SK3795A3 - Derivatives of branched aminooxyaminoalkane inhibiting the orniting decarboxylasts, pharmaceutical agent containing them and method of their production - Google Patents

Description

Deriváty rozvetveného aminooxyaminoalkánu inhibujúce dekarboxylázu ornitínu, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a spôsob ich výroby

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových farmaceutický aktívnych aminooxyzlúčenín, spôsobov výroby týchto zlúčenín, farmaceutických < prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, týchto zlúčenín na použitie v profylaktickej, terapeutickej alebo diagnostickej * metóde liečenia v humánnej alebo veterinárnej medicíne a použitie týchto zlúčenín na profylaktické alebo terapeutické účely v humánnej alebo veterinárnej medicíne a na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Podľa súčasného stavu vedomostí jestvuje celý rad stavov ľudského alebo zvieracieho organizmu, ktoré sa môžu priaznivo ovplyvniť inhibíciou biosyntézy polyamínov.

Enzým dekarboxyláza ornitínu (ODC) je jedným z kľúčových enzýmov biosyntézy polyamínov. Zníženie aktivity ODC vedie k obmedzeniu biosyntézy polyamínov a preto k nižším hladinám polyamínov v bunke. Ak sa môže dosiahnuť inhibícia tohoto enzýmu inhibítormi ODC, môže sa ovplyvniť koncentrácia polyamínov v bunkách cicavcov (vrátane ľudských buniek), to znamená znížiť ODC pomocou týchto inhibítorov.

i w V bunkách cicavcov katalyzuje ODC syntézu putrescínu, * ktorý je medziproduktom pri syntéze polyamínov. Odstránenie putrescínu v bunke sa uskutočňuje najmä oxidázou diamínov (DAO). Ak je DAO aktívny, môže sa prebytok putrescínu odstrániť, čo ďalej podporuje pôsobenie inhibítoru ODC. Čím menej inhibítor ODC inhibuje DAO, t.z. čím vyššia je jeho špecifičnosť, tým výhodnejšie sú jeho vlastnosti.

Zlúčenina vzorca

s názvom l-aminoxy-3-aminopropán (APA) je známa. Táto zlúčenina je silným inhibítorom ODC, ale nie je selektívna pokiaľ sa týka oxidázy diamínov. Okrem toho podľa Eloranta a spol., Life Chemistry Reports Volume 9, 163 až 169 (1991) neprejavuje žiadny účinok v testoch na zvieratách.

Podstata vynálezu

Neočakávane sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré nie sú substituentami na centrálnom uhlíkovom reťazci, ktoré sú viazané priamo na centrálny uhlíkový reťazec iba nepolárnym atómom uhlíka, ktorý prislúcha substituentovi, a ktorého koncové polárne skupiny sú zčasti stéricky blokované a chránené pred metabolickým odstránením uvedenými substituentami, majú výhodné farmakologické vlastnosti.

Tieto zlúčeniny sú silnými inhibítormi dekarboxylázy ornitínu.

V porovnaní s APA je u zlúčenín podľa vynálezu pri testovaní preukázaná napríklad vyššia selektivita v inhibícii ODC oproti inhibícii DAO.

A * Pri testovaní zlúčenín všeobecného vzorca I sa ďalej

- zistilo, že tieto zlúčeniny sú aktívne in vivo a že sú dobre tolerované vo vyšších dávkach.

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

O

NH₂ (I), v ktorom

a) štyri zo substituentov R , R , R , R , R a R znamenajú atómy vodíka a ostatné predstavujú nezávisle na sebe v každom prípade alkylové skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú pripojené k rovnakému atómu uhlíka alebo k dvom rôznym atómom uhlíka, alebo

b) piati zo substituentov R_i, R_,, R₃, , R_s a R_e znamenajú atómy vodíka a zvyšný substituent je alkylová skupina v

s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo hydroxymetylová skupina, alebo ich soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť v niektorých prípadoch vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, napríklad racemátov. Je to podmienené tým, aby iba jeden alebo dvaja zo substituentov R^, R__, R₃, R^, R_s a R_e (pripojených k dvom rôznym atómom uhlíka) mali hore uvedený význam okrem atómu vodíka, (t.z. aby jeden z týchto substituentov bola alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo hydroxymetylová skupina alebo aby dva z týchto substituentov pripojené ku dvom rôznym atómom uhlíka boli alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka), zatiaľ čo ostatné sú atómy vodíka, alebo aby, pokiaľ dva z týchto substituentov sú alkylové skupiny s 1 alebo s 2 atómami uhlíka a sú pripojené k jednému atómu uhlíka, tieto dva substituenty neboli identické. Pokiaľ ₄ sú dve alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka pripojené k dvom rôznym atómom uhlíka, môžu byť zlúčeniny všeobecného

- vzorca I tiež vo forme zmesí diastereoizomérov (s optickou aktivitou alebo bez optickej aktivity). Vo všetkých týchto prípadoch jestvujú zlúčeniny všeobecného vzorca I s jedným alebo dvomi asymetrickými atómami uhlíka, ktoré môžu mať konfiguráciu (R), (S), alebo (R,S), s výhodou (R) alebo (S), t.z. ako čisté enantioméry.

Názvy a všeobecné výrazy používané v tomto opise majú s výhodou nasledujúce významy:

Alkylová skupina s 1 alebo s 2 atómami uhlíka znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.

Ak štyri zo substituentov R , R , R , R , R a R znamenajú atómy vodíka a ostatné predstavujú nezávisle na sebe v každom prípade alkylové skupiny s 1 alebo s 2 atómami uhlíka, sú tieto alkylové skupiny s výhodou pripojené k rovnakému atómu uhlíka.

Soli zlúčenín podľa vynálezu sú adičné soli s kyselinami, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, t.z. také adičné soli s kyselinami, ktoré nie sú zreteľne to xické v príslušných dávkach, ktoré sa majú používať, napríklad soli s anorganickými kyselinami, ako s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou alebo fosforečnou, alebo s vhodnými organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako kyselinou octovou, oktánovou, jantárovou, fumárovou, adipovou, maleínovou, hydroxymaleínovou, propiónovou, mliečnou, jablčnou, citrónovou, salicylovou, p-aminosalicylovou, askorbovou, oxálovou, benzénsulfónovou, 1,5-naftaléndisulfónovou, metánsulfónovou, alebo 1,2-etándisulfónovou, alebo s kyselinou N-cyklohexylsulfámovou alebo napríklad s aminokyselinami, ako s kyselinou glutamovou alebo aspartovou. Môžu sa vytvoriť mono- a dikyseliny v závislosti na zásaditosti prítomných zásaditých skupín.

Na izoláciu alebo čistenie sa môžu použiť tiež farmaceutický nevyhovujúce soli, napríklad pikráty alebo chloristany. Terapeuticky sa môžu použiť iba farmaceutický prijateľné soli, preto sa im dáva prednosť.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú užitočné, najmä farmakologicky použiteľné vlastnosti. Neočakávane sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú silný, špecifický inhibičný účinok najmä na enzým dekarboxylázy ornitínu (ODC), ktorý je selektívny vzhľadom na oxidázu diamínov (DAO). Ide o novú trie du inhibítorov ODC.

ODC hrá dôležitú úlohu ako kľúčový enzým v biosyntéze polyamínov, ktorá prebieha prakticky vo všetkých bunkách cicavcov vrátane ľudí. Inhibícia enzýmu ODC má za následok zníženie koncentrácie polyamínov. Pretože zníženie koncentrácie polyamínov má za následok inhibíciu rastu buniek, môže sa aplikáciou látok inhibujúcich ODC inhibovať rast eukaryotických a tiež aj prokaryotických buniek, najmä rýchlo a nekontrolovane rastúcich buniek, a dokonca zničit bunky alebo potlačiť ich začínajúcu diferenciáciu.

Inhibícia enzýmu ODC sa môže demonštrovať napríklad metódou podľa J. E. Seelyho a A. E. Pegga, Ornithine Decarboxylase (Mouse Kidney), strany 158 až 161 v H. Tábor a C. WhiteTabor (vydavatelia): Methods in Enzymology, zväzok 94: Polyamines, Academic Press, New York 1983. Ak sa v tomto teste použije pečeň krysy (izolácia: Hayashi, S.-I. a Kameji, T., rovnaký zväzok, strany 154 až 158), dosiahnu sa pre zlúčeniny všeobecného vzorca I hodnoty ^ICSO ^v mikromolárnom rozpätí asi od 0,01 do 1 M, s výhodou 0,01 až 1 M, napríklad 0,014 až 0,7 M. IC_so je koncentrácia inhibítora, pri ktorej aktivita ODC tvorí 50 % kontroly bez inhibítora.

Selektivita inhibície ODC sa vzhľadom na oxidázu diamínov (DAO) demonštruje nasledujúcim testovacím systémom (porov. Seppänen a spol. v: Polyamines, Tábor, H., a White-Tabor, C. (vydavatelia), Methods Enzymol. 94, 274 až 253, Academic

Press, New York a Londýn 1983): Ako enzým sa použije najmä DAO z obličky ošípanéj (ktorá sa môže získať od Sigma Chemie, Deisenhofen, Nemecko) miesto enzýmu z tenkého čreva krysy. Jednoducho povedané, dávka obsahuje (vyjadrené ako konečná koncentrácia) 0,1 M káliumfosfátového pufru pH 7,4 10 mM merkaptoetanolu, 0,40 mM putrescínu vrátane 40 nCi (1,4-¹*C)putrescínu (Amersham, 110 Ci/mol) a rôzne množstvo enzymatického proteínu (DAO) a inhibítor. Pre štandardné pokusy sa jednotlivé dávky inkubujú počas 30 minút pri 37 °C a potom sa prenesú do ľadového kúpeľa. Reakcia sa zastaví pridaním 0,5 ml ľadového 1 M roztoku uhličitanu sodného, ktorý obsahuje 1 mM aminoguanidínu. Po pridaní 4 ml toluénu s 5 g/1 PPO (2,5-difenyloxazolu) sa skúmavka kontinuálne otáča okolo priečnej osi 10 minút pri izbovej teplote za účelom miešania, a na to sa odstreďuje

1800 x g v odstredivom rotore 5 minút pri 4 °C a nakoniec zmrazí v zmesi etanolu a suchého ľadu. Kvapalná horná fáza sa prenesie do scintilačnej kyvety, zmrznutá spodná fáza sa rozmrazí inkubáciou počas 5 minút pri teplote 37 °C, načo sa opäť pridajú 4 ml zmesi toluénu a PPO a zmes sa znova extrahuje, ako už sa vyššie opísalo. Celkom po 3 extrakciách sa spojené toluénové extrakty (ktoré obsahujú rádioaktívne označený 1-pyrolín v rozsahu, v akom sa uvoľnil z putrescínu pôsobením DAO) zmerajú v kvapalinovom scintilačnom čítači (Rack Beta 1215, LKB-Wallac). Za účelom výpočtu použitej rádioaktivity sa prenesie alikvotný podiel vodnej fázy po 3 extrakciách na filter Whatman GF/C (filter zo sklených vláken, Whatman, USA), vysuší sa vo vákuu a po pridaní 5 ml zmesi toluénu a PPO sa zistí rádioaktivita. Na stanovenie porovnávacích hodnôt extrakcie sa použije v každej zo série testov kontrola obsahujúca 25 mM Tris/1 mm EDTA/1 mM ditiotreitolu, pH 7,4 miesto DAO. Koncentrácie inhibítora, pri ktorých sa dosahuje 50% inhibícia, v porovnaní s neinhibovanou DAO sa stanoví z lineárnej regresie log (koncentrácia inhibítora) oproti relatívnej aktivite DAO (% neinhibovanej kontroly), pričom sa do výpočtu zahŕňajú iba relatívne aktivity medzi 95 a 5 %.

Číselný pomer IC_so pre inhibíciu DAO k IC_so pre inhibíciu ODC (koeficient IC_so(DAO)/IC_so(ODC)) je s výhodou väčší ako 150 asi k 800 pre zlúčeniny podľa vynálezu, čo demonštruje vysokú selektivitu inhibície ODC vzhľadom na DAO. Oproti tomu zodpovedajúci koeficient pre APA je približne 1,2.

Ako inhibítory ODC majú zlúčeniny všeobecného vzorca I antiproliferatívne vlastnosti, ktoré sa môžu preukázať napríklad demonštrovaním inhibičného pôsobenia na rast ľudských buniek T24 karcinómu močového mechúra. Toto demonštrovanie sa uskutoční postupom, pri ktorom sa tieto bunky inkubujú v Eaglovom minimálnom esenciálnom médiu, ku ktorému sa pridá 5 objemových % fetálneho teľacieho séra, na vzduchu vo zvlhčenom inkubátore pri 37 °c s 5 objemovými % kysličníka uhličitého. Rakovinné bunky (1 000 až 1 500) sa transinokulujú na mikrotitračné doštičky s 96 jamkami a inkubujú sa cez noc pri uvedených podmienkach. Testovaná látka sa pridáva prvý deň s po7 stupným zrieďovaním. Doštičky sa inkubujú v uvedených podmienkach päť dní. Počas tejto doby dôjde u kontrolných kultúr najmenej ku 4 deleniam buniek. Po inkubácii sa bunky fixujú s 3,3% (hmotnostných/objem) vodným roztokom glutaraldehydu, premyjú sa vodou a zafarbia sa 0,05% (hmotnosť/objem) vodným roztokom metylénovej modrej. Po premytí sa farbivo eluuje 3% (hmotnosť/objem) vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa zmeria fotometrom (Titertek multiskan) pri 665 nm optická hustota (OD) na jamku, ktorá je priamo úmerná počtu buniek. Hodnoty IC_so sa vypočítajú počítačovým systémom použitím vzorca

OD (test) - OD (začiatočný) € € 5 β β S ic = - x 100

OD (kontrola) - OD (začiatočný)

6 5 ô 6 5

Hodnoty IC_so sa definujú ako koncentrácie účinnej zložky, pri ktorej počet buniek na jamku na konci inkubačnej doby je iba 50 % počtu buniek v kontrolných kultúrach. Hodnoty IC_so zlúčenín podľa vynálezu sú s výhodou v rozpätí 10^-e až l,5xl0~⁴M.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú teda vhodné najmä na liečenie stavov ochorení, u ktorých nastáva ohlas na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, napríklad benígnych a malígnych nádorov. Môžu spôsobiť ústup nádorov a ďalej zabrániť rozšíreniu nádorových buniek a rastu mikrometastáz. Okrem toho sa môžu použiť napríklad na liečenie protozoálnych infekcií, ako napríklad trypanosomiasis, malárie alebo zápalu pľúc spôsobeného Pneumocystis carinii.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dobre tolerujú. Môže sa to demonštrovať testami na krysách: zdravým samcom albínnych krýs (Tif:RAIf (SPF), CIBA Animal Production, Stein, Švajčiarsko), vážiacim na začiatku 130 až 250 g, sa podá štandardná granulovaná potrava (NAFAG č. 890, NAFAG, Gossau, Švajčiarsko) a voda ad libitum. Dodatočne sa krysám podá denne po dobu 14 dní oddeleným umelým kŕmením 20, 60 alebo 200 mg/kg zlúčeniny všeobecného vzorca I v 10 ml vodného roztoku (0,2, 0,6 a 2% koncentrácie). V období podávania sa zisťujú naprís klad nasledujúce údaje: mortalita, klinické symptómy, telesná hmotnosť, spotreba potravy, spotreba vody, sluch, klinická bio chémia, hematológia, rozbor moču, pitva. Výsledok: testované zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tolerujú bez očividných známok toxicity v dávkach až do 200 mg/kg denne.

Ako selektívne inhibítory ODC sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť samotné alebo tiež v kombinácii s inými farmakologicky účinnými látkami. Do úvahy prichádzajú napríklad ich kombinácie a) s inhibitormi iných enzýmov biosyntézy polyamínov, napríklad s inhibitormi dekarboxylázy s-adenosylmetionínu, b) s inhibitormi kinázy C proteínov, c) s inhibítormi kinázy tyrozínového proteínu, d) s cytokínmi, e) s negatívnymi regulátormi rastu, f) s inhibitormi aromatázy, g) s antiestrogénmi alebo h) s obvyklými cytostaticky účinnými ingredienciami.

Výhodné sú také zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, v ktorých

a) štyri zo substituentov R^, R_a, R₃, R₄, R_s a R_e znamenajú atómy vodíka a ostatné predstavujú nezávisle na sebe v každom prípade alkylové skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, najmä metylové skupiny, pričom tieto skupiny sú pripojené k rôznym atómom uhlíka alebo (s výhodou) k rovnakému atómu uhlíka, alebo

b) päť zo substituentov R , R , R , R , R a R znamená atómy vodíka a zvyšný substituent je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, najmä metylová skupina, pričom tieto zlúčeniny, pokiaľ obsahujú asymetrický atóm uhlíka, sú vo forme zmesí enantiomérov alebo vo forme čistých enantiomérov, alebo ich soli.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä tie, v ktorých jeden zo substituentov R^ a R_a je alkylová skupina s l alebo 2 atómami uhlíka, najmä metylová skupina, a druhým sub9 stituentom je atóm vodíka a

každý zo substituentov R₃, R^, R_s a R_fi je atóm vodíka, ktoré sú vo forme zmesí enantiomérov alebo vo forme čistých enantiomérov, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä aj tie, v ktorých jeden zo substituentov R₃ a R^ je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, najmä metylová skupina, a druhým substituentom je atóm vodíka a

každý zo substituentov R_x, R₌, R_s a R_e je atóm vodíka, ktoré sú vo forme zmesí enantiomérov alebo vo forme čistých enantiomérov, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä aj tie, v ktorých jeden zo substituentov R_s a R_e je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, najmä metylová skupina, a druhým substituentom je atóm vodíka a

každý zo substituentov R^, R_a, R₃ a R^ je atóm vodíka, ktoré sú vo forme zmesí enantiomérov alebo vo forme čistých enantiomérov, a ich soli.

Zvlášt výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v t ktorých jeden zo substituentov R_x a R_a je alkylová skupina s l ” alebo 2 atómami uhlíka, najmä metylová skupina, a druhý je atóm vodíka a každý zo substituentov R₃, R₄, R_s a R_e je atóm vodíka, ktoré sú vo forme čistých enantiomérov, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež tie, v ktorých jeden zo substituentov R , R_a, R₃, R₄, R_s a R_e je hydroxymetylová skupina, zatiaľ čo všetky ostatné substituenty sú atómy vodíka, pričom zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vo forme zmesí enantiomérov alebo vo forme čistých enantiomérov, najmä vo forme čistých enantiomérov, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež tie, v ktorých každý zo substituentov R^ a R_a je zvolený z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka (najmä metylovej skupiny) a hydroxymetylovej skupiny, najmä z vodíka a alkylovej skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, ako metylovej skupiny, s výhradou, že ak je jedným z týchto dvoch substituentov hydroxymetylová skupina, druhým substituentom je atóm vodíka, a že nie viac ako jeden z týchto dvoch substituentov je atóm vodíka, a v ktorých

R₃, R₄, R_s a R_e sú atómy vodíka, pričom tieto zlúčeniny, pokiaľ sa substituenty R_x a R₌ od sba líšia, sú vo forme zmesí enantiomérov alebo vo forme čistých enantiomérov, s výhodou vo forme čistých enantiomérov, najmä vo forme čistých (S)-enantiomérov, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú predovšetkým tie, v ktorých jeden zo substituentov R , R₌, R₃, R^, R_g a R_e je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, najmä metylová skupina, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme zmesí enantiomérov aleλ bo vo forme čistých enantiomérov, s výhodou vo forme čistých enantiomérov, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú predovšetkým tie, v ktorých jeden zo substituentov R R_a, R₃, R^, R_s a R_s je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, najmä metylová skupina, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme (S)-konfigurácie, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú predovšetkým aj tie, v ktorých jeden zo substituentov R^, R₌, R₃, R^, R_s a R_e je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, najmä metylová skupina , pričom tieto zlúčeniny sú vo forme (R)-konfigurácie, a ich soli.

Vynález sa týka predovšetkým presne špecifikovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, uvedených v príkladoch, a ich solí, najmä ich farmaceutický prijateľných solí.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli sa môžu vyrobiť už známymi spôsobmi, napríklad postupom, pri ktorom sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca II

X X N-(CR R ) —(CR R )-(CR R )-O-NX X (II) v ktorom

R_i, R_a, R₃, R₄, R_s a R_e majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a v ktorom

X , X₂, X₃ a X₄ predstavujú nezávisle na sebe vodík alebo monovalentnú chrániacu skupinu aminoskupiny a v ktorom

X , X , X a X , alebo X s X , a X s X môžu tiež v každom

X ’ 2 ' 3 4' 1 2' 3 4 prípade predstavovať spoločne bivalentnú chrániacu skupinu a v ktorom ostatné funkčné skupiny, ktoré sa nemajú účastniť reakcie, sú prípadne prítomné v chránenej forme, s výhradou, že najmenej jeden zo substituentov Χ_χ, X₌, X₃, a Χ_λ je chrániaca skupina aminoskupiny, alebo z ich soli, ak sú prítomné soľotvorné skupiny, odštiepi prítomné chrániace skupiny aminoskupiny, a prípadne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, získaná zmes izomérov sa rozštiepi na izoméry alebo/a získaná voľná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na soľ alebo získaná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ.

Pokiaľ sa neuvádza inak, majú substituenty R^, R_., R₃, R^, R_s a R_fi vo východiskových materiáloch a v nižšie uvedených konečných produktoch význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Chrániace skupiny pre funkčné skupiny vo východiskových materiáloch, najmä pre aminoskupiny a hydroxyskupiny zahŕňajú najmä obvyklé chrániace skupiny, ktoré sa bežne používajú, napríklad pri syntéze peptidových zlúčenín, cefalosporínov, penicilínov, derivátov nukleových kyselín a cukrov. Tieto chrániace skupiny už môžu byť prítomné v medziproduktoch a majú chrániť príslušné funkčné skupiny proti nežiadúcim vedľajším reakciám. Pre chrániace skupiny je charakteristické, že sa môžu ľahko zaviesť i odštiepiť, t.z. bez vedľajších nežiadúcich reakcií, a že nie sú prítomné v konečných produktoch.

Chrániace skupiny sú už známe rovnako ako ich odstraňovanie a sú opísané napríklad v J.F.W.McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, Londýn, New York, 1973 a T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1984.

Výhodné monovalentné chrániace skupiny aminoskupiny Χ_χ, X₂, X₃ a X^ sú acylové skupiny, s výhodou nižšie alkanoylové skupiny, ako formylová skupina, acetylová skupina alebo propionylová skupina, halogén-nižšie alkanoylové skupiny, ako 2halogénacetylová skupina, najmä 2-chlóracetylová skupina, 2brómacetylová skupina, 2-jódacetylová skupina, 2,2,2-trifluóracetylová skupina alebo 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná napríklad halogénom, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou alebo nitroskupinou, napríklad benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-metoxybenzoylová skupina, 2-metoxykarbonylbenzoylová skupina alebo 4-nitroben13 zoylová skupina, acylový zvyšok hydrogénesteru kyseliny uhličitej, predovšetkým arylmetoxykarbonylová skupina obsahujúca jeden alebo dva arylové zvyšky, s výhodou fenylové zvyšky, naftylové zvyšky alebo 9-fluórenylové zvyšky, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo disubstituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, najmä terc.nižšou alkylovou skupinou, ako terc.butylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, ako metoxyskupinou, hydroxyskupinou, atómom halogénu, napríklad chlóru, alebo/a nitroskupinou, ako nesubstituovaná alebo substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, alebo substituovaná difenylmetoxykarbonylová skupina, napríklad di-(4-metoxyfenyl)metoxykarbonylová skupina, 2-halogén-nižšia alkoxykarbonylová skupina, napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2brómmetoxykarbonylová skupina alebo 2-jódetoxykarbonylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, predovšetkým nižšia alkoxykarbonylová skupina, ktorá je rozvetvená v polohe 1 nižšej alkylovej skupiny alebo vhodne substituovaná v polohe 1 alebo 2, najmä terc.nižšia alkoxykarbonylová skupina, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina, alebo primárna nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako etoxykarbonylová skupina, alkylformimidoylová skupina, ako nižšia alkylformimidoylová skupina, napríklad terc.butylformimidoylová skupina, sulfoskupina (-SO₃H), ktorá môže byť tiež vo forme soli, ako vo forme soli alkalického kovu alebo vo forme amóniovej soli, napríklad ako sodná alebo draselná soľ, alebo arylmetylovej skupiny, ako monoarylmetylovej skupiny, diarylmetylovej skupiny alebo najmä triarylmetylovej skupiny, pričom arylové zvyšky sú predovšetkým nesubstituované alebo substituované fenylovými zvyškami, napríklad benzylovým, difenylmetylovým alebo trifenylmetylovým (tritylovým) zvyškom. Výhodná je tiež fenyl-nižšia alkylmetylová skupina, ako (R,S)-, (R)- alebo najmä 1(S)-fenyletylová skupina. Ďalej prichádza tiež do úvahy tri-nižšia alkylsilylová skupina, ako trimetylsilylová skupina.

Výhodné monovalentné chrániace skupiny najmä aminoskupiny Χ_χ, X_a, X₃ a X₄ sú acylové zvyšky halogénestérov karboxylových kyselín, najmä nižšie alkoxykarbonylová skupiny, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina alebo etoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ktorá môže byt nesubstituovaná alebo substituovaná, ako je vyššie definované, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmetoxykarbonylová skupina alebo 2-halogén-nižšia alkoxykarbonylová skupina , ako 2,2,2-trichóretoxykarbonylová skupina, tritylová skupina, nižšia alkanoylová skupina, ako formylová skupina a acetylová skupina, 2-metoxykarbonylbenzoylové alebo nižšie alkylformimidoylové zvyšky, najmä také, v ktorých je nižšia alkylová skupina raz alebo dva razy rozvetvená v polohe 1, ako terc.butylformimidoylový zvyšok. Najvýhodnejšie chrániace skupiny Χ_χ alebo X₂ sú nižšie alkoxykarbonylové skupiny, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina, alebo nižšie alkanoylové skupiny, ako acetylová skupina.

Výhodné bivalentné chrániace skupiny aminoskupiny tvorené skupinami Χ_χ a X₂ alebo/a X₃ alebo/a X₄ sú monosubstituované alebo disubstituované metylidénové skupiny (vytvárajúce oximové deriváty v prípade X₃ a XJ, ako 1-nižšia alkoxy(najmä metoxy alebo etoxy)-nižšia alkylidén (napríklad -etylidén alebo -1-n-butylidén), napríklad =C(CH₃)(OC_aH_s), 1-nižšia alkyl(najmä metyl alebo etyl)-nižšia alkylidén (najmä -1-etylidén), napríklad =(CH₃)₂, alebo 1-fenyl-nižšia alkylidén, napríklad =CH-fenylová skupina, a zvyšky hydrokarbylkarboxylových kyselín, ktoré sú s výhodou pripojené obidvomi karbonylovými skupinami na dusík, ktorý má byť chránený (čím sa vytvoria bisacylderiváty), najmä ftalaloylové skupiny alebo ich hydrogénované analógy, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované napríklad rovnakými substituentami, aké sú vyššie definované pre substituované benzoylové skupiny, napríklad ftalaloylová skupina, ktorá tvorí lH-izoindol-1,3(H)diónový zvyšok (ftalimidovú skupinu) spoločne s atómom dusíka, ktorý má byť chránený, alebo zodpovedajúce dihydroftaloylové, tetrahydroftaloylové alebo hexahydroftaloylové skupiny, zvyšky nižších alkyldikarboxylových kyselín, ako kyseliny jantárovej, zvyšky nižších alkyléndikarboxylových kyselín, ako kyseliny maleínovej, alebo zvyšky C_e-C_i2bicyklodikarboxylových kyselín, ako zvyšok kyseliny 5-norborén-2,3-dikarboxylovej.

Iné funkčné skupiny, ktoré môžu byť prítomné v chráne15 nej forme, sú predovšetkým hydroxylové skupiny, ktoré môžu byt prítomné v jednej zo skupín R_l, R₌, R₃, R₄, R_s alebo R_e. Zodpovedajúce chrániace skupiny môžu byt tiež monovalentné alebo bivalentné (v poslednom prípade môžu byt hydroxyskupiny a aminoskupiny chránené spoločne, t.z. jedna alebo dve zo skupín Χ_χ X_a, X₃ a X₄ chrániacich aminoskupinu môžu svojou druhou väzbou chrániť hydroxyskupinu).

•

Hydroxylová skupina môže byť chránená napríklad monova« lentnou chrániacou skupinou, ako acylovou skupinou, napríklad nižšou alkanoylovou skupinou, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná halogénom, ako chlórom, ako napríklad acetylovou skupinou alebo 2,2-dichlóracetylovou skupinou, alebo predovšetkým acylovým zvyškom hydrogénesteru kyseliny uhličitej, uvedeného pre chránené aminoskupiny. Výhodnou chrániacou skupinou hydroxylovéj skupiny je napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina alebo difenylmetoxykarbonylová skupina. Hydroxylová skupina sa môže daľej chrániť tri-nižšou alkylsilylovou skupinou, napríklad trimetylsilylovou skupinou, triizopropylsilylovou skupinou, terc.butyldimetylsilylovou skupinou alebo najmä dimetyl(2,3-dimetyl-2-butyl)silylovou skupinou (=texyldimetylsilylovou skupinou), éterifikujúcou skupinou, ktorá sa môže ľahko odštiepiť, napríklad alkylovou skupinou, ako terc.-nižšou alkylovou skupinou, napríklad terc.butylovou skupinou, oxa alebo tiaalifatickou alebo cykloalifatickou skupinou, najmä 2-oxa alebo 2-tiaalifatickou alebo -cykloalifatickou skupinou, uhľovodíkovým zvyškom napríklad 1-nižšou alkoxy-nižšou alkylovou skupinou alebo 1-nižšou alkyltio-nižšou alkylovou skupinou, ako metoxymetylovou skupinou, 1-metoxyetylovou skupinou, 1-etoxyetylovou skupinou, metyltiometylovou skupinou, 1-metyltioetylovou skupinou alebo 1-etyltioetylovou skupinou, alebo 2-oxa- alebo 2-tiacykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atómami v kruhu, ako 2-tetrahydrofurylovou alebo 2-tetrahydropyranylovou skupinou alebo zodpovedajúcim tia-analógom, a 1-fenyl-nižšou alkylovou skupinou, ako benzylovou, difenylmetylovou alebo tritylovou skupinou, v ktorých fenylové zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované napríklad atómom halogénu, napríklad chlóru, nižšou alkoxyskupinou, napríklad metoxyskupi16 nou, alebo/a nitroskupinou.

Dve hydroxylové skupiny prítomné v molekule, najmä susedné hydroxylové skupiny, alebo susedná hydroxylová skupina a aminoskupina môžu byť chránené napríklad bivalentnými chrániacimi skupinami, ako metylénovou skupinou, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo s výhodou substituovaná napríklad jednou alebo dvomi nižšími alkylovými skupinami alebo oxoskupinou, napríklad nesubstituovanou alebo substituovanou alkylidénovou skupinou, napríklad nižšou alkylidénovou skupinou, ako izopropylidénovou skupinou, cykloalkylidénovou skupinou, napríklad cyklohexylidénovou skupinou, karbonylovou skupinou alebo benzylidénovou skupinou.

Chránená hydroxylová skupina je s výhodou chránená nižšou alkoxykarbonylovou skupinou alebo tri-nižšou alkylsilylovou skupinou, najmä trimetylsilylovou skupinou, terc.butyldimetylsilylovou skupinou, dimetyl-(2,3-dimetyl-2-butyl)silylovou skupinou alebo terc.butoxykarbonylovou skupinou.

Chrániace skupiny aminoskupiny sa v spôsobe podľa vynálezu odstraňujú už známym spôsobom, napríklad solvolýzou, predovšetkým hydrolýzou, alkoholýzou, aminolýzou, hydrazínolýzou alebo acidolýzou, redukciou, najmä hydrogénolýzou, fotolýzou alebo enzymatickými metódami, pričom pri súčasnej eliminácii všetkých prítomných chrániacich skupín alebo pri ich postupnej eliminácii sa môžu medziprodukty, ktoré sú zčasti zbavené chrániacich skupín, použiť ďalej v nevyčistenej alebo vyčistenej forme. Eliminácia chrániacich skupín je opísaná napríklad vo vyššie uvedených bežne dostupných publikáciách.

Chrániace skupiny aminoskupiny sa s výhodou odstraňujú už známym spôsobom, postupne alebo súčasne, podľa povahy chrániacich skupín, napríklad redukciou alebo solvolýzou, najmä hydrolýzou, s výhodou v kyslom prostredí, alkoholýzou, acidolýzou, aminolýzou alebo hydrazínolýzou. Nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako napr. terc.butyloxykarbonylová skupina, alebo tritylová skupina sa môže uvoľniť napríklad pôsobením kyseliny, napríklad minerálnej kyseliny, ako kyseliny sírovej ale17 bo kyseliny halogénvodíkovej, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadiel, najmä alkoholov, ako metanolu alebo etanolu, alebo éterov, ako tetrahydrofuránu alebo dietyléteru, alebo organických kyselín, napríklad kyseliny mravčej, octovej alebo trifluóroctovej, v prítomnosti alebo v neprítomnosti vody alebo organického rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu, pri teplotách s výhodou od -20 °C do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, predovšetkým pri 0 °C až pri izbovej teplote alebo pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom. Primárna nižšia alkoxykarbonylová skupina sa s výhodou uvoľňuje v alkalických podmienkach, napríklad pri použití hydroxylových zásad, ako hydroxidov alkalických kovov, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, vo vode, vo vodných rozpúšťadlách, ako zmesiach alkoholu s vodou, napríklad v zmesi etanolu s vodou alebo metanolu s vodou, alebo v alkoholoch, ako metanole alebo etanole, pri výhodných teplotách definovaných pre odstránenie nižšej alkoxykarbonylovej skupiny. Nesubstituovaná alebo substituovaná benzyloxykarbonylová skupina sa odstraňuje napríklad redukčné hydrogénolýzou, t.z. pôsobením vodíka v pri tomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia, alebo pomocou sodíka v kvapalnom amoniaku, alebo acidolýzou, najmä pomocou zmesi brómovodíka a ľadovej kyseliny octovej. 2-halogénnižšia alkoxykarbonylová skupina sa môže odstrániť napríklad pôsobením vhodného redukčného činidla, ako zinku, v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako metanolu alebo vodnej octovej kyseliny. Nižšia alkylformimidoylová skupina, ako terc.butylformimidoylová skupina, sa s výhodou eliminuje zásadami, napríklad hydroxidmi, najmä hydroxidmi alkalických kovov, napríklad hydroxidom draselným. Uhlovodíkové zvyšky hydrokarbyldikarboxylových kyselín, najmä ftalaloylová skupina, sa môžu eliminovať napríklad hydrazínolýzou, napríklad hydrazínhydrátom v prítomnosti alebo neprítomnosti organických rozpúšťadiel, napríklad etanolu, alebo éterov, ako dietyléteru, pri teplotách s výhodou od 0 °C do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, aminolýzou, napríklad primárnymi amínmi, ako nižšími alkylamínmi, napríklad butylamínom, cykloalkylamínmi, napríklad cyklohexylamínom, alebo arylaminmi, ako anilínom, alebo pomocou amóniových solí, s výhodou v polárnych rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, napríklad metanol alebo etanol, alebo (ak sa použije hydroxid amónny ako zásada) vo vode, pri teplotách s výhodou od 50 °C do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, najmä pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, alebo pomocou kyseliny, najmä minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej alebo kyseliny halogénvodíkovej, ako kyseliny chlorovodíkovej, vo vode v prítomnosti alebo neprítomnosti organických rozpúšťadiel, napríklad alkoholov, ako metanolu, pri teplotách s výhodou medzi 50 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, najmä pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom. Nesubstituovaná alebo substituovaná benzoylová skupina sa s výhodou eliminuje v zásaditých alebo kyslých podmienkach, napríklad hydroxidovými zásadami, ako hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, vo vode alebo vo vodných rozpúšťadlách, ako v zmesiach vody s alkoholom, napríklad vody s etanolom alebo vody s metanolom, pri teplotách s výhodou medzi 50 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, najmä pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, alebo v prítomnosti kyseliny sírovej alebo kyseliny halogénvodíkovej, ako kyseliny chlorovodíkovej, vo vode alebo vo vodných rozpúšťadlách, ako v zmesiach vody s alkoholom, napríklad vody s metanolom alebo vody s etanolom, pri teplotách s výhodou v rozpätí uvedenom pre elimináciu v prítomnosti hydroxidových zásad. Na elimináciu nižších alkanoylových chrániacich skupín sa s výhodou používa alkalická hydrolýza, napríklad pomocou hydroxylových zásad, ako sú hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, vo vode alebo vo vodných roztokoch pri teplotách s výhodou, od 50 °C do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom. Sulfoskupina (vrátane vo forme soli) sa s výhodou odstraňuje odštiepením v kyslých podmienkach, najmä kyselinou sírovou alebo halogénvodíkovými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou, vo vode alebo vo vodných roztokoch, pri teplotách s výhodou medzi 50 °C a teplotou varu pod spätným chladičom, napríklad v súvislosti s destiláciou s vodnou parou, l- nižšia alkyl-nižšia alkylidénová skupina sa s výhodou odstraňuje v kyslých podmienkach, napríklad v prítomnosti kyseliny sírovej alebo kyseliny halogénvodíko19 vej, ako kyseliny chlorovodíkovej, vo vode alebo vo vodnom rozpúšťadle, pri teplotách s výhodou medzi 50 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, napríklad pod spätným chladičom alebo pri destilácii s vodnou parou. 1-nižšia alkoxy-nižšia alkylidénová skupina sa s výhodou uvoľňuje reakciou v prítomnosti kyselín, ako je kyselina sírová alebo kyseliny halogénvodíkové, napríklad kyselina chlorovodíková, v organických rozpúšťadlách, ako sú étery, napríklad dietyléter, v prítomnosti vody pri teplotách s výhodou medzi 0 a 50 °C, najmä pri izbovej teplote.

Hydroxylová skupina chránená vhodnou acylovou skupinou alebo nesubstituovanou alebo substituovanou 1-fenyl-nižšou alkylovou skupinou sa uvoľňuje analogicky ako zodpovedajúca chránená aminoskupina. Hydroxylová skupina chránená 2,2-dichlóracetylovou skupinou sa uvoľňuje napríklad zásaditou hydrolýzou a hydroxylová skupina chránená terc.nižšou-alkylovou skupinou alebo 2-oxa- alebo 2-tia-alifatickým alebo cykloalifatickým uhľovodíkovým zvyškom sa uvoľňuje acidolýzou, napríklad pôsobením minerálnej kyseliny alebo silnej kyseliny karboxylovej, napríklad kyseliny trifluóroctovej.

Dve hydroxylová skupiny alebo susedná aminoskupina a hydroxylová skupina, ktoré sú spoločne chránené bivalentnou chrániacou skupinou, s výhodou napríklad metylénovou skupinou, ktorá je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, ako nižšou alkylidénovou skupinou, napríklad izopropylidénovou skupinou, cykloalkylidénovou skupinou, napríklad cyklohexylidénovou skupinou, alebo benzylidénovou skupinou, môžu sa uvoľniť kyslou solvolýzou, najmä v prítomnosti minerálnej kyseliny alebo silnej organickej kyseliny.

Tri-nižšia alkylsilylová skupina, ako trimetylsilylová skupina alebo dimetyl-(2,3-dimetyl-2-butyl)silylová skupina sa s výhodou odštiepuje solvolýzou, napríklad alkoholmi, ako metanolom alebo etanolom, pri teplotách medzi 20 °C a teplotou varu pod spätným chladičom. Tri-nižšia alkylová skupina sa môže eliminovať tiež acidolýzou minerálnou kyselinou, s výhodou kyselinou fluorovodíkovou, alebo silnou kyselinou karboxylovou alebo reakciou s fluoridovou soľou kovu na zásade, ktorá uvoľ20 ňuje fluoridové ióny, napríklad s adičnou soľou fluorovodíka s kyselinou a dusíkatou zásadou alebo s fluoridom kovu, ako je fluorid alkalického kovu, napríklad fluorid sodný alebo fluorid draselný, prípadne v prítomnosti makrocyklického polyéteru (crown-éteru), alebo s fluoridom organickej kvartérnej zásady, ako je tetra-nižší alkylamóniumfluorid alebo tri-nižší alkylaryl-nižší alkylamóniumfluorid, napríklad tetraetylamóniumfluorid alebo tetrabutylamóniumfluorid, v prítomnosti aprotických, polárnych rozpúšťadiel, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, dimetylsulfoxid alebo N,N-dimetylacetamid, pri teplotách s výhodou približne od -20 do 50 °C, napríklad medzi 0 °C a izbovú teplotou.

2-halogén-nižšia alkoxykarbonylová skupina ako chrániaca skupina hydroxylovej skupiny sa odstraňuje redukčnými činidlami, napríklad redukčným kovom, ako je zinok, redukčnými soľami kovov, ako soľami dvojmocného chrómu, alebo zlúčeninami síry, napríklad ditionitom sodným alebo s výhodou sírnikom sodným a sírouhlíkom.

Esterifikované hydroxylové skupiny, napríklad nižšie alkanoyloxyskupiny, ako je acetoxyskupina, sa tiež môžu uvoľnit esterázami, napríklad acylovaná aminoskupina sa môže uvoľniť vhodnými peptidázami.

Východiskové materiály všeobecného vzorca II sa môžu vyrobiť už známymi spôsobmi, napríklad analogicky s metódami opísanými v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metódy organickej chémie), zväzok X/l (1971) a zväzok E 16a (1990) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa s výhodou vyrábajú z východiskových materiálov všeobecného vzorca III

X X N-(CR R )-(CR R )-(CR R )-W

X 2 ' X 2 * ' 3 4 ' ' S e ‘ (III) v ktorom

R_x, R_a, R_a, R₄, R_s a R_e majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I,

X a X znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo monoX 2 ^J valentnú chrániacu skupinu aminoskupiny, s výhradou, že aspoň jeden zo substituentov Χ_χ a X₌ je chrániaca skupina aminoskupiny, alebo

Χ_χ a X₌ môžu tiež tvoriť dovedna bivalentnú chrániacu skupinu a

W_x je hydroxylová skupina alebo eliminovaná skupina, alebo ich solí, reakciou s hydroxylamínom všeobecného vzorca IV

X X N-OH (IV)

4 ' ' v ktorom

X₃ a X^ majú význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca II a v ktorom ostatné funkčné skupiny vo východiskových materiáloch, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, najmä hydroxylové skupiny v jednom zo substituentov R_x, R₂, R₃, R^, R_s a R_s sú prítomné prípadne v chránenej forme.

V zlúčenine všeobecného vzorca III je substituent W hydroxylová skupina alebo eliminovaná skupina, s výhodou derivatizovaná hydroxylová skupina, napríklad sulfonyloxyskupina substituovaná alifatickými alebo aromatickými substituentami, ako nižšia alkánsulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxyskupina, alebo arylsulfonyloxyskupina (=aryl-SO₂-O-), v ktorej arylová skupina obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, s výhodou vo forme fénylovej skupiny, naftylovej skupiny, indenylovej skupiny alebo indanylovej skupiny, a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi substituentami, napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, nižšou alkoxyskupinou, ako je metoxyskupina, alebo atómom halogénu, ako je fluór, chlór alebo bróm, napríklad nižšia alkylfenylsulfonyloxyskupina (=nižššia alkylfenyl-SO₂-O-), ako p-toluénsulfonyloxyskupina, substituovaná nižšia alkánsulfonylová skupina, ako halogén-nižšia alkánsulfonylová skupina, napríklad trifluórmetánsulfonylová skupina, alebo najmä voľná hydroxylová skupina alebo atóm halogénu, napríklad chlóru, brómu alebo jódu.

Ak W_x znamená hydroxylovú skupinu, ako je to v prípade výhodného uskutočnenia spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca II, uskutočňuje sa reakcia s výhodou intramolekulárnou dehydratačnou reakciou. Vhodnou reakciou je predovšetkým obmena reakcie podľa Mitsunobu (analogicky so Synthesis, 682 (1976)), pri ktorej sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať s hydroxylamínom chrániacim aminoskupinu vyššie definovaného všeobecného vzorca IV, v ktorom funkčná aminoskupina je s výhodou chránená jednou z vyššie uvedených bivalentných chrániacich skupín, napríklad N-hydroxyftalimidovou skupinou, imidom kyseliny N-hydroxy-5-norborén-2,3-dikarboxylovej alebo etylesterom kyseliny acetohydroxámovej, najmä N-hydroxyftalimidom, a triarylfosfinom, v ktorom aryl obsahuje s výhodou 6 až 14 atómov uhlíka a je monocyklický, bicyklický alebo tricyklický, ako je fenyl, naftyl, indenyl alebo indanyl, napríklad trifenylfosfinom, a diesterom kyseliny N,N'-azodikarboxylovej, ako je di-nižší alkylester kyseliny N,N'-azodikarboxylovej, napríklad dietyl-N,N'-azodikarboxylátom, s výhodou v aprotickom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad cyklický éter, ako je tetrahydrofurán, alebo najmä aromatické rozpúšťadlo, ako je benzén, toluén alebo xylén, bez použitia inertného plynu alebo pod inertným plynom, ako je dusík alebo argón, a pri teplotách s výhodou od 0 °C do 80 °C, najmä od 10 °C do 40 °C, napríklad pri 20 °C až 30 °C. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje tak, že k inverzii dochádza na atóme uhlíka, ktorý nesie hydroxylovú skupinu.

Výsledkom reakcie je aminooxyskúpina chránená bivalentnou chrániacou skupinou aminoskupiny, najmä zvyškom kyseliny hydrokarbyldikarboxylovej viazaným cez obidve karbonylové skupiny, v zlúčenine všeobecného vzorca II, ktorá sa získa.

Hydroxylová skupina W_x sa môže tiež previesť na nižšiu alkoxykarbonylamínoxyskupinu vsunutím nitrénu reakciou azidov nižších alkylesterov kyseliny N-uhličitej, ako je azid etylesteru kyseliny uhličitej (H_gC_a-O-(C=O)-N ), v organických rozpúšťadlách, napríklad amidoch karboxylových kyselín, ako je dimetylformamid, alebo v éteroch, ako sú di-nižšie alkylétery, napríklad dietyléter, pri teplotách medzi 20 °C a teplotou va23 ru rozpúšťadla pod spätným chladičom, s výhodou pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Ak predstavuje už vyššie definovanú derivatizovanú hydroxylovú skupinu, najmä atómom halogénu, napríklad atómom brómu, alebo arylsulfonylovou skupinou, napríklad toluénsulfonylovou skupinou, uskutočňuje sa reakcia s výhodou s hydroxylamínom s chránenou aminoskupinou všeobecného vzorca IV, v ktorom

X₃ a predstavujú spoločne zvyšok kyseliny hydrokarbyldikarboxylovej pripojený cez obidve karbonylové skupiny alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú metylidénovú skupinu, ako je vyššie definované, najmä 1nižšiu alkylalkylidénovú skupinu alebo 1-nižšiu alkoxy-nižšiu alkylidénovú skupinu a v ktorom

X₃ je sulfoskupina a

X^ je sulfoskupina alebo v ktorom jeden zo substituentov X₃ a X₄ je atóm vodíka a druhý je acylová skupina vyššie definovaná, najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 2halogén-nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkyl-formimidoylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná benzoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina alebo sulfoskupina.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III (ktorá sa s výhodou použije priamo, t.z. bez predbežnej izolácie) so zlú čeninou všeobecného vzorca'IV v tomto prípade sa s výhodou uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, napríklad v aromatickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén alebo xylén, v alkoholoch, ako sú nižšie alkanoly, napríklad metanol alebo etanol, v po24 lárnych rozpúšťadlách, ako sú amidy di-nižších alkylkarboxylových kyselín, napríklad dimetylformamid, di-nižšie alkylsulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid, nitrily, ako je acetonitril, ketóny, ako sú di-nižšie alkylketóny, napríklad acetón, alebo étery, ako sú cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, voda (prípadne v prítomnosti detergentov, napríklad Zephirolu^R (=benzyldodecyldimetylamóniumchlorid a jeho homológy, ktoré obsahujú iné alkylové skupiny miesto dodecylovej sku piny, Bayer, Spolková republika Nemecko) alebo v zmesiach vyššie uvedených rozpúšťadiel, pričom sa dáva prednosť bezvodným podmienkam alebo neprítomnosti protických rozpúšťadiel, ak je reakcia príliš negatívne ovplyvnená vodou alebo protickými rozpúšťadlami (napríklad v dôsledku hydrolýzy alebo solvolýzy reakčných zložiek), v prítomnosti alebo v neprítomnosti zásaditých reakčných zložiek alebo katalyzátorov, najmä zásad, napríklad uhličitanových alebo hydrogénuhličitanových solí, ako uhličitanov alkalických kovov, napríklad uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu draselného alebo uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu sodného (prípadne v prítomnosti crown-éterov, ako je dibenzo-18-crown-6), hydridov alkalických kovov, ako hydridu sodného, amidov alkalických kovov, ako amidu sodného, alkoholátov alkalických kovov, ako metoxidu sodného alebo etoxidu sodného (ktoré sa tiež môžu pripraviť in situ prídavkom alkalického kovu k príslušnému alkoholu), stéricky bránených amínov, ako terciárnych amínov, napríklad trietylamínu, N,N,N',N' tetrametylmetyléndiamínu alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7énu(l,5-5), hydroxidov, ako sú hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo bez zásad priamo použitím solí zlúčenín všeobecného vzorca IV alebo ich prípravou in situ (napríklad prídavkom alkalického kovu ako je sodík alebo draslík), pri teplotách s výhodou medzi 0 ^eC a teplotou varu pod spätným chladičom alebo s odparením, najmä pri 20 °C, 40 °C až 80 °C, pri teplote varu pod spätným chladičom alebo s odparením, s alebo bez použitia inertného plynu, ako argónu alebo dusíka, pričom odborník môže zvoliť príslušné vhodné podmienky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu tiež pripraviť podobným výhodným spôsobom analogicky zo zlúčenín všeobecného vzorca ΙΙΙ^Χ

W -(CR R )-(CR R )-(CR R )-O-NX X (IIP) ' 1 2 ' ' 3 4 ' ' 5 β ' 34 ' ' v ktorom

R_x, R_a, R₃, R^, R_s a R_e majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I,

W_a je jedným zo substituentov definovaných pre pod všeobecným vzorcom III, najmä hydroxylová skupina,

X₃ a X₄ majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca IV a hydroxylové skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú prípadne prítomné v chránenej forme, ako je vyššie opísané, reakciou s amínom všeobecného vzorca VII

X X NH (VII) ako je nižšie definované, v analogických podmienkach, aké boli opísané vyššie pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca IV, a prípadne s nasledujúcim eliminovaním chrániacich skupín hydroxylovéj skupiny.

Pri výhodnom spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca

I sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca III alebo všeobecného vzorca III~, ktoré sa nechajú reagovať s príslušnými zlúčeninami všeobecného vzorca IV alebo všeobecného vzorca VII v uvedených podmienkach na zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sa potom s výhodou premenia na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I odstránením chrániacich skupín, ako je vyššie opísané - substituenty tu majú v každom prípade vyššie uvedený význam.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, III“ a IV sú známe alebo na trhu dostupné alebo sa môžu vyrobiť už známymi postupmi .

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu vyrobiť napríklad analogickými postupmi s postupmi opísanými v publikácii Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Metódy organickej chémie), zväzok X/l (1971) a zväzok E 16a (1990). Predovšetkým sa vyrábajú nasledovne:

S výhodou sa zlúčeniny všeobecného vzorca V

H N-(CR R )-(CR R )-(CR R )-W a ' ia^/v 3 4' ' s e' x (V) v ktorom je hydroxylová skupina a ostatné substituenty majú význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca III (tieto zlúčeniny zodpovedajú zlúčeninám, v ktorých vo všeobecnom vzorci III W_x predstavuje hydroxylovú skupinu, Χ_χ a X^ sú nahradené atómami vodíka a ostatné substituenty majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca III), prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom

W_x je hydroxylová skupina, reakciou s reakčnými zložkami, ktoré vnášajú chrániace skupiny Χ_χ alebo/a X_a v podmienkach, aké sa opísali vo vyššie uvedených publikáciách alebo nižšie pre vnášanie chrániacich skupín počas výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV (v ktorom X₃ alebo X ' a X₄ alebo X ' má byť v každom prípade vo východiskových zlúčeninách nahradený substituentom Χ_χ, prípadne X₂)·

Chrániace skupiny, najmä chrániace skupiny aminoskupiny a hydroxylovej skupiny sa zavádzajú do východiskových materiálov prípadne už známymi spôsobmi. Príklady vhodných reakčných podmienok sú opísané napríklad v publikáciách J.F.W.McOmie, Protective Groups in organic Chemistry, Plénum Press, Londýn, New York, 1973 a T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1984.

Acylové skupiny vo význame symbolov Χ_χ alebo X₂ sa napríklad zavádzajú obvyklými metódami pre acyláciu aminoskupín a pre zavádzanie chrániacich skupín, ako je napríklad opísané vo vyššie uvedených publikáciách.

Výhodná je najmä príprava zlúčenín všeobecného vzorca

III, v ktorom jeden zo substituentov Χ_χ a X₂ je atóm vodíka a druhý je acylový zvyšok kyslého esteru kyseliny uhličitej, najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako je terc.butoxykarbonylová skupina, alebo benzyloxykarbonylová skupina a ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam, zo zlúčenín všeobecného vzorca V reakciou aktivovaného derivátu kyseliny všeobecného vzorca VI

Y-W (VI) v ktorom

Y je acylový zvyšok kyslého esteru kyseliny uhličitej, najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina, zatiaľ čo

W₂ je reaktívne derivatizovaná hydroxylová skupina, s výhodou azolidoskupina, ako je imidazolidoskupina, atóm halogénu, ako je chlór alebo bróm, alebo najmä acylový zvyšok, viazaný cez oxaskupinu, kyslého esteru kyseliny uhličitej, ktorý je identický so substituentom Y (zlúčenina všeobecného vzorca VI je potom symetrickým anhydridom kyseliny, t.z. diesterom dikar bonátu).

Aktivované deriváty kyseliny všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť tiež in situ, napríklad reakciou v prítomnosti karbodiimidov, napríklad N,N'-di-nižšieho alkyl- alebo N,N'di-C_s-C₇-cykloalkylkarbodiimidu, ako je diizopropylkarbodiimid alebo Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, s výhodou v prítomnosti aktivačného katalyzátora, ako je N-hydroxysukcinimid alebo Nhydroxybenzotriazol, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou.

Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad alifatický éter, ako je dietyléter, alebo cyklický éter, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, kvapalný chlórovaný uhľovodík, ako je metylénchlorid alebo chloroform, alebo amid N,N-di-nižšej alkyl-nižšej kyseliny alkánkarboxylovej, ako je dimetylformamid, alebo ich zmesi. Môže byť prítomná i voda, najmä, ak sa použijú cyklické étery alebo amidy N,N-di-nižších alkyl-nižších kyselín alkánkarboxylových. Pracuje sa pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, s výhodou pri teplotách medzi 15 a 75 °C, napríklad pri izbovej teplote. V prípade potreby sa pridajú zásady, napríklad terciárne amíny, ako trietylamín, diizopropyletylamín, 4-dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo pyridín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú komerčne dostupné alebo známe alebo sa môžu pripraviť už známymi postupmi.

Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom

R_i a R₌ predstavujú alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo atóm vodíka, ale s výhodou je iba jeden z týchto dvoch substituentov alkylová skupina s 1 alebo s 2 atómami uhlíka a druhý je atóm vodíka,

R je atóm vodíka alebo, ak buď R alebo R alebo R a R znamenajú atóm vodíka, je alkylová skupina s 1 alebo s 2 atómami uhlíka, s výhodou atóm vodíka,

R , R a R znamenajú atóm vodíka a

5 β ^J je hydroxylová skupina, sa nechá reagovať prídavkom primárnych alebo sekundárnych zlúčenín dusíka všeobecného vzorca VII

X X -NH (VII) v ktorom

Χ_χ a X₂ majú vyššie uvedený význam, najmä jeden z oboch substituentov je atóm vodíka a druhý je fenyl-nižšia alkylmetylová skupina, ako (R,S)-, (R)- alebo najmä

1(S)-fenyletylová skupina, na olefíny všeobecného vzorca VIII

R R C=CR -COOC H (VIII) v ktorom substituenty majú vyššie uvedený význam a n je číslo od 1 do 7 včítane (kde skupina môže byť tiež rozvetvená), najmä n = 1 alebo 2, (s výhodou v alkohole, ako etanole, v podmienkach pod spätným chladičom), výsledný ester všeobecného vzorca IX

X X N-(CR R )-CHR -COOC H (IX) x 2 ' x 2 ' 3 r» 2 n-4-1 ' ' v ktorom substituenty majú vyššie uvedený význam, sa nechá reagovať s komplexným hydridom, najmä lítiumalumíniumhydridom alebo lítium-tris(terc.butoxy)alumíniumhydridom, v éteri, ako je acyklický éter, napríklad dietyléter, alebo cyklický éter, napríklad tetrahydrofurán, s výhodou bez prítomnosti vody, alebo s bórohydridom sodným v prítomnosti LiCl v dioloch, ako je diglykol, pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, napríklad medzi 20 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, a získaný alkohol všeobecného vzorca Va

X X N-(CR R )-CHR -CH -OH (Va) '12 3 2 ' * v ktorom substituenty majú vyššie uvedený význam, sa prípadne premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca V odstránením chrániacich skupín (alebo, pretože to je zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom W_x je hydroxylová skupina, sa nechá priamo ďalej reagovať, ako je vyššie opísané). Ak Χ_χ je napríklad fenyl-nižšia alkylmetylová skupina, ako l(S)-fenyletylová skupina, realizuje sa odstránenie chrániacich skupín napríklad hydrogenáciou, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora na zásade vzácneho kovu, ako paládia, ktorý sa môže viazať na podklad, ako oxid hlinitý, silikagél, síran bárnatý, síran strontnatý, uhličitan vápenatý alebo aktívne uhlie, v alkohole, ako hydroxidu nižšieho alkánu, napríklad v etanole, pri teplotách od 0 °C až po teplotu varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, napríklad pri teplote okolo 50 °C, s výhodou pri normálnom tlaku. Ak je v jednom zo substituentov Χ_χ alebo X₂ stred asymetrie a tento substituent je enantiomérne čistý, napríklad v (S)-fenyl-nižšej alkylmetylovej skupine, ako 1(S)-fenyletylovej skupine, môžu sa použiť diastereoméry všeobecného vzorca Va alebo IX za účelom získania enantiomérne čistých zlúčenín všeobecného vzorca V po rozdelení diastereomérov, napríklad chromátografiou na silikagéle so zmesou organických rozpúšťadiel, ako zmesou benzénu alebo toluénu s dietyléterom alebo dioxánom a di-nižším alkylketónom, ako acetónom, a teda a) po redukcii esterovej skupiny zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IX na zlúčeninu všeobecného vzorca Va a odstránenie opticky aktívnej chrániacej skupiny, ako je vyššie opísané, alebo b) odstránenie op31 ticky aktívnej chrániacej skupiny, ako je vyššie opísané, zo zlúčeniny všeobecného vzorca Va.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom

R₌ je atómom vodíka,

W_x je hydroxylová skupina a a ostatné substituenty majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca V a v ktorom prítomné hydroxylové skupiny (okrem W ) môžu byt tiež v chránenej forme, sa redukčné štiepi, napríklad reakciou izoxazolínov všeobecného vzorca X

v ktorom

R , ^r4· ^Rs ^{a R}e ^majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, s vhodným komplexným hydridom, ako napríklad s hydridom lítnohlinitým, v inertnom rozpúšťadle, ako v éteri, napríklad v dietyléteri, pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, s výhodou pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, pričom sa priamo získa zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom

R_x a R_a predstavujú nezávisle na sebe metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, zatiaľ čo

R_a, R^, R_s a R_e znamenajú atómy vodíka a v ktorom

W je hydroxylová skupina.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca V sa môže pripraviť napríklad reakciou derivátov akrylovej kyseliny všeobecného vzorca XI

R R C=CHCOOH

X 2 (XI) v ktorom

R_t a R_a znamenajú alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, s amoniakom, s výhodou s koncentrovaným vodným amoniakom, pri zvýšenom tlaku, napríklad pri tlaku 1,5x10® až 100x10® Pa, najmä približne 40x10® až 60x10® Pa, pri teplote 100 až 150 °C, najmä približne pri 150 °C, a nasledujúcou redukciou výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca XII

R R C(-NH )—CH -COOH (XII)

2 ^X 2 ⁹ 2 ^X ' v ktorom substituenty majú hore uvedený význam, napríklad hydrogenáciou komplexným hydridom, ako hydridom lítnohlinitým, v inertnom organickom rozpúšťadle, najmä éteri, ako di-nižšom alkyléteri, napríklad dietyléteri, alebo v cy33 klíčkom éteri, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách s výhodou medzi 35 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, napríklad pod spätným chladičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom

R_s a R_e znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, s výhodou metylovú skupinu, s výhradou, že iba jeden z týchto sub stituentov môže znamenať atóm vodíka, a v ktorom

R , R , R a R znamenajú atóm vodíka, a v ktorom je hydroxylová skupina, sa môžu pripraviť napríklad redukciou nitrilov všeobecného vzorca XIII

HO-(CR R )-CH -C=N (XIII) ' 5 β ' 2 ' v ktorom substituenty majú naposledy definovaný význam, s výhodou komplexným hydridom, ako hydridom lítno-hlinitým, v inertnom rozpúšťadle, najmä v éteri, ako v di-nižšom alkyléteri, napríklad dietyléteri, pri teplotách v rozpätí od 10 °C po teplotu varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, s výhodou pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, chránené chrániacimi skupinami aminoskupiny Χ_χ alebo/a X₌, sa môžu pripraviť priamo bez nutnosti postupovať cez medziprodukty všeobecného vzorca

V s voľnou aminoskupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom jeden zo substituentov R , R , R , R , R aR , s výhodou jeden zo substituentov R^, R^, R^ a R^ je hydrometylová skupina, zatiaľ čo ostatné tieto substituenty znamenajú atóm vodíka, a v ktorom je hydroxylová skupina a v ktorom ostatné substituenty majú význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca II, sa môžu získať napríklad z derivátov aminokyselín všeobecného vzorca XIV

X X N-(CHT )-(CHT )-T

X 2 ' X ^z ' 2 ^z 3 (xiv) v ktorom jeden zo substituentov T a T₌ je karboxylová skupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina a druhý je atóm vodíka , a v ktorom

T₃ je tiež karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo hydroxymetylová skupina, alebo v ktorom

T a T znamenajú atóm vodíka a

X 2 ^J

T₃ je bis(nižšia alkoxykarbonylJmetylová skupina a v ktorom s výhodou najmenej jeden zo substituentov Χ_χ alebo X₂ je chrániaca skupina aminoskupiny, najmä acylový zvyšok hydrogénesteru kyseliny uhličitej, ako nižšia alkoxykarbonylová skupina, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina, selektívnou redukciou vhodným komplexným hydridom, najmä tetrahydrobóritanom lítnym v inertnom rozpúšťadle, najmä éteri, ako cyklickom éteri, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu pod spätným chladičom, najmä asi pri 40 °C. Zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu prípadne získať zo získaných zlúčenín všeobecného vzorca II odštiepením chrániacich skupín aminoskupiny Χ_χ alebo/a X₂ a tieto zlúčeniny sa môžu premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca II zavedením ďalších chrániacich skupín, ako sa opísalo napríklad pre zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III v ktorom

Χ_χ a X₂ tvoria dovedna bivalentnú chrániacu skupinu, ako je vyššie definované, najmä zvyšok kyseliny hydrokarbyldikarboxylovej, viazaný prostredníctvom obidvoch karbonylových skupín, napríklad ftaloylový zvyšok, a v ktorom je hydroxylová skupina a v ktorom

R_x a R₂ majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzor ca I okrem hydroxymetylovej skupiny,

R je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka a

R₌, R₃ a R_e znamenajú v každom prípade atóm vodíka, sa pripravujú napríklad reakciou olefínov všeobecného vzorca XV

L-(CR R )-CR =CHR (XV) ^X 1 2 ⁷ 4 6 ' ⁷ v ktorom

L je eliminovaná skupina definovaná pre v zlúčeninách všeobecného vzorca III, najmä atóm halogénu, ako chlóru alebo brómu, a ostatné substituenty majú vyššie definovaný význam, s dusíkatou zásadou všeobecného vzorca XVI

Χ_β=ΝΗ (XVI) v ktorom

X^ je bivalentná chrániaca skupina aminoskupiny, vyššie opísaná pre zlúčeninu všeobecného vzorca III, vytvorenú spoločne z Χ_χ a X₂, najmä s ftalimidom, s výhodou vo forme soli s kovom, ako soli alkalického kovu, zlúčeniny všeobecného vzorca XIX, v ktorom sa vodík nahradí zodpovedajúcim katiónom kovu (pre n-násobný náboj katiónu kovu 1/n molu tohoto katiónu kovu na mol skupiny X_a=N° pre kompenzáciu náboja), napríklad draselnej alebo sodnej soli, v inertnom rozpúšťadle, napríklad di-nižšom alkylnižšom alkanoylamide, ako dimetylformamide, alebo v 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinóne (DMPU), pri teplotách s výhodou v rozpätí od 50 °C po teplotu varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, napríklad pri 90 až 100 °C, pričom eliminovaná skupina L sa nahradí tak, že vznikne olefín všeobecného vzorca XVII

X =N-(CR R )-CR =CHR a ' 1 2 4 β (XVII) v ktorom substituenty majú práve definovaný význam, načo sa tento olefin premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca III, v ktorom

Χ_χ a X__ dovedna majú význam definovaný pre X^, hydroboráciou napríklad bóranom, s výhodou v stabilizovanej forme, napríklad bóran/dimetylsulfidovým komplexom, v aprotickom rozpúšťadle, ako éteru, napríklad cyklickom éteri, ako tetrahydrofuránu alebo dioxánu, pri teplotách s výhodou v rozpätí od -30 °C do 40 °C, najmä asi pri 0 až 30 °C, a nasledujúcou oxidáciou a alkalickou oxidáciou výslednej bóranovej zlúčeniny, napríklad peroxidom vodíka v prítomnosti hydroxyzásady, ako hydroxidu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, vo vode alebo vo vodnej zmesi rozpúšťadiel, ako v zmesi vody s hydrofuránom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom je eliminovaná skupina, sa môžu pripraviť napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca III, v ktorom je hydroxylová skupina, reakciou so zodpovedajúcimi nukleofilmi, napríklad so sulfonylhalogenidom, ako bromidom alebo chloridom, substituovanými alifatickými alebo aromatickými substituentami, ako nižším alkánsulfonylhalogenidom napríklad metánsulfonylchloridom, alebo arylsulfonylhalogenidom (napríklad aryl-SO_i~Cl alebo aryl-SO^Br), v ktorom aryl obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, napríklad ako fenyl, naftyl, indenyl alebo indanyl, a je nesubstituovaný alebo substituovaný až tromi substituentami, napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako metylom, nižšou alkoxyskupinou, ako metoxyskupinou, alebo atómom halogénu, ako fluóru, chlóru alebo brómu, napríklad s nižším alkylfenylsulfonylchloridom (=nižšia alkylfenyl-SO^-Cl), ako p-toluénsulfonylchloridom, so substituovaným alkánsulfonylchloridom, ako halogén-nižším alkánsulfonylchloridom, napríklad trifluórmetánsulfonylchloridom, alebo s kyselinou halogénvodíkovou, najmä kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou alebo jodovodíkovou, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako chloroforme, metylénchloride alebo dichlóretáne, v neprítomnosti (napríklad ak sa použijú halogénvodíkové kyseliny) alebo v prítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, ako tri-nižšieho alkylamínu, napríklad trietylamínu alebo etyldiizopropylamínu, pyridínu alebo dimetylaminopyridínu, pri teplotách v rozpätí -78 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, najmä pri -5 až 30 °C. Spomínané podmienky sú s výhodou vhodné pre zavedenie eliminovaných skupín okrem halogénu. Halogénové skupiny sa s výhodou vnášajú reakciou zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých je sulfonyloxyskupina substituovaná alifatickými alebo aromatickými substituentami, napríklad s halogenidom, najmä halogenidom kovu, napríklad chloridom, bromidom alebo jodidom kovu, ako chloridom alkalického kovu, bromidom alebo jodidom alkalického kovu, bromidom, jodidom alebo chloridom kovu alkalickej zeminy, vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad di-nižších alkylketónoch, ako acetóne, pri teplotách s výhodou v rozpätí od -20 °C až do teploty varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, napríklad pri 10 až 30 °C, prípadne v prítomnosti medi, napríklad v malých kúskoch alebo vo forme prášku, v prípade jodidov.

Výhodným postupom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca III v ktorom

W je atóm chlóru alebo brómu,

R a R znamenajú atóm vodíka a s e ^J ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam, je tu tiež príprava zlúčenín všeobecného vzorca XVIII (XVIII)

X X N-(CR R )-(CR R )-CH -W ^x

X2 ' X2^/x 3 4 ⁹ 2 X v ktorom

X a X a R , R₂, R_a a R^ majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca III, najmä Χ_χ a X_a tvoria spoločne bivalentnú ftaloylovú skupinu a v ktorom

W ^x je atóm chlóru alebo atóm brómu ^J (to sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R₌ a R_e znamenajú atóm vodíka a W_i je atóm brómu alebo chlóru), reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIX

X X N-(CR R )-(CR R )-CH -OH (XIX) v ktorom substituenty majú práve definovaný význam, (to sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R_s a R_e znamenajú atóm vodíka a W_x je hydroxylová skupina) s halogenidom anorganickej kyseliny, ako s tionylchloridom, tionylbromidom, chloridom fosforitým alebo bromidom fosforitým, bromidom fosforečným alebo chloridom fosforečným, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v aromatickom uhľovodíku, ako benzéne, toluéne alebo xyléne, pri teplotách medzi 60 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, napríklad v toluéne alebo xyléne pri 90 až 110 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Iľľ* sa môžu s výhodou pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca V^x

W -(CR R )-(CR R )-(CR R )-W ' X 2 ⁹ ' 3 4 ' ' 5 6' X (V~) v ktorom a W_a majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca ΙΙΙ^Χ a I, každý jednotlivo znamenajú predovšetkým hydroxylovú skupinu, a prítomné hydroxylové skupiny sú prípadne chránené, s hydroxylamínom všeobecného vzorca IV vo vyššie definovanom význame pri reakčných podmienkach analogických s vyššie uvedenými podmienkami pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca IV a prípadne odštiepením prítomných chrániacich skupín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť napríklad nasledovne:

Ak je X₃ alebo X₄ monovalentná chrániaca skupina aminoskupiny, napríklad acylová skupina vyššie definovaná, jej voľný hydroxylamín alebo soľ sa môže pripraviť reakciou s kyselinou všeobecného vzorca XX alebo XXI, čím vznikne acylový zvyšok

X '-OH (XX) ^{V Z}

X '-0H (XXI) v ktorom

X ' a X ' znamenajú acylový zvyšok vyššie definovaný ako chrániaca skupina aminoskupiny, alebo s jej aktivovaným derivátom, ktorý sa tiež môže najskôr vytvoriť in situ, bežnými metódami acylácie aminoskupín a vnášania chrániacich skupín, ako je napríklad opísané vo vyššie uvedených publikáciách.

Ak X₃' alebo ' je napríklad nižšia alkanoylová skupina alebo nesubstituovaná alebo substituovaná benzoylová skupina, aktivovaným derivátom, v ktorom sa hydroxylová skupina vo všeobecnom vzorci XX alebo XXI nahradí aktivovanou hydroxylovou skupinou, je napríklad acyloxyskupina, v ktorej je acylová skupina s výhodou tá istá ako X ' alebo X', azidoskupina, a41 zolidoskupina, ako imidazolidoskupina, halogén, ako chlór, bróm, alebo nitrofenoxyskupina, napríklad anhydrid kyseliny, azid kyseliny, najmä zodpovedajúci chlorid kyseliny. Príprava aktivovaného derivátu kyseliny in situ sa uskutočňuje napríklad reakciou v prítomnosti karbodiimidov, napríklad N,N'-di nižší alkyl- alebo di-N,N'-di-C_s-C₇cykloalkyl-karbodiimidu, ako diizopropylkarbodiimidu alebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, s výhodou v prítomnosti aktivačného katalyzátora, ako N-hydroxysukcinimidu alebo N-hydroxybenzotriazolu, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou. Prípadne sa pridajú zásady, ako napríklad terciárne amíny, ako trietylamín, diizopropyletylamín, dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo pyridín.

Ak X₃' alebo X ' je zvyšok hydrogénesteru kyseliny uhličitej, hydroxylová skupina v x ' alebo X ' je s výhodou prítomná v zlúčenine všeobecného vzorca XX alebo XXI vo forme aktivovanej hydroxylovéj skupiny vyššie definovanej, je najmä hydroxylová skupina nahradená halogénom, ako chlórom alebo brómom, alebo azolylovým zvyškom, ako imidazolylovým zvyškom.

Alkylformimidoylové zvyšky X₃ alebo X₄ sa zavádzajú do hydroxylamínu napríklad metódou analogickou s metódou opísanou v Meyers, A. a spol., J.Am.Chem.Soc. 106, 3270 (1984), terc.butylformimidoylový zvyšok sa vnáša napríklad reakciou voľného hydroxylamínu s N,N-dimetyl-N'-terc.butylformamidínom v prítomnosti katalytického množstva amóniumsulfátu v toluéne pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom alebo tiež reakciou terc. butyl f ormamidu s Et₃O*BF₄ ^- v metylénchloride pri izbovej teplote, prídavkom aminozlúčeniny a ďalšou reakciou v teplotnom rozpätí od izbovej teploty do 40 °C.

Kyselina hydroxylamíndisulfónová (X₃ a X₄ = sulfoskupina v zlúčeninách všeobecného vzorca IV) a najmä jej soľ kovu alkalickej zeminy a jej amónna soľ sa pripraví napríklad reakciou koncentrovaného roztoku dusitanu alkalického kovu s hydrogénsíranom alkalického kovu alebo so zodpovedajúcimi amónnymi sol’ami a s oxidom siričitým.

Arylmetylový zvyšok X₃ alebo/a X₄ v zlúčeninách všeobecného vzorca IV sa vnášajú napríklad reakciou hydroxylamínu s arylmetylhalogenidmi, najmä arylmetylchloridmi alebo bromidmi, s nukleofilnou náhradou atómu halogénu, najmä reakciou v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo pyridínu, v aprotickom rozpúštadle, ako éteri, napríklad tetrahydrofuráne alebo dioxáne, alebo amidu kyseliny karboxylovej, ako di-nižšieho alkylformamidu, napríklad dimetylformamidu.

Ak substituenty X₃ a v zlúčeninách všeobecného vzorca IV tvoria spoločne bivalentnú chrániacu skupinu aminoskupiny, dáva sa nasledujúcim spôsobom prípravy prednosť k príprave týchto východiskových zlúčenín:

Derivát oxímu všeobecného vzorca IVa (X )=N—OH (IVa) ' x x x ' ' ' v ktorom

X je bivalentná monosubstituovaná alebo disubstituovaná

XXX ^J metylidénová skupina vyššie definovaná pre zlúčeniny všeobecného vzorca II v prípade X₃ a X^, môžu sa pripraviť zo zodpovedajúcich aldehydových alebo ketónových medziproduktov, v ktorých =N-OH vo vzorci IVa je nahradené dvojväzným kyslíkom (=0) v podmienkach obvyklých pre reakciu aldehydov alebo ketónov s aminozlúčeninami, hydroxylamínom, s výhodou vo forme soli, najmä s anorganickou kyselinou, ako kyselinou halogénvodíkovou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou soľnou, napríklad vo forme síranu alebo hydrogénsíranu, s kyselinou fosforečnou, napríklad vo forme fosforečnanu, hydrogénfosforečnanu alebo dihydrogénfosforečnanu, s organickou kyselinou, ako nižšou kyselinou alkánovou, ktorá je substituovaná v nižšej alkylovej skupine atómom halogénu, ako fluóru, chlóru alebo jódu, alebo s výhodou je nesubstituovaná, ako s kyselinou octovou, chlóroctovou, dichlóroctovou alebo trifluór- alebo trichlóroctovou, kyselinou sulfάπονου, ako nižšou kyselinou alkánsulfónovou, napríklad kyseli43 nou metánsulfónovou alebo kyselinou etánsulfónovou alebo kyselinou etándisulfónovou, alebo s aromatickou kyselinou sulfdnovou, ako kyselinou benzénsulfdnovou alebo kyselinou naftalénsulfónovou alebo kyselinou naftalén-1,5-disulfdnovou, alebo vo forme podvojnej soli, ako Zn(NH_aOH)₂C1₂ (Crismersove činidlo). Reakcia so zodpovedajúcim aldehydom alebo ketónom sa uskutočňuje vo vode, vo vodnej zmesi rozpúšťadiel, ako v zmesiach vody s alkoholmi, napríklad s metanolom alebo etanolom, s nižšími-alkylsulfoxidmi, ako dimetylsulfoxidom, alebo s nižšími alkyl-nižšími alkanoylamidmi, ako dimetylformamidom, alebo v organických rozpúšťadlách, ako sú práve menované rozpúšťadlá, alebo v dostatočne inertných nitriloch, ako je acetonitril, v ich zmesiach alebo v kvapalnom amoniaku, s výhodou vo vodno alkoholickom roztoku, napríklad v zmesi metanolu s vodou alebo etanolu s vodou, pri teplote v rozpätí -78 °C po teplotu varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, s výhodou od -30 do 100 ^cC, najmä od 5 do 90 °C, napríklad asi pri 80 °C, pri tlaku 0,1 až 1 000 MPa, s výhodou pri normálnom tlaku, ak sa použijú hydroxylamínové soli, v neprítomnosti zásady alebo s výhodou v prípade kyslých solí hydroxylamínu, pri pufrovaní kyseliny zásadou, najmä hydroxidom, ako hydroxidom alkalického kovu, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, uhličitanom alebo hydrogénuhličitanom, najmä uhličitanom alebo hydrogénuhličitanom alkalického kovu alebo uhličitanom alebo hydrogénuhličitanom kovu alkalických zemín, napríklad uhličitanom sodným alebo uhličitanom draselným alebo hydrogénuhličitanom sodným alebo hydrogénuhličitanom draselným, soľou slabej organickej kyseliny, najmä soľou alkalického kovu nižšej kyseliny alkánkarboxylovej, napríklad octanom sodným alebo octanom draselným, organickými dusíkatými zásadami, najmä stéricky bránenými (sekundárnymi alebo terciárnymi)amínmi, ako pyrolidínom alebo pyridínom, alebo meničom aniónov, napríklad Amberlitom^Ä IR-4B, pričom zvlášť výhodná je prítomnosť uhličitanu alkalického kovu. Zlúčeniny všeobecného vzorca IVa, v ktorých je nižší alkoxy-nižší alkylidén, sa môžu získať napríklad analogicky s postupom podľa Chem. Abstr. 73, 25359 a 66520 (1970).

Deriváty kyseliny hydrokarbyldikarboxylovej všeobecného vzorca IVa, v ktorom

X je zvyšok kyseliny hydrokarbyldikarboxylovej viazaný prostredníctvom obidvoch karbonylových skupín, ako sa vyššie definovalo pre X₃ a X« v zlúčeninách všeobecného vzorca II, sa môžu pripravit napríklad reakciou hydroxylamínu so zodpovedajúcimi voľnými kyselinami hydrokarbyldikarboxylovými, ktoré poskytujú hydrokarbyldikarboxylový zvyšok, alebo s ich reaktívnymi derivátmi. Reaktívne deriváty sú napríklad zodpovedajúci anhydrid kyseliny dikarboxylovej, diazid kyseliny dikarboxylovej alebo dihalogenid kyseliny dikarboxylovej, najmä zodpovedajúci dichlorid kyseliny dikarboxylovej, alebo zodpovedajúci vnútorný anhydrid kyseliny dikarboxylovej (obidve karbonylové skupiny viazané cez oxaskupinu) alebo reaktívne deriváty vytvorené in situ, pripravené napríklad, ako je vyššie opísané pre zlúčeniny všeobecných vzorcov XX a XXI v reakcii s hydroxylamínom. Reakcia prebieha s výhodou v podmienkach analogických s podmienkami vyššie opísanými pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca XX a XXI. Do úvahy tiež prichádza transaminácia zodpovedajúcich diesterov kyselín dikarboxylových, ako di-nižších alkylesterov kyselín dikarboxylových, napríklad dimetylesterov alebo dietylesterov kyselín dikarboxylových, s hydroxylamínom.

Ostatné východiskové materiály sú dostupné na trhu alebo známe alebo sa pripravia už známymi postupmi.

Voľné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa môžu získat definovanými postupmi a ktoré majú soľotvorné vlastnosti, sa môžu previesť na ich soli už známym spôsobom. Pretože sú to zásadité zlúčeniny, môže sa to uskutočniť pôsobením kyselín alebo ich vhodných derivátov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu ďalej pripraviť aj zo zlúčenín všeobecného vzorca I za účelom čistenia (napríklad za účelom delenia enantiomérov pomocou chrániacich skupín so stredom asymetrie, ktorý je prítomný v čistej forme (napríklad v (S) alebo (R) konfigurácii)). Vyčistené zlúčeniny všeobecného vzorca I sa potom odštiepením zbavia chrániacich skupín, ako sa vyššie opísalo pod spôsobom (a).

Zmesi izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré môžu byť vo forme niekoľkých izomérov, sa môžu rozdeliť na jednotlivé izoméry už známymi postupmi.

Zmesi izomérov sa môžu napríklad rozdeliť na jednotlivé enantioméry, s výhodou vytvorením solí s opticky čistými soľotvornými činidlami, ako s kyselinou (S,S)- alebo (R,R)-vínnou, (R) - alebo (S)-mliečnou, 1(R)- alebo l(S)-gáfrosulfónovou alebo (L)-glutámovou, a rozdelením takto získanej zmesi diastereoizomérov napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie alebo/a rozdelením enantiomérov mechanicky, zavedením opticky aktívnych chrániacich skupín, ktoré majú centrá asymetrie, ako (S) -1-fenyletylovej skupiny, a rozdelením výsledných diastereomérov napríklad frakčnou kryštalizáciou, s výhodou chromátograficky, napríklad rozdeľovacou alebo adsorpčnou chromatografiou, alebo rozdelením v zmesiach viacfázových rozpúšťadiel a odstránením chrániacich skupín, ako sa vyššie opísalo, alebo chromatografiou na opticky aktívnych materiáloch kolóny, ako na opticky aktívnom kremeni, celulóze, opticky aktívnych iónomeničoch, D-dinitrobenzoylfenylglycíne kovalentne viazanom na aminopropylsilikagél (Pirkleho fáza), D-3,5-dinitrobenzoylfenylglycíne viazanom na silikagél, alebo enantiomérne čistej aminokyseline, ako (L)-valíne alebo (L)-prolíne, kovalentne viazaných na silikagél, prípadne tiež vo forme komplexu s meďou, ak je to výhodné a účelné.

Východiskové materiály umožňujúce selektívnu prípravu jednotlivých izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad enantiomérne čisté východiskové materiály, najmä všeobecného vzorca II, sa s výhodou používajú priamo.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť už známym spôsobom, napríklad pôsobením kyseliny, ako anorganickej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, organickej karboxylovej kyseliny, napríklad kyseliny adipovej, alebo organickej sulfónovej kyseliny, napríklad kyseliny benzénsulfónovej, alebo vhodným prostriedkom na výmenu aniónov, ktorý je nabitý napríklad aniónom zodpovedajúcej kyseliny. Soli sa môžu premeniť na voľné zlúčeniny obvyklým spôsobom, napríklad účinkom vhodného alkalického činidla, ako hydroxyzásady vo voľnom roztoku, napríklad hydroxidom alkalického kovu, alebo meničom aniónov nabitým hydroxidom, napríklad chromatografiou.

Konverzia soli zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže uskutočniť tak, že sa pripraví voľná zlúčenina a tá sa potom premení na adičnú soľ s kyselinou, ako sa práve opísalo.

Možná je tiež priama konverzia adičnej soli niektorej zo zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinou na adičnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I na adičnú soľ s inou kyselinou. Táto konverzia sa s výhodou uskutoční a) reakciou pôvodnej adičnej soli s kyselinou vo voľnom roztoku v prítomnosti vhodného množstva, napríklad nadbytku, novej kyseliny alebo b) na anexe nabitom aniónom novej kyseliny.

Pre všetky reakcie, ktoré slúžia ku konverzii adičných solí kyselín so zásadami všeobecného vzorca I na adičné soli iných kyselín alebo na voľné zlúčeniny alebo voľné zásady na zodpovedajúce kyseliny, sa môžu použiť tiež procesy konverzie soli založené na gelovej chromatografii.

Výhodná je konverzia soli, najmä halogenidu, ako chloridu, na inú soľ, napríklad na soľ kyseliny s dvomi zápornými nábojmi, napríklad síran, najmä pokiaľ sa získa kryštalická soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Dôsledkom úzkej súvislosti medzi východiskovými materiálmi so soľotvornými skupinami vo voľnej forme a vo forme solí a tiež dôsledkom úzkych súvislostí medzi zlúčeninami všeobecného vzorca I vo voľnej forme a vo forme solí je potrebné rozumieť pod vyššie a nižšie uvedenými zodpovedajúcimi voľnými zlúčeninami alebo ich soľami, pokiaľ je to vhodné, tiež zodpovedajúce soli alebo voľné východiskové materiály alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Ak východiskové materiály kyslej skupiny obsahujú, napríklad sulfoskupiny alebo karboxylové skupiny, prichádzajú do úvahy soli so zásadami, napríklad soli kovov, ako soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodíka, draslíka, horčíka alebo vápnika, amónne soli a soli s dusíkatými zásadami, ako zlúčeniny kvartérneho dusíka, napríklad tetra-nižšej alkylamóniovej zlúčeniny, a podobne. Ak sú prítomné zásadité skupiny, môžu jestvovať soli analogicky s adičnými soľami kyselín uvedených v definícii solí zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny podľa vynálezu so svojimi soľotvornými zásaditými skupinami sa môžu získať vo voľnej forme alebo vo forme solí podľa použitého postupu a podľa reakčných podmienok.

Zlúčeniny včítane ich solí sa môžu tiež získať vo forme ich hydrátov alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad rozpúšťadlo použité pre kryštalizáciu. Hydráty sa môžu tiež vytvoriť z výsledných zlúčenín, napríklad tak, že sa nechajú stáť na vzduchu.

Vo východiskových materiáloch sú funkčné skupiny, ktoré sa nezúčastnia reakcie, najmä aminoskupiny a hydroxylové skupiny, prípadne prítomné v chránenej forme. Získané chránené medziprodukty sa môžu zbaviť chrániacich skupín alebo sa ďalej použijú bez odštiepenia chrániacich skupín. Zavedenie a povaha použitých chrániacich skupín, ako aj ich eliminácia je analogická s tým, čo sa vyššie opísalo. Aminoskupina môže byť prítomná vo forme chránenej dvomi chrániacimi skupinami iba, pokiaľ je to možné chemicky. S výhodou je na chránenej aminoskupine prítomná len jedna monovalentná alebo iba jedna bivalentná chrániaca skupina.

Vyššie uvedené reakcie sa môžu uskutočňovať v už známych reakčných podmienkach, v neprítomnosti (pokiaľ reakčné zložky napríklad samé slúžia ako rozpúšťadlá alebo sú prítomné vo forme tavenín) alebo zvyčajne v prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, s výhodou takých, ktoré sú inertné voči použitým reakčným zložkám a rozpúšťajú ich alebo suspendujú, v neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných prostriedkov alebo neutralizačných činidiel a podľa povahy reakcie a reakčných zložiek pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozmedzí približne od -80 °C približne do 200 °C, s výhodou približne od -20 °C po teplotu varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, napríklad asi pri 0 až 30 °C alebo pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, pri atmosférickom tlaku alebo v uzatvorenej nádobe, prípadne pod tlakom alebo v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére argónu alebo dusíka, prípadne bez prístupu svetla, pričom z uvedených parametrov sa zvolí vyhovujúci. Výhodné sú tie reakčné podmienky, ktoré sú špecificky menované.

Rozpúšťadlá a riedidlá sú napríklad voda, alkoholy, napríklad nižšie alkylhydroxidy, ako metanol, etanol alebo propanol, dioly, ako etylénglykol, trioly, ako glycerol, alebo arylalkoholy, ako fenol, amidy kyselín, napríklad amidy kyselín karboxylových, ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, alebo 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidón (DMPU), alebo amidy anorganických kyselín, ako triamid kyseliny hexametylfosforečnej, étery, napríklad cyklické étery, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo acyklické étery, ako dietyléter alebo etylénglykoldimetyléter, halogénované uhľovodíky, ako halogén-nižšie alkány, napríklad metylénchlorid alebo chloroform, ketóny, ako acetón, nitrily, ako acetonitril, anhydridy kyselín, ako acetanhydrid, estery, ako etylacetát, bisalkánsulfíny, ako dimetylsulfoxid, heterocyklické dusíkaté zlúčeniny, ako pyridín, uhľovodíky, napríklad nižšie alkány, ako heptán, alebo aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén alebo xylény, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, pričom sa môže z uvedených rozpúšťadiel zvoliť pre vyššie uvedené reakcie príslušné vhodné rozpúšťadlo.

Pre spracovanie získaných zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí sa použijú obvyklé postupy, napríklad solvolýza nadbytočných reakčných zložiek, prekryštalovanie, chromatografia, napríklad deliaca, iónová alebo gelová chromatografia, delenie medzi fázu anorganického rozpúšťadla a fázu organického rozpúšťadla, jednoduchá alebo viacnásobná extrakcia, najmä po okyslení alebo zvýšení alkality alebo obsahu soli, sušenie nad hygroskopickými soľami, vylúhovanie, filtrácia, premývanie, rozpúšťanie, odparovanie (prípadne vo vákuu alebo vo vysokom vákuu), destilácia, kryštalizácia, napríklad výsledných zlúčenín vo forme oleja alebo z materského lúhu, pričom sa tiež môže produkt naočkovať kryštálom konečného produktu, alebo kombinácia dvoch alebo niekoľkých uvedených operácií, ktoré sa môžu použiť i opakovane, a podobne.

Východiskové materiály a medziprodukty sa môžu použiť v čistej forme, napríklad po spracovaní, ako je vyššie uvedené, vo forme čiastočne vyčistenej alebo tiež napríklad priamo ako surový produkt.

Ak sú prítomné izoméry, napríklad enantioméry, môžu sa rozdeliť v ľubovoľnom štádiu, buď v štádiu východiskového materiálu alebo v štádiu konečných produktov vo vyššie uvedených postupoch, alebo izomérne čisté východiskové materiály sa môžu použiť priamo.

Zvlášť výhodné sú procesy analogické s procesmi uvedenými v príkladoch pre prípravu ako východiskových materiálov, tak aj konečných produktov.

Vynález sa taktiež týka tých uskutočnení vynálezu, v ktorých sa zlúčenina, ktorá sa získa ako medziprodukt v ktoromkoľvek stupni procesu, použije ako východisková látka, a uskutočnia sa chýbajúce stupne procesu alebo pri ktorých sa východiskový materiál vytvorí v reakčných podmienkach alebo sa použije vo forme derivátu, napríklad soli.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú zložku niektorú z farmakologicky účin50 ných zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ. Prednosť sa dáva prostriedkom pre enterálnu, najmä orálnu, a pre parenterálnu aplikáciu. Tieto prostriedky obsahujú účinnú zložku samotnú alebo s výhodou spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom. Dávkovanie účinnej látky závisí na chorobe, ktorá sa má liečiť a na druhu, veku, hmotnosti a celkovom stave liečeného jedinca, ako aj na druhu aplikácie.

Farmaceutické prostriedky obsahujú asi 5 % až asi 95 % účinnej zložky, pričom formy pre podávanie jednorazových dávok obsahujú s výhodou asi 20 % až asi 90 % a aplikačné formy, ktoré neobsahujú jednorazové dávky, obsahujú s výhodou asi 5 % až asi 20 % účinnej zložky. Aplikačné formy dávkovacích jednotiek, ako povliekané tablety, tablety alebo tobolky, obsahujú asi od 0,01 g asi do 2 g, s výhodou asi od 0,05 asi do 1 g účinnej zložky, najmä od 0,1 do 0,6 g.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na výrobu farmaceutických prostriedkov pre použitie ako inhibítory ODC, napríklad na liečenie chorôb, u ktorých sa dosahuje odozva na inhibíciu ODC, najmä vyššie uvedených chorôb.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa vyrábajú už známym spôsobom, napríklad pomocou obvyklého miesenia, granulácie, povliekania, rozpúšťania alebo lyofilizácie. Farmaceutické prostriedky na perorálne použitie sa teda môžu získať kombináciou účinnej zložky s jedným alebo niekoľkými pevnými nosičmi, granulovaním výslednej zmesi, ak je to žiadúce, a spracovaním zmesi alebo granúl prípadne na tablety alebo jadrá povliekaných tabliet s prípadným prídavkom ďalších pomocných látok.

Vhodnými nosičmi sú najmä plnivá, ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, mannitol alebo sorbitol, celulózové prípravky alebo/a fosforečnany vápenaté, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, a ďalej spojivá ako škroby, napríklad kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy alebo/a polyvinylpyrolidon alebo/a prípadne látky zamedzujúce hrudkovanie, ako vyššie uvedené škroby, a ďalej karboxymetylový škrob, zosietený polyvinylpyrolidon, kyselina alginová alebo jej soľ, ako alginát sodný. Ďalšie pomocné látky ako sú klzavé látky a lubrikanty, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, alebo/a polyetylénglykol, alebo ich deriváty.

Jadrá povliekaných tabliet sa môžu opatriť vhodnými povlakmi, prípadne rezistentnými voči žalúdočnej šťave. Na ich zhotovenie sa používajú okrem iného koncentrované roztoky cukru, ktoré obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidon, polyetylénglykol alebo/a oxid titaničitý, ak je to žiadúce, povlakové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo na prípravu povlakov rezistentných voči žalúdočným šťavám, roztoky vhodných celulózových prípravkov, ako ftalátu acetylcelulózy alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet alebo do povlakov tabliet povliekaných cukrom sa môže primiešať farba alebo pigmenty, napríklad na identifikáciu alebo charakteristiku rôznych dávok aktívnej zložky.

Farmaceutické prostriedky, ktoré sa môžu používať perorálne, sú tiež tobolky zo želatíny so suchou náplňou a mäkké, uzatvorené tobolky zo želatíny a zmäkčovače, ako glycerol alebo sorbitol. Tobolky so suchou náplňou môžu obsahovať účinnú látku vo forme granúl, napríklad zmiešanú s plnivami, ako kukuričným škrobom, spojivami alebo/a lubrikantami, ako mastencom alebo stearátom horečnatým, a prípadne stabilizátory. V mäkkých tobolkách sa účinná látka s výhodou rozpúšťa alebo suspenduje vo vhodných pomocných kvapalných látkach, ako mastných olejoch, parafínovom oleji alebo kvapalných polyetylénglykoloch, pričom sa môžu pridať aj stabilizátory.

Ďalšími perorálnymi formami sú napríklad sirupy, ktoré sa pripravujú obvyklým spôsobom a obsahujú účinnú látku napríklad v suspendovanej forme a v koncentrácii približne 5 % až 20 %, s výhodou asi 10 %, alebo v podobnej koncentrácii, ktorá poskytuje vhodnú jednorazovú dávku, napríklad, keď sa odmeria 5 alebo 10 ml. Ďalšie vhodné formy sú tiež napríklad práškové alebo kvapalné koncentráty k príprave koktejlov, napríklad s mliekom. Tieto koncentráty sa môžu baliť tiež v množstve jednorazových dávok.

Farmaceutické prostriedky, ktoré sa môžu použiť rektálne, sú napríklad čipky, ktoré obsahujú kombináciu účinnej látky s čipkovým základom. Vhodnými čipkovými základmi sú napríklad prírodné sa vyskytujúce alebo syntetické triglyceridy, parafínické uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoiy.

Prostriedky, ktoré sú vhodné pre parenterálnu aplikáciu, sú najmä vodné roztoky účinných látok vo vodorozpustnej forme, napríklad vodorozpustná soľ, alebo vodné injekčné suspenzie, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, sorbitol alebo/a dextran, a prípadne stabilizátory. Účinná látka tu môže byť tiež prítomná vo forme lyofilizátu, prípadne spoločne s pomocnými látkami, a môže sa rozpustiť prídavkom vhodných rozpúšťadiel pred parenterálnou aplikáciou.

Roztoky, ktoré sa používajú napríklad na parenterálnu aplikáciu, sa môžu tiež použiť na infúzne roztoky.

Vynález sa tiež týka liečenia vyššie uvedených chorobných stavov u teplokrvných živočíchov, t.z. u cicavcov, a pre dovšetkým u ľudí, najmä u tých teplokrvných živočíchov, ktorí potrebujú takéto liečenie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu alebo ich farmaceutické soli, pokiaľ sú prítomné soľotvorné skupiny, sa aplikujú za týmto účelom pre profylaxiu alebo liečenie a používajú sa s výhodou vo forme farmaceutických prostriedkov, napríklad v množstve, ktoré je vhodné pre inhibíciu dekarboxylázy ornitínu a je profylaktický alebo terapeuticky účinné proti niektorému z uvedených ochorení, u ktorého sa prejavuje odozva na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, napríklad nádory alebo protozoálne infekcie. Pre telesnú hmotnosť približne 70 kg sa tu aplikuje denná dávka asi 0,3 g až asi 15 g, s výhodou asi 0,5 g až asi 5 g zlúčeniny podľa vynálezu.

Farmaceutické prostriedky sú s výhodou také, ktoré sú vhodné pre aplikáciu teplokrvnému živočíchovi, napríklad človeku, za účelom liečenia alebo profylaxie z niektorých hore uvedených chorôb, u ktorých je zrejmá odozva na dekarboxylázu ornitínu, a ktoré obsahujú množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné proti chorobám, ktoré reagujú na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu (najmä množstvo, ktoré je účinné pre inhibíciu tohto enzýmu) spoločne s pomocnou látkou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Účelom nasledujúcich príkladov je vynález ilustrovať bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.

Skratka BOC značí terc.butoxykarbonylovú skupinu. Solanka je nasýtený roztok chloridu sodného pri izbovej teplote. Éter je dietyléter, ester kyseliny octovej je etylacetát. Optické rotácie enantiomérov sú uvedené v stupňoch, nasledovných koncentrácií (v objemových percentách) v príslušnom rozpúšťadle použitom na meranie. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. V prípade zmesí rozpúšťadiel a riedidiel sú uvedené ich objemové pomery.

Príklad 1 (2S)-4-aminooxy-2-butylamíndihydrochlorid

Zmes 12,74 g (0,381 mol) (3S)-N-(3-(N-BOC-amino)butyl1-oxy)ftalimidu a 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa 2 hodiny zahrieva pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na 5 °C a prefiltruje sa. Zvyšok na filtri sa premyje vodou a filtrát sa odparí vo vákuu. Po prekryštalovaní zvyšku zo zmesi metanolu a éteru, sa výsledné kryštály vysušia vo vysokom vákuu pri 90 °C a potom sa nechajú stáť pri 20 °C v atmosfére miestnosti počas 24 hodín. Zlúčenina uvedená v titu54 le tohto príkladu sa získa vo forme monohydrátu s teplotou topenia 161 až 163 °C pri rozklade, [<χ, ]_o ²°=-l,7+0,5°(c=2%,H₂0).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) (3S)-N-(3-(N-BOC-amino)butyl)oxy)ftalimid

Roztok 13 ml (0,07775 mol) dietylkarboxylátu (93%) v 30 ml benzénu sa pridá po kvapkách pri 20 až 30 °C pri súčasnom miešaní k zmesi 13,98 g (0,0739 mol) (3S)-(N-BOC-amino)butan-l-olu, 12,07 g (0,0739 mol) N-hydroxyftalimidu, 19,4 g (0,0739 mol) trifenylfosfínu a 200 ml benzénu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa vyčistí flash chromatografiou na silikagéle s veľkosťou častíc 0,04 až 0,063 mm pri použití metylénchloridu a zmesí metylénchloridu a esteru kyseliny octovej v pomere 20 : 1 a 10 : 1. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt a prekryštalovaní odparku z acetonitrilu sa získa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 147 až 149 °C, [oC]_D ²°= -15+0,5° (c=2%,CHC1₃).

b) (3S)-(N-BOC-amino)butan-l-ol

Roztok 21,48 g (0,0984 mol) di-terc.butyldikarbonátu v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách k zmesi 8,2 g (0,092 mol) (3S)-aminobutan-l-olu (J.Org.Chem. 42, 1650 (1977)) v 80 ml tetrahydrofuránu a 25 ml vody a zmes sa mieša 8 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu a získaný odparok vo forme oleja sa vyčistí pomocou flash chromatografie na silikagéle s použitím zmesí esteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 3 a 1 : 1. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebného oleja, hodnota R_ff=0,78 (silikagél/metylénchlorid : metanol : koncentrovaný amoniak (40 : 10 : 1)), [<£. ] _d ^2o=+16,6+0,4° (c=2%, etanol) .

Príklad 2 (2R)-4-aminooxy-2-butylamíndihydrochlorid

Analogicky ako v príklade 1 sa z 18,49 g (0,0553 mol) (3R)-N-(3-(N-BOC-amino)butyl-l-oxy)ftalimidu a 150 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej získa v nadpise tohto príkladu uvedená zlúčenina vo forme monohydrátu s teplotou topenia 161 až 163 °C pri rozklade, [ ] _o ²°=+l,3±0,5° (c=2%, H_a0).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) (3R)-N-(3-(N-BOC-amino)butyl-l-oxy)ftalimid

Analogicky ako v príklade la sa z 14,55 g (0,07688 mol) (3R)-(N-BOC-amino)butan-l-olu, 12,54 g (0,07687 mol) N-hydroxyftalimidu, 20,16 g (0,07686 mol) trifenylfosfínu, 250 ml benzénu a roztoku 13,51 ml (0,0808 mol) dietylazodikarboxylátu (90%) v 30 ml benzénu získa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 146 až 148 °C, ] _D ²°=14,1+0,5° (c=2%, CHCl_a)

b) (3R)-(N-B0C-amino)butan-l-ol

Analogicky ako v príklade lb sa z 8,7g (0,0976 mol) (3R)-aminobutan-l-olu (J. Org. Chem. 42, 1650 (1977)) a 22,16 g (0,1015 mol) di-terc.butyldikarbonátu získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebného oleja, ktorý postupne vykryštaluje, teplota topenia 55 až 57 °C, [oC ] _d ^2o=-17,7+0,5° (c=2%, etanol).

Príklad 3

4-aminooxy-2-butylamíndihydrochlorid

Zmes 6,92 g (0,0207 mol) N-(3-(N-BOC-amino)butyl-l-oxy) ftalimidu a 30 ml hydrazínhydrátu sa mieša 0,5 hodiny pri izbovej teplote, načo sa pridá 25 ml vody a 75 ml éteru a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje dôkladne vodou a spojené éterové fázy sa premyjú dôkladne solankou, vysušia sa nad síranom sodným a odparia vo vákuu. Odparok sa vyčistí flash chromátografiou na silikagéle s použitím zmesí esteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 1 a 2 : 1. Po odparení frakcií obsahujúcich pro56 dukt sa získa 3,7 g surového 4-aminooxy-2-N-BOC-butylamínu, hodnota R_e=0,33 (silikagél/ester kyseliny octovej).

Za účelom odštiepenia chrániacej skupiny N-BOC sa medziprodukt rozpustí v 70 ml 3N metanolickej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa nechá stáť 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu a odparok sa prekryštaluje zo zmesi metanolu s éterom. V nadpise uvedená zlúčenina, získaná vysušením vo vysokom vákuu, má teplotu topenia 149 až 151 °C za rozkladu a absorbuje 1 mol vody pri izbovej teplote, teplota topenia >83 °C (rozklad približne pri 140 °C, monohydrát v nadpise uvedenej zlúčeniny).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) N-(3-(N-BOC-amino)butyl-l-oxy)ftalimid

Analogicky s príkladom la sa z 15,14 g (0,08 mol) 3-(NBOC-amino)butan-l-olu, 13,05 g (0,08 mol) N-hydroxyftalimidu, 20,98 g (0,08 mol) trifenylfosfínu, 250 ml benzénu a roztoku 14,04 ml (0,084 mol) dietylazodikarboxylátu (93%) v 30 ml benzénu získa v nadpise uvedená zlúčenina, teplota topenia 154 až 155 °C (z éteru).

b) 3-(N-B0C-amino)butan-l-ol

Roztok 18,33 g (0,084 mol) di-terc.butyldikarbonátu v 50 ml metylénchloridu sa pridá po kvapkách k roztoku 7,13 g (0,08 mol) 3-aminobutan-l-olu (Chem. Ber. 91, 2383 (1958)) v 50 ml metylénchloridu a zmes sa mieša 22 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom odparí a odparok, získaný vo forme oleja, sa vyčistí pomocou flash chromatografie na silikagéle s použitím metylénchloridu. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa v nadpise uvedená zlúčenina získa vo forme oleja, hodnota R_c=0,54 (silikagél/metylénchlorid : metanol (9 : 1 ))·

Príklad 4 l-aminooxy-3-pentylamíndihydrochlorid

Analogicky s príkladom 1 sa nechá reagovať 2,5 g (0,007176 mol) N-(3-(N-B0C-amino)pentyl-l-oxy)ftalimidu v 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej. Po prekryštalovaní zo zmesi metanolu s acetonitrilom sa získa hygroskopická v nadpise uvedená zlúčenina s obsahom vody 2,75 %, teplota topenia 139 až 141 °C (rozklad).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) N-(3-(N-BOC-amino)pentyl-l-oxy)ftalimid

Roztok 3,51 ml (0,021 mol) dietylazodikarboxylátu (93%) v 5 ml benzénu sa pridá po kvapkách k zmesi 4,07 g (0,02 mol) 3-(N-B0C-amino)pentan-l-olu, 3,26 g (0,02 mol) N-hydroxyftalimidu, 5,25 (0,02 mol) trifenylfosfínu a 40 ml benzénu za súčasného miešania pri 20 až 30 °C. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 hodín, načo sa ochladí na 5 °C, prefiltruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa vyčistí pomocou flash chromatografie na silikagéle s použitím zmesí esteru kyseliny octovej s hexánom v pomere 1 : 4 a 1 : 3. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme kryštalického odparku, teplota topenia 118 až 120 °C.

b) 3-(N-B0C-amino)pentan-l-ol

Roztok 14,2 g (0,065 mol) di-terc.butyldikarbonátu v 30 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách k roztoku 6,1 g (0,05912 mol) 3-aminopentan-l-olu (Bull. Soc. Chim. France 1962, 2215) v 60 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok, získaný vo forme oleja, sa vyčistí pomocou ultrarýchlej chromatografie na silikagéle s použitím zmesí esteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 3 a 1 : 2. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja, hodnota R_c=0,86 (silikagél/metylénchlorid : metanol : koncentrovaný amoniak ( 40 : 10 : 1 )).

Príklad 5

4-aminooxy-2-metyl-2-butylamíndihydrochlorid

Analogicky s príkladom 1 sa nechá reagovať 2,787 g (0,008 mol) N—(3-(N-BOC-amino-3-metylbutyl-l-oxy)ftalimidu v 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej. Po prekryštalovaní zo zmesi etanolu s éterom sa získa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 70 až 72 °C (za rozkladu).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) N-(3-(N-BOC-amino)-3-metylbutyl-l-oxy)ftalimid

Roztok 7,02 ml (0,042 mol) dietylazodikarboxylátu (93%) v 10 ml toluénu sa pridá po kvapkách k zmesi 8,13 g (0,04 mol) 3-(N-BOC-amino)-3-metylbutan-l-olu, 6,53 g (0,04 mol) N-hydroxyftalimidu, 10,49 g (0,04 mol) trifenylfosfínu a 150 ml toluénu za súčasného miešania pri 20 až 30 °C. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v príklade 4a a vyčistí sa pomocou flash chromatografie na silikagéle pri použití zmesí esteru kyseliny octovej s hexánom v pomere 1 : 3 a 1 : 2. V nadpise uvedená zlúčenina sa získa vo forme oleja, ktorý postupne vykryštaluje, teplota topenia 129 až 132 °C.

b) 3-(N-BOC-amino)-3-metylbutan-l-ol

Roztok 24,88 g (0,114 mol) di-terc.butyldikarbonátu v 70 ml metylénchloridu sa pridá po kvapkách k roztoku 11,2 g (0,1086 mol) 3-amino-3-metylbutan-l-olu (Z. Naturforsch., diel B, 38, 1146 (1983)) v 70 ml metylénchloridu a zmes sa mieša hodín pri izbovej teplote. Po odparení reakčnej zmesi vo vákuu sa získa olejovitá v nadpise uvedená zlúčenina vo forme surového produktu, hodnota R_ŕ=0,52 (silikagél/metylénchlorid : metanol (9 : 1)).

Príklad 6 (2S)-4-aminooxy-l-hydroxy-2-butylamínsulfát

Zmes 1,81 g (0,005166 mol) (3S)-N-(3-(N-BOC-amino)-4-hydroxybutyl-l-oxy)ftalimidu a 12 ml hydrazínhydrátu sa mieša 1/2 hodiny pri izbovej teplote, načo sa pridá 12 ml vody a 75 ml metylénchloridu a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a spojené metylénchloridové fázy sa premyjú solankou, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu. Odparok sa vyčistí pomocou flash chromatografie na silikagéle s použitím zmesi terc.butylmetyléteru a metanolu v pomere 7:3. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa získa 0,985 g surového (2S)-4-aminooxy-2-(N-B0C-amino)butan-l-olu vo forme oleja, hodnota R_f=0,54 (silikagél/terc.butylmetyléter/metanol (7 :

3))·

Za účelom odštiepenia chrániacej skupiny N-BOC sa medziprodukt mieša v zmesi 10 ml éteru a 0,3 ml 90% kyseliny sírovej pri izbovej teplote počas 24 hodín. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú a suspendujú v horúcom (asi 50 °C) metanole pri súčasnom miešaní. Po ochladení a filtrácii sa získa v nadpise uvedená zlúčenina, teplota topenia 207 až 210 ^eC za rozkladu, [ (Λ ]d²°=±3,7±1,1° (c=0,92%,HaO).

Východisková zlúčenina sa pripraví nasledovne:

a) (3S)-N-(3-(N-BOC-amino)-4-hydroxybutyl-l-oxy)ftalimid

Roztok 3,85 ml (0,0234 mol) dietylazodikarboxylátu (93%) v 17 ml benzénu sa pridá po kvapkách za súčasného miešania pri 20 až 30 °C k zmesi 4,5 g (0,02194 mol) (2S)-(N-BOCamino)-l,4-butándiolu (EP 0 352 123 A2, príklad 19 (b)), 3,58 g (0,02194 mol) N-hydroxyftalimidu, 5,75 g (0,02192 mol) trifenylfosfínu a 45 ml benzénu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 hodín, ochladí sa na 5 °C a prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa vyčistí pomocou flash chromatograf ie na silikagéle s použitím zmesi terc.butylme60 tyléteru a hexánu v pomere 7 : 3. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt a prekryštalovaní odparku zo zmesi etanolu s vodou sa získa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 98 až 99 °C, [aC]_o ²°=-10,0+1,8° (c=0,55%, etanol).

Príklad 7

3-aminooxy-2-metyl-l-propylamínsulfát

2,6 g (0,0071356 mol) N-(2-metyl-3-ftalimidopropyl-l-oxy)-ftalimidu sa rozpustí v 17 ml hydrazínhydrátu za súčasného miešania, po uplynutí 0,5 hodiny sa k reakčnej zmesi pridá 15 ml vody a v miešaní sa pokračuje pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Po pridaní 100 ml metylénchloridu sa reakčná zmes mieša ďalšej 0,5 hodiny a organická fáza sa potom oddelí. Vodná fáza sa dôkladne extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu. Získaný odparok vo forme oleja sa rozpustí v 5 ml etanolu a pridá sa roztok 0,4 ml 96% kyseliny sírovej v 2 ml etanolu. Zmes sa mieša 1/2 hodiny pri 0 °C a vytvorená zrazenina sa odfiltruje a rozdelí sa medzi 2N roztok hydroxidu sodného nasýtený chloridom sodným a metylénchlorid. Po opakovanej extrakcii metylénchloridom sa extrakt, ktorý sa vysušil nad síranom sodným, odparí vo vákuu. Získaný odparok vo forme oleja (voľná zásada zlúčeniny uvedenej v nadpise) sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v nadpise pôsobením 96% roztoku kyseliny sírovej v metanole, teplota topenia 234 až 236 °C (rozklad).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) N-(2-metyl-3-ftalimidopropyl-l-oxy)ftalimid

Roztok 5,37 ml (0,0335 mol) dietylazodikarboxylátu (93%) v 23 ml benzénu sa za súčasného miešania pridá po kvapkách pri 20 až 30 °C k zmesi 7 g (0,0319 mol) 2-metyl-3-ftalimidopropan-l-olu, 5,2 g (0,0319 mol) N-hydroxyftalimidu, 8,37 g (0,0319 mol) trifenylfosfínu a 70 ml benzénu. Reakčná zmes sa mieša 15 hodín pri izbovej teplote, prefiltruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Po vykryštalovaní odparku z metanolu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 138 až 140 °C.

b) 2-metyl-3-ftalimidopropan-l-ol

6,38 ml bórandimetylsulfidového komplexu (koncentrácia BH₃ asi 10 M, Fluka, Švajčiarsko) sa pridá po kvapkách za súčasného miešania a v atmosfére dusíka k roztoku 25,1 g (0,1247 mol) N-(2-metyl-2-propenyl)ftalimidu (J. Med. Chem. 22, 631 (1979)) v 250 ml tetrahydrofuránu, chladenému na -5 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri -5 °C a 2,5 hodiny pri izbovej teplote a opäť sa ochladí na -5 °C, na to sa pridá k reakčnej zmesi postupne po kvapkách zmes 12,9 ml tetrahydrofuránu a 5,8 ml vody, 37,5 ml (0,075 mol), 2N roztoku hydroxidu sodného a 18,37 ml (0,18 mol) 30% peroxidu vodíka, pričom sa dbá na to, aby teplota nepresiahla 0 °C. Reakčná zmes sa mieša ďalšej 0,5 hodiny bez chladenia a potom sa vleje do roztoku 189,5 g uhličitanu draselného v 237 ml vody, chladenému na 10 °C. Zmes sa extrahuje etylacetátom a etylacetátový extrakt sa premyje solankou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Odparok sa vyčistí pomocou ultrarýchlej chromatografie na silikagéle s použitím zmesi metylénchloridu s metanolom v pomere 20 : 1. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme živicového odparku, hodnota R_e=0,55 (silikagél/metylénchlorid : metanol ( 9 : 1)).

Príklad 8 (2S)-4-aminooxy-2-butylamíndihydrochlorid

Zmes 1,03 g (0,00283 mol) (3S)-N-(3-ftalimidobutyl-1-oxy)ftalimidu, 6 ml vody a 8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva pod spätným chladičom 14 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na 5 ^eC a prefiltruje sa, zvyšok na filtri sa premyje vodou a filtrát sa odparí vo vákuu. Po prekryštalovaní odparku zo zmesi metanolu s éterom sa výsledné kryštály vysušia vo vákuu pri 80 °C a potom sa nechajú stáť 2 dni pri izbovej teplote v atmosfére miestnosti. Získa sa v nadpise uvedená zlúčenina s obsahom vody 9,8 %, s teplotou topenia 160 až 162 °C pri rozklade, [«C]_o ²°=-l,6+0,3° (c=3,l%,

HO).

⁹

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) (3S)-N-(3-ftalimidobutyl-l-oxy)ftalimid

Pri súčasnom miešaní sa pridá po kvapkách 0,745 ml (0,005 mol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU) do roztoku 1,481 g (0,00525 mol) (2S)-N-(4-brómbutyl)ftalimidu a 0,815 g (0,005 mol) N-hydroxyftalimidu v 10 ml dimetylformamidu a v miešaní sa pokračuje 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Po prekryštalovaní odparku z etanolu sa získa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 135 až 136 °C, [oC ]_o ²°=+18,0±0,3° (c=3%, CHC1.J.

b) (2S)-N-(4-brómbutyl)ftalimid

Zmes 5,35 g (0,06 mol) (3S)-aminobutan-l-olu, 8,89 g (0,06 mol) ftalanhydridu a 50 ml toluénu sa zahrieva pod spätným chladičom za intenzívneho miešania, s použitím vodného odlučovača, pri teplote kúpeľa 140 °C počas 3 hodín. Vyhrievacia kúpeľ sa potom odstráni a do horúcej reakčnej zmesi, ktorá obsahuje medzi tým vytvorený (2S)-N-(4-hydroxybutylftalimid), sa pridá po kvapkách 3,7 ml (0,0394 mol) bromidu fosforitého v 4 ml toluénu. Zmes sa potom mieša ďaľšej 1/2 hodiny pri 100 °C, na to sa horúci roztok dekantuje z trocha olejovitej zrazeniny a odparí sa vo vákuu. Po prekryštalovaní odparku zo zmesi izopropanolu a vody sa získa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 55 až 57 °C, ]_d ^2o=+46,4+0,3° (c=3%,

C H OH).

Príklad 9

3-aminooxy-l-butylamíndihydrochlorid

Zmes 6 g (0,01794 mol) N-(4-(N-BOC-amino)butyl-2-oxy)63 ftalimidu a 60 ml 15% kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva 2 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na 5 °C a prefiltruje sa, zvyšok na filtri sa premyje vodou a filtrát sa odparí asi na 1/3 pôvodného objemu. Po opakovanej filtrácii sa filtrát odparí vo vákuu a odparok sa prekryštaluje z etanolu. Získa sa tak v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 160 až 162 °C pri rozklade.

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) N-(4-(N-B0C-amino)butyl-2-oxy)ftalimid

Roztok 9,1 ml (0,0544 mol) dietylazodikarboxylátu (93%) v 50 ml benzénu sa pridá po kvapkách pri 20 až 30 °C pri súčasnom miešaní k zmesi 10 g (0,05284 mol) 4-(N-B0C-amino)butan-2-olu, 8,62 g (0,05284 mol) N-hydroxyftalimidu, 13,86 g (0,05284 mol) trifenylfosfínu a 100 ml benzénu. Reakčná zmes sa mieša 15 hodín pri izbovej teplote, v každom prípade sa opäť pridá 1/10 hmotnostného obsahu pôvodne použitého N-hydroxyftalimidu, trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu a v miešaní sa pokračuje ďalších 24 hodín. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa odparok vyčistí pomocou filtrácie na silikagéle s použitím terc.butylmetyléteru. Spojené frakcie obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu a odparok sa vyberie do toluénu. Zmes sa ochladí na 0 °C, prefiltruje sa a k filtrátu sa pridá hexán, pričom sa získa v nadpise uvedená zlúčenina v kryštalickej forme s teplotou topenia 78 až 80 °C.

b) 4-(N-BOC-amino)butan-2-ol

Roztok 78,13 g (0,358 mol) di-terc.butyldikarbonátu v 450 ml metylénchloridu sa pridá po kvapkách k roztoku 29,5 g (0,331 mol) 4-aminobutan-2-olu (Acta Chem. Scan. 12, 1746 (1958)) v 250 ml metylénchloridu a zmes sa mieša 15 hodín pri izbovej teplote. Po odparení reakčnej zmesi vo vákuu, premytí získaného odparku vo forme oleja hexánom a vysušení vo vákuu pri 50 °C sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja, hodnota R_ff=0,42 (silikagél/terc.butylmetyléter).

Príklad 10

4-aminooxy-3-mety1-2-butylamínsulfát

Zmes 1,45 g (0,00383 mol) N-(2-metyl-3-ftalimidobutyl-1-oxy)ftalimidu, 0,57 ml (0,0115 mol) hydrazínhydrátu, 20 ml etanolu a 10 ml metylénchloridu sa zahrieva pod spätným chladičom 2 hodiny. Potom sa ochladí na 0 °C a prefiltruje sa, filtrát a odparí vo vákuu a odparok sa vyberie do metylénchloridu. Po opakovanej filtrácii sa filtrát odparí vo vákuu, pridá sa 6 ml hydrazínhydrátu k odparku a zmes sa mieša pri izbovej teplote ďaľšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom dôkladne extrahuje metylénchloridom a spojené metylénchloridové extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa nad síranom sodným a odparia vo vákuu. Odparok sa rozpustí v 25 ml etanolu a do roztoku sa pridá 3,7 ml 2N kyseliny sírovej. Po odparení roztoku vo vákuu a vykryštalovaní odparku zo zmesi metanolu s vodou sa získa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 230 až 232 °C pri rozklade.

Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:

a) N-(2-metyl-3-ftalimidobutyl-l-oxy)ftalimid

8,36 ml (0,05 mol) dietylazodikarboxylátu (93%) sa pridá po kvapkách do roztoku 10 g surového (0,0401 mol) N-(3-hydroxy-2-metylbutyl-l-oxy)ftalimidu, 5,9 g (0,0401 mol) ftalimidu a 13,12 g (0,05 mol) trifenylfosfínu v 75 ml N,N-dimetylformamidu pri 20 až 30 °C, pri súčasnom miešaní a v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa mieša ďalších 15 hodín pri izbovej teplote, načo sa odparí vo vákuu. Odparok sa suspenduje v 150 ml toluénu, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu Odparok sa vyberie do 120 ml éteru, výsledná suspenzia sa opät prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa vyčistí pomocou flash chromatografie na silikagéle s veľkosťou častíc 0,04 až 0,063 mm s použitím zmesí etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 4 a 1 : 2. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa získa živicová zlúčenina, hodnota R_tf=0,36 (silikagél/etylacetát : hexán (2 : 3)).

b) N—(3—hydroxy-2—metylbutyl-1—oxy)ftalimid

111,4 ml (0,2328 mol) 38% roztoku dietylazodikarboxylátu v toluéne sa pridá po kvapkách pri súčasnom miešaní a v atmosfére dusíka pri 10 °C k zmesi 23,1 g (0,2218 mol) 2-metyl-1,3-butándiolu (Justus Liebigs Ann. Chem. 573, 227 (1951)), 36,18 g (0,2218 mol) N-hydroxyftalimidu, 61,08 g (0,2328 mol) trifenylfosfínu a 600 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša 15 hodín, načo sa prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa vyberie do 500 ml éteru, výsledná suspenzia sa opäť prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa vyčistí pomocou flasch chromatografie na silikagéle s veľkosťou častíc 0,04 až 0,063 mm s použitím zmesí terc.butylmetyléteru a hexánu v pomere 6 : 4 a 7 : 3. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja, hodnota R_f=0,26 (silikagél/terc.butylmetyléter : hexán (7 : 3)).

Príklad 11

Tobolky

Tobolky obsahujúce 0,25 g účinných látok, napríklad niektoré zo zlúčenín z príkladov 1 až 9, sa môžu pripraviť nasledovne:

Zloženie (pre 5 000 toboliek)

Účinná látka 1250 g Mastenec 180 g Pšeničný škrob 120 g Stearát horečnatý 80 g Laktóza 20 g

Práškové látky sa pretláčajú sitom s priemerom ôk 0,6 mm a premiešajú sa. Želatínové tobolky sa naplnia po častiach vždy 0,33 g pomocou plniceho stroja na tablety.

Príklad 12

Farmakologické údaje

Nasledujúce výsledky sa získali pre inhibíciu ODC z pečene krysy (viď hore, Seely a Pegg a Hayashi a Kameji) so stanovením IC a pre inhibíciu nádorového rastu buniek T24 karcinómu močového mechúra (vyššie opísané) so stanovením IC :

Zlúčenina z príkladu	ODC inhibícia IC (^M)	T24 inhibícia
1	0,088	8,1
2	0,027	5,49
3	0,019	3,76
4	0,36
5	0,30
6	0,44
7	0,027	2,74
9	0,41
10	0,32

Claims (46)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Deriváty rozvetveného aminooxyaminoalkánu inhibujúce dekarboxylázu ornitínu všeobecného vzorca I

   NH₂ (D, v ktorom

   a) štyri zo substituentov R , R , R , R , R a R znamenajú atómy vodíka a ostatné predstavujú nezávisle na sebe v každom prípade alkylové skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú pripojené k tomu istému atómu uhlíka alebo k dvom rôznym atómom uhlíka, alebo

   b) piati zo substituentov R_±, R₌, R_g, R^, R_g a R_e znamenajú atómy vodíka a zvyšný substituent je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo hydroxymetylová skupina, alebo ich soli.
2. 2. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

   a) štyri zo substituentov R , R , R , R , R a R znamenajú atómy vodíka a ostatné predstavujú nezávisle na sebe v každom prípade alkylové skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú pripojené k tomu istému atómu uhlíka alebo ku dvom rôznym atómom uhlíka, alebo

   b) piati zo substituentov , R_a, R_a, R^, R_s a R^ znamenajú atómy vodíka a zvyšný substituent je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo ich soli.
3. 3. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

   a) štyri zo substituentov R , R , R , R , R a R znamenajú atómy vodíka a ostatné predstavujú nezávisle na sebe v každom prípade metylové skupiny, pričom tieto skupiny sú pripojené k tomu istému atómu uhlíka alebo ku dvom rôznym atómom uhlíka, alebo

   b) piati zo substituentov R^, R_a, R^, R^, R_s a R_e znamenajú atómy vodíka a zvyšný substituent je metylová skupina, alebo ich soli.
4. 4. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

   a) štyria zo substituentov R , R , R , R , R a R znamenajú atómy vodíka a ostatné predstavujú nezávisle na sebe v každom prípade metylové skupiny, pričom tieto skupiny sú pripojené k tomu istému atómu uhlíka, alebo

   b) piati zo substituentov R , R , R , R , R a R zna' ^c 1*2 3' 4' S β menajú atómy vodíka a zvyšný substituent je metylová skupina, alebo ich soli, pričom tieto deriváty, pokiaľ obsahujú asymetrický atóm uhlíka, môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo ich solí.
5. 5. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom jeden zo substituentov R_x a R_a je alkylová skupina s 1 a69 lebo 2 atómami uhlíka a druhým substituentom je vodík a každý zo substituentov R₃, R^, R₌ a R_e je atóm vodíka, alebo ich soli.
6. 6. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku l, v ktorom jeden zo substituentov R_x a R_a je metylová skupina a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R₃, R^, R_s a R_e je atóm vodíka, alebo ich soli.
7. 7. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, v ktorom jeden zo substituentov R_x a R₌ je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka a druhým substituentom je vodík a každý zo substituentov R_a, R^, R_s a R_e je atóm vodíka, ktoré sú vo forme čistých enantiomérov, alebo ich soli.
8. 8. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, v ktorom jeden zo substituentov R^ a R_a je metylová skupina a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R^, R_d, R_g a R_e je atóm vodíka, ktoré sú vo forme čistých enantiomérov, alebo ich soli.
9. 9. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom jeden zo substituentov R^ a R^ je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka a druhým substituentom je vodík a každý zo substituentov R , R , R a R je atóm vodíka, alebo ich soli.
10. 10. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom jeden zo substituentov R^ a R^ je metylová skupina a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R , R_a, R_g a R_e je atóm vodíka, alebo ich soli.
11. 11. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, v ktorom jeden zo substituentov R_a a R^ je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R^, R_a, R_s a R_e je atóm vodíka, ktoré sú vo forme čistých enantiomérov, alebo ich soli.
12. 12. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, v ktorom jeden zo substituentov R_a a R^ je metylová skupina a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R^, R_a, R_s a R_e je atóm vodíka, ktoré sú vo forme čistých enantiomérov, alebo ich soli.
13. 13. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom jeden zo substituentov R_s a R_e je alkylová skupina s l alebo 2 atómami uhlíka a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R , R_a, R_a a R₄ je atóm vodíka, alebo ich soli.
14. 14. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom jeden zo substituentov R a R je metylová skupina a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R , R_a, R_a a R^ je atóm vodíka, alebo ich soli.
15. 15. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, v ktorom jeden zo substituentov R₌ a R_e je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R , R_a, R_a a R₄ je atóm vodíka, ktoré sú vo forme čistých enantiomérov, alebo ich soli.
16. 16. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 5, v ktorom jeden zo substituentov R_s a R_e je metylová skupina a druhým substituentom je atóm vodíka a každý zo substituentov R^, R_a, R₃ a R_a je atóm vodíka, ktoré sú vo forme čistých enantiomérov, alebo ich soli.
17. 17. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku l, v ktorom jeden zo substituentov R , R_a, R^, R^, R_s a R_e je hydroxymetylová skupina, zatiaľ čo všetky ostatné substituenty sú atómy vodíka, alebo ich soli.
18. 18. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 17, v ktorom jeden zo substituentov R^, R_a, R^, R^, R_s a R_e je hydroxymetylová skupina, zatiaľ čo všetky ostatné substituenty sú atómy vodíka, pričom zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vo forme čistých enantiomérov, alebo ich soli.
19. 19. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých každý zo substituentov R^ a R₂ je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka a z hydroxymetylovej skupiny s výhradou, že ak je jedným z týchto dvoch substituentov hydroxymetylová skupina, druhým substituentom je atóm vodíka, a že nie viac ako jeden z týchto substituentov R_x a R₌ je atóm vodíka, a v ktorom

    R₃, R^, R_s a R_e sú atómy vodíka, alebo ich soli.
20. 20. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 19, v ktorom každý zo substituentov R^ a R_a je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka a hydroxymetylovú skupinu s výhradou, že ak je jedným z týchto dvoch substituentov hydroxymetylová skupina, druhým substituentom je atóm vodíka, a že nie viac ako jeden zo substituentov

    R a R je atóm vodíka, a v ktorom

    R_a, , R_s a R_e sú atómy vodíka, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme čistých enantiomérov, ak sa od seba odlišujú substituenty a R_a, alebo ich soli.
21. 21. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 19, v ktorom každý zo substituentov R_x a R_a je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka s výhradou, že nie viac ako jeden zo substituentov R^ a R_a je atóm vodíka, a v ktorom

    R₃, , R_s a R_e sú atómy vodíka, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme čistých (S)-enantiomérov, ak sa od seba odlišujú substituenty R_x a R_a, alebo ich soli.
22. 22. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom jeden zo substituentov , R_a, R₃, R^, R_s a R₆ je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo ich soli.
23. 23. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 22, v ktorom jeden zo substituentov R^, R_a, R₃, R₄, R__ a R_e je metylová skupina, alebo ich soli.
24. 24. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 22, v ktorom jeden zo substituentov R , R_a, R₃, R₄, R_g a R_g je metylová skupina, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme čistého enantioméru, alebo ich soli.
25. 25. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 22, v ktorom jeden zo substituentov R , R_a, R₃, R^, R_g a R_e je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme (S)-konfigurácie, alebo ich soli.
26. 26. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 22, v ktorom jeden zo substituentov R_x, R₌, R₃, R^, R_s a R_g je metylová skupina, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme (S)-konfigurácie, alebo ich soli.
27. 27. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 22, v ktorom jeden zo substituentov R_x, R₌, R₃, R_a, R_g a R_g je alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme (R)-konfigurácie, alebo ich soli.
28. 28. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 22, v ktorom jeden zo substituentov R_x, R_a, R_a, R^, R_g a R^ je metylová skupina, pričom tieto zlúčeniny sú vo forme (R)-konfigurácie, alebo ich soli.
29. 29. (2S)-4-aminooxy-2-butylamín podľa nároku 1 alebo je ho farmaceutický prijateľná soľ.
30. 30. (2R)-4-aminooxy-2-butylamín podľa nároku 1 alebo je ho farmaceutický prijateľná soľ.
31. 31. 4-aminooxy-2-butylamín podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
32. 32. 5-aminooxy-3-pentylamín podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
33. 33. 4-aminooxy-2-metyl-2-butylamín podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
34. 34. (2S)-4-aminooxy-l-hydroxy-2-butylamín podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
35. 35. 3-aminooxy-2-metyl-l-propylamín podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
36. 36. 4-aminooxy-3-metyl-2-butylamín podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
37. 37. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ podľa nárokov 1 až 36 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
38. 38. Farmaceutický prostriedok na liečenie a profylaxiu choroby u teplokrvných živočíchov, ktorá reaguje na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, vyznačený tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1, ktoré je účinné proti chorobe, ktorá reaguje na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
39. 39. Spôsob liečenia choroby, ktorá reaguje na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, vyznačený tým, že sa teplokrvnému živočíchovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva profylaktický alebo terapeuticky účinné, dekarboxylázu ornitínu inhibujúce množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
40. 40. Použitie derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa nárokov 1 až 36 na liečenie choroby, ktorá reaguje na inhibíciu enzýmu dekarboxylázy ornitínu.
41. 41. Použitie podľa nároku 39 derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho soli podľa nárokov 1 až 36 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie nádorov a protozoálnych infekcií .
42. 42. Použitie derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho soli podľa nárokov 1 až 36 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu enzýmu dekarboxylázy ornitínu.
43. 43. Použitie podľa nároku 41 derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho soli podľa nárokov 1 až 36 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie nádorov.
44. 44. Derivát všeobecného vzorca I alebo jeho soľ podľa nárokov 1 až 36 na použitie pri diagnostickej alebo terapeutickej metóde pôsobenia na ľudský alebo zvierací organizmus.
45. 45. Derivát všeobecného vzorca I alebo jeho soľ podľa nárokov 1 až 36 na použitie pri liečení chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu enzýmu dekarboxylázy ornitínu.
46. 46. Spôsob výroby derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca II

    X X N-(CR R )-(CR R )-(CR R )-O-NX X (II)

    12'l2^/'34^/'S6 34 v ktorom substituenty R_x, R₂, R₃, R^, R_s a R_e majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a v ktorom

    X , ^Xa^{z X}3 ^{a X}4 predstavujú nezávisle na sebe vodík alebo monovalentnú chrániacu skupinu aminoskupiny a v ktorom

    X , X , X a X , alebo X s X , a X s X môžu tiež v každom x ^f □ ^r 3 4 ⁹ 1 2 ' 3 4 prípade predstavovat spoločne bivalentnú chrániacu skupinu a v ktorom ostatné funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú prípadne prítomné v chránenej forme, s výhradou, že najmenej jeden zo substituentov , X_a, X₃, a X* je chrániaca skupina aminoskupiny, alebo z jej soli, ak sú prítomné soľotvorné skupiny, odstránia prítomné chrániace skupiny aminoskupiny, a prípadne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, získaná zmes izomérov sa rozštiepi na izoméry alebo/a získaná voľná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na soľ alebo získaná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ.