HUT65463A - Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT65463A
HUT65463A HU9204001A HU9204001A HUT65463A HU T65463 A HUT65463 A HU T65463A HU 9204001 A HU9204001 A HU 9204001A HU 9204001 A HU9204001 A HU 9204001A HU T65463 A HUT65463 A HU T65463A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
allyl
pharmaceutically acceptable
compound
starting materials
Prior art date
Application number
HU9204001A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9204001D0 (en
Inventor
Martin Missbach
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU9204001D0 publication Critical patent/HU9204001D0/hu
Publication of HUT65463A publication Critical patent/HUT65463A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, (I) általános képletű imidazolok - mely képletben
R és R4 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alk-2-en-l-ilvagy rövidszénláncú alk-2-in-l-ilcsoport,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent vagy együtt egy rövidszénláncú alkilidéncsoportot alkotnak, és
Rt- és Rg jelentése egyaránt hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt egy oxocsoportot alkotnak, és
Rg1 és Rg1 az Rg és Rg csoportoknál megadott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy az Rg és Rg vagy az Rg1 és Rg1 szubsztituenspárok legalább egyike együtt egy oxocsoportot alkot - és sóik képezik, továbbá szintén a találmány tárgya az eljárás az említett vegyületek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és gyógyászati hatóanyagokként történő felhasználásuk .
Az előzőekben és az ezután következőkben rövidszénláncú csoportok és vegyületek alatt például olyanok értendők, melyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
Rövidszénláncú alk-2-en-l-ilcsoport például egy 3-5
szénatomos alk-2-en-l- ilcsoport, főként az allil- vagy a
metallilcsoport.
Rövidszénláncú alk-2-in-1-ilcsoport például egy 3-5
szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport, például főként a prop-2-in-l-il- vagy akár a but-2-in-l-ilcsoport.
Rövidszénlácú alkilcsoport, például egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például a metil-, etil-, propil- vagy a butilcsoport.
Rövidszéláncú alkilidéncsoport például egy 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, főként a metilidéncsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói például ezek megfelelő ásványi savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, kénsavval vagy foszforsavval alkotott sói, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogénszulfátok vagy foszfátok, továbbá megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubszti tuált szulfaminsavakkal alkotott sók, például metánszulfoná tok, benzolszulfonátok, p-toluolszulfonátok vagy N-ciklohexilszulfaminátok (ciklamátok), vagy az erős szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal vagy adott esetben telítetlen vagy hidroxilezett alifás dikarbonsavakkal alkotott sók , például acetátok, oxalátok, malonátok, maleinátok, fumarátok, maleátok, tartarátok vagy citronátok. Az (I) általános képletű vegyületek sói, például ezek savaddiciós sói, például gyógyászatilag elfogadható, megfelelő ásványi savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, kénsavval vagy foszforsavval alkotott sói, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogénszulfátok vagy foszfátok, továbbá megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal alkotott sói, például metánszulfonátok, benzolszulfonátok, ptoluolszulfonátok vagy N-ciklohexil-szulfaminátok (ciklamátok).
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal, főként jellegzetes antiartritikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez in vivő például I. Wiesenberg és munkatársai által a Clin. Exp. Immunoi. 78, 245 (1989) helyen közölt, patkányok AdjuvansArthritis modelljével igazolható. A kísérlet során az adagolt dózis körülbelül 0,1-0,3 mg/kg p.o.vagy i.p..
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik ennek következtében a reumatikus megbetegedések körébe tartozó betegségek kezelésére használhatók. Ebbe a betegségkórbe sorolhatók például a következők: reumás Arthritis, juvenilis Arthritis, ankilózises Spondylitis és egyéb szeronegatív Spondylathritidis, például a Colitis ulcerosa-nál és Morbus Crohn-nál fellépő Spondylarthritis, de a reaktív Arthritidis, kollagén-betegségek, például Lupus erythematosus, degenerációs reumás megbetegedések, extra-artikuláris reumás és parareumatikus betegségek, például köszvény és Osteoporosis is.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletú vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, mely képletben 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport és R4 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport, R2 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot alkotnak és Rg és Rg illetve Rg' és Rg1 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy együtt egy oxocsoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy az Rg és Rg illetve Rg' és Rg' szubsztituenspárok legalább egyike együtt egy oxocsoportot alkot.
A találmány tárgyát mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, mely képletben R^ 3-5 szénatomos alk-2-en-l-ilcsoport, például allil- vagy metallilcsoport vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport, például prop-2-in-l-ilcsoport és R^ 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoport vagy 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, például allil- vagy metallilcsoport, R2 és Rg egyaránt hidrogénatom vagy azonos 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot, például metilidéncsoportot alkotnak és Rg és Rg illetve Rg' és Rg' egyaránt hidrogénatomot jelentenek vagy együtt egy oxocsoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy az Rg és
Rg illetve Rg' és Rg ' szubsztituenspárok legalább egyike együtt egy oxocsoportot alkot.
A találmány tárgyát főként olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, mely képletben R^ allil- vagy metallilcsoport, R2 és Rg csoportok jelentése megegyezik és ez hidrogénatom vagy metil csoport, R4 metil-, allil- vagy metallilcsoport, és az Rg és Rg illetve Rg1 és Rg 1 szubsztituenspárok egyaránt hidrogénatomot vagy együtt egy oxocsoportot jelentenek azzal a megkötéssel, hogy az Rg és Rg illetve Rg' és Rg' szubsztituens- pár közül legalább az egyik együtt egy oxocsoportot alkot.
A találmány tárgyát nevezetesen a példákban említett (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletü vegyületet egy megfelelő (III) általános képletü vegyülettel - mely képletekben R , R2, Rg, R4, Rg, Rg, Rg'és Rg' az előzőekben megadott jelentésű és X.^ és X2_1 egyaránt reakcióképes észterezett hidroxicsoport - kondenzálunk .
A kondenzációt bázikus kondenzálószer, például egy tercier szerves bázis, például egy tri-/rövidszénláncú/-alkilamin, Hünig-bázis vagy egy szerves nitrogénbázis, például piridin vagy kinolin jelenlétében, és/vagy hűtés közben, előnyösen 25°C és -75°C, például 0°C és -60°C, főként -40°C és -60°C közti hőmérsékleten végezzük.
A (II) általános képletű vegyületek és előállításukra az önmagukban ismert módszerekkel végezett eljárások ismertek és ezeket a vegyületeket például a GB-1 325 061, US-4 697 020,
DE-2 405 395 vagy a DE-2 632 745 szabadalmi leírásokban közbenső termékekként említik tumorgátló gyógyászati hatóanyagok előállításánál .
A (III) általános képletű vegyületekben X1 illetve 1 lehasítható csoportokként például reakcióképes, észterezett hidroxicsoportok, főként halogénatomok, például klór- vagy brómatom jönnek számításba. A (III) általános képletű vegyületek ismertek, és ilyenek például az oxalilklorid vagy akár a halogén-acetilhalogenidek, például a brómacetilklorid vagy akár a -bromid.
A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel történő kondenzációját a szokásos módon, előnyösen inért oldószerben, például egy alifás halogénezettszénhidrogénben, például diklórmetánban, vagy egy alifás vagy cikloalifás éterben, például tetrahidrofuránban vagy akár dioxánban végezzük. Az a) eljárásváltozat egy különösen előnyös kiviteli módja szerint például -40°C és -60°C közti hőmérsékleten egy (II) általános képletű vegyületet trietilamin vagy piridin jelenlétében, oldószerként diklórmetánt vagy tetrahid rofuránt használva egy (III) általános képletű vegyülettel, például oxalilkloriddal vagy egy halogén-acetilhalogeniddel, például brómacetilkloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk.
b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képletű vegyületekben - ahol X2 egy funkciósán kialakított oxocsoport és R^, R2, R^, R^, R^' és Rg1 az előzőekben megadott jelentésű - vagy ezek megfelelő sóiban az X2 csoportot oxocsoporttá alakítjuk.
A b) eljárásváltozat szerinti (IV) általános képletű kiindulási anyagokban a funkciósán kialakított oxocsoport például imino- vagy hidroxicsoportot jelent.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket cián-hangyasavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával, például cián-formilkloriddal reagáltatjuk.
c) Az (I) általános képletű vegyületek egy további előállítási módja szerint (V) általános képletű vegyületeket - ahol R , R2, és R3 a fent megadott jelentésű és Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - (VI) általános képletű vegyületekkel ahol R4, R5' és Rg ' a fent megadott jelentésű - reagáltatunk. Egy (V) általános képletű vegyület (VI) általános képletű vegyülettel történő reakcióját inért oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban, például etanolban és adott esetben bázisos kondenzálószer, például egy tercier, szerves bázis, például egy tri-/rövidszénláncú/-alkilamin, Hünig-bázis vagy egy szerves nitrogénbázis, például piridin vagy kinolin jelenlétében végezzük.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek újak és a megfelelő (VII) általános képletű hidrazon-vegyületekből • · · széndiszulfid hozzáadásával, majd egy rövidszénláncú alkiljodiddal reagáltatva állíthatók elő. A (VII) általános képletű vegyületeket széndiszulfiddal egy tercier, szerves bázis, például egy tri-/rövidszénláncú/-alkilamin, Hünig-bázis vagy egy szerves nitrogénbázis, például piridin vagy kinolin jelenlétében reagáltatjuk. Ezt követően a rövidszénláncú alkiljodiddal történő reakciót in situ a keletkezett reakcióelegy hűtése közben, -10°C és +10°C, előnyösen 0°C és +5°C közti hőmérsékleten végezzük.
d) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben
R5 és Rg együtt egy oxocsoportot alkot és Rg' és Rg ' egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy Rg ' és Rg' együtt egy oxocsoportot alkot és Rg és Rg egyaránt hidrogénatomot jelent úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R , R4, Rg, Rg, Rg' és Rg' a fent megadott jelentésű - egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol Rg és Rg a fent megadott jelentésű, Y reakcióképes észterezett hidroxicsoport és R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - reagáltatunk. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket inért oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban, például etanolban és adott esetben egy bázisos kondenzálószer, például egy ter-cier szerves bázis, például egy tri-/rövidszénláncú/-alkilamin, például trietilamin, Hünig-bázis vagy egy szerves nitrogénbá-zis, például piridin, dimetil-amino-piridin vagy kinolin jelenlétében reagáltatjuk egymással. A reakciót előnyösen 0°C és 80°C, főként 50°C és 80°C közti hőmérsékleten végezzük.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületeket - ahol R^, R^, Rg, R^' és Rg' a (VIII) általános képletnél megadott jelentésű - egy (XI) általános képletű izocianát-vegyülettel reagáltatjuk.
A (X) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületekkel történő kondenzációját a szokásos módon, inért oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, 0-70°C-on, például 20-70°C-on, előnyösen 5070°C-on végezzük.
A (IX) általános képletű kiindulási anyagokban lehasítható Y csoportként például egy reakcióképes, észterezett hidroxicsoport, főként halogénatom, például klór- vagy brómatom jön számításba. A (IX) általános képletű vegyületek ismertek és a kereskedelemben hozzáférhetők.
A (X) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XII) általános képletű vegyületeket - ahol R4, Rg és Rg a a fent megadott jelentésű gyűrűzárjuk.
A kondenzációt egy bázisos kondenzálószer, például egy tercier szerves bázis, például egy tri-/rövidszénláncú/-alkilamin, Hünig-bázis vagy egy szerves nitrogénbázis, például kinolin, piridin vagy főként dimetil-amino-piridin jelenlétében, előnyösen 20°C és az inért oldószer visszafolyási hőmérsékleten, főként 50°C és az alkalmazott oldószer visszafolyási hőmérséklete közti hőfokon végezzük. Inért oldószerként előnyösen egy rövidszénláncú alkanolt, főként etanolt használunk.
• · ·
- 10 A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hidrazíno-ecetsavésztereket, főként etilésztereket egy (XIII) általános képletű izotiocianáttal ahol a fent megadott jelentésű - kondenzáljuk. A kondenzációt hasonló módon végezzük, mint a (X) általános képletű vegyületeknek (XI) általános képletű vegyületekkel történő kondenzációját .
Az a)-d) eljárásváltozatok során a találmány szerint nyert izomerel-egy alakban előforduló (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben az egyes izomerekre választhatjuk szét és/vagy a talámány szerint nyert szabad vegyületeket sóvá vagy egy találmány szerint nyert sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakíthatunk.
Az eljárások során nyert vegyületeket szokásos módon alakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké.
A keletkezett sókat az önmagában ismert módon alakíthatjuk a szabad vegyületekké. Ez történhet például bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal, egy fémkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal vagy ammóniával vagy egy másik, a bevezetőben említett sóképző bázissal illetve egy savval, például ásványi savval, például sósavval, vagy egy más a bevezetőben említett sóképző savval kezelve.
A keletkezett sókat az önmagában ismert módon alakíthatjuk más sókká. A savaddíciós sókat példáulegy megfelelő fémsóval, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsóval vagy egy más savval megfelelő oldószerben - melyben egy képződött szervetlen só oldhatatlan és ezért a reakcióelegyből kiválik - kezeljük; a *« ·· ··· ‘ « • « · * ·
- 11 bázisos sókat úgy alakíthatjuk más sókká, hogy a sóból a savat felszabadítjuk, majd ismét sót képzünk.
Az (I) általános képletű vegyületek - ideértve sóikat is - hidrátok alakjában vagy a kristályosításukhoz használt oldószert magukba zárt alakban is nyerhetők.
Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek és sóik elnevezés alatt ész- és célszereűen a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.
A keletkezett racemátokat az önmagukban ismert módon bonthatjuk az optikai antipódokra. Ez történhet például egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy úgy hogy a keletkezett diasztereomer-elegyet illetve racemátot egy optikailag aktív segédanyaggal, például az (I) általános képletű vegyületekben előforduló savas, bázisos vagy funkciósán kialakított csoportoknak megfelelően egy optikailag aktív savval, bázissal vagy egy optikailag aktív alkohollal reagáltatva a diasztereomer sók keverékeivé illetve funkciós származékaivá alakítjuk, ezeket a diasztereomerkre választjuk szét, melyekből a mindenkori kívánt enantiomer mindenkor a szokásos módon felszabadítható. Erre a célra megfelelő bázisok, savak illetve alkoholok, például az optikailag aktív alkaloid-bázisok, például a sztrichnin, kinkonin vagy a brucin, vagy a D- vagy L- (1-fenil) -etilamin, 3-pipe-kolin, efedrin, amfetamin, és más hasonló hozzáférhető bázisok; optikailag aktív karbon- vagy szulfonsavak, például a kínasav vagy a D- vagy L-borkősav, D- vagy L-di-o-toluil-borkősav, D- vagy L-almasav, D- vagy L-mandulasav, vagy a D- vagy • 9 « » · * · « · · · · * *
V « · * ·
- 12 - ..........
L-kámforszulfonsav, illetve optikailag aktív alkoholok, például a borneol vagy a D- vagy L-(1-fenil)-etanol.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében közbenső termékként nyert vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk vagy főként a reakciókörülmények közt képzünk.
Az olyan új kiindulási anyagok, melyeket speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállításához fejlesztettünk ki, főként a bevezetőben különösen előnyösnek említett (I) általa nos képletű vegyületekhez vezető kiindulási anyagok, ezek előállítási eljárásai és közbenső termékekként történő felhasználásuk szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények, melyek a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák melegvérűeknek orális, rektális és parenterális adagolásra alkalmasak, és a gyógyászati hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag napi dózisa függ a kortól és egyéni adottságoktól, valamint az adagolás módjától.
Az új gyógyyászati készítmények körülbelül 10-80 %, előnyösen körülbelül 20-60 % hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális illetve parenterális adagolásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítmények például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla alakúak. Ezeket az önmagában ismert módon, például a szokásos keverő-, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így pél13 ·«« ♦ · « · · · · ·« · · »*· ··· dául orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy nyerhetünk, hogy a hatóanyagot a szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, egy így kapott keveréket adott esetben granulálunk, és a keveréket illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel.
Megfelelő hordozóanyagok, például a töltőanyagok, például cukrok, mint a laktóz, szaharóz, mannit vagy a szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát; továbbá kötőanyagok, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményító felhasználásával készített keményítő-csirizek, a zselatin, tragakant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon; kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például a fent említett keményítők, továbbá karboximetil-keményítők, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, például a nátriumalginát; segédanyagok, melyek elsősorban folyást elősegítő, folyást szabályozó és csúsztató anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek valamely sója, például a magnézium- vagy a kalciumsztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek készítéséhez többek között tömény cukoroldatokat, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-oxidot tartalmaznak vagy megfelelő oldószerrel vagy oldószereleggyel készített lakkoldatokat alkalmazunk, vagy a gyomornedv-rezisztens bevonatokat megfelelő cellulózkészítmények, például acetilcellulóz-ftálát vagy hidroxipropil-metil ♦ · *·« cellulózftálát oldatainak felhasználásával képezzük. A tablettákhoz vagy a drazsémag bevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmentet adagolhatunk a különböző hatóanyag-mennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása vagy könnyebb felismerése célj ából.
További orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények a zselatinból készült csppantós kapszulák vagy a zselatinból és egy lágyítóanyagból, például glicerinből vagy szorbitból készített puha zárt kapszulák. A csappantós kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazhatják. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált, és az oldathoz vagy szuszpenzióhoz szintén adagolhatunk stabilizátorokat.
Rektálisan adagolható gyógyászati készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúp-alapanyagokként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikol vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok használhatók. Rektálisan adagolhatok továbbá a zselatin-rektálkapszulák, melyek a hatóanyag és egy alapanyag kombinációjából állnak. Alapanyagokként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikol vagy a paraffin-szénhidrogének említendők.
Parenterális adagolásra a hatóanyag egy vízoldható alakjának, például vizoldható sójának vizes oldatai, továbbá a
hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olajos injekciószuszpenziók - melyeket megfelelő lipofil oldószerrel vagy anyaggal, például zsíros olajokkal, például szezámolajjal, vagy szintetikus zsírsav-észterekkel, például etiloleáttal vagy trigliceridekkel készítünk - használhatók, melyek viszkozitást növelő anyagot, például nátrium-karboxi-metilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizátorokat is tartalmazhatnak .
Szintén a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek, főként gyógyászati készítmények alakjában történő felhasználása. A hatóanyag adagolása függ a melegvérűfaj tói, a kortól és az egyéni adottságoktól, valamint az adagolás módjától. Normál esetben egy 75 kg súlyú betegnek, orális adagolás esetén, napi dózisként körülbelül 5-1000 mg, főként 10-200 mg ajánlott. Ezt a mennyiséget egy részletben vagy több, például 2-4 dózisra osztva adagolhatjuk.
A különböző módon adagolható gyógyászati készítmények egységenként tehát körülbelül 5-250 mg, főként 10-50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt, a hőmérsékleti értékeket °C-ban a nyomásértékeket mbar egységekben adtuk meg.
1. példa g 3-allil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-3-tioszemikarbazon) és 7,5 ml trietilamin 200 ml vízmentes metilénkloriddal készített elegyéhez keverés közben -55° és -60° közti hő- • · · ·* «· ··* · • · · · * « · · · · · · mérsékleten 5 perc alatt 2,5 ml oxalilkloridot csepegtetünk, majd 30 percen át keverjük tovább ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk 0°-ra felmelegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percen át. A narancssárga oldatot kétszer extraháljuk jeges vízzel és egyszer híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt olajos anyagból 50 ml etanollal 4,6 g enyhén narancsszínű kristályos anyagot nyerünk, mely 126-127°on olvad. Etanolból, néhány csepp metilénklorid hozzáadásával átkristályosítva analitikai tisztaságú l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont nyerünk, mely 128°-on olvad.
1H-NMR: 3,45 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,5 (d, 2H), 5,25-5,4 (m,
2H) , 5,9 (m, 1H) .
2. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva 6,2 g 3-metallil-5,5-dimetil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-allil-3 -tioszemikarbazon)-ból és 2,7 g oxalilkloridból etanolból történő átkristályosítás után az 1-(3-metallil-5,5-dimetil-4oxo--tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-allil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont nyerjük, mely 144-145°-on olvad;
XH-NMR: 1,65 (s, 6H) , 1,8 (s, 3H) , 4,4 (s, 2H) , 4,55 (d, 2H) , 4,85 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,3 (m, 2H), 5,75-5,9 (m, 1H).
• · ·· ·· ·· · ♦ · • « · · * ‘ « · ·· ··· ···
3. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva 2,5 g 3-metallil-5,5-dimetil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-3 -tioszemikarbazon)-ból és 1,1 g oxalilkloridból etanolból történő átkristályosítás után az 1-(3-metallil-5,5-dimetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont nyerjük, mely 155-156°-on olvad;
1H-NMR: 1,7 (s, 6H), 1,8 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H), 4,45 (s, 2H),
4,85 (s, 1H), 4,95 (s, 1H).
4. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva 4,9 g 3-metil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-allil-3-tioszemikarbazon) -ból és 1,9 g oxalilkloridból etanolból történő átkristályosítás után az 1-(3-metil-4-oxo-1iazolidin-2-ilidén)-1-amino3-allil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont nyerjük, mely 152-154°-on olvad;
Lh-NMR: 3,35 (s, 3H) , 3,9 (s, 2H) , 4,5 (d, 2H) , 5,25-5,35 (m,
2H), 5,8-5,95 (m, 1H).
5. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva 2 g 3-allil-tiazolidin-2,4-d.ion-2- (4-allil-3-tioszemikarbazon) ból és 0,75 ml oxalilkloridból etanolból történő átkristályosítás után az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-allil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont nyerjük, mely 138°-on olvad;
1H-NMR: 3,95 (s, 2H) , 4,45 (d, 2H) , 4,65 (d, 2H) , 5,25-5,4 (m,
4H), 5,8-5,60 (m, 2H).
6. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva 2 g 3-propil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-3-tioszemikarbazon)ból és 1,14 g oxalilkloridból etanolból történő átkristályosítás után az 1-'(.3-propil-4-oxo-1iazolidin-2-ilidén) -l-amino-3metil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont nyerjük, mely 112-113°-on olvad;
1H-NMR: 0,95 (t, 2H), 1,8 (dxq, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,85 (t,
2H), 3,9 (s, 2H).
7. példa
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva 1 g 3-propinil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-3-tioszemikarbazon)-ból és 0,55 g oxalilkloridból etanolból történő átkristályosítás után az 1-(3-propinil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont nyerjük, mely 173-174°-on olvad;
1H-NMR: 2,3 (széles S, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,6 (széles s, 2H).
8. példa
4,9 g 3-allil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-3-tiosze
- 19 mikarbazon) és 6,2 ml trietilamin 100 ml vízmentes metilénklo riddal készített keverékéhez keverés közben -60°-on 5 perc alatt 2,7 ml 2-bróm-izovajsavbromidot csepegtetünk, majd 30 percen át keverjük ezen a hőmérsékleten. A szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni és a reakcióelegyet víz és metilénklorid között megoszlatjuk. A vizes fázist másodszor is extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hideg etanolban egy színtelen kristályos anyag alakjában képződött azin-szerkezetű mellékterméket választunk el, majd az anyalugot bepároljuk, a maradékot 30 ml kloroformban felvesszük, 5 ml trietilamint adunk hozzá és 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hútjük le, majd víz és kloroform között megoszlatjuk és a szerves fázist magnéziumszulfát felett történő szárítás után bepároljuk. Etanolból kristályos anyagot nyerünk, melyet metilénklorid/dietiléter elegyből átkristályosítunk, és így tiszta alakban nyerjük az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-5,5-dimetil-imidazolidin-2-tion-4-ont, mely 142°-on olvad.
1H-NMR: 3,3 (s, 3H) , 3,9 (s, 2H) , 4,5 (d, 2H) , 5,25-5,4 (m,
2H), 5,9 (m, 1H).
9. példa
a) 15 ml etanol és 0,4 ml trietilamin elegyében 1 g olyan (VIII) általános képletü vegyületet, ahol R^ allil- és Y metilcsoport, és 0,4 g szarkozint 3,5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Az oldószert ezután lepároljuk, a maradékot metiI • ·· •· 4 *·· *· · · ·· * ·
- 20 lénkloridban felvesszük és 0,1 n sósavval és vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, így egy sárgaszínű olajos anyagot nyerünk, melyből etanol/metilénklorid eleggyel kristályosítva a tiszta 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-5-ont kapjuk, mely 131-133°-on olvad.
1H-NMR: 3,3 (s, 3H) , 3,9 (s, 2H) , 4,5 (d, 2H) , 5,25-5,4 (m,
2H), 5,9 (m, 1H).
b) A közbenső termékként alkalmazott R1 csoportként metilés Y csoportként allilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
100 ml tetrahidrofuránban 10 g 3-allil-2,4-1iazolidin-dion-2-hidrazont oldunk, majd 8,2 ml trietilamint és 3,6 ml széndiszulfidőt adunk hozzá és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A keveréket -5°-ra hútjük le és 4 ml metiljodidot csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmér sékletűre melegedni és 2 órán át keverjük tovább. Ezután vizet adunk hozzá és a kiváló terméket szűrjük. A szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk, az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer össztérfogatának 2/3 részét lepároljuk, a közben kikristályosodó terméket szűrjük és levegőn szárítjuk. Az anyalúgból a termék további mennyiségét nyerhetjük szilikagélen történő kromatografálás után, eluálószerként metilénkloridot alkalmazva. A termék olvadáspontja 148-150°.
1H-NMR: 2,6 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,4 (d, 2H), 5,25-5,45 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 8,3 (széles s, 1H).
t
10. példa
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,0 g olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol allil-, R^, R^ és Y metilcsoport, és 1,23 g szarkozin-etilésztert 25 ml etanolban egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridinnel 6 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 0°-ra hútjük le, egy éjszakán át tartjuk ezen a hőmérsékleten és a közben kiváló kristályos terméket szűrjük, kevés éterrel utánamossuk és szárítjuk. így, adott esetben metilénklorid/éter elegyből történő átkritályosítás után, a tiszta l-(3-allil-, 5,5-dimetil-4-oxotiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-5-ont nyerjük, mely 132-133°-on olvad.
11. példa
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3,5 g olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol R^ allil- és Y metilcsoport, és 1,23 g alanin-metilészter-hidrokloridot 30 ml etanolban 2,1 ml trietilaminnal és egy spatulahegynyi dimetilamino-piridinnel 8 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. A metilénkloridos oldatot híg sósavoldattal és híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert forgó-bepárlóban eltávolítjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után a nyíltláncú tioszemikarbazon, mint melléktermék mellett a gyűrűs terméket nyerjük. Az olajos anyag alakjában nyert 1-(3-allil-4-oxo-tiazoli-
• · « · · *· 99 ♦·· *·
-·· din-2-ilidén)-l-amino-4-metil-imidazolidin-2-tion-5-on nagyvá kuumban üveges habbá dermed.
1H-NMR: 1,55 (d, 3H), 3,9 (s, 2H), 4,25 (q, 1H), 4,5 (d, 2H),
5,3 (m, 2H) , 5,8 (m, 1H) , 7,85 (széles s, 1H) .
12. példa g 1-(3-metil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il)-3-allil-tiokarbamidhoz és 9 g vízmentes nátriumacetáthoz 200 ml etanolban 7,5 g brómecetsavat adunk és 6 órán át keverjük 60°on. Az oldószert lepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid közt megoszlatjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és 150 ml étert adunk hozzá. A metilénkloridot forgó-bepárlóban eltávolítjuk, eközben a termék kikristályosodik. A keveréket 0°-ra hűtjük le, a terméket éterrel mossuk és szárítjuk. így, adott esetben metilénklorid/éter elegyből történő átkristályosítás után, a tiszta l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4-ont nyerjük, mely 136-137°-on olvad.
13. példa
4,8 g 1 (3-metil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-3-allil-tiokarbamidhoz és 4 g vízmentes nátriumacetáthoz 50 ml etanolban 3,8 g 2-bróm-izovajsavat adunk és 15 órán át keverjük 50°-on. Az oldószert lepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid közt megoszlatjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A keveréket szilikagélen kromatogra-
fáljuk, eluálószerként metilénkloridot használunk, a terméket végül metilénklorid/éter elegyból kikristályosítjuk. így a tiszta 1-(3-allil-5,5-dimetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4-ont nyerjük, mely 121-122°-on olvad.
14. példa
Hatóanyagként az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-dionnak vagy valamely sójának 10-10 mg-ját tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (10000 tablettára)
Hatóanyag
100,0 g
Laktóz
450,0 g
Burgonyakeményítő
Zselatin
Talkum
Magnéziumsztearát
Szilíciumdioxid (nagydiszperzitású)
350,0 g
10,0 g
60,0 g
10,0 g
20,0 g
Etanol szükség szerint
A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük, a keveréket a zselatin etanolos oldatával meg nedvesítjük és egy szitán keresztül granuláljuk. A graulátumot szárítjuk és hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, a mag• ·· f * • · 4 ···· ·· ··· «· _ Ο /1 _ · · » ··
z. ·· ·· ······ néziumsztearátot, a talkumot és a szilíciumdioxidot, majd egyenként 100,0 mg súlyú és 10,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük, melyek kívánt esetben az adagolás finomítása céljából osztórovátkával lehetnek ellátva.
15. példa
Hatóanyagként az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén) -l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-dionnak vagy valamely sójának 20-20 mg-ját tartalmazó csappantós zselatin-kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 kapszulára)
Hatóanyag 20,0 g
Laktóz 240,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátriumlaurilszulfát 2,0 g
Magné z iums z tearát 8,0 g
A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretú szitán keresztül a liofilizált hatóanyaghoz szitáljuk. A két kom ponenst alaposan összekeverjük. Ezután először egy 0,6 mm lyukméretű szitán a laktózt, majd egy 0,9 mm lyukméretú szitán a cellulózt szitáljuk hozzá. Ezután a komponenseket 10 percen át alaposan összekeverjük. Végül egy 0,8 mm lyukméretú szitán a megnéziumsztearátot szitáljuk a keverékhez, melyből további 3 • ··1 • · ··· ·· ···· * · ··
- 25 “ ·· ·· ·· * ·· ··· percen át végzett keverés után 300-300 mg-ot töltünk 0 nagyságú csappantós zselatin-kapszulákba.
16. példa
Hatóanyagként az l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-dionnak vagy valamely sójának 100-100 mg-ját tartalmazó csappantós zselatin-kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 kapszulára)
Hatóanyag 100,0 g
Laktóz 250,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátriumlaurilszulfát 2,0 g
Magnéziumsztearát 8,0 g
A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretű szitán keresztül a liofilizált hatóanyaghoz szitáljuk. A két komponenst alaposan összekeverjük. Ezután először egy 0,6 mm lyukméretű szitán a laktózt, majd egy 0,9 mm lyukméretú szitán a cellulózt szitáljuk hozzá. Ezután a komponenseket 10 percen át alaposan összekeverjük. Végül egy 0,8 mm lyukméretú szitán a megnéziumsztearátot szitáljuk a keverékhez, melyből további 3 percen át végzett keverés után 390-390 mg-ot töltünk 0 nagyságú csappantós zselatin-kapszulákba.
17. -példa
Hatóanyagként az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-1ion-4,5-dionnak vagy valamely sójának 50-50 mg-ját tartalmazó lakkozott tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 lakkozott tablettára):
Hatóanyag
Laktóz
Kukoricakeményítő
Talkum
Kalciumsztearát
Hidroxipropil-metilcellulóz
Shellak
Víz
Metilénklorid
50,0 g
100,0 g
70,0 g
10,0 g
2,0 g
2,36 g
0,64 g szükség szerint szükség szerint
A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk és 15 g kukoricakeményítőből és vízből melegítés közben készített csirizzel benedvesítjük, majd granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, majd hozzákeverjük a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalciumsztearátot. A keveréket egyenként 240 mg súlyú tablettákká préseljük és ezeket a hidroxipropil-metilcellulóz és a shellak metilénkloriddal készített oldatával lakkozzuk. A lakkozott tabletták végső súlya 283 mg.
18. példa
Hatóanyagként 1- (,3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén) -1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont vagy valamely sóját tartalmazó 0,2 %-os injekciós- vagy infúziós-oldatot például következőképpen állíthatunk elő:
5,0 g
22,5 g
300,0 g
2500,0 ml-re történő
Összetétel (1000 ampullára)
Hatóanyag
Nátriumklorid
Foszfátpuffer pH=7,4
Ionmentesített víz feltöltéshez és egy mikroszűrön keresztül feroldatot és vízzel 2500 datból 1,0-1,0 illetve 2, lyek így 2,0-2,0 illetve
A hatóanyagot és a nátriumkloridot 100 ml vízben oldjuk szűrjük. Ezután hozzáadjuk a pufml-re töltjük fel, majd ebből az ol5-2,5 ml-t töltünk üvegampullákba, me5,0-5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak.
19. példa
Hatóanyagként az l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont vagy valamely sóját tartalmazó 1 %-os kenőcsöt (olaj/vízben emulzió) a következő összetétellel állíthatunk elő:
Hatóanyag 1,0 g
Cetilalkohol 3,0 g
Glicerin 6,0 g
Metilparaben 0,18 g
Propilparaben 0,05 g
Arlacel 60 0,6 g
Tween 60 4,4 g
Szterinsav 9,0 g
Izopropilpalmitát 2,0 g
Paraffinolaj (sűrűnfolyó) 10,0 g
Ionmentesített víz 100,0 g-ra történő
kiegészítéshez
20. példa
Hatóanyagként az 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-diont vagy valamely sóját tartalmazó 1 %-os gélt a következő összetétellel állíthatunk elő:
Hatóanyag
Carbopol 934 P
Glicerin
Izopropanol
SoftigenR 767
Ionmentesített víz
1,0 g
1,0 g
3,0 g
25,0 g
0,2 g
100,0 g-ra történő kiegészítéshez
- 29 - .........
21. példa.
Az előző 14-20. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatók elő az olyan gyógyászati készítmények is, melyek hatóanyagként egy másik (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek mely képletben
    R1 és R4 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alk-2-en-l-ilvagy rövidszénláncú alk-2-in-l-ilcsoport,
    Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent vagy együtt egy rövidszénláncú alkil idéncsoportö.t alkotnak, és
    Rg és Rg jelentése egyaránt hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együtt egy oxocsoportot alkotnak, és
    R5' és Rg' az Rg és Rg csoportoknál megadott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy az Rg és Rg vagy az Rg' és Rg' szubsztituenspárok legalább egyike együtt egy oxocsoportot alkot - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő (III) általános képletű vegyülettel - mely képletekben R^, Rg, Rg , R^, Rg, Rg, Rg'és Rg' az előzőekben megadott jelentésű és X4 és X.j_' egyaránt reakcióképes észterezett hidroxicsoport kondenzálunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületben - ahol Xg egy funkciósán kialakított oxocsoport és R^, Rg, Rg, , Rg' és Rg1 az előzőekben megadott jelentésű - vagy ennek megfelelő sóiban az Xg csoportot oxocsoporttá alakítjuk, vagy
    c) egy (V) általános képletü vegyületet - ahol Rg és
    Rg a fent megadott jelentésű és Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - egy (VI) általános képletú vegyülettel - ahol R^, Rg ' és Rg ' a fent megadott jelentésű és R hidrogénatom - reagálta tünk, vagy
    d) egy (VIII) általános képletü vegyületet - ahol R^, R^,
    Rg, Rg, Rg' és Rg' a fent megadott jelentésű - egy (IX) általános képletú vegyülettel - ahol R2 és Rg a fent megadott j elentésú, Y reakcioképes észterezett hidroxicsoport és R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - reagáltatunk, és kívánt esetben egy a találmány szerint nyert izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét és a kívánt izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy találmány szerint nyert sót a szabad vegyületté vagy vala mely más sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R1 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport és R4 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-ilvagy 3-5 szénatomos alk-2-in-1-ilcsoport, R2 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot alkotnak és Rg és Rg illetve Rg' és Rg' egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy együtt egy oxo csoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy az Rg és Rg illetve Rg' és Rg1 szubsztituenspárok legalább egyike együtt egy • · oxocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R1 3-5 szénatomos alk-2-en-l-ilcsoport, például allil- vagy metallilcsoport vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-ilcsoport, például prop-2-in-l-ilcsoport és R^ 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoport vagy 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-, például allil- vagy metallilcsoport, R2 és R3 egyaránt hidrogénatom vagy azonos 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport vagy együtt egy 1-4 szénatomos alkilidén-, például metilidéncsoportot alkotnak és Rg és Rg illetve Rg 1 és Rg' egyaránt hidrogénatomot jelentenek vagy együtt egy oxocsoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy az Rg és Rg illetve R5 1 és Rg1 szubsztituenspárok legalább egyike együtt egy oxocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R^ allil- vagy metallilcsoport, R2 és Rg csoportok jelentése megegyezik és ez hidrogénatom vagy metilcsoport, metil-, allil- vagy metallilcsoport, és az Rg és Rg illetve Rg1 és Rg' szubsztituenspárok egyaránt hidrogénatomot vagy együtt egy oxocsoportot jelentenek azzal a megkötéssel, hogy az Rg és Rg illetve az Rg' és Rg ' szubsztitusenpárok legalább egyike együtt egy oxocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-
    -tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-dion vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-metallil-5,5-dimetil-4-οχο-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-allil-imidazolidin-2-tion-4,5-dion vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-metallil-5,5-dimetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-dion vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-metil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-allil-imidazolidin-2-tion-4,5-dion vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
    V ·
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-allil-imidazolidin-2-tion-4,5-dión vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-propil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5-dion vagy valamely', gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-propinil-4-oxo-
    -tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4,5 -dión vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiin dulási anyagokat használjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-5,5-dimetil-imidazolidin-2-tion-4-on vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-5-on vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására az • - «* <· ·· • 4 ·*· · · • * « · ·
    4« 4« 44« 44 4 zal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-5,5-dimetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-5-on vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-4-metil-imidazolidin-2-tion-5-on vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-metil-imidazolidin-2-tion-4-on vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(3-allil-5,5-dimetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-3-etil-imidazolidin-2-tion-4-on vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
    ·« · « · « · « 4« *♦ ·>♦ ·
  18. 18. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az 1-17. igénypontok bármelyike szerint nyert (I)_ általános képletű vegyületet - ahol 1^, R2, Rg, R4, Rg, Rg, Rg' és Rg1 az 1. igénypontban megadott jelentésű - szabad alakban vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója alakjában a szokásos segédanyagokkal együtt megfelelő dózisformává alakítunk.
HU9204001A 1991-12-18 1992-12-17 Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT65463A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH375191 1991-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9204001D0 HU9204001D0 (en) 1993-04-28
HUT65463A true HUT65463A (en) 1994-06-28

Family

ID=4262712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9204001A HUT65463A (en) 1991-12-18 1992-12-17 Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5378719A (hu)
EP (1) EP0548018A1 (hu)
JP (1) JPH0625237A (hu)
AU (1) AU658704B2 (hu)
CA (1) CA2085575A1 (hu)
FI (1) FI925679A (hu)
HU (1) HUT65463A (hu)
IL (1) IL104119A (hu)
MX (1) MX9207396A (hu)
NO (1) NO924901L (hu)
NZ (1) NZ245484A (hu)
TW (1) TW211005B (hu)
ZA (1) ZA929763B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0753147A1 (en) * 1994-03-30 1997-01-15 Novartis AG Screening method using the rzr receptor family
US7994101B2 (en) 2006-12-12 2011-08-09 Halliburton Energy Services, Inc. Corrosion inhibitor intensifier compositions and associated methods
US8058211B2 (en) * 2007-12-12 2011-11-15 Halliburton Energy Services, Inc. Corrosion inhibitor intensifier compositions and associated methods

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3699116A (en) * 1965-10-29 1972-10-17 Ciba Geigy Corp 2,2'-azines of 2,4-thiazolidinediones
GB1325061A (en) * 1970-07-03 1973-08-01 Ciba Geigy Ag Process for the production of azines
AR204619A1 (es) * 1973-02-13 1976-02-20 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de un nuevo derivado de 2,2-azina-2,4-tiazolidindiona
DE2632745A1 (de) * 1975-08-06 1977-02-24 Ciba Geigy Ag 1,1'-dithiobis-(formamid-hydrazone)
JPS57136579A (en) * 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
EP0069154B1 (en) * 1981-01-13 1986-10-15 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same
DE3941438A1 (de) * 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA929763B (en) 1993-06-18
HU9204001D0 (en) 1993-04-28
FI925679A0 (fi) 1992-12-14
NO924901D0 (no) 1992-12-17
MX9207396A (es) 1993-07-01
IL104119A (en) 1997-02-18
JPH0625237A (ja) 1994-02-01
NO924901L (no) 1993-06-21
US5378719A (en) 1995-01-03
EP0548018A1 (de) 1993-06-23
AU658704B2 (en) 1995-04-27
NZ245484A (en) 1995-07-26
AU3018592A (en) 1993-06-24
IL104119A0 (en) 1993-05-13
CA2085575A1 (en) 1993-06-19
FI925679A (fi) 1993-06-19
TW211005B (hu) 1993-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69418243T2 (de) N-Heteroaryl-N&#39;-Phenylharnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US4125620A (en) 2-[(2&#39;,6&#39;-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
JPH0428269B2 (hu)
HUT65463A (en) Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0314363A2 (en) Anti-anxiety agents
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JPH06172333A (ja) 新規のチオセミカルバゾン誘導体
US5708024A (en) Salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine!phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
US5399576A (en) Thiazoles
US5338746A (en) Thiosemicarbazonic acid esters
CA1070616A (en) Anti-tumor composition
EP0293146A1 (en) Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds
EP0413843B1 (en) Dithiolane derivatives
US3931204A (en) Thieno[3,4-d]pyrimidines
US4820837A (en) 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters
JPH03148284A (ja) ジヒドロピリミドチアジン誘導体、それを主成分とする抗炎症剤等製剤組成物、その製造の際の中間体、およびそれらの製造方法
JPS606682A (ja) ジチオラン誘導体およびその用途
JPH0481992B2 (hu)
SU1438611A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей
HUT71608A (en) Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH08269044A (ja) 新規チオフェン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
JPH03128385A (ja) ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体
JPH07501834A (ja) 新規チオセミカルバゾンチオン

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal