CN115677590A - 一种塞克硝唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种塞克硝唑的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明提供一种新型的塞克硝唑的制备方法，通过控制氯化铁的用量和比例，实现产率的大幅提升，同时降低有机酸的使用量。本发明使用催化量的FeCl3实现反应，减少有机酸的使用量，同时大幅提升塞克硝唑的产率，在本发明工艺条件下塞克硝唑的产率在60％以上，比现有工艺提升10％左右，大大降低生产成本，提升效率；并且在本发明工艺条件下，酸的用量大幅减少，简化了工艺过程，减少了废水的排放，降低了对环境的污染，一举多得，经济效益和社会效益显著。

Description

一种塞克硝唑的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种塞克硝唑的制备方法。
背景技术
塞克硝唑(Secnidazole)化学名称为1-(2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，硝基咪唑类的抗原虫药物，其结构与药理作用与甲硝唑类似。该药用于治疗各种急慢性肝肠阿米巴病及尿道、女性阴道、男性前列腺等滴虫病。亦用于贾第虫病及人体各部位厌氧菌感染的治疗。关于塞克硝唑的制备方法，目前有以下几种方法：
1、最早关于塞克硝唑的制备方法是由Rhone-poulec S.A报道(法国专利1427627和法国专利M3270)，将2-甲基-5-硝基咪唑(1mol)溶于大量的甲酸中(85％)，向冷却到-14℃的上述溶液中加入环氧丙烷(5mol)，1.5h以上滴加完。反应完成后，减压蒸出多余的甲酸。经后处理得纯塞克硝唑，收率47.94％。
2、中国专利CN1850806A报道的合成方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，通入干燥的氯化氢气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱调节pH,冷却至0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液再调至强碱性，过滤得到塞克硝唑粗品，用水重结晶得到产品，收率56％。
3、印度专利Inl88550和中国专利CN1442410A报道将2-甲基-5-硝基咪唑(1.58mol)和环氧丙烷(2.75mol)用无水三氯化铝(3.0mol)催化，以无水乙酸乙酯为溶剂，反应完成后，经后处理得塞克硝唑，收率48.4％。
4、CN103539745B公开2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol)和环氧丙烷溶于乙酸乙酯或者乙酸丁酯，搅拌降温至5℃以下，缓慢加入路易酸无水氯化铝或氯化锌(1.46mol)催化下，反应完成后，经后处理得塞克硝唑，收率48.0-49.3％。
以上几种塞克硝唑的制备存在缺点如下：
1、甲酸具有刺激性气味、沸点高、有一定的毒性，回收操作存在安全问题；
2、使用氯化氢气体，操作上要求较高，安全问题突出；
3、反应用到的路易酸都是当量的，对金属的消耗较多，不利于降低生成成本，污水处理成本增加。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的问题，提供一种新型的塞克硝唑的制备方法，通过控制氯化铁的用量和比例，以催化量的路易酸实现塞克硝唑产率的大幅提升，同时降低有机酸的使用量。
为实现上述技术目的，本发明所采用的技术方案为：
一种塞克硝唑的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
(1)室温下，将2-甲基-5-硝基咪唑、FeCl3、甲酸依次加入到四氢呋喃中，搅拌下，降温至0-5℃，滴加环氧丙烷，滴加完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h后，放置过夜；
(2)减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用水洗涤，得浅黄色固体，合并洗涤液和滤液，用氢氧化钠溶液调pH到9降温至-5-0℃，静置过夜，抽滤得纯品塞克硝唑。
进一步的，步骤(1)2-甲基-5-硝基咪唑的用量为12.71g，FeCl3的用量为1.62-3.24g，甲酸的质量浓度为85％，甲酸的用量为5.42-27.1g，四氢呋喃的用量为25.42g。
进一步的，步骤(1)环氧丙烷的用量为11.62-29.05g，并于1.5h内滴加完毕。
进一步的，步骤(2)残渣中的加水量为63.55g。
进一步的，步骤(2)氢氧化钠溶液的质量浓度为40％。
有益效果
(1)本发明使用催化量的FeCl3实现反应，减少有机酸的使用量，同时大幅提升塞克硝唑的产率，在本发明工艺条件下塞克硝唑的产率在60％以上(比现有工艺提升10％左右)，大大降低生产成本，提升效率；
(2)并且在本发明工艺条件下，酸的用量大幅减少，简化了工艺过程，减少了废水的排放，降低了对环境的污染，一举多得，经济效益和社会效益显著。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但不限于此。
实施例1
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物FeCl3(1.62g，10mol％，0.1当量)、质量浓度为85％的甲酸(5.42g，0.1mol，1.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0当量)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率60％，HPLC纯度99.85％。
本实施例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
实施例2
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物FeCl3(3.24g，20mol％，0.2当量)、质量浓度为85％的甲酸(5.42g，0.1mol，1.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0当量)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率60％，HPLC纯度99.90％。
本实施例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
实施例3
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物FeCl3(1.62g，10mol％，0.1当量)、质量浓度为85％的甲酸(10.83g，0.2mol，2.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0当量)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率65％，HPLC纯度99.92％。
本实施例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
实施例4
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物FeCl3(1.62g，10mol％，0.1当量)、质量浓度为85％的甲酸(16.25g，0.3mol，3.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0w)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率63％，HPLC纯度99.93％。
本实施例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
实施例5
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物FeCl3(1.62g，10mol％，0.1当量)、质量浓度为85％的甲酸(27.1g，0.5mol,5.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0当量)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率62％，HPLC纯度99.90％。
本实施例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
实施例6
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物FeCl3(1.62g，10mol％，0.1当量)、质量浓度为85％的甲酸(10.83g，0.2mol，2.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0w)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(29.05g，0.5mol，5.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色2-甲基-5-硝基咪唑固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率62％，HPLC纯度99.72％
本实施例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
对比例1
本对比例减少化合物FeCl3的添加比例，其他原料用量均同实施例3。
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物FeCl3(0.81g，5mol％，0.05当量)、质量浓度为85％的甲酸(10.83g，0.2mol，2.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0当量)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率45％，HPLC纯度99.86％。
本对比例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
对比例2
本对比例增加化合物FeCl3的添加比例，其他原料用量均同实施例3。
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物FeCl3(8.11g，50mol％，0.5当量)、质量浓度为85％的甲酸(10.83g，0.2mol，2.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0当量)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率58％，HPLC纯度99.96％。
本对比例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
对比例3
本对比例将化合物FeCl3替换为等比例用量的化合物AlCl3，其他原料用量均同实施例3。
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物AlCl3(1.33g，10mol％，0.1当量)、质量浓度为85％的甲酸(10.83g，0.2mol，2.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0当量)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率48％，HPLC纯度99.91％。
本对比例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
对比例4
本对比例将化合物FeCl3替换为等比例用量的化合物ZnCl2，其他原料用量均同实施例3。
室温下，将化合物2-甲基-5-硝基咪唑(12.71g，0.1mol，1.0当量)、化合物ZnCl2(1.36g，10mol％，0.1当量)、质量浓度为85％的甲酸(10.83g，0.2mol，2.0当量)依次加入到四氢呋喃(25.42g，2.0当量)中，低温水降温至0-5℃，滴加环氧丙烷(11.62g，0.2mol，2.0当量)，约1.5h滴毕。滴完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h，放置过夜。减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水(63.55g，5.0当量)，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用适量水洗涤，得浅黄色固体。合并洗涤液和滤液，用40％的氢氧化钠溶液调pH到9，降温至-5-0℃过夜。抽滤得纯品塞克硝唑，产率50％，HPLC纯度99.85％。
本对比例检测方法参照中国药典2020年版二部1770页中所述检测方法。
需要说明的是，上述实施例仅仅是实现本发明的优选方式的部分实施例，而非全部实施例。显然，基于本发明的上述实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他所有实施例，都应当属于本发明保护的范围。

Claims (5)

1.一种塞克硝唑的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
(1)室温下，将2-甲基-5-硝基咪唑、FeCl3、甲酸依次加入到四氢呋喃中，搅拌下，降温至0-5℃，滴加环氧丙烷，滴加完后升温到20℃，并在该温度下搅拌反应6h后，放置过夜；
(2)减压蒸除溶剂得残渣，残渣中加水，搅匀，放置20分钟，抽滤，滤渣用水洗涤，得浅黄色固体，合并洗涤液和滤液，用氢氧化钠溶液调pH到9降温至-5-0℃，静置过夜，抽滤得纯品塞克硝唑。
2.根据权利要求1所述塞克硝唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)2-甲基-5-硝基咪唑的用量为12.71g，FeCl3的用量为1.62-3.24g，甲酸的质量浓度为85％，甲酸的用量为5.42-27.1g，四氢呋喃的用量为25.42g。
3.根据权利要求1所述塞克硝唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)环氧丙烷的用量为11.62-29.05g，并于1.5h内滴加完毕。
4.根据权利要求1所述塞克硝唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)残渣中的加水量为63.55g。
5.根据权利要求1所述塞克硝唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)氢氧化钠溶液的质量浓度为40％。
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