CN104031072A - 一种盐酸他利克索的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备盐酸他利克索的方法,该制备方法包括:以2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂-二氢溴酸盐和3-溴丙烯为原料,在合适溶剂中发生氮烷基化反应制得6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,涉及一种盐酸他利克索(6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐)的制备工艺。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统变性性疾病,其病理改变为黑质-纹状体多巴胺神经元进行性变性、死亡,同时伴随含嗜酸性包涵体(Lewy小体)出现,纹状体多巴胺含量降低,引起运动功能紊乱。
盐酸他利克索是由德国Boehringer Ingelheim公司研制开发的一种抗帕金森药,属第二代强效、选择性非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂,能抑制多巴胺神经末梢未受伤区域的多巴胺释放并减少多巴胺能神经传导,即通过选择性地刺激纹状体突触后膜的多巴胺D2受体,而产生抗帕金森作用。药理学研究证实,盐酸他利克索能改善黑质多巴胺能神经毒素MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-Tetrahydropyridine) 诱导的震颤、运动不能和刚性等帕金森氏症状。盐酸他利克索既可单独应用,又可与左旋多巴合用以解决其严重不良反应和疗效衰退现象,可明显改善静止性震颤、肌僵直、行动迟缓等典型的临床帕金森氏症状,具有确切的疗效;同时,能改善L-dopa长期治疗中所产生的剂末现象(wearing-off effect)和开关效应(on-off effect),效果强于包括溴隐亭在内的现有药物,不仅能填补帕金森病治疗药物品种的缺乏,而且以其效果好、安全性高的优点将会很快成为帕金森病治疗的一线用药。
关于盐酸他利克索的制备方法,主要有三条相关合成路线,其中路线一是盐酸他利克索的重要中间体的合成;路线二的合成方法中,溴代时易发生烯烃的加成和烯丙位的取代等副反应,严重影响成品的质量,不利于工业化大规模生产。路线三以丙烯胺、丙烯酸乙酯和4-溴丁酸乙酯为起始原料,其中原料4-溴丁酸乙酯价格昂贵,且其合成路线和方法在溴代时也易发生烯烃的加成和烯丙位的取代等副反应,严重影响成品的质量;在操作上,需柱层析纯化,操作繁琐,不利于工业大规模生产。
美国专利US5068325报道的合成路线一:
美国专利US3804849报道的合成路线二:
中国专利申请CN101665501A报道的合成路线三:
发明内容
有鉴于此,本发明人开发了一种操作简单、成本低廉且适宜工业化生产的盐酸他利克索合成工艺路线,克服了现有技术中存在的不足。
本发明的制备方法以2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐(式Ⅱ化合物)和3-溴丙烯(式Ⅲ化合物)为原料,在合适溶剂中发生氮烷基化反应制得6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐(式Ⅰ化合物),收率可达85%~90%,且本发明整个合成工艺反应条件温和、操作简单、成本低廉、产物收率高、质量好等优点,适合工业化生产。
具体地说,本发明提供了一种用于制备盐酸他利克索( 结构式如下的化合物I) 即6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的方法:
其包括以下步骤:
(1)在水溶性非质子有机溶剂中,结构式如下的化合物II即2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐在无机碱的作用下游离后,2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]- 氮杂 和3-溴丙烯即化合物Ⅲ在有机碱作用下发生氮烷基化反应,高收率的制得6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 ;
(2)向步骤(1)得到的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂滴加浓盐酸,用无机碱游离;再次滴加浓盐酸;
(3)用C1-C4烷醇作为结晶溶剂,对6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐即化合物I进行结晶。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,所用无机碱为氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂,碳酸钾,碳酸锂,碳酸钠,碳酸铯;更优选的是氢氧化钠。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,所用有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、嘧啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯( DBU)、六甲基磷酰三胺(HMPA)。更优选的是三乙胺。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,所述水溶性质子有机溶剂选自以下一种或多种溶剂:二甲亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺。更优选的是N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,C1-C4烷醇作为结晶溶剂选自以下一种或多种的混合物:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇,乙腈,更优选的是乙醇。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,所用化合物Ⅲ的用量为合物II摩尔量的1.0~2.0倍,更优选的是1.2~1.4倍。所用反应温度为10~50℃,更优选的是25~35℃。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,所述的无机碱例如氢氧化钠,其用量为化合物II重量的0.25~0.45倍,更优选的为0.30~0.35倍。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,所述的有机碱例如三乙胺,其用量为化合物II重量的0.60~1.00倍,更优选的为0.78~0.82倍。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,所述的水溶性质子有机溶剂,N,N-二甲基甲酰胺用量为化合物II重量的5~15倍,更优选的为N,N-二甲基甲酰胺8.5~9.5倍。
在本发明的实施方案中,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其中,所述的成盐结晶溶剂例如乙醇,其用量为化合物II重量2.0~12.0倍,更优选的是3.0~4.0倍。
在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐溶入N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌下加入氢氧化钠,于25~35℃继续搅拌30min;过滤,用N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼,收集滤液;加入三乙胺,搅拌;于25~35℃滴加3-溴丙烯的N,N-二甲基甲酰胺溶液;反应30min-1小时后,立即于70℃以下减压蒸馏,蒸尽溶剂N,N-二甲基甲酰胺;
(2)将步骤(1)得到的残留物加入冰水搅拌,于10~15℃滴加浓盐酸,调节pH=1~2;加入乙酸乙酯,搅拌,分层,收集水层,用乙酸乙酯萃取,有机层弃去,收集水层,搅拌于0-10℃下滴加40%氢氧化钠溶液,调节pH=10~12,加入二氯甲烷,搅拌萃取,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取;合并有机层,用饱和食盐水洗涤一次,收集有机层,经无水硫酸钠干燥后,加入活性炭,搅拌干燥脱色;过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,滤液于50℃以内常压蒸尽二氯甲烷;
(3)加入无水乙醇搅拌升温到60℃使溶清,再于20~30℃下滴加30%盐酸-乙醇,调节pH=1~2,将体系冷却到0~5℃搅拌结晶2小时。过滤,用0~5℃乙醇洗涤,抽干,收集滤饼,减压干燥,得到6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐。
本发明的有益结果在于:本发明的合成工艺有效避免了烯烃的加成和烯丙位的取代等副产物,有效提高了产率和产品质量,且具有反应条件温和、操作简单、成本低廉等优点,适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
在本发明中,HPLC的检测条件和方法为:
仪器:岛津高效液相色谱仪LC-20AT
流动相:盐(20mmol/L磷酸二氢钠+5mmol/L辛烷磺酸钠用磷酸调节PH值至2.5):乙腈=82:18
色谱柱:Agilent EXTEND C-18(4.6×250mm,5um)
柱温:30℃
进样量:10ul
流速:1.0ml/min
检测器:紫外检测器
检测波长: 260nm
样品浓度:0.5mg/ml。
实施例1、6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备
在配有温度计的3L三口瓶中,加入2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐270g,N,N-二甲基甲酰胺2400g,搅拌下加入氢氧化钠90g,于25~35℃继续搅拌30min。过滤,用N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼,收集滤液,转入配有温度计和滴液漏斗的5L三口瓶中,加入三乙胺213g,搅拌。于25~35℃滴加3-溴丙烯128g的460g N,N-二甲基甲酰胺溶液,约1小时滴完。继续反应30min后,立即于70℃以下减压蒸馏,蒸尽溶剂N,N-二甲基甲酰胺,残留物加入冰水1620g搅拌5min,于10~15℃滴加浓盐酸150g,调节pH=1~2。加入乙酸乙酯1200g,搅拌5min,分层,收集水层,用乙酸乙酯1000g×3萃取,有机层弃去,收集水层转入5L三口瓶中,搅拌于0-10℃下滴加40%氢氧化钠溶液200g,调节pH=10~12,加入二氯甲烷2000g,搅拌萃取,分出有机层,水层用二氯甲烷1000g×3萃取。合并有机层,用饱和食盐水1000g洗涤一次,收集有机层,加入无水硫酸钠1350g,活性炭54g,搅拌干燥脱色12h。过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,滤液于50℃以内常压蒸尽二氯甲烷,加入无水乙醇980g搅拌升温到60℃使溶清,再于20~30℃下滴加30%盐酸-乙醇200g,调节pH=1~2,将体系冷却到0~5℃搅拌结晶2小时。过滤,用0~5℃乙醇洗涤,抽干,收集滤饼,减压干燥,得到浅黄色至黄色固体207g,收率:90.0%,HPLC纯度99.86%,单个杂质小于0.1%。
实施例2、6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备
在配有温度计的5L三口瓶中,加入2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐270g,N,N-二甲基甲酰胺4000g,搅拌下加入氢氧化钠121g,于40~50℃继续搅拌30min。过滤,用N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼,收集滤液,转入配有温度计和滴液漏斗的5L三口瓶中,加入三乙胺270g,搅拌。于40~50℃滴加3-溴丙烯197g的460g N,N-二甲基甲酰胺溶液,约1小时滴完。继续反应30min后,立即于70℃以下减压蒸馏,蒸尽溶剂N,N-二甲基甲酰胺,残留物加入冰水1620g搅拌5min,于10~15℃滴加浓盐酸150g,调节pH=1~2。加入乙酸乙酯1200g,搅拌5min,分层,收集水层,用乙酸乙酯1000g×3萃取,有机层弃去,收集水层转入5L三口瓶中,搅拌于0-10℃下滴加40%氢氧化钠溶液200g,调节pH=10~12,加入二氯甲烷2000g,搅拌萃取,分出有机层,水层用二氯甲烷1000g×3萃取。合并有机层,用饱和食盐水1000g洗涤一次,收集有机层,加入无水硫酸钠1350g,活性炭54g,搅拌干燥脱色12h。过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,滤液于50℃以内常压蒸尽二氯甲烷,加入无水乙醇3200g搅拌升温到60℃使溶清,再于20~30℃下滴加30%盐酸-乙醇200g,调节pH=1~2,将体系冷却到0~5℃搅拌结晶2小时。过滤,用0~5℃乙醇洗涤,抽干,收集滤饼,减压干燥,得到浅黄色至黄色固体195.5g,收率:85.0%,HPLC纯度99.86%,单个杂质小于0.1%。
实施例3、6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备
在配有温度计的2L三口瓶中,加入2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐270g,N,N-二甲基甲酰胺1350g,搅拌下加入氢氧化钠67.5g,于15~25℃继续搅拌30min。过滤,用N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼,收集滤液,转入配有温度计和滴液漏斗的3L三口瓶中,加入三乙胺162g,搅拌。于15~25℃滴加3-溴丙烯100g的460g N,N-二甲基甲酰胺溶液,约1小时滴完。继续反应30min后,立即于70℃以下减压蒸馏,蒸尽溶剂N,N-二甲基甲酰胺,残留物加入冰水1620g搅拌5min,于10~15℃滴加浓盐酸150g,调节pH=1~2。加入乙酸乙酯1200g,搅拌5min,分层,收集水层,用乙酸乙酯1000g×3萃取,有机层弃去,收集水层转入5L三口瓶中,搅拌于0-10℃下滴加40%氢氧化钠溶液200g,调节pH=10~12,加入二氯甲烷2000g,搅拌萃取,分出有机层,水层用二氯甲烷1000g×3萃取。合并有机层,用饱和食盐水1000g洗涤一次,收集有机层,加入无水硫酸钠1350g,活性炭54g,搅拌干燥脱色12h。过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,滤液于50℃以内常压蒸尽二氯甲烷,加入无水乙醇540g搅拌升温到60℃使溶清,再于20~30℃下滴加30%盐酸-乙醇200g,调节pH=1~2,将体系冷却到0~5℃搅拌结晶2小时。过滤,用0~5℃乙醇洗涤,抽干,收集滤饼,减压干燥,得到浅黄色至黄色固体202g,收率:88.0%,HPLC大于99.91%,单个杂质小于0.1%。
对比例1、6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备
于氮气保护下,以2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐和3-溴丙烯为原料,氯仿为溶剂,三乙胺为缚酸剂,于25~35℃反应8小时,加冰水洗涤,再无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋蒸至干,残留物过柱纯化,所得碱基在甲醇中于1N浓盐酸成盐,过滤,减压干燥,制得目标物,收率40%,纯度98.91%。
对比例2、6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备
于氮气保护下,以2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐和3-溴丙烯为原料,四氢呋喃为溶剂,碳酸钾为缚酸剂回流反应5小时。过滤,滤液蒸出溶剂后,加冰水和二氯甲烷萃取,分出有机层,用饱和食盐水洗涤,再无水硫酸钠,过滤,滤液旋蒸至干,残留物过柱纯化,所得碱基在甲醇中于1N浓盐酸成盐,过滤,减压干燥,制得目标物,收率43%,纯度98.87%。
对比例3、6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备
于氮气保护下,以2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐和3-溴丙烯为原料,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,碳酸钾为缚酸剂,于70~80℃反应5小时。液蒸出溶剂后,加冰水和二氯甲烷萃取,分出有机层,用饱和食盐水洗涤,再无水硫酸钠,过滤,滤液旋蒸至干,残留物过柱纯化,所得碱基在甲醇中于1N浓盐酸成盐,过滤,减压干燥,制得目标物,收率49%,纯度98.86%。
根据专利US5068325提到的相关反应溶剂、缚酸剂及温度从而设计反应(对比例1~3),反应时间为5小时以上,收率不到50%,纯度不到99%,单个杂质大于0.1%,且需要过柱纯化,而本发明提供的实施例中,反应时间为30分钟,收率85%以上,纯度均超过99.8%,单个杂质均小于0.1%,且不需过柱操作。由此可见,本发明提供的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法周期短,无需过柱操作,产品纯度高,收率高,无需精制单杂即可小于0.1%,更易于产业化。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (7)
1.一种6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法:
(1)在水溶性非质子有机溶剂中,2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐在无机碱的作用下游离后,2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 和3-溴丙烯在有机碱作用下发生氮烷基化反应,高收率的制得6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 ;
(2)向步骤(1)得到的6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 滴加浓盐酸,用无机碱游离;再次滴加浓盐酸;
(3)用C1-C4烷醇作为结晶溶剂,对6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐进行结晶。
2.如权利要求1所述的制备方法,其中,所用无机碱为氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂,碳酸钾,碳酸锂,碳酸钠,碳酸铯;更优选的是氢氧化钠。
3.如权利要求1所述的制备方法,其中,所用有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、嘧啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯( DBU)、六甲基磷酰三胺(HMPA);更优选的是三乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方法,其中,所述水溶性质子有机溶剂选自以下一种或多种溶剂:二甲亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,更优选的是N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述的制备方法,其中,C1-C4烷醇作为结晶溶剂选自以下一种或多种的混合物:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇,乙腈,更优选的是乙醇。
6.如权利要求1所述的制备方法,其中,2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐的用量为合物II摩尔量的1.0~2.0倍,更优选的是1.2~1.4倍;所用反应温度为10~50℃,更优选的是25~35℃。
7.一种6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二氢溴酸盐溶入N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌下加入氢氧化钠,于25~35℃继续搅拌30min;过滤,用N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼,收集滤液;加入三乙胺,搅拌;于25~35℃滴加3-溴丙烯的N,N-二甲基甲酰胺溶液;反应30min-1小时后,立即于70℃以下减压蒸馏,蒸尽溶剂N,N-二甲基甲酰胺;
(2)将步骤(1)得到的残留物加入冰水搅拌,于10~15℃滴加浓盐酸,调节pH=1~2;加入乙酸乙酯,搅拌,分层,收集水层,用乙酸乙酯萃取,有机层弃去,收集水层,搅拌于0-10℃下滴加40%氢氧化钠溶液,调节pH=10~12,加入二氯甲烷,搅拌萃取,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取;合并有机层,用饱和食盐水洗涤一次,收集有机层,经无水硫酸钠干燥后,加入活性炭,搅拌干燥脱色;过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,滤液于50℃以内常压蒸尽二氯甲烷;
(3)加入无水乙醇搅拌升温到60℃使溶清,再于20~30℃下滴加30%盐酸-乙醇,调节pH=1~2,将体系冷却到0~5℃搅拌结晶2小时,过滤,用0~5℃乙醇洗涤,抽干,收集滤饼,减压干燥,得到6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂 -二盐酸盐。
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CN201410282888.2A CN104031072A (zh) | 2014-06-24 | 2014-06-24 | 一种盐酸他利克索的制备方法 |
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CN201410282888.2A CN104031072A (zh) | 2014-06-24 | 2014-06-24 | 一种盐酸他利克索的制备方法 |
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US3804849A (en) * | 1970-08-14 | 1974-04-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo or oxazolo(5,4-d)azepines and salts |
US5068325A (en) * | 1988-06-20 | 1991-11-26 | Karl Thomae Gmbh | 4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
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-
2014
- 2014-06-24 CN CN201410282888.2A patent/CN104031072A/zh active Pending
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