CN112094309B - 一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种制药技术领域，具体是涉及到一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，将3‑(乙酰氧基)‑3,5‑二烯‑17‑羰基雌甾在硼氢化碱金属和三氯化铝的混合还原体系中还原，制备得到3‑(乙酰氧基)‑3,5‑二烯‑17β‑羟基雌甾，本发明可以有效避免副反应的生成，提高目标产物的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明属于一种制药技术领域，具体是涉及到一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法。
背景技术
脱氢诺龙醋酸酯(dehydronandrolonacetate，1)是合成氟维司群(fulvestrant)和替勃龙(tibolone)这两种甾体药物的关键中间体。氟维司群是一种由AstraZeneca公司开发的抗乳腺癌新药，于2002年在美国首次上市，并在2004年被欧盟批准上市。替勃龙是由荷兰Organone公司开发的用于治疗妇女更年期综合征的药物，已于1988上市。目前合成这两个已经上市药物的关键中间体脱氢诺龙醋酸酯工艺主要有三条路线：
(1)专利W02006015081报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以诺龙为原料，同时使用醋酸酐和乙酰氯进行酰化反应，再用NBS溴代后在强碱条件下消去一个分子HBr，得到脱氢诺龙醋酸酯。该合成线路成本较高，所使用的双酯化试剂具有一定污染性，收率也不高。
(2)文献《中国药业》2006.15.p29报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以雌甾-4-烯-3,17-二酮为原料，在对甲苯磺酸的催化下用原甲酸三乙酯进行选择性保护3位羰基得到醚化产物，经硼氢化钾还原后，再在丙酮和盐酸的作用下脱去保护基得到诺龙，诺龙经醋酸异丙烯酯双酯化再经NBS溴代，最后再用强碱脱去HBr得到脱氢诺龙醋酸酯。
(3)CN104292285A和《中国药物化学》2013.10.P368报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以雌甾-4-烯-3，17-二酮(1)为起始原料，用醋酸酐在对甲苯磺酸的催化下直接对C-3位进行酯化得到化合物2，化合物2在室温下用硼氢化钠还原17位羰基成羟基得到化合物3，化合物3在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的催化下用醋酸酐酰化得到化合物4，化合物4经NBS溴代后再在强碱条件下脱去HBr得到目标化合物6。该工艺路线为：
上述路线存在的技术问题为：
路线一：虽然路线短，但是使用昂贵的诺龙为起始原料，使得整个路线成本较高。
路线二：尽管该方法在一定程度上降低了成本，提高了收率，所用试剂环境友好，但实验证明，在第一步醚化过程中，原甲酸三乙酯选择性保护3位羰基的效率并不高，而且用原甲酸三乙酯作为醚化试剂也不经济，另外，该合成工艺的线路较长，操作难度高。
路线三：我们在重复工艺时发现第二步还原反应时，会生成一个很大杂质点，进过分析为3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾的3位酯基在反应体系中不稳定，发生水解，从而被还原。如下式所示：
导致该路线副产物多，收率低。继续开发一种新的还原工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，可以有效避免副反应的生成，提高目标产物的收率和纯度。
本发明的内容包括一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，步骤为将3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾在硼氢化碱金属和三氯化铝的混合还原体系中还原，制备得到3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17β-羟基雌甾，即脱氢诺龙醋酸酯关键中间体。
反应式如下：
所述硼氢化碱金属为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾的一种或几种混合物，更优选为硼氢化钠。
混合还原体系中的有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，更优选为四氢呋喃。
优选的，3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾和硼氢化碱金属的摩尔比为1:0.5～1。
优选的，3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾和三氯化铝的摩尔比为1:1。
反应温度为-10～40℃，更优选为0～30℃。
本发明的有益效果为，本发明在还原反应体系中加入三氯化铝，可以有效的避免3位酯基在反应体系中发生水解，生成杂质，副反应少，目标产物的收率和纯度都有提高。其原因可能为三氯化铝是一种路易斯酸，可以和酯基的氧配位，稳定酯基，避免酯基反应体系中水解，本发明的产物的纯度为98％以上，重量收率可以达到95-99％。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17β-羟基雌甾
向反应瓶中加入3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾100g、四氢呋喃1000ml，氮气球排空气2次。反应体系冷却至0～10℃，加入三氯化铝31.8g搅拌30min。温度控制在10℃以下，加入硼氢化钠9g。硼氢化钠加入完毕后保温反应搅拌30min，再升温至20～30℃反应2h，取样TLC，至原料反应完全，将体系慢慢压入提前预冷至0-10℃的20％NH4Cl溶液中，分液，分出上层有机相，减压浓缩至体系至稠状，加入水400ml，继续减压浓缩至无四氢呋喃馏份。降温至0～10℃搅拌1h，过滤，得到类白色粉末状固体。45～55℃干燥至恒重，得到类白色结晶状固体，重量收率在95-99％。纯度≥98％。
实施例2
向反应瓶中加入3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾100g、甲醇1000ml，氮气球排空气2次。反应体系冷却至0～10℃，加入三氯化铝31.8g搅拌30min。温度控制在10℃以下，加入硼氢化钠9g。硼氢化钠加入完毕后保温反应搅拌30min，再升温至20～30℃反应2h，取样TLC，至原料反应完全，将体系慢慢压入提前预冷至0-10℃的20％NH4Cl溶液中，分液，分出上层有机相，减压浓缩至体系至稠状，加入水400ml，继续减压浓缩至无甲醇馏份。降温至0～10℃搅拌1h，过滤，得到类白色粉末状固体。45～55℃干燥至恒重，得到类白色结晶状固体，重量收率在85％，纯度≥84％，由于甲醇做溶剂，容易进行酯交换，导致水解杂质较大。
对比例1
向反应瓶中加入3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾10g、四氢呋喃100ml，氮气球排空气2次。反应体系冷却至0～10℃，加入醋酸1.43g搅拌30min。温度控制在10℃以下，加入硼氢化钠0.9g。硼氢化钠加入完毕后保温反应搅拌30min，再升温至20～30℃反应2h，取样TLC，至原料反应完全，将体系慢慢压入提前预冷至0-10℃的20％NH4Cl溶液中，分液，分出上层有机相，减压浓缩至体系至稠状，加入水400ml，继续减压浓缩至无甲醇馏份。降温至0～10℃搅拌1h，过滤，得到类白色粉末状固体。45～55℃干燥至恒重，得到类白色结晶状固体，重量收率在88％，纯度≥94％，水解还原杂质较大。
对比例2
向反应瓶中加入3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾10g、四氢呋喃100ml，氮气球排空气2次。反应体系冷却至0～10℃，加入氯化锌3.25g搅拌30min。温度控制在10℃以下，加入硼氢化钠0.9g。硼氢化钠加入完毕后保温反应搅拌30min，再升温至20～30℃反应2h，取样TLC，至原料反应完全，将体系慢慢压入提前预冷至0-10℃的20％NH4Cl溶液中，分液，分出上层有机相，减压浓缩至体系至稠状，加入水400ml，继续减压浓缩至无四氢呋喃馏份。降温至0～10℃搅拌1h，过滤，得到类白色粉末状固体。45～55℃干燥至恒重，得到类白色结晶状固体，重量收率在92％。纯度≥96％，水解还原杂质较大。
对比例3
向反应瓶中加入3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾10g、四氢呋喃100ml，氮气球排空气2次。反应体系冷却至0～10℃，加入氯化镁2.27g搅拌30min。温度控制在10℃以下，加入硼氢化钠0.9g。硼氢化钠加入完毕后保温反应搅拌30min，再升温至20～30℃反应2h，取样TLC，原料剩余较多，反应不完全。
对比例4
向反应瓶中加入3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾10g、四氢呋喃100ml，氮气球排空气2次。反应体系冷却至0～10℃，加入氯化钙2.65g搅拌30min。温度控制在10℃以下，加入硼氢化钠0.9g。硼氢化钠加入完毕后保温反应搅拌30min，再升温至20～30℃反应2h，取样TLC，原料剩余较多，反应不完全。
实施例1和对比例2-4进行比较，说明三氯化铝比一般的金属盐类效果要好，氯化镁和氯化钙由于在四氢呋喃的溶解度太低，反应没有进行。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (2)
1.一种脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，将3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾在硼氢化碱金属和三氯化铝的混合还原体系中还原，制备得到3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17β-羟基雌甾；
所述硼氢化碱金属为硼氢化钠；
混合还原体系中的有机溶剂为四氢呋喃；
3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾和硼氢化碱金属的摩尔比为1:0.5～1；
3-(乙酰氧基)-3,5-二烯-17-羰基雌甾和三氯化铝的摩尔比为1: 0.5～1；
反应温度为-10～40℃。
2.如权利要求1所述的脱氢诺龙醋酸酯关键中间体的制备方法，其特征是，反应温度为0～30℃。
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