CN112625019A - 盐酸二甲弗林中间体7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸二甲弗林中间体7‑甲氧基‑3‑甲基黄酮的制备方法，化合物IIa：2,4二羟基苯丙酮与化合物IIb：苯甲酰氯在苯甲酸钠的作用下环合反应得到化合物III：7‑甲氧基‑3‑甲基黄酮；本发明提供的中间体7‑甲氧基‑3‑甲基黄酮制备方法，采用甲基化的2,4二羟基苯丙酮与苯甲酰氯一步法合成，使得制备中间体7‑甲氧基‑3‑甲基黄酮纯度高、工艺杂质少，收率高、操作简单;本发明还提供了7‑甲氧基‑3‑甲基黄酮在制备盐酸二甲弗林的应用，盐酸二甲弗林收率更高，具体制备操作过程简单。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种盐酸二甲弗林中间体7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法及其应用。
背景技术
盐酸二甲弗林对呼吸中枢有较强的兴奋作用，其作用比尼可刹米强100倍，静脉注射后能迅速增大通气量，对一切通气功能紊乱、换气功能减退和高碳酸血症均有呼吸兴奋作用，具有作用快，维持时间短及疗效明显的特点。
现有的盐酸二甲弗林合成过程中，中间体7-甲氧基-3-甲基黄酮合成收率低，工艺操作复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺杂质少，收率高的盐酸二甲弗林中间体7- 甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：一种盐酸二甲弗林中间体7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法，化合物IIa与化合物IIb在苯甲酸钠的作用下环合反应得到化合物 III：7-甲氧基-3-甲基黄酮；
进一步地，所述的7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法，具体步骤为：
粗制：在搅拌下，向化合物IIa中加入化合物IIb，溶解，然后加入苯甲酸钠，体系升温至160～170℃反应15-20h，降至约100-120℃，加入DMF稀释分散体系，然后降至约60-80℃时，加入水，继续降至室温，滴加10％NaOH水溶液至 pH：10左右，滴毕，置于0-5℃下搅拌2-3h，抽滤得粗品。
2)精制：将粗制粗品加入无水乙醇，加热至回流，呈棕色接近溶清状，然后滴加水，保温搅拌10-30min，撤去加热，降至室温，于0-5℃下搅拌1-2h，抽滤，得棕色固体，干燥制得。
进一步地，粗制步骤中，化合物IIa，化合物IIb与苯甲酸钠加入量的摩尔比为1:2.5-3:2.5-3。
DMF加入量与化合物IIa当量为6-4ml：1g，优选5ml：1g，水加入量与化合物 IIa当量为6-4ml：1g，优选5ml：1g。
进一步地，精制步骤中，无水乙醇与水加入量为15ml/5ml-15ml，优选 15ml/5ml。
本发明还提供了7-甲氧基-3-甲基黄酮在制备盐酸二甲弗林的应用；进一步地，7-甲氧基-8-氯甲基-3-甲基-黄酮与二甲胺反应合成二甲弗林过程中，选择 10V％-40V％二甲胺水溶液，化合物IV与二甲胺当量为1：30-40eq，优选为1： 35eq。该过程选择二甲胺水溶液操作更简单，收率更高，无有机废水，操作更简单。
本发明的有益效果：制备中间体7-甲氧基-3-甲基黄酮为高温反应，而2,4二羟基苯丙酮作为酚羟基衍生物又极易氧化破坏，而本发明提供的中间体7-甲氧基 -3-甲基黄酮制备方法，采用甲基化的2,4二羟基苯丙酮与苯甲酰氯一步法合成，使得制备中间体7-甲氧基-3-甲基黄酮纯度高、工艺杂质少，收率高，操作简单。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明具体实施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
1、中间体Ⅲ(7-甲氧基-3-甲基黄酮)的制备(步骤一，环合工序)
(1)化学反应式
(2)操作步骤
于装有机械搅拌、温度计的3L三口瓶中加入IIa：2,4二羟基苯丙酮(90.1g)，搅拌下加入IIb：苯甲酰氯(190g)，溶解，然后加入苯甲酸钠(216.2g)，体系逐渐变得无流动性，呈淤泥状，开启加热，至内温160～170℃，体系逐渐融化成棕色熔融状，流动性较好，保温搅拌15-20h小时，原料反应完全，关闭加热，降至约110-115℃，加入DMF(450ml)，体系搅拌下分散均匀，然后降至约40-50℃时，加入水(450ml)，继续降至室温，滴加10％NaOH水溶液至pH：10左右，约消耗680mL，滴毕，置于0-5℃下搅拌2h，抽滤至尽量干，得粗品。
精制：将粗品置于1L单口瓶中，加入乙醇/水(450ml/150mL)，加热至回流，呈棕色接近溶清状，，保温搅拌10min，撤去加热，降至室温，再于0-5℃搅拌 1-2h，抽滤，得棕色固体，50℃鼓风干燥过夜，得：111g，收率：83.4％(收率范围78％-88％)。
2、中间体Ⅳ(7-甲氧基-8-氯甲基-3-甲基黄酮)的制备(步骤二，氯甲基化工序)
(1)化学反应式
(2)操作步骤
于装有机械搅拌、温度计的3L三口瓶中加入中间体III：7-甲氧基-3-甲基黄酮(90g)，搅拌下加入醋酸(720ml)、浓盐酸(270ml)、多聚甲醛(30.45g)，加毕，开启加热，升温至内温75-85℃，保持75-85℃搅拌20-24h，原料反应完全，关闭加热，降至20-25℃，依次滴加四氢呋喃(135mL)，水(1350mL)溶液，并控制内温不超过45℃，先慢后快，滴毕，于0-5℃搅拌1-2h，抽滤，滤饼少量水洗，得类白色固体。
精制：将湿的粗品置于2L单口瓶中，加入四氢呋喃(450ml)，加热至回流下搅拌溶清，，降至18-25℃，滴加水(45ml)，再于0-5℃搅拌2h，抽滤，得类白色固体，50℃鼓风干燥过夜，得：85.4g，收率：80.3％(收率72％-82％)
3、中间体V(二甲弗林)的制备(步骤三，胺化工序)
(1)化学反应式
(2)操作步骤
于装有机械搅拌、温度计的3L三口瓶中加入40V％二甲胺水溶液(1000mL)， 20-25℃，搅拌下加入中间体IV：7-甲氧基-8-氯甲基-3-甲基黄酮(80g)，保持40-48℃反应2-4h，反应完毕，降至0-5℃搅拌2h，抽滤，得类白色固体，45℃鼓风干燥过夜，得：74g，收率：90％(收率：85％-93％)。
4、成品I(盐酸二甲弗林)的制备(步骤四，成盐工序)
(1)化学反应式
(2)操作步骤
于装有机械搅拌、温度计的1L三口瓶中加入中间体V：二甲弗林(58g)、无水乙醇(232mL)，搅拌下滴加盐酸乙醇溶液(32.8g)，滴毕，保持30-45℃搅拌1-2h，再降温至0-5℃下搅拌2h，抽滤，得白色固体，40℃鼓风干燥过夜，得： 60.55g，收率：93.8％(收率85％-93％)
5、盐酸二甲弗林(Ⅰ)的精制(步骤五，精制工序)。
(1)操作步骤
于装有机械搅拌、温度计的1L三口瓶中加入盐酸二甲弗林粗品I(58g)、无水乙醇(290mL)，加热至回流，体系溶清，趁热过滤，滤除机械杂质，滤液重新加热至回流下搅拌10min，然后撤去加热，降至内温55℃时，体系开始有少量浑浊出现，继续降温，逐渐析出较多固体，降至室温后，再于冷阱中0-5℃搅拌析晶2h，抽滤，得白色固体，45℃真空干燥过夜，得白色固体：52.7g，收率： 90.86％。(收率85％-92％)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.盐酸二甲弗林中间体7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法，其特征在于，化合物IIa与化合物IIb在苯甲酸钠的作用下环合反应得到化合物III：7-甲氧基-3-甲基黄酮。
2.根据权利要求1所述的7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
1）粗制：在搅拌下，向化合物IIa中加入化合物IIb，溶解，然后加入苯甲酸钠，体系升温至160~170℃反应15-20h，降至约100-120℃，加入DMF稀释分散体系，然后降至约60-80℃时，加入水，继续降至室温，滴加10%NaOH水溶液至pH：9-10左右，滴毕，置于0-5℃下搅拌2-3h，抽滤得化合物III粗品；
2）精制：将化合物III粗制粗品加入无水乙醇，加热至回流，呈棕色接近溶清状，然后滴加水，保温搅拌10-30min，撤去加热，降至室温，于0-5℃下搅拌1-2h，抽滤，得棕色固体，干燥制得。
3.根据权利要求2所述的7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法，其特征在于，粗制步骤中，化合物IIa，化合物IIb与苯甲酸钠加入量的摩尔比为1:2.5-3:2.5-3。
4.根据权利要求2所述的7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法，其特征在于，粗制步骤中，DMF加入量与化合物IIa当量为6-4ml：1g，水加入量与化合物IIa当量为6-4ml：1g。
5.根据权利要求2所述的7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法，其特征在于， 精制步骤中， 无水乙醇与水加入当量为15ml/5ml-15ml。
6. 7-甲氧基-3-甲基黄酮在制备盐酸二甲弗林的应用。
7.根据权利要求6所述的 7-甲氧基-3-甲基黄酮在制备盐酸二甲弗林的应用,其特征在于，7-甲氧基-8-氯甲基-3-甲基黄酮与二甲胺反应合成二甲弗林过程中，选择10V%-40V%二甲胺水溶液，化合物IV与二甲胺当量为1：30-40eq。
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