CN101182318A - 一种盐酸二甲弗林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸二甲弗林的制备方法，其特征在于，本发明通过2，4－二羟基苯丙酮的制备的缩合反应，7－甲氧基－3－甲基黄酮的制备的甲基化反应，7－甲氧基－8氯甲基－3甲基黄酮制备的氯甲化反应，盐酸二甲弗林制备的二甲胺基化，制得盐酸二甲弗林。本发明的优点是能国产化，降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸二甲弗林的制备方法，为中枢神经兴奋药的原料，用于制剂厂商的针剂生产，该药尤其对呼吸中枢有强烈的兴奋作用，临床上用于抢救休克昏迷病人，属于药剂原料技术领域。
背景技术
二甲弗林是一种主要兴奋延脑呼吸中枢的药物，直接兴奋呼吸中枢，作用比尼可刹米强100倍，亦强于贝美格，二甲弗林显著改善呼吸功能，增加肺换气量，降低血CO2分压，提高动脉血氧饱和度，适用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制，对肺性脑病有较好的促苏醒作用，目前二甲弗林原料靠进口，价格昂贵。
发明内容
本发明的目的是提供一种国产化的盐酸二甲弗林的制备方法。
为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种盐酸二甲弗林的制备方法，其特征在于，
第一步.将丙酸1份投入反应瓶中，搅拌下加入氯化锌1-1.5份，升温加热至100℃～110℃，缓慢投入间苯二酚0.4-0.6份，搅拌反应1小时-2小时；
第二步.将步骤1的丙酸放入装有分馏柱的蒸馏瓶中，保持真空度为10mmHg下减压蒸除丙酸，出料倒入装有250g冰水中，冰水与步骤1的原料比为1.5-2.5∶1，然后滤干，用水洗涤至PH6，继续滤干，即得2.4-二羟基苯丙酮粗品；
第三步.将步骤2得到的2.4-二羟基苯丙酮粗品真空蒸馏收集130～170℃/10mmHg馏分，得淡黄色稠厚液体，放冷即固化析出蜡状体，即为2.4-二羟基苯丙酮精品，取样检测熔点；
第四步.将苯甲酸钠2.5-3.5份、2.4二羟基苯丙酮精品1份、苯甲酰氯按2-3份投入反应瓶中，搅拌，加热升至140℃-160℃，反应2-3小时；
第五步.反应毕，将料液倒入盛有0.5-1份5％氢氧化钠溶液的反应瓶中，搅拌冷至8℃-12℃，过滤至干，再投入盛有0.5-1份15％氢氧化钠溶液中，搅拌20分钟-40分钟，过滤，冷至8℃-12℃，用盐酸中和至PH9，即有固体析出，过滤后用水洗涤至PH8，滤干，在80℃-100℃下干燥1-3小时，得7-羟基-3-甲基黄酮；
第六步.将丙酮7.5-8.5份、7-羟基-3-甲基黄酮1份、硫酸二甲酯0.6-0.7份依次加入反应瓶内，搅拌，再加入氢氧化钠3.5-4.份升温35℃-45℃，反应时间为1小时-2小时，反应毕，加入活性炭0.015-0.025份，加热过滤，加热温度为45℃-50℃，除去滤渣，冷却至4℃，-6℃，析出结晶，用丙酮洗涤，在45℃-55℃低温烘箱中干燥1小时-2小时，即得白色或淡黄色的7-甲氧基-3-甲基黄酮；
第七步.将7-甲氧基-3-甲基黄酮1份、冰醋酸9-11份、浓盐酸1.5-2.5份和多聚甲醛0.3-0.5份加入反应瓶内，升温至45℃-55℃，滴加氯磺酸约50ml，通入氯化氢气体，有白色结晶析出后，再保持该状态反应20分钟-40分钟，出料冷却至8℃-12℃，过滤后，滤饼用冰醋酸洗涤，滤干，再用水冲洗至PH7，滤干，干燥，得白色7-甲氧基-8氯甲基-3甲基黄酮；
第八步.将无水乙醇8-10份、7-甲氧基-8-氯甲基黄酮1份，二甲胺无水乙醇溶液1-2份投入反应瓶中，升温到60℃-80℃，反应2-4小时，反应完毕后，冷却至到25℃-35℃，料液在55℃-65℃下蒸馏出乙醇，搅拌下加入氯化氢乙醇溶液至PH5，冷至8℃-12℃，滤干，得盐酸二甲弗林湿粗品；
第九步.将无水乙醇2.5-3.5份加入到盐酸二甲弗林粗品1份中，加热溶解，投入活性炭0.07-0.08份，过滤，冷却至10℃以下，滤干，干燥1-1.5小时，得盐酸二甲弗林成品。
本发明通过2，4-二羟基苯丙酮制备的缩合反应，7-甲氧基-3-甲基黄酮制备的甲基化反应，7-甲氧基-8氯甲基-3甲基黄酮制备的氯甲化反应，盐酸二甲弗林制备的二甲胺基化，制得盐酸二甲弗林。
本发明的优点是作用比尼可刹米强100倍。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例
如图1所示，为一种盐酸二甲弗林的制备方法工艺流程图，所述的一种盐酸二甲弗林的制备方法为：
第一步.2，4-二羟基苯丙酮的制备(缩合反应)
将丙酸50g投入反应瓶中，搅拌下加入氯化锌50g，升温加热至100～110℃，缓慢投入间苯二酚25g，搅拌反应1.5小时；
将步骤1的丙酸放入装有分馏柱的蒸馏瓶中，保持真空度为10mmHg下减压蒸除丙酸，出料倒入装有250g冰水中，滤干，用水洗涤至PH6，继续滤干，即得2.4-二羟基苯丙酮粗品；
将步骤2得到的2.4-二羟基苯丙酮粗品真空蒸馏收集130～170℃/10mmHg馏分，得淡黄色稠厚液体，放冷即固化析出蜡状体，即为2.4-二羟基苯丙酮精品，取样检测熔点；熔点为：80-90℃
化学反应式：
第二步.7-羟基-3-甲基黄酮的制备
将苯甲酸钠32g，2.4二羟基苯丙酮12g，苯甲酰氯27.2g投入反应瓶中，搅拌，加热升至150℃，反应2小时；
反应毕，将料液倒入盛有8g 5％氢氧化钠溶液的反应瓶中，搅拌冷至10℃，过滤至干，再投入盛有7.2g 15％氢氧化钠溶液中，搅拌半小时，过滤，冷至10℃，用盐酸中和至PH9，即有固体析出，过滤后用水洗涤至PH8，滤干，在90℃下干燥2小时，得7-羟基-3-甲基黄酮；
化学反应式：
第三步.7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备(甲基化反应)将丙酮105g、7-羟基-3-甲基黄酮13.5g、硫酸二甲酯8.6g依次加入反应瓶内，搅拌，再加入氢氧化钠3.6g，升温40℃，反应时间为一小时，反应毕，加入活性炭0.27g，加热过滤，除去滤渣，冷却至5℃，析出结晶，用丙酮洗涤，在50℃低温烘箱中干燥1小时，即得白色或淡黄色的7-甲氧基-3-甲基黄酮；
化学反应式：
第四步.7-甲氧基-8氯甲基-3甲基黄酮制备(氯甲化反应)将7-甲氧基-3-甲基黄酮9g、冰醋酸90g、浓盐酸18.9g和多聚甲醛3.7g加入反应瓶内，升温至50℃，滴加氯磺酸，通入氯化氢气体，有白色结晶析出后，再保持该状态反应半小时，出料冷却至10℃，过滤后，滤饼用冰醋酸洗涤，滤干，再用水冲洗至PH7，滤干，干燥，得白色7-甲氧基-8氯甲基-3甲基黄酮；
化学反应式：
第八步.盐酸二甲弗林制备(二甲胺基化)
将无水乙醇60g、7-甲氧基-8-氯甲基黄酮7g，二甲胺无水乙醇溶液10g投入反应瓶中，升温到70℃，反应3小时，反应完毕后，冷却至到30℃，料液在60℃下蒸馏出乙醇，搅拌下加入氯化氢乙醇溶液至PH5，冷至10℃，滤干，得盐酸二甲弗林湿粗品；
化学反应式：
第九步.盐酸二甲弗林精制
将无水乙醇19.5g加入到盐酸二甲弗林粗品6.5g中，加热溶解，投入活性炭0.5g，过滤，冷却至10℃以下，滤干，干燥1小时，得盐酸二甲弗林成品。
Claims (1)
1.一种盐酸二甲弗林的制备方法，其特征在于，由以下工艺制成：
第一步.将丙酸1份投入反应瓶中，搅拌下加入氯化锌1-1.5份，升温加热至100℃～110℃，缓慢投入间苯二酚0.4-0.6份，搅拌反应1小时-2小时；
第二步.将步骤1的丙酸放入装有分馏柱的蒸馏瓶中，保持真空度为10mmHg下减压蒸除丙酸，出料倒入装有250g冰水中，冰水与步骤1的原料比为1.5-2.5∶1，然后滤干，用水洗涤至PH6，继续滤干，即得2.4-二羟基苯丙酮粗品；
第三步.将步骤2得到的2.4-二羟基苯丙酮粗品真空蒸馏收集130～170℃/10mmHg馏分，得淡黄色稠厚液体，放冷即固化析出蜡状体，即为2.4-二羟基苯丙酮精品，取样检测熔点；
第四步.将苯甲酸钠2.5-3.5份、2.4二羟基苯丙酮精品1份、苯甲酰氯按2-3份投入反应瓶中，搅拌，加热升至140℃-160℃，反应2-3小时；
第五步.反应毕，将料液倒入盛有0.5-1份5％氢氧化钠溶液的反应瓶中，搅拌冷至8℃-12℃，过滤至干，再投入盛有0.5-1份15％氢氧化钠溶液中，搅拌20分钟-40分钟，过滤，冷至8℃-12℃，用盐酸中和至PH9，即有固体析出，过滤后用水洗涤至PH8，滤干，在80℃-100℃下干燥1-3小时，得7-羟基-3-甲基黄酮；
第六步.将丙酮7.5-8.5份、7-羟基-3-甲基黄酮1份、硫酸二甲酯0.6-0.7份依次加入反应瓶内，搅拌，再加入氢氧化钠3.5-4.份升温35℃-45℃，反应时间为1小时-2小时，反应毕，加入活性炭0.015-0.025份，加热过滤，加热温度为45℃-50℃，除去滤渣，冷却至4℃，-6℃，析出结晶，用丙酮洗涤，在45℃-55℃低温烘箱中干燥1小时-2小时，即得白色或淡黄色的7-甲氧基-3-甲基黄酮；
第七步.将7-甲氧基-3-甲基黄酮1份、冰醋酸9-11份、浓盐酸1.5-2.5份和多聚甲醛0.3-0.5份加入反应瓶内，升温至45℃-55℃，滴加氯磺酸约50ml，通入氯化氢气体，有白色结晶析出后，再保持该状态反应20分钟-40分钟，出料冷却至8℃-12℃，过滤后，滤饼用冰醋酸洗涤，滤干，再用水冲洗至PH7，滤干，干燥，得白色7-甲氧基-8氯甲基-3甲基黄酮；
第八步.将无水乙醇8-10份、7-甲氧基-8-氯甲基黄酮1份，二甲胺无水乙醇溶液1-2份投入反应瓶中，升温到60℃-80℃，反应2-4小时，反应完毕后，冷却至到25℃-35℃，料液在55℃-65℃下蒸馏出乙醇，搅拌下加入氯化氢乙醇溶液至PH5，冷至8℃-12℃，滤干，得盐酸二甲弗林湿粗品；
第九步.将无水乙醇2.5-3.5份加入到盐酸二甲弗林粗品1份中，加热溶解，投入活性炭0.07-0.08份，过滤，冷却至10℃以下，滤干，干燥1-1.5小时，得盐酸二甲弗林成品。
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