CN103012069B - 一种药用级间苯三酚的生产工艺 - Google Patents

一种药用级间苯三酚的生产工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN103012069B
CN103012069B CN201210584903.XA CN201210584903A CN103012069B CN 103012069 B CN103012069 B CN 103012069B CN 201210584903 A CN201210584903 A CN 201210584903A CN 103012069 B CN103012069 B CN 103012069B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phloroglucinol
filtrate
add
crude product
filter
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210584903.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103012069A (zh
Inventor
帅放文
王向峰
章家伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201210584903.XA priority Critical patent/CN103012069B/zh
Publication of CN103012069A publication Critical patent/CN103012069A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103012069B publication Critical patent/CN103012069B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种药用级间苯三酚的生产工艺，属于医药化工领域。将1,3,5-三甲氧基苯先与浓盐酸混合均匀后加入磷酸，再加入催化剂，在室温条件下搅拌2~4小时。再置冰浴中，边搅边分次加入Na2CO3，调pH至2～3，滤过，滤液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取液，回收甲基叔丁基醚，即得黄色固体物间苯三酚粗品，粗品再加入适量纯化水溶解，加热至80℃，搅拌使溶解。加入0.50%活性炭，保温45分钟，经0.45μm滤膜，滤液再经过中空纤维过滤，所得滤液冷却至室温，析晶4小时，离心，取白色结晶物，再将白色结晶物真空干燥，得成品。本发明工艺简单，成本低廉，产率可达85%以上，产品纯度达99.8%以上。

Description

一种药用级间苯三酚的生产工艺
技术领域
本发明涉及一种药用级间苯三酚的生产工艺，属于医药化工领域。
背景技术
间苯三酚（Phloroglucinol），为1,3,5-三羟基苯二水合物，临床用于平滑肌解痉药。对消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛具有缓解作用；另外还可用于怀孕期间子宫收缩的辅助治疗。间苯三酚作为药物时可以制成注射用无菌粉末和口崩片，并且，避免与吗啡及其衍生物类药通用，因为这类药有致痉作用。
间苯三酚（Phloroglucinol）的结构式如下所示：
Figure 336264DEST_PATH_IMAGE001
现有技术已经公开了间苯三酚的多种合成方法，经过对现有技术的详细检索，总结得到间苯三酚的合成工艺至少有5种，分别为：①1,3,5-三氨基苯水解法；②1,3,5-三烷氧基苯水解法；③1,3,5-三异丙基苯氧化酸分解法；④苯三脂基衍生物制备法；⑤二羟基氯苯水解法。
CN1491927A公开了一种间苯三酚的制备方法，所述方法是在所述的络合、水解反应中，采用络合剂无水三氯化铝与1,3,5-三甲氧基苯进行络合反应，然后在浓盐酸中进行水解反应，水解液经冷却结晶得间苯三酚粗品；间苯三酚粗品的精制是将其先用活性炭脱色，然后在水中进行重结晶。
CN1513821A公开了一种间苯三酚的制备方法。它以1,3,5-三甲氧基苯原料，先在烃类、卤代烃类、芳烃类或取代芳烃类溶剂中与路易斯酸反应形成一种中间体，然后经无机酸酸性水解、分层、水层结晶、再重结晶而制得。
CN 1668586 A公开了将1，3，5-三氯苯装入受压容器并加入氨水和800mg碘化铜。在一定的温度和压力下加热混合物，混合物冷却后，加入碎冰和浓盐酸，然后在加热混合物后过滤瓶中之物，随后用乙醚萃取过滤物，之后干燥醚相，蒸发得到间苯三酚。
CN1785948A公开了一种合成间苯三酚的简约实用的改良制备方法，以2,4-二氯苯酚或2,6-二氯苯酚为起始原料，应用氢氧化钾和高沸点的惰性溶剂进行先消除后加成的反应，一步制备间苯三酚。
上述合成间苯三酚方法存在得率小，最终产品的总成本较高的缺陷。
CN102452902A公开了一种间苯三酚的制备方法，将1，3，5-三甲氧基苯和浓盐酸或浓硫酸混合后加入H3PO4，室温搅拌24-48小时后，分批加入碳酸钠中和，将PH值调至2-3后过滤，滤液用乙醚分批萃取，萃取液干燥后过滤、蒸出乙醚，得到黄色固体间苯三酚。该方法生产成本低、所得间苯三酚的得率高达80％以上，纯度达90％以上。然而该方法1，3，5-三甲氧基苯和浓盐酸或浓硫酸及H3PO4的反应时间长，且容易产生反应副产物，所得到的间苯三酚不能满足医用间苯三酚的要求。
根据检索现有技术得到的各种合成方法，考虑原料是否易得、工艺是否适应工业化生产等情况，本发明选择以1,3,5-三甲氧基苯为原料，经酸催化水解、甲基叔丁基醚萃取的一步合成，制得间苯三酚。该方法工艺简便，反应时间大大缩短，产品收得率较高，且对环境无污染。
因此，本发明所提供的间苯三酚生产方法克服了上述方法的缺陷，具有反应时间短，产品收得率较高，产品纯度好的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药用级间苯三酚的生产方法，该方法操作简便，产品收得率较高，且对环境无污染。
本发明目的在于提供一种药用级间苯三酚的生产方法，其技术方案是：将1,3,5-三甲氧基苯先与浓盐酸混合均匀后加入磷酸，再加入催化剂，在室温条件下搅拌2~4小时；分次加入Na2CO3，调pH至2～3后过滤，滤液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取液，回收甲基叔丁基醚，即得黄色固体物间苯三酚粗品，粗品再加入适量纯化水加热溶解，再加入活性炭吸附杂质，溶液经粗滤、精滤和超滤，所得滤液冷却至室温，析晶、离心、真空干燥后得成品。
本发明另目的在于提供一种药用级间苯三酚的生产方法，其技术方案是：将1,3,5-三甲氧基苯先与浓盐酸混合均匀后加入磷酸，再加入催化剂，在室温条件下搅拌，反应2~4小时；再置冰浴中，边搅边分次加入Na2CO3，调pH至2～3，滤过，滤液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取液，回收甲基叔丁基醚，即得黄色固体物间苯三酚粗品，粗品再加入适量纯化水溶解，加热至80℃，搅拌使溶解；加入0.50%活性炭，保温45分钟，经0.45μm滤膜粗滤，0.22μm滤膜精滤、再经过中空纤维超滤，所得滤液冷却至室温，析晶4小时，离心，取白色结晶物，再将白色结晶物真空干燥，得成品。
所述间苯三酚生产方法中的浓盐酸与磷酸的比例为10-8~1v/v(体积比)。
所述生间苯三酚产方法中的催化剂为PtO2，其用量为1,3,5-三甲氧基苯的1-5重量比%。
所述间苯三酚生产方法中后处理为首先将粗品再加入适量纯化水溶解，搅拌升温至80℃，加入活性炭，活性炭加入量为粗品重量的0.5%，开启真空保温搅拌45min。保温结束后，趁热使之通过400目袋式过滤器过滤，再将滤液通过800目袋式过滤器过滤，将粗品中粒径在0.45μm以上的杂质提前除去，将滤液通过超滤膜，所述的超滤膜采用中空纤维超滤膜，所述的超滤膜的膜材料为聚砜膜，聚砜酰胺膜或聚丙烯腈膜，超滤膜入口压力控制在1.75Mpa，中空纤维料线流速为1m/s；最后将超滤后的超滤液室温析晶4小时，离心，取白色结晶物，再将白色结晶物真空干燥，得成品。
上述的粗滤、精滤和超滤技术，滤液首先经0.45μm滤膜粗滤，再经0.22μm滤膜精滤、再经过中空纤维超滤，所得滤液冷却至室温。
上述的中空纤维超滤技术，首先将精滤过的滤液通过超滤膜，所述的超滤膜采用中空纤维超滤膜，所述的超滤膜的膜材料为聚砜膜，聚砜酰胺膜或聚丙烯腈膜，优选为聚丙烯腈膜；超滤膜入口压力控制在1-2MPa，中空纤维料线流速为0.5-1.5m/s。
本发明所述的间苯三酚生产方法得到的间苯三酚可以作为药用间苯三酚，广泛用于医药领域。
根据本发明的技术方案，可将制得的间苯三酚中加入适当的辅料制成一定形式的药物制剂，包括片剂、胶囊、注射液、大输液、注射用无菌粉末和口崩片等。
与现有技术相比，本发明具有以下的优良效果：
1. 本发明具有原料易得、反应条件平缓、操作方便、反应时间大大缩短，且污染少等特点，有利于工业化生产。
2. 本发明的间苯三酚制备方法已经通过多批生产验证，证明其重复性、稳定性都较好，适合工业化生产，产品回收率高，生产安全性高和成本较低。
3. 本发明的制备方法所得到的间苯三酚纯度极高，杂质极少，完全符合制药领域的要求。
4. 本发明所述间苯三酚生产方法具有工艺简单、反应时间快、成本低廉的优点，产率可达85%以上，产品纯度达99.8%以上。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1、催化剂PtO2的制备
    将10克提纯过的氯铂酸铵与200克提纯过的硝酸钠分别研细后，再混合，氯铂酸铵与硝酸钠的质量分数比为1：20，置于高温炉，缓缓升温至345℃，并于该温度时保持恒温1.2 小时，冷却洗涤、干燥，即可得到催化剂二氧化铂成品。 催化剂二氧化铂可以回收处理再利用。
实施例2、间苯三酚的合成
1. 将1,3,5-三甲氧基苯15g和35%浓盐酸1000ml混合放入三口烧瓶中，滴加50ml H3PO4，同时加入0.5g二氧化铂，室温搅拌4h后置于冰浴中，边搅拌边分批加入600g Na2CO3中和，pH调至2～3后过滤。滤液用600ml甲基叔丁基醚萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤过，蒸出甲基叔丁基醚，得黄色固体间苯三酚粗品，纯度为96.5%，得率为86.7%，mp205～210℃。
2. 取粗品10倍量的纯化水，再加入粗品间苯三酚，加热至80℃，搅拌使溶解。加入0.50%活性炭，保温45分钟，滤液首先经0.45μm滤膜粗滤，再经0.22μm滤膜精滤，得精滤液。
3. 将精滤过的滤液通过中空纤维超滤膜，所述的超滤膜采用中空纤维超滤聚砜膜，令超滤膜入口压力控制在1.75MPa，中空纤维料线流速为1m/s，得超滤液。
4. 超滤液冷却至室温，析晶4小时，离心，取白色结晶物真空（-0.085~-0.080MPa，40～45℃）干燥3小时，得药用级间苯三酚，纯度达99.9%（HPLC法）。
实施例3、间苯三酚的合成
1. 将1,3,5-三甲氧基苯20g和35%浓盐酸1000ml混合放入三口烧瓶中，滴加100ml H3PO4，同时加入1g二氧化铂，室温搅拌2h后置于冰浴中，边搅拌边分批加入300g Na2CO3中和，pH调至2～3后过滤。滤液用800ml甲基叔丁基醚萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤过，蒸出甲基叔丁基醚，得黄色固体间苯三酚粗品，纯度为96%，得率为86.7%，mp205～210℃。
2. 取粗品10倍量的纯化水，再加入粗品间苯三酚，加热至80℃，搅拌使溶解。加入0.50%活性炭，保温45分钟，滤液首先经0.45μm滤膜粗滤，再经0.22μm滤膜精滤，得精滤液。
3. 将精滤过的滤液通过中空纤维超滤膜，所述的超滤膜采用中空纤维超滤聚砜膜，令超滤膜入口压力控制在2MPa，中空纤维料线流速为1.5m/s，得超滤液。
4. 超滤液冷却至室温，析晶4小时，离心，取白色结晶物真空（-0.085~-0.080MPa，40～45℃）干燥3小时，得药用级间苯三酚，纯度达99.8%（HPLC法）。

Claims (5)

1.一种药用级间苯三酚的生产方法，其特征在于：将1,3,5-三甲氧基苯先与浓盐酸混合均匀后加入磷酸，再加入催化剂PtO2，在室温条件下搅拌2～4小时；分次加入Na2CO3，调pH至2～3后过滤，滤液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取液，回收甲基叔丁基醚，即得黄色固体物间苯三酚粗品，粗品再加入适量纯化水加热溶解，再加入活性炭吸附杂质，溶液经粗滤、精滤和超滤，所得滤液冷却至室温，析晶、离心、真空干燥后得成品。
2.根据权利要求1所述的一种药用级间苯三酚的生产方法，其特征在于：将1,3,5-三甲氧基苯先与浓盐酸混合均匀后加入磷酸，再加入催化剂PtO2，在室温条件下搅拌，反应2～4小时；再置冰浴中，边搅边分次加入Na2CO3，调pH至2～3，过滤，滤液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取液，回收甲基叔丁基醚，即得黄色固体物间苯三酚粗品，粗品再加入适量纯化水溶解，加热至80℃，搅拌使溶解；加入活性炭，活性炭加入量为粗品重量的0.5%，保温45分钟，经0.45μm滤膜粗滤，0.22μm滤膜精滤、再经过中空纤维超滤，所得滤液冷却至室温，析晶4小时，离心，取白色结晶物，再将白色结晶物真空干燥，得成品。
3.根据权利要求1或2所述的一种药用级间苯三酚的生产方法，其特征在于：所述催化剂PtO2的用量为1,3,5-三甲氧基苯的1-5%重量比。
4.根据权利要求1或2所述的一种药用级间苯三酚的生产方法，其特征在于：首先将粗品再加入适量纯化水溶解，搅拌升温至80℃，加入活性炭，活性炭加入量为粗品重量的0.5%，开启真空保温搅拌45min。
5.根据权利要求2所述的一种药用级间苯三酚的生产方法，其特征在于：保温结束后，趁热使之通过400目袋式过滤器过滤，再将滤液通过800目袋式过滤器过滤，将粗品中粒径在0.45μm以上的杂质提前除去，将滤液通过超滤膜，所述的超滤膜采用中空纤维超滤膜，所述的超滤膜的膜材料为聚砜膜，聚砜酰胺膜或聚丙烯腈膜，超滤膜入口压力控制在1-2MPa，中空纤维料线流速为0.5-1.5m/s；最后将超滤后的超滤液室温析晶4小时，离心，取白色结晶物，再将白色结晶物真空干燥，得成品。
CN201210584903.XA 2012-12-30 2012-12-30 一种药用级间苯三酚的生产工艺 Active CN103012069B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210584903.XA CN103012069B (zh) 2012-12-30 2012-12-30 一种药用级间苯三酚的生产工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210584903.XA CN103012069B (zh) 2012-12-30 2012-12-30 一种药用级间苯三酚的生产工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103012069A CN103012069A (zh) 2013-04-03
CN103012069B true CN103012069B (zh) 2014-01-15

Family

ID=47961235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210584903.XA Active CN103012069B (zh) 2012-12-30 2012-12-30 一种药用级间苯三酚的生产工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103012069B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866378B (zh) * 2016-12-20 2020-06-26 上海宏冠医药科技有限公司 一种间苯三酚的合成工艺
CN109400447A (zh) * 2018-11-13 2019-03-01 科利生物科技（徐州）有限公司 邻苯三酚的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296260A (en) * 1978-09-18 1981-10-20 Akzona Incorporated Process for the preparation of phloroglucinol
CN102452902A (zh) * 2010-10-29 2012-05-16 天津三农金科技有限公司 一种间苯三酚的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296260A (en) * 1978-09-18 1981-10-20 Akzona Incorporated Process for the preparation of phloroglucinol
CN102452902A (zh) * 2010-10-29 2012-05-16 天津三农金科技有限公司 一种间苯三酚的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
诸爱士等，.新法合成间苯三酚.《化学反应工程与工艺》.2001,第17卷(第2期),第128-132页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103012069A (zh) 2013-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105418624A (zh) 脱水糖醇的生产方法
CA3076282A1 (en) Tricyclic oxepane derivative from limax, methods of isolation, and uses thereof
CN103319414A (zh) 替米沙坦制备工艺的改进
CN109180436A (zh) 一种间苯三酚的合成方法
CN103012069B (zh) 一种药用级间苯三酚的生产工艺
CN103254201A (zh) 一种阿塞那平的制备方法
CN101575269A (zh) 一种芳香族甲醚化合物的制备方法
CN111978258B (zh) 制备苯妥英钠的方法
CN102417472B (zh) 一种氟苯尼考的制备方法
CN107540657B (zh) 一种生产98%吡虫啉原粉产生的母液处理方法
CN110423219A (zh) 一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法
CN103922925B (zh) 一种非诺贝酸的生产工艺
CN107698630A (zh) 一种三苄糖苷的制备方法
CN107936045A (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN113527064A (zh) 一种间苯三酚的制备方法
CN111196807A (zh) 一种阿维巴坦钠的回收制备方法
CN109320412B (zh) 一种2,4,6-三甲基苯甲酸的制备方法
CN102206185B (zh) 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺
CN103012224A (zh) 一种药用磺胺脒的生产工艺
CN104744529B (zh) 一种适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法
CN106349246B (zh) 奥普力农及9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法
CN108690095A (zh) 一种基于超临界二氧化碳液体的二茂铁甲酸的合成方法
CN118206434B (zh) 一种烷基（烷基环己基甲氧基）环己烷的制备方法
CN112250659B (zh) 一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法
CN102627596B (zh) 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant