KR20070029837A - 항암제로서의 아진-카르복스아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 B-Raf 억제 활성을 가지고 있어서 항암 활성 및 인체 또는 동물의 신체의 치료 방법에서 유용한 하기 화학식 I의 화학적 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007009861487-PCT00051
본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

항암제로서의 아진-카르복스아미드{AZINE-CARBOXAMIDES AS ANTI-CANCER AGENT}
본 발명은 B-Raf 억제 활성을 가지고 있어서 항암 활성 및 인체 또는 동물의 신체의 치료 방법에서 유용한 화학적 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
종래의 Ras, Raf, MAP 단백질 키나아제/세포외 신호-조절된 키나아제 키나아제(MEK), 세포외 신호-조절된 키나아제(ERK) 경로는 세포 증식, 분화, 생존, 불멸화(immortalization) 및 혈관 생성을 비롯하여 세포 환경에 따라 달라지는 다양한 세포 기능의 조절에서 중추적인 역할을 수행한다[문헌(Peyssonnaux and Eychene, Biology of Cell, 2001, 93,3-62)에서 재검토]. 이러한 경로에서, Raf 패밀리 멤버는 구아노신 트리포스페이트(GTP) 함유 Ras에 결합시 혈장 막에 점증(recruit)되어 Raf 단백질의 활성화 및 인산화를 초래한다. 그 다음 활성화된 Raf는 인산화하여 MEK를 활성화시킨 후, 인산화하여 ERK를 활성화시킨다. 활성화시, ERK는 세포질에서 핵으로 위치를 이동하여 인산화, 및 Elk 1 및 Myc와 같은 전사 인자의 활성화의 조절을 일으킨다.
Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 불멸화, 성장 인자-독립성 성장, 성장-억제 신호에 대한 무감각, 침입능 및 전이능, 세포자멸사의 억제 및 혈관 생성의 자극을 유도함으로써 종양 표현형의 원인이 되는 것으로 보고되었다[문헌(Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm)에서 재검토]. 사실상, ERK 인산화는 모든 인간 종양에서 약 30% 강화된다[문헌(Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822)]. 이는 경로의 주요 멤버의 과발현 및/또는 돌연변이의 결과일 수 있다.
Raf 세린/트레오닌 단백질 키나아제 아이소형은 Raf-1/c-Raf, B-Raf 및 A-Raf로 보고되었는데[문헌(Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40)에서 재검토], 이에 대한 유전자는 유전자 복제로부터 생기는 것으로 여겨진다. 모든 3 개의 Raf 유전자는 신경 조직에서의 B-Raf 및 비뇨생식의 조직에서의 A-Raf의 고수준 발현으로 대부분의 조직에서 발현된다. 매우 동종인 Raf 패밀리 멤버는 중첩되지만 구별되는 생화학적 활성 및 생물적 작용을 갖는다[문헌(Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46)]. 모든 3 개의 Raf 유전자의 발현은 정상적인 생쥐 발달에 필요하지만, c-Raf 및 B-Raf 모두 임신을 완결하는 데 필요하다. B-Raf -/- 마우스는 내피 세포의 증가된 세포자멸사에 의해 초래된 혈관 출혈로 인해 E12.5에서 죽는다[문헌((Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297)]. B-Raf는 세포 증식에 수반되는 주요 아이소형이며, 발암성 Ras의 주요 표적인 것으로 보고되었다. 신체 과오 돌연변이를 활성화시키는 것은 악성 피부 흑색종에서 66%의 빈도로 일어나면서 B-Raf에 대해 배타적인 것으로 확인되었으며[문헌(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)], 유두 갑상선 종양[문헌(Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627)], 담관암종[문헌(Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712)], 결장암 및 난소암[문헌(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)]을 포함하나 이에 제한되지 않는 매우 광범위한 인간 암에 또한 존재한다. B-Raf에서 가장 빈번한 돌연변이(80%)는 600 번 위치에서의 발린 치환에 대한 글루탐산이다. 이 돌연변이는 B-Raf의 기저 키나아제 활성을 증가시키며, Ras 및 성장 인자 수용체 활성화를 비롯한 상류 증식 유도로부터의 Raf/MEK/ERK 신호화를 풀어 ERK의 연속 활성을 초래하는 것으로 여겨진다. 돌연변이 B-Raf 단백질은 NIH3T3 세포[문헌(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)] 및 멜라닌 세포[(Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)]에서 형질전환하고 있으며, 흑색종 세포 생활력 및 형질 전환에 대해 필수적인 것으로 또한 밝혀졌다[문헌(Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202)]. Raf/MEK/ERK 신호화 캐스케이드의 주요 조정자로서, B-Raf는 이 경로에 의존적인 종양에서 가능한 개입 지점을 나타낸다.
아스트라제네카 출원 WO 00/18738 및 WO 00/07991은 시토킨, 예컨대 TNF, 특히 TNFα, 및 다양한 인터류킨, 특히 IL-1의 생성의 억제제인 특정의 벤젠-1,3-아미노카르보닐 화합물을 개시한다. 본 발명자들은 특정의 다른 신규한 벤젠-1,3-아미노카르보닐 화합물이 효능있는 B-Raf 억제제이고, 따라서 신생물 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
따라서, 본 발명은 4-아미노-2-(메틸티오)-N-(2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)피리미딘-5-카르복스아미드가 아닌 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다:
Figure 112007009861487-PCT00001
상기 화학식에서,
고리 A는 카르보시클일 또는 헤테로시클일이고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R3 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모 일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R4- 또는 헤테로시클일-R5- 중에서 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R7 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R8- 또는 헤테로시클일-R9- 중에서 선택되고; 여기서 R2는 탄소 상에서 1 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R11 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
X1은 N이고, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR12이거나; 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 둘은 N이고; 나머지 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR12이며;
n은 0-4 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
R6 및 R10은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R13- 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고; 여기서 R6 및 R10은 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R16 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R12는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알 킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R21- 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질 소는 R24 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R4, R5, R8, R9, R13, R14, R17, R18, R21 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R25)-, -C(O)-, -N(R26)C(O)-, -C(O)N(R27)-, -S(O)s-, -SO2N(R28)- 또는 -N(R29)SO2- 중에서 선택되고; 여기서 R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 중에서 선택되고, s는 0-2이며;
R3, R7, R11, R16, R20 및 R24는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되고;
R15 및 R23은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
고리 A는 카르보시클일 또는 헤테로시클일이고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R3 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R4- 또는 헤테로시클일-R5- 중에서 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R7 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6 알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R8- 또는 헤테로시클일-R9- 중에서 선택되고; 여기서 R2는 탄소 상에서 1 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R11 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나 또는 둘은 N이고; 나머지 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR12이며;
n은 0-4 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
R6 및 R10은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R13- 또는 헤테로 시클일-R14- 중에서 선택되고; 여기서 R6 및 R10은 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R16 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R12는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R21- 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R24 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R4, R5, R8, R9, R13, R14, R17, R18, R21 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R25)-, -C(O)-, -N(R26)C(O)-, -C(O)N(R27)-, -S(O)s-, -SO2N(R28)- 또는 -N(R29)SO2- 중에서 선택되고; 여기서 R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 중에서 선택되고, s는 0-2이며;
R3, R7, R11, R16, R20 및 R24는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되고;
R15 및 R23은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택되는
상기 기재한 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 카르보시클일 또는 헤테로시클일이고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R3 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R4- 또는 헤테로시클일-R5- 중에서 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R7 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 -6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R8- 또는 헤테로시클일-R9- 중에서 선택되고; 여기서 R2는 탄소 상에서 1 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R11 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나 또는 둘은 N이고; 나머지 X1, X2, X3, X4 및 X5는 CR12이고;
n은 0-4 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
R6 및 R10은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R13- 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고; 여기서 R6 및 R10은 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R16 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R12는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알 킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R21- 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R24 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R4, R5, R8, R9, R13, R14, R17, R18, R21 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R25)-, -C(O)-, -N(R26)C(O)-, -C(O)N(R27)-, -S(O)s-, -SO2N(R28)- 또는 -N(R29)SO2- 중에서 선택되고; 여기서 R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 중에서 선택되고, s는 0-2이며;
R3, R7, R11, R16, R20 및 R24는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되고;
R15 및 R23은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택되는
상기 기재한 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 명세서에서 "알킬"이라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기 모두를 포함한다. "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 지칭은 직쇄 형태만에 특정적이고, "이소프로필"과 같은 개별적인 분지쇄형 알킬기에 대한 지칭은 분지쇄 형태에만 특정적이다. 예컨대 "C1 - 6알킬"은 C1 - 4알킬, C1 - 3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 법칙이 다른 라디칼에도 적용되는데, 예컨대 "페닐C1 - 6알킬"은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
임의의 치환체가 "1 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 특정 기 중 하나로부터 선택되는 치환체 또는 2 이상의 특정 기로부터 선택되는 치환체 모두를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"헤테로시클일"은 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 결합되고, 여기서 -CH2-기가 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 고리 황 원자가 임의로 산화하여 S-산화물을 형성할 수 있는, 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 4-12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환식 또는 이환식 고리이다. "헤테로시클일"이라는 용어의 예 및 적절한 물질은 모르폴리노, 피페리디닐, 피리딜, 피라닐, 피롤일, 피라졸일, 이소티아졸일, 인돌일, 퀴놀일, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔일, 티아디아졸일, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸일, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸일, N-메틸피롤일, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드이다. "헤테로시클일"이라는 용어의 추가의 예 및 적절한 물질은 피페리디닐, 1,4-옥사제파닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 이미다졸일, 2-옥소피페라지닐, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸일, 피라졸일, 피롤리디닐, 피리디닐, 3,6-디히드로피리딘(2H)-일 및 모르폴리노이다. "헤테로시클일"이라는 용어의 특정 예는 피라졸일이다. 본 발명의 하나의 측면에서, "헤테로시클일"은 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 결합되고, 여기서 -CH2-기가 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 고리 황 원자가 임의로 산화하여 S-산화물을 형성할 수 있는, 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환식 또는 이환식 고리이다.
"카르보시클일"이라는 용어는 -CH2-기가 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있는 3-12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환식 또는 이환식 탄소 고리이다. 특히 "카르보시클일"은 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 단환식 고리 또는 9 또는 10 개의 원자를 함유하는 이환식 고리이다. "카르보시클일"로 적절한 물질은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이다. "카르보시클일"의 특정 예는 페닐이다.
"C1 - 6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1 - 6알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N- 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1 - 6알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1 - 6알카노일아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임)"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1 - 6알카노일"의 예는 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-(C1 - 6알킬)아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1 - 6알킬)2아미노"의 예는 디-N-메틸아미노, 디(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2 - 6알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 포함한다. "C2 - 6알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다. "N-(C1 - 6알킬)설파모일"의 예는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일을 포함한다. "N-(C1 - 6알킬)2설파모일"의 예는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일을 포함한다. "N-(C1 - 6알킬)카르바모일"의 예는 N-(C1 - 4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 포함한다. "N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일"의 예는 N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "C1 - 6알킬설포닐"의 예는 메실, 에틸설포닐 및 이소프로필설포닐이다. "C1 - 6알킬설포닐아미노"의 예는 메실아미노, 에틸설포닐아미노 및 이소프로필설포닐아미노이다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용염은 예컨대 충분히 염기성인 본 발 명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이다. 또한 충분히 산성이 본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 약리적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
일부 화학식 I의 화합물은 키랄 중심 또는 위치 이성체 중심(E- 및 Z-이성체)을 가질 수 있고, 본 발명은 B-Raf 억제 활성을 갖는 이러한 광학, 부분입체 및 위치 이성체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 또한 B-Raf 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 임의의 그리고 모든 호변이성체 형태에 관한 것이다.
특정의 화학식 I의 화합물은 용매화된 형태 뿐 아니라, 예컨대 수화된 형태와 같은 비용매화된 형태로 존재할 수 있음도 이해해야 한다. 본 발명은 B-Raf 억제 활성을 갖는 모든 이러한 용매화된 형태를 포함함을 이해해야 한다.
다양한 기에 대한 특정 경우는 다음과 같다. 이러한 경우는 적절한 경우 상기 또는 하기 정의하는 바의 정의, 청구 범위 또는 구체예 중 임의의 것과 함께 이용할 수 있다.
고리 A는 카르보시클일이다.
고리 A는 헤테로시클일이고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유 하는 경우, 질소는 R3 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있다.
고리 A는 페닐이다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬이며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 할로, 시아노 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고; 여기서 R14는 직접 결합이다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬이고; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 할로 또는 시아노 중에서 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 플루오로, 시아노 또는 모르폴리노 중에서 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬이며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 플루오로 또는 시아노 중에서 선택된 다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸 또는 1-시아노-1-메틸에틸이다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸, 1-시아노-1-메틸에틸 또는 2-(모르폴리노)에톡시이다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, 1-시아노-1-메틸에틸이다.
R2는 수소이다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이다.
X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이다.
X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이다.
X1 및 X2는 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이다.
X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이다.
X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이다.
X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이다.
X2 및 X3은 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이다.
X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이다.
X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0임), 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알콕시카르보닐아미노 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
R20은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되고;
R23은 히드록시이다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0임), 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알콕시카르보닐아미노 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
R20은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되고;
R23은 히드록시이다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고;
R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합 또는 -N(R25)- 중에서 선택되고; 여기서 R25는 수소이며;
R20은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택된다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 에틸, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸카르바모일, 메틸티오, 시클로프로필-R17-, 피페리딘-1-일-R18-, 피페리딘-4-일-R18-, 1,4-옥사제판-4-일-R18-, 테트라히드로피란-4-일-R18-, 피페라진-4-일-R18-, 이미다졸-4-일-R18-, 이미다졸-5-일-R18-, 2-옥소피페라진-4-일-R18-, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일-R18-, 피라졸-4-일-R18-, 피롤리딘-1-일-R18-, 피리딘-3-일-R18-, 피리딘-4-일-R18-, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일-R18- 또는 모르폴리노-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이 상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 플루오로, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, N,N-디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 이미다졸-2-일-R22- 또는 피롤리딘-1-일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
R20은 메틸 및 t-부톡시카르보닐 중에서 선택되고;
R23은 히드록시이다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 에틸, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸카르바모일, 메틸티오, 시클로프로필-R17-, 피페리딘-1-일-R18-, 피페리딘-4-일-R18-, 1,4-옥사제판-4-일-R18-, 테트라히드로피란-4-일-R18-, 피페라진-4-일-R18-, 이미다졸-4-일-R18-, 이미다졸-5-일-R18-, 2-옥소피페라진-4-일-R18-, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일-R18-, 피라졸-4-일-R18-, 피롤리딘-1-일-R18-, 피리딘-3-일-R18-, 피리딘-4-일-R18-, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일-R18- 또는 모르폴리노-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 플루오로, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, N,N-디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 이미다졸-2-일-R22- 또는 피롤리딘-1-일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
R20은 메틸 및 t-부톡시카르보닐 중에서 선택되고;
R23은 히드록시이다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 클로로, 메틸, 에틸, 메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 1,4-옥사제판-4-일 또는 테트라히드로피란-4-일아미노 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 임의의 피페라진 1-일은 R20 중에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시 또는 피롤리딘-1-일 중에서 선택되고;
R20은 메틸 또는 t-부톡시카르보닐 중에서 선택된다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-메틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, 시클로프로필아미노, 2-(히드록시메틸)시클로프로필아미노, N-(2-아미노에틸)아미노, N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노, N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 메틸티오, N-메틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 피페라진-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-(t-부톡시카 르보닐)피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 2-옥소피페라진-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 3,4-디히드록시피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일아미노, 4-시아노이미다졸-5-일아미노, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노, 피라졸-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 중에서 선택된다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-메틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, 시클로프로필아미노, 2-(히드록시메틸)시클로프로필아미노, N-(2-아미노에틸)아미노, N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노, N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 메틸티오, N-메틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 피페라진-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 2-옥소피페라진-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 3,4-디히드록시피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일아미노, 4-시아노이미다졸-5-일아미노, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노, 피라졸-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 중에서 선택된다.
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
여기서 R12는 독립적으로 수소, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 메틸아미노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 1,4-옥사제 판-4-일 또는 N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노 중에서 선택된다.
n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있다.
n은 1이다.
n은 1이고; 고리 A는 페닐이고; R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸 또는 1-시아노-1-메틸에틸이다.
n은 1이고; 고리 A는 페닐이고; R1은 탄소 상의 치환체이고, 1-시아노-1-메틸에틸이다.
n은 1이고; 고리 A는 페닐이고; R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸 또는 1-시아노-1-메틸에틸이며, R1은 화학식 I의 고리 A에 부착된 -C(O)NH-기에 대해 메타 위치에 있다.
n은 1이고; 고리 A는 페닐이고; R1은 탄소 상의 치환체이고, 1-시아노-1-메틸에틸이며, R1은 화학식 I의 고리 A에 부착된 -C(O)NH-기에 대해 메타 위치에 있다.
n은 2이고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있다.
R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알킬 S(O)a(여기서 a는 0임), 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알콕시카르보닐아미노 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
R20은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되고;
R23은 히드록시이다.
R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 에틸, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸카르바모일, 메틸티오, 시클로프로필-R17-, 피페리딘-1-일-R18-, 피페 리딘-4-일-R18-, 1,4-옥사제판-4-일-R18-, 테트라히드로피란-4-일-R18-, 피페라진-4-일-R18-, 이미다졸-4-일-R18-, 이미다졸-5-일-R18-, 2-옥소피페라진-4-일-R18-, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일-R18-, 피라졸-4-일-R18-, 피롤리딘-1-일-R18-, 피리딘-3-일-R18-, 피리딘-4-일-R18-, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일-R18- 또는 모르폴리노-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 플루오로, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, N,N-디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 이미다졸-2-일-R22- 또는 피롤리딘-1-일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
R20은 메틸 및 t-부톡시카르보닐 중에서 선택되고;
R23은 히드록시이다.
R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바 모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-메틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, 시클로프로필아미노, 2-(히드록시메틸)시클로프로필아미노, N-(2-아미노에틸)아미노, N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노, N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 메틸티오, N-메틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 피페라진-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 2-옥소피페라진-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 3,4-디히드록시피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일아미노, 4-시아노이미다졸-5-일아미노, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노, 피라졸-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 카르보시클일이고;
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소이고;
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
R6은 할로, 시아노 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고;
R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0임), 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R14는 직접 결합이고;
R19는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2 아미노, C1 - 6알콕시카르보닐아미노 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
R20은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되고;
R23은 히드록시이고;
n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있는,
4-아미노-2-(메틸티오)-N-(2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)피리미딘-5-카르복스아미드가 아닌 (상기 기재된 바의) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 카르보시클일이고;
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소이고;
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
R6은 할로, 시아노 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고;
R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0임), 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R14는 직접 결합이고;
R19는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알콕시카르보닐아미노 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
R20은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되고;
R23은 히드록시이고;
n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있는
(상기 기재한 바의) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 카르보시클일이고;
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬이며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 할로 또는 시아노 중에서 선택되며;
R2는 수소이고;
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
R12는 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고;
R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합 또는 -N(R25)- 중에서 선택되고; 여기서 R25는 수소이며;
R20은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되는
(상기 기재한 바의) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 카르보시클일이고;
R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬이며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 할로 또는 시아노 중에서 선택되며;
R2는 수소이고;
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
n은 0-4 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
R12는 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R19는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고;
R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합 또는 -N(R25)- 중에서 선택되고; 여기서 R25는 수소이며;
R20은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되는
(상기 기재한 바의) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 페닐이고;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸, 1-시아노-1-메틸에틸 또는 2-(모르폴리노)에톡시이고;
R2는 수소이고;
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-메틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, 시클로프로필아미노, 2-(히드록시메틸)시클로프로필아미노, N-(2-아미노에틸)아미노, N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노, N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 메틸티오, N-메틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 피페라진-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 2-옥소피페라진-4-일, 1,4-옥사 제판-4-일, 피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 3,4-디히드록시피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일아미노, 4-시아노이미다졸-5-일아미노, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노, 피라졸-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 중에서 선택되고;
n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있는,
4-아미노-2-(메틸티오)-N-(2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)피리미딘-5-카르복스아미드가 아닌 (상기 기재한 바의) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 페닐이고;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸, 1-시아노-1-메틸에틸 또는 2-(모르폴리노)에톡시이고;
R2는 수소이고;
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-메틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, 시클로프로필아미노, 2-(히드록시메틸)시클로프로필아미노, N-(2-아미노에틸)아미노, N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노, N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 메틸티오, N-메틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 피페라진-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 2-옥소피페라진-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 3,4-디히드록시피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일아미노, 4-시아노이미다졸-5-일아미노, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노, 피라졸-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 중에서 선택되고;
n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있는
(상기 기재한 바의) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 페닐이고;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸 또는 1-시아노-1-메틸에틸이고;
R2는 수소이고;
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
R12는 독립적으로 수소, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸, 2-피롤리딘-1-일 에틸, 메틸아미노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 1,4-옥사제판-4-일 또는 N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노 중에서 선택되는
(상기 기재한 바의) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
고리 A는 페닐이고;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸 또는 1-시아노-1-메틸에틸이고;
R2는 수소이고;
X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
n은 0-4 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
R12는 독립적으로 수소, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 메틸아미노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 1,4-옥사제판-4-일 또는 N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노 중에서 선택되는
(상기 기재한 바의) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 7, 11, 30, 31, 35, 36, 47, 59 및 73의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 측면은
단계 a) 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 산 또는 이의 활성화된 산 유도체와 반응시키는 단계;
단계 b) 하기 화학식 VI의 아민을 하기 화학식 V의 산 또는 이의 활성화된 산 유도체와 반응시키는 단계; 및
이후 필요에 따라
i) 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적 허용염을 형성시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007009861487-PCT00002
Figure 112007009861487-PCT00003
Figure 112007009861487-PCT00004
Figure 112007009861487-PCT00005
상기 화학식들에서, 변수는 달리 명시하지 않는 한, 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 하기와 같다.
단계 a) 및 단계 b) 아민 및 산을 적절한 커플링제의 존재 하에 함께 커플링시킬 수 있다. 임의로 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에, 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약 또는 예컨대 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드를 적절한 커플링 시약으로서 사용할 수 있다. 적절한 용매는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 커플링 반응은 편리하게는 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
적절한 활성화된 산 유도체는 산 할로겐화물, 예컨대 산 염화물, 및 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 이러한 유형의 화합물과 아민의 반응은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 이는 상기 기재한 것과 같은 염기의 존재 하에, 그리고 상기 기재한 바와 같은 적절한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 III의 아민은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007009861487-PCT00006
화학식 IV의 아민은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007009861487-PCT00007
화학식 III, V, IIa 및 IVa의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화합물이거나, 또는 문헌에서 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 내 다양한 고리 치환체 중 특정의 것은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입할 수 있거나, 또는 상기 언급한 절차 이전에 또는 절차 이후 즉시 통상적인 작용기에 의해 생성시킬 수 있으며, 이는 본 발명의 공정 측면에 포함된다. 이러한 반응 및 변형은 예컨대 방향족 치환 반응을 이용한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 포함한다. 이러한 절차를 위 한 반응 조건 및 시약은 화학 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예는 농축 질산을 이용한 니트로기의 도입; 예컨대 프리델 크래프트 조건 하에서 아실 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 포함한다. 변형의 특정 예는 예컨대 니켈 촉매를 이용한 접촉 수소화에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원 또는 염산의 존재 하에서 가열하면서 철로 처리하기; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
본 명세서에서 언급된 반응 중 일부에서 화합물 내 임의의 민감기를 보호할 필요가 있을 수 있거나 이것이 바람직할 수 있음을 또한 이해할 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우, 보호에 적절한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기를 표준 관례에 따라 이용할 수 있다[예시를 위해 문헌(T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) 참조]. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급된 반응 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예컨대 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알 콕시카르보닐 기 또는 아로일기는 예컨대 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로의 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안적으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로의 처리에 의해 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산, 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안적인 보호기는 예컨대 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예컨대 벤조일 또는 아릴메틸 기, 예컨대 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 예컨대 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로의 가수분해에 의해 제거될 수 있는 에스테르화 기, 예컨대 메틸 또는 에틸 기, 또는 예컨대 산, 예컨대 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 분야에 잘 알려진 통상적인 기법을 이용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 화합물의 B-Raf 억제 활성으로부터 유래한다고 여겨지는 항암 활성을 갖는다. 이 특성은 예컨대 하기 기재하는 절차를 이용하여 평가할 수 있다.
B- Raf 시험관 내 ELISA 분석
인간의 재조합의 정제된 야생형 His-B-Raf 단백질 키나아제의 활성을, B-Raf 기질, 인간의 재조합의 정제된 His-유도(탈표지) MEKI의 인산화를 측정하는 효소 면역 측정법(ELISA) 분석 포맷을 이용하여 시험관 내에서 측정하였다. 반응은 384 웰 플레이트에서 25 ㎕의 총 반응 부피로 다양한 농도에서 화합물을 이용하거나 또는 이용하지 않고, 40 mM N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산 헤미나트륨 염(HEPES), 5 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨(DTT), 10 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 0.2 M NaCl(1x HEPES 완충액) 중 2.5 nM B-Raf, 0.15 μM MEK1 및 10 μM 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 이용하였다. B-Raf 및 화합물을 25℃에서 1 시간 동안 1x HEPES 완충액에서 예비 항온 처리하였다. 1x HEPES 완충액 중 MEK1 및 ATP를 첨가하여 반응을 개시시키고, 50 분 동안 25℃에서 항온 처리한 후, 1x HEPES 완충액 중 10 ㎕의 175 mM EDTA(최종 농도 50 mM)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 그 다음 5 ㎕의 분석 혼합물을 1x HEPES 완충액 중 50 mM EDTA에 1:20으로 희석시키고, 384 웰 블랙 고단백질 결합 평판으로 옮긴 후, 4℃에서 밤새 항온 처리하였다. 평판을 0.1% Tween20(TBST)을 함유하는 트리스 완충화 염수로 세정하고, 25℃에서 1 시간 동안 50 ㎕의 Superblock(Pierce)으로 차단한 후, TBST로 세정하고, 25℃에서 2 시간 동안 TBS 중에서 1:1000으로 희석된 50 ㎕의 토끼 다클론 항포스포-MEK 항체(Cell Signalling)으로 항온 처리한 후, TBST로 세정하고, 25℃에서 1 시간 동안 TBS 중에서 1:2000으로 희석된 50 ㎕의 염소 항토끼 홍당무 과산화효소-결합 항체(Cell Signalling)로 항온 처리하고, TBST로 세정하였다. 50 ㎕의 플루오로겐 과산화효소 기질(Quantablu-Pierce)을 첨가하고, 45-60 분 동안 항온 처리한 후, 50 ㎕의 QuantabluSTOP(피어스)을 첨가하였다. TECAN Ultra 평판 해독기를 이용하여 청색의 형광 생성물을 여기 325 및 방출 420에서 검출하였다.데이터를 그래프화하고, Excel Fit(Microsoft)을 이용하여 IC50을 계산하였다.
상기 시험관 내 분석에서 시험할 경우, 본 발명의 화합물은 30 μM 미만의 활성을 나타냈다. 예컨대 하기 결과를 얻었다:
Figure 112007009861487-PCT00008
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
조성물은 예컨대 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적절한 형태, 살균 용액, 현탁액 또는 유탁액과 같은 비경구 주사(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)에 적절한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적절한 형태, 또는 좌약과 같은 직장 투여에 적절한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 1 내지 1000 mg/kg 범위 내의 단위 제형으로 온혈 동물에게 투여할 수 있으며, 이는 일반적으로 치료적으로 유효한 투여량을 제공한다. 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg 범위의 1 일 투여량이 이용된다. 그러나, 1 일 투여량은 치료받는 숙주, 투여의 특정 경로, 및 치료받아야 할 질병의 정도에 따라 물론 달라질 수 있다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 개업의에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법에 의해 인체 또는 동물의 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적 허용염이, 그 특성이 B-Raf 억제 특성으로부터 유래하는 것으로 여겨지는 효과적인 항암제임을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 B-Raf에 의해 부분적으로 또는 단독으로 매개되는 질병 또는 의학 병태의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 즉, 본 발명의 화합물은 B-Raf 억제 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 B-Raf의 억제에 특성이 있는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명의 화합물은 B-Raf의 억제에 의해 부분적으로 또는 단독으로 매개되는 항암 효과의 생성에 이용될 수 있다.
본 발명의 이러한 화합물은, B-Raf에서의 활성화 돌연변이가 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관 암종, 결장암, 난소암 및 폐암을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인간의 암에서 발견되기 때문에, 광범위한 항암 특성을 가질 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 암에 대한 항암 활성을 가질 것으로 기대된다. 또한 본 발명의 화합물은 다양한 백혈병, 림프 악성종양 및 고형 종양, 예컨대 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장과 같은 조직에서의 암종 및 육종에 대해 활성을 가질 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 이러한 화합물은 예컨대 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 늦출 것으로 기대된다. 더욱 특히 본 발명의 이러한 화합물 또는 이의 약학적 허용염은 B-Raf와 관련된 이러한 원발성 및 재발성고형 종양, 특히 예컨대 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 특정 종양을 비롯하여 성장 및 확산이 B-Raf에 상당히 의존적인 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 화합물은 흑색종의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 "항암 효과"의 생성이라고 명명되는 경우, 이 용어는 암의 예방 및 치료 모두를 포함한다. 암의 예방 및 치료는 1차 종양, 2차 종양 및 임의의 전이의 예방 및 치료를 포함한다.
따라서, 본 발명의 이 측면에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면의 추가의 특성에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 B-Raf 억제 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 필요로 하는, 상기 동물에서의 B-Raf 억제 효과의 생성 방법이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 추가의 특성에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 항암 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항암 효과의 생성 방법이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 추가의 특성에 따르면, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
불명확함을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물의 용도가 치료 방법에서, 약제의 제조에서, B-Raf 억제 효과의 생성에서, 항암 효과의 생성에서 또는 특정의 명시된 암의 치료에서라고 지칭될 경우, 이는 본 명세서에 제공된 화학식 I의 화합물의 임의의 정의를 지칭함을 이해해야 한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 I의 화물의 용도가 예컨대 약제로서, 치 료 방법에서, 약제의 제조에서, 약학적 조성물에서, B-Raf 억제 효과의 생성에서, 항암 효과의 생성에서 또는 특정의 명시된 암의 치료에서라고 지칭되는 경우, 화학식 I의 화합물은 4-아미노-2-(메틸티오)-N-(2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)피리미딘-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 정의된 B-Raf 억제 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학 요법은 항종양제의 하기 카테고리 중 1 이상을 포함한다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바의 항증식/항신생물 약물 및 이의 조합물, 예컨대 알킬화제(예컨대 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사물질(예컨대 항폴린산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아; 항종양 항생제(예컨대 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예컨대 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레); 및 국소이성화 효소 억제제(예컨대 에피포로필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 약물(예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예컨대 풀베스트란트), 항남성호르몬(예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항 물질 또는 LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-환원 효소의 억제제;
(iii) 암 세포 침입을 억제하는 제제(예컨대, 마리마스타트와 같은 금속 단백 분해 효소 억제제 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제[예컨대, 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예컨대 항-erbb2 항체 트라스투주맙[Herceptin™] 및 항-erbb1 항체 세툭시맙[C225], 파르네실 트랜스퍼라아제 억제제, MEK 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예컨대 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(얼로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033))를 포함함], 예컨대 혈소판-유도 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예컨대 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제]; 및
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자를 억제하는 것들(예컨대 항 혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[AvastinTM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물), 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예컨대 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제 및 혈관 생성 억제 인자);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예컨대 ISIS 2053, 안티-라스 안티센스와 같이 상기 기재된 표적에 직접 관련된 것들;
(viii) 예컨대 이상(aberrant) 유전자를 대체하기 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 직접 관련 효소 프로드럭 요법) 접근법, 예컨대 시토신 탈아미노 효소, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로 환원제 효소를 이용한 것들, 및 다중 약물 내성 유전자 요법과 같은 방사선 요법 또는 화학 요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법을 비롯한 유전자 요법 접근법;
(ix) 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 세포외 및 세포내 접근법, 예컨대 인터류킨-2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식세포 집락 자극 인자와 같은 시토킨으로의 형질 감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 시토킨 형질 감염된 가지 세포와 같은 형질 감염된 면역 세포를 이용한 접근법, 시토킨 형질 감염된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항개별특이형 항체를 이용한 접근법을 비롯한 면역 요법 접근법;
(x) 예컨대 CDK 억제제(예, 플라보피리돌) 및 세포 주기 체크포인트의 다른 억제제(예, 체크포인트 키나아제); 오로라 키나아제 및 유사분열 및 세포질 분열 조절에 수반되는 다른 키나아제(예, 유사분열 키네신); 및 히스톤 탈아세틸효소 억제제를 비롯한 세포 주기 억제제; 및
(xi) 엔도텔린 A 길항 물질, 엔토텔린 B 길항 물질 및 엔도텔린 A 및 B 길항 물질; 예컨대 ZD4054 및 ZD1611(WO 96 40681), 아트라센탄 및 YM598을 비롯한 엔도텔린 길항 물질.
이러한 공조합(conjoint) 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 순차 또는 개별 투여를 이용하여 달성할 수 있다. 이러한 조합 생성물은 상기 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 약학적 활성제를 이용한다.
요법 의학에서의 용도 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염은 새로운 치료제에 대한 조사의 부분으로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서 B-Raf의 억제제의 효과 평가를 위한 시험관내 및 세포내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 또한 유용하다.
상기 다른 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 생산 특성에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 대안적인 그리고 바람직한 구체예를 또한 적용한다.
본 발명을 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시하는데, 달리 명시하지 않는 한,
(i) 온도는 ℃로 표시하고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하며;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 조 온도로 감압(600 내지 4000 Pa; 4.5 내지 30 mmHg) 하에 회전 증발기를 이용하여 수행하였으며;
(iii) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC로 이어졌고, 반응 시간은 단지 예시로서 나타냈으며;
(iv) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌고;
(v) 수율은 단지 예시로서 나타낸 것으로, 반드시 공을 들인 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며; 추가의 물질이 필요할 경우 제조를 반복하였고;
(vi) 주어진 경우, NMR 데이터는 달리 명시하지 않는 한, 용매로서 페르듀테리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 400 MHz에서 측정시, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분의 1(ppm)로서 주어진 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태이며;
(vii) 화학 기호는 이들의 일반적인 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용 되고;
(viii) 용매비는 부피:부피(v/v) 관계로 표시하였고;
(ix) 질량 스펙트럼(MS)은 직접 노출 프로브를 이용하여 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 전기 볼트의 전기 에너지로 실시하였고; 여기서 지시된 이온화는 전기 충격(EI), 고속 원자 충격(FAB) 또는 전기분무(ESP)에 의해 실시하였으며; m/z 값을 표시하며; 일반적으로, 모질량을 나타내는 이온만을 보고하고; 달리 명시하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 (MH)+이고;
(x) 합성이 이전 실시예에 기재된 것과 유사하다고 기재된 경우, 사용된 양은 이전 실시예에서 사용된 것과 mmol 비 당량이며;
(xi) 하기 약어가 사용되었다:
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염;
HOBt 히드록시벤조트리아졸;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
DIEA 디이소프로필에틸아민;
mCPBA 3-클로로페록시벤조산;
SM 출발 물질;
DCM 디클로로메탄; 및
DMSO 디메틸설폭시드;
(xii) "ISCO"는 미국 네바다주 링컨 슈페리어 스트리트 4700 소재의 ISCO로부터 얻은 제조 지시문에 따라 사용된 12 g 및 40 g의 예비 충전된 실리카 겔 카트리지를 이용한 순상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 지칭하고;
(xiii) "스미스신세사이저(SmithSynthesizer)"는 Personal Chemistry(현재 Biotage)가 제조하고, 미국 버지니아주 22911 샬롯테빌 디스커버리 드라이브 1725 소재의 Biotage로부터 얻은 제조 지시문에 따라 사용된 마이크로파를 지칭한다.
실시예 1
N 1 -[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]- N 3 -[2-(피페리딘-1-일)-4- 메틸피리미딘 -6-일 카르보 닐]-4-메틸벤젠-1,3- 디아민
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드(방법 59; 0.100 g, 0.34 mmol), 6-메틸-2-피페리딘-1-일피리미딘-4-카르복실산(방법 19; 0.075 g, 0.34 mmol), HATU(0.14 g, 0.037 mmol) 및 DIEA(0.18 ml, 1.02 mmol)를 8 ml의 무수 DMF 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 반제조(semi-preparative) 크로마토그래피로 정제하였다. NMR (400 MHz): 10.30 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 3.73 - 3.85 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H), 1.54 - 1.63 (m, 2 H), 1.43 - 1.55 (m, 4 H), m/z 499.
실시예 2-47
적당한 카르복실산(달리 지시하지 않는 한 상업적으로 구입 가능) 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드(방법 59) 또는 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드(방법 60)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00009
Figure 112007009861487-PCT00010
Figure 112007009861487-PCT00011
Figure 112007009861487-PCT00012
Figure 112007009861487-PCT00013
Figure 112007009861487-PCT00014
Figure 112007009861487-PCT00015
Figure 112007009861487-PCT00016
Figure 112007009861487-PCT00017
Figure 112007009861487-PCT00018
Figure 112007009861487-PCT00019
Figure 112007009861487-PCT00020
실시예 48-58
적당한 카르복실산(달리 지시하지 않는 한 상업적으로 구입 가능) 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(방법 66)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00021
Figure 112007009861487-PCT00022
Figure 112007009861487-PCT00023
실시예 59
N 1 -[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]- N 3 -[2-( 모르폴리노 )피리미딘-6- 일카르보닐 ]-4-메틸벤젠-1,3- 디아민
20 ml의 무수 EtOAc 및 0.8 ml의 트리에틸아민 중 N1-[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]-N3-[2-(모르폴리노)-5-클로로피리미딘-6-일카르보닐]-4-메틸벤젠-1,3-디아민(실시예 3; 0.050 g, .096 mmol)의 교반 용액에 활성화 탄소 상 10 중량% 팔라듐(0.005 g, 0.005 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하였다. NMR (400 MHz): 10.29 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 3.74 - 3.84 (m, 4 H), 3.58 - 3.69 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H); m/z 485.
실시예 60
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-6-모르폴린-4-일피리미딘-4- 카르복스아미드
N1-[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]-N3-[2-클로로-4-(모르폴리노)피리미딘-6-일카르보닐]-4-메틸벤젠-1,3-디아민(실시예 10)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 59의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. NMR (400 MHz): 10.31 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.60 - 3.73 (m, 8 H), 2.20 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H); m/z 485.
실시예 61
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-6- 메틸 -2-피페라진-1- 일피리미딘 -4- 카르복스아미드
디옥산 중 10 ml의 4 N HCl 중 N1-[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]-N3-[2-(4-t-부톡시카르보닐 피페라진-1-일)-4-메틸 피리미딘-6-일카르보닐]-4-메틸벤젠-1,3-디아민(실시예 15; 0.150 g, 0.25 mmol)을 3 시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. NMR (400 MHz): 10.39 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.03 - 8.08 (m, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 2 H), 3.98 - 4.19 (m, 4 H), 3.13 - 3.29 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.76 (s, 6 H); m/z 498.
실시예 62
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노} 니코틴아미드
2 ml의 무수 EtOH 중 6-클로로-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)니코틴아미드(실시예 24; 50 mg, 0.115 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.1 ml) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.1 ml, 0.911 mmol)을 순차로 첨가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 70℃로 가열하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 역상 반제조 크로마토그래피(5-95% 아세토니트릴/H2O, 15 분)로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 얻었다. NMR (300 MHz): 10.37 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.06 (t, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.01 - 3.19 (m, 4 H), 2.80 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 1.74 (s, 6 H); m/z 485.
실시예 63-66
적당한 아민(상업적으로 구입 가능) 및 6-클로로-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)니코틴아미드(실시예 24)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00024
실시예 67
6-( 아미노메틸 )-N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 ) 니코틴아미드
0℃에서 2 ml의 무수 THF 중 6-시아노-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)니코틴아미드(실시예 22; 46.4 mg, 0.110 mmol)의 용액에 LiAlH4(0.5 ml, THF 중 1 M)의 용액을 천천히 첨가하였다. 가스의 발생이 정지한 후, 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 침전이 형성될 때까지 타르타르산의 1 M 용액으로 조심스레 처리하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 EtOAc로 과도하게 세정하였다. 휘발 물질을 증발시켜 황색 오일을 얻었는데, 이를 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하였다. NMR (300 MHz): 10.29 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.20 - 8.44 (m, 3 H), 7.98 (t, 1 H), 7.79 - 7.93 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.44 - 7.62 (m, 3 H), 7.22 (d, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H); m/z 428.
실시예 68
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-6-(1H- 피라졸 -4-일) 니코틴아미드
마이크로파 관 속에서 5 ml의 디옥산/H2O(4:1 v/v) 중 6-클로로-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)니코틴아미드(실시예 24; 50mg, 0.115 mmol)의 용액에 Cs2CO3(100 mg, 0.307 mmol), Pd(PPh3)4(3 mg, 0.0033 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50 mg, 0.258 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20 분 동안 스미스신세사이저에서 150℃로 가 열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 및 물로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발 물질을 증발시켜 갈색 오일을 얻었는데, 이를 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하였다. NMR (300 MHz): 10.27 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.02 (d, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 3 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.44 - 7.61 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H); m/z 465.
실시예 69
적당한 붕소산 또는 붕소산 에스테르(상업적으로 구입 가능) 및 5-브로모-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복스아미드(실시예 81)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 68의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00025
실시예 70
5-{[(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )아미노]카르보 닐}니코틴산
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드(방법 59; 100 mg, 0.34 mmol), 5-카르복시 니코틴산(57 mg, 0.34 mmol), HATU(193 mg, 0.51 mmol) 및 DIEA(0.18 ml, 1.02 mmol)를 2 ml의 무수 DMF 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하였다; m/z 443.
실시예 71
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-N'- 메틸피리딘 -3,5-디 카르복스아 미드
5-{[(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}니코틴산(실시예 70; 50 mg, 0.11 mmol), 메틸아민 염산염(100 mg, 0.34 mmol), HATU(100 mg, 0.51 mmol) 및 DIEA(0.2 ml, 1.02 mmol)를 1 ml의 무수 DMF 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하였다. NMR (300 MHz): 10.35 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 9.25 (d, 1 H), 9.16 (d, 1 H), 8.79 - 8.92 (m, 1 H), 8.71 (t, 1 H), 8.03 - 8.07 (m, 1 H), 7.82 - 7.98 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 2.85 (d, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.77 (s, 6 H); m/z 456.
실시예 72
적당한 아민 및 5-{[(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페 닐)아미노]-카르보닐}니코틴산(실시예 70)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 71의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00026
실시예 73
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-6-모르폴린-4-일피리딘-2- 카르복스아미드
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드(방법 59; 100 mg, 0.34 mmol), 6-클로로 피콜린산( mg, 0.34 mmol), HATU(193 mg, 0.51 mmol) 및 DIEA(0.18 ml, 1.02 mmol)을 5 ml의 무수 DMF 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이 화합물을 5 ml의 NMP에 용해시키고, 모르폴린(0.210 ml, 2.41 mmol)을 마이크로파 관에 첨가하였다. 반응물을 2200 초 동안 160℃에서 Smith™ Personal Chemistry Microwave에서 가열하였다. 역상 반제조 크로마토그래피(5-95% 아세토니트릴/H2O, 15 분)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. NMR (300 MHz): 10.42 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.97 - 8.30 (m, 2 H), 7.76 - 7.92 (m, 2 H), 7.60 - 7.73 (m, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 3.59 - 4.00 (m, 8 H), 2.36 (s, 3 H), 1.82 (s, 6 H); m/z 484.
실시예 74
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-3-[(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )아미노]피라진-2- 카르복스아미드
실온에서 0.5 ml의 무수 THF 중 3-아미노-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드(실시예 25; 40 mg, 0.097 mmol)의 용액에 이미다졸 2-카르복스알데히드(28 mg, 0.291 mmol) 및 NaBH(OAc)3(62 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고 건조시켰다(MgSO4). 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하였다. NMR (300 MHz): 10.34 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 9.03 (t, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.98 - 8.08 (m, 2 H), 7.96 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 2 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 2.20 - 2.33 (m, 3 H), 1.76 (s, 6 H); m/z 494.
실시예 75
Tert -부틸 {2-[(3-{[(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-아미노]카르보닐}피라진-2-일)아미노]에틸} 카르바메이트
상온에서 0.5 ml의 무수 THF 중 3-아미노-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드(실시예 25; 40 mg, 0.097 mmol)의 용액에 tert-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트(46 mg, 0.291 mmol) 및 NaBH(OAc)3(62 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고 건조시켰다(MgSO4). 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; m/z 558.
실시예 76
3-[(2- 아미노에틸 )아미노]-N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2-메 틸페 닐)피라진-2- 카르복스아미드
Tert-부틸 {2-[(3-{[(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-아미노]카르보닐}피라진-2-일)아미노]에틸}카르바메이트(실시예 75; 25 mg, 0.044 mmol)를 2 ml의 무수 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중 1 ml의 HCl의 용액(디옥산 중 4 M)으로 처리한 후, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발 물질을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. NMR (300 MHz): 0.35 (s, 1 H), 10.22 (d, 1 H), 8.54 - 8.84 (m, 1 H), 8.19 - 8.42 (m, 2 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 7.71 - 7.84 (m, 3 H), 7.53 - 7.68 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 2 H), 2.97 - 3.16 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.78 (s, 6 H); m/z 458.
실시예 77
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]피라진-2- 카르복스아미드
3-[(2-{[Tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)-벤조일]아미노}-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드(방법 92; 30 mg, 0.052 mmol)를 2 ml의 무수 THF에 용해시키고, 1 ml의 TBAF의 용액(THF 중 1 M)으로 처리한 후, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하였다. NMR (300 MHz): 10.35 (s, 1 H), 10.17 (d, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.85 - 7.99 (m, 2 H), 7.71 - 7.83 (m, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 3.45 - 3.70 (m, 2 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.76 (s, 6 H); m/z 459.
실시예 78
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-2-(3,4- 디히드록시피페리딘 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4- 카르복스아미드
아세톤/수(2 ml, 1:1 v/v) 중 N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드(실시예 29; 150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 NMMO(100 mg)를 첨가한 후, OsO4(0.100 ml, t-BuOH 중 5% w/v)를 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 16 시간 동안 25℃에서 교반한 후, 10 ml의 1 N 티오설페이트 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 25℃에서 교반시킨 다음, 수성 층을 EtOAc로 과도하게 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 휘발 물질을 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. NMR (300 MHz): 10.30 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.99 (t, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.47 - 4.67 (m, 2 H), 3.63 - 3.90 (m, 3 H), 3.40 - 3.61 (m, 1 H), 2.35 (d, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H), 1.45 - 1.60 (m, 2 H); m/z 551.
실시예 79
N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-6-(디메틸아미노)피리딘-2- 카르복스아미드
THF(6 ml) 및 MeOH(3 ml) 중 2 M 디메틸아민 중 6-브로모-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-2-카르복스아미드(실시예 83; 0.080 g, 0.18 mmol)를 15 시간 동안 밀봉 관 중에서 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 반제조 크로마토그래피로 정제하였다. NMR (300 MHz): 10.30 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 3.08 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H); m/z 442.
실시예 80
적당한 아민(달리 지시하지 않는 한 상업적으로 구입 가능) 및 6-브로모-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)피리딘-2-카르복스아미드(실시예 83)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 79의 절차에 의해 하기 화합물을 얻었다.
Figure 112007009861487-PCT00027
실시예 81
5- 브로모 -N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-2-모르폴린-4- 일피리미딘 -4- 카르복스아미드
0℃에서 5.8 ml의 DCM 중 5-브로모-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복스아미드(실시예 82; 902 mg, 1.72 mmol)의 용액에 mCPBA(77%, 0.710 mg, 3.16 mmol)를 첨가하고, 흐린 용액을 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음 모르폴린(0.15 ml, 1.72 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고 건조시켰다(MgSO4). 감압 하에서 용매를 증발시켜 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 표제 화합물을 얻었다.
실시예 82
5- 브로모 -N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )-2-( 메틸티오 )피리미딘-4- 카르복스아미드
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드(방법 59; 0.423 g, 1.44 mmol), 5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산(0.358 g, 1.44 mmol), HATU(0.823 g, 2.16 mmol) 및 DIEA(0.77 ml, 4.32 mmol)를 8 ml의 무수 DMF 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수 및 물로 세정한 후 건조시켰다(MgSO4). 감압 하에서 휘발 물질을 증발시켜 소정의 생성물을 얻었다; m/z 525.
실시예 83
6- 브로모 -N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )피리딘-2-카 르복스아미 드
6-브로모피리딘-2-카르보닐 클로라이드(방법 91; 0.113 g, 0.51 mmol)를, 5 ml의 무수 DCM 중 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드(방법 59; 0.150 g, 0.51 mmol) 및 트리에틸아민(0.213 lm, 1.53 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; m/z 478.
출발 물질의 제조
방법 1
에틸 6-메틸-2-피페리딘-1-일피리미딘-4-카르복실레이트
메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(1.45 g, 7.77 mmol), 피페리딘(0.768 ml, 7.77 mmol) 및 트리에틸아민(3.25 ml, 13.32 mmol)을 무수 에탄올(30 ml) 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반시켜 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. EtOAc 및 헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다; m/z 250.
방법 2-18
적당한 아민(달리 지시하지 않는 한 상업적으로 구입 가능) 및 에스테르를 출발 물질로서 사용하여, 방법 1의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00028
Figure 112007009861487-PCT00029
방법 19
6- 메틸 -2-피페리딘-1- 일피리미딘 -4- 카르복실산
6 ml의 THF/MeOH/H2O(3:2:1) 중 에틸 6-메틸-2-피페리딘-1-일피리미딘-4-카르복실이트(방법 1; 0.100 g, 0.40 mmol)의 용액에 LiOH(0.034 g, 0.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하 에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다; m/z 222.
방법 20-49
출발 물질로서 적당한 알킬 에스테르를 사용하여, 방법 19의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00030
Figure 112007009861487-PCT00031
Figure 112007009861487-PCT00032
Figure 112007009861487-PCT00033
방법 50
3- 시아노메틸벤조산 메틸 에스테르
DMF(25 ml) 및 수(1 ml) 중 메틸-3-(브로모메틸)벤조에이트(13.5 g, 58.9 mmol) 및 시안화나트륨(4.33 g, 88.4 mmol)의 현탁액을 5 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 급냉시키고, EtOAc(100 ml×3)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. ISCO 시스템을 이용하여 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로 생성된 잔류물을 정제하여 7.2 g(70%)의 무색 오일을 얻었다. NMR (400 MHz): 7.90 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H); m/z 175.
방법 51
적당한 SM 및 시안화나트륨을 이용하여, 방법 50의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00034
방법 52
3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )벤조산 메틸 에스테르
무수 DMSO(80 ml) 중 3-시아노메틸벤조산 메틸 에스테르(방법 50; 7.2 g, 41.1 mmol)의 용액을 수소화나트륨(60%, 4.9 g, 123.3 mmol, 3 당량)으로 처리하였다. 그 다음 요오드화메틸을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물(200 ml)로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. ISCO 시스템을 이용하여 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로 미정제 생성물을 정제하여 5.5 g(66%)의 무색 오일을 얻었다. NMR (400 MHz): 8.05 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H); m/z 203.
방법 53
적당한 SM 및 요오드화메틸을 이용하여, 방법 52의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00035
방법 54
3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )벤조산
100 ml의 THF/MeOH/H2O(3:1:1) 중 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 메틸 에스테르(방법 52; 5.5 g, 27.1 mmol)의 용액을 20 ml의 수 중 수산화리튬(1.95 g)으로 처리하였다. 혼합물을 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 휘발성 용매를 증류에 의해 제거하고, 생성된 용액을 물로 희석한 다음, 10% HCl을 이용하여 pH 1-3으로 산성화시켰다. 생성된 백색 고체(4.83 g, 94%)를 여과하고, 물로 세정한 후 건조시켰다. NMR (400 MHz): 13.00 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 1.60 (s, 6 H); m/z 189.
방법 55-56
적당한 SM 및 수산화리튬을 이용하여, 방법 54의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00036
방법 57
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)벤즈아미드
DMF(30 ml) 중 4-메틸-3-니트로아닐린(2.74 g, 18 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산(방법 54; 3.4 g, 18 mmol), EDCI(6.9 g, 36 mmol), HOBt(2.43 g, 18 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(3.48 g, 27 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 감압에 의해 용매를 제거하고, ISCO 시스템을 이용하여 칼럼 크로마토그래피(헥산=EtOAc)로 생성된 생성물을 정제하여 4.4 g(53%)을 얻었다. NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.40-7.95 (m, 6 H), 3.20 (s, 3 H), 1.65 (s, 6 H); m/z 323.
방법 58
적당한 SM을 이용하여, 방법 57의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00037
방법 59
N-3-아미노-4- 메틸페닐 )-3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤즈아미드
히드라진 수화물(100 ml) 및 에탄올(100 ml) 중 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)벤즈아미드(방법 57; 4 g, 13.9 mmol) 및 탄소 상 5% 팔라듐의 현탁액을 3 시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 12 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. ISCO 시스템을 이용하여 칼럼 크로마토그래피(헥산=EtOAc)로 잔류물을 정제하여 3.7 g(91%)의 오렌지색 검을 얻었다. 25℃ NMR (400 MHz): 9.95 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.80-6.87 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.85 (s, 6 H); m/z 293.
방법 60
적당한 SM을 이용하여, 방법 59의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00038
방법 61
메틸 5- 클로로 -2-( 메틸티오 )피리미딘-4- 카르복실레이트
60 ml의 무수 DCM(60 ml) 중 5-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산(3.70 g, 18.08 mmol) 및 DMF(10 방울)의 교반 용액에 염화옥살릴(7.90 ml, 90.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 질소 분위기 하에서 0℃에서 무수 메탄올(20 ml)을 천천히 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다; m/z 219.
방법 62-63
출발 물질로서 적당한 카르복실산을 이용하여, 방법 61의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00039
방법 64
메틸 5- 클로로 -2-모르폴린-4- 일피리미딘 -4- 카르복실레이트
무수 DCM(25 ml) 중 메틸 5-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실레이트(방법 61; 2.10 g, 9.60 mmol)의 교반 용액에 mCPBA(3.65 g, 21.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 25℃에서 교반시켰다. 그 다음 반응물을 무수 디옥산(25 ml)으로 희석시키고, 모르폴린을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하였다; m/z 258.
방법 65
N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
DCM(100 ml) 중 4-메틸-3-니트로-페닐아민(3.64 g, 24 mmol) 및 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드(5 g, 24 mmol)의 용액을 트리에틸아민(4.85 g, 48 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 20 분 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음 반응물을 물(50 ml)로 급냉시키고, 15 분 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하였다. 고체의 제2 수득물을 여액으로부터 수집하여 총 수율 7.78 g(100%)의 연백황색 고체를 얻었다. NMR (400 MHz): 7.35 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 8.15 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H); m/z 324.
방법 66
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
DMF(2 ml) 중 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(방법 65; 324 mg, 1 mmol) 및 염화주석(II)(1.33 g, 7 mmol)의 현탁액을 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 25%의 NaOH(10 ml)로 처리하고, 클로로포름(50 ml×3)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. ISCO 시스템을 이용하여 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로 생성된 생성물을 정제하여 270 mg(92%)을 백색 고체로서 얻었다. NMR (400 MHz): 10.00 (s, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.70 (m, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 1.87 (s, 3 H); m/z 294.
방법 67
메틸 2-( 메틸아미노 )-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -4- 카르복실레이트
메탄올 중 8 ml의 2 N 메틸 아민 중 에틸 2-클로로-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복실레이트(방법 11; 0.340 g, 1.25 mmol)를 4 시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. M/z 272.
방법 68
2-( 메틸아미노 )-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -4- 카르복실산
40 ml의 1 N 수성 KOH 중 메틸 2-(메틸아미노)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복실레이트(방법 67; 0.315 g, 1.25 mmol)를 30 분 동안 110℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 표제 화합물을 물로부터 재결정화시켜켰다. M/z 239.
방법 69
6-메틸-2-피리딘-4-일피리미딘-4-카르복실산
20 ml의 무수 MeOH 중 4-피리디닐 아미딘 염산염(0.5 g, 6.34 mmol)의 용액에 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트(0.45 ml, 6.34 mmol)를 첨가한 후, 나트륨 메톡시드(38 ml, 19.0 mmol, MeOH 중 0.5 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 흐린 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 카르복실산을 얻었다; m/z 216.
방법 70
출발 물질로서 적당한 피리디닐 아미딘을 이용하여, 방법 69의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00040
방법 71
에틸 4-( 시클로프로필아미노 )-2-모르폴린-4- 일피리미딘 -5- 카르복실레이트
0℃에서 10 ml의 DCM 중 에틸 4-(시클로프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘 -5-카르복실레이트(방법 72; 방법 72로부터의 잔류물)의 용액에 mCPBA(60%, 3.56 g, 12.39 mmol)를 첨가하고, 흐린 용액을 30 분 동안 이 온도에서 교반하였다. 모르폴린(0.75 ml, 8.62 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정한 후 건조시켰다(MgSO4). 감압 하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었는데, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 72
에틸 4-(시클로프로필아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-2-메틸티오-피리미딘-5-카르복실레이트(1.0 g, 4.3 mmol), 시클로프로필아민(0.450 ml, 6.46 mmol) 및 트리에틸아민(1.8 ml, 12.9 mmol)을 무수 에탄올(5 ml) 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 밀봉 관에서 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 다음 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
방법 73
메틸 4- 메틸 -2- 모르폴리노 -피리미딘-5- 카르복실레이트
5 ml의 DCM 중 메틸 4-메틸-2-메틸티오-피리미딘-5-카르복실레이트(100 mg, 0.47 mmol)의 용액에 mCPBA(60%, 407 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고, 흐린 용액을 30 분 동안 이 온도에서 교반하였다. 모르폴린(0.1 ml, 0.94 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨 가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정한 후 건조시켰다(MgSO4). 감압 하에서 용매를 증발시켜 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 메틸 4-메틸-2-모르폴리노-피리미딘-5-카르복실레이트를 얻었다.
방법 74
메틸 2-모르폴린-4-일-4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5- 카르복실레이트
메틸 2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실레이트(1.0 g, 4.2 mmol), 모르폴린(0.440 ml, 5.05 mmol) 및 트리에틸아민(1.7 ml, 12.6 mmol)을 무수 에탄올(10 ml) 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 다음 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
방법 75
에틸 6-( 시클로프로필아미노 )-2-모르폴린-4- 일피리미딘 -4- 카르복실레이트
메틸 2,4-디클로로-피리미딘-6-카르복실레이트(1.0 g, 4.8mmol), 시클로프로필아민(0.370 ml, 5.35 mmol)을 무수 에탄올(19 ml) 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 EtOH(10 ml)에 재용해시키고, 모르폴린(0.422 ml, 4.85 mmol) 및 트리에틸아민(1.7 ml, 9.7 mmol)과 함께 조합하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 가 열하여 환류시켰다. 휘발 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축시켰다. EtOAc 및 헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다; m/z 293.
방법 76-83
메틸 2,4-디클로로-피리미딘-6-카르복실레이트, 모르폴린 및 적당한 아민(달리 지시하지 않는 한 상업적으로 구입 가능)을 출발 물질로서 사용하여, 방법 75의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007009861487-PCT00041
방법 84
4-( 시클로프로필아미노 )-6-모르폴린-4- 일피리딘 -2- 카르복실산
6.5 ml의 무수 에탄올 중 에틸 2,4-디클로로-피리딘-6-카르복실레이트(700 mg, 3.18 mmol)의 용액에 시클로프로필아민(0.22 ml, 3.18 mmol)을 첨가하고, 생성된 연황색 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발 물질을 증발시켜 소정의 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 그 다음 이 화합물(600 mg)을 10 ml의 NMP에 용 해시키고, 모르폴린(0.210 ml, 2.41 mmol)을 마이크로파 관에 첨가하였다. 반응물을 2200 초 동안 160℃에서 Smith™ Personal Chemistry Microwave에서 가열하였다. 역상 반제조 크로마토그래피(5-95% 아세토니트릴/H2O, 15 분)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 에스테르(350 mg)를 20 ml의 습윤 MeOH에 용해시키고, LiOH(100 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 증발시켜 황색 고체를 얻었는데, 이를 역상 반제조 크로마토그래피(5-20% 아세토니트릴/H2O, 15 분)로 정제하였다; m/z 265
방법 85
6-[(메틸아미노)카르보닐]니코틴산
5 ml의 무수 DMF 중 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산(500 mg, 2.76 mmol)의 교반 용액에 HATU(1.57g, 4.14 mmol), DIEA(1.5 ml, 8.28 mmol) 및 MeNH2(THF 중 2M, 5.5 ml, 11.0 mmol)를 순차로 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 8 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수, 물 및 포화 수성 NaHCO3로 세정하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜 황색 잔류물을 얻었는데, 이를 칼럼 크로마토그래피(Biotage® Horizons-SiO2 칼럼 12 M-용리 30% EtOAc-헥산)로 정제하여 메틸 6-[(메틸아미노)카르보닐]니코티네이트를 황색 고체로서 얻었다(200 mg). 이 물질을 20 ml의 MeOH에 용해시키고, 2 ml의 NaOH(50% w/w)를 첨가하였다. 생성된 흐린 용액을 1 시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 제거한 후, pH를 조정하여 2, 6-[(메틸아미노)카르보닐]니코틴산(110 mg)을 황색 고체로서 단리하였다.
방법 86
3-벤질옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
질소 분위기 하에서 0℃에서 무수 THF(30 ml) 중 3-(벤질옥시)-5-(메톡시카르보닐)벤조산(방법 55; 4.5 g, 15.7 mmol)의 용액을 BH3-디메틸 설피드(THF 중 2.0 M, 9.5 ml, 19 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 6 시간 동안 60℃ 이하로 가열하였다. 반응물을 물(5 ml)로 급냉시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 그 다음 ISCO 시스템을 이용하여 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로 잔류물을 정제하여 3.73 g(87%)의 무색 오일을 얻었다. NMR (400 MHz): δ 7.70 (s, 1 H), 7.40-7.68 (m, 7 H), 5.55 (t, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.70 (d, 2 H), 4.01 (s, 3 H); m/z 273.
방법 87
5- 벤질옥시 - 이소프탈산 디메틸 에스테르
50 ml의 무수 DMF 중 디메틸 5-히드록시이소프탈레이트(10.5 g, 50 mmol)의 용액을 브롬화벤질(7.3 ml, 60 mmol)을 적가 처리하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음으로 급냉시키고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세정하고 공기 건조시켜 소정의 생성물을 얻었다(14 g, 95%). NMR (400 MHz): δ 8.2 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.2-7.6 m, 5 H), 7.2 (s, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 3.9 (s, 6 H); m/z 301.
방법 88
3- 벤질옥시 -5- 메탄설포닐옥시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
무수 DCM(20 ml) 중 3-벤질옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르(방법 86; 3.73 g, 14 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(4.2 g, 42 mmol, 3 당량) 및 메탄 설포닐 클로라이드(3.19 g, 28 mmol, 2 당량)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 염을 여과하고, DCM 및 물로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, ISCO 시스템을 이용하여 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 3.79 g의 무색 오일을 소정의 생성물로서 얻었다(77%). NMR (400 MHz): δ 7.12-7.40 (m, 8 H), 5.05 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H); m/z 351.
방법 89
3-(시아노-디메틸-메틸)-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
메탄올(20 ml) 중 3-벤질옥시-5-(시아노-디메틸-메틸)-벤조산 메틸 에스테르(방법 53; 1.7 g, 5.5 mmol)의 현탁액을 탄소 상 10% Pd(80 mg)으로 처리하였다. 그 다음 반응물을 3 시간 동안 48 psi에서 Parr 수소첨가기 상에 놓았다. 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고체 1.2 g(100%)을 얻었다. NMR (400 MHz): δ 7.60 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 1.72 (s, 6 H); m/z 220.
방법 90
3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-5-(2-모르폴린-4- 일에톡시 )벤조산 메틸 에스테르
아세톤 중 3-(시아노-디메틸-메틸)-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(방법 89; 500 mg, 2.283 mmol), 모르폴리노프로필클로라이드 염산염(594 mg, 2.97 mol, 1.3 당량), 탄산칼륨(3.15 g, 22.8 mmol, 10 당량) 및 요오드화나트륨(35 mg, 0.23 mmol, 0.1 당량)의 현탁액을 5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 염을 여과하고, 여액을 농축하여 소정의 생성물을 얻었다.
방법 91
6- 브로모피리딘 -2-카르보닐 클로라이드
염화옥살릴(2.46 ml, 30.3 mmol)을 20 ml의 무수 DCM 중 6-브로모피리딘-2-카르복실산(0.875 g, 4.33 mmol) 및 DMF(3 방울)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
방법 92
3-[(2-{[ Tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)아미노]-N-(5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )- 벤조일 ]아미노}-2- 메틸페닐 )피라진-2- 카르복스아미드
상온에서 0.5 ml의 무수 THF 중 3-아미노-N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드(실시예 25; 40 mg, 0.097 mmol)의 용액에 TBS-보호된 2-히드록시 알데히드(50 mg, 0.291 mmol) 및 NaBH(OAc)3(62 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다, 유기층을 물 및 염수로 세정하고 건조시켰다(MgSO4). 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; m/z 573.

Claims (26)

  1. 4-아미노-2-(메틸티오)-N-(2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)피리미딘-5-카르복스아미드가 아닌 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112007009861487-PCT00042
    상기 화학식에서,
    고리 A는 카르보시클일 또는 헤테로시클일이고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R3 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모 일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R4- 또는 헤테로시클일-R5- 중에서 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R7 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R8- 또는 헤테로시클일-R9- 중에서 선택되고; 여기서 R2는 탄소 상에서 1 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R11 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    X1은 N이고, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR12이거나; 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 둘은 N이고; 나머지 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR12이며;
    n은 0-4 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
    R6 및 R10은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R13- 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고; 여기서 R6 및 R10은 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R16 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R12는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알 킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R19는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R21- 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질 소는 R24 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R4, R5, R8, R9, R13, R14, R17, R18, R21 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R25)-, -C(O)-, -N(R26)C(O)-, -C(O)N(R27)-, -S(O)s-, -SO2N(R28)- 또는 -N(R29)SO2- 중에서 선택되고; 여기서 R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 중에서 선택되고, s는 0-2이며;
    R3, R7, R11, R16, R20 및 R24는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되고;
    R15 및 R23은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 페닐인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬 또는 C1 -6알콕시 중에서 선택되며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 할로, 시아노 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고; 여기서 R14는 직접 결합인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12 이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
    여기서 R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서 a는 0임), 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R19는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알콕시카르보닐아미노 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
    R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
    R20은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되고;
    R23은 히드록시인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  7. 4-아미노-2-(메틸티오)-N-(2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)피리미딘-5-카르복스아미드가 아닌 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112007009861487-PCT00043
    상기 화학식에서,
    고리 A는 페닐이고;
    R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸, 1-시아노-1-메틸에틸 또는 2-(모르폴리노)에톡시이며;
    R2는 수소이고;
    X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
    R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-메틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, 시클로프로필아미노, 2-(히드록시메틸)시클로프로필아미노, N-(2-아미노에틸)아미노, N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노, N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 메틸티오, N-메틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 피페라진-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 2-옥소피페라진-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 3,4-디히드록시피페리딘-1-일, 피페리딘-4- 일아미노, 4-시아노이미다졸-5-일아미노, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노, 피라졸-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 중에서 선택되고;
    n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있다.
  8. N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-6-(시클로프로필아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-6-모르폴린-4-일피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-6-(시클로프로필아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸페닐)-6-(메틸아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복스아미드;
    N1-[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]-N3-[2-(모르폴리노)피리미딘-6-일카르보닐]-4-메틸벤젠-1,3-디아민;
    N1-[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]-N3-[2-(모르폴리노)-4-메틸피리미딘-6-일카르보닐]-4-메틸벤젠-1,3-디아민; 및
    N1-[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]-N3-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-4-메틸피리미딘-6-일카르보닐]-4-메틸벤젠-1,3-디아민
    중에서 선택되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112007009861487-PCT00044
  9. 단계 a) 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 산 또는 이의 활성화된 산 유도체와 반응시키는 단계;
    단계 b) 하기 화학식 VI의 아민을 하기 화학식 V의 산 또는 이의 활성화된 산 유도체와 반응시키는 단계; 및
    이후 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적 허용염을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007009861487-PCT00045
    화학식 III
    Figure 112007009861487-PCT00046
    화학식 IV
    Figure 112007009861487-PCT00047
    화학식 V
    Figure 112007009861487-PCT00048
    상기 화학식들에서, 변수는 달리 명시하지 않는 한, 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  11. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  12. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007009861487-PCT00049
    상기 화학식에서,
    고리 A는 카르보시클일 또는 헤테로시클일이고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R3 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로 메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R4- 또는 헤테로시클일-R5- 중에서 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R7 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R8- 또는 헤테로시클일-R9- 중에서 선택되고; 여기서 R2는 탄소 상에서 1 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있으 며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R11 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나 또는 둘은 N이고; 나머지 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR12이며;
    n은 0-4 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
    R6 및 R10은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R13- 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고; 여기서 R6 및 R10은 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R16 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R12는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡 시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 -6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R19는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클일-R21- 또는 헤 테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R24 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R4, R5, R8, R9, R13, R14, R17, R18, R21 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R25)-, -C(O)-, -N(R26)C(O)-, -C(O)N(R27)-, -S(O)s-, -SO2N(R28)- 또는 -N(R29)SO2- 중에서 선택되고; 여기서 R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 중에서 선택되고, s는 0-2이며;
    R3, R7, R11, R16, R20 및 R24는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되고;
    R15 및 R23은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
  13. 제12항에 있어서, 고리 A는 페닐인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R1은 탄소 상의 치환체이고, C1 - 6알킬 또는 C1 -6알콕시 중에서 선택되며; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 할로, 시아노 또는 헤테로시클일-R14- 중에서 선택되고; 여기서 R14는 직접 결합인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
    여기서 R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서 a는 0임), 카르보시클일-R17- 또는 헤테로시클일-R18- 중에서 선택되고; 여기서 R12는 각각 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 질소는 R20 중에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R19는 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알콕시카르보닐아미노 또는 헤테로시클일-R22- 중에서 선택되고; 여기서 R19는 탄소 상에서 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며;
    R17, R18 및 R22는 독립적으로 직접 결합, -N(R25)- 또는 -N(R26)C(O)- 중에서 선택되고; 여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소이며;
    R20은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시카르보닐 중에서 선택되고;
    R23은 히드록시인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  18. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007009861487-PCT00050
    상기 화학식에서,
    고리 A는 페닐이고;
    R1은 탄소 상의 치환체이고, 트리플루오로메틸, 1-시아노-1-메틸에틸 또는 2-(모르폴리노)에톡시이며;
    R2는 수소이고;
    X1은 N이고; 나머지 X2, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2는 N이고; 나머지 X1, X3, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X3은 N이고; 나머지 X1, X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X3은 N이고; X2, X4 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X4는 N이고; X2, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X1 및 X5는 N이고; X2, X3 및 X4는 CR12이거나; 또는 X2 및 X4는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이거나; 또는 X2 및 X5는 N이고; X1, X3 및 X5는 CR12이고;
    R12는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, N-메틸아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, 시클로프로필아미노, 2-(히드록시메틸)시클로프로필아미노, N-(2-아미노에틸)아미노, N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노, N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, 메틸티오, N-메틸 카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 2-(히드록시메틸)모르폴리노, 피페라진-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일아미노, 2-옥소피페라진-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 3,4-디히드록시피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일아미노, 4-시아노이미다졸-5-일아미노, 5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노, 피라졸-4-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 중에서 선택되고;
    n은 1 또는 2 중에서 선택되고; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있다.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  20. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양(lymphoid malignancies), 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  21. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 B-Raf 억제 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 B-Raf 억제 효과의 생성 방법.
  22. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 항암 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항암 효과의 생성 방법.
  23. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 유효량을 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료 방법.
  24. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과의 생성에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  25. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  26. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
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