JP2011506591A - ピリド[2,3−b]ピラジン−8−置換化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
細胞の増殖及び分化を直接的又は間接的に制御する遺伝子での突然変異がガンの主な原因であると一般には考えられている。悪性腫瘍は一連の段階的、進行的な変化を通して成長するものであり、これは、ガン細胞の特徴である増殖性制御の喪失(すなわち、停止することのない制御されていない増殖)、周囲組織を侵襲する能力、及び別の器官部位に転移する能力をもたらす。注意深く管理されたインビトロ研究は、正常細胞及び新生物細胞の増殖を特色づける因子を確定するのに役に立っており、細胞の増殖及び分化を制御する特異的なタンパク質を同定するに至っている。
慢性増殖性疾患には多くの場合深刻な新血管形成が伴うものであり、これは炎症性及び/又は増殖性状態を引き起こすもととなり得るか、あるいはそのような状態を維持させ得るか、又は血管の侵襲性増殖によって組織破壊をもたらす。(非特許文献13;非特許文献14;非特許文献15)。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の形質膜を貫通しての生化学シグナルの伝達で重要である。そのような膜横断分子は、特徴として、形質膜中にあるセグメントを通って細胞内チロシンキナーゼドメインに接続されている細胞外リガンド結合ドメインから構成されている。受容体にリガンドが結合すると、結果として、受容体−関与チロシンキナーゼ活性の刺激を生じ、これは、受容体上と他の細胞内タンパク質上とにあるチロシン残基のリン酸化をもたらし、さまざまな細胞反応を引き起こす。今日までに、アミノ酸配列相同性によって確定される、少なくとも19の個別のRTKサブファミリーが明らかにされている。
シグナル伝達ポリペプチドの線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化及び新血管形成を含めた多岐にわたる生理機能、及び成長を調節している。正常細胞及び悪性細胞増殖並びに分化はいずれも、オートクライン因子としてと同時にパラクリン因子としても作用するそのような細胞外シグナル伝達分子の局所濃度の変化によって影響を受ける。オートクラインFGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン−依存ガンの進行で、及び、ホルモン非依存状態に、特に重要であり得る(非特許文献28)。
血管内皮増殖因子(VEGF)(ポリペプチド)は、インビトロでは内皮細胞に対して有糸分裂誘発性であり、インビボでは新血管形成反応を刺激する。VEGFは、不適切新血管形成にも関与しているとされてきた(非特許文献35)。VEGFRは、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)である。PTKは、細胞増殖及び分化の調節に関与しているタンパク質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。(非特許文献36;非特許文献37;非特許文献38;非特許文献39;非特許文献40)。
内皮−特異的受容体チロシンキナーゼTIE−2のためのリガンドである、アンギオポイエテン1(Ang1)は、新規な新血管形成性因子である(非特許文献43;非特許文献44;特許文献2;特許文献3;特許文献4;及び特許文献5)。頭字語TIEは、「チロシンキナーゼ含Ig及びEGF相同ドメイン[tyrosine kinase containing Ig and EGF homology domains]」を表す。TIEは、血管内皮細胞及び早期造血細胞にもっぱら発現されている、受容体チロシンキナーゼの群を識別するために使われている。典型的には、TIE受容体キナーゼは、鎖内ジスルフィド結合によって安定化されている細胞外折り畳みユニットから構成されている、EGF−様ドメイン及び免疫グロブリン(IG)様ドメインの存在を特徴としている(非特許文献45)。血管成長の早期段階の間に機能するVEGFとは違って、Ang1及びその受容体TIE−2は、血管成長の後期段階で、すなわち、血管リモデリング(リモデリングとは血管腔形成のことをいう)と成熟の間に機能する(非特許文献46;非特許文献47;非特許文献48)。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)の最も大きいサブファミリー(Ephファミリー)及びそのリガンド(エフェリン)は、生理性及び病理性血管プロセスで重要な役割を演じている。Eph(受容体)及びエフェリン(リガンド)のいずれもは、2つの群、AサブファミリーとBサブファミリーとに分類されている(Eph命名委員会、1997年)。Eph受容体へのエフェリンリガンドの結合は、細胞−細胞相互作用に依存的である。エフェリンとEphとの相互作用は、双方向シグナル伝達を介して機能していることが、最近になって、明らかにされた。Eph受容体にエフェリンが結合すると、Eph受容体の細胞質ドメインにある特定のチロシン残基のところでリン酸化を開始させる。Eph受容体結合に反応して、エフェリンリガンドも、チロシンリン酸化、いわゆる「逆」シグナル伝達を受ける(非特許文献49;非特許文献50)。
本発明の1つの態様は、本明細書に記載されている、ある種のピリド[2,3−b]ピラジン−8−置換化合物(本明細書では「PDP8化合物」と呼ぶ)に関する。
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OH、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;
それぞれの−R1は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであって、置換されていないか又は例えば−OH、−OR11、−NH2、−NHR11、及び−NR11 2から選択される1個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−R11は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキルであり;
それぞれの−R1Xは、独立して、−F、−Cl、−Br、及び−Iから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;及び
−NRRARRBは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OH、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであり;
それぞれの−R2は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであって、置換されていないか又は例えば−OH、−OR22、−NH2、−NHR22、及び−NR22 2から選択される1個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−R22は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキルであり;
それぞれの−R2Xは、独立して、−F、−Cl、−Br、及び−Iから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;及び
−NRRCRRDは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;
−X−は、独立して、−O−、−S−、−S(=O)−、又は−S(=O)2−であり;
−M−は、独立して、
それぞれのnは、独立して、0、1又は2であり;及び
それぞれのRPH1は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−R3、−R3Y、−CF3、−OH、−OR3、−OCF3、−NH2、−NHR3、−NR3 2、−CN、−SH、又は−SR3であり;
それぞれの−R3は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであって、それぞれの−R3Yは、独立して、脂肪族C2〜6アルケニル又は脂肪族C2〜6アルキニルである]
から選択され;
J−L−は、独立して、
J−NRN1−C(=Y)−NRN1−、
J−CH2−NRN1−C(=Y)−NRN1−、
J−NRN1−C(=Y)−NRN1−CH2−、
J−NRN1−C(=Y)−、
J−CH2−NRN1−C(=Y)−、
J−NRN1−C(=Y)−CH2−、
J−CH2−NRN1−C(=Y)−CH2−、
J−CH2−CH2−NRN1−C(=Y)−、
J−NRN1−C(=Y)−CH2−CH2−、
J−NRN1−C(=Y)−CH2−NRN1−、
J−NRN1−CH2−NRN1−C(=Y)−、
J−C(=Y)−NRN1−、
J−CH2−C(=Y)−NRN1−、
J−C(=Y)−NRN1−CH2−、
J−CH2−C(=Y)−NRN1−CH2−、
J−CH2−CH2−C(=Y)−NRN1−、
J−C(=Y)−NRN1−CH2−CH2−、
J−NRN1−CH2−C(=Y)−NRN1−、
J−C(=Y)−NRN1−CH2−NRN1−、
J−C(=Y)−CH2−NRN1−、
J−C(=Y)−CH2−NRN1−CH2−、
J−C(=Y)−CH2−CH2−NRN1−、
J−CH2−C(=Y)−CH2−NRN1−、
J−NRN1−CH2−C(=Y)−、
J−NRN1−CH2−C(=Y)−CH2−、
J−NRN1−CH2−CH2−C(=Y)−、
J−CH2−NRN1−CH2−C(=Y)−、
J−NRN1−S(=O)2−NRN1−、
J−NRN1−S(=O)2−NRN1−CH2−、
J−CH2−NRN1−S(=O)2−NRN1−、
J−NRN1−S(=O)2−、
J−NRN1−S(=O)2−CH2−、
J−CH2−NRN1−S(=O)2−、
J−CH2−NRN1−S(=O)2−CH2−、
J−CH2−CH2−NRN1−S(=O)2−、
J−NRN1−S(=O)2−CH2−CH2−、
J−NRN1−S(=O)2−CH2−NRN1−、
J−NRN1−CH2−NRN1−S(=O)2−、
J−S(=O)2−NRN1−、
J−S(=O)2−NRN1−CH2−、
J−CH2−S(=O)2−NRN1−、
J−CH2−S(=O)2−NRN1−CH2−、
J−CH2−CH2−S(=O)2−NRN1−、
J−S(=O)2−NRN1−CH2−CH2−、
J−S(=O)2−NRN1−CH2−NRN1−、及び
J−NRN1−CH2−S(=O)2−NRN1−、
から選択され;
それぞれの−RN1は、独立して、−H又は飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;及び
それぞれの=Yは、独立して、=O又は=Sであり;及び
−Jは、独立して、フェニル又はC5〜6ヘテロアリールであって、例えば、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−SH、−SR4、−CN、−NO2、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、−NR4−L4−RN、
から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており;
それぞれの−R4は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり;
それぞれの−R4Sは、独立して、−OH、−OR4SS、−C(=O)OH、−C(=O)OR4SS、−NH2、−NHR4SS、−N(R4SS)2、−RN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR4SS、−C(=O)N(R4SS)2、及び−C(=O)RNから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜6アルキルであり;
それぞれの−R4Aは、独立して、脂肪族C2〜6アルケニルであり;
それぞれの−R4Bは、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルであり;
それぞれの−R4Cは、独立して、場合により置換された飽和C3〜6シクロアルキル、例えば、−F、−R5、−OH、−OR5、−CF3、及び−OCF3から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換された飽和C3〜6シクロアルキルであり;
それぞれの−L4−は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり;
それぞれの−Arは、場合により置換されたフェニル又はC5〜6ヘテロアリール、例えば、−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3、及び−S(=O)2R5から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニル又はC5〜6ヘテロアリールであり;
それぞれの−R4SSは、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;
それぞれの−RNは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;及び
それぞれの−R5は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]
で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物(便宜上、本明細書では「ピリド[2,3−b]ピラジン−8−置換化合物」及び「PDP8化合物」と集合的に呼ばれる)に関する。
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−Cl、−OH、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;
それぞれの−R1は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであって、置換されていないか又は例えば−OH、−OR11、−NH2、−NHR11、及び−NR11 2から選択される1個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−R11は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキルであり;及び
−NRRARRBは、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−Cl、−OH、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであり;
それぞれの−R2は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであって、置換されていないか又は例えば−OH、−OR22、−NH2、−NHR22、及び−NR22 2から選択される1個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−R22は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキルであり;及び
−NRRCRRDは、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;
−X−は、独立して、−O−又は−S−であり;
−M−は、独立して、
それぞれのnは、独立して、0、1又は2であり;及び
それぞれのRPH1は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−R3、−OH、−OR3、−SH、又は−SR3であり;
それぞれの−R3は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]
から選択され;
−L−は、独立して、
それぞれの−RN1は、独立して、−H又は飽和脂肪族C1〜4アルキルである]
から選択され;及び
−Jは、独立して、フェニル又はC5〜6ヘテロアリールであって、例えば−F、−Cl、−Br、−I、−R4、−OH、−OR4、−CF3、−OCF3、及び−Phから選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−R4は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;及びそれぞれの−Phは、場合により置換されたフェニル、例えば、−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルを表し、それぞれの−R5は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]
で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される。
一実施形態においては、−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OH、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBである。
一実施形態においては、−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OH、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
一実施形態においては、
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OH、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−R2、−R2X、−Cl、−OH、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであるか;
又は
−RQ1は、独立して、−R1、−R1X、−Cl、−OH、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OH、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−H、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2は、独立して、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであるか;
又は
−RQ1は、独立して、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである。
一実施形態においては、
−RQ1は、独立して、−OHであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであるか;
又は
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−OHである。
−RQ1は、独立して、−OHであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−OHである。
−RQ1は、独立して、−OHであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであるか;
又は
−RQ1は、独立して、−H、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2は、独立して、−OHである。
−RQ1は、独立して、−OHであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである。
−RQ1は、独立して、−H、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2は、独立して、−OHである。
−RQ1は、−OHであり、及び
−RQ2は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであるか、
又は
−RQ1は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり、及び
−RQ2は、−OHである。
−RQ1は、−OHであり、及び
−RQ2は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである。
−RQ1は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり、及び
−RQ2は、−OHである。
−RQ1は、−Me又は−NH2であり、及び
−RQ2は、−OHであるか;
又は
−RQ1は、−OHであり、及び
−RQ2は、−Me又は−NH2である。
−RQ1は、−Me又は−NH2であり、及び
−RQ2は、−OHである。
−RQ1は、−OHであり、及び
−RQ2は、−Me又は−NH2である。
−RQ1は、−OHであり、及び
−RQ2は、−Hであるか;
又は
−RQ1は、−Hであり、及び
−RQ2は、−OHである。
−RQ1は、−OHであり、及び
−RQ2は、−Hである。
−RQ1は、−Hであり、及び
−RQ2は、−OHである。
一実施形態においては、
−RQ1は、−OHであり、
−RQ2も、−OHである。
一実施形態においては、
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである。
−RQ1は、独立して、−Hであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである。
一実施形態においては、
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであるか;
又は
−RQ1は、独立して、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであるか;
又は
−RQ1は、独立して、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである。
−RQ1は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2は、独立して、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであるか;
又は
−RQ1は、独立して、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2は、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである。
一実施形態においては、それぞれの−R1は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであって、置換されていないか又は例えば−OH、−OR11、−NH2、−NHR11、及び−NR11 2から選択される1個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−R11は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキルである。
一実施形態においては、それぞれの−R1Xは、存在している場合は、独立して、−F、−Cl、−Br、及び−Iから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
一実施形態においては、
−NRRARRBは、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;及び
−NRRCRRDは、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されている。
−NRRARRBは、存在している場合は、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;及び
−NRRCRRDは、存在している場合は、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されている。
一実施形態においては、−X−は、独立して、−O−、−S−、−S(=O)−、又は−S(=O)2−である。
一実施形態においては、J−L−は、独立して、
J−NRN1−C(=Y)−NRN1−、
J−NRN1−C(=Y)−、及び
J−C(=Y)−NRN1−
から選択される。
一実施形態においては、−Jは、独立して、フェニル又はC5〜6ヘテロアリールであって、場合により置換されている。
一実施形態においては、−Jは、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−SH、−SR4、−CN、−NO2、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、−NR4−L4−RN、
から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、及び−NR4−L4−RN
から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
一実施形態においては、−Jは、独立して、ピラゾリルであって、場合により置換されている。
−RPY1は、独立して、−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、及び−L4−Arから選択され;及び
−RPY2は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−R4、−OH、−OR4、−CF3、−OCF3、及び−Arである]
である。
−RPY1は、独立して、フェニル又はC5〜6ヘテロアリールであって、例えば−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−R5は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;
−RPY2は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−R4、−OH、−OR4、−CF3、−OCF3、及び−Phであり、それぞれの−R4は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]
である。
一実施形態においては、−Jは、独立して、フェニルであって、場合により置換されている。
mは、独立して、0、1、2、又は3であり;
それぞれの−RPH2は、独立して、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−SH、−SR4、−CN、−NO2、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、及び−NR4−L4−RN
から選択される]
である。
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN,
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、及び−NR4−L4−RN
から選択される。
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−OAr、−O−L4−Ar、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、及び−NR4−L4−RN
から選択される。
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−OAr、−O−L4−Ar、
−NH2、−NHR4SS、及び−RN
から選択される。
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、
−OH、−OR4、
−NH2、−NHR4SS、及び−RN
から選択される。
mは、独立して、0、1、2、又は3であり;
それぞれの−RPH2は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−R4、−OH、−OR4、−CF3、又は−OCF3であり、それぞれの−R4は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]
である。
上記で述べた各実施形態の一つ一つの適合し得る組み合わせは、あたかも一つ一つの組み合わせが個々に且つ明確に記載されているがごとくに本明細書に明確に開示されている。
本発明の1つの態様は、実質的に精製された形態にある及び/又は実質的に不純物を含まない形態にある、本明細書に記載されているPDP8化合物に関する。
一部の化合物は、限定するものではないが、シス−及びトランス−形;E−及びZ−形;c−、t−、及びr−形;エンド−及びエキソ−形;R−、S−、及びメソ−形;D−及びL−形;d−及びl−形;(+)及び(−)形;ケト−、エノール−、及びエノラート−形;シン−及びアンチ−形;向斜−及び背斜−形;α−及びβ−形;軸方向−及び赤道方向−形;ボート−、チェアー−、ツイスト−、エンベロープ−、さらにはハーフチェアー−形;及びこれらの組み合わせ;を含めた、1つ又はそれ以上の特定の位置形態、光学形態、鏡像形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロピン形態、立体異性形態、互変異性形態、構造形態、又はアノマー形態にあり得、以下、集合して、「異性体」(又は「異性体形態」)と呼ぶ。
化合物の対応する塩(例えば薬学的に許容される塩)を調製、精製、及び/又は取り扱いするのが都合のよい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19、に説明されている。
化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は取り扱いするのが都合がよい又は望ましいことであり得る。本明細書では、用語「溶媒和物」は、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体をいうのに一般的な意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に水和物(例えば、一−水和物、二−水和物、三−水和物他)と呼ばれる。
化合物を化学的保護形態で調製、精製、及び/又は取り扱いするのが都合よい又は望ましいことであり得る。本明細書では、用語「化学的保護形態」は、通常の化学的な意味で使われており、1つ又はそれ以上の反応性の官能性基が特定の条件下での(例えば、pH、温度、放射線、溶媒など)望ましくない化学反応から保護されている化合物、に関する。実際のところは、周知化学的手法が、そうしないと反応性であろう官能性基を、特定の条件下では可逆的に非反応性にするために、用いられる。化学的保護形態では、1つ又はそれ以上の反応性の官能性基が保護もしくは保護基の形態にある(マスクされた状態もしくはマスク基又はブロックされた状態もしくはブロック基とも呼ばれる)。反応性の官能性基を保護することによって、他の保護されていない反応性の官能性基が関連する反応が、保護基に影響を及ぼすことなく行われ得;保護基は、普通次の段階で、その分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、除去され得る。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)、を参照されたい。
化合物をプロドラッグの形態で調製、精製、及び/又は取り扱いするのが都合よい又は望ましいことであり得る。本明細書で使われている用語「プロドラッグ」は、代謝された場合に(例えばインビボで)、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは、非活性である、又は所望活性化合物よりも活性がより低いが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を提供し得るものである。
本発明のPDP8化合物を化学合成するためのいくつかの方法が本明細書に記載されている。そのような及び/又は他のよく知られた方法は、本発明の範囲内にあるさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の手法で、改変及び/又は適応され得る。
本発明の1つの態様は、本明細書に記載されているPDP8化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでいる組成物(例えば医薬組成物)に関する。
本明細書に記載されている化合物は、例えば、例えば増殖性障害、ガン他のような、RAF(例えばB−RAF)の阻害によって改善される疾患及び障害の治療で、有用である。
本発明の1つの態様は、本明細書に記載されているPDP8化合物の有効量とRAF(例えばB−RAF)を接触させることを含む、RAF(例えばB−RAF)機能のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
B−rafキナーゼ活性は、Marais R., et al., 1997, J. Biol. Chem., Vol. 272, pp. 4378-4383、によって報告されている4−段カスケード酵素アッセイと同じようなアッセイを用いて測定される。V600E突然変異(Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954)及びN−末端MDRGSH6タグ含有B−RafをSF9昆虫細胞中に発現させる。この細胞からの洗剤可溶抽出物を、800μM ATP及び適切な濃度の阻害物質又は対照としての希釈物質を含有している緩衝液中にGST−MEK−H6(6.5μg/ml)及びGST−ERK−H6(100μg/ml)を含有しているアッセイ混合液に、1:100に希釈する。この混合液を30℃で10分間までインキュベートし、そのERKをB−Raf依存式にそのカスケード内で活性化させる。反応をこのあと20mM EDTAを加えることによって停止させる。GST−ERKの活性化の程度をこのあとこのクエンチされた反応混合物の一部を、MBP及び100μM ATP/gamma[32P]ATP含有のさらなる反応混合物に加えることによって測定する。30℃で12分のインキュベーションの後、B−raf活性の尺度としてのMBP基質への[32P]の組み込みを、リン酸による沈殿及びp81ホスホセルロースペーパー上への濾過による単離により測定する。B−rafキナーゼ活性の%阻害を計算し、B−rafキナーゼ活性の50%を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度(IC50)を決定するためにプロットする。
C−raf(ヒト)を、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mMバナジウム酸ナトリウム、0.1%β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSA中に、10×作業ストックに、希釈する。1分間当たり1ユニットは、1分間当たり1nmolリン酸塩のミエリン塩基性タンパク質への組み込みに等しい。25μlの最終反応体積量中で、c−raf(5〜10mU)を、25mM Tris pH7.5、0.02mM EGTA、0.66mg/mlミエリン塩基性タンパク質、10mM酢酸Mg、[γ−33P−ATP](比活性度およそ500cpm/pmol、必要とされる濃度)及び適切な濃度の阻害物質又は対照としての希釈物質と、インキュベートする。反応を、Mg2+[γ−33P−ATP]を加えることによって、開始させる。室温で40分間インキュベートした後、反応を、5μlの3%リン酸溶液を加えることによって停止させる。反応液の10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で5分間3回洗浄し、もう一度メタノール中で洗浄してから乾燥させ、カウンターにかけてC−raf活性を測定する。C−rafキナーゼ活性の%阻害を計算し、C−rafキナーゼ活性の50%を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度(IC50)を決定するためにプロットする。
一実施形態においては、PDP8化合物は、1つのRAF(例えばB−RAF)を、少なくとも1つの他のRAF(例えばA−RAF及び/又はC−RAF)以上に、選択的に阻害する。
本明細書に記載されているPDP8化合物は、例えば、(a)細胞増殖を調節(例えば阻害)する;(b)細胞周期進行を阻害する;(c)アポトーシスを促進する;又は(d)これらの1つ又はそれ以上の組み合わせをする。
本発明のもう1つの態様は、治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載されているPDP8化合物に関する。
本発明のもう1つの態様は、治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているPDP8化合物の使用に関する。
本発明のもう1つの態様は、治療を必要としている患者に、好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書に記載されているPDP8化合物の治療有効量を投与することを含む、治療方法に関する。
一実施形態では(例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の)、治療は、RAF(例えばB−RAF)の上方調節及び/又は活性化を特徴としている疾患又は障害、及び/又はRAF(例えばB−RAF)の阻害によって改善される疾患又は障害の治療である。
一実施形態では(例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の)、治療は、受容体チロシンキナーゼ(RTK)の上方調節及び/又は活性化を特徴としている疾患又は障害、及び/又は受容体チロシンキナーゼ(RTK)の阻害によって改善される疾患又は障害の治療である。RTKの例としては、FGFR、Tie、VEGFR及び/又はEph、例えば、FGFR−1、FGFR−2、FGFR−3、Tie2、VEGFR−2及び/又はEphB2が挙げられる。
一実施形態では(例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の)、治療は、不適切、過剰、及び/又は望ましくない新血管形成を特徴としている疾患又は障害の治療である(「抗新血管形成剤」としての)。そのような障害の例は本明細書に説明されている。
PDP8化合物は、増殖性障害の治療で(「抗増殖剤」として)、ガン他の治療で(「抗ガン剤」として)、有用である。
癌、例えば膀胱、乳房、結腸(例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫のような結腸の癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺臓(例えば、腺癌、小細胞肺ガン及び非小細胞肺ガン)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば外分泌膵臓癌)、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば扁平上皮癌)の癌;
リンパ系の造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫;
骨髄系の造血性腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病;
間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫;
中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫;
黒色腫;精上皮腫;奇形癌;骨肉腫;色素異形成癌[xenoderoma pigmentoum];角化棘細胞腫[keratoctanthoma];甲状腺小胞ガン;又はカポージ肉腫;
の治療である。
例えば、ras、raf及びEGFRの突然変異活性化、又は、イソフォームも含めたras、raf及びEGFRの過剰発現を有するガンは、RAF(例えばB−RAF)活性の阻害物質に対しては特に感受性であり得る。RAF(例えばB−RAF)の突然変異活性化を有する患者も、RAF(例えばB−RAF)活性の阻害物質による治療を特に有効であると見出し得る。上方調節されたraf MEK−ERK経路シグナルをもたらす他の異常を有するガンも、RAF(例えばB−RAF)活性の阻害物質による治療に対しては特に感受性であり得る。そのような異常の例としては、増殖因子受容体の構成的活性化[consitutive activation];1つ又は複数の増殖因子受容体の過剰発現;及び1つ又は複数の増殖因子の過剰発現;が挙げられる。
(a)ras又はrafの突然変異活性化;
(b)ras又はrafの上方調節;
(c)上方調節されたraf−MEK−ERK経路シグナル;
(d)ERBB2及びEGFRなどの増殖因子受容体の上方調節;
によって特徴づけられるガン、の治療である。
PDP8化合物は、炎症、他が関連している障害の治療で有用である(「抗炎症剤」として)。
治療に先立って、患者は、患者が病んでいる又は病んでいると思われる疾患又は障害が、RAF(例えばB−RAF)活性を阻害する又はRTK(例えば、FGFR−1、FGFR−2、FGFR−3、VEGFR−2、Tie2、EphB2)に対して活性を有している化合物による治療を受け入れることができるものであるかどうかを決定するために、スクリーニングされ得る。
疾患又は障害を治療するという文脈で本明細書中に使われている、用語「治療」は、一般には、ヒトのであれ動物のであれ(例えば家畜動物用途での)、いくらかの所望治療効果が達成されている(例えば疾患又は障害の進行が阻害されている)、治療及び治療薬に関し、それには、進行の速度における低下、進行の速度の停止、疾患又は障害の症状の軽減、疾患又は障害の改善、及び疾患又は障害の治癒が含まれる。予防的な措置としての治療(すなわち、予防薬)も含まれる。例えば、疾患又は障害にまだ罹っていないが、疾患又は障害に罹るリスク状態にある患者による使用は、用語「治療」に含まれる。
用語「治療」には、2つ又はそれ以上の治療又は治療薬が、例えば、順次に又は同時に組み合わせられる、組み合わせ治療及び治療薬が含まれる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えば、他の薬剤、例えば、細胞傷害剤、抗ガン剤他と一緒に、組み合わせ治療薬中にも用いられ得る。治療及び治療薬の例としては、限定するものではないが、化学療法(例えば、薬物、抗体(例えば免疫療法においてのような)、プロドラッグ(例えば、光力学治療、GDEPT、ADEPT他においてのような)を含めた、活性薬剤を、投与すること);手術;放射線治療;光力学治療;遺伝子治療;及び管理された食事療法;が挙げられる。
(a)トポイソメラーゼI阻害薬;
(b)代謝拮抗薬;
(c)チューブリン標的剤;
(d)DNA結着剤及びトポイソメラーゼII阻害薬;
(e)アルキル化剤;
(f)モノクローナル抗体;
(g)抗−ホルモン剤;
(h)シグナル伝達阻害薬;
(i)プロテアソーム阻害薬;
(j)DNAメチルトランスフェラーゼ;
(k)サイトカイン及びレチノイド;
が挙げられる。
本明細書に記載されているPDP8化合物は、細胞増殖他を阻害するための、RAF(例えばB−RAF)機能を阻害する細胞培養添加物としても用いられ得る。
本発明の1つの態様は、(a)例えば、好ましくは適する収容器に入れて及び/又は適する包装がされて提供される、本明細書に記載されているPDP8化合物(又は本明細書に記載されているPDP8化合物を含んでいる組成物);及び(b)使用についての説明書、例えば、化合物又は組成物をどのようにして投与するかについての書面による説明書;を含んでいるキットに関する。
PDP8化合物又はPDP8化合物を含んでいる医薬組成物は、全身的/周辺的であれ局所的(すなわち、所望作用部位のところで)であれ、いずれの都合のよい投与の経路によっても対象に投与され得る。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えばカンガルー、ウォンバット)、齧歯類動物(例えばモルモット、ハムスター、ネズミ、マウス)、ネズミ類動物(例えばマウス)、兎目動物(例えばウサギ)、鳥類動物(例えば鳥)、イヌ類動物(例えば犬)、ネコ科動物(例えば猫)、ウマ科動物(例えば馬)、ブタ科動物(例えば豚)、ヒツジ科動物(例えば羊)、ウシ科動物(例えば牛)、霊長類動物、サル科動物(例えば猿又は類人猿)、猿(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又は人間であり得る。
PDP8化合物が単独で投与されるということもあり得るが、限定するものではないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補佐剤、増量剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含めた、当業者には周知の1種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分と一緒に、本明細書に記載されている、少なくとも1種のPDP8化合物、を含んでいる医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)としてそれを提供するのが好ましい。製剤は、さらに、他の活性薬剤(例えば他の治療用薬剤又は予防用薬剤)を含み得る。
当業者なら、PDP8化合物、またPDP8化合物を含んでいる組成物、の適切な用量は、患者から患者で、変わり得るものであることは解るだろう。最適な用量を決定することには、一般には、あらゆるリスク又は有害な副作用に対して、治療薬の効果のレベルをバランスさせることが含まれるものである。選択される用量レベルは、限定するものではないが、その特定のPDP8化合物の活性、投与の経路、投与の回数、PDP8化合物の排泄の速度、治療の期間、組み合わせで用いられている他の薬物、化合物、及び/又は材料、疾患又は障害の重症度、並びに患者の種、性、年齢、体重、状態、一般健康、及びこれまでの病歴を含めたさまざまな要因に左右されるものである。PDP8化合物の量及び投与の経路は、最終的には、医師、獣医、又は臨床医の判断するところであるが、一般には、用量は、所望の効果を、実質的に危険な又は有害な副作用を引き起こすことなしに達成する、作用の部位での局所濃度、を達成するように選択されるものである。
本発明の化合物の化学合成についてのいくつかの方法が本明細書に記載されている。これらの及び/又は他の公知の方法は、本発明の範囲内にあるさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の手法で、改変及び/又は適応され得る。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1H-NMR, δ (ppm), J (Hz): 1.54 (9H), 6.04 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.15 (bs, 2H), 7.06 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.96 (d, 1H, J=7.4 Hz)。LC-MS (m/z): 347 (M+H, 100)。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1.58 (s, 9H), 5.92 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 6.21 (s, 1H), 7.25 (d,1H, J = 8.3 Hz), 7.56 (t, 1H,J = 8.1 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.88 (d, 1H,J = 5.8 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz),LC-MS: m/z 397 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.36 (s, 3H, CH3); 5.18 (s, 2H, NH2, Ph), 5.92 (d, 1H, HPy J=5.8 Hz), 6.75 (dd, 1H, HPh J= 8.6 Hz and J=2.1 Hz), 6.81 (dd, 1H, HPh J= 8.7 and J=2.6 Hz), 6.98 (d, 1H, HPh J=2.6 Hz), 7.07 (bs, 2H, NH2, Py), 7.95 (d, 1H, HPy J=5.7 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 99.8, 114.7, 119.7, 120.7, 121.4, 121.5, 143.2, 145.1, 152.8, 153.6, 159.9。LC-MS (m/z): 293 (M+H, 100), rt=5.87min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.29 (s, 3H, HMe), 4.48 (bs, 2H, NH2), 6.44 (d, 1H, Harom , J=8.5Hz), 6.54 (d, 1H, Harom J=8.5Hz), 6.61 (s, 1H, Harom), 8.58 (bs, 1H, OH)。
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.9, 114.7, 115.4, 116.5, 120.1, 139.5, 148.7. GC-MS (m/z): 155.09。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.44 (s, 3H, HMe), 6.72 (d, 1H, Harom, J=9.0Hz), 6.79 (s, 1H, Harom), 8.19 (d, 1H, Harom 5, J=9.1 Hz), 11.20 (bs, 1H, OH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.2, 111.3, 112.0, 128.7, 136.7, 142.0, 162.9。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):5.17 (bs, 2H), 5.94 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=11.7 Hz) 7.09 (bs, 1H), 7.96 (d, 1H, J=5.7 Hz)。LC-MS (m/z): 235 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 6.08 (d, 1H, J=5.5, HPy), 7.01 (m, 1H, Harom), 7.18 (br s, 2H, NH2), 7.22 (m, 1H, Harom), 7.67 (m, 1H, Harom), 8.04 (d, 1H, J=5.5, HPy), 9.03 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.5, 100.7, 108.8 (d, JFC=23.1), 116.2 (d, JFC=3.1), 121.7, 124.3 (d, JFC=12.2), 125.4, 149.4 (d, JFC=10.1), 153.0, 153.3, 153.9, 154.1 (d, JFC=249), 158.6; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 120.7; LC-MS (m/z): 365.0 (M+H, 100)。
収量:16.7g(90%)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 6.08 (d, 1H, J=5.5, HPy), 7.01 (m, 1H, Harom), 7.18 (br s, 2H, NH2), 7.22 (m, 1H, Harom), 7.67 (m, 1H, Harom), 8.04 (d, 1H, J=5.5, PyrH), 9.03 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 78.6, 102.7 d, (JFC=22.2), 110.8 (d, JFC=2.7), 117.1 (d, JFC=12.6), 127.2, 153.7, 155.5 (d, JFC=11.3), 156.1 (d, JFC=246); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -121.6; LC-MS (m/z): 172.0 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu); 6.82 (t, 1H, Harom, J=9.2 Hz), 6.99 (d, 1H, Harom, J=8.1 Hz), 7.29 (d, 1H, Harom, J=13.5 Hz), 9.18 (s, 1H, OH), 9.36 (s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.9, 79.9, 107.9, 115.4, 118.5, 132.6, 140.3, 150.4, 152.3. 19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -134.62。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.52 (s, 9H, tert-Bu); 5.98 (d, 1H, HPy J=5.7 Hz), 7.21 (s, 2H, NH2), 7.32 (m, 2H, Harom), 7.63 (m, 1H, Harom), 8.02 (d, 1H, HPy J=5.4Hz), 9.74 (s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.7, 99.0, 106.3, 114.6, 121.0, 123.5, 133.7, 139.0, 152.6, 153.2, 153.7, 154.0, 158.7. 19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.76。LC-MS (m/z): 365 (M+H, 100) , rt=2.58min。
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, (CH3)3C), 5.36 (s, 2H, NH2), 6.00 (d, 1H, HPyr, J=5.7), 6.77 (d, 1H, Harom, J=6.9), 7.32-7.36 (m, 2H, Harom), 8.01 (d, 1H, HPyr), 9.56 (s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 346.1 (M+H, 100), rt=7.10 min。
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.86 (s, 3H, Me), 6.04 (d, 1H, HPyr, J=6.0 Hz), 7.23 (s, 2H, NH2), 7.52 (d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.63-7.66 (m, 1H, Harom), 7.88 (d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 8.04 (d, 1H, HPyr); LC-MS (m/z): 290 (M+H, 100)。
収量:11.2 g (所定量)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.49 (s, 9H, tert-Bu), 5.83 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.47 (d, J=8.7, 2H, Harom), 7.64 (d, J=8.7, 2H, Harom), 7.87-7.89 (m, 3H), 9.69 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.6, 110.3, 119.4, 121.5, 124.8, 136.4, 141.4, 152.3, 152.5, 153.6, 156.2; LC-MS: 364.0 (M+H, 100); HRMS: m/z C16H19N4O4S [M+H+]の計算:363.11215;実測:363.11261。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 5.08 (s, 1H, SH), 7.17 (d, J=8.7, 2H, Harom), 7.34 (d, J=8.7, 2H, Harom), 9.27 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.1, 79.0, 118.9, 123.4, 129.6, 130.7, 137.2, 140.0, 152.7。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm), J(Hz): 1.46(s, 9H, tert-Bu); 2.81(s, 3H, CH3); 6.07(d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 7.19(m, 1H, Harom), 7.35(m, 1H, Harom), 7.53(d, 1H, Harom, J=2.8 Hz), 7.55(d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 8.01(m, 1H, Harom), 8.05(d, 1H, HPy J=5.6Hz), 9.32(s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR(DMSO-d6), δ(ppm), J(Hz): 14.8, 27.9, 78.8, 103.6, 115.9, 117.3, 121.7, 124.6, 127.5, 132.1, 137.1, 146.0, 148.5, 151.7, 153.4。LC-MS(m/z): 393(M+H, 100), rt=7.64min。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1.54 (9H, s), 2.90 (4H, bs), 6.60 (1H, bs), 6.17 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 5.8 Hz)。
LC-MS (m/z): 317 (M+H, 100)。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1.56 (s, 9H), 6.03 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (bs, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。
LC-MS (m/z): 367 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): δ=8.82 (br s, 1H, NHBoc), 7.47 (t, J=8.5 Hz, 1H, Harom), 7.28 (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 6.87 (m, 1H, Harom), 6.76 (m, 1H, Harom), 6.09 (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 5.61 (s, 2H, NH2), 4.47 (s, 2H, NH2), 1.45 ppm (s, 9H, tert-Bu); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-120.7 ppm; LC-MS (m/z): 335.3 (M+H, 100), rt=2.69 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.44 (s, 9H, tert-Bu); 2.39 (s, 3H, CH3); 5.56 (bs, 2H, NH2); 6.29 (d, 1H, HPy J=6.9 Hz), 6.87 (dd, 1H, Harom J=8.6 Hz, J=2.7 Hz), 7.06 (d, 1H, Harom, J=2.7 Hz), 7.31 (m, 2H, HPy J=6.8 Hz + Harom), 7.56 (bs, 2H, NH2, Py), 8.44 (s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.8, 27.9, 78.8, 103.6, 115.9, 117.3, 121.7, 124.6, 127.5, 132.1, 137.1, 146.0, 148.5, 151.7, 153.4。
LC-MS(m/z):362(M+H, 100), rt = 3.04 min。
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.45 (s, 9H, (CH3)3C), 4.39 (s, 2H, 5-NH2), 5.36 (s, 2H, 6-NH2), 6.02 (d, 1H, HPy J=5.6), 6.58 (d, 1H, HaromJ=7.9), 7.19-7.21 (m, 2H, Harom), 7.25 (d, 1H, HPy), 9.41 (s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 316.1 (M+H, 100), rt=4.03 min。
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.83 (s, 3H, Me), 4.54 (s, 2H, NH2), 5.68 (s, 2H, NH2), 6.12 (d, 1H, HPyr, J=6.0 Hz), 7.27-7.32 (m, 1H, Harom), 7.43 (d, 1H, Harom, J=1.5 Hz), 7.52 (t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.69 (d, 1H, HPyr); LC-MS (m/z): 260 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.52 (s, 9H, tert-Bu); 4.51 (bs, 2H, NH2), 5.59 (s, 2H, NH2), 5.88 (d, 1H, HPy,5, J=4.8 Hz), 7.11 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.22-7.27 (m, 2H, Harom), 7.56 (dd, 1H, Harom, J=12.2 Hz J=1.6 Hz), 9.61 (s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 29.1, 80.6, 102.2, 107.6, 115.4, 119.2, 123.6, 136.6, 137.3, 138.2, 149.2, 150.9, 153.7, 155.1. 19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -129.68。LC-MS (m/z): 335 (M+H, 100), rt=2.00min。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm), J(Hz): 1.46(s, 9H, tert-Bu), 4.78(br s, 2H, NH2), 5.61(br s, 2H, NH2), 6.22(d, J=5.3, 1H, HPy), 7.19-7.22(m, 3H), 7.44(d, J=8.7, 2H, Harom), 9.43(s, 1H, NHBoc); 13C-NMR(DMSO-d6), δ(ppm), J(Hz): 28.1, 79.2, 115.3, 119.0, 122.8, 125.1, 128.8, 131.7, 134.9, 139.1, 148.4, 152.5; LC-MS(m/z): 333.2(M+H, 100), rt=3.06; HRMS(3.98 min): m/z C16H21N4O2S [M+H+]の計算:333.13797;実測:333.13812。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.49 (s, 9H), 6.76 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.32 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.40 (s, 1H), 9.44 (bs, 1H), 12.54 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 367 (M+H, 100)。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1.54 (s, 9H), 6.55 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.67 (bs, 1H), 7.14 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=5.5 Hz), 12.88 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 367 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.51 (s, 9H), 6.63 (d, 1H, 5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.90 (d, 1H, 7.7 Hz), 8.14 (d, 1H, 7.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.45 (s, 1H), 9.39 (bs, 1H), 12.86 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 405(M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.52 (s, 9H), 6.38 (d, 1H, 5.7 Hz), 6.64 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.51-7.64 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 8. 14 (d, 1H, 6.6 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=5.7 Hz), 9.38 (bs, 1H), 13.00 (bs, 1H)。LC-MS: m/z: LC-MS (m/z): 405(M+H, 60), 349 (100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu); 2.40 (s, 3H, CH3); 6.87 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 7.01 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.18 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.37 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 8.36 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 8.42 (s, 1H, NH or CH), 8.46 (s, 1H, NH or CH), 12.57 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.9, 27.9, 78.9, 110.1, 116.8, 118.0, 127.4, 132.6, 137.0, 151.3, 153.4。LC-MS (m/z): 433 (M+H+MeOH, 100), rt=4.42min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.45 (s, 9H, tert-Bu); 2.40 (s, 3H, CH3); 6.59 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.16 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.36 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 8.17 (s, 1H, NH or CH), 8.36 (d, 1H, HPy , J=5.6 Hz), 8.44 (s, 1H, NH or CH), 12.89 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.8, 27.9, 78.9, 106.2, 116.7, 117.8, 118.2, 127.5, 132.5, 137.2, 145.4, 150.9, 151.5, 152.0, 153.4, 156.3, 160.5。LC-MS (m/z): 401 (M+H, 100) , rt=4.65min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): δ=12.58 (br s, 1H, NHAr), 9.03 (br s, 1H, NHBoc), 8.41 (s, 1H, Harom), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 7.66 (vt, J=8.5 Hz, 1H, Harom), 7.24 (d, 1H, Harom), 7.06 (d, 1H, Harom), 6.94 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 1.47 ppm (s, 9H, tert-Bu); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ=155.8 (br), 154.6, 154.5 (d, JFC=248 Hz), 153.1, 151.8 (br), 150.2 (d, JFC=10 Hz), 145.4, 144.3 (br), 125.7, 124.0 (d, JFC=12 Hz), 119.9 (br), 116.1 (d, JFC=3 Hz), 110.7, 108.7 (d, JFC=23 Hz), 79.4, 28.0 ppm; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-119.9 ppm; LC-MS (m/z): 373.4 (M+H, 100), rt=4.20 min; HRMS (5.15 min): m/z C18H18FN4O4 [M+H+]の計算:373.13066;実測:373.13099。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): δ=12.90 (br s, 1H, NHAr), 9.01 (br s, 1H, NHBoc), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 8.17 (s, 1H, Harom), 7.66 (vt, J=8.5 Hz, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom), 7.01 (d, 1H, Harom), 6.67 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 1.47 ppm (s, 9H, tert-Bu); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ=160.2, 156.4, 154.6 (d, JFC=249 Hz), 153.1, 152.2, 151.2, 150.5 (d, JFC=10 Hz), 145.6, 125.8, 123.9 (d, JFC=12 Hz), 118.5, 116.0 (d, JFC=3 Hz), 108.5 (d, JFC=23 Hz), 106.8, 79.4, 28.0 ppm; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-119.8 ppm; LC-MS (m/z): 373.1 (M+H, 100), rt=4.40 min; HRMS (5.34 min): m/z C18H17FN4O4 [M+H+]の計算:373.13066;実測:373.13071。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.55 (s, 9H, tert-Bu); 6.56 (d, 1H, HPy J=5.7 Hz), 7.37 (m, 2H, Harom), 7.67 (m, 1H, Harom), 8.22 (s, 1H, CH), 8.37 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 9.75 (s, 1H, NH), 12.95 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.9, 80.6, 106.0, 107.4, 115.6, 118.7, 124.6, 135.4, 139.8, 146.4, 152.3, 153.2, 153.7, 155.1, 157.5, 161.5. 19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.42。LC-MS (m/z): 373 (M+H, 100) , rt=2.43min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.53 (s, 9H, tert-Bu); 6.83 (d, 1H, HPy, J=5.4 Hz), 7.32-7.41 (m, 2H, Harom), 7.67 (m, 1H, Harom), 8.37 (d, 1H, HPy J=5.4 Hz), 8.45 (s, 1H, CH), 9.75 (s, 1H, NH), 12.65 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.9, 80.6, 107.4, 110.0, 115.6, 124.6, 135.4, 139.8, 146.4, 152.3, 153.0, 153.9, 155.4, 157.5, 161.5. 19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.12。LC-MS (m/z): 373 (M+H, 100) , rt=2.33min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 6.59 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 6.81-6.83 (m, 1H, Harom), 7.36-7.39 (m, 3H, Harom), 8.17 (s 1H, Harom), 8.35 (d, 1H, HPy,6, J = 5.6 Hz), 9.56 (s, 1H, NHBoc), 12.89 (s, 1H, NHlactame)。LC-MS (m/z): 299 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.46 (s, 9H, tert-Bu), 6.84 (ddd, 1H, Harom, J= 7.5 Hz , J= 2.4 Hz, J= 1.5 Hz), 6.86 (d, 1H, HPy, J = 5.4 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H, Harom), 7.42 (s, 1H, Harom) 8.36 (d, 1H, HPy, J = 5.4 Hz), 8.41 (s 1H, Harom), 9.57 (s, 1H, NHBoc), 12.54 (s, 1H, NHlactame)。LC-MS (m/z): 299 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.85 (s, 3H, OMe), 6.68 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 7.53 (ddd, 1H, Harom, J= 8.2 Hz , J= 2.5 Hz, J= 1.0 Hz), 7.65 (t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, Harom, J= 2.3 Hz, J= 1.6 Hz) 7.88 (ddd, 1H, Harom, J= 7.7 Hz , J= 2.5 Hz, J= 1.2 Hz), 8.17 (s 1H, Harom), 8.39 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 12.93 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 298 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.86 (s, 3H, OMe), 6.97 (d, 1H, HPy,5, J = 5.3 Hz), 7.56 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.5 Hz, J= 0.8 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, Harom, J= 2.1 Hz, J= 1.8 Hz) 7.89 (d, 1H, Harom, J= 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, HPy,6, J = 5.3 Hz), 8.43 (s 1H, Harom), 12.58 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 298 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.50 (s, 9H, tert-Bu), 6.35 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.52 (d, J=8.7, 2H, Harom), 7.67 (d, J=8.7, 2H, Harom), 8.19 (d, J=5.4, 1H, HPy), 8.20 (s, 1H, Harom), 9.70 (s, 1H, NHBoc), 12.84 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.1, 79.6, 114.6, 119.2, 119.5, 123.0, 136.7, 141.7, 143.3, 150.0, 150.9, 152.5, 152.6, 156.7; LC-MS (m/z): 371.1 (m+H, 100), rt=4.97 min)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 ppm (s, 9H, tert-Bu); 2.48 (s, 3H, CH3), 6.88 (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.03 (d, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom), 7.66 (vt, J=8.5 Hz, 1H, Harom), 8.32 (d, J=5.3 Hz, HPy), 9.00 (br s, 1H, NHBoc),12.41 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.4, 106.8, 109.0, 116.0, 118.5, 123.9, 125.8,, 145.6, 150.5, 151.2, 152.2, 153.1, 156.4,160.3, , ppm;
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-119.9 ppm; LC-MS (m/z): 331.1. (M+H-tert-Bu,100), rt=4.36 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 ppm (s, 9H, tert-Bu), 2.42 (s, 3H, CH3), 6.60 (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.03 (d, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom), 7.66 (vt, 3JFH=8.5 Hz, 1H, Harom), 8.30 (d, J=5.3 Hz, HPy), 9.00 (br s, 1H, NHBoc), 12.77 (br s, 1H, NHarom)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.4, 106.8, 109.0, 116.0, 118.5, 123.9, 125.8, 145.6, 150.5, 151.2, 152.2, 153.1, 156.4, 160.3. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-119.9 ppm; LC-MS (m/z): m/z 331.1(M+H-tert-Bu,100), rt=4.55 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.45 (s, 9H, tert-Bu); 2.39 (s, 3H, CH3); 2.43 (s, 3H, CH3); 6.52 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 6.97 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.15 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.36 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 8.27 (d, 1H, HPyJ=5.6 Hz), 8.44 (s, 1H, NHBoc), 12.75 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 415 (M+H, 100) , rt=4.78min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.45 (s, 9H, tert-Bu); 2.43 (s, 3H, CH3); 2.48 (s, 3H, CH3); 6.83 (d, 1H, HPy J=5.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.15 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.35 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 8.31 (d, 1H, HPy J=5.2 Hz), 8.45 (s, 1H, NH), 12.51 (bs, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 531 (M+H+C5H8O3, 100), rt=4.78min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.46 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, Me), 6.53 (d, 1H, HPy,5, J = 5.6 Hz), 6.81-6.83 (m, 1H, Harom), 7.36-7.37 (m, 3H, Harom), 8.27 (d, 1H, HPy,6, J = 5.6 Hz), 9.56 (s, 1H, NHBoc), 12.75 (s, 1H, NHlactame)。LC-MS (m/z): 369 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 2.48 (s, 3H, Me), 6.80-6.83 (m, 2H, Harom), 7.32-7.37 (m, 2H, Harom), 7.40 (s, 1H, Harom), 8.31 (d, 1H, HPy, J = 5.4 Hz), 9.55 (s, 1H, NHBoc), 12.38 (s, 1H, NHlactame)。LC-MS (m/z): 369 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.53 (s, 9H, tert-Bu), 2.01 (s, 3H, Me), 6.32 (d, 1H, HPy J = 5.7 Hz), 7.38 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H, Harom), 7.62-7.67 (m, 2H, Harom), 7.85 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1H, Harom, J = 8.6 Hz), 8.20 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 9.35 (s, 1H, NHBoc), 12.82 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 20.50 (CH3), 28.05 (tert-Bu), 79.03 (tert-Bu), 105.56, 116.89, 117.37, 121.10, 121.13, 123.56, 126.26, 126.52, 126.79, 129.23, 132.08, 145.63, 146.03, 150.51, 153.98, 156.28, 159.14, 160.49。LC-MS (m/z): 419 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.51 (s, 9H, tert-Bu), 2.52 (s, 3H, Me), 6.58 (d, 1H, HPy,5, J = 5.4 Hz), 7.37 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.53-7.64 (m, 2H, Harom), 7.91 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 8.14 (d, 1H, Harom, J = 8.5 Hz), 8.22 (d, 1H, HPy,6, J = 5.4 Hz), 9.32 (s, 1H, NHBoc), 12.66 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 20.93 (CH3), 28.05 (tert-Bu), 79.01 (tert-Bu), 108.55, 116.54, 118.89, 121.02, 121.48, 123.38, 126.23, 126.53, 126.59, 129.24, 132.03, 143.82, 144.89, 145.87, 152.08, 153.97, 154.52, 164.03。LC-MS (m/z): 419 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.36 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.67 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.82 (d, 2H, J=5.7 Hz), 11.76 (bs, 1H), 12.28 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 271(M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.20 (br s, 2H, NH2), 6.44 (d, J=5.7, 1H, HPy), 6.79 (m, 1H, Harom), 6.85 (m, 1H, Harom), 6.98 (m, 1H, Harom), 7.91 (d, J=5.7, 1H, rHPy), 11.81 (s, 1H, NH), 12.34 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 107.4, 108.4 (d, JFC=21.9), 113.0, 116.2 (d, JFC=3.0), 121.9 (br), 123.0 (br), 140.7, 143.2, 149.6 (d, JFC=10.1), 151.2, 153.8 (d, JFC=240), 154.8, 155.9; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): -123.5 ppm; LC-MS (m/z): 289.1 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.51 (s, 9H, tert-Bu), 6.31 (d, 1H, HPy,5, J = 5.6 Hz), 7.20 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.52-7.62 (m, 3H, Harom), 7.89-7.91 (m, 2H, Harom), 8.10 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 9.26 (s, 1H, NHBoc), 12.61 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.06 (C(CH3)), 78.91 (C(CH3)), 106.62, 115.63, 119.47, 121.28, 121.58, 123.43, 126.26, 126.42, 126.48, 129.44, 131.17, 142.99, 143.57, 147.15, 151.74, 152.72, 154.07, 156.97。LC-MS (m/z): 420 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.51 (s, 9H, tert-Bu), 6.28 (d, 1H, HPy, J = 5.5 Hz), 7.30 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.62-7.53 (m, 2H, Harom), 7.95 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 8.00 (d, 1H, Harom, J = 5.5 Hz), 8.04 (t, 1H, Harom, J = 8.3 Hz), 8.12 (d, 1H, Harom, J = 8.7 Hz), 9.29 (s, 1H, NHBoc), 12.41 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.17 (tert-Bu), 79.06 (tert-Bu), 104.81, 114.12, 116.17, 119.24, 121.27, 121.77, 123.40, 126.52, 126.57, 129.39, 131.69, 144.40, 146.51, 146.90, 151.12, 151.13, 154.13, 154.89。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.48 (s, 9H, tert-Bu), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, Harom), 7.71 (m, 1H, Harom), 8.98 (d, 1H, J=5.3, HPy), 9.06 (s, 1H, NHBoc), 9.12 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.5, 108.8 (d, JFC=23.1), 109.9, 116.2 (d, JFC=3.1), 124.3 (d, JFC=11.6), 125.8, 129.3, 145.3, 149.8, 150.2 (d, JFC=10.3), 150.8, 153.1, 154.6 (d, JFC=248), 156.1, 161.0; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -119.6; LC-MS (m/z): 391.1 (M+H, 100), rt=4.40 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.48 (s, 9H, tert-Bu), 7.09-7.14 (m, 2H, Harom), 7.34 (m, 1H, Harom), 7.73 (m, 1H, Harom), 8.97 (d, 1H, J=5.3, PyrH), 9.07 (s, 1H, NHBoc), 9.23 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.5, 109.0 (d, JFC=23.1), 110.0, 116.4 (d, JFC=3.1), 124.5 (d, JFC=11.6), 125.7, 129.8, 146.6, 149.0, 149.8 (d, JFC=10.3), 150.7, 153.1, 154.6 (d, JFC=248), 155.0, 160.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -119.6; LC-MS (m/z): 391.1 (M+H, 100), rt=4.80 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 (s, 9H, tert-Bu), 3.69 (br s, 8H, N(CH2CH2)2O) 6.96 (m, 2H, Harom), 7.04 (d, 1H, J=5.3, HPy), 7.15 (m, 1H, Harom), 7.59 (m, 1H, Harom), 8.57 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.96 (s, 1H, NHBoc), 8.98 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 44.5, 65.8, 79.3, 107.8 (d, JFC=23.1), 111.5, 115.3 (d, JFC=3.1), 122.9 (d, JFC=11.6), 125.8, 128.8, 139.5, 147.8, 147.9, 151.1, 152.3 (d, JFC=10.3), 153.2, 154.8 (d, JFC=248), 157.6; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -120.3; LC-MS (m/z): 442.2 (M+H, 100) rt=4.70 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.48 (s, 9H, tert-Bu), 3.77 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 6.72 (d, 1H, J=5.3, HPy), 7.00 (m, 2H, Harom), 7.21 (m, 1H, Harom), 7.63 (m, 1H, Harom), 8.65 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.85 (s, 1H, Harom), 9.00 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 44.4, 65.9, 79.4, 106.4, 108.2 (d, JFC=23.1), 115.7 (d, JFC=3.1), 122.6, 123.3 (d, JFC=11.6), 125.9, 136.4, 146.7, 151.4 (d, JFC=10.3), 152.2, 153.2, 153.8, 153.9, 154.7 (d, JFC=248), 160.0; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -120.0; LC-MS (m/z): 442.2 (M+H, 100), rt=3.48 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 (s, 9H, tert-Bu), 2.95 (d, J=4.7, 3H, NHCH3), 6.62 (d, J=5.4, 1H, HPy), 6.97 (m, 1H, Harom), 7.18 (m, 1H, Harom), 7.61 (m, 1H, Harom), 8.03 (br q, J=4.7, 1H, NHCH3), 8.30 (s, 1H, Harom), 8.55 (d, J=5.4, 1H, HPy), 8.97 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 27.1, 28.0, 79.4, 105.6, 108.3 (d, JFC=23.0), 115.8 (d, JFC=2.9), 122.3, 123.4 (d, JFC=11.9), 125.8 (br), 139.7 (br), 151.3 (d, JFC=10.0), 152.8, 153.2, 153.4, 154.7 (d, JFC=248), 155.3, 160.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -120.0; LC-MS (m/z): 386.1 (M+H, 100), rt=3.13 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 (s, 9H, tert-Bu), 2.24 (s, 3H, CH3), 2.46 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 6.68 (d, J=5.3, 1H, HPy), 6.98 (m, 1H, Harom), 7.19 (m, 1H, Harom), 7.61 (m, 1H, Harom), 8.62 (d, J=5.3, 1H, HPy), 8.84 (s, 1H, Harom), 8.97 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 43.9, 45.6, 54.2, 79.4, 106.2, 108.2 (d, JFC=22.8), 115.7 (d, JFC=3.1), 122.4, 123.4 (d, JFC=11.9), 125.9, 136.4, 151.4 (d, JFC=10.0), 152.3, 153.2, 153.7, 154.7 (d, JFC=248), 160.1;
19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -120.0; LC-MS (m/z): 455.2 (M+H, 100), rt=2.43 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 (s, 9H, tert-Bu), 2.95 (d, J=4.7, 3H, NHCH3), 6.62 (d, J=5.4, 1H, HPy), 6.97 (m, 1H, Harom), 7.18 (m, 1H, Harom), 7.61 (m, 1H, Harom), 8.03 (br q, J=4.7, 1H, NHCH3), 8.30 (s, 1H, Harom), 8.55 (d, J=5.4, 1H, HPy), 8.97 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 37.4, 79.4, 105.8, 108.2 (d, JFC=23.0), 115.7 (d, JFC=2.9), 122.0, 123.4 (d, JFC=11.9), 125.9 (br), 136.1, 151.5 (d, JFC=10.0), 152.5, 153.2, 153.5, 154.7 (d, JFC=248), 160.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 120.0; LC-MS (m/z): 400.1 (M+H, 100), rt=1.97 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.52 (s, 9H, tert-Bu), 6.37 (d, 1H, HPy J = 5.7 Hz), 7.45 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.54-7.57 (m, 1H, Harom), 7.62-7.65 (m, 1H, Harom), 7.69 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, Harom, J = 8.6 Hz), 8.37 (d, 1H, HPy, J = 5.7 Hz), 9.38 (s, 1H, NHBoc), 13.55 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.04 (tert-Bu), 79.09 (tert-Bu), 105.71, 116.54, 117.35, 118.78, 120.84, 120.97, 123.62, 126.06, 126.58, 126.97, 129.09, 132.63, 143.17, 145.24, 146.71, 153.20, 153.90, 154.84, 162.26。LC-MS (m/z): 473 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.53 (s, 9H, tert-Bu), 6.76 (d, 1H, HPy,J = 5.3 Hz), 7.43 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H, Harom), 7.63-7.69 (m, 2H, Harom), 7.92 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1H, Harom, J = 8.6 Hz), 8.39 (d, 1H, HPy J = 5.3 Hz), 9.38 (s, 1H, NHBoc), 13.51 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.06 (tert-Bu), 79.08 (tert-Bu), 90.66 (CF3), 110.72, 116.81, 118.62, 120.88, 120.97, 121.42, 123.17, 123.46, 125.47, 126.07, 126.68, 129.25, 132.38, 145.51, 146.71, 151.66, 153.97, 166.39。LC-MS (m/z): 473 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.19 ppm (br s, 2H, NH2), 6.79 (d, J=5.4 Hz, 1H, HPy), 6.88-6.82 (m, 2H, Harom), 7.06 (m, 1H, Harom), 8.32 (d, J=5.4 Hz, 1H, HPy), 8.40 (s, 1H, Harom), 12.49 (br s, 1H, NHAr)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 108. (d, JFC=21 Hz), 109.3, 116.3 (d, JFC=6 Hz), 117.1 (d, JFC=3 Hz), 119.2 (br), 134.7 (d, JFC=13 Hz), 142.6 (d, JFC=9 Hz), 144.0 (br), 145.4, 150.1 (d, JFC=240 Hz), 153.2, 154.5,155.6 (br); LC-MS (m/z): 273.1(M+H, 100), rt=2.37 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.21 ppm (br s, 2H, NH2); 6.52 (d, J=4.8 Hz, 1H, HPy), 6.89-6.82 (m, 2H, Harom), 7.05 (d, 3JFC=11.5 Hz, 1H, Harom), 8.17 (s, 1H, Harom), 8.32 (d, J=4.8 Hz, 1H, HPy), 12.86 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 105.5, 108.8 (d, JFC=21 Hz), 116.4 (d, JFC=6 Hz), 117.0 (d, JFC=3 Hz), 118.0, 134.6 (d, JFC=13 Hz),142.6 (d, JFC=9 Hz), 145.3, 150.8, 150.1 (d, JFC=241 Hz), 152.1, 156.5, 161.7;
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-131.2 ppm; LC-MS (m/z): 273.1(M+H, 100), rt=2.86 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):2.36 (s, 3H, CH3); 5.19 (s, 2H, NH2), 6.75 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 6.79 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz), 7.07 (d, 1H, Harom, J=2.5 Hz), 8.31 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 8.39 (s, 1H, NH or CH), 12.48 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.7, 108.9, 114.8, 119.8, 120.7, 121.8, 143.6, 145.0, 145.3, 154.4。LC-MS (m/z): 301 (M+H, 100), rt=2.90min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.37 (s, 3H, CH3); 5.18 (s, 2H, NH2), 6.48 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 6.79 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 6.87 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.04 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.16 (s, 1H, NH or CH), 8.29 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 12.82 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 105.2, 114.8, 117.8, 119.7, 120.8, 121.5, 143.7, 144.9, 145.1, 150.5, 151.9, 156.4, 161.8。LC-MS (m/z): 301 (M+H, 100), rt=3.35min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.48 ppm (s, 3H, CH3), 6.72 (d, 1H, J=5.3 Hz, HPy), 6.84 (m, 2H, Harom), 7.03 (m, 1H, Harom), 8.27 (d, J=5.3 Hz, 1H, HPy), 12.32 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.4, 106.8, 109.0, 116.0, 118.5, 123.9, 125.8, 145.6, 150.5, 151.2, 152.2, 153.1, 156.4,160.3;19F NMR(470 MHz, DMSO-d6):δ=-131.3 ppm;LC-MS(2.79 min):287.1(M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.43 ppm (s, 3H, CH3), 5.18 (br s, 2H, NH2), 6.46 (d, J=4.8 Hz, 1H, HPy), 6.81 (m, 1H, Harom), 7.02 (s, 1H, Harom), 8.23 (d, J=4.8 Hz, 1H, HPy), 12.70 (br s, 1H, NHAr); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-131.2 ppm; LC-MS (m/z): 287.1 (M+H, 100), rt=3.20 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.66 (bs, 2H, NH2); 6.57 (d, 1H, HPy, J=5.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz and J=2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H, Harom, J=12.6 Hz及びJ=2.5 Hz), 7.20 (t, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.21 (s, 1H, CH), 8.38 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):: 105.1, 106.0, 114.0, 118.7, 124.8, 133.0, 145.0, 146.4, 152.1, 153.2, 155.8, 157.5, 161.9。19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -129.18。LC-MS (m/z): 273 (M+H, 100) , rt=1.45min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.37 (bs, 2H, NH2), 6.30 (ddd, 1H, Harom, J= 7.9 Hz , J= 2.3 Hz, J= 0.7 Hz), 6.35 (t, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 6.50 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.0 Hz, J= 0.8 Hz), 6.58 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 7.11 (t, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 8.16 (s, 1H, Harom), 8.33 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 12.84 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 105.03, 106.21, 106.83, 111.13, 118.24, 130.33, 145.30, 150.75, 150.78, 151.89, 154.70, 156.36, 160.82。LC-MS (m/z): 255 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.38 (bs, 2H, NH2), 6.37 (ddd, 1H, Harom, J= 7.9 Hz , J= 2.3 Hz, J= 0.7 Hz), 6.35 (t, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 6.50 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.0 Hz, J= 0.8 Hz), 6.85 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 7.11 (t, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 8.16 (s, 1H, Harom), 8.35 (d, 1H, HPy, J=5.3 Hz), 8.40 (s, 1H, Harom), 12.49 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 255 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.42 (s, 3H, Me), 5.37 (bs, 2H, NH2), 6.31 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 6.36 (s, 1H, Harom), 6.50 (d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 6.53 (d, 1H, HPy J = 5.7 Hz), 7.12 (t, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 12.77 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.49 (Me), 105.26, 105.96, 107.06, 111.14, 117.72, 130.40, 145.96, 150.36, 150.84, 154.87, 156.61, 158.70, 160.10。LC-MS (m/z): 269 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.68 (br s, 2H, NH2), 6.39 (d, J=5.3, 1H, HPy), 6.71 (d, J=8.3, 2H, Harom), 7.22 (d, J=8.3, 2H, Harom), 8.17 (m, 2H, HPy), 12.78 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 110.0, 114.5, 115.2, 123.0, 137.1, 143.2, 149.9, 150.7, 151.0, 154.1, 156.7; LC-MS (m/z): 271.0 (M+H, 100), rt=3.46 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.76 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.82 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 5.16 (s, 2H, NH2), 6.52 (d, 1H, J=5.3, HPy), 6.80-6.88 (m, 2H, Harom), 7.03 (m, 1H, Harom), 8.55 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.82 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 44.4, 65.9, 104.5, 108.7 (d, JFC=21.2), 116.4 (d, JFC=5.8), 117.0 (d, JFC=2.9), 122.3, 134.4 (d, JFC=12.9), 135.9, 143.2 (d, JFC=9.5), 150.2 (d, JFC=240), 151.9, 153.2, 153.9, 161.6; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -131.3; LC-MS (m/z): 342.1 (M+H, 100), rt=2.03 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.95 (d, J=4.6, 3H, NHCH3), 5.17 (s, 2H, NH2), 6.45 (d, J=5.4, 1H, HPy), 6.80-6.88 (m, 2H, Harom), 7.02 (m, 1H, Harom), 8.03 (br q, J=4.6, 1H, NHCH3), 8.31 (s, 1H, Harom), 8.48 (d, J=5.4, 1H, HPy);
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 27.1, 104.0, 108.7 (d, JFC=21.2), 116.4 (d, JFC=5.6), 117.0 (d, JFC=21.2), 121.9, 134.3 (d, JFC=12.9), 139.2 (br), 143.2 (d, JFC=9.3), 150.2 (d, JFC=240), 152.7, 153.1, 155.3, 160.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -131.3; LC-MS (m/z): 286.1 (M+H, 100), rt=1.87 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.24 (s, 3H, CH3), 2.46 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 5.16 (s, 2H, NH2), 6.49 (d, J=5.3, 1H, HPy), 6.80 (m, 1H, Harom), 6.86 (m, 1H, Harom), 7.02 (m, 1H, Harom), 8.53 (d, J=5.3, 1H, HPy), 8.83 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 43.9, 45.7, 54.2, 104.4, 108.7 (d, JFC=21.1), 116.4 (d, JFC=5.8), 117.0 (d, JFC=2.8), 122.1, 134.4 (d, JFC=12.8), 136.0, 143.2 (d, JFC=9.4), 150.2 (d, JFC=240), 152.0, 153.5, 153.8, 161.6; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -131.3; LC-MS (0.67 min): m/z C18H20FN6O [M+H+]の計算:355.1;実測:355.1。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.37 (s, 3H, CH3); 2.42 (s, 3H, CH3); 5.17 (bs, 2H, NH2), 6.43 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 6.79 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 6.86 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.04 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.21 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 12.69 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 20.3, 105.0, 114.8, 117.1, 119.7, 120.8, 121.6, 143.7, 144.8, 145.3, 150.4, 156.2, 158.4, 161.0。LC-MS (m/z): 315 (M+H, 100) , rt=3.68min。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm), J(Hz):2.36(s, 3H, CH3);2.37(s, 3H, CH3);5.19(s, 2H, NH2), 5.96(d, 1H, HPy, J=5.5 Hz), 6.75(d, 1H, Harom, J=8.4 Hz), 6.88(dd, 1H, Harom, J=8.5 Hz, J=2.6 Hz), 7.06(d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.28(d, 1H, HPy, J=5.5 Hz), 12.33(s, 1H, NH)。LC-MS(m/z):315(M+H, 100), rt=1.86min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.49 (s, 3H, Me), 5.86 (bs, 2H, NH2), 6.21 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 6.72 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.14 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.40-7.46 (m, 2H, Harom), 7.59 (d, 1H, Harom, J = 7.8 Hz), 8.12 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 8.17 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 12.73 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.47 (Me), 104.90, 106.34, 117.05, 118.71, 120.74, 123.08, 123.33, 124.41, 126.39, 126.56, 138.40, 143.32, 145.42, 150.38, 156.29, 158.53, 161.56。LC-MS (m/z): 319 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.50 (s, 3H, Me), 5.85 (bs, 2H, NH2), 6.46 (d, 1H, Hpy, J= 5.4 Hz), 6.72 (d, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.17 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H, Harom), 7.66 (d, 1H, Harom, J = 7.4 Hz), 8.15-8.17 (m, 2H, Harom), 12.55 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.93 (Me), 106.20, 107.66, 118.38, 118.76, 121.00, 122.97, 123.33, 124.45, 126.32, 126.52, 138.28, 143.37, 143.57, 144.89, 153.31, 154.48, 163.78。LC-MS (m/z): 319 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.76 (bs, 2H, NH2), 6.14 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 6.70 (d, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.07 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.39-7.44 (m, 2H, Harom), 7.62 (dd, 1H, Harom, J = 7.5 Hz, J = 2.0 Hz), 7.80 (d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 8.14 (d, 1H, Harom, J = 7.5 Hz), 12.50 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 105.15, 106.46, 118.43, 118.59, 120.93, 122.97, 123.42, 124.32, 126.15, 126.78, 139.07, 142.66, 142.84, 143.56, 151.49, 152.72, 158.57。LC-MS (m/z): 320 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.27 (s, 6H, N(CH3)2), 5.15 (s, 2H, NH2), 6.47 (d, J=5.2, 1H, HPy), 6.80-6.88 (m, 2H, Harom), 7.01 (m, 1H, Harom), 8.52 (d, J=5.2, 1H, HPy), 8.69 (s, 1H, Harom); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -131.3; LC-MS (m/z): 300.1 (M+H, 100), rt=1.29 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.80 (bs, 2H, NH2), 6.14 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 6.70 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.13 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.42-7.44 (m, 2H, Harom), 7.68 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.93 (d, 1H, HPy, J=5.5 Hz), 8.15 (d, 1H, Harom, J = 7.2 Hz), 12.28 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 103.72, 106.23, 113.28, 118.67, 121.16, 122.88, 123.32, 124.38, 126.16, 126.78, 138.63, 143.06, 144.24, 146.42, 150.93, 152.39, 154.68。LC-MS (m/z): 320 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.91 (bs, 2H, NH2), 6.30 (d, 1H, Hpy, J= 5.7 Hz), 6.73 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.19 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.41-7.48 (m, 2H, Harom), 7.59 (d, 1H, Harom, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 8.32 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 13.46 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 105.28, 106.21, 116.39, 118.80, 120.63, 121.09, 123.14, 123.28, 124.50, 126.31, 126.55, 137.91, 142.76 (CF3), 143.69, 146.74, 153.37, 154.68, 163.25。LC-MS (m/z): 373 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.89 (bs, 2H, NH2), 6.57 (d, 1H, Harom, J= 5.2 Hz), 6.73 (d, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.17 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.41-7.47 (m, 2H, Harom), 7.67 (d, 1H, Harom, J = 7.8 Hz), 8.17 (d, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 6.26 (d, 1H, Harom, J= 5.2 Hz), 13.54 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 118.80, 119.18, 121.09, 121.38, 123.12, 123.47, 124.58, 126.43, 126.49, 131.55, 138.40, 141.98, 143.55, 146.04, 153.36, 155.01。LC-MS (m/z): 373 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.82 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=9.0, 2.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.9 Hz),8.12 (d,1H, J=2.6 Hz), 8.34 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.98 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 12.54 (bs, 1H); LC MS (m/z): 476(M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.53 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.58-7.70 (m, 4 H), 8.13 (d, 1H, 1.9 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=5.6 Hz), 9.14 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 12.88 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 476(M+H, 100)。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−016)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 6.35 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.32-7.43 (AB system, 4H), 7.51 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, 5.4 Hz), 8.34 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 12.87 (bs, 1H); LC-MS (m/z): 510 (M+H, 100)。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−040)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.27 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 5.41 (s,1H), 6.07 (d, 1H, 5.8 Hz), 7.26 (d, 2H, 8.8 Hz), 7.32-7.41 (AB system, 4H), 7.45 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, 5.8 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1H), 10.12 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 510 (M+H, 100)。
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−050)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm), J(Hz): 6.62(d, 1H, J= 5.3 Hz), 7.41(d, 2H, J=8.6Hz), 7.52(d, 2H, J=8.6 Hz), 8.26(d, 1H, J=5.3 Hz), 9.03(bs, 1H), 9.41(bs, 1H), 12.39(bs, 1H), 12.98(bs, 1H)。LC-MS(m/z): 492(M+H, 100)。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−012)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.32 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.38-7.62 (m, 6H), 7.88-7.94 (AB system, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.43 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.64 (bs, 1H), 10.52 (bs, 1H), 10.93 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 510 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.23 (d,1H, J=5.9 Hz), 7.23 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.79 (d, 1H, 8.0Hz), 7.84 (d, 2H, 8.5 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, 6.8 Hz), 8.33 (d, 1H, 2.9Hz), 8.38 (d,1H, 8.5 Hz), 11.46 (s,bs, 1H), 12.39 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 526 (M+H, 100)。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−033)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.4 (m, 2H) 7.35-7.66 (m,4H), 7.87 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.97 (d, 1H, 8.5 Hz), 8.12 (d, 1H, 8.7 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, 5.7 Hz), 8.80 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 12.83 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 560 (M+H, 100)。
1H-NMR (CD3OD), δ (ppm), J (Hz): 6.72 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7. 46 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.42-7.63 (m, 4H), 7.82 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=3.0 Hz ), 8.20 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.27 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.51 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 526 (M+H, 100)。
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルチオ)−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−023)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.47 (s, 3H, CH3); 6.61 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.07 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 7.26 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.62 (m, 2H, Harom), 7.86 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 8.11 (m, 1H, Harom), 8.18 (s, 1H, NH or CH), 8.21 (s, 1H, NH or CH), 8.36 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 9.75 (s, 1H, NH or CH), 12.89 (s, 1H, NH)。13C NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 106.1, 116.4, 117.9, 118.2, 119.7, 121.6, 122.7, 123.4, 123.7, 124.2, 126.6, 131.9, 133.6, 139.2, 145.3, 150.0, 150.9, 152.0, 152.4, 156.4, 160.7。LC-MS (m/z): 522 (M+H, 100), rt=5.24min。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−023)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.94 ppm (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.09 (m, 1H, Harom) ), 7.32 (m, 1H, Harom), 7.40 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 8.23 (t, J=8.1 Hz, Harom), 8.37 (d, J=5.5 Hz, HPy), 8.40 (s, 1H, Harom), 8.63 (m, 1H, Harom), 9.23 (s, 1H, NH), 9.38 (s, 1H, NH), 12.58 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 108.5, 110.4, (d, JFC=22,) Hz116.1 (d, JFC=21 Hz), 116.5 (m), 119.5 (br), 121.9, 122.8, 124.6 (d, JFC=11 Hz), 125.0, 125.4 (d, JFC=30 Hz), 128.5, 144.4 (br), 145.3, 148.7 (d, JFC=10 Hz), 151.4, 152.0, 152.3 (br), 152.4 (d, JFC=246 Hz), 153.5 (d, JFC=248 Hz), 155.0,155.4 (br); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-60.7, -123.9, -125.2 ppm; LC-MS (m/z): 478.1 (M+H, 100), rt=4.89 min; HRMS (3.38 min): m/z C21H13F5N5O3 [M+H+]の計算:478.09331;実測:478.09355。
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルチオ)−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−045)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.47 (s, 3H, CH3); 6.90 (d, 1H, HPy, J=5.3 Hz), 7.10 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.29 (d, 1H, Harom, J=2.4 Hz), 7.63 (m, 2H, Harom), 7.87 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.11 (m, 1H, Harom), 8.22 (s, 1H, NH or CH), 8.36 (m, 1H, HPy,), 8.42 (s, 1H, NH or CH), 9.76 (s, 1H, NH or CH), 12.57 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.7, 110.0, 116.4, 118.0, 119.9, 122.2, 122.7, 123.4, 124.1, 126.7, 131.6, 131.9, 133.7, 138.8, 139.2, 149.8, 152.4。LC-MS (m/z): 522 (M+H, 100), rt=5.10min。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルチオ)−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−024)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.48 (s, 3H, CH3), 6.61 (d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.3 Hz), 7.24 (d, 1H, Harom, J=2.3 Hz), 7.39 (m, 1H, Harom), 7.49 (m, 1H, Harom), 7.85 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 8.18 (s, 1H, NH or CH), 8.36 (d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 8.64 (m, 1H, Harom), 8.68 (s, 1H, NH or CH), 9.53 (s, 1H, NH or CH), 12.90 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.3, 106.1, 115.9, 116.1, 116.7, 117.6, 118.2, 119.2, 122.7, 125.1, 125.4, 128.6, 132.2, 133.2, 145.4, 150.1, 150.9, 152.0, 152.4, 154.4, 156.3, 160.7。LC-MS (m/z): 506 (M+H, 100), rt=4.85min。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルチオ)−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−046)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.48 (s, 3H, CH3), 6.89 (d, 1H, HPy,5, J=5.3 Hz), 7.09 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.5 Hz), 7.26 (d, 1H, Harom, J=2.5 Hz), 7.39 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 7.85 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.36 (d, 1H, HPy,6, J=5.2 Hz), 8.42 (s, 1H, NH or CH), 8.64 (m, 1H, Harom), 8.69 (s, 1H, NH or CH), 9.54 (s, 1H, NH or CH), 12.60 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.4, 110.0, 115.9, 116.1, 116.7, 117.7, 119.1, 119.4, 122.7, 124.8, 125.1, 125.4, 128.5, 132.0, 133.3, 145.3, 149.9, 152.4, 154.5。LC-MS (m/z): 506 (M+H, 100), rt=5.00min。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−(メチルチオ)−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−017)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz):1.31 (s, 9H, tert-Bu), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, SCH3), 6.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, HPy, J=5.8 Hz), 7.02 (dd, 1H, Harom, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz), 7.19 (m, 4H, Harom), 7.31 (d, 1H, Harom, J=8.3 Hz), 7.81 (s, 1H, NH or CH), 8.16 (d, 1H, Harom, J=8.9 Hz), 8.26 (s, 1H, NH or CH), 8.30 (d, 1H, HPy, J=5.8 Hz), 11.37 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 556 (M+H, 100)。
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−025)
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−026)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.67 ppm (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.34 (m, 1H, Harom), 7.40 (m, 1H, Harom), 7.51 (m, 1H, Harom), 8.17 (s, 1H, Harom), 8.23 (t, J=8.1 Hz, Harom) 8.38 (d, J=5.5 Hz, HPy), 8.64 (m, 1H, Harom), 9.20 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH), 12.91 (br s, 1H, NHAr); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-60.8, -124.0, 125.2 ppm; LC-MS (m/z): 478.1 (M+H, 100), rt=5.04 min; HRMS (3.38 min): m/z C21H13F5N5O3 [M+H+]の計算:478.09331;実測:478.09355。
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−048)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.93 ppm (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.30 (m, 1H, Harom), 7.64 (m, 2H, Harom), 8.12 (m, 2H, Harom), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 8.41 (s, 1H, Harom), 8.78 (s, 1H, NH), 9.57 (s, 1H, NH), 12.58 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 116.5, 108.6 110.4, ppm (d, JFC=23 Hz), 154.9 (br), 116.6 (d, JFC=6 Hz), 121.7, 122.6, 123.0, 123.5, 123.8, 124.6 (d, JFC=11 Hz), 125.3, 126.0, 126.8 (qu, JFC=30 Hz), 128.5, 132.1, 139.1, 144.4 (br), 145.3, 148.9 (d, JFC=10 Hz), 152.2, 152.8 (d, JFC=248 Hz); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-61.5, -125.0 ppm; LC-MS (m/z): 494.1 (M+H, 100), rt=4.89 min; HRMS (3.38 min): m/z C21H13F5N5O3 [M+H+]の計算:478.09331;実測:478.09355。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−018)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 ppm (s, 9H, tert-Bu, 2.40 (s, 3H, CH3), 6.39 (s, 1H, HPy), 6.66 (d, J=5.6 Hz, 1H, PyrH), 7.41-7.29 (m, 5H, Harom), 7.06 (m, 1H, Harom), 8.21-8.17 (m, 2H, Harom), 8.38 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 8.79 (s, 1H, NH), 9.00 (s, 1H, NH), 12.93 (br s, 1H, NHarom); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ= -125.2 ppm;
LC-MS (m/z): 528.1 (M+H, 100), rt=5.07 min; HRMS (6.12 min): m/z C28H26FN7NaO3 [M+Na+]の計算:514.09090;実測:514.09051。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−019)
収量:50mg(60%)のクリーム色の固形物。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 ppm (s, 9H, tert-Bu), 6.40 (s, 1H, Hpyr), 6.66 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 7.04 (m, 1H, Harom), 7.29 (m, 1H, Harom), 7.42 (m, 1H, Harom), 7.55-7.53 (m, 4H, Harom), 8.17-8.16 (m, 2H, Harom), 8.37 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 8.83 (s, 1H, NH), 8.98 (s, 1H, NH), 12.90 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.2, 32.0, 95.1, 106.5, 108.5 (d, JFC=22 Hz), 116.4 (d, JFC=3 Hz), 118.4, 121.8, 124.4, 124.9 (d, JFC=12 Hz), 127.4, 129.3, 136.9, 138.4, 145.5, 148.6 (d, JFC=10 Hz), 151.2, 151.3, 152.2, 152.3 (d, JFC=245 Hz), 153.3, 156.4, 160.5, 160.8, 171.2; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ= -125.2 ppm; LC-MS (m/z): 514.2 (M+H, 100), rt=4.93 min; HRMS (5.95 min): m/z C27H25FN7O3 [M+H+]の計算:514.19974;実測:514.19964。
1−(2−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−049)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.49 ppm (s, 3H, CH3) 6.89 (d, 1H, J=5.6 Hz, PyrH), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.32 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.53 (m, 1H, Harom), 8.23 (t, 1H, Harom), 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 8.64 (m, 1H, Harom), 9.19 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH), 12.42 (br s, 1H, NHarom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.4, 106.8, 109.0, 116.0, 118.5, 123.9, 125.8,, 145.6, 150.5, 151.2, 152.2, 153.1, 156.4, 160.3; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-60.7, -124.0, -125.3 ppm; LC-MS (m/z): 492.1 (M+H,100), rt=4.98 min; HRMS (6.04 min): m/z C22H14F5N5NaO3 [M+Na+]の計算:514.09090;実測:514.09051。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.40 (d, J=5.3, 1H, HPy), 7.43 (m, 1H, Harom), 7.52 (m, 1H, Harom), 7.60 (d, J=8.3, 2H, Harom), 7.70 (d, J=8.3, 2H, Harom), 8.20-8.22 (m, 2H, HPy), 8.62 (m, 1H, Harom), 9.03 (d, 4JFH=2.6, 1H, NH), 9.53 (s, 1H, NH), 12.87 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 114.6, 116.2 (d, JFC=21.1), 116.8 (m), 119.6, 119.7, 122.8, 123.0, 125.1 (d, JFC=40), 125.4 (m), 128.4 (d, JFC=11.1), 136.9, 141.2, 143.4, 150.0, 151.0, 152.0, 152.4, 153.6 (d, JFC=21.1), 156.8; LC-MS (m/z): 476.0 (M+H, 100), rt=5.42 min; HRMS (6.53 min): m/z C21H14F4N5O2S [M+H+]の計算:476.07988;実測:476.07980。
1−(2−フルオロ−4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−028)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.43 (s, 3H, CH3), 6.60 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.51 (m, 1H, Harom), 8.24 (m, 1H, Harom), 8.29 (m, 1H, Harom), 8.64 (d, J=5.4, 1H, HPy), 9.20 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ=160.3, 156.4, 153.1, 152.2, 151.2, 150.5, 145.6, 125.8, 123.9, 118.5, 116.0, 109.0, 106.8, 79.4, 28.0 ppm; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-60.7, -124.0, -125.3 ppm; LC-MS (m/z): 492.1(M+H, 100), 5.17 min; HRMS (7.15 min): m/z C22H14F5N5O3 [M+H+]の計算:492.10896;実測:492.10843。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素(AA−091)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 6.38 (s, 1H, PyrazoleH), 6.57 (d, 1H, J=5.3, HPy), 7.00 (m, 1H, Harom), 7.22 (m, 1H, Harom), 7.42 (m, 1H, J=8.3, Harom), 7.54 (m, 4H, Harom), 7.96 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.11 (m, 1H, Harom), 9.05 (s, 1H, NH), 9.10 (s, 1H, Harom), 11.91 (br s, 1H, NH), 12.40 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J(Hz): 30.2, 32.0, 95.7, 108.2 (d, JFC=22.4), 112.5, 116.1, 121.8, 124.3, 124.6 (d, JFC=10.7), 127.3, 129.2, 136.9, 138.5, 140.6, 143.2, 148.7 (d, JFC=9.8), 150.3, 151.6, 152.3 (d, JFC=245), 154.8, 156.0, 160.8; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.4; LC-MS (m/z): 531.1 (M+H, 100), rt=2.54 min; HRMS (3.07 min): m/z C27H25FN7O4 [M+H+]の計算:530.19466;実測:530.19433。
1−(3−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−086)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm), J(Hz): 6.60(d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 7.27-7.30(m, 1H, Harom), 7.44-7.49(m, 2H, Harom), 7.53-7.57(m, 1H, Harom), 7.81(dd, 1H, Harom, J=12.9 Hz, J=2.3 Hz), 8.24(s, 1H, NH or CH), 8.39(d, 1H, HPy J=5.7 Hz), 8.63(dd, 1H, Harom, J=7.4 Hz and J=2.0 Hz), 9.04(s, 1H, NH or CH), 9.54(s, 1H, NH or CH), 13.00(s, 1H, NH)。
19F-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): -60.06, -123.20, -128.06。LC-MS(m/z): 478(M+H, 100), rt=2.65min。HRMS(EI): m/z(M+H, 100) C21H12F5N5O3の計算:478.0933;実測:478.0929。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−087)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.32 (s, 9H, tert-Bu), 6.43 (s, 1H, CH), 6.58 (d, 1H, HPy J=5.5 Hz), 7.21-7.25 (m, 1H, Harom), 7.37 (t, 1H, Harom, J=9.0 Hz), 7.43-7.48 (m, 1H, Harom), 7.56-7.59 (m, 4H, Harom), 7.74 (dd, 1H, Harom, J=13.2 Hz, J=2.0 Hz), 8.23 (s, 1H, NH or CH), 8.38 (d, 1H, HPy, J=5.3 Hz), 8.57 (s, 1H, NH or CH), 9.41 (s, 1H, NH or CH), 12.99 (s, 1H, NH)。19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.21。LC-MS (m/z): 514 (M+H, 100), rt=2.61min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C27H24FN7O3の計算:514.1997;実測:514.2001。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−088)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.32 (s, 9H, tert-Bu), 2.41 (s, 3H, CH3), 6.41 (s, 1H, CH), 6.58 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H, Harom), 7.35-7.40 (m, 3H, Harom), 7.42-7.45 (m, 2H, Harom), 7.74 (dd, 1H, Harom, J=13.2 Hz, J=2.2 Hz), 8.23 (s, 1H, NH or CH), 8.38 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 8.51 (s, 1H, NH or CH), 9.41 (s, 1H, NH or CH), 12.99 (s, 1H, NH)。19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.21。LC-MS (m/z): 528 (M+H, 100), rt=2.67min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C28H26FN7O3の計算:528.2153;実測:528.2156。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.76 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 6.70 (d, 1H, J=5.3, HPy), 7.04 (m, 1H, Harom), 7.30 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.51 (m, 1H, Harom), 8.21 (m, 1H, Harom), 8.62-8.65 (m, 2H, Harom + HPy), 8.84 (s, 1H, Harom), 9.18 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 44.4, 65.9, 105.9, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.1 (d, JFC=20.7), 116.3, 116.6, 119.5, 122.6, 122.8, 124.2 (d, JFC=10.7), 125.0, 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 136.3, 149.6 (d, JFC=10.4), 152.1 (d, JFC=16.4), 152.4 (d, JFC=245), 153.4 (d, JFC=248), 153.7, 153.9, 160.3; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.7, -124.0, -125.3; LC-MS (m/z): 547.0 (M+H, 100), rt=4.35 min; HRMS (6.65 min): m/z C25H19F5N6O3 [M+H+]の計算:547.15116;実測:547.15163。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.95 (d, J=4.6, 3H, NHCH3), 6.61 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.03 (m, 2H, Harom), 7.28 (m, 1H, Harom), 7.40 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 8.03 (br q, J=4.6, 1H, NHMe), 8.20 (m, 1H, Harom), 8.31 (s, 1H, Harom), 8.54 (d, J=5.4, 1H, HPy), 8.64 (m, 1H, Harom), 9.17 (s, 1H, NH), 9.34 (s, 1H, NH);
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 27.1, 105.3, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.1 (d, JFC=20.5), 116.3 (d, JFC=2.6), 116.6 (m), 119.4 (m), 122.0 (d, JFC=2.3), 122.8, 125.0, 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 139.6 (br), 149.6 (d, JFC=10.3), 152.0, 152.4 (d, JFC=245), 152.8, 153.4, 153.4 (d, JFC=248), 155.3, 160.4; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8, -124.0, -125.3; LC-MS (m/z): LC-MS: m/z 491.0 (M+H, 100), rt=1.87 min; HRMS (6.65 min): m/z C25H19F5N6O3 [M+H+]の計算:547.15116;実測:547.15163。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−041)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.49 (s, 3H, CH3), 6.85 (s, 1H, HPy), 6.85 (d, 1H, J=5.6 Hz, HPy), 7.04 (m, 1H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.43 (m, 1H, Harom), 7.54 (m, 4H, Harom), 8.15 (m, 1H, Harom), 8.31 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 8.83 (s, 1H, NH), 8.99 (s, 1H, NH),12.40 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 21.0, 108.5 (d, JFC=21), 109.7, 116.1 (d, JFC=6), 116.6 (m), 119.5 (br), 121.8 (m), 122.8, 124.5 (d, JFC=10.8), 125.0, 125.4 (m), 128.1, 128.5 (d, JFC=11.4), 143.9, 145.0, 148.8 (d, JFC=10.4), 151.3, 152.0, 152.3 (d, JFC=246), 153.4 (d, JFC=249), 154.5; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-125.3 ppm LC-MS (m/z): 528.1 (M+H, 100), rt=4.97 min; HRMS (6.04 min): m/z C22H14F5N5NaO3 [M+Na+]の計算:514.09090;実測:514.09051。
1−(2−フルオロ−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−056)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.26 (s, 3H, CH3), 2.48 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 3.86 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 6.68 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.06 (m, 2H, Harom), 7.32 (m, 1H, Harom), 7.43 (m, 1H, Harom), 7.52 (m, 1H, Harom), 8.22 (m, 1H, Harom), 8.63 (d, J=5.4, 1H, HPy ), 8.66 (m, 1H, Harom), 8.86 (s, 1H, Harom), 9.19 (s, 1H, NH), 9.36 (s, 1H, NH);
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 43.9, 45.7, 54.2, 105.8, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.1 (d, JFC=21.4), 116.3 (d, JFC=2.6), 116.6 (m), 119.5 (m), 122.0 (d, JFC=2.3), 122.3, 125.0, 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 136.4, 149.6, 149.7, 151.5, 152.4 (d, JFC=245), 153.4, 153.4 (d, JFC=248), 153.6, 153.8, 160.3; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8, -124.0, -125.3 ppm; LC-MS (m/z): 560.1 (M+H, 100), rt=3.18 min; HRMS (6.65 min): m/z C25H19F5N6O3 [M+H+]の計算:547.15116;実測:547.15163。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−053)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.31 (br, 3H, CH3), 2.56 (br, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 3.88 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 6.41 (s, 1H, HPyz), 6.66 (d, J=5.3, 1H, HPy ), 7.03 (m, 1H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.45 (m, 1H, Harom), 7.56 (m, 4H, Harom), 8.15 (m, 1H, Harom), 8.61 (d, J=5.3, 1H, HPy ), 8.86 (m, 2H, NH + Harom), 9.00 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.2, 32.0, 43.7, 45.3, 54.0, 95.2, 105.8, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.2 (d, JFC=2.6), 121.8 (d, JFC=2.3), 122.4, 124.4, 124.5 (d, JFC=11.8), 127.3, 129.3, 136.4, 137.0, 138.5, 149.3 (d, JFC=10.6), 151.4, 152.2, 152.4 (d, JFC=245), 153.6, 153.8, 160.3, 160.8; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8, -124.0, -125.3 ppm; LC-MS (m/z): 596.1 (M+H, 100), rt=3.10 min; HRMS (6.65 min): m/z C25H19F5N6O3 [M+H+]の計算:547.15116;実測:547.15163。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−006)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.26 (s, 9H, tert-Bu), 2.36 (s, 3H, Me), 6.32 (s, 1H, Harom,), 6.58 (d, 1H, HPy, J= 6.6 Hz), 6.82 (d, 1H, Harom, J= 6.8 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 7.30 - 7.43 (m, 6H, Harom), 8.14 (s, 1H, Harom,), 8.35 (d, 1H, HPy, J= 6.8 Hz), 8.74 (s, 1H, NHurea), 9.30 (s, 1H, NHurea), 12.88 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 20.55 (CH3), 30.17 (tert-Bu), 31.96 (tert-Bu), 95.84, 99.49, 106.47, 109.65, 113.47, 115.03, 118.50, 124.15 (2*C), 129.30, 129.57 (2*C), 130.48, 136.12, 136.59, 136.84, 141.56, 151.00, 151.72, 152.06, 154.39, 160.41, 160.50. HRMS (EI): m/z [M + H] C28H27N7O3の計算:510.2248;実測:510.2253。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−034)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.31 (s, 9H, tert-Bu), 6.44 (s, 1H, Harom,), 6.65 (d, 1H, Harom, J= 5.4 Hz), 7.41-7.47 (m, 2H, Harom), 7.57-7.62 (m, 5H, Harom), 7.66-7.69 (m, 1H, Harom), 7.93 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.11 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.27 (d, 1H, Harom, J= 4.5 Hz), 8.47 (s, 1H, Harom), 8.82 (s, 1H, NHurea), 9.15 (s, 1H, NHurea), 12.82 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.17 (tert-Bu), 32.02 (tert-Bu), 95.74, 109.39, 111.11, 118.36, 121.83, 122.27, 124.24 (2*C), 126.33, 126.76, 127.24, 129.28 (2*C), 132.25, 137.19, 138.65, 144.91, 145.29, 152.31, 154.65, 160.81。HRMS (EI): m/z [M + H] C31H27N7O3の計算:546.2248;実測:546.2248。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−038)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.64 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 2H, Harom), 7.53 (t, 1H, Harom, J= 8.9 Hz), 7.59 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.94 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.07 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 8.26 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 8.28 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.44 (s, 1H, Harom), 8.68 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 9.47 (s, 1H, NHurea), 9.51 (s, 1H, NHurea), 12.77 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 109.22, 115.97, 116.14, 116.66, 116.89, 118.09, 119.27, 121.82, 122.07, 122.75, 123.01, 124.92, 125.18, 125.46, 126.29, 126.76, 126.81, 127.54, 128.70, 128.79, 131.73。HRMS (EI): m/z [M + H] C25H15F4N5O3の計算:510.1184;実測:510.1180。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−014)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.54 (s, 3H, Me), 6.33 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 7.40-7.43 (m, 2H, Harom), 7.54 (t, 1H, Harom, J= 8.8 Hz), 7.60 (t, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 7.72 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.88 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 8.10 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.19 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 8.27 (d, 1H, Harom, J= 8.7 Hz), 8.70 (dd, 1H, Harom, J= 7.3 Hz, J= 2.0 Hz), 9.34 (s, 1H, NHurea), 9.40 (s, 1H, NHurea), 12.79 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.51 (Me), 105.50, 115.97, 116.50, 117.29, 117.98, 119.22, 121.50, 122.07, 122.72, 124.89, 125.29, 126.35, 126.87, 127.38, 128.69, 131.71, 145.11, 145.67, 150.51, 152.39, 152.55, 154.36, 156.33, 159.10, 160.59。HRMS (EI): m/z [M + H] C26H17F4N5O3の計算:524.1340;実測:524.1324。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−039)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.52 (s, 3H, Me), 6.60 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 7.39-7.41 (m, 2H, Harom), 7.51-7.54 (m, 1H, Harom), 7.60 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.71 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.95 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 8.07 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.22 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 8.26 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.68 (d, 1H, Harom, J= 6.6 Hz), 9.39 (s, 1H, NHurea), 9.44 (s, 1H, NHurea), 12.66 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.97 (Me), 108.47, 115.95, 116.11, 116.58, 116.86, 117.98, 119.20, 121.86, 121.97, 122.73, 124.90, 125.32, 126.30, 126.72, 126.80, 127.06, 127.47, 128.68, 131.67, 143.93, 144.82, 145.02, 152.44, 152.61, 154.41。HRMS (EI): m/z [M + H] C26H17F4N5O3の計算:524.1340;実測:524.1341。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−008)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 6.39 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 6.43 (s, 1H, Harom), 7.38 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.44 (t, 1H, Harom, J= 7.0 Hz), 7.55-7.61 (m, 5H, Harom), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.85 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.94 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.10 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.25 (s, 1H, Harom), 8.27 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 8.80 (s, 1H, NHurea), 9.13 (s, 1H, NHurea), 12.94 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.10 (tert-Bu), 31.95 (tert-Bu), 95.68, 105.78, 117.03, 118.05, 118.40, 121.32, 122.35, 124.16 (2*C), 126.22, 126.68, 126.92, 127.17, 127.71, 129.21 (2*C), 132.12, 137.12, 138.58, 145.13, 145.44, 151.12, 152.10, 152.24, 156.46, 160.74, 161.31。HRMS (EI): m/z [M + H] C31H27N7O3の計算:546.2248;実測:546.2250。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−009)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.30 (s, 9H, tert-Bu), 2.48 (s, 3H, Me), 6.31 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 6.43 (s, 1H, Harom), 7.37 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.43-7.46 (m, 1H, Harom), 7.55-7.67 (m, 6H, Harom), 7.84 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.95 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.10 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 8.80 (s, 1H, NHurea), 9.12 (s, 1H, NHurea), 12.78 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.58 (CH3), 30.13 (tert-Bu), 31.98 (tert-Bu), 95.63, 105.52, 117.30, 117.33, 118.37, 121.44, 122.36, 124.21 (2*C), 126.34, 126.68, 126.92, 127.21, 127.69, 129.26 (2*C), 132.14, 137.15, 138.58, 145.08, 145.64, 150.55, 152.23, 156.34, 159.15, 160.64, 160.75。HRMS (EI): m/z [M + H] C32H29N7O3の計算:560.2405;実測:560.2407。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−035)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.51 (3H, s, Me), 6.43 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 6.59 (s, 1H, Harom,), 7.38 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.44 (t, 1H, Harom, J= 7.3 Hz), 7.55-7.61 (m, 5H, Harom), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.91-7.95 (m, 2H, Harom), 8.09 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.21 (d, 1H, Harom, J= 5.4 Hz), 8.80 (s, 1H, NHurea), 9.13 (s, 1H, NHurea), 12.65 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.95 (CH3), 30.09 (tert-Bu), 31.95 (tert-Bu), 95.66, 108.51, 116.89, 118.33, 118.81, 121.79, 122.17, 124.16 (2*C), 126.28, 126.66, 126.69, 127.17, 127.74, 129.21 (2*C), 132.04, 137.12, 138.58, 143.77, 144.88, 144.99, 152.15, 152.24, 154.54, 160.74, 164.12。HRMS (EI): m/z [M + H] C32H29N7O3の計算:560.2405;実測:560.2402。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−010)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.40 (s, 3H, Me), 6.40 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 6.41 (s, 1H, Harom), 7.37-7.39 (m, 3H, Harom), 7.47 (d, 2H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.57 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.86 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.11 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.25 (s, 1H, Harom), 8.26 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 8.77 (s, 1H, NHurea), 9.13 (s, 1H, NHurea), 12.94 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.51 (CH3), 30.11 (tert-Bu), 31.90 (tert-Bu), 95.01, 105.75, 117.02, 118.03, 118.17, 121.30, 122.30, 124.26 (2*C), 126.21, 126.62, 126.89, 127.61, 129.61 (2*C), 132.14, 136.05, 136.71, 137.09, 145.02, 145.44, 151.09, 152.08, 156.44, 160.46, 161.30。HRMS (EI): m/z [M + H] C32H29N7O3の計算:560.2405;実測:560.2403。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−011)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.40 (s, 3H, Me), 2.48 (s, 3H, Me), 6.31 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 6.41 (s, 1H, Harom), 7.37-7.38 (m, 3H, Harom), 7.47 (d, 2H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.56 (t, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.4 Hz), 7.84 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.11 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 8.77 (s, 1H, NHurea), 9.13 (s, 1H, NHurea), 12.80 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.51 (2*CH3), 30.11 (tert-Bu), 31.91 (tert-Bu), 95.03, 105.51, 117.21, 117.33, 118.21, 121.40, 122.30, 124.26 (2*C), 126.31, 126.60, 126.85, 127.60, 129.61 (2*C), 132.11, 136.05, 136.71, 137.09, 145.04, 145.61, 150.48, 152.09, 156.28, 159.09, 160.47, 160.60。HRMS (EI): m/z [M + H] C33H31N7O3の計算:574.2561;実測:574.2558。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−036)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.40 (3H, s, Me), 2.52 (3H, s, Me), 6.41 (s, 1H, Harom,), 6.59 (d, 1H, Harom, J= 5.4 Hz), 7.37-7.39 (m, 3H, Harom), 7.47 (d, 2H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.57 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.92 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.09 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.21 (d, 1H, Harom, J= 5.4 Hz), 8.76 (s, 1H, NHurea), 9.12 (s, 1H, NHurea), 12.65 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.51 (CH3), 20.93 (CH3), 30.11 (tert-Bu), 31.90 (tert-Bu), 95.00, 108.48, 116.88, 118.10, 118.75, 121.77, 122.13, 124.26 (2*C), 126.26, 126.61, 126.67, 127.61, 129.61 (2*C), 132.05, 136.04, 136.71, 137.09, 143.72, 144.88, 152.08, 154.51, 160.46, 164.11。HRMS (EI): m/z [M + H] C33H31N7O3の計算:574.2561;実測:574.2560。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−031)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.26 (s, 9H, tert-Bu), 2.37 (s, 3H, Me), 6.32 (s, 1H, Harom,), 6.85 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz, J= 1.7 Hz), 6.89 (d, 1H, HPy,5, J= 5.3 Hz), 7.19 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.31-7.33 (m, 2H, Harom), 7.37 - 7.40 (m, 3H, Harom), 7.47 (s, 1H, Harom,), 8.37-8.41 (m, 3H, Harom), 9.23 (s, 1H, NHurea), 12.54 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 20.55 (CH3), 30.16 (tert-Bu), 31.95 (tert-Bu), 95.15, 109.72, 110.44, 113.64, 115.03, 124.32 (2*C), 129.63 (2*C), 130.46, 135.97, 136.78, 136.82, 141.30, 145.25, 151.41, 154.18, 154.65, 160.48. HRMS (EI): m/z [M + H] C28H27N7O3の計算:510.2248;実測:510.2250。
1−(4−(2−アミノ−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−015)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.32 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 7.27 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.40-7.42 (m, 1H, Harom), 7.54 (t, 1H, Harom, J= 9.8 Hz), 7.59 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 7.93 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.01 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.22 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.69 (dd, 1H, Harom, J= 7.3 Hz, J= 1.9 Hz), 9.27 (s, 1H, NHurea), 9.36 (s, 1H, NHurea), 12.59 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 106.41, 115.99, 116.14, 116.44, 118.47, 119.10, 119.36, 121.67, 121.90, 122.72, 124.89, 125.32, 126.38, 126.67, 127.61, 128.74, 130.87, 142.97, 143.57, 146.16, 151.73, 152.35, 152.68, 154.32, 157.17。HRMS (EI): m/z [M + H] C25H16F4N6O3の計算:525.1293;実測:525.1292。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.61 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 6.89 (dd, 1H, Harom, J= 8.0 Hz, J= 1.9 Hz), 7.26 (d, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.39 - 7.53 (m, 4H, Harom), 8.18 (s, 1H, Harom,), 8.37 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 8.55 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 8.99 (s, 1H, NHurea), 9.44 (s, 1H, NHurea), 12.94 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 106.41, 109.96, 113.96, 115.31, 116.00, 116.96, 118.50, 119.56, 122.74, 125.30, 128.43, 130.63, 141.05, 145.76, 151.01, 152.06, 152.68, 154.43, 154.66, 156.71, 160.53。HRMS (EI): m/z [M + H] C21H13F4N5O3の計算:460.1027;実測:460.1023。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.87-6.88 (m, 2H, Harom), 7.26 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.40 - 7.54 (m, 4H, Harom), 8.35 (d, 1H, HPy,6, J= 5.3 Hz), 8.40 (s, 1H, Harom,), 8.54 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 9.05 (s, 1H, NHurea), 9.52 (s, 1H, NHurea), 12.62 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 109.88, 110.21, 113.78, 115.14, 115.92, 116.09, 116.85, 119.46, 122.66, 125.11, 128.36, 130.41, 140.91, 144.46, 145.05, 151.96, 152.32, 152.60, 154.22, 154.57, 155.06。HRMS (EI): m/z [M + H] C21H13F4N5O3の計算:460.1027;実測:460.1025。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−(メチルチオ)フェニル)尿素(AA−060)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): : 2.50 (s, 3H, CH3), 2.52 (s, 3H, CH3), 6.66 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.17 (m, 1H, Harom), 7.35 (d, 1H, Harom, J=2.7 Hz), 7.42 (m, 2H, Harom), 8.17 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.31 (m, 2H, HPy, + Harom ), 8.83 (m, 1H, Harom), 9.01 (m, 1H, Harom), 11.59 (bs, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 520 (M+H, 100), rt=2.73min。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−(メチルチオ)フェニル)尿素(AA−061)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.44 (s, 1H, CH), 6.56 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz and J=2.7 Hz), 7.23-7.27 (m, 3H, Harom, J=2.7 Hz), 7.42 (m, 2H, Harom), 7.97 (s, 1H, Harom), 8.12 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.22 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 8.32 (m, 1H,Harom ), 11.28 (bs, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 570 (M+H, 100) , rt=2.70min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C30H31N7O3Sの計算:570.2281;実測:570.2282。
1−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−062)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.77 (s, 9H, tert-Bu), 4.40 (s, 3H, CH3), 6.93 (s, 1H, CH), 7.15 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.36 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.51 (d, 1H, Harom, J=8.4 Hz), 7.59 (dd, 1H, Harom, J=11.7 Hz and J=2.6 Hz), 8.31 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz and J=2.6 Hz), 8.58 (s, 1H, Harom), 8.68 (bs, 1H, Harom), 8.75-8.82 (m, 4H, HPy +Harom), 11.95 (bs, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):: 40.3, 42.6, 63.6, 106.0, 117.3, 118.5, 118.7, 121.4, 126.9, 129.4, 132.5, 132.6, 135.7, 140.5, 146.6, 147.8, 153.3, 156.2, 161.5, 161.7, 162.6, 166.5, 171.8, 172.2, 173.6. 19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -126.99。LC-MS (m/z): 545 (M+H, 100) , rt=2.58min。
1−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−(メチルチオ)−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−063)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.27 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 3H, SCH3), 6.37 (s, 1H, CH), 6.59 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 6.99 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.74 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.85 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 8.18 (s, 1H, NH), 8.33 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.35 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 8.37 (s, 1H, CH), 8.98 (s, 1H, NH), 12.94 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.3, 30.0, 31.9, 53.5, 95.3, 106.1, 110.8, 117.7, 118.2, 119.3, 124.4, 129.6, 132.0, 133.6, 136.3, 136.6, 142.6, 145.3, 149.9, 150.9, 151.9, 152.0, 156.3, 160.7, 161.0, 162.4。LC-MS (m/z): 573 (M+H, 100), rt=2.56min。
1−(3−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−(メチルチオ)フェニル)尿素(AA−064)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.27 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 3H, SCH3), 6.37 (s, 1H, CH), 6.53 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.99 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.76 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.85 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 8.26 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 8.33 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.35 (s, 1H, NH), 8.96 (s, 1H, NH), 12.76 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.3, 20.3, 30.0, 31.9, 53.5, 95.3, 105.8, 110.7, 117.5, 117.8, 119.4, 124.3, 129.5, 131.9, 133.5, 136.3, 137.6, 142.6, 145.5, 149.9, 150.4, 151.8, 156.2, 158.8, 159.9, 161.0, 162.3。LC-MS (m/z): 587 (M+H, 100), rt=2.63min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C29H30N8O4Sの計算:587.2183;実測:587.2186。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−(メチルチオ)フェニル)尿素(AA−065)
1H-NMR (アセトン-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 6.37 (s, 1H, CH), 6.54 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz and J=2.6 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.39-7.42 (m, 1H, Harom), 7.53-7.55 (m, 4H, Harom), 7.77 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.27 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 8.37 (s, 1H, NH), 8.98 (s, 1H,NH), 12.75 (bs, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.3, 20.3, 30.0, 31.9, 96.2, 105.8, 117.5, 117.8, 119.5, 123.9 (2), 124.2, 127.0, 129.1(2), 131.8, 133.6, 136.8, 138.6, 145.5, 149.8, 150.4, 152.0, 156.2, 158.8, 159.9, 160.7。LC-MS (m/z): 556 (M+H, 100) , rt=2.66min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C29H29N7O3Sの計算:556.2125;実測:556.2125。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−(メチルチオ)−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−066)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.36 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 7.06 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.7 Hz), 7.24 (d, 1H, Harom, J=2.7 Hz), 7.39-7.43 (m, 1H, Harom), 7.52-7.55 (m, 4H, Harom), 7.78 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.36 (m, 1H, Harom), 8.38 (s, 1H, NH or CH), 8.41 (s, 1H, NH or CH), 8.98 (s, 1H, NH), 12.55 (bs, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.5, 30.0, 31.9, 96.2, 110.0, 117.8, 119.6, 123.9 (3), 124.1, 127.0, 129.1 (3), 131.6, 133.8, 136.8, 138.5, 144.0, 145.2, 149.7, 152.0, 154.4, 156.1, 160.7。LC-MS (m/z): 542 (M+H, 100), rt=2.52min。
HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C28H27N7O3Sの計算:542.1968;実測:542.1969。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−(メチルチオ)−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−067)
1H-NMR (CDCl3-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.36 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.7 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.7 Hz), 7.39-7.43 (m, 1H, Harom), 7.53-7.54 (m, 4H, Harom), 7.77 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.18 (s, 1H, NH or CH), 8.35 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 8.37 (s, 1H, NH or CH), 8.98 (s, 1H, NH or CH), 12.89 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.3, 30.0(3), 31.9, 96.2, 106.1, 117.7, 118.2, 119.3, 123.9(2), 124.3, 127.0, 129.1(2), 131.8, 133.7, 136.8, 138.5, 145.3, 149.9, 150.8, 152.0(2), 156.3, 160.6, 160.7。
LC-MS (m/z): 542 (M+H, 100), rt=2.60min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C28H27N7O3Sの計算:542.1968;実測:542.1968。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.28 (s, 6H, N(CH3)2), 6.65 (d, J=5.3, 1H, HPy), 7.05 (m, 2H, Harom), 7.30 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.51 (m, 1H, Harom), 8.22 (m, 1H, Harom), 8.60 (d, J=5.3, 1H, HPy), 8.65 (m, 1H, Harom), 8.71 (s, 1H, Harom), 9.19 (s, 1H, NH), 9.36 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 27.1, 105.3, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.1 (d, JFC=20.5), 116.3 (d, JFC=2.6), 116.6 (m), 119.4 (m), 122.0 (d, JFC=2.3), 122.8, 125.0, 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 139.6 (br), 149.6 (d, JFC=10.3), 152.0, 152.4 (d, JFC=245), 152.8, 153.4, 153.4 (d, JFC=248), 155.3, 160.4; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8, -124.0, -125.3; LC-MS (2.28 min): m/z 505.2 (M+H, 100); HRMS (2.80 min): m/z C23H17F5N6O2 [M+H+]の計算:505.14059;実測:505.13996。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(3−(ジメチルアミノ)ピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素(AA−070)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 3.28 (s, 6H, N(CH3)2), 6.41 (s, 1H, Harom), 6.62 (d, 1H, J=5.2, HPy), 7.02 (m, 1H, Harom), 7.26 (m, 1H, Harom), 7.44 (m, 1H, Harom), 7.55 (m, 4H, Harom), 8.14 (m, 1H, Harom), 8.59 (d, 1H, J=5.2, HPy), 8.71 (s, 1H, Harom), 8.87 (s, 1H, NH), 8.99 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.2, 32.0, 37.4, 95.2, 105.3, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.2, 121.8, 121.9, 124.4 (d, JFC=10.7), 124.5, 127.4, 129.3, 136.0, 137.0, 138.5, 149.4 (d, JFC=10.2), 151.4, 152.4, 152.4 (d, JFC=245), 153.5, 154.2, 160.4, 160.8; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -125.3; LC-MS (2.25 min): m/z 541.1 (M+H, 100); HRMS (2.85 min): m/z C29H29FN8NaO2 [M+Na+]の計算:563.22897;実測:563.22865。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.23 (s, 9H, tert-Bu), 3.22 (s, 3H, Me), 5.45 (br s, 2H, NH2), 5.46 (s, 1H, HPyz), 7.90 (d, 2H, J=8.7, Harom), 7.98 (d, 2H, J=8.7, Harom);
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.0, 31.9, 43.7, 88.3, 121.6, 128.1, 136.7, 143.8, 148.0, 162.2; LC-MS (1.98 min): m/z 294.1 (M+H, 100)。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−090)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.30 (s, 9H, tert-Bu), 3.27 (s, 3H, SO2CH3), 6.46 (s, 1H, HPy), 6.65 (d, J=5.6, 1H, HPyz), 7.05 (m, 1H, Harom), 7.30 (m, 1H, Harom), 7.85 (d, J=8.7, 2H, Harom), 8.08 (d, J=8.7, 2H, Harom), 8.12 (m, 1H, Harom), 8.17 (s, 1H, Harom), 8.37 (d, J=5.6, 1H, HPy), 8.97 (s, 1H, NH), 8.99 (s, 1H, NH), 12.90 (s, 1H, NH);
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.0, 32.1, 43.5, 97.0, 106.5, 108.5 (d, JFC=22.4), 116.4, 118.4, 122.0, 123.9, 124.7 (d, JFC=10.8), 128.3, 137.4, 138.7, 142.5, 145.6, 148.8 (d, JFC=10.5), 151.1, 151.5, 152.2, 152.5 (d, JFC=245), 156.6, 160.5, 162.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.3; LC-MS (m/z): LC-MS 592.1(M+H, 100), rt=2.44 min; HRMS (7.17 min): m/z C28H27FN7O5S (M+H, 100)+の計算:461.09798;実測:461.09771。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素(AA−092)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.30 (s, 9H, tert-Bu), 3.27 (s, 3H, SO2CH3), 6.45 (s, 1H, HPy), 6.57 (d, 1H, J=5.7, HPy), 7.00 (m, 1H, Harom), 7.22 (m, 1H, Harom), 7.85 (d, 2H, J=8.7, Harom), 7.95 (d, 1H, J=5.7, H Py), 8.07 (d, 2H, J=8.7, Harom), 8.09 (m, 1H, Harom), 8.94 (s, 1H, NH), 8.97 (s, 1H, Harom), 11.89 (s, 1H, NH), 12.38 (s, 1H, NH); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.6; LC-MS (m/z): 608.1 (M+H, 100), rt=2.39 min; HRMS (3.07 min): m/z C28H27FN7O6S [M+H+]の計算:608.17221;実測:608.17142。
1−(4−(2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−072)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.60 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.04 (m, 2H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.52 (m, 1H, Harom), 7.98 (d, J=5.4, 1H, HPy), 8.22 (m, 1H, Harom), 8.64 (m, 1H, Harom), 9.19 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH), 11.92 (s, 1H, NH), 12.40 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 106.6, 108.2 (d, JFC=22.5), 112.5, 116.0, 116.2, 116.6 (m), 119.5 (m), 120.6, 121.9 (d, JFC=2.3), 123.9 (qua, JFC=270), 124.3 (d, JFC=10.6), 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 140.6, 143.2, 149.0 (d, JFC=10.4), 150.2, 152.0, 152.3 (d, JFC=245), 153.4 (d, JFC=249), 154.7, 156.0; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.2, -123.5, -124.9; LC-MS (m/z): 494.0 (M+H, 100), rt=2.57 min; HRMS (3.06 min): m/z C21H12F5N5NaO4 [M+Na+]の計算:516.07017;実測:516.06998。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−071)
収量:71mg(89%)。
1H-NMR (DMSO-d6), (ppm), J (Hz): 1.30 (s, 9H, tert-Bu), 3.77 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 6.41 (s, 1H, Harom), 6.68 (d, 1H, J=5.2Hz, HPy), 7.02 (m, 1H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.44 (m, 1H, Harom), 7.55 (m, 4H, Harom), 8.15 (m, 1H, Harom), 8.63 (d, 1H, J=5.2, Harom), 8.84 (m, 2H, Harom +Hurea), 8.98 (s, 1H, Hurea); 13C-NMR (DMSO-d6), (ppm), J (Hz): 30.2, 32.0, 44.4, 65.9, 95.1, 105.9, 108.3 (d, JFH=22.3), 116.3, 121.8, 122.5, 124.4 (d, JFH=10.7), 124.5, 127.4, 129.3, 136.3, 137.0, 138.3, 149.3 (d, JFH=10.4), 151.4, 152.1, 152.4 (d, JFH=245), 153.7, 153.9, 160.4, 160.8; 19F-NMR (DMSO-d6), (ppm): -125.3; LC-MS (m/z): 583.1 (M+H, 100), rt=2.33 min; HRMS (2.88 min): m/z C31 H32FN8O3 [M+H+]の計算:583.25759;実測:583.25719。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−モルホリノピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−073)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.39 (s, 3H, CH3), 3.77 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 6.40 (s, 1H, HPyz), 6.67 (d, 1H, J=5.3, PyrH), 7.03 (m, 1H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.35 (d, 2H, J=8.3, Harom), 7.41 (d, 2H, J=8.3, Harom), 8.17 (m, 1H, Harom), 8.62 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.80 (s, 1H, NH), 8.84 (s, 1H, Harom), 9.00 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.6, 30.2, 32.0, 44.4, 65.9, 94.6, 105.8, 108.3 (d, JFC=22.4), 116.2, 121.7, 122.5, 124.5, 124.6 (d, JFC=10.7), 129.7, 135.9, 136.3, 136.9 (d, JFC=5.7), 149.2 (d, JFC=10.4), 151.3, 152.1, 152.3 (d, JFC=245), 153.7, 153.9, 160.4, 160.8; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.8;
LC-MS (m/z): 597.2 (M+H, 100), rt=2.43 min; HRMS (3.01 min): m/z C32H34FN8O3 [M+H+]の計算:597.27324;実測:597.27289。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素(AA−074)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.36 (s, 3H, CH3), 6.37 (s, 1H, PyrazoleH), 6.53 (d, 1H, J=5.3, HPy), 6.91 (m, 1H, Harom), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.29 (d, 2H, J=8.3, Harom), 7.38 (d, 2H, J=8.3, Harom), 7.90 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.07 (m, 1H, Harom), 9.14 (br s, 1H, NH), 9.24 (br s, 1H, Harom), 12.00 (br s, 2H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.6, 30.2, 32.0, 94.8, 106.6, 107.8 (d, JFC=22.4), 115.8, 122.2, 124.3 (d, JFC=10.7), 129.5, 136.0, 136.7, 137.2, 141.1, 142.3 (br), 149.2 (d, JFC=9.8), 150.7, 151.5, 151.6, 152.3 (d, JFC=245), 153.5, 156.3 (br), 156.4, 160.5; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.4; LC-MS (m/z): 544.0 (M+H, 100), rt=2.62 min;
HRMS (3.01 min): m/z C28H27FN7O4 [M+H+]の計算:544.21031;実測:544.21063。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−075)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.27 (s, 9H, tert-Bu), 6.35 (s, 1H, Harom,), 6.61 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, Harom, J= 1.8 Hz, J= 8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, Harom, J= 1.2 Hz, J= 8.1 Hz), 7.36 - 7.42 (m, 2H, Harom), 7.44 (t, 1H, Harom, J= 2.1 Hz), 7.52 - 7.53 (m, 4H, Harom), 8.18 (s, 1H, Harom,), 8.36 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 8.44 (s, 1H, NHurea), 9.23 (s, 1H, NHurea), 12.89 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.04 (tert-Bu), 31.89 (tert-Bu), 95.63, 106.54, 109.58, 113.54, 114.96, 118.38, 124.14 (2*C), 127.13, 129.14 (2*C), 130.46, 136.76, 138.40, 141.25, 145.42, 151.05, 151.42, 152.01, 154.34, 156.35, 160.40, 160.65。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−076)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.27 (s, 9H, tert-Bu), 6.35 (s, 1H, Harom,), 6.85 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz, J= 1.9 Hz), 6.88 (d, 1H, HPy, J= 5.3 Hz), 7.20 (dd, 1H, Harom, J= 8.2 Hz, J= 1.2 Hz), 7.37-7.42 (m, 2H, Harom), 7.47 (t, 1H, Harom, J= 2.0 Hz), 7.52 - 7.53 (m, 4H, Harom), 8.35-8.43 (m, 3H, Harom), 9.23 (s, 1H, NHurea), 12.54 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.04 (tert-Bu), 31.90 (tert-Bu), 105.11, 106.87, 109.67, 110.38, 111.17, 113.58, 115.00, 119.52, 124.14 (2*C), 127.35, 129.14 (2*C), 130.38, 136.77, 138.41, 141.21, 145.22, 151.42, 154.09, 154.55, 155.88, 160.66。
1−(4−(2−アミノ−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(AA−077)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.40 (s, 3H, Me), 6.30 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 6.39 (s, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.37 (d, 2H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.56 (t, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 7.63 (t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.86-7.91 (m, 3H, Harom), 8.06 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.72 (s, 1H, NHurea), 9.05 (s, 1H, NHurea), 12.58 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.50 (CH3), 30.11 (tert-Bu), 31.90 (tert-Bu), 95.11, 106.44, 116.08, 118.75, 119.35, 121.56, 122.26, 124.22 (2*C), 126.33, 126.49, 126.55, 127.85, 129.58 (2*C), 131.26, 136.07, 136.67, 137.12, 142.95, 143.56, 146.12, 151.71, 152.21, 152.72, 157.14, 160.43。HRMS (EI): m/z [M + H] C32H30N8O3の計算:575.2514;実測:575.2519。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−078)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.26 (s, 9H, tert-Bu), 2.36 (s, 3H, Me), 2.42 (s, 3H, Me), 6.32 (s, 1H, Harom,), 6.55 (d, 1H, HPy, J= 6.6 Hz), 6.83 (dd, 1H, Harom, J= 2.2 Hz, J= 8.1 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.31 (d, 2H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.36 (s, 1H, Harom), 7.37 (d, 2H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.44 (t, 1H, Harom, J= 2.1 Hz), 8.27 (d, 1H, HPy, J= 6.8 Hz), 8.48 (s, 1H, NHurea), 9.30 (s, 1H, NHurea), 12.75 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.42 (CH3), 20.46 (CH3), 30.08 (tert-Bu), 31.87 (tert-Bu), 95.67, 106.19, 109.72, 113.56, 114.91, 117.74, 124.08 (2*C), 129.49 (2*C), 130.38, 136.03, 136.51, 136.76, 141.44, 145.71, 150.40, 151.61, 154.30, 156.32, 158.98, 159.67, 160.33。HRMS (EI): m/z [M + H] C29H29N7O3の計算:524.2405;実測:524.2409。
1−(4−(3−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−079)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.30 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 7.34 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.41 (s, 1H, Harom), 7.54 (t, 1H, Harom, J= 8.7 Hz), 7.60 (t, 1H, Harom, J= 7.4 Hz), 7.71 (t, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 7.99 (d, 1H, Harom, J= 8.8 Hz), 8.01 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 8.04 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.24 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.69 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 9.32 (s, 1H, NHurea), 9.38 (s, 1H, NHurea), 12.39 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 104.61, 113.94, 116.00, 116.47, 118.03, 119.16, 121.96, 122.73, 124.89, 125.33, 126.53, 126.72, 127.44, 128.73, 131.24, 144.29, 145.44, 146.76, 151.08, 152.38, 152.60, 154.35, 154.77。HRMS (EI): m/z [M + H] C25H16F4N6O3の計算:525.1293;実測:525.1292。
1−(4−(2−アミノ−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(AA−080)
1−(4−(3−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(AA−081)
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−082)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.40 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 7.41-7.42 (m, 1H, Harom), 7.49 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.54 (t, 1H, Harom, J= 9.9 Hz), 7.60 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.73 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.85 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 8.15 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.29 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.38 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 8.71 (d, 1H, Harom, J= 6.0 Hz), 9.39 (s, 1H, NHurea), 9.42 (s, 1H, NHurea), 13.55 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 105.66, 116.02, 116.54, 117.64, 118.82, 119.29, 121.01, 121.40, 122.08, 122.72, 124.88, 125.35, 126.15, 126.86, 127.63, 128.65, 132.23, 143.10, 144.37, 146.85, 152.39, 152.48, 153.32, 154.36, 154.82, 162.35。HRMS (EI): m/z [M + H] C26H14F7N5O3の計算:578.1058;実測:578.1064。
1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(AA−083)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.79 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 7.42-7.43 (m, 1H, Harom), 7.47 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.55 (t, 1H, Harom, J= 9.8 Hz), 7.62 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.74 (t, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.97 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.14 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.28 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.40 (d, 1H, Harom, J= 5.2 Hz), 9.71 (dd, 1H, Harom, J= 1.8, 7.2 Hz), 9.38 (s, 1H, NHurea), 9.42 (s, 1H, NHurea), 13.51 (s, 1H, NHlactame)。13C NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 110.67, 116.02, 116.48, 117.14, 117.76, 118.64, 119.21, 120.84, 121.88, 122.73, 123.05, 124.89, 125.40, 126.13, 126.87, 127.05, 127.37, 128.67, 131.99, 141.78, 144.58, 146.66, 151.64, 152.39, 152.53, 154.36。HRMS (EI): m/z [M + H] C26H14F7N5O3の計算:578.1058;実測:578.1051。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.68 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 7.01 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.3 Hz, J= 0.7 Hz), 7.50 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.62 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.68 - 7.72 (m, 3H, Harom), 7.89 (s, 1H, Harom), 7.99 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 8.19 (s, 1H, Harom,), 8.39 (d, 1H, HPy,6, J= 5.6 Hz), 10.53 (s, 1H, NH amide), 12.91 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 106.78, 111.77, 115.45, 117.10, 118.48, 120.08, 120.95, 124.07, 126.69, 130.39, 130.54, 136.68, 140.54, 145.47, 148.17, 151.16, 152.08, 154.21, 156.36, 160.28, 163.97。HRMS (EI): m/z [M + H] C21H13F3N4O4の計算:443.0962;実測:443.0950。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.33 (s, 9H, tert-Bu), 6.67 (d, 1H, HPy,5, J= 5.6 Hz), 6.98 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.4 Hz, J= 0.8 Hz), 7.46 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.48 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.70 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.74- 7.77 (m, 2H, Harom), 7.90 (t, 1H, Harom, J= 1.7 Hz), 8.19 (s, 1H, Harom,), 8.39 (d, 1H, HPy,6, J= 5.6 Hz), 10.36 (s, 1H, NHamide ), 12.91 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 31.00 (tert-Bu), 34.56 (tert-Bu), 106.78, 111.84, 115.20, 117.18, 118.53, 124.30, 124.79, 128.11, 128.67, 130.37, 134.44, 141.05, 145.54, 150.95, 151.20, 152.16, 154.22, 156.45, 160.45, 166.45。HRMS (EI): m/z [M + H] C24H22N4O3の計算:415.1765;実測:415.1770。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.33 (s, 9H, tert-Bu), 6.94 (d, 1H, HPy, J= 5.3 Hz), 7.00 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.4 Hz), 7.46 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.49 (t, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.63 (d, 1H, Harom, J= 1.7 Hz), 7.71 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.75- 7.77 (m, 2H, Harom), 7.91 (t, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 8.39 (d, 1H, HPy, J= 5.3 Hz), 8.43 (s, 1H, Harom), 10.37 (s, 1H, NHamide), 12.60 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.99 (tert-Bu), 34.55 (tert-Bu), 110.60, 111.94, 115.27, 117.23, 117.99, 124.29, 124.79, 128.11, 128.67, 130.27, 134.40, 134.96, 141.00, 150.94, 153.95, 154.77, 155.88, 166.10。HRMS (EI): m/z [M + H] C24H22N4O3の計算:415.1765;実測:415.1775。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.94 (d, 1H, HPy, J= 5.3 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.3 Hz), 7.50 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.61-7.62 (m, 1H, Harom), 7.68 - 7.71 (m, 2H, Harom), 7.75 (t, 1H, Harom, J= 2.0 Hz), 7.90 (s, 1H, Harom), 8.00 (d, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 8.39 (d, 1H, HPy J= 5.3 Hz), 8.43 (s, 1H, Harom,), 10.54 (s, 1H, NHamide ), 12.61 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 110.64, 111.98, 115.65, 117.27, 119.00, 120.17, 121.04, 123.09, 124.18, 126.78, 130.40, 130.65, 136.75, 140.58, 145.36, 148.26, 154.01, 154.61, 164.05。HRMS (EI): m/z [M + H] C21H13F3N4O4の計算:443.0962;実測:443.0966。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.44 (s, 3H, Me), 6.62 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.3 Hz), 7.50 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.61 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.67-7.71 (m, 2H, Harom), 7.73 (t, 1H, Harom, J= 2.1 Hz), 7.90 (s, 1H, Harom), 8.01 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 8.31 (d, 1H, HPy J= 5.6 Hz), 10.55 (s, 1H, NHamide), 12.77 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.52 (Me), 106.55, 112.11, 115.72, 117.24, 117.91, 120.03 (OCF3), 120.23, 124.16, 126.85, 130.44, 130.62, 136.75, 140.66, 145.76, 148.26, 150.58, 154.25, 156.32, 159.24, 159.65, 164.08。HRMS (EI): m/z [M + H] C22H15F3N4O4の計算:457.1124;実測:457.1118。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.33 (s, 9H, tert-Bu), 2.44 (s, 3H, Me), 6.62 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz, J= 2.4 Hz), 7.44-7.50 (m, 2H, Harom), 7.63 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.70 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.74- 7.77 (m, 2H, Harom), 7.91 (s, 1H, Harom), 8.30 (d, 1H, HPy J= 5.6 Hz), 10.37 (s, 1H, NHamide ), 12.77 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.52 (CH3), 31.02 (tert-Bu), 34.57 (tert-Bu), 106.50, 112.06, 115.36, 117.20, 117.88, 124.36, 124.85, 128.11, 128.67, 130.34, 134.43, 141.07, 145.75, 150.58, 150.94, 154.19, 156.32, 159.20, 159.72, 166.14。HRMS (EI): m/z [M + H] C25H24N4O3の計算:429.1921;実測:429.1921。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.31 (s, 9H, tert-Bu), 6.39 (s, 1H, HPyz), 6.71 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 7.29 - 7.32 (m, 1H, Harom), 7.41 - 7.44 (m, 2H, Harom), 7.47 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz, J= 2.4 Hz), 7.50 - 7.52 (m, 2H, Harom), 7.61 - 7.64 (m, 2H, Harom), 7.78 (d, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 8.17 (s, 1H, H-arom), 8.42 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 10.35 (s, 1H, NHamide), 12.94 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.03 (tert-Bu), 32.00 (tert-Bu), 100.70, 107.39, 118.62, 118.67, 122.92, 122.98, 123.45, 124.39, 126.75, 128.87, 130.68, 135.32, 138.88, 145.58, 151.30, 152.17, 154.50, 156.35, 159.73, 160.71, 164.71。HRMS (EI): m/z [M + H] C27H24N6O3の計算:481.1983;実測:481.1983。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.47 (s, 3H, CH3), 6.02 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 7.04 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.16 (s, 2H, NH2,Py), 7.21 (m,1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.62 (m, 2H, Harom), 7.85 (m, 1H, Harom), 8.01 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.11 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 8.20 ( s, 1H, NHurea1), 9.75 ( s, 1H, NHurea3)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 100.4, 116.5, 118.0, 119.8, 121.6, 122.7, 123.8, 124.0, 126.5, 126.8, 131.7, 132.0, 133.9, 139.2, 149.3, 152.4, 153.1, 153.7, 158.9。LC-MS (m/z): 514 (M+H, 100) , rt=8.37min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.48 (s, 3H, CH3), 6.02 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 7.39 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 7.83 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.01 (d, 1H, HPy J=5.7 Hz), 8.62 (dd, 1H, Harom, J=7.1 Hz, J=1.6 Hz), 8.66 (s, 1H, Harom), 9.69 ( s, 1H, NHurea1), 10.50 ( s, 1H, NHurea3)。LC-MS (m/z): 498 (M+H, 100) , rt=5.54min。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm), J(Hz): 6.03(d, 1H, J=5.7 Hz), 7.04(dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 7.22(bs, 2H), 7.33(dd, 1H, J=8.6, 2.9 Hz), 8.60(m, 1H), 9.22(s, 1H), 9.37(s, 1H)。LC-MS(m/z):470(M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 6.03 (d, 1H, J=5.7, HPy), 6.40 (s, 1H, HPyz), 7.01 (m, 1H, Harom), 7.18 (br s, 2H, NH2), 7.26 (m, 1H, Harom), 7.43 (m, 1H, Harom), 7.54 (m, 4H, Harom), 8.01 (d, 1H, J=5.7, HPy), 8.16 (m, 1H, Harom), 8.84 (s, 1H, NH), 8.98 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.1, 32.0, 95.1, 100.6, 108.6 (d, JFC=22.6), 116.6, 124.4, 125.2 (d, JFC=10.8), 127.3, 129.3, 136.9, 138.4, 147.7 (d, JFC=10.4), 151.1, 152.1 (d, JFC=246), 153.2, 153.9, 158.8, 160.8, 170.3;
19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.7; LC-MS (m/z): 506.1 (M+H, 100), rt=2.73 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.41 (s, 3H, CH3), 5.61 (s, 2H, NH2,Py), 6.06 (d, 1H, HPy J=5.6 Hz), 6.79 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 7.01 (s, 1H, Harom), 7.26 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.58-7.69 (m, 4H, Harom), 8.12 (s,2H, NH2,Py), 8.27 ( s, 1H, NHurea1), 10.02 ( s, 1H, NHurea3)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 103.8, 115.6, 116.3, 117.6, 119.9, 122.5, 122.6, 124.9, 131.7, 131.9, 132.4, 134.7, 139.5, 139.6, 144.1, 147.0, 149.9, 152.3, 152.8。LC-MS (m/z): 484 (M+H, 100) , rt=5.81min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.43 (s, 3H, CH3), 4.45 (s, 2H, NH2,Py), 5.57 (s, 2H, NH2,Py), 6.07 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 6.79 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J= 2.7 Hz), 7.01 (d, 1H, Harom, J= 2.7 Hz), 7.27 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.37 (m, 1H, Harom), 7.49 (m, 1H, Harom), 7.67 (d, 1H, Harom, J= 8.8 Hz), 8.57 ( s, 1H, NHurea1), 8.62 (dd, 1H, Harom, J=7.3 Hz, J= 2.0 Hz), 9.43 ( s, 1H, NHurea3)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.4, 103.8, 115.4, 115.9, 116.0, 116.6, 117.3, 119.0, 119.8, 124.9, 128.6, 128.7, 131.3, 131.9, 135.5, 146.8, 150.2, 152.4, 152.5, 154.3。LC-MS (m/z): 468 (M+H, 100), rt=3.48min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):5.38 (bs, 2H), 6.05 (d, 1H, J=5.9 Hz), 6.75-6.86 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 4H) 8.07 (dd, 1H, J=18.0, 9.7 Hz), 8.94 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H)。LC MS (m/z): 440 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 4.45 (br s, 2H, NH2), 5.58 (br s, 2H, NH2), 6.06 (d, 1H, J=5.6, HPy), 6.38 (s, 1H, HPyz), 6.78 (m, 1H, Harom), 6.92 (m, 1H, Harom), 7.26 (d, 1H, J=5.6, HPy), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.52 (m, 4H, Harom), 7.98 (m, 1H, Harom), 8.74 (s, 1H, NH), 8.82 (br s, 1H, NH); LC-MS (2.19 min): m/z 476.2 (M+H, 100)。
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−(メチルチオ)フェニル)尿素(AA−051)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.46 (s, 3H, CH3); 6.55 (d, 1H, HPy J=5.5 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.62 (m, 2H, Harom), 7.83 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 7.95 (d, 1H, HPy, J=5.0 Hz), 8.11 (m, 1H, Harom), 8.22 (s, 1H, NH or CH), 9.81 (s, 1H, NH or CH), 11.89 (s, 1H, NH or CH), 12.38 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.7, 106.2, 112.2, 116.5, 117.7, 119.6, 122.2, 122.7, 122.8, 124.1, 129.6, 131.6, 131.9, 133.4, 139.2, 140.4, 143.1, 150.1, 150.4, 152.4, 15.5, 155.8。LC-MS (m/z): 538 (M+H, 100), rt=4.98min。
1−(4−(2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−(メチルチオ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−052)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.47 (s, 3H, CH3), 6.56 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J=1.7 Hz), 7.19 (d, 1H, Harom, J=1.7 Hz), 7.39 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 7.82 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 7.95 (dd, 1H, Harom, J=5.6 Hz, J=0.9 Hz), 8.63 (d, 1H, HPy, J=6.7 Hz), 8.67 (s, 1H, NH), 9.52 (s, 1H, NH), 11.90 (s, 1H, NH), 12.39 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.5, 106.2, 112.2, 115.9, 116.1, 116.7, 117.4, 119.2, 122.7, 124.6, 125.1, 128.6, 128.7, 131.9, 133.0, 140.4, 143.1, 150.3, 150.4, 152.4, 154.6, 155.8。LC-MS (m/z): 522 (M+H, 100), rt=4.82min。
1−(4−(2−アミノ−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−021)
1H-NMR (CD3OD), δ (ppm), J (Hz): 8.03 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 4H), 8.94 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 9.58 (m, 2H), 10.86 (bs, 1H), 11.84 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 491.0 (M+H, 100)。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.70 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J=9.6 Hz), 7.39 (m, 1H), 7. 50 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J=9.6 Hz), 8.34 (d, 1H, J= 5.4), 8.41 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J=7.4, 1.6 Hz), 12.52 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 492 (M+H, 100)。
1−(4−(2−アミノ−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−044)
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 6.57 (d, 1H, 2H, J=5.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=11.7, 2.8 Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J=5.6 HZ), 8.15 (d, 1H, 8.4 Hz), 8.60 (dd, 1H, J=8.4, 2.8 Hz), 9.34 (bs, 1H), 9.5(bs, 1H)。LC-MS (m/z): 493 (M+H, 100)。
1−(4−(3−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−022)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.56 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.02 (dd, 1H, J= 9.2, 2.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=11.3, 2.6 Hz), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, 5.4 Hz), 8.15 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H, J= 7.3, 2.5 Hz), 9.35 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 493 (M+H, 100)。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素
及び
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−019及びAA−089)
1−(4−(2−アミノ−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(AA−057)
及び
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−085)
1−(4−(3−(ブロモメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(AA−058)
及び
1−(4−(2−(ブロモメチル)−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(AA−059)
1−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(AA−069)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.66 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.35 (m, 1H, Harom), 8.13 (m, 1H, Harom), 8.18 (s, 1H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, HPy), 8.46 (s, 1H, Harom), 8.59 (s, 1H, Harom), 8.77 (s, 1H, Harom), 8.96 (s, 1H, NH), 9.67 (s, 1H, NH), 12.95 (s, 1H, NH); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.6, -123.7; LC-MS (m/z): LC-MS: 461.1(M+H, 100), rt=2.44 min; HRMS (7.17 min): m/z C20H13F4N6O3 [M+H+]の計算:461.09798;実測:461.09771。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.96 (s, 3H, CH3), 4.78 (m, 1H, CH), 4.80 (m, 1H, CH), 8.27 (br, 1H, Harom), 8.62 (br, 1H, Harom), 8.86 (d, J=5.5, 1H, HPy), 10.54 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 19.3, 102.1, 121.2, 123.5 (q, JFC=272), 125.1 (q, JFC=31), 135.8, 139.8 (q, JFC=3.8), 143.7, 151.3, 152.2; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -61.2; LC-MS (m/z): m/z 247.0 (M+H, 100), rt=4.49 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.71 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.09 (m, 1H, Harom), 7.23 (d, J=7.9, 2H, Harom), 7.26 (t, J=7.9, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 7.43 (d, J=7.9, 2H, Harom), 7.75 (m, 1H, Harom), 8.18 (s, 1H, Harom), 8.39 (d, J=5.6, 1H, HPy), 10.06 (s, 1H, NHBoc), 12.97 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 107.1, 108.6 (d, JFC=22.9), 116.1 (d, JFC=3.3), 118.6, 121.8, 122.9 (d, JFC=12.0), 125.5, 125.6 (br), 129.4, 145.6, 150.6, 151.3, 151.4 (br), 152.3, 152.4, 154.8 (d, JFC=245), 156.4, 160.0; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -119.2; LC-MS (m/z): 393.1 (M+H, 100), rt=2.44 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 7.14 (s, 1H, Harom), 7.49 (s, 1H, Harom), 7.97 (d, J=8.4, 1H, Harom), 7.99 (s, 1H, Harom), 8.28 (d, J=8.4, 1H, Harom), 8.59 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 120.4, 122.7 (d, JFC=274), 122.9, 129.5 (d, JFC=34), 129.9, 130.0, 130.9, 133.4, 137.4, 144.5; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8; LC-MS (m/z): 258.1 (M+H, 100), rt=1.37 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.12 (s, 2H, NH2), 6.56 (vt, J=2.1, 1H, Harom), 6.95 (dd, J=8.3, 4JFH=1.7, 1H, Harom), 7.24 (d, 4JFH=1.7, 1H, Harom), 7.48 (d, J=8.3, 1H, Harom), 7.82 (d, J=1.8, 1H, Harom), 8.23 (d, J=2.5, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 106.9, 112.1, 112.9, 124.1 (d, JFC=273), 124.2, 127.4, 128.3 (d, JFC=31.7), 130.6, 140.5, 142.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 7.33 (d, J=8.7, 1H, Harom), 7.53 (m, 1H, Harom), 7.71 (m, 1H, Harom), 8.04 (dd, J=8.9, 4JFH=2.3, 1H, Harom), 8.49 (d, 4JFH=2.2, 1H, Harom), 8.52 (m, 1H, Harom), 8.55 (d, J=2.9, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 120.7, 122.9 (d, JFC=274), 123.4, 124.3 (d, JFC=33.9), 125.0, 127.2, 131.7, 140.6, 141.6, 146.6, 151.3, 152.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.4; LC-MS (m/z): 285.0 (M+H, 100), rt=2.40 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.55 (s, 2H, NH2), 6.83 (d, J=8.2, 1H, Harom), 6.94 (d, J=8.2, 1H, Harom), 7.13 (s, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 7.39 (m, 1H, Harom), 8.33 (m, 1H, Harom), 8.37 (m, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 111.7, 112.5, 119.7, 124.3 (d, JFC=274), 124.4, 124.5, 125.8 (d, JFC=33.9), 140.2, 141.0, 144.0, 144.1, 153.0; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.3; LC-MS m/z : 255.0 (M+H, 100), rt=2.26 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.90 (d, J=8.5, 1H, Harom), 7.23 (m, 2H, Harom), 7.30 (m, 2H, Harom), 7.42 (m, 4H, Harom), 7.76 (br s, 1H, Harom), 8.55 (m, 1H, Harom), 8.64 (br s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 375.0 (M+H, 100), rt=2.62 min。
1−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(ピリジン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(AA−093)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.64 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.02 (d, J=8.5, 1H, Harom), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.32 (m, 2H, Harom), 7.53 (m, 1H, Harom), 7.65 (m, 1H, Harom), 8.15 (s, 1H, Harom), 8.26 (m, 1H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, Harom), 8.50 (m, 1H, Harom), 8.58 (d, J=2.8, 1H, Harom), 8.74 (d, J=2.8, 1H, Harom), 9.36 (s, 1H, NH), 9.39 (s, 1H, NH), 12.88 (s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 553.1 (M+H, 100), rt=2.63 min; HRMS (3.22 min): m/z C26H16F4N6O4 (M+H, 100)+の計算:553.12419;実測:553.12312。
1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−094)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.67 (m, 2H, Harom), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.31 (m, 1H, Harom), 7.53 (m, 1H, Harom), 7.69 (m, 1H, Harom), 7.93 (s, 1H, Harom), 8.04 (m, 1H, Harom), 8.19 (s, 1H, Harom), 8.35 (m, 1H, Harom), 8.39 (m, 1H, Harom), 8.59 (s, 1H, Harom), 9.40 (s, 1H, Harom), 9.52 (s, 1H, Harom), 12.93 (s, 1H, Harom); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.3, 122.1; LC-MS (m/z): 526.1 (M+H, 100), rt=2.54 min; HRMS (3.10 min): m/z C24H15F4N7O3 (M+H, 100)+の計算:526.12453;実測:526.12498。
1−(3−tert−ブチル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−084)
1H-NMR (CD3OD), δ (ppm), J(Hz): 1.31-1.28 (m, 9H), 3.33 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 11.8, 2.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 3.3 Hz), 8.15 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.93 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 529.12 (M+H, 100)。HRMS: m/z C27H25FN8O (M+H, 100)の計算:529.2106;実測:529.2095。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.26 (s, 9H, tert-Bu), 1.30 (t, 3H, J=7.1, CH3), 3.22 (s, 3H, OCH3), 4.29 (q, 2H, J=7.1, OCH2CH3), 5.64 (s, 2H, OCH2N), 6.69 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.0, 30.0, 31.7, 56.0, 60.8, 80.0, 108.7, 132.7, 158.9, 160.5; LC-MS (m/z): 241.1 (M+H, 100), rt=2.67 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.23 (s, 9H, tert-Bu), 1.29 (t, 3H, J=7.1, CH3), 1.76 (m, 4H, CH2), 1.89 (m, 2H, CH2), 2.69 (sept, 1H, J=7.1, CH), 4.27 (q, 2H, J=7.1, OCH2CH3), 4.45 (d, 2H, J=7.1, NCH2), 6.69 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.0, 17.7, 24.9, 30.2, 31.6, 35.7, 54.9, 60.5, 106.9, 131.6, 159.3 (2つの一致するピーク); LC-MS (m/z): 265.1 (M+H, 100), rt=3.06 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.25 (s, 9H, tert-Bu), 1.31 (t, 3H, J=7.1, CH3), 2.15 (s, 6H, N(CH3)2), 2.60 (t, 2H, J=6.9, CH2CH2NMe2), 4.29 (q, 2H, J=7.1, OCH2CH3), 4.51 (t, 2H, J=6.9, CH2CH2NMe2), 6.70 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.1, 30.2, 31.6, 45.1, 48.8, 58.7, 60.6, 107.0, 132.1, 159.2, 159.6; LC-MS (m/z): 268.2 (M+H, 100), 1.89 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 0.32 (m, 2H, Hcyclopropyl), 0.42 (m, 2H, Hcyclopropyl), 1.24 (m, 10H, tert-Bu + Hcyclopropyl), 4.29 (d, 2H, J=7.0, NCH2), 6.66 (s, 1H, Harom), 13.10 (br s, 1H, COOH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.2, 11.8, 30.2, 31.6, 54.6, 107.1, 132.3, 159.2, 160.8; LC-MS (m/z): 223.1 (M+H, 100), rt=2.57 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.25 (s, 9H, tert-Bu), 3.21 (s, 3H, OCH3), 5.64 (s, 2H, OCH2N), 6.79 (s, 1H, Harom), 13.30 (br s, 1H, COOH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.1, 31.6, 56.0, 79.7, 108.7, 133.8, 160.3, 160.4; LC-MS (m/z): 213.1(M+H, 100), rt=2.31 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.23 (s, 9H, tert-Bu), 1.76 (m, 4H, CH2), 1.89 (m, 2H, CH2), 2.69 (sept, 1H, J=7.1, CH), 4.27 (q, 2H, J=7.1, OCH2CH3), 4.45 (d, 2H, J=7.1, NCH2), 6.64 (s, 1H, Harom), 13.07 (br s, 1H, COOH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 17.7, 24.9, 30.2, 31.5, 35.8, 54.7, 106.9, 132.6, 159.1, 160.8 LC-MS (m/z): 237.1 (M+H, 100), rt=2.74 min。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.26 (s, 9H, tert-Bu), 2.78 (d, 6H, J=4.8, CH2CH2N+H(CH3)2), 3.50 (q, 2H, J=5.3, CH2CH2NMe2), 4.82 (t, 2H, J=6.6, CH2CH2NMe2), 6.78 (s, 1H, Harom), 10.66 (br s, 1H, COOH); LC-MS (m/z): 240.2 (M+H, 100), rt=1.56 min。
1−(3−tert−ブチル−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−097)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 0.35 (m, 2H, Hcyclopropyl), 0.47 (m, 2H, Hcyclopropyl), 1.24 (m, 10H, tert-Bu + Hcyclopropyl), 3.84 (d, 2H, J=6.7, NCH2), 6.12 (s, 1H, HPyrazole), 6.66 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.34 (m, 1H, Harom), 8.20 (m, 2H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, HPy), 8.80 (br s, 1H, NH), 8.85 (br s, 1H, NH), 12.93 (br s, 1H, NH); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -125.0; LC-MS (m/z): 492.1 (M+H, 100), 2.54 min; HRMS (3.10 min): m/z C25H27FN7O3 (M+H, 100)+の計算:492.21539;実測:492.21664。
1−(3−tert−ブチル−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−098)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.24 (s, 9H, tert-Bu), 3.25 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, OCH2N), 6.26 (s, 1H, Harom), 6.67 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.34 (m, 1H, Harom), 8.22 (m, 2H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, HPy), 9.01 (br s, 1H, NH), 9.11 (br s, 1H, NH), 12.93 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.1, 31.8, 55.7, 77.5, 93.1, 106.5, 108.5 (d, JFC=22.9), 116.5 (d, JFC=3.3), 118.4, 121.5, 124.9 (d, JFC=12.0), 137.6, 145.5, 148.5 (d, JFC=10.4), 150.9, 151.2, 152.2, 152.3 (d, JFC=245), 156.5, 159.9, 160.5; LC-MS (m/z): 482.1 (M+H, 100), 2.48 min; HRMS (3.05 min): m/z C23H24FN7NaO4 [M+Na]+の計算:504.17660;実測:504.17641。
1−(3−tert−ブチル−1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−099)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.22 (s, 9H, tert-Bu), 1.82 (m, 4H, CH2), 1.98 (m, 2H, CH2), 2.72 (sept, 1H, J=7.1, CH), 3.96 (d, 2H, J=7.1, NCH2), 6.11 (s, 1H, Harom), 6.66 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 8.21 (m, 2H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, HPy), 8.79 (br s, 1H, NH), 8.83 (br s, 1H, NH), 12.93 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 16.4, 23.9, 29.0, 30.4, 33.7, 50.5, 91.7, 105.2, 107.1 (d, JFC=22.4), 115.2, 117.0, 120.2, 123.7 (d, JFC=10.7), 134.8, 144.2, 147.1 (d, JFC=10.3), 149.8, 150.0, 150.8, 150.9 (d, JFC=245), 155.1, 157.3, 159.2 LC-MS (m/z): 507.1 (M+H, 100), 2.65 min; HRMS (3.24 min): m/z C26H28FN7NaO3 [M+Na]+の計算:528.21299;実測:528.21311。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(AA−100)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.21 (s, 9H, tert-Bu), 2.24 (s, 6H, CH2CH2N(CH3)2), 2.68 (t, 2H, J=6.8, CH2CH2NMe2), 4.04 (t, 2H, J=6.8, CH2CH2NMe2), 6.10 (s, 1H, PyzH), 6.64 (d, J=5.6, 1H, PyrH), 7.06 (m, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 8.16 (m, 2H, Harom), 8.37 (d, J=5.6, 1H, PyrH), 8.89 (br s, 1H, NH), 9.05 (br s, 1H, NH), 12.92 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.3, 31.8, 45.0, 45.5, 57.8, 93.7, 106.5, 108.5 (d, JFC=22.4), 116.4, 118.4, 122.1, 124.9 (d, JFC=10.7), 136.6, 145.5, 148.7 (d, JFC=10.3), 151.2, 151.6, 152.2, 152.5 (d, JFC=245), 156.5, 159.0, 160.5; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.5; LC-MS (1.90 min): m/z 509.1 (M+H, 100); HRMS (3.24 min): m/z C25H30FN8O3 (M+H, 100)+の計算:509.24194;実測:509.24249。
5−[(4−アミノ−2−フルオロフェニル−オキシ)カルボニルアミノ−5−(1−N−アリル−3−t−ブチル−イミダゾリル)]−ピリジン−[2、3]−3−ピラジン−2−オン(AA−095)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): δ 4.59 (d, 2H, J=2.5 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.15 (s, 1Hpyz), 6.64 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 8.18 (s, 1Hpyrazine), 8.20 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.81 (s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, NH), 12.95 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): m/z: 478.1 (M+H, 100)+, rt = 2.51 min; HRMS: (M+Na)+ C24H24FN7O3Naの計算:500.1817, 実測:500.1816。
5−[(4−アミノ−2−フルオロフェニル−オキシ)カルボニルアミノ−5−(1−N−プロパルギル−3−t−ブチル−イミダゾリル)]−ピリジン−[2、3]−3−ピラジン−2−オン(AA−096)
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): δ 4.82 (s, 2H), 6.15 (s, 1Hpyrazole), 6.65 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 8.18 (s, 1Hピラジン), 8.20 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.91 (s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H, NH), 12.95 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 476.1 (M+H, 100), rt = 2.41 min; HRMS: (M+H, 100)+ C24H22FN7O3の計算:476.1841, 実測:476.1844。
化合物を、以下のプロトコルに従って行ったキナーゼアッセイにより評価した。
4950μLのDKBと50μLの2.5mg/ml GST−MEKストックを組み合わせる(40μLあたり1mgのMEKを得る)。そのあと22.5μLのB−RAFを加え、40μLあたりおよそ0.2μLのB−RAFを得る。
4950μLのDKBと50μLの2.5mg/ml GST−MEKストックを組み合わせる(40μLあたり1mgのMEKを得る)。これの500μLをブローアウト(BO)及びエンピティベクター(EV)の対照に使用する。
100mMストックを、500μMに希釈し、100μMのアッセイ最終濃度を得る。
100mMストックを、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001mM/DMSOに薬物プレートで希釈し、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMのアッセイ濃度を得る。
DELFIAアッセイ緩衝液(AB)に1:1000に希釈されたPhospho−MEK1/2 CST #9121S。使用前に抗体を室温にて30分間AB中で事前インキュベートする。
DELFIAアッセイ緩衝液(AB)に1:1000に希釈された抗−ウサギ−Eur標識二次Perkin Elmer #AD0105。使用前に抗体を室温にて30分間AB中で事前インキュベートする。(一次抗体及び二次抗体は一緒にインキュベートされた)。
0.1%Tween 20/水。
DELFIAアッセイ緩衝液Perkin Elmer #4002−0010。
DELFIA増強用溶液Perkin Elmer #4001−0010。
96ウェルグルタチオン−コート黒色プレートPerbio #15340。
1.ウェルを5%牛乳/TBSで1時間事前ブロックする。
2.ウェルを200μL TBSで3×洗浄する。
3.すべての阻害物質(試験化合物)、DMSO対照、及び場合による他の対照化合物に40μLのDKB1をプレート出しする。
4.BOウェル及びEVウェルに40μLのDKB2をプレート出しする。
5.所望プレートレイアウトに従って1ウェルあたり0.5μLで阻害物質(試験化合物)を加える。
6.ビークル対照ウェルに0.5μL DMSOを加える。
7.BOウェル及びEVウェルに2μLのB−RAFを加える。
8.震盪しながら室温にて10分間阻害物質(試験化合物)と共に事前インキュベートする。
9.10μLの500μM ATPストック(DKB中)を加え、100μMアッセイ濃度を得る。
10.プレートをTopSealで密封し、45分間震盪しながら室温でインキュベートする。
11.200μL 0.1%Tween20/水で3×プレートを洗浄して反応を停止させる。
12.1ウェルあたり50μLの抗体ミックスを加え、震盪しながら室温にて1時間インキュベートする。
13.200μL 0.1%Tween20/水で3×プレートを洗浄する。
14.1ウェルあたり100μL DELFIA増強用溶液を加え、ホイルでカバーし、そうして震盪しながら30分間室温でインキュベートする。
15.ユーロピウムプロトコルを用いてVictorで読み取る。
96−ウェルプレートの99μL培地に16,000細胞/ウェルをプレート出しする。
1.細胞に1μL阻害物質を加える(全体1μL溶液)。
2.細胞を試験化合物と共に37℃で6時間インキュベートする。
3.すべてのウェルから溶液を吸いだす。
4.細胞を1ウェルあたり100μL 4%ホルムアルデヒド/0.25%Triton X−100 PBSで固定する。
5.プレートを4℃で1時間インキュベートする。
6.固定用溶液を吸出し、1ウェルあたり300μL TBSを加える。
7.プレートを4℃で一晩そのままにしておく。
1.1ウェルあたり200μL PBSで2×プレートを洗浄する。
2.100μL 5%粉ミルク/TBSでブロックする。
3.プレートを37℃で20分間インキュベートする。
4.プレートを0.1%tween/H2Oで2×洗浄する。
5.各ウェルに、5%粉ミルク/TBS中に希釈された、50μLの3μg/mL一次抗体pERK(SigmM8159)を加える。
6.プレートを37℃で2時間インキュベートする。
7.プレートを0.1%tween/H2Oで3×洗浄する。
8.各ウェルに50μLの0.45μg/mL二次ユーロピウム−標識抗−マウス抗体(Perkin Elmer)を加える。
9.プレートを37℃で1時間インキュベートする。
10.プレートを0.1%tween/H2Oで3×洗浄する。
11.各ウェルに100μL増強用溶液(Perkin Elmer)を加える。
12.プレートを室温におよそ10分間そのままにしておき、そのあと緩くプレートを震盪する。
13.Victor2でEuropium Time Resolved Fluorescence(ユーロピウム時間分解蛍光発光)を読み取る。
14.プレートを0.1%tween/H2Oで2×洗浄する。
15.タンパク質濃度をBCA(Sigma)で1ウェルあたり200μLの溶液を加えることによって測定する。
16.プレートを37℃で30分間インキュベートする。
17.プレート読み取り機で570nmでの吸光レベルを読み取る。
以下の化合物を上記で述べた「DELFIAキナーゼアッセイ」で試験した:
AA−001〜AA−056。
AA−001、AA−002、AA−003、AA−004、AA−005、AA−006、AA−007、AA−008、AA−009、AA−010、AA−011、AA−012、AA−013、AA−014、AA−015、AA−016、AA−017、AA−018、AA−019、AA−020、AA−021、AA−022、AA−023、AA−024、AA−025、AA−026、AA−027、AA−028、AA−029、AA−030、AA−031、AA−032、AA−034、AA−037、AA−038、AA−039、AA−042、AA−044、AA−045、AA−046、AA−047、AA−048、AA−049、AA−050、AA−051、AA−052、AA−053、AA−054、AA−055、AA−056。
AA−001〜AA−098。
AA−002、AA−003、AA−004、AA−005、AA−006、AA−007、AA−008、AA−009、AA−010、AA−011、AA−014、AA−015、AA−017、AA−018、AA−019、AA−020、AA−021、AA−023、AA−024、AA−025、AA−026、AA−027、AA−028、AA−029、AA−032、AA−044、AA−045、AA−047、AA−048、AA−050、AA−051、AA−052、AA−054、AA−060、AA−061、AA−062、AA−063、AA−064、AA−065、AA−067、AA−069、AA−072、AA−074、AA−075、AA−079、AA−080、AA−086、AA−087、AA−088、AA−093、AA−094、AA−095、AA−096、AA−097、AA−098。
AA−001、AA−012、AA−013、AA−016、AA−022、AA−030、AA−031、AA−033、AA−034、AA−035、AA−037、AA−038、AA−039、AA−040、AA−041、AA−042、AA−043、AA−046、AA−049、AA−053、AA−055、AA−056、AA−057、AA−058、AA−059、AA−066、AA−068、AA−071、AA−076、AA−077、AA−078、AA−081、AA−082、AA−083、AA−084、AA−085、AA−089、AA−090、AA−091、AA−092。
AA−001〜AA−056。
AA−001、AA−002、AA−003、AA−004、AA−005、AA−006、AA−007、AA−008、AA−009、AA−010、AA−011、AA−013、AA−014、AA−015、AA−016、AA−017、AA−018、AA−019、AA−020、AA−021、AA−022、AA−023、AA−024、AA−025、AA−026、AA−027、AA−028、AA−029、AA−031、AA−033、AA−034、AA−035、AA−036、AA−037、AA−038、AA−039、AA−040、AA−041、AA−043、AA−044、AA−045、AA−046、AA−050、AA−051、AA−052、AA−053、AA−054。
AA−001〜AA−099。
AA−003、AA−006、AA−008、AA−009、AA−010、AA−011、AA−014、AA−015、AA−016、AA−017、AA−018、AA−019、AA−023、AA−024、AA−025、AA−026、AA−028、AA−031、AA−033、AA−034、AA−035、AA−036、AA−040、AA−041、AA−051、AA−052、AA−053、AA−057、AA−059、AA−060、AA−061、AA−062、AA−063、AA−064、AA−065、AA−066、AA−067、AA−071、AA−072、AA−073、AA−074、AA−075、AA−077、AA−078、AA−079、AA−080、AA−081、AA−084、AA−085、AA−087、AA−088、AA−089、AA−090、AA−091、AA−093、AA−094、AA−095、AA−096、AA−097、AA−099。
AA−001、AA−002、AA−004、AA−005、AA−007、AA−013、AA−020、AA−021、AA−022、AA−027、AA−029、AA−037、AA−038、AA−039、AA−043、AA−044、AA−045、AA−046、AA−050、AA−054、AA−058、AA−069、AA−070、AA−076、AA−083、AA−086、AA−092、AA−098。
AA−001、AA−002、AA−003、AA−004、AA−005、AA−006、AA−008、AA−009、AA−010、AA−011、AA−013、AA−014、AA−015、AA−016、AA−017、AA−018、AA−019、AA−020、AA−021、AA−022、AA−023、AA−024、AA−025、AA−026、AA−027、AA−028、AA−029、AA−030、AA−031、AA−032、AA−033、AA−034、AA−035、AA−036、AA−037、AA−038、AA−039、AA−040、AA−041、AA−042、AA−043、AA−044、AA−045、AA−046、AA−047、AA−048、AA−049、AA−050、AA−051、AA−052、AA−053、AA−054、AA−056。
AA−005、AA−006、AA−008、AA−009、AA−010、AA−011、AA−014、AA−015、AA−016、AA−017、AA−018、AA−019、AA−023、AA−024、AA−027、AA−028、AA−031、AA−033、AA−034、AA−035、AA−038、AA−040、AA−041、AA−051、AA−052、AA−053、AA−056、AA−057、AA−059、AA−060、AA−061、AA−062、AA−063、AA−064、AA−065、AA−066、AA−067、AA−071、AA−073、AA−074、AA−075、AA−077、AA−078、AA−079、AA−080、AA−081、AA−084、AA−085、AA−087、AA−088、AA−089、AA−090、AA−091。
AA−001、AA−002、AA−003、AA−004、AA−007、AA−012、AA−013、AA−020、AA−021、AA−022、AA−025、AA−026、AA−029、AA−030、AA−032、AA−036、AA−039、AA−042、AA−043、AA−044、AA−045、AA−046、AA−047、AA−048、AA−049、AA−050、AA−054、AA−055、AA−058、AA−068、AA−069、AA−070、AA−072、AA−076、AA−083、AA−086、AA−092、AA−093、AA−094、AA−095、AA−096、AA−097、AA−098、AA−099。
Claims (155)
- 次の式
−RQ1は、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OH、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;
それぞれの−R1は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであって、置換されていないか又は−OH、−OR11、−NH2、−NHR11、及び−NR11 2から選択される1個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−R11は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキルであり;
それぞれの−R1Xは、独立して、−F、−Cl、−Br、及び−Iから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;及び
−NRRARRBは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;
−RQ2は、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OH、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであり;
それぞれの−R2は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであって、置換されていないか又は−OH、−OR22、−NH2、−NHR22、及び−NR22 2から選択される1個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−R22は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキルであり;
それぞれの−R2Xは、独立して、−F、−Cl、−Br、及び−Iから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;及び
−NRRCRRDは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;
−X−は、独立して、−O−、−S−、−S(=O)−、又は−S(=O)2−であり;
−M−は、独立して、
それぞれのnは、独立して、0、1又は2であり;及び
それぞれのRPH1は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−R3、−R3Y、−CF3、−OH、−OR3、−OCF3、−NH2、−NHR3、−NR3 2、−CN、−SH、又は−SR3であり;
それぞれの−R3は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであって、それぞれの−R3Yは、独立して、脂肪族C2〜6アルケニル又は脂肪族C2〜6アルキニルである]
から選択され;
J−L−は、独立して、
J−NRN1−C(=Y)−NRN1−、
J−CH2−NRN1−C(=Y)−NRN1−、
J−NRN1−C(=Y)−NRN1−CH2−、
J−NRN1−C(=Y)−、
J−CH2−NRN1−C(=Y)−、
J−NRN1−C(=Y)−CH2−、
J−CH2−NRN1−C(=Y)−CH2−、
J−CH2−CH2−NRN1−C(=Y)−、
J−NRN1−C(=Y)−CH2−CH2−、
J−NRN1−C(=Y)−CH2−NRN1−、
J−NRN1−CH2−NRN1−C(=Y)−、
J−C(=Y)−NRN1−、
J−CH2−C(=Y)−NRN1−、
J−C(=Y)−NRN1−CH2−、
J−CH2−C(=Y)−NRN1−CH2−、
J−CH2−CH2−C(=Y)−NRN1−、
J−C(=Y)−NRN1−CH2−CH2−、
J−NRN1−CH2−C(=Y)−NRN1−、
J−C(=Y)−NRN1−CH2−NRN1−、
J−C(=Y)−CH2−NRN1−、
J−C(=Y)−CH2−NRN1−CH2−、
J−C(=Y)−CH2−CH2−NRN1−、
J−CH2−C(=Y)−CH2−NRN1−、
J−NRN1−CH2−C(=Y)−、
J−NRN1−CH2−C(=Y)−CH2−、
J−NRN1−CH2−CH2−C(=Y)−、
J−CH2−NRN1−CH2−C(=Y)−、
J−NRN1−S(=O)2−NRN1−、
J−NRN1−S(=O)2−NRN1−CH2−、
J−CH2−NRN1−S(=O)2−NRN1−、
J−NRN1−S(=O)2−、
J−NRN1−S(=O)2−CH2−、
J−CH2−NRN1−S(=O)2−、
J−CH2−NRN1−S(=O)2−CH2−、
J−CH2−CH2−NRN1−S(=O)2−、
J−NRN1−S(=O)2−CH2−CH2−、
J−NRN1−S(=O)2−CH2−NRN1−、
J−NRN1−CH2−NRN1−S(=O)2−、
J−S(=O)2−NRN1−、
J−S(=O)2−NRN1−CH2−、
J−CH2−S(=O)2−NRN1−、
J−CH2−S(=O)2−NRN1−CH2−、
J−CH2−CH2−S(=O)2−NRN1−、
J−S(=O)2−NRN1−CH2−CH2−、
J−S(=O)2−NRN1−CH2−NRN1−、及び
J−NRN1−CH2−S(=O)2−NRN1−、
から選択され;
それぞれの−RN1は、独立して、−H又は飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;及び
それぞれの=Yは、独立して、=O又は=Sであり;及び
−Jは、独立して、フェニル又はC5〜6ヘテロアリールであって、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−SH、−SR4、−CN、−NO2、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、−NR4−L4−RN、
から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており;
それぞれの−R4は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり;
それぞれの−R4Sは、独立して、−OH、−OR4SS、−C(=O)OH、−C(=O)OR4SS、−NH2、−NHR4SS、−N(R4SS)2、−RN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR4SS、−C(=O)N(R4SS)2、及び−C(=O)RNから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜6アルキルであり;
それぞれの−R4Aは、独立して、脂肪族C2〜6アルケニルであり;
それぞれの−R4Bは、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルであり;
それぞれの−R4Cは、独立して、−F、−R5、−OH、−OR5、−CF3、及び−OCF3から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換された飽和C3〜6シクロアルキルであり;
それぞれの−L4−は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり;
それぞれの−Arは、−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3、及び−S(=O)2R5から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニル又はC5〜6ヘテロアリールであり;
それぞれの−R4SSは、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;
それぞれの−RNは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;及び
それぞれの−R5は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである]
で表される化合物群から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物。 - −RQ1が、独立して、−R1、−R1X、−Cl、−OH、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−H、−R1、−Cl、−OH、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−R1、−Cl、−OH、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−H、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−H、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−H、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−H、−OH、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−OH、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−OHである、請求項1に記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−R2、−R2X、−Cl、−OH、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−H、−R2、−Cl、−OH、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−R2、−Cl、−OH、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−H、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−H、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−H、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−H、−OH、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−OH、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、独立して、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ2が、−OHである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- −RQ1が、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OH、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−R2、−R2X、−Cl、−OH、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであるか;
又は
−RQ1が、独立して、−R1、−R1X、−Cl、−OH、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OH、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2が、独立して、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであるか;
又は
−RQ1が、独立して、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−OH、−Me、−CF3、−CH2Br、−NH2、−NHMe、−NMe2、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−OHであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであるか;
又は
−RQ1が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2が、−OHである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−OHであり、及び
−RQ2が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり、及び
−RQ2が、−OHである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−Me又は−NH2であり;及び
−RQ2が、−OHであるか;
又は
−RQ1が、−OHであり;及び
−RQ2が、−Me又は−NH2である、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−Me又は−NH2であり、及び
−RQ2が、−OHである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−OHであり、及び
−RQ2が、−Me又は−NH2である、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−OHであり;及び
−RQ2が、−Hであるか;
又は
−RQ1が、−Hであり;及び
−RQ2が、−OHである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−OHであり、及び
−RQ2が、−Hである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−Hであり、及び
−RQ2が、−OHである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、−OHであり、及び
−RQ2が、−OHである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり、及び
−RQ2が、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−Hであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであるか;
又は
−RQ1が、独立して、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−R1、−R1X、−Cl、−OR1、−OR1X、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−R2、−R2X、−Cl、−OR2、−OR2X、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDであるか;
又は
−RQ1が、独立して、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−R1、−Cl、−OR1、−SH、−SR1、−NH2、−NHR1、−NR1 2、又は−NRRARRBであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−R2、−Cl、−OR2、−SH、−SR2、−NH2、−NHR2、−NR2 2、又は−NRRCRRDである、
請求項1に記載の化合物。 - −RQ1が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2が、独立して、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであるか;
又は
−RQ1が、独立して、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノであり;及び
−RQ2が、独立して、−H、−Me、−NH2、−NHMe、モルホリノ、又はピペラジノ、又はN−メチル−ピペラジノである、
請求項1に記載の化合物。 - それぞれの−R11が、存在している場合は、独立して、−Me又は−Etである、請求項1〜56のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R1が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、さらには置換されていない、請求項1〜56のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R1が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、さらには置換されていない、請求項1〜56のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R22が、存在している場合は、独立して、−Me又は−Etである、請求項1〜59のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R2が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、さらには置換されていない、請求項1〜59のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R2が、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、さらには置換されていない、請求項1〜59のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R1Xが、存在している場合は、独立して、−F又は−Clから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項1〜62のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R1Xが、存在している場合は、独立して、−CF3又は−CH2Brである、請求項1〜62のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R1Xが、存在している場合は、独立して、−CF3である、請求項1〜62のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R2Xが、存在している場合は、独立して、−F又は−Clから選択される1個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項1〜65のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R2Xが、存在している場合は、独立して、−CF3又は−CH2Brである、請求項1〜65のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R2Xが、存在している場合は、独立して、−CF3である、請求項1〜65のいずれかに記載の化合物。
- −NRRARRBが、存在している場合は、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノあり、さらには飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されており;及び
−NRRCRRBが、存在している場合は、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、さらには飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される1個又はそれ以上の基で場合により置換されている、
請求項1〜68のいずれかに記載の化合物。 - −X−が、独立して、−O−又は−S−である、請求項1〜68のいずれかに記載の化合物。
- −X−が、独立して、−O−である、請求項1〜68のいずれかに記載の化合物。
- nが、独立して、0又は1である、請求項1〜74のいずれかに記載の化合物。
- nが、独立して、0である、請求項1〜74のいずれかに記載の化合物。
- nが、独立して、1である、請求項1〜74のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−RPH1が、存在している場合は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−R3、−OH、−OR3、−SH、又は−SR3であり;それぞれの−R3が、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである;請求項1〜81のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−RPH1が、存在している場合は、独立して、−F又は−SR3である、請求項1〜81のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−RPH1が、存在している場合は、独立して、−F又は−SMeである、請求項1〜81のいずれかに記載の化合物。
- J−L−が、独立して、
J−NRN1−C(=Y)−NRN1−、
J−NRN1−C(=Y)−、及び
J−C(=Y)−NRN1−
から選択される、請求項1〜87のいずれかに記載の化合物。 - それぞれの−RN1が、存在している場合は、独立して、−Hである、請求項1〜92のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、独立して、フェニル、ピラゾリル、又はピリジルであり、さらには場合により置換されている、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、独立して、フェニル又はピラゾリルであり、さらには場合により置換されている、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、独立して、フェニルであり、さらには場合により置換されている、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、独立して、ピラゾリルであり、さらには場合により置換されている、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、独立して、1H−ピラゾール−5−イルであり、さらには場合により置換されている、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、独立して、ピリジルであり、さらには場合により置換されている、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、独立して、ピリド−3−イルであり、さらには場合により置換されている、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−SH、−SR4、−CN、−NO2、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、−NR4−L4−RN、
から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項1〜100のいずれかに記載の化合物。 - −Jが、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、及び−NR4−L4−RN、
から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項1〜100のいずれかに記載の化合物。 - −Jが、−F、−Cl、−Br、−I、−R4、−Ar、−L4−Ar、−OH、−OR4、−CF3、−OCF3、−OAr、−O−L4−Arから選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項1〜100のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−Arが、存在している場合は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3、及び−S(=O)2R5から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニル又はピリジルである、請求項1〜103のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、−F、−Cl、−Br、−I、−R4、−OH、−OR4、−CF3、−OCF3、及び−Phから選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−R4は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;及びそれぞれの−Phは、−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、及び−OCF3から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルを表わし、それぞれの−R5は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項1〜100のいずれかに記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、−Arである、請求項106に記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、フェニル又はC5〜6ヘテロアリールであり、さらには−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3、及び−S(=O)2R5から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項106に記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、フェニル又はピリジルであり、さらには−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3、及び−S(=O)2R5から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項106に記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、フェニル又はピリジルであり、さらには−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項106〜110のいずれかに記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、フェニルであり、さらには−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項106〜110のいずれかに記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、フェニルであり、さらには−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項106〜110のいずれかに記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、フェニルであり、さらには−R5から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項106〜110のいずれかに記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、ピリジルであり、さらには−F、−Cl、−Br、−I、−R5、−OH、−OR5、−CF3、−OCF3から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項106〜110のいずれかに記載の化合物。
- −RPY1が、独立して、ピリジルであり、さらには−OH及び−OR5から選択される1個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項106〜110のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−R5が、存在している場合は、−Meである、請求項106〜116のいずれかに記載の化合物。
- −RPY2が、独立して、−R4である、請求項106〜117のいずれかに記載の化合物。
- −RPY2が、独立して、−tBuである、請求項106〜117のいずれかに記載の化合物。
- −Jが、独立して、
mは、独立して、0、1、2、又は3であり;
それぞれの−RPH2は、独立して、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−SH、−SR4、−CN、−NO2、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、及び−NR4−L4−RN
から選択される]
である、請求項1〜93のいずれかに記載の化合物。 - それぞれの−RPH2が、存在している場合は、独立して、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−R4A、−R4B、−R4C、−L4−R4C、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−OR4C、−O−L4−R4C、−OAr、−O−L4−Ar、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、及び−NR4−L4−RN
から選択される、請求項123に記載の化合物。 - それぞれの−RPH2が、存在している場合は、独立して、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−OAr、−O−L4−Ar、−L4−OH、−L4−OR4、−O−L4−OH、−O−L4−OR4、
−NH2、−NHR4SS、−RN、
−L4−NH2、−L4−NHR4SS、−L4−RN、
−O−L4−NH2、−O−L4−NHR4SS、−O−L4−RN、
−NH−L4−NH2、−NH−L4−NHR4SS、−NH−L4−RN、
−NR4−L4−NH2、−NR4−L4−NHR4SS、及び−NR4−L4−RN
から選択される、請求項123に記載の化合物。 - それぞれの−RPH2が、存在している場合は、独立して、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、−Ar、−L4−Ar、
−OH、−OR4、−OAr、−O−L4−Ar、
−NH2、−NHR4SS、及び−RN
から選択される、請求項123に記載の化合物。 - それぞれの−RPH2が、存在している場合は、独立して、
−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、
−R4、−R4S、
−OH、−OR4、
−NH2、−NHR4SS、及び−RN
から選択される、請求項123に記載の化合物。 - mが、独立して、0、1、又は2である、請求項123〜128のいずれかに記載の化合物。
- mが、独立して、1又は2である、請求項123〜128のいずれかに記載の化合物。
- mが、独立して、1である、請求項123〜128のいずれかに記載の化合物。
- mが、独立して、2である、請求項123〜128のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの−RPH2が、存在している場合は、独立して、−F、−Cl、−tBu、−CF3、又はOCF3である、請求項123〜132のいずれかに記載の化合物。
- 化合物番号AA−001からAA−100までの化合物群、並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜134のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含んでいる、医薬組成物。
- 請求項1〜134のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
- 治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物。
- RAF(例えばB−RAF)機能を阻害することによって改善される疾患又は障害を治療する方法で使用するための、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性障害を治療する方法で使用するための、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物。
- ガンを治療する方法で使用するための、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物。
- 黒色腫を治療する方法で使用するための、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物。
- 結腸直腸ガンを治療する方法で使用するための、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物。
- RAF(例えばB−RAF)機能を阻害することによって改善される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の使用。
- 増殖性障害を治療するための医薬の製造における、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の使用。
- ガンを治療するための医薬の製造における、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の使用。
- 黒色腫を治療するための医薬の製造における、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の使用。
- 結腸直腸ガンを治療するための医薬の製造における、請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の使用。
- 治療を必要としている対象に請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、RAF(例えばB−RAF)機能を阻害することによって改善される疾患又は障害の治療方法。
- 治療を必要としている対象に請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、増殖性障害の治療方法。
- 治療を必要としている対象に請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ガンの治療方法。
- 治療を必要としている対象に請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、黒色腫の治療方法。
- 治療を必要としている対象に請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、結腸直腸ガンの治療方法。
- 請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の有効量とRAF(例えばB−RAF)を接触させることを含む、インビトロ又はインビボで、RAF(例えばB−RAF)機能を阻害する方法。
- 請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボで、細胞のRAF(例えばB−RAF)機能を阻害する方法。
- 請求項1〜134のいずれかに記載の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボで、細胞増殖を阻害する、細胞周期進行を阻害する、アポトーシスを促進させる、又はこれらの1つ又はそれ以上を組み合わせる、方法。
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