JP2016538345A - 癌の治療のためのRAF阻害剤としての1−(5−tert−ブチル−2−アリール−ピラゾール−3−イル)−3−[2−フルオロ−4−[3−オキソ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ]フェニル]尿素誘導体 - Google Patents
癌の治療のためのRAF阻害剤としての1−(5−tert−ブチル−2−アリール−ピラゾール−3−イル)−3−[2−フルオロ−4−[3−オキソ−4H−ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ]フェニル]尿素誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2013年11月25日に提出された英国特許出願第1320729.5号明細書に関する。尚、上記出願の内容は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
細胞増殖及び分化を直接的又は間接的に制御する遺伝子の突然変異が、癌の主因であると一般に考えられている。悪性腫瘍は、一連の段階的で進行性の変化により発生するが、こうした変化は、癌細胞の増殖制御性の喪失、すなわち、連続的非制御増殖、周囲組織に侵入する能力、異なる臓器部位に転移する能力、血管新生の刺激、アポトーシスに対する耐性、免疫系を回避する能力、異常な代謝経路、並びに局所炎症をもたらす。注意深く制御されたin vitro研究は、正常及び新生細胞の増殖を特徴付ける因子を明確化する上で役立ち、これによって細胞増殖及び分化を制御する特定のタンパク質の同定に到った。
有意な臨床応答を媒介することができるにもかかわらず、ベルムラフェニブ及びダブラフェニブで治療したほとんどの患者は、いくつかの機構により媒介され得る耐性の獲得のために(例えば、Sullivan et al.,2011を参照)、治療時にやがては進行する(例えば、Flaherty et al.,2010;Sosman et al.,2012を参照)。さらに、患者の約30%が、初回耐性を呈示し、BRAF突然変異の存在にもかかわらず応答しない(例えば、Chapman et al.,2011を参照)。
RASタンパク質は、増殖因子、サイトカイン及びホルモン受容体の下流にある低分子量グアニンヌクレオチド結合タンパク質である。これらの細胞表面受容体は、グアニン−ヌクレオチド交換因子(GNEF)と呼ばれるタンパク質を活性化し、このタンパク質は、RASタンパク質のGTPをGDPに置換して、RAS活性化を刺激する。GTPase活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる他のタンパク質は、RASの固有GTPase活性を刺激し、これによって、GTP加水分解を促進すると共に、RASをその不活性GDP結合状態に戻す。活性化RASは、複数のエフェクタータンパク質に結合するが、こうしたタンパク質として、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)、タンパク質キナーゼのRAFファミリー、及びRalグアニン−ヌクレオチド交換因子がある。次に、これらのエフェクターが、細胞増殖、老化、生存、及び分化を制御するシグナル伝達経路の活性を調節する。哺乳動物には3つのRAS遺伝子(HRAS、KRAS及びNRAS)があり、これらは、オーバーラップするが、非保存的機能を果たす。
活性RASタンパク質は、RASファミリーのタンパク質などのいくつかの下流エフェクターを活性化する。3つのRAFタンパク質、ARAF、BRAF及びCRAFがある。活性化RAFは、MEKと呼ばれる第2タンパク質キナーゼをリン酸化及び活性化し、次に、これが、ERKと呼ばれる第3タンパク質キナーゼをリン酸化及び活性化する。ERKは、多数の細胞質ゾル及び核基質をリン酸化し、これによって、増殖、生存、分化及び老化などの細胞プロセスを調節する。
RAF−MEK−ERK経路は、多数の受容体及び刺激因子の下流で機能するが、これは、細胞機能の調節における広範な役割を示している。この理由から、RAFの阻害剤は、上記経路を介したシグナル伝達の上方制御に関連する他の病態に有用となり得る。RAF−MEK−ERK経路は、増殖因子作用に対する非形質転換細胞の正常応答の重要な成分でもある。従って、RAFの阻害剤は、正常組織の不適切又は過剰な増殖がある疾患において、有用となり得る。こうした疾患として、例えば、糸球体腎炎及び乾癬がある。
・疼痛:疼痛モデルにおける効力のエビデンス:MEK経路は、持続的疼痛の場合、脊髄後角ニューロンにおいて上方制御される(例えば、Ji et al.,2002;Song et al.,2005;Ma et al.,2005;Karim et al.,2006を参照);神経障害性疼痛におけるMek阻害剤(例えば、Dixon et al.,2001を参照)。
・発作:MEKの阻害による虚血性脳傷害に対する発作モデルの有意な神経保護における効力のエビデンス(例えば、Wang et al.,2003;Wang et al.,2004;Maddahi et al.,2010を参照)。
・糖尿病:糖尿病合併症におけるエビデンス(例えば、Fujita et al.,2004を参照)。
・炎症:炎症モデルにおける効力のエビデンス(例えば、Jaffee et al.,2000;Thalhamer et al.,2008;Geppert et al.,1994を参照)。
・関節炎:実験骨関節炎における効力のエビデンス(例えば、Pelletier et al.,2003を参照);関節リウマチのモデル(例えば、Chun et al.,2002;Dudley et al.,2000を参照);Thalhamer et al.,2008に論述。
・例えば、代謝症候群における心臓リモデリング(例えば、Asrih et al.,2013を参照)。
・例えば、シスプラチン誘導性腎傷害における臓器傷害(例えば、Jo et al.,2005を参照)。
・異常ヘモグロビン症:鎌状赤血球症、βサラセミア、ヘモグロビンH病(例えば、Zennadi et al.,2012を参照)。
・喘息(例えば、Bridges et al.,2000を参照)。
・移植片拒絶反応(例えば、Gilbertsen et al.,2000を参照)。
・敗血症性ショック(例えば、Geppert et al.,1994を参照)。
・ウイルス感染症、例えば、B型肝炎(例えば、Benn et al.,1994を参照)、C型肝炎(例えば、Zhang et al.,2012を参照)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)(例えば、Yang et al.,1999を参照)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)(例えば、Fukuda et al.,2007を参照)、HPV(例えば、Payne et al.,2001を参照)、カポジ肉腫に関連するヒトヘルペスウイルス−8(HHV)(例えば、Akula et al.,2004を参照)、ヒトサイトメガロウイルス(例えば、Johnson et al.,2001を参照)、コクサッキーウイルスB3(例えば、Luo et al.,2002を参照)、ボルナ病ウイルス(例えば、Planz et al.,2001を参照)、インフルエンザウイルス(例えば、Pleschka et al.,2001を参照)。
・例えば、調節T細胞活性を阻害することによる慢性感染症及び自己免疫疾患(例えば、Kjetil et al.,2013を参照)。
・アテローム性動脈硬化(例えば、Miura et al.,2004を参照)。
・再狭窄(例えば、Graf et al.,1997を参照)。
・心筋症(例えば、Lorenz et al.,2009を参照)。
・心虚血再灌流傷害(例えば、Zouki et al.,2000を参照)。
・乾癬(例えば、Haase et al.,2001を参照)。
・アルツハイマー病(例えば、Mei et al.,2006を参照)、並びに他の誘導性神経障害、例えば、HTLV−I関連脊髄症/熱帯痙性寄生体又は神経変性疾患、例えば、パーキンソン病若しくはアミロイド側索硬化症(CD44スプライス変異体調節による)(例えば、Pinner et al.,2006を参照)。
・慢性閉塞性肺疾患(例えば、Mercer et al.,2006を参照)。
・炎症性腸疾患(例えば、Lowenberg et al.,2005を参照)。
・嚢胞性線維症(例えば、Li et al.,1998を参照)、肝線維症、例えば、肝硬変(例えば、Davies et al.,1996を参照)などの線維形成性疾患。
・遺伝性RAS突然変異は、ラソパシー(rasopathy)と集合的に称される1群の疾患を引き起こす。これらの疾患におけるMAPK経路のターゲティングが、こうしたタイプの疾患、例えば、ヌーナン症候群(例えば、Gu et al.,2013を参照)、心臓・顔・皮膚症候群(例えば、Anastasaki et al.,2012を参照)及び毛細血管奇形(例えば、Vikkula et al.,2004を参照)などの治療アプローチとして提案されている。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の形質膜を介した生化学的シグナル伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、形質膜中の1セグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合した細胞外リガンド結合ドメインから構成されることを特徴とする。受容体にリガンド結合することによって受容体結合チロシンキナーゼ活性の刺激が起こり、これは、受容体及び他の細胞内タンパク質の両方でのチロシン残基のリン酸化を招き、多様な細胞応答をもたらす。今日まで、アミノ酸配列相同性によって明確にされる少なくとも19の異なるRTKサブファミリーが同定されている。
シグナル伝達ポリペプチドの線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、多様な生理学的機能、例えば、細胞分裂促進、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生などを調節する。正常及び悪性細胞増殖の両方並びに増殖は、これらの細胞外シグナル伝達分子の局所濃度の変化によって影響を受けるが、こうした分子は、自己分泌並びにパラ分泌因子として作用する。自己分泌FGFシグナル伝達は、特に、ステロイドホルモン依存性癌の進行において、また、ホルモン非依存性状態にとって重要であると考えられる(例えば、Powers et al.,2000を参照)。
慢性増殖性疾患は、多くの場合、重度の血管新生を伴うが、これは、炎症及び/若しくは増殖状態に寄与し得る、若しくはそれを維持し得るか、又は血管の侵襲性増殖による組織破壊を招く。例えば、Folkman,1995;Folkman,1997;Folkman et al.,1992を参照されたい。
ポリペプチドである血管内皮増殖因子(VEGF)は、in vitroで内皮細胞の分裂促進性であり、in vivoで血管新生応答を刺激する。VEGFは、不適切な血管新生にも関連している(例えば、Pinedo et al.,2000を参照)。VEGFRは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)である。RTKは、細胞増殖及び分化の調節に関与するタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する(例えば、Wilks et al.,1990;Courtneidge et al.,1993;Cooper et al.,1994;Paulson et al.,1995;Chan et al.,1996を参照)。
内皮特異的受容体チロシンキナーゼTIE−2のリガンドであるアンジオポエチン1(Ang1)は、血管新生因子である(例えば、Davis et al.,1996;Partanen et al.,1992;Davis et al.,1994;Davis et al.,1996;Alitalo et al.,1996;Godowski et al.,1997を参照)。頭字語TIEは、「Ig及びEGF相同性ドメインを含有するチロシンキナーゼ」を表す。TIEは、血管内皮細胞及び早期造血細胞にのみ発現される受容体チロシンキナーゼのクラスを明示するのに用いられる。典型的に、TIE受容体キナーゼは、鎖内ジスルフィド結合により安定化される、EGF様ドメイン及び免疫グロブリン(IG)様ドメイン(細胞外フォールディング単位から構成される)の存在を特徴とする(例えば、Partanen et al.,1999を参照)。血管発生の早期に機能するVEGFとは異なり、Ang1及びその受容体TIE−2は、血管発生の後期、すなわち、血管リモデリング(リモデリングとは、血管内腔の形成を指す)及び成熟中に機能する(例えば、Yancopoulos et al.,1998;Peters et al.,1998;Suri et al.,1996を参照)。
p38は、ストレスに応答して活性化され、免疫応答並びに細胞生存及び分化に重要な役割を果たす38kDaのMAPKファミリーメンバーである。4つのp38MAPKキナーゼが記載されており;これらのタンパク質は、高度の相同性(p38α、β、γ、及びδ)を共有する。p38MAPKは、増殖因子、炎症性サイトカイン、又は多様な環境ストレスなど、様々な刺激因子によって活性化され得る。次にp38MAPKは、いくつかの下流標的(タンパク質キナーゼ、細胞質基質、転写因子及びクロマチンリモデリング因子など)を活性化し得る。サイトカイン及び細胞ストレスによるp38MAPKの強力な活性化は、一般に、細胞増殖の阻害を促進して、アポトーシスを誘導する(例えば、Cuadrado et al.,2010の論文を参照)。さらに最近では、p38αは、ホメオスタシス及び関連疾患の維持において重要な役割を果たすことが判明している。疾患におけるp38αの最もよく知られ、最も広く報告されている役割は、サイトカインシグナル伝達及び病的炎症の促進におけるその機能に関連する。いくつかの研究は、p38αが、どのようにして一連の疾患モデル(関節リウマチ、乾癬、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、腫瘍発生、心血管病、及び発作を含む)を媒介することができるかを明らかにしている。さらに、いくつかの肺疾患(例えば、喘息、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、及び慢性閉塞性肺疾患など)の発生及び維持におけるp38MAPKの役割のエビデンスがある。従って、p38αは、特に、炎症性疾患におけるその重要な役割のために、興味深い薬剤標的である(例えば、Oeztuerk−Winder et al.,2012の論文を参照)。SB203580などのピリジニル−イミダゾール薬は、ATP結合ポケットに競合的に結合することがみいだされた最初のp38MAPK阻害剤であり、p38MAPK機能を研究するために広く用いられている(例えば、Coulthard et al.,2009を参照)。
c−SRCは、非受容体SRCファミリーキナーゼ(SFK)に属する。これらのタンパク質は、増殖、生存、及び細胞運動性などの多くの細胞イベントに関与している。従って、SRCシグナル伝達の過剰活性化は、多様な態様の腫瘍発生に寄与する。c−SRCの最も重要な機能は、そのSH2及びSH3ドメインを介した、細胞膜での膜貫通受容体チロシンキナーゼ(RTK)との広範な相互作用である。c−SRCは、表皮増殖因子受容体(EGFR)、ヒト表皮増殖因子受容体2(HER2)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、インスリン様増殖因子1受容体(IGF−1R)及びc−Met/肝細胞増殖因子受容体(HGFR)などの多くのRTKと相互作用する。3つの相互作用により、c−SRCは、RTKシグナル伝達を組み込み、これを調節して、生存シグナルを下流のエフェクター(例えば、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)Akt、並びにシグナル伝達性転写因子3(STAT3)に直接伝達する(例えば、Zhang et al.,2012を参照)。インテグリンなどの他の膜受容体もまた、c−SRCを活性化することができるため、細胞移動、接着及び侵入を調節するシグナルカスケードをトリガーする。p120カテニンとの相互作用によるc−Src活性化は、細胞−細胞間の接着結合の分離を促進し、これによって細胞運動性を増強する。c−SRCは、局所接着複合体(FAK、パキシリン、RhoA、及びその他の成分から構成される)を安定化する局所接着キナーゼ(FAK)を直接リン酸化し、細胞外マトリックスとの細胞接着を増強する。さらに、c−SRCは、腫瘍微小環境を調節する上でも重要な役割を果たす。低酸素でのc−SRC活性化は、血管内皮増殖因子(VEGF)、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)及びインターロイキン−8(IL−8)の発現の刺激による血管新生を促進する(例えば、Yeatman et al.,2004を参照)。
Lck(リンパ球特異的キナーゼ)は、T細胞活性化に重要なSFKのキナーゼであり、その活性は、T−細胞受容体(TCR)によって誘導される。Lckにより開始されるTCRシグナルは、遺伝子調節イベントを招き、その結果、サイトカインの放出、抗原特異的T−細胞の増殖及び生存が起こり、これによって、特定の免疫応答を増幅する。Lckの阻害は、T−細胞媒介性自己免疫及び炎症性障害並びに/又は臓器移植片拒絶反応の治療のための新規治療アプローチを提供すると考えられる(例えば、Martin et al.,2010を参照)。
Niculescu−Duvaz et al.,2006は、中でも、RAF(例えば、BRAF)活性を阻害し、癌などの増殖性障害の治療に有用な特定のイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン及びオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン化合物を記載している。そこに示されるいくつかの化合物は、5−(tert−ブチル)−2−(フェニル)−ピラゾール−3−イル基又は5−(tert−ブチル)−2−(ピリジル)−ピラゾール−3−イル基を有する。しかし、いずれの場合にも、フェニル及びピリジル基は、非置換であるか、パラ−置換、又はオルト、パラ−二置換されており;それがメタ−置換されている化合物はない。以下の化合物が示されている。
本発明の一態様は、下記化合物:
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物に関する(便宜上、本明細書では集合的に「TBAP化合物」と呼ぶ)。
(1)下記式:
=X−は、独立に、=CH−又は=N−であり;
−Yは、独立に、−Y1、−Y2、−Y3、−Y4、−Y5、又は−Y6であり;
−Y1は、独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
−Y2は、直鎖又は分岐飽和C1〜4アルキルであり;
−Y3は、直鎖又は分岐飽和C1〜4ハロアルキルであり;
−Y4は、−OHであり;
−Y5は、直鎖又は分岐飽和C1〜4アルコキシであり;及び
−Y6は、直鎖又は分岐飽和C1〜4ハロアルコキシである)
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物。
(2)(1)(ここで、=X−は、=CH−である)の化合物。
(3)(1)(ここで、=X−は、=N−である)の化合物。
(4)(1)〜(3)(ここで、−Yは、−Y1である)のいずれか1つの化合物。
(5)(1)〜(3)(ここで、−Yは、−Y2である)のいずれか1つの化合物。
(6)(1)〜(3)(ここで、−Yは、−Y3である)のいずれか1つの化合物。
(7)(1)〜(3)(ここで、−Yは、−Y4である)のいずれか1つの化合物。
(8)(1)〜(3)(ここで、−Yは、−Y5である)のいずれか1つの化合物。
(9)(1)〜(3)(ここで、−Yは、−Y6である)のいずれか1つの化合物。
(10)(1)〜(9)(ここで、−Y1は、存在する場合、独立に、−F、−Cl、−Brである)のいずれか1つの化合物。
(11)(1)〜(9)(ここで、−Y1は、存在する場合、独立に、−F又は−Clである)のいずれか1つの化合物。
(12)(1)〜(9)(ここで、−Y1は、存在する場合、−Fである)のいずれか1つの化合物。
(13)(1)〜(9)(ここで、−Y1は、存在する場合、−Clである)のいずれか1つの化合物。
(14)(1)〜(9)(ここで、−Y1は、存在する場合、−Brである)のいずれか1つの化合物。
(15)(1)〜(9)(ここで、−Y1は、存在する場合、−Iである)のいずれか1つの化合物。
(16)(1)〜(15)(ここで、−Y2は、存在する場合、独立に、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−iBu、−sBu、又は−tBuである)のいずれか1つの化合物。
(17)(1)〜(15)(ここで、−Y2は、存在する場合、独立に、−Me、−Et、−nPr、又は−iPrである)のいずれか1つの化合物。
(18)(1)〜(15)(ここで、−Y2は、存在する場合、独立に、−Me又は−Etである)のいずれか1つの化合物。
(19)(1)〜(15)(ここで、−Y2は、存在する場合、独立に、−Meである)のいずれか1つの化合物。
(20)(1)〜(19)(ここで、−Y3は、存在する場合、直鎖又は分岐飽和C1〜4フルオロアルキルである)のいずれか1つの化合物。
(21)(1)〜(19)(ここで、−Y3は、存在する場合、独立に、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、又は−CH2CF3である)のいずれか1つの化合物。
(22)(1)〜(19)(ここで、−Y3は、存在する場合、独立に、−CH2F、−CHF2、又は−CF3である)のいずれか1つの化合物。
(23)(1)〜(19)(ここで、−Y3は、存在する場合、−CF3である)のいずれか1つの化合物。
(24)(1)〜(23)(ここで、−Y5は、存在する場合、独立に、−O−Me、−O−Et、−O−nPr、−O−iPr、−O−nBu、−O−iBu、−O−sBu、又は−O−tBuである)のいずれか1つの化合物。
(25)(1)〜(23)(ここで、−Y5は、存在する場合、独立に、−O−Me、−O−Et、−O−nPr、又は−O−iPrである)のいずれか1つの化合物。
(26)(1)〜(23)(ここで、−Y5は、存在する場合、独立に、−O−Me又は−O−Etである)のいずれか1つの化合物。
(27)(1)〜(23)(ここで、−Y5は、存在する場合、−O−Meである)のいずれか1つの化合物。
(28)(1)〜(27)(ここで、−Y6は、存在する場合、直鎖又は分岐飽和C1〜4フルオロアルコキシである)のいずれか1つの化合物。
(29)(1)〜(27)(ここで、−Y6は、存在する場合、独立に、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−O−CH2CH2F、−O−CH2CHF2、又は−O−CH2CF3である)のいずれか1つの化合物。
(30)(1)〜(27)(ここで、−Y6は、存在する場合、独立に、−O−CH2F、−O−CHF2、又は−O−CF3である)のいずれか1つの化合物。
(31)(1)〜(27)(ここで、−Y6は、存在する場合、−O−CF3である)のいずれか1つの化合物。
(32)下記式の化合物並びにその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される(1)の化合物。
明瞭化のために、個別の実施形態に関連して記載される本発明のいくつかの特徴が、単一の実施形態で、組み合わせて提供される場合もあることは理解される。反対に、簡略化のために、単一の実施形態に関連して記載される本発明の様々な特徴を、個別に、又は任意の好適な部分組合せで提供される場合もある。変数(例えば、=X−、−Y、−Y1、−Y2、−Y3、−Y4、−Y5、−Y6など)により表される化学基に関する実施形態のあらゆる組合せが、本発明に具体的に包含され、このような組合せが安定な化合物(すなわち、単離、特性決定、及び生物学的活性について試験することができる化合物)である化合物を包含するような範囲まで、全ての組合せが個別かつ明示的に開示されているのと全く同様に、本明細書に開示される。さらに、このような変数を表す実施形態に記載される化学基のあらゆる部分組合せもまた、本発明により具体的に包含され、化学基のこうした部分組合せの全てが個別かつ明示的に本明細書に開示されているのと全く同様に、本明細書に開示される。
本発明の一態様は、実質的に精製された形態の、及び/又は実質的に混入物を含まない形態の、本明細書に記載するTBAP化合物に関する。
特定の化合物は、1つ又は複数の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性体、互変異性体、配座異性体、又はアノマー形態で存在し得るが、このようなものとして、限定はしないが、シス及びトランス形態;E及びZ型;c、t及びr型;エンド(endo−)及びエキソ(exo−)型;R、S、及びメソ型;D及びL型;d及びl型;(+)及び(−)型;ケト、エノール、及びエノレート型;シン(syn)及びアンチ(anti)型;シンクリナル及びアンチクリナル型;α及びβ型;アキシャル及びエクアトリアル型;ボート(boat)、チェア(chair)、ツイスト、エンベロープ、及びハーフチェア型;並びにこれらの組合せが挙げられ、これらは、以後、集合的に「異性体」(又は「異性体型」)と呼ぶ。
化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び/若しくは処理することが好都合であるか、又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al.,1977,“Pharmaceutically Acceptable Salts,”J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1−19に記載されている。
化合物の対応するN−オキシドを調製、精製、及び/若しくは処理することが好都合であるか、又は望ましい場合がある。例えば、ピリジル基を有する化合物を、対応するN−オキシドとして調製、精製、及び/又は処理することができる。
化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は処理することが好都合であるか、又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)及び溶媒の複合体を指す従来の意味で用いられる。溶媒が水であれば、溶媒和物は、便宜的に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれることがある。
化学的に保護された形態の化合物を調製、精製、及び/若しくは処理することが好都合であるか、又は望ましい場合がある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において、従来の化学的な意味で用いられ、1つ又は複数の反応性官能基が、指定条件(例えば、pH、温度、放射線、溶媒など)下での望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際には、公知の化学的方法を使用して、そうでなければ反応性となり得る官能基を、指定条件下で、可逆的に非反応性にする。化学的に保護された形態において、1つ又は複数の反応性官能基は、被保護又は保護基(また、被マスク若しくはマスク基又は被遮断若しくは遮断基としても知られる)の形態である。反応性官能基を保護することによって、他の保護されていない反応性官能基を含む反応を、被保護基に影響を与えることなく、実施することができ;保護基は、通常次のステップで、分子の残り部分に実質的に影響を与えることなく、除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene and P.Wuts;4th Edition;John Wiley and Sons,2006)を参照されたい。
プロドラッグの形態の化合物を調製、精製、及び/若しくは処理することが好都合であるか、又は望ましい場合がある。本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝される(例えば、in vivoで)と、所望の活性化合物をもたらす化合物に関する。典型的に、プロドラッグは、不活性であるか、又は所望の活性化合物より活性が低いが、有利な管理、投与、若しくは代謝特性を賦与し得る。
本発明の化合物の化学合成の方法を本明細書に記載する。これらの及び/又は他の公知の方法は、本発明の範囲内で、別の化合物の合成を容易にするために、周知の方法で、変更及び/又は適合化してもよい。
本発明の一態様は、本明細書に記載するTBAP化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本明細書に記載するTBAP化合物は、例えば、増殖性障害(「抗増殖剤」として)、癌(「抗癌剤」として)、炎症性疾患(「抗炎症剤」として)、ウイルス感染症(「抗ウイルス剤」として)、神経変性疾患(「抗神経変性剤」として)、線維性疾患(「抗線維化剤」として)の治療に有用である。
本発明の一態様は、in vitro又はin vivoで、RAF(例えば、BRAF、CRAFなど)機能(例えば、細胞における)を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載する有効量のTBAP化合物と接触させるステップを含む方法に関する。
本明細書に記載するTBAP化合物は、例えば、(a)細胞増殖を調節(例えば、阻害)し;(b)細胞周期の進行を阻害し;(c)アポトーシスを促進するか;又は(d)これらのうち1つ又は複数の組合せを行う。
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物身体の治療方法に使用するための、例えば、本明細書に記載する障害(例えば、疾患)の治療方法に使用するための、本明細書に記載するTBAP化合物に関する。
本発明の別の態様は、例えば、治療方法に使用するための、例えば、本明細書に記載する障害(例えば、疾患)の治療方法に使用するための、薬剤の製造における本明細書に記載するTBAP化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、治療方法、例えば、本明細書に記載する障害(例えば、疾患)の治療の方法であって、治療を必要とする被験者に、好ましくは医薬組成物の形態で、本明細書に記載する治療有効量のTBAP化合物を投与するステップを含む方法に関する。
(例えば、治療方法における使用のための、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、増殖性障害の治療である。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、癌の治療である。
(1)以下を含む癌腫:重層扁平上皮由来の腫瘍(扁平上皮癌)及び臓器又は腺内に発生する腫瘍(腺癌)。例として、乳癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌が挙げられる。
(2)以下を含む肉腫:骨肉腫及び骨原性肉腫(骨);軟骨肉腫(軟骨);平滑筋肉腫(平滑筋);横紋筋肉腫(骨格筋);中皮肉腫及び中皮腫(体腔の膜ライニング);線維肉腫(線維組織);血管肉腫及び血管内肉腫(血管);脂肪肉腫(脂肪組織);グリオーマ及び星状細胞腫(脳にみいだされる神経原性結合組織);粘液肉腫(原始胚結合組織);間葉及び混合性中胚葉腫瘍(混合結合組織型)。
(3)骨髄腫。
(4)以下を含む黒色腫:例えば、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒色腫、及びブドウ膜黒色腫。
(5)以下を含む造血器腫瘍:骨髄性及び顆粒球性白血病(骨髄及び顆粒球系白血球群の悪性疾患);リンパ性、リンパ球性、及びリンパ芽球性白血病(リンパ及びリンパ球系血液細胞群の悪性疾患);真性多血症(赤血病としても知られる)(赤血球が優勢である、多様な血液細胞産物の悪性疾患)。
(6)以下を含むリンパ腫:ホジキン及び非ホジキンリンパ腫。
(7)以下を含む混合型:例えば、腺扁平上皮癌;混合性中胚葉腫瘍(癌肉腫;奇形癌腫。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、炎症(例えば、炎症性障害又は反応)の治療である。
(i)炎症性要素を有する肺疾患又は障害、例えば、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、並びに特に、COPD(慢性気管支炎及び気腫を含む)、喘息、及び小児喘息;
(ii)炎症性要素を有する皮膚疾患又は障害、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、及び乾癬;
(iii)炎症性要素を有する鼻疾患又は障害、例えば、アレルギー性鼻炎、鼻炎、及び副鼻腔炎;
(iv)炎症性要素を有する眼疾患又は障害、例えば、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、ドライ及び/又はウェット型加齢性黄斑変性(AMO)、白内障術後炎症、及び特に、ブドウ膜炎(後部、前部及び汎ブドウ膜炎を含む)、角膜移植片及び角膜縁細胞移植片拒絶反応;並びに
(v)炎症性要素を有する消化管疾患又は障害、例えば、グルテン過敏性腸疾患(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸管移植片対宿主病、並びに特に、クローン病及び潰瘍性大腸炎。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、自己免疫障害の治療である。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、ウイルス感染症の治療である。
(I群:)dsDNAウイルス、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス;
(II群:)ssDNAウイルス、例えば、パルボウイルス;
(III群:)dsRNAウイルス、例えば、レオウイルス;
(IV群:)(+)ssRNAウイルス、例えば、ピコルナウイルス、トガウイルス;
(V群:)(−)ssRNAウイルス、例えば、オルトミクソウイルス、ラブドウイルス;
(VI群:)ssRNA−RTウイルス、例えば、レトロウイルス;又は
(VII群:)dsDNA−RTウイルス、例えば、ヘパドナウイルス。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、線維性障害(過剰線維症、例えば傷害に応答して、例えば修復若しくは反応プロセスによりトリガーされる、例えば、組織若しくは臓器における線維結合組織の過剰を特徴とする障害(例えば、瘢痕化、治癒)、又は単一細胞株から発生する過剰線維組織を特徴とする障害(例えば、線維腫))の治療である。
(肺の場合:)肺線維症;嚢胞性線維症に続発する肺線維症;特発性肺線維症;炭鉱夫進行性塊状線維症;
(肝臓の場合:)硬変;
(心臓の場合:)心内膜心筋線維症;陳旧性心筋梗塞;動脈線維症;
(隔膜の場合:)隔膜線維症;
(骨の場合:)骨髄線維症;
(後腹膜腔の場合:)後腹膜線維症;
(皮膚の場合:)腎性全身性線維症;ケロイド瘢痕化;全身性硬化症;強皮症;
(腸の場合:)クローン病;
(結合組織の場合:)関節線維化;又は関節包炎
の治療である。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、RAF(例えば、BRAF)の突然変異形態、例えば、Davies et al.,2002;Wan et al.,2004;及びStratton et al.,2003に記載される突然変異などに関連する障害(例えば、疾患)(例えば、増殖性障害、例えば、癌)の治療である。
一実施形態では、治療は、以下:悪性黒色腫;大腸癌;転移性大腸癌;甲状腺濾胞癌;甲状腺島状癌;甲状腺乳頭癌;卵巣癌;低悪性度卵巣癌;非小細胞肺癌;ヘアリーセル白血病;胆管癌;小児低悪性度グリオーマ(例えば、毛様細胞性星状細胞腫;神経節膠腫;多型黄色星細胞腫);多発性骨髄腫;又は膵臓の髄様癌の治療である。一実施形態では、治療は、膵管腺癌の治療である。
一実施形態では、治療は、以下:ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)又はエルドハイム・チェスター病の治療である。
例えば、RAS、RAF、及びEGFRの活性化突然変異又はRAS、RAF、及びEGFR(そのアイソフォームのいずれかを含む)の過剰発現を有する癌は、panRAF(例えば、CRAF及びBRAF)阻害に対して特に感受性となり得る。RAF−MEK−ERK経路シグナルの上方制御を引き起こす他の異常を有する癌もまた、panRAF(例えば、CRAF及びBRAF)阻害に対して特に感受性となり得る。こうした異常の例として、増殖因子受容体の構成的活性化;1つ又は複数の増殖因子受容体の過剰発現;1つ又は複数の増殖因子の過剰発現;KSR媒介経路活性化;並びにBRAF又はCRAF遺伝子融合物が挙げられる。
(a)RAS及び/又はRAFの突然変異体の活性化;
(b)RAS及び/又はRAFの上方制御;
(c)RAF−MEK−ERK経路シグナルの上方制御;並びに
(d)増殖因子受容体(例えば、ERBB2及びEGFR)の上方制御
の1つ又は複数又は全部を特徴とする障害(例えば、疾患)(例えば、増殖性障害、例えば、癌)
の治療である。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、RAS(例えば、KRAS、NRAS、HRAS)突然変異及び/又はMAPK経路活性化(例えば、MAPK経路の過剰活性)に関連する障害(例えば、疾患)の治療である。
一実施形態では、治療は、RAS(例えば、KRAS、NRAS、HRAS)突然変異及び/又はMAPK経路活性化(例えば、MAPK経路の過剰活性)に関連する増殖性障害(例えば、癌)の治療である。
一実施形態では、治療は、以下の治療である:移植片(例えば、異種移植片;皮膚;手足;臓器;骨髄)拒絶反応;骨関節炎;関節リウマチ;嚢胞性線維症;糖尿病の合併症(例えば、糖尿病性網膜症;糖尿病性神経障害);肝肥大;心臓肥大;ヌーナン症候群;心臓・顔・皮膚症候群;肥大型心筋症;発作(例えば、急性局所虚血性発作;全脳虚血);心不全;敗血症性ショック;喘息;慢性閉塞性肺疾患;アルツハイマー病;慢性疼痛(例えば、特発性疼痛;慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏、尿毒症、又は甲状腺機能低下症に関連する疼痛;炎症に関連する慢性疼痛;慢性術後疼痛);又は神経障害性疼痛(例えば、炎症に関連するもの;手術後疼痛;幻肢痛;熱傷痛;痛風;三叉神経痛;急性帯状疱疹痛;帯状疱疹後痛;カウザルギー;糖尿病性神経障害;神経叢裂離;神経腫;脈管炎;ウイルス感染;圧挫損傷;絞扼損傷;組織損傷;手足切断;抹消神経系及び中枢神経系間の神経損傷)。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、SRCの阻害により改善される障害(例えば、疾患)の治療である。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、p38(例えば、p38α、p38γ)の阻害により改善される障害(例えば、疾患)の治療である。
一実施形態では、治療は、以下:卵巣癌;口腔扁平上皮癌;多発性骨髄腫;骨髄新生物;又は骨髄異形成症候群の治療である。
一実施形態では、治療は、以下:T細胞増殖(例えば、T細胞活性化及び増殖)を特徴とする炎症性障害の治療である。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、FGFR1の阻害により改善される障害(例えば、疾患)の治療である。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、VEGFR−2(KDR)の阻害により改善される障害(例えば、疾患)の治療である。
一実施形態では、治療は、以下の治療である:膵臓癌;非小細胞肺癌(NSCLC);卵巣腫瘍;腹膜腫瘍;卵管腫瘍;肺癌及び関連の胸水;頭部及び頚部の再発性若しくは転移性扁平上皮癌;局所進行鼻咽頭癌;グリア芽細胞腫(例えば、多形グリア芽細胞腫;巨細胞グリア芽細胞腫);神経膠肉腫;びまん性内在性橋グリオーマ;HIV関連カポジ肉腫;多発性骨髄腫;腎細胞癌;転移性胃腺癌;急性骨髄性白血病(AML);肝細胞癌;皮膚線維肉腫;甲状腺髄様癌(MTC);甲状腺乳頭癌;甲状腺濾胞癌;骨髄異形成症候群;神経線維腫症1型;叢状神経線維腫;脊髄神経線維腫;乳癌;胆管癌;子宮頚癌;前立腺癌;黒色腫;膀胱癌;尿道癌;尿管癌;腎臓癌;腎盂癌;肉腫;脂肪肉腫;結腸癌;骨肉腫;滑膜癌;神経芽細胞腫;又は横紋筋肉腫。
一実施形態では、治療は、以下:アテローム性動脈硬化;肥満;神経障害性疼痛症候群;加齢性黄斑変性;糖尿病性網膜症;糖尿病性黄斑浮腫;又は関節リウマチの治療である。
(例えば、治療方法における使用の、薬剤の製造における使用の、治療方法の)一実施形態において、治療は、LCKの阻害により改善される障害(例えば、疾患)の治療である。
「治療」という用語は、障害の治療に関連して本明細書で用いる場合、一般に、ヒト又は動物(例えば、獣医学用途)の治療に関し、その際、一部の要望される治療効果、例えば、障害の進行の阻害が達成され、こうした効果は、進行速度の減速、進行速度の停止、障害の症状の緩和、障害の改善、及び障害の治癒を含む。また、予防措置としての治療(すなわち予防)も含まれる。例えば、障害をまだ発生していないが、障害を発生するリスクがある患者についての使用も、用語「治療」に包含される。
用語「治療」は、2つ以上の治療又は療法を、例えば、連続的若しくは同時に併用する併用治療及び療法を包含する。例えば、本明細書に記載する化合物は、併用療法で、例えば、他の薬剤と一緒に用いることもできる。治療及び療法の例として、化学療法(例えば、薬剤、抗体(例えば、免疫療法)、プロドラッグ(例えば、光線力学的療法、GDEPT、ADEPTなど)を含む活性薬剤の投与;手術;放射線療法;光線力学的療法;遺伝子療法;及び制限食が挙げられる。
本明細書に記載するTBAP化合物は、RAF(例えば、BRAF、CRAFなど)を阻害するために、細胞培養添加剤として用いてもよい。
本発明の一態様は、(a)例えば、好適な容器内に及び/又は好適なパッケージングを用いて提供される、本明細書に記載するTBAP化合物、若しくは本明細書に記載するTBAP化合物を含む組成物と;(b)使用説明、例えば、化合物若しくは組成物を投与する方法についての説明書を含むキットに関する。
TBAP化合物、又はTBAP化合物を含む医薬組成物は、全身/腹腔内若しくは局所(すなわち、要望される作用の部位)にかかわらず、任意の投与経路により、被験者に投与することができる。
被験者/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤を有する哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例えば、マウス)、ウサギ目動物(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科動物(例えば、イヌ)、ネコ科動物(例えば、ネコ)、ウマ科動物(例えば、ウマ)、ブタ(例えば、ブタ)、ヒツジ(例えば、ヒツジ)、ウシ科動物(例えば、ウシ)、霊長類、真猿亜目動物(例えば、サル若しくは類人猿)、サル(例えば、キヌザル、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトであってよい。
TBAP化合物を単独で投与することも可能であるが、当業者には周知の他の薬学的に許容される1つ又は複数の成分と一緒に、本明細書に記載の少なくとも1種のTBAP化合物を含む医薬製剤(例えば、組成物、調合剤、薬剤)として提供することが好ましく、こうした成分として、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味料、及び甘味料などが挙げられる。製剤はさらに、他の活性薬剤、例えば、他の治療又は予防薬を含んでもよい。
当業者であれば、TBAP化合物、及びTBAP化合物を含む組成物の適切な投与量が、患者によって変動し得ることは理解されよう。最適な投与量の決定は、一般に、任意のリスク又は有害な副作用に対して治療利益のレベルを均衡させることを含む。選択された投与量レベルは、特定のTBAP化合物の活性、投与経路、投与時間、TBAP化合物の排泄速度、治療の期間、併用する他の薬剤、化合物、及び/又は材料、疾患の重症度、患者の種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、これまでの医療歴を含む様々な要因に左右される。TBAP化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、又は臨床医の判断に委ねられるが、一般に、投与量は、実質的に有害若しくは有毒な副作用を引き起こすことなく、要望される効果をもたらす、作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
反応のための出発材料、試薬及び溶媒は全て、試薬グレードであり、購入した状態のまま使用した。クロマトグラフィー溶媒は、HPLCグレードであり、それ以上精製せずに使用した。反応は、Merckシリカゲル60F−254薄層プレートを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)分析によりモニターした。Merckシリカゲル60(0.015〜0.040mm)上、又はディスポーザブルIsolute Flash Si及びSi IIシリカゲルカラム中でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。Supelco製のDiscovery 5μm、C18、50mm×4.6mm(内径)カラムを備えるMicromass LCT/Water’s Alliance 2795 HPLCシステムにより、温度22℃、流量1mL/分で下記の溶媒系:溶媒A:メタノール;溶媒B:水中の0.1%ギ酸を用いて、LCMS分析を実施した。勾配は、0〜0.5分まで10% A/90% B(容量)で開始し、次に0.5分〜6.5分まで10% A/90% Bから90% A/10% Bへ、そして10分まで90% A/10% Bを継続する。10〜10.5分までに、勾配を10% A/90% Bに戻し、その際、濃度は12分まで維持する。UV検出は254nmであり、イオン化は、正又は負イオンエレクトロスプレー法であった。分子量スキャン範囲は、50〜1000である。サンプルは、DMSO又はメタノール中の1mg/mLとして供給し、3μLをパーシャルループフィル(partial loop fill)上に注射した。Bruker Advance 500 MHz分光計により、DMSO−d6中でNMRスペクトルを記録した。
方法A:エチル、3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1当量)、要望されるボロン酸(2当量)、酢酸銅(II)(1.5当量)及び乾燥DMFを攪拌しながら添加して、青色の溶液を得た。乾燥ピリジン(2当量)を添加し(その時点で、色が緑色に変化した)、続いて、オーブンで乾燥させた粉末状の4Å(0.4nm)モレキュラーシーブを少量添加した。アルゴン雰囲気下、室温で混合物を反応完了(LC−MSにより確認される)まで攪拌した。反応完了後、混合物をAcOEt及びNH4Cl溶液で希釈した。有機相を単離し、NH4Cl溶液、飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥(Cuレジンを含むMgSO4)させ、濾過した後、蒸発させることにより、油状物質を取得し、これを、一部の態様では、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。
エチル、3−tert−ブチル−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
収率:462mg(94%、92%純度)。1H−NMR(DMSO−d6)、δ(ppm)、J(Hz):1.17(t,3H,3JHH=7.1,CH3)、1.30(s,9H,tert−Bu)、3.79(s,3H,OCH3)、4.17(q,2H,3JHH=7.1,OCH2CH3)、6.98(m,4H,ArH)、7.36(t,1H,3JHH=8.1,ArH)。LC−MS(2.79min):C17H22N2O3[M+H]+についてのm/z計算値:303.1;実測値:303.2。
エチル、3−tert−ブチル−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
エチル、3−tert−ブチル−1−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
エチル、3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
エチル、3−tert−ブチル−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
収率:243mg(59%)。1H−NMR(DMSO−d6)、δ(ppm)、J(Hz):1.22(t,3H,3JHH=7.1,CH3)、1.29(s,9H,tert−Bu)、3.90(s,3H,OCH3)、4.23(q,2H,3JHH=7.1,OCH2CH3)、6.94(d,1H,3JHH=1.7,PyrH)、7.07(s,1H,ArH)、7.13(dd,1H,3JHH=5.6,1.7,PyrH)、8.23(d,1H,3JHH=5.6,PyrH)。LC−MS(2.83min):C16H21N3O3[M+H]+についてのm/z計算値:304.1;実測値:303.1。
方法B:適切な1−置換エチル、3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1当量)をTHF/MeOH/H2Oの4:1:1混合物中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(1.1当量)を添加した後、無色の混合物を室温で16時間攪拌した。続いて、揮発物を蒸発させ、得られた固体をH2O中に再溶解させた後、10%水性HClで溶液のpHを1に調節した。得られた乳状混合物をEtOAcで2回抽出した後、合わせた有機画分を塩水で洗浄し、乾燥させてから、乾燥まで濃縮することによって、白色の結晶性固体を得た。
3−tert−ブチル−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
収率:300mg(81%)。1H−NMR(DMSO−d6)、δ(ppm)、J(Hz):1.29(s,9H,tert−Bu)、3.78(s,3H,OCH3)、6.90(s,1H,ArH)、6.97(m,4H,ArH)、7.35(t,1H,3JHH=8.1,ArH)、13.14(s,1H,COOH)。LC−MS(2.51min):C15H18N2O3[M+H]+についてのm/z計算値:275.1;実測値:275.0。
3−tert−ブチル−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
収率:133mg(2ステップにわたり26.6%)。1H−NMR(DMSO)、□H(ppm)、J(Hz):1.31(s,9H,(CH3)3C)、6.99(s,1H,Pyr−H)、7.70(t,1H,Arom−H5,J=7.7Hz)、7.76〜7.82(m,3H,Arom−H2+4+6)、13.32(s,1H,Pyr−CO2H)。Ac.質量:(C15H16F3N2O2)計算値:313.1157、実測値:313.1155。
3−tert−ブチル−1−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
収率:101mg(2ステップにわたり24.%)。1H−NMR(DMSO)、□H(ppm)、J(Hz):1.29(s,9H,(CH3)3C)、2.35(s,3H,3−CH3)、6.89(s,1H,Pyr−H)、7.18(t,1H,Arom−H2,J=7.2Hz)、7.20〜7.24(m,2H,Arom−H4+6)、7.32(t,1H,Arom−H5,J=7.3Hz)、13.09(s,1H,Pyr−CO2H)。Ac.質量:(C15H18N2O2)計算値:258.1368、実測値:258.1373。
3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
収率:166mg(2ステップにわたり39.6%)。1H−NMR(DMSO)、□H(ppm)、J(Hz):1.29(s,9H,(CH3)3C)、6.95(s,1H,Pyr−H)、7.23〜7.30(m,2H,Arom−H4+5)、7.35(d,1H,Arom−H2,J=9.8Hz)、7.44〜7.53(m,1H,Arom−H6)、13.24(s,1H,Pyr−CO2H)。Ac.質量:(C14H15FN2O2)計算値:262.1118、実測値:262.1117。
3−tert−ブチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸塩酸塩
収率:93mg(98%)。1H−NMR(DMSO−d6)、δ(ppm)、J(Hz):1.28(s,9H,tert−Bu)、6.32(d,1H,J=1.9,ArH)、6.37(dd,1H,J=7.1,1.9,ArH)、6.99(s,1H,ArH)、7.46(d,1H,J=7.1,ArH)、LC−MS(2.14min):C13H16N3O3[M−Cl]+についてのm/z計算値:262.1;実測値:262.0。
合成11
3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン
合成12
フェニルN−[3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルバメート
合成13
1−[3−tert−ブチル−1−[(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]3−[2−フルオロ−4(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル]尿素(TBAP−001)
収率:66mg(83.0%)。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)、δ:1.29(s,9H,t−Bu)、6.41(s,1H,HPyrazol)、6.64(d,1H,HPyr,J=5.6Hz)、7.02〜7.07(m,1H,HArom central)、7.22〜7.30(m,2H,HArom pyrazol)、7.40〜7.44(m,2H,HArom central+HArom pyrazol)、7.53〜7.60(m,1H,HArom pyrazol)、8.14(t,1H,HArom central,J=9.1Hz)、8.17(s,1H,Hpyrazinone)、8.36(d,1H,Hpyr,J=5.6Hz)、8.87(s,1H,NHurea)、8.98(s,1H,NHurea)、12.90(s,1H,NH)。LC−MS、tR=2.61min、m/z:531.2(M)+、C27H23F2N7O3の計算値。HRMS:(M)+C27H23F2N7O3の計算値:531.1830、実測値:531.1832。
1−[3−tert−ブチル−1−[(3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]3−[2−フルオロ−4(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル]尿素(TBAP−002)
収率:69mg(87.4%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.28(s,9H,t−Bu)、2.40(s,3H,3−CH3)、6.39(s,1H,HPyrazol)、6.64(d,1H,HPyr,J=5.6Hz)、7.02〜7.06(m,1H,HArom central)、7.22〜7.36(m,4H,3HArom pyrazol+1HArom central)、7.43(t,1H,HArom pyrazol,J=7.7Hz)、8.16(t,1H,HArom central,J=9.1Hz)、8.17(s,1H,Hpyrazinone)、8.36(d,1H,Hpyr,J=5.6Hz)、8.81(s,1H,NHurea)、8.98(s,1H,NHurea)、12.90(s,1H,NH)。LC−MS、tR=2.65min、m/z:527.2(M)+、C28H26FN7O3についての計算値。HRMS:C28H26FN7O3についての(M+H)+計算値:527.2081、実測値:527.2088。
1−[3−tert−ブチル−1−[(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]3−[2−フルオロ−4(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル]尿素(TBAP−003)
収率:70mg(80.4%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.30(s,9H,t−Bu)、6.42(s,1H,HPyrazol)、6.64(d,1H,HPyr,J=5.6Hz)、7.02〜7.06(m,1H,HArom central)、7.27〜7.36(m,1H,HArom central)、7.74〜7.80(m,2H,HArom pyrazol)、7.86〜7.90(m,2H,HArom pyrazol)、8.05(t,1H,HArom central,J=9.1Hz)、8.17(s,1H,Hpyrazinone)、8.36(d,1H,Hpyr,J=5.6Hz)、8.87(s,1H,NHurea)、8.93(s,1H,NHurea)、12.90(s,1H,NH)。LC−MS、tR=2.71min、m/z:581.2(M)+、C28H23F4N7O3についての計算値。HRMS:C28H23F4N7O3についての(M+H)+計算値:581.1798、実測値:581.1796。
1−(3−tert−ブチル−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル)尿素(TBAP−004)
収率:50mg(84%)。1H−NMR(DMSO−d6)、δ(ppm)、J(Hz):1.29(s,9H,tert−Bu)、3.83(s,3H,OCH3)、6.41(s,1H,PyzH)、6.66(d,3JHH=5.7,1H,PyrH)、7.01〜7.12(m,4H,ArH)、7.31(m,1H,ArH)、7.46(t,3JHH=8.1,1H,ArH)、8.18(m,2H,ArH)、8.38(d,3JHH=5.7、1H,PyrH)、8.85(br s,1H,NH)、9.03(br s,1H,NH),12.92(br s,1H,NH);19F−NMR(DMSO−d6),δ(ppm):−124.8。LC−MS(2.59min):C28H27FN7O4[M+H]+についてのm/z計算値:544.1;実測値:544.1。HRMS(3.19min):C28H27FN7O4[M+H]+についてのm/z計算値:544.21031;実測値:544.21029。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−8−イルオキシ)フェニル]尿素(TBAP−005)
収率:15mg(24%)。1H−NMR(DMSO−d6)、δ(ppm)、J(Hz):1.28(s,9H,tert−Bu)、6.43(s,1H,PyzH)、6.50(d,3JHH=2.2,1H,ArH)、6.58(dd,3JHH=7.2,2.2,1H,ArH)、6.66(d,3JHH=5.6,1H,PyrH)、7.06(m,1H,ArH)、7.32(m,1H,ArH)、7.50(d,3JHH=7.2,1H,ArH)、8.13(m,1H,ArH)、8.18(m,1H,ArH)、8.37(d,3JHH=5.6、1H,PyrH)、9.05(br s,1H,NH)、9.13(s,1H,NH),11.66(br s,1H,NH),12.90(br s,1H,NH)。LC−MS(2.36min):C26H24FN8O4[M+H]+についてのm/z計算値:531.1;実測値:531.2。HRMS(2.97min):C26H24FN8O4[M+H]+についてのm/z計算値:531.18991;実測値:531.18952。
DELFIAキナーゼアッセイ
化合物を、以下のプロトコルに従い実施するキナーゼアッセイで評価した。
N末端ヒスチジンタグを有する完全長ヒトBRAFを含有するバキュロウイルスを含むSF−900II培地(Invitrogen,Paisley,Scotland)中に培養されるSF9昆虫細胞の感染によって、V600EBRAFを作製した後、ニッケル−アガロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。
完全長ウサギMEK1タンパク質を、N末端のGSTタグ及びC末端ヒスチジンタグと共に、大腸菌(Escherichia coli)JM109において発現させた後、ニッケル−アガロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。
手順:
1.再懸濁緩衝液中で細胞を溶解させ(BRAF又はMEKについて、それぞれSF9培養物又はJM109培養物10mL当たり1mL)、1〜2分間超音波処理した後、14,000rpm(2mLチューブ中)で10分間沈降させる。
2.溶解物10mL当たり1.5mLのニッケルアガロース「ビーズ」を取り出し、カラム(Bio−rad)に添加する。
3.カラムを再懸濁緩衝液で3回洗浄する。
4.溶解物をカラムに添加する。
5.10mLの洗浄緩衝液で3回洗浄する。
6.10mLの溶出緩衝液をビーズに添加し、2mLチューブ中に回収する。
7.溶出液のタンパク質濃度を調べ、透析緩衝液中、4℃で一晩透析する。
EGTA=エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸(Sigma E3889)。
4950μLのDKBと、前述のようにして取得した2.5mg/mL GST−MEK原液50μLを合わせる(これにより、40μL当たり1mgのMEKを得る)。次に、前述のようにして取得したBRAF原液22.5μLを添加して、40μL当たり約0.2μLのBRAFを得る。
4950μLのDKBと、2.5mg/mL GST−MEK原液50μLを合わせる(これにより、40μL当たり1mgのMEKを得る)。その500μLをブローアウト(BO)及び空ベクター(EV)対照に使用する。
蒸留水中の100mM ATP原液を500μMに希釈し、アッセイにおいて100μM最終濃度を得る。
100mM原液を、薬剤プレート内のDMSO中で10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、及び0.0001mMに希釈し、アッセイにおいて100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、及び0.001μMの濃度を得る。
ホスホ−MEK1/2CST#9121SをDELFIAアッセイ緩衝液(AB)で1:1000希釈する。使用前に、抗体をAB中、室温で30分間プレインキュベートする。
抗ウサギ−Eur標識二次Perkin Elmer♯AD0105をDELFIAアッセイ緩衝液(AB)中で1:1000希釈する。使用前に、抗体をAB中、室温で30分間プレインキュベートする。(一次及び二次抗体を一緒にインキュベートした。)
水中の0.1% Tween20。
DELFIAアッセイ緩衝液Perkin Elmer♯4002−0010。
DELFIA増強溶液Perkin Elmer♯4001−0010。
96ウェルグルタチオンコーティング黒色プレートPerbio#15340。
1.TBS中の5%脱脂粉乳で1時間、ウェルをプレブロックする。
2.ウェルを200μLのTBSで3回洗浄する。
3.全ての阻害剤(試験化合物)、DMSO対照、及び任意選択で他の対照化合物について、40μLのDKB1を平板培養する。
4.BO及びEVウェルについて、40μLのDKB2を平板培養する。
5.要望されるプレート配置に従って、ウェル当たり0.5μLで阻害剤(試験化合物)を添加する。
6.0.5μLのDMSOをビヒクル対照ウェルに添加する。
7.2μLのBRAFをBO及びEVウェルに添加する。
8.振盪しながら、試験化合物を室温で10分間プレインキュベートする。
9.DKBに10μLの500μM ATP原液を添加して、100μMアッセイ濃度を得る。
10.プレートをTopSealで密封し、振盪しながら、室温で45分間インキュベートする。
11.プレートを200μLの0.1% Tween20/水で3回洗浄することにより、反応を停止する。
12.抗体混合物のウェル毎に50μLを添加し、振盪しながら、室温で1時間インキュベートする。
13.プレートを200μLの0.1% Tween20/水で3回洗浄する。
14.ウェル毎に100μLのDELFIA増強溶液を添加し、ホイルで被覆した後、振盪しながら、室温で30分間インキュベートする。
15.ユーロピウムプロトコルを用いて、Victorプレートリーダ(Perkin−Elmer,Turku,Finland)で読取りを行う。
Y=最小値+[最大値−最小値]/[1+10^((LogEC50−X)*HillSlope)]
(式中、Xは、濃度の対数であり、Yは、応答である)
を用いて計算する。この手順により得られるIC50は、飽和及びゼロエフェクトプラトー間の中間のコントロール蛍光値(%)をもたらす薬剤の濃度である。通常、3つの独立したアッセイを実施し、平均IC50を記録する。
以下のプロトコルに従って実施した細胞アッセイを用いて、化合物をアッセイした。
96ウェルプレート内の99μL培地中で、16,000突然変異型BRAF WM266.4細胞/ウェルを平板培養する。
1.1μLの試験化合物を細胞に添加する(合計1μL溶液)。
2.細胞を試験化合物と一緒に37℃で6時間インキュベートする。
3.全てのウェルから溶液を吸引して除去する。
4.ウェル当たり100μLの4%ホルムアルデヒド/0.25% Triton X−100PBSで細胞を固定する。
5.プレートを4℃で1時間インキュベートする。
6.固定液を吸引して除去し、ウェル当たり300μLのTBSを添加する。
7.プレートを4℃で一晩放置する。
1.プレートをウェル当たり200μLのPBSで2回洗浄する。
2.TBS中5%脱脂粉乳100μLでブロックする。
3.プレートを37℃で20分間インキュベートする。
4.プレートを0.1% tween/H2Oで2回洗浄する。
5.5%脱脂粉乳/TBSで希釈した、50μLの3μg/mL一次抗体pERK(Sigma M8159)を各ウェルに添加する。
6.プレートを37℃で2時間インキュベートする。
7.プレートを0.1% tween/H2Oで3回洗浄する。
8.50μLの0.45μg/mL二次ユーロピウム標識抗マウス抗体(Perkin Elmer)を各ウェルに添加する。
9.プレートを37℃で1時間インキュベートする。
10.プレートを0.1% tween/H2Oで3回洗浄する。
11.100μLの増強液(Perkin Elmer)を各ウェルに添加する。
12.プレートを室温で約10分間放置した後、プレートを穏やかに振盪する。
13.Victor2プレートリーダ(Perkin Elmer,Turku,Finland)においてユーロピウム時間分解蛍光を読み取る。
14.プレートを0.1% tween/H2Oで2回洗浄する。
15.ウェル当たり200μLの溶液を添加することにより、ビシンコニン酸アッセイ(BCA,Sigma)でタンパク質濃度を測定する。
16.プレートを37℃で30分間インキュベートする。
17.プレートリーダにより570nmの吸光度レベルを読み取る。
Y=最小値+[最大値−最小値]/[1+10^((LogEC50−X)*HillSlope)]
(式中、Xは、濃度の対数であり、Yは、応答である)
を用いて計算する。この手順により得られるIC50は、飽和と、ゼロエフェクトプラトー間の中間のコントロール蛍光値(%)をもたらす薬剤の濃度である。通常、3つの独立したアッセイを実施し、平均IC50を記録する。
10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM又はRPMI1640中で、10% CO2水飽和雰囲気下、37℃で細胞株を常用的に培養する。培養物は、継代培養により、密集になるまで対数増殖期を維持する(3〜5日間隔)。5mLの市販のトリプシンEDTAを含む80cm2組織培養フラスコを回収することにより、単一細胞懸濁物を調製する。5分後、脱離した細胞を5mLの十分に補充した培地と混合した後、遠心分離によりペレット化した(1000rpmで7分)。上清を吸引した後、細胞ペレットを10mLの新鮮な培地中に再懸濁させた後、19ゲージ針を通して全量を5回吸引/排出することにより、細胞を完全に脱凝集させた。血球計を用いて、細胞の濃度を決定する(1/10希釈)。実施しようとする数の試験のために少なくとも2倍過剰量を付与するのに好適な量、典型的に、100〜200mLを、細胞懸濁液を10,000〜40,000/mLに希釈することによって調製し、プログラム可能な8チャンネル蠕動ポンプを用いて、100μL/ウェルを96ウェルプレートに配分し、1000〜4000細胞/ウェルを付与し、カラム12をブランクのままにする。プレートをインキュベータに24時間戻して、細胞を再結合させる。
標準的細胞株の場合、懸濁液(0.2mL)中の細胞を雌無胸腺又は重症複合免疫不全合併症マウスの脇腹に皮下接種した。7〜8匹のマウスの群を腫瘍体積の層化割り付け後の処置に割り当てた。TBAP−01による処置は、細胞投与から11〜14日後に開始した。強制投与のために、200μLの懸濁液(10mL/kgで、DMSO:水、1:19、v/v)を投与した。対照マウスは、同等用量のビヒクル(DMSO:水、1:19、v/v)を受けた。TBAP−01による処置は、24用量について毎日1回継続した。
懸濁液(0.2mL)中の細胞を雌無胸腺マウスの脇腹に皮下接種した。3〜6匹のマウスの群を、細胞投与から14〜21日後に、試験化合物の1回用量(表13に記載するイムノブロッティング試験のため)又は4回の1日用量(表13に記載する免疫組織学的試験のため)による処置に割り当てた。強制投与のために、DMSO:水中の40〜50mg/kgTBAP−01懸濁液200μLを投与した。対照マウスは、同等用量のビヒクル(DMSO:水、1:19、v/v)を受けた。投与の2〜8時間後に、腫瘍を採取して、組織ホモジナイザー(Precellys 24)を用い、1% NP40溶解緩衝液(100μLの緩衝液/15mgの組織)中で溶解させた。660nm Protein Assay(Pierce)を用いて、全タンパク質含量を測定してから、40μgの全タンパク質を、さらなるイムノブロッティングのためにSDS−pageにロードした。ERK2(Santa Cruz Technologies)、ホスホ−MEK(Cell Signaling)、及びホスホ−ERK(Sigma)抗体をイムノブロッティングのために使用し;Odisseyシステム(Li−cor)上での蛍光二次抗体(Invitrogen及びLi−cor)を用いて、シグナルを明らかにした。あるいは、療法の終了時(24回の1日用量)の最終投与から1時間後に腫瘍を採取し、前述と同様に処理した。
少なくとも6週齢の雌BALB/cAnNCrlマウスをPK分析に用いた。マウスに、静脈内投与(2mg/kg、DMSO:Tween20:水 10:1:89v/v中)又は強制経口投与により投薬した。サンプルを、静脈内経路の場合には5分から18若しくは24時間の間に7又は8の時点で、また経口経路の場合には15分から18若しくは24時間の間に6又は8の時点で採取した。各経路につき各時点で、3匹のマウスを使用した。マウスをハロタン又はイソフルラン麻酔下に置き、血漿調製のための血液を終末心臓穿刺により、ヘパリン処理シリンジ中に採取した。血漿サンプルを液体窒素中で急速凍結してから、分析まで−70℃で保存した。動物を使用する全ての手順は、動物(科学手順)法(Animals(Scientific Procedures)Act)1986の下で英国内務省(Home Office)規則に従い、また、研究機関の動物倫理委員会(Institute’s Animal Ethics Committee)及び腫瘍実験における動物の福祉に関する英国癌研究調整委員会(United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research’s ad hoc Committee on the Welfare of Animals in Experimental Neoplasia)により規定される指針を順守して実施した。
試験は、Cyprotex Discovery(Cheshire,UK)において、契約者のプロトコルに従って実施した。試験は、IonWorks(商標)HT計器(Molecular Devices Corporation)で実施したが、これは、専用の384ウェルプレート(PatchPlate(商標))において同時に48単一細胞の電気生理学測定を自動的に実施する。用いた細胞は、hERG(Cytomyx,UKから取得した細胞株)で安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞であった。単一細胞懸濁液を細胞外液(カルシウム及びマグネシウムを含むダルベッコリン酸緩衝食塩水pH7〜7.2)中に調製し、アリコートをPatchPlate(商標)の各ウェルに自動的に添加した。次に、プレートの下方に真空を適用して電気シールを形成することにより、各ウェルの底部の小さい孔に細胞を配置した。細胞内液(HEPESでpH7.2に緩衝)を満たした全てのウェルに共通の単一コンパートメントを通して真空を適用した。細胞内コンパートメント内の共通の接地電極と、上部ウェルの各々に配置された個々の電極によって、各シールの抵抗を測定した。
y=(ymax−ymin)/(1+(x/x50)s)+ymin
式中:
y=(化合物後電流/化合物前電流)×100;
x=濃度;
x50=電流を50%阻害するのに必要な濃度(IC50);及び
s=グラフの傾き。
試験は、契約者のプロトコルに従い、ペイズリー(Paisley)所在のLife Technologiesで実施した。TBAP−01をDMSOに溶解させた後、1% DMSO中10μM〜0.5nMの最終濃度で、100μMのATP濃度の存在下、アッセイした。タンパク質分解切断に対するリン酸化及び非リン酸化ペプチドの感受性差に基づく、蛍光ベースの共役酵素フォーマットを使用するZ’−LYTE(登録商標)生化学アッセイを用いて、試験化合物のIC50値を決定した。
HepG2細胞の脳心筋炎ウイルス(Encephalomyocarditis virus)(ECMV)ATCC(登録商標)VR−129B感染;ベロ細胞の単純ヘルペスウイルスHSV−1、SC16感染;及びMDCK細胞におけるインフルエンザAウイルス、A/Panama/2007/99(H3N2)に対する化合物の抗ウイルス活性を、契約者のプロトコルに従い、KWSBiotest(Bristol,UK)で評価した。
17kDa分泌サイトカインである腫瘍壊死因子α(TNF−α)は、炎症性疾患及び免疫障害において重要な役割を果たす。TNF−αは、主として、活性化マクロファージ(例えば、Shakhov et al.,1990を参照)及び単球(例えば、Yao et al.,1997を参照)により、いくつかの炎症性及び免疫学的刺激に応答して分泌される。例えば、細菌感染の間、グラム陰性菌細胞壁の成分である、リポ多糖(LPS)は、TNF−αの放出を誘導する(例えば、Martich et al.,1991を参照)。
TBAP−01及び構造的に関連する公知の化合物(Springer et al.,2011におけるAA−04;及びSpringer et al.,2009におけるAA−018、AA−019、AA−062、AA−084)についてのデータを以下にまとめる。
Springer et al.,2011における化合物AA−04と比較して、TBAP−01は、以下:
(a)BRAFキナーゼアッセイに関して、10倍強力であり;
(b)pERK細胞アッセイに関して、8倍強力であり;
(c)細胞増殖阻害アッセイに関して、5倍強力である。
Springer et al.,2009における化合物AA−018と比較して、TBAP−01は、以下:
(a)最大有効用量で、突然変異型BRAF黒色腫異種移植片A375Mについて7倍有効であり;
(b)経口バイオアベイラビリティが2倍高い。
Springer et al.,2009における化合物AA−019と比較して、TBAP−01は、以下:
(a)同じ用量で、Cmax及びAUCが、AA−019より高いにもかかわらず、2倍高い用量(すなわち、40〜50mg/kg)で、in vivoで許容され;
(b)BRAF突然変異型ナイーブ又は承認薬剤耐性細胞株及び突然変異型RAS細胞株について細胞増殖阻害が最大16倍強力であり;
(c)2倍可溶性であり(すなわち、2倍高い熱力学的溶解度を有する);
(d)最大有効用量で、突然変異型BRAF黒色腫異種移植片A375M及び突然変異型BRAF黒色腫異種移植片WM266.4について2倍有効であり;
(e)最大有効用量で、突然変異型RAS大腸異種移植片SW620について1.2倍有効であり;
(f)最大有効用量で、ベムラフェニブ耐性患者由来の突然変異型BRAF黒色腫異種移植片RM−2(LINE2)及び突然変異型BRAF黒色腫異種移植片A375Rについて1.2〜1.5倍有効であり;
(g)最大有効用量で、ダブラフェニブ+トラメチニブ耐性患者由来の突然変異型BRAF黒色腫異種移植片RM−17(LINE3)について2.4倍有効であり;
(h)最大有効用量で、膵臓PDAC R172H同種移植片におけるpERKバイオマーカの阻害が、>6.5倍有効であり;
(i)最大有効用量で、膵臓PDAC R172H同種移植片におけるpSRCバイオマーカの阻害が、2.5倍有効である。
Springer et al.,2009における化合物AA−062と比較して、TBAP−01は、最大有効用量で、突然変異型BRAF黒色腫異種移植片A375Mについて9倍有効である。これは、AA−062が、TBAP−01と比較して、5倍高いCmax及び12倍高いAUCを有することから、驚くべきことであり、予想外である。
Springer et al.,2009における化合物AA−084と比較して、TBAP−01は、以下:
(a)BRAFキナーゼアッセイに関して、11倍強力であり;
(b)pERK細胞アッセイに関して、8倍強力であり;
(c)細胞増殖阻害アッセイに関して、5倍強力である。
本発明、並びに本発明が関連する最新技術をより詳細に説明及び開示するために、多数の刊行物が本明細書に引用される。これらの参照文献の完全な出典を以下に記載する。これらの参照文献は各々、各個別の参照文献が、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されているのと同じ範囲まで、参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。
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Claims (54)
- =X−が、=CH−である、請求項1に記載の化合物。
- =X−が、=N−である、請求項1に記載の化合物。
- −Yが、−Y1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −Yが、−Y2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −Yが、−Y3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −Yが、−Y4である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −Yが、−Y5である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −Yが、−Y6である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y1が、存在する場合、独立に、−F、−Cl、−Brである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y1が、存在する場合、独立に、−F又は−Clである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y1が、存在する場合、−Fである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y1が、存在する場合、−Clである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y1が、存在する場合、−Brである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y1が、存在する場合、−Iである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y2が、存在する場合、独立に、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−iBu、−sBu、又は−tBuである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y2が、存在する場合、独立に、−Me、−Et、−nPr、又は−iPrである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y2が、存在する場合、独立に、−Me又は−Etである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y2が、存在する場合、−Meである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y3が、存在する場合、直鎖又は分岐飽和C1〜4フルオロアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y3が、存在する場合、独立に、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、又は−CH2CF3である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y3が、存在する場合、独立に、−CH2F、−CHF2、又は−CF3である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y3が、存在する場合、−CF3である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y5が、存在する場合、独立に、−O−Me、−O−Et、−O−nPr、−O−iPr、−O−nBu、−O−iBu、−O−sBu、又は−O−tBuである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y5が、存在する場合、独立に、−O−Me、−O−Et、−O−nPr、又は−O−iPrである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y5が、存在する場合、独立に、−O−Me又は−O−Etである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y5が、存在する場合、−O−Meである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y6が、存在する場合、直鎖又は分岐飽和C1〜4フルオロアルコキシである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y6が、存在する場合、独立に、−O−CH2F、−O−CHF2、−O−CF3、−O−CH2CH2F、−O−CH2CHF2、又は−O−CH2CF3である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y6が、存在する場合、独立に、−O−CH2F、−O−CHF2、又は−O−CF3である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- −Y6が、存在する場合、−O−CF3である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物、及び溶媒和物:TBAP−01、TBAP−02、TBAP−03、TBAP−04、及びTBAP−05から選択される、請求項1に記載の化合物。
- TBAP−01並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む組成物。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。
- in vitro又はin vivoで、細胞におけるRAF機能を阻害する方法であって、前記細胞と、請求項1〜33のいずれか一項に記載の有効量の化合物とを接触させるステップを含む方法。
- 療法によるヒト又は動物身体の治療方法における使用のための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 障害の治療方法における使用のための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 障害の治療方法で使用する薬剤の製造における、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を、治療が必要な被験者に投与するステップを含む、障害の治療方法。
- 前記障害が、増殖性障害;癌;炎症;免疫障害;ウイルス感染症;線維性障害;RAF(例えば、BRAF、CRAFなど)の突然変異型に関連する障害;RAF(例えば、BRAF、CRAFなど)の阻害により改善される障害;突然変異型BRAFの阻害により改善される障害;BRAF及びCRAFの阻害により改善される障害;RAS突然変異及び/又はMAPK経路活性化に関連する障害;SRC、p38、FGFRA、VEGFR−2(KDR)、及び/又はLCKの阻害により改善される障害である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、増殖性障害である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、癌である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、悪性黒色腫;大腸癌;転移性大腸癌;甲状腺濾胞癌;甲状腺島状癌;甲状腺乳頭癌;卵巣癌;低悪性度卵巣癌;非小細胞肺癌;ヘアリーセル白血病;胆管癌;小児低悪性度グリオーマ(例えば、毛様細胞性星状細胞腫;神経節膠腫;多型黄色星細胞腫);多発性骨髄腫;膵臓の髄様癌;又は膵管腺癌である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、悪性黒色腫である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、大腸癌である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、膵臓腺癌である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、RAF(例えば、BRAF、CRAFなど)の突然変異型に関連する、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項42〜47のいずれか一項に記載の使用、又は請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が、公知のRAF(例えば、BRAF、CRAFなど)阻害剤(例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ)による治療に対して耐性である、請求項48に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項48に記載の方法。
- 前記障害が、公知のRAF(例えば、BRAF、CRAFなど)阻害剤(例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ)と、公知のMEK阻害剤(例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、PD325901、コビメチニブ、CI1040)との併用による治療に対して耐性である、請求項48に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項48に記載の方法。
- 前記障害が、公知の抗体(例えば、CTLA−4に結合する抗体、例えば、イピリムマブ;PD−1に結合する抗体、例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ;PD−L1に結合する抗体、例えば、MEDI4736及びMPDL3280A);黒色腫抗原糖タンパク質NMBに結合する抗体又は抗体コンジュゲート、例えば、グレムバツムマブベドチン;抗腫瘍内皮マーカ1に結合する抗体、例えば、オンツキシズマブ;単独、又は標準的化学療法若しくは低用量IFN−α2bと併用される、VEGFに結合する抗体、例えば、ベバシズマブ;ガングリオシドGD3に結合する抗体、例えば、KW−2871;インテグリンアイソフォーム、例えば、αvβ1、αvβ3、αvβ5、及びαvβ6に結合する抗体、例えば、インテツムマブ)による治療に対して耐性である、請求項48に記載の使用のための化合物、請求項48に記載の使用、又は請求項48に記載の方法。
- 前記障害が、以下:嚢胞性線維症;肺高血圧症;肺サルコイドーシス;特発性肺線維症;慢性閉塞性肺疾患(COPD)(慢性気管支炎及び気腫を含む);喘息;小児喘息;アトピー性皮膚炎;アレルギー性皮膚炎;接触皮膚炎;乾癬;アレルギー性鼻炎;鼻炎;副鼻腔炎;結膜炎;アレルギー性結膜炎;乾性角結膜炎(ドライアイ);緑内障;糖尿病性網膜症;黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む);網膜中心静脈閉塞症(CRVO);ドライ及び/又はウェット型加齢性黄斑変性(AMD);白内障術後炎症;ブドウ膜炎(後部、前部及び汎ブドウ膜炎を含む);角膜移植片及び角膜縁細胞移植片拒絶反応;グルテン過敏性腸疾患(セリアック病);好酸球性食道炎;腸管移植片対宿主病;クローン病;及び潰瘍性大腸炎から選択される炎症性疾患である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、喘息又はCOPDである、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記障害が、ブドウ膜炎、クローン病、又は潰瘍性大腸炎である、請求項38に記載の使用のための化合物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
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