TW202342452A - 合成喹唑啉化合物之方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供合成用於治療癌症的化合物之方法，其中此等化合物包含喹唑啉基核心部分及至少一個立體異構或阻轉異構部分。

Description

合成喹唑啉化合物之方法
本文提供合成用於治療癌症的化合物之方法，其中此等化合物包含喹唑啉基核心部分及至少一個立體異構或阻轉異構部分。
聯芳基軸處的組態通常對生物活性化合物的藥理學性質扮演重要作用，而且是不對稱合成中有用試劑和催化劑的基本基礎。高阻轉選擇性交叉偶合，尤其是用於合成聯雜芳物的雜環之高阻轉選擇性交叉偶合，仍然是一個具有挑戰性和未解決的問題。此外，將此類過程擴大到商業/工業規模通常可導致過程及合成方面無法預料及出乎意料的困難。本揭露提供經由利用手性配體諸如 chiraphite 的 Negishi 偶合來阻轉選擇性合成胺基吡啶基-喹唑啉基化合物之改良方法。
據此，迫切需要允許高效且有效地放大以合成諸如本文所述之彼等化合物的方法。
本文提供上述問題及本領域中其他問題之解決手段。
在第一態樣中，本文提供一種合成如本文所述之式 (I) 化合物之方法，其包含 (a) 使如本文所述之式 (II) 化合物與有機鎂化合物接觸，從而形成如本文所述之式 (IIa) 化合物；(b) 將步驟 (a) 之式 (IIa) 化合物轉移至包含鋅化合物的連續攪拌槽反應器 (CSTR)，從而合成如本文所述之式 (IIb) 化合物；以及使步驟 (b) 的化合物 (IIb) 與如本文所述之式 (III) 化合物、如本文所述之過渡金屬催化劑前驅物及如本文所述之手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物。
在一個實施例中，式 (II) 化合物係根據如本文所述之方法 P2 製備。
在一個實施例中，式 (III) 化合物係根據如本文所述之方法 P4 製備。
在本文所述的方法之一個實施例中，式 (I) 包含如本文所述之式 (Ia)、(Ib)、(Ic) 或 (Id) 化合物。
在本文所述的方法之一個實施例中，式 (I) 包含如本文所述之式 (1) 化合物。
在另一態樣中，本文提供一種合成如本文所述之式 (2) 化合物之方法 (P5)，其包含 (a) 使如本文所述之式 (4a) 化合物與 i-PrMgCl 接觸，接著與羥胺接觸，從而合成如本文所述之式 (4c) 化合物；(b) 使如本文所述之式 (4c) 化合物與 TFAA 及三乙胺在乙腈中接觸，接著與氨接觸，從而合成如本文所述之式 (4e) 化合物；使如本文所述之 (4e) 化合物與氯化劑接觸，從而合成如本文所述之式 (4) 化合物；使如本文所述之 (4) 化合物與 CO 2在 DBU 的存在下接觸，從而合成式 (5) 化合物；使如本文所述之式 (5) 化合物與 POCl 3及 DIPEA 接觸，接著與 ( S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯在 DIPEA 中接觸，從而合成式 (5b) 化合物；以及使如本文所述之 (5b) 化合物與 KF、DABCO 及 MsOH 接觸，從而形成如本文所述之式 (2) 化合物。
在另一態樣中，本文提供一種包含合成如本文所述之式 (G) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽之方法 (P7)，包含使式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或其鹽與如本文所述之包含 X A的部分在如本文所述之鹼及如本文所述之活化劑的存在下接觸，從而合成如本文所述之式 (G1) 化合物；從式 (G1) 化合物中去除 PG 基團及視情況存在的 R 1；以及使步驟 (b) 之化合物與如本文所述之式 (VII) 化合物在如本文所述之活化劑的存在下接觸，隨後與如本文所述之鹼接觸，從而製備式 (G) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽。
本文再進一步提供一種合成如本文所述之式 (1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法 (P8)，包含：使用導致 Mg-Br 交換的約 15 至 150 秒的停留時間的流速，使包含如本文所述之式 (2) 化合物或其鹽的預冷溶液與包含 i-PrMgCl·LiCl 的預冷溶液接觸，從而合成如本文所述之式 (2a) 化合物；將步驟 (a) 之式 (2a) 化合物轉移至包含 ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2之溶液的連續攪拌槽反應器 (CSTR)，且在約 -20℃ 至 20℃ 維持約 3 至 7 分鐘的恆定停留時間，從而合成如本文所述之式 (2b) 化合物；使式 (2b) 化合物與 NaTFA 及如本文所述之式 (3) 化合物接觸；使步驟 (c) 之混合物或其鹽與 Pd 或 Ni 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成如本文所述之式 (11) 化合物或其溶劑合物或鹽；使式 (11) 化合物或其溶劑合物或鹽與式 HO-X A化合物 (其中 X A具有式 ) 及如本文所述之鹼接觸，從而合成如本文所述之式 (1b) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；使式 (1b) 化合物與 MsOH 在酸中接觸，從而合成如本文所述之式 (1a) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；以及使式 (1a) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與 在活化劑的存在下接觸，接著與鹼接觸，從而製備式 (1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
藉由參照旨在例示非限制性實施例的詳述及實例，可更完全地理解本發明之該等實施例。
相關申請之交叉引用
本案主張 2022 年 2 月 7 日申請之美國專利臨時申請號 63/307529 的權益，該臨時申請案的整體及所有目的藉由引用併入本文。
除非另做定義，否則本文所用之全部技術及科學術語具有與彼等具有本發明所屬領域通常知識者所通常理解者相同之含義。參見，例如，《微生物學及分子生物學辭典 (第二版)》(Singleton 等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第 2 版，J. Wiley & Sons 編輯 (New York, NY 1994))；《分子選殖，實驗室手冊》(Sambrook 等人，MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989))。類似於或等效於本文所述之彼等的任意方法、裝置及材料皆可用於實施本發明。
提供以下定義以便於理解本文中頻繁使用的某些術語，但非意圖限制本揭露之範疇。本文中參考之全部參考文獻皆藉由引用以其整體併入。
如本文所用，除非另做指定，否則當術語「約」及「大約」指組成物或劑型之成分的 劑量、量、或重量百分比時，意指本領域具有通常知識者所公知的提供與自該指定之劑量、量或重量百分比獲得之藥理效應等效的劑量、量或重量百分比。該等效劑量、量或重量百分比可處於該指定劑量、量或重量百分比之 30%、20%、15%、10%、5%、1% 或更小範圍以內。
術語「滯留時間」是指連續流動系統的滯留時間分佈 (RTD)，其係一種概率分佈函數，描述分子或化合物在反應器設置中可能花費的時間量。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用，並指 F、Cl、Br 或 I。
術語「烷基」是指飽和的直鏈或支鏈單價烴基。在一個實例中，烷基為一個至十八個碳原子 (C 1-18)。在其他實例中，烷基為 C 1-12、C 1-10、C 1-8、C 1-6、C 1-5、C 1-4或 C 1-3。烷基的實例包括甲基 (Me，–CH 3)、乙基 (Et，–CH 2CH 3)、1-丙基 (n-Pr，正丙基，–CH 2CH 2CH 3)、2-丙基 (i-Pr，異丙基，–CH(CH 3) 2)、1-丁基 (n-Bu，正丁基，–CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基 (i-Bu，異丁基，–CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基 (s-Bu，二級丁基，–CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基 (t-Bu，三級丁基，–C(CH 3) 3)、1-戊基 (正戊基，–CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基 (–CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基 (–CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基 (-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基 (–CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基 (–CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基 (–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基 (–CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基 (–CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基 (–CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基 (–C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基 (–CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基 (–CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基 (–C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基 (–CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基 (–C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基 (–CH(CH 3)C(CH 3) 3、1-庚基及 1-辛基。
術語「鹵烷基」是指其中一個或多個氫已被鹵素替換的烷基鏈。鹵烷基之實例為三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。「氟烷基」是指其中一個或多個氫已被 F 替換的烷基鏈。
術語「胺基」是指 –NH 2。
術語「氰基」和「腈」在本文中可互換使用且是指 -C≡N 或 -CN。
術語「氰基烷基」是指經一個氰基取代基取代的烷基。
術語「羥基」是指 –OH。
「稠合」是指與本發明化合物中之現有環結構共有一或多個原子 (例如碳或氮原子) 的本文所述之任何環結構。
如本文所使用，「鹵化劑」是指將一個或多個鹵素加成至本文所述之化合物的任何試劑。如本文所使用，「氯化劑」是指將一個或多個氯 (Cl) 原子加成至本文所述之化合物的任何試劑。在一個實施例中，氯化劑為如本文所述之 NCS 或 DCH。如本文所使用，「溴化」或「碘化」劑是指分別將一個或多個溴 (Br) 或碘 (I) 原子加成至本文所述之化合物的任何試劑。
如本文所使用，「鹵烷基化劑」是指將一個或多個鹵烷基 (例如 CF 3) 加成至本文所述之化合物的任何試劑。「氟烷基化劑」是指將一個或多個氟烷基加成至本文所述之化合物的試劑。
「有機鎂化合物」為其中之金屬為鎂的有機金屬化合物。
本發明之化合物可含有一個或多個手性碳原子。據此，該等化合物可以作為非鏡像異構物、鏡像異構物或其混合物存在。合成該等化合物可採用外消旋物、非鏡像異構物、或鏡像異構物作為起始物質或作為中間體。特定非鏡像異構化合物之混合物可藉由層析或結晶方法來分離或以一種或多種特定非鏡像異構物之形式富集。類似地，鏡像異構混合物可使用相同技術或本領域中已知之其他技術來分離或鏡像異構富集。每個不對稱碳或氮原子可為 R或 S組態之形式且此兩種組態皆在本發明之範疇內。
在本文所示之結構中，在未指定任意特定手性原子之立體化學的情況下，全部立體異構物皆作為本發明之化合物被涵蓋且包括在內。在藉由表示特定組態之實心楔形或虛線來指定立體化學的情況下，該立體異構物係以此方式來指定及定義。除非另外指定，否則使用實心楔形或虛線時意指相對立體化學。
術語「立體異構物」是指具有相同化學組成，但在原子或基團於空間中之排列方面不同之化合物。立體異構物包括非鏡像異構物、鏡像異構物、阻轉異構物、構形異構物等。
術語「手性」是指具有鏡像配偶體之不可重疊性的分子，而術語「非手性」指代可疊合在其鏡像配偶體上的分子。
術語「非鏡像異構物」是指具有兩個或更多個手性中心且其分子不為彼此之鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非鏡像異構物之混合物可在諸如電泳及層析法 (諸如 HPLC) 之高解析度分析程序下分離。
術語「鏡像異構物」是指化合物的兩種立體異構物，它們是彼此不可疊合的鏡像。
「阻轉異構物」是由於圍繞單鍵或軸旋轉受阻而產生的立體異構物，其中由於立體應變或其他因素造成的能量差異對旋轉產生了足夠高的障礙，以允許分離個別的構形異構物。
本文所使用之立體化學定義及慣例通常遵循：S. P. Parker 主編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及 Eliel, E. 及 Wilen, S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。多種有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其具有使平面-偏振光之平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，前綴 D 及 L 或者 R及 S用於表示分子關於其手性中心的絕對組態。前綴 d 及 l 或 (+) 及 (-) 用於指定化合物所致之平面-偏振光的旋轉標誌，其中 (-) 或 l 意謂化合物為左旋的。帶有 (+) 或 d 前綴之化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構物為相同的，但它們為彼此之鏡像。特定之立體異構物也可以稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物通常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之 50:50 混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，它們可能發生在化學反應或製程中沒有立體選擇或立體特異性的情況下。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」指代兩種鏡像物物質的等莫耳混合物，其不具旋光性。
術語「互變異構物」或「互變異構形式」是指經由低能障壁可相互轉變的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物 (亦稱為質子轉移互變異構物) 包括經由質子之遷移發生之相互轉化，諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組實現之互變。
如本文所用，術語「胺基保護基」是指通常用於在化合物之其他官能基上進行反應的同時阻斷或保護胺基的基團之衍生物。此類保護基之實例包括胺甲酸酯、醯胺、烷基及芳基及亞胺以及許多 N-雜原子衍生物，其可經去除以重新生成所需胺基。特定的胺基保護基為 PMB ( 對甲氧基苄基)、Boc ( 三級丁基氧羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧羰基)、Cbz (苄氧羰基 (carbobenzyloxy))、Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、酞醯亞胺 (phthalimide)、Bn (苄基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、亞苄基、對甲苯磺醯基或 DMB (二甲氧基苄基)。在一些實施例中，胺基保護基可為用於阻斷或保護胺基的基團，該胺基由接附至胺基的基團之環化所產生但隨後可去除或替換。此類實例包括 1,3,5-二㗁𠯤烷、2,4-二甲基-1,3,5-二㗁𠯤烷、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮雜二矽雜環戊烷 (2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidine) 及異吲哚啉-1,3-二酮。進一步例示之胺基保護基可見於 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rded., John Wiley & Sons, Inc., 1999。術語「受保護之胺基」是指經上述胺基保護基之一者取代之胺基。
術語「脫離基」是指化學反應中第一反應物之一部分，該部分係自該化學反應中該第一反應物置換。脫離基之實例包括但不限於鹵素原子、烷氧基及磺醯氧基。實例性磺醯氧基包括但不限於烷基磺醯氧基 (例如甲基磺醯氧基 (甲磺酸酯基) 及三氟甲基磺醯氧基 (三氟甲磺酸酯基)) 及芳基磺醯氧基 (例如對甲苯磺醯氧基 (甲苯磺酸酯基) 及對硝基磺醯氧基 (硝基苯磺酸酯基))。
術語「抑制」及「減少」或此等術語之任何變型包括實現所需結果之任何可測量的減低或完全抑制。例如，與正常活性相比之活性減少可為減低約、至多約、或至少約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、或更多，或其中可導出之任何範圍。
術語「拮抗劑」與「抑制劑」可互換使用，且其是指具有抑制標靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論係藉由抑制該蛋白質諸如 K-Ras、H-Ras 或 N-Ras G12C 之活性或表現。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」定義於標靶蛋白質之生物作用之上下文中。雖然本文之較佳拮抗劑特異性地與靶標相互作用 (例如，與靶標結合)，但藉由與訊息轉導途徑之其他成員相互作用來抑制靶蛋白質之生物活性的化合物亦明確包括於該定義內，該標靶蛋白質為該訊息轉導途徑中之一員。藉由拮抗劑抑制的較佳生物活性與腫瘤之發展、生長或擴散相關。
如本文所用，術語「促效劑」是指具有引發或增強標靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論係藉由抑制該標靶蛋白質之活性或表現。因此，術語「促效劑」定義於標靶多肽之生物作用之上下文中。雖然本文之較佳促效劑特異性地與靶標相互作用 (例如，與標靶結合)，但藉由與訊息轉導途徑之其他成員相互作用來引發或增強標靶多肽之生物活性的化合物亦明確包括於該定義內，該標靶多肽為該訊息轉導途徑中之一員。
術語「癌症」及「癌性」、「贅瘤」及「腫瘤」及相關術語是指或描述哺乳動物中之生理病況，其特徵通常在於不受調控之細胞生長。「腫瘤」包含一個或多個癌細胞。癌症之實例包括上皮癌、母細胞瘤、肉瘤、精細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、白血病及髓樣或淋巴樣惡性腫瘤。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌) 及肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌 (「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。其他癌症包括皮膚癌、角質棘皮瘤、濾泡癌、毛細胞白血病、頰腔癌、咽 (口腔) 癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝細胞癌、胃癌、胃臟癌、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、生殖泌尿癌、膽道癌、甲狀腺癌、乳突狀癌、肝癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌或腎癌、前列腺癌、睾丸癌、陰門癌、腹膜癌、肛門癌、陰莖癌、骨癌、多發性骨髓瘤、B 細胞淋巴瘤、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、中樞神經系統癌、腦癌、頭頸癌、何杰金氏 (Hodgkin) 癌及相關轉移。贅瘤性病症之實例包括骨髓增生病症諸如真性多血症 (polycythemia vera)、自發性血小板增多症、骨髓纖維化諸如原發性骨髓纖維化及慢性骨髓性白血病 (CML)。
「化療劑」為適用於治療給定病症例如癌症或發炎性病症之藥劑。化學治療劑的實例在本領域中為習知的且包括諸如以引用方式併入本文的美國公開申請案第 2010/0048557 號中揭露之彼等的實例。另外，化療劑包括任意化療劑之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物以及其兩者或更多者之組合。
術語「治療 (treatment)」是指經設計以於臨床病理學進程期間改變被治療之患者或細胞之天然進程的臨床干預。所需治療效應包括降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態及緩解或改善預後。例如，若與本文所述之乳癌相關之一種或多種症狀被減輕或消除，包含但不限於，減少癌細胞之增殖或摧毀癌細胞、減少該疾病所致之症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物劑量、及/或延長患者之存活期，則該患者得以成功「治療」。
術語「遲滯疾病之進展」指延遲、阻滯、減緩、延緩、安定化及/或推遲本文所述之乳癌的發展。該遲滯可具有不同之時間長度，取決於癌症及/或被治療之患者的病史。如本領域技術人員所顯而易見者，充分或顯著之遲滯實際上可涵蓋預防，蓋因該患者未發展出癌症。
「有效量」至少為實現本文所述之乳癌之可量測改進或預防所需的最小量。本文之有效量可根據諸如疾病狀態、患者年齡、性別及體重、以及該藥劑於該患者體內引起所需反應之因素而改變。有效量亦為該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。有益或所需之結果包含下列結果，諸如消除或減少風險、縮減嚴重程度、遲滯疾病之發作 (包含該疾病之生化、組織及/或行為症狀，其併發症及該疾病發展過程中呈現之中間病理表型)、減低該疾病所致之一種或多種症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物治療劑量、諸如經由靶向提升另一藥物治療之療效、遲滯該疾病之進展、及/或延長存活期。在一些實施例中，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制 (亦即，減緩或終止) 癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制 (亦即，減緩或終止) 腫瘤轉移；抑制 (亦即，減緩或終止) 腫瘤生長；及/或減輕與該病變相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次投予中投予。本文所述之藥物、化合物、醫藥組成物、或組合療法的有效量可為足以直接或間接地完成治療處理的量。如在臨床上下文中理解者，藥物、化合物或醫藥組成物之有效量可與或不與另一藥物、化合物或醫藥組成物或組合療法聯合而實現。因此，在投予一種或多種治療劑之上下文中可慮及「有效量」，且若單個藥劑與一種或多種其他藥劑聯合而可實現或已實現所需結果，則該單個藥劑可視為以有效量給出。
特別預期的是，關於本發明的一個實施例所論述之任何限制可適用於本發明的任何其他實施例。此外，本發明的任何化合物或組成物可用於本發明的任何方法中，且本發明的任何方法可用於生產或利用本發明的任何化合物或組成物。
在本申請通篇，術語「約」用於指示，值包括用於確定該值之裝置或方法之誤差之標準偏差。
本文提供合成式 (I) 化合物： (I)， 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的方法。
在一個實施例中，為合成式 (I) 化合物： (I)， 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽之方法 (P1)，其中 X 1及 X 3各自獨立地為氫或鹵素； R 1為氫或 PG 1； 每個 R 2獨立地為鹵素、氰基、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基； R 3為氫、鹵素、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 3A-取代之或未經取代之環丙基； R 3A為鹵素、OH、CN、未經取代之 C 1-3烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4為 R 4A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4A為未經取代之 C 1-3烷基； n 為 1 或 2； 每個 PG 獨立地為胺基保護基；且 PG 1為胺基保護基； 其中該方法包含 (a)使式 (II) 化合物 (II)， 其中 X 2為鹵素； 與有機鎂化合物接觸，從而形成式 (IIa) 化合物： (IIa) (b)將步驟 (a) 之式 (IIa) 化合物轉移至包含鋅化合物的連續攪拌槽反應器 (CSTR)，從而合成式 (IIb) 化合物；以及 (IIb)， 其中 m 為 0、1 或 2； p 為 1、2 或 3；且 X 2為鹵素或 OPiv； (c)使步驟 (b) 之化合物 (IIb) 與式 (III) 化合物、 (III) 其中 X 4為鹵素， 過渡金屬催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物。
在一個實施例中，X 1為鹵素。在一個此類實施例中，X 1為 F 或 Cl。在一個實施例中，X 3為鹵素。在一個此類實施例中，X 3為 F 或 Cl。在一個實施例中，X 1及 X 3獨立地為鹵素。在一個此類實施例中，X 1為 F 且 X 3為鹵素。在一個此類實施例中，X 3為 Cl 且 X 1為鹵素。在一個此類實施例中，X 1為 F 且 X 3為 Cl。
在一個實施例中，式 (IIb) 化合物為： (IIb1)， 其中 X 1、X 2、X 3、R 1、R 2及 n 如本文所述。
在一個實施例中，X 2為 Cl、Br 或 OPiv。在一個實施例中，X 2為 Cl 或 Br。在一個實施例中，X 2為 Br。在一個實施例中，X 2為 Cl。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 1 或 2，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 1 或 2，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 1 或 2，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 0，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 0，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 1，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 1，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 1，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 2，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 2，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 2，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 1 或 2，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 1 或 2，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 1 或 2，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 0，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 0，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 1，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 1，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Cl，m 為 1，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 2，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 2，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 Br，m 為 2，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 1 或 2，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 1 或 2，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 1 或 2，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 0 且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 0 且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 1，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 1，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 1，且 p 為 3。
在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 2，且 p 為 1。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 2，且 p 為 2。在式 (IIb) 化合物之一個實施例中，X 2為 OPiv，m 為 2，且 p 為 3。
在另一實施例中，式 (IIb) 化合物具有下式： (2b) 其中 p 及 m 係如本文所述。在一個實施例中，當鋅化合物包含 Cl 時，X 2為 Cl。在一個實施例中，當鋅化合物包含 OPiv 時，X 2為 OPiv。在一個實施例中，化合物 2b 為化合物之混合物，其中 X 2、m 及 p 中之一者或多者為不同的。在一個實施例中，化合物 2b 包含至少 2 種或 3 種不同的物質。在一個此類實施例中，此類物質可相互轉化。
在一個實施例中，R 1為 PG 1，其中 PG 1係如本文所述。在一個此類實施例中，PG 1為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苄基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、亞苄基、對甲苯磺醯基、PMB (對甲氧基苄基)、Boc (三級丁基氧羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧羰基) 或 Cbz (苄氧羰基)。在一個實施例中，PG 1為酸不穩定之胺基保護基。在一個實施例中，PG 1為三級丁基氧羰基 (Boc)。
在一個實施例中，每個 R 2獨立地為鹵素或氰基。在另一此類實施例中，每個 R 2獨立地為未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。在一個實施例中，每個 R 2獨立地為未經取代之 C 1-3烷基。在一個此類實施例中，每個 R 2獨立地為甲基或乙基。在一個實施例中，每個 R 2獨立地為甲基。在一個此類實施例中，R 2為甲基且 n 為 1。在一個此類實施例中，每個 R 2獨立地為甲基或乙基且 n 為 1。在另一實施例中，每個 R 2獨立地為未經取代之 C 1-3氰基烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基 CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2CH 2F、CH 2CHF 2、CH 2CF 3、CH 2CN 或 CH 2CH 2CN。在一個此類實施例中，未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基 CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2CH 2F、CH 2CHF 2、CH 2CF 3、CH 2CN 或 CH 2CH 2CN，其中 n 為 1。在一個實施例中，R 2為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6氰基烷基。
在一個實施例中，R 3為氫、鹵素或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。在一個實施例中，R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 3A-取代之或未經取代之環丙基。在一個實施例中，R 3為氫或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。在一個實施例中，R 3為氫或甲基。在一個實施例中，R 3為甲基。在一個實施例中，R 3為氫且 R 4為 CF 3。在另一實施例中，R 3為甲基且 R 4為 CF 3。
在一個實施例中，R 4為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
在一個實施例中，每個 PG 獨立地為選自由以下所組成之群組的保護基：Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、酞醯亞胺、Bn (苄基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、亞苄基、對甲苯磺醯基、DMB (二甲氧基苄基)、PMB (對甲氧基苄基)、Boc (三級丁基氧羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧羰基) 或 Cbz (苄氧羰基)。在一個此類實施例中，每個 PG 為相同的。在每個 PG 相同的情況下，在一個此類實施例中，每個 PG 為 PMB。
有機鎂化合物可為例如格任亞試劑。在一個實施例中，有機鎂化合物係選自由以下所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、二級丁基氯化鎂、三正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及(異丙基)(二正丁基)鎂鋰。在在本文所述之方法的一個實施例中，有機鎂化合物為 i-PrMgCl·LiCl。
在本文所述之方法中，Zn 化合物係選自由以下所組成之群組：ZnCl 2、ZnBr 2、ZnI 2、Zn(TFA) 2、Zn(OAc) 2及 Zn(OPiv) 2，包括其 LiCl 或 LiTFA 鹽。在一個實施例中，Zn 化合物為 ZnCl 2、ZnBr 2或 ZnI 2。在一個實施例中，Zn 化合物為 ZnCl 2、ZnBr 2或 Zn(OPiv) 2。在一個實施例中，Zn 化合物為 ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2。在一個實施例中，Zn 化合物為 ZnCl 2。在一個實施例中，Zn 化合物為 ZnCl 2·LiCl。在一個實施例中，Zn 化合物為 Zn(OPiv) 2。在一個實施例中，Zn 化合物為鹽且為 Zn(OPiv) 2·LiCl。
在一個實施例中，過渡金屬催化劑前驅物為 Pd 或 Ni 催化劑前驅物。在一個實施例中，過渡金屬催化劑前驅物為 Pd 或 Ni 催化劑前驅物，其係選自由以下所組成之群組：Pd(OAc) 2、PdCl 2、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(苄腈) 2Cl 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(PPh 3) 4、Pd(PCy 3) 2、Pd(PtBu 3) 2、Pd(TFA) 2、[Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(苯烯丙基)Cl] 2、[PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl 2、NiBr 2、Ni(OAc) 2及乙醯丙酮鎳(II)。
在本文所述之方法 (P1) 的一個此類實施例中，Pd 或 Ni 催化劑前驅物為 Pd 催化劑前驅物。在一個實施例中，Pd 催化劑前驅物為 Pd(OAc) 2、PdCl 2、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(TFA) 2、[Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(苯烯丙基)Cl] 2、[PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基) 或 [(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]。在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，Pd 催化劑前驅物為 Pd(OAc) 2或 PdCl 2。在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基)、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3或 Pd(TFA) 2。在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(苯烯丙基)Cl] 2或 (η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)。在一個實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [Pd(烯丙基)Cl] 2或 [Pd(苯烯丙基)Cl] 2。在一個實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [Pd(苯烯丙基)Cl] 2。
在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，Pd 或 Ni 催化劑前驅物為 Ni 催化劑前驅物。在一個實施例中，Ni 催化劑前驅物為 NiCp(烯丙基)、雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)、NiCl 2、NiBr 2、Ni(OAc) 2或乙醯丙酮鎳(II)。在一個實施例中，Ni 催化劑前驅物為 NiCl 2、NiBr 2或 Ni(OAc) 2。在另一實施例中，Ni 催化劑前驅物為 NiCp(烯丙基)、雙(1,5-環辛二烯)鎳(0) 或乙醯丙酮鎳(II)。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，使本文所述之 Pd 前驅物與本文所述之手性配體接觸以原位形成 Pd-配體錯合物。在另一實施例中，將本文所述之 Pd 前驅物以本文所述之手性配體處理以形成 Pd-配體錯合物，該錯合物可在用於本文所述之方法之前經分離。在一個實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [Pd(苯烯丙基)Cl] 2且鋅化合物為 ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2。
在一個實施例中，手性配體為下式化合物： (L1)， 其中 Y 為 O 或 NR 7；且 R 7及 R 8獨立地為未經取代之 C 1-6烷基。
在式 L1 化合物之一個實施例中，R 7與 R 8為相同的。在一個此類實施例中，R 7及 R 8各自獨立地為甲基、乙基或苯基。在一個實施例中，R 7及 R 8各自為甲基 (例如，(R,R)-chiraphite)。在一個實施例中，R 7及 R 8各自為乙基。在本文所述之方法的一個實施例中，手性配體為 (R,R)-chiraphite。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，步驟 (a) 係使用分別包含如本文所述之式 (II) 化合物及如本文所述之有機鎂化合物的預冷溶液進行。在一個此類實施例中，預冷溫度為約：-30℃ 至約 20℃；-30℃ 至約 15℃；-30℃ 至約 10℃；-30℃ 至約 5℃；-30℃ 至約 0℃；-25℃ 至約 20℃；-25℃ 至約 15℃；-25℃ 至約 10℃；-25℃ 至約 5℃；-25℃ 至約 0℃；-20℃ 至約 20℃；-20℃ 至約 15℃；-20℃ 至約 10℃；-20℃ 至約 5℃；或 -20℃ 至約 0℃。在一個實施例中，式 (IIb) 化合物在步驟 (b) 之前經分離 (並且視情況經儲存)。在一個此類實施例中，式 (IIa) 化合物至少 1、2、3、4、5 或 6 週為穩定的。
在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (a) 中之式 (II) 化合物，如本文所述之有機鎂化合物以約 0.9-1.50；0.9 至 1.45；0.9 至 1.40；0.9 至 1.35；0.9 至 1.30；0.9 至 1.25；0.9 至 1.20；0.9 至 1.15；0.9 至 1.10；0.9 至 1.05；0.9 至 1.02；0.9 至 1.00；0.95 至 1.50；0.95 至 1.45；0.95 至 1.40；0.95 至 1.35；0.95 至 1.30；0.95 至 1.25；0.95 至 1.20；0.95 至 1.15；0.95 至 1.10；0.95 至 1.08；0.95 至 1.05；0.95 至 1.03；0.95 至 1.02；0.95 至 1.01；0.95 至 1.00；1.00 至 1.15；1.00 至 1.12；1.00 至 1.11；1.00 至 1.10；1.00 至 1.09；1.00 至 1.08；1.00 至 1.07；1.00 至 1.06；1.00 至 1.05；1.00 至 1.03；或 1.00 至 1.02 之莫耳當量存在。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，步驟 (b) 係在約以下之溫度進行：-30℃ 至約 20℃；-30℃ 至約 15℃；-30℃ 至約 10℃；-30℃ 至約 5℃；-30℃ 至約 0℃；-25℃ 至約 20℃；-25℃ 至約 15℃；-25℃ 至約 10℃；-25℃ 至約 5℃；-25℃ 至約 0℃；-20℃ 至約 20℃；-20℃ 至約 15℃；-20℃ 至約 10℃；-20℃ 至約 5℃；或 -20℃ 至約 0℃。在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，步驟 (b) 係在約以下之溫度進行：-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃ 或 10℃。在一個此類實施例中，步驟 (b) 係在約 -5℃、0℃ 或 5℃ 之溫度進行。
在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (a) 中之式 (IIa) 化合物，如本文所述之 Zn 化合物以約 0.3 至 1.50；0.3 至 1.45；0.3 至 1.40；0.3 至 1.35；0.3 至 1.30；0.3 至 1.25；0.3 至 1.20；0.3 至 1.15；0.3 至 1.10；0.3 至 1.05；0.3 至 1.02；0.3 至 1.00；0.3 至 0.95；0.3 至 0.90；0.3 至 0.8；0.3 至 0.75；或 0.3 至 0.6 之莫耳當量存在。在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (a) 中之式 (IIa) 化合物，如本文所述之 Zn 化合物以約 0.4 至 1.50；0.4 至 1.45；0.4 至 1.40；0.4 至 1.35；0.4 至 1.30；0.4 至 1.25；0.4 至 1.20；0.4 至 1.15；0.4 至 1.10；0.4 至 1.05；0.4 至 1.02；0.4 至 1.00；0.4 至 0.95；或 0.4 至 0.90 之莫耳當量存在。
在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (a) 中之式 (IIa) 化合物，如本文所述之 Zn 化合物以約 0.6 至 1.75；0.6 至 1.70；0.6 至 1.65；0.6 至 1.60；0.6 至 1.55；0.6 至 1.50；0.6 至 1.45；0.6 至 1.40；0.6 至 1.35；0.6 至 1.30；0.6 至 1.25；0.6 至 1.20；0.6 至 1.15；0.6 至 1.10；0.6 至 1.05；0.6 至 1.02；0.6 至 1.00；0.6 至 0.95；或 0.6 至 0.90 之莫耳當量存在。在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (a) 中之式 (IIa) 化合物，如本文所述之 Zn 化合物以約 0.3 至 0.6、0.6 至 0.9 或 0.9 至 1.5 之莫耳當量存在。在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (a) 中之式 (IIa) 化合物，如本文所述之 Zn 化合物以約 0.3 至 0.6 或 0.6 至 0.9 之莫耳當量存在。
在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (a) 中之式 (IIa) 化合物，如本文所述之 Zn 化合物以約 0.95 至 1.50；0.95 至 1.45；0.95 至 1.40；0.95 至 1.35；0.95 至 1.30；0.95 至 1.25；0.95 至 1.20；0.95 至 1.15；0.95 至 1.10；0.95 至 1.08；0.95 至 1.05；0.95 至 1.03；0.95 至 1.02；0.95 至 1.01；0.95 至 1.00；1.00 至 1.15；1.00 至 1.12；1.00 至 1.11；1.00 至 1.10；1.00 至 1.09；1.00 至 1.08；1.00 至 1.07；1.00 至 1.06；1.00 至 1.05；1.00 至 1.03；或 1.00 至 1.02 之莫耳當量存在。
在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (a) 中之式 (IIa) 化合物，如本文所述之 Zn 化合物以約 0.9 至 1.75；0.9 至 1.70；0.9 至 1.65；0.9 至 1.60；0.9 至 1.55；0.9 至 1.50；0.9 至 1.45；0.9 至 1.40；0.9 至 1.35；0.9 至 1.30；0.9 至 1.25；0.9 至 1.20；0.9 至 1.15；0.9 至 1.10；0.9 至 1.05；0.9 至 1.02；0.9 至 1.00；0.95 至 1.50；0.95 至 1.45；0.95 至 1.40；0.95 至 1.35；0.95 至 1.30；0.95 至 1.25；0.95 至 1.20；0.95 至 1.15；0.95 至 1.10；0.95 至 1.08；0.95 至 1.05；0.95 至 1.03；0.95 至 1.02；0.95 至 1.01；0.95 至 1.00；1.00 至 1.15；1.00 至 1.12；1.00 至 1.11；1.00 至 1.10；1.00 至 1.09；1.00 至 1.08；1.00 至 1.07；1.00 至 1.06；1.00 至 1.05；1.00 至 1.03；或 1.00 至 1.02 之莫耳當量存在。在一個實施例中，式 (IIb) 化合物在溶液中在惰性條件下至少 1、2、3、4、5 或 6 週為穩定的。
在一個實施例中，相對於方法 (P1) 之步驟 (c) 中之式 (IIb) 化合物，如本文所述之式 (III) 化合物以約 0.9 至 1.50；0.9 至 1.45；0.9 至 1.40；0.9 至 1.35；0.9 至 1.30；0.9 至 1.25；0.9 至 1.20；0.9 至 1.15；0.9 至 1.10；0.9 至 1.05；0.9 至 1.02；0.9 至 1.00；0.95 至 1.50；0.95 至 1.45；0.95 至 1.40；0.95 至 1.35；0.95 至 1.30；0.95 至 1.25；0.95 至 1.20；0.95 至 1.15；0.95 至 1.10；0.95 至 1.08；0.95 至 1.05；0.95 至 1.03；0.95 至 1.02；0.95 至 1.01；0.95 至 1.00；1.00 至 1.15；1.00 至 1.12；1.00 至 1.11；1.00 至 1.10；1.00 至 1.09；1.00 至 1.08；1.00 至 1.07；1.00 至 1.06；1.00 至 1.05；1.00 至 1.03；或 1.00 至 1.02 之莫耳當量存在。在一個實施例中，
在一實施例中，式 (II) 化合物係根據方法 (P2) 製備： (a)使式 (IV) 化合物在鹼的存在下在 CO 2下環化成式 (V) 化合物 ； (b)使式 (V) 化合物與氯化劑接觸，從而合成式 (Va) 化合物 ； (c)使步驟 (b) 之化合物與具有式 之哌𠯤基部分在鹼的存在下接觸，從而合成式 (Vb) 化合物 ；以及 (d)使步驟 (c) 之化合物與氟化劑在鹼的存在下接觸，從而合成式 (II) 化合物。
在方法 (P2) 的一個實施例中，鹼為 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)。在另一實施例中，鹼為 DBN (1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯)、MTBD (7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯) 或 TBD (1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯)。在另一實施例中，鹼為碳酸鹽鹼，諸如 Na 2CO 3、K 2CO 3或 Cs 2CO 3，其中反應之溶劑為水，亦可在水中作為溶劑使用。
在方法 (P2) 的一個實施例中，步驟 (b) 之氯化劑為 POCl 3、PCl 3、PCl 5或 SOCl 2。在一個此類實施例中，步驟 (b) 之氯化劑為 POCl 3。
在方法 (P2) 的一個實施例中，步驟 (c) 之鹼為 N-乙基𠰌啉 (NEM)、三乙胺 (TEA)、三( 正丙基)胺 (TPA)、 N,N-二異丙基乙胺 (DIPEA)、N-甲基𠰌啉 (NMM)、N-甲基咪唑 (NMI)、DBU、三(正丁基)胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或 2,4,6-三甲基吡啶。在一個實施例中，步驟 (c) 之鹼為 DIPEA。在一個實施例中，步驟 (c) 之鹼為 N-乙基𠰌啉 (NEM)、三乙胺 (TEA) 或三( 正丙基)胺 (TPA)。在一個實施例中，步驟 (c) 之鹼為 N-甲基𠰌啉 (NMM)、N-甲基咪唑 (NMI)、DBU 或三(正丁基)胺。在一個實施例中，步驟 (c) 之鹼為吡啶、2,6-二甲基吡啶或 2,4,6-三甲基吡啶。
在方法 (P2) 的另一實施例中，步驟 (d) 之氟化劑為 KF。在方法 (P2) 的另一實施例中，步驟 (d) 之氟化劑為 CsF 或 NaF。在方法 (P2) 的另一實施例中，鹼為 DABCO (1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)。在一個此類實施例中，DABCO 以催化量存在。在另一此類實施例中，方法 (P2) 之步驟 (d) 進一步包含 MsOH 作為添加劑。
方法 (P2) 之化合物 (IV) 可根據如本文所述之方法 (P3) 合成，其中式 (IV) 化合物係根據包含以下的方法 (P3) 製備： (a)使式 (IVa) 化合物 與 i-PrMgCl 接觸，從而合成式 (IVb) 化合物 ； (b )使步驟 (a) 之化合物與羥胺 (NH 2OH) 接觸，從而合成式 (IVc) 化合物 ； (c )使步驟 (b) 之化合物與如本文所述之鹼及脫水劑在乙腈中接觸，從而合成式 (IVd) 化合物 ； (d)使步驟 (c) 之化合物與氨接觸，從而合成式 (IVe) 化合物 ；以及 (e)使步驟 (d) 之化合物與鹵化劑接觸，從而合成式 (IV) 化合物。在一個實施例中，鹵化劑為氯化劑且 X 3為 Cl。
在方法 (P3) 的一個實施例中，步驟 (c) 之鹼為三級胺。在一個實施例中，步驟 (c) 之鹼為 N-乙基𠰌啉 (NEM)、三乙胺 (TEA)、三( 正丙基)胺 (TPA)、 N,N-二異丙基乙胺 (DIPEA)、N-甲基𠰌啉 (NMM)、N-甲基咪唑 (NMI)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU) 或三(正丁基)胺。在一個此類實施例中，鹼為三乙胺。在方法 (P3) 的另一實施例中，步驟 (c) 之鹼為吡啶或 DBU。在方法 (P3) 的另一實施例中，步驟 (c) 之鹼為無機鹼，例如，K 2CO 3、NaOAc、NaOH 或 KOH 也可以可能被使用
在方法 (P3) 的一個實施例中，步驟 (c) 之脫水劑為三氟乙酸酐 (TFAA)、乙酸酐 (Ac2O)、甲磺酸酐 (Ms2O)、對甲苯磺酸酐 (Ts2O)、三氟甲磺酸酐 (Tf2O)，丙膦酸酐 (T3P)、甲磺醯氯 (MsCl)、甲苯磺醯氯 (TsCl)、SOCl 2、POCl 3或羰基二咪唑 (CDI)。在一個此類實施例中，脫水劑為三氟乙酸酐 (TFAA) 或乙酸酐(Ac2O)。在一個此類實施例中，步驟 (c) 之脫水劑為三氟乙酸酐 (TFAA)、乙酸酐 (Ac2O)、甲磺酸酐 (Ms2O)、對甲苯磺酸酐 (Ts2O)、三氟甲磺酸酐 (Tf2O) 或丙膦酸酐 (T3P)。在另一此類實施例中，步驟 (c) 之脫水劑為三氟乙酸酐 (TFAA)、乙酸酐 (Ac2O) 或三氟甲磺酸酐 (Tf2O)。在另一此類實施例中，脫水劑為三氟乙酸酐 (TFAA)。
在方法 (P3) 的一個實施例中，步驟 (e) 之鹵化劑為 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲 (DCDMH 或 DCH)，SO 2Cl 2、TCCA (三氯異氰尿酸)、N-氯糖精或 N-氯代琥珀醯亞胺 (NCS)。在一個此類實施例中，鹵化劑為 NCS。在方法 (P3) 的一個實施例中，步驟 (e) 進一步包含亞化學計量學之量的酸。在一個此類實施例中，酸為 HCl。
在方法 (P1) 的一實施例中，式 (III) 化合物係根據方法 (P4) 製備； (a)使式 (VIa) 化合物 ，其中 X 6為 Cl 或 I，與鹵化劑接觸以形成式 (VIb) 化合物 ； (b)溴化式 (VIb) 化合物以形成式 (VI) 化合物 ；以及 (c)使式 (VI) 化合物與具有式 NH(PG) 2之化合物接觸，從而製備式 (III) 化合物。
在本文所述之方法 (P4) 的一個實施例中，每個 X 6為相同的。在本文所述之方法 (P4) 的一個實施例中，每個 X 6為 Cl。在方法 (P4) 的一個實施例中，步驟 (a) 之鹵化劑為在 HF 中之 SF 4。
在方法 (P4) 的一個實施例中，步驟 (b) 之溴化係使用 HBr 在酸中進行。在一個此類實施例中，酸為乙酸。在另一此類實施例中，酸為三氟乙酸。
在本文所述之方法的一個實施例中，式 (III) 化合物具有下式： 或 。
在一個此類實施例中，式 (III) 化合物具有下式： (3)。化合物 (3) 可根據本文所述之方法 (例如方法 (P4)) 合成。
在方法 (P1) 的一個此類實施例中，式 (III) 化合物具有式 (3) 且其中式 (3) 化合物係根據包含以下的方法 (P6) 合成： (a)使式 (6a) 化合物 與 SF 4及 HF 接觸，從而合成式 (6b) 化合物 ； (b)使式 (6b) 化合物與 HBr 在 AcOH 中接觸以形成式 (6) 化合物 ； (c)使式 (6) 化合物與 NH(PMB) 2、三乙胺及 N-丁基吡咯啶酮 (NBP) 接觸，從而合成式 (3) 化合物。
在一個實施例中，式 (I) 化合物具有下式： (Ia) 或 (Ib) (Ic) 或 (Id)。
在式 (Ia)、(Ib)、(Ic) 及 (Id) 化合物的一個實施例中，R 2為甲基。在式 (Ia)、(Ib)、(Ic) 及 (Id) 化合物的一個實施例中，X 3為鹵基。在一個此類實施例中，X 3為 Cl。
在一個實施例中，式 (I) 化合物具有下式： (Ie)，其中 X 3為鹵基。
在一個實施例中，式 (I) 化合物具有下式： (11)。
本文進一步提供合成式 (2) 化合物的方法： (2)。
在一個實施例中，為合成式 (2) 化合物的方法 (P5)，該方法包含以下步驟： (a)使式 (4a) 化合物 與 i-PrMgCl、羥胺 (NH 2OH) 接觸，從而合成式 (4c) 化合物 ； (b)使式 (4c) 化合物與 TFAA 及三乙胺在乙腈中接觸，接著與氨接觸，從而合成式 (4e) 化合物 ； (c)使該 (4e) 化合物與氯化劑接觸，從而合成式 (4) 化合物 ； (d)使 (4) 化合物與 CO 2在1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU) 的存在下接觸，從而合成式 (5) 化合物 ； (e)使式 (5) 化合物與 POCl 3及 DIPEA 接觸，接著與 ( S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及 DIPEA 接觸，從而合成式 (5b) 化合物 ；以及 (f)使 (5b) 化合物與 KF、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 (DABCO) 及 MsOH 接觸，從而形成式 (2) 化合物。
在一個實施例中，方法 (P5) 之步驟 (a) 在作為溶劑之 DMF 中進行。
在另一實施例中，方法 (P1) 進一步包含根據方法 (P7) 合成式 (G) 化合物： (G)， 或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： X A係選自由以下所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 該方法包含： (a)使如本文所述合成的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽與包含 X A之部分在鹼及活化劑的存在下接觸，從而合成式 (G1) 化合物； (G1) (b)從式 (G1) 化合物中去除 PG 基團及視情況存在的 R 1；以及 (c)使步驟 (b) 之化合物與式 (VII) 化合物 在活化劑的存在下接觸，其中 R 5為未經取代之 C 1-6烷基或苯基，接著與鹼接觸，從而製備式 (G) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，R 5為苯基。在一個實施例中，R 5為甲基、乙基、丙基或三級丁基。
在一個實施例中，式 (VII) 化合物具有下式： (7)。
在一個實施例中，X A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一個實施例中，X A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一個實施例中，X A為 或 。在一個此類實施例中，X A為 。
本文進一步提供一種合成式 (1) 化合物： (1)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法 (P8)，該方法包含： (a)使用導致 Mg-Br 交換的約 15 至 150 秒的停留時間的流速，使包含式 (2) 化合物 或其鹽的預冷溶液與包含 i-PrMgCl·LiCl 的預冷溶液接觸，從而合成式 (2a) 化合物； (2a)； (b)將步驟 (a) 之式 (2a) 化合物轉移至包含 ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2之預冷溶液的連續攪拌槽反應器 (CSTR) 且在約 -20℃ 至 20℃ 維持約 3 至 7 分鐘的恆定停留時間，從而合成式 (2b) 化合物； (2b)； (c)使式 (2b) 化合物與 NaTFA 及式 (3) 化合物 接觸； (d)使步驟 (c) 之混合物或其鹽與 Pd 或 Ni 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (11) 化合物； (11)； 或其溶劑合物或鹽； (e)使式 (11) 化合物或其溶劑合物或鹽與式 HO-X A化合物及鹼接觸，其中 X A具有式 ，從而合成式 (1b) 化合物； (1b)； 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽； (f)使式 (1b) 化合物與 MsOH 在酸中接觸，從而合成式 (1a) 化合物； (1a)； 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；以及 (g)使式 (1a) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與 在活化劑的存在下接觸，接著與鹼接觸，從而製備式 (1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，方法 (P8) 之步驟 (a) 的停留時間為約：15 至 45 秒、15 至 60 秒、15 至 90 秒、15 至 100 秒或 15 至 120 秒。在一個實施例中，方法 (P8) 之步驟 (a) 的停留時間為約：30 至 45 秒、30 至 60 秒、30 至 90 秒、30 至 120 秒或 30 至 150 秒。在又一實施例中，方法 (P8) 之步驟 (a) 的停留時間為約：15 至 45 秒或 60 至 90 秒。在一個實施例中，方法 (P8) 之步驟 (a) 的停留時間為約 15 至 45 秒。在一個實施例中，方法 (P8) 之步驟 (a) 的停留時間為約 60 至 90 秒。在一個實施例中，方法 (P8) 之步驟 (a) 的停留時間為約 60 至 150 秒。在一個實施例中，方法 (P8) 之步驟 (a) 的停留時間為約 90 至 150 秒。
在 (P8) 之方法的一個實施例中，ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2之預冷溶液進一步包含 LiCl。在一個此類實施例中，預冷溶液包含 Zn(OPiv) 2·LiCl。
在 (P8) 之方法的一個實施例中，化合物 2b 如本文所述。在一個此類實施例中，p 為 1，m 為 1，且 X 2為鹵素 (例如 Cl 或 Br)。在另一此類實施例中，化合物 2b 為混合物，其中 X 2、m 及 p 中之一者或多者為不同的。在一個實施例中，化合物 2b 包含至少 2 種或 3 種不同的物質。在一個此類實施例中，物質之數量取決於所使用的鋅化合物之當量數量。在一個此類實施例中，與化合物 2a 相比更多當量數量的鋅化合物導致更多數量的物質。在此類實施例中，該等物質可相互轉化而不影響下一反應的動力學。在一個實施例中，該等物質僅包含作為 Br 的 X 2，其中 m 為 1。
在一個實施例中，式 (2) 化合物係根據如本文所述之方法 (P5) 製備。在一個實施例中，式 (3) 化合物係根據方法 (P6) 製備。
本文進一步提供一種合成式 (1) 化合物： (1)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法 (P9)，該方法包含： (a)使用導致 Mg-Br 交換的約 15 至 150 秒的停留時間的流速，使包含式 (2) 化合物 或其鹽的預冷溶液與包含 i-PrMgCl·LiCl 的預冷溶液接觸； (b)將步驟 (a) 之混合物轉移至包含 ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2之預冷溶液的連續攪拌槽反應器 (CSTR) 且在約 -20℃ 至 20℃ 維持約 3 至 7 分鐘的恆定停留時間； (c)使步驟 (b) 之混合物與 NaTFA 及式 (3) 化合物 接觸； (d)使步驟 (c) 之混合物或其鹽與 Pd 或 Ni 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (11) 化合物； (11)； 或其溶劑合物或鹽； (e)使式 (11) 化合物或其溶劑合物或鹽與式 HO-X A化合物及鹼接觸，其中 X A具有式 ，從而合成式 (1b) 化合物； (1b)； 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽； (f)使式 (1b) 化合物與 MsOH 在酸中接觸，從而合成式 (1a) 化合物； (1a)； 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；以及 (g)使式 (1a) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與 在活化劑的存在下接觸，接著與鹼接觸，從而製備式 (1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，方法 (P9) 之步驟 (a) 的停留時間為約：15 至 45 秒、15 至 60 秒、15 至 90 秒、15 至 100 秒或 15 至 120 秒。在一個實施例中，方法 (P9) 之步驟 (a) 的停留時間為約：30 至 45 秒、30 至 60 秒、30 至 90 秒、30 至 120 秒或 30 至 150 秒。在又一實施例中，方法 (P9) 之步驟 (a) 的停留時間為約：15 至 45 秒或 60 至 90 秒。在一個實施例中，方法 (P9) 之步驟 (a) 的停留時間為約 15 至 45 秒。在一個實施例中，方法 (P9) 之步驟 (a) 的停留時間為約 60 至 90 秒。在一個實施例中，方法 (P9) 之步驟 (a) 的停留時間為約 60 至 150 秒。在一個實施例中，方法 (P9) 之步驟 (a) 的停留時間為約 90 至 150 秒。
在 (P9) 之方法的一個實施例中，ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2之預冷溶液進一步包含 LiCl。在一個此類實施例中，預冷溶液包含 Zn(OPiv) 2·LiCl。在一個此類實施例中，預冷溶液包含 Zn(OPiv) 2·LiCl 且方法 (P9) 之步驟 (a) 的停留時間為約 60 至 90 秒或約 60 至 150 秒。
在一個實施例中，式 (2) 化合物係根據如本文所述之方法 (P5) 製備。在一個實施例中，式 (3) 化合物係根據方法 (P6) 製備。
本文所使用的「連續流動」是指化學反應係在連續流動的流中運行而非在批式生產中運行。在此類情況下，泵將流體輸送至流動系統中，其中流體彼此接觸且反應發生。在一些實施例中，使用微反應器。在一些實施例中，使用管式或塞流反應器 (PFR)。在一些其他實施例中，使用連續攪拌槽反應器 (CSTR)。在此類實施例中，反應器可以在其中的試劑或反應轉移之前被冷卻。本文所述之連續流動反應消除了通常用於此類反應的對於低溫 (例如 -78℃) 之需求。此類對於低溫之需求的去除增加了反應效率且允許更穩健地放大至商業規模量的產物。此外，本文所述之連續流動反應提高了方法之穩健性及反應條件之可控性。本文所述之方法使合成的中間體及化合物之純度更高，且減少了反應及化合物 (1) 生產所需的時間。 治療癌症之方法
化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽可以有效量 (例如本文所述之量) 向患者投予，用於治療由 KRas G12C突變介導之癌症。在一個此類實施例中，癌症為實性瘤 (例如肺癌、CRC 或胰臟癌)。應理解，本文所述之方法亦包括以包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽的如本文所述之醫藥組成物進行治療。
在一個實施例中，為一種治療患有由 KRas G12C突變介導之肺癌的患者的此類癌症之方法，該方法包含向患有癌症之患者投予有效量的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽。
在此類實施例中，肺癌為包含 KRas G12C突變之非小細胞肺癌 (NSCLC)。在另一實施例中，肺癌為腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在一個此類實施例中，癌症為肺腺癌。在另一此類實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在另一實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在又一實施例中，肺癌為腺瘤、類癌瘤或未分化癌。肺癌可為 I 期或 II 期肺癌。在一個實施例中，肺癌為 III 期或 IV 期肺癌。
本文進一步提供化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽用於治療如本文所述之肺癌的用途 (UL1)。
本文亦提供一種治療患有由 KRas G12C突變介導之大腸直腸癌的患者的此類癌症之方法，該方法包含向患有癌症的患者投予有效量的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽。
本文進一步提供如本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽用於治療如本文所述之大腸直腸癌的用途 (UC1)。
本文進一步提供一種治療患有由 KRas G12C突變介導之胰臟癌的患者的此類癌症之方法，該方法包含向患有癌症之患者投予有效量的如本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽。
本文進一步提供如本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽用於治療如本文所述之胰臟癌的用途 (UP1)。
本文進一步提供治療患有包含 KRas G12C突變之腫瘤無關癌症 (tumor agnostic cancer) 的患者的此類癌症之方法。在一個此類實施例中，該方法包含藉由以下方式治療患有包含 KRas G12C突變之腫瘤無關癌症的患者的此類癌症之方法： (a)  從取自疑似確診癌症患者之樣品確定 KRas G12C突變的不存在或存在；以及 (b) 向該患者投予有效量的如本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽。
本文進一步提供如本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽用於治療如本文所述之腫瘤無關癌症的用途 (UA1)。
在本文所述之方法及用途的一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以固定劑量 QD 投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽被配製為錠劑或膠囊。在一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以 5mg 至 600mg、5mg 至 500mg、5mg 至 400mg、5mg 至 300mg、5mg 至 250mg、5mg 至 200mg、5mg 至 150mg、5mg 至 100mg、5mg 至 50mg、5mg 至 25mg、25mg 至 600mg、25mg 至 500mg、25mg 至 400mg、25mg 至 300mg、25mg 至 250mg、25mg 至 200mg、25mg 至 150mg、25mg 至 100mg、25mg 至 50mg、50mg 至 600mg、50mg 至 500mg、50mg 至 400mg、50mg 至 300mg、50mg 至 250mg、50mg 至 200mg、50mg 至 150mg 或 50mg 至 100mg QD 之量投予。在另一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg 或 500mg 之量投予。 實施例：
以下提供本發明的一些例示性實施例。
實施例 1.      一種合成式 (I) 化合物， (I)， 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽之方法，其中 X 1及 X 3各自獨立地為氫或鹵素； R 1為氫或 PG 1； 每個 R 2獨立地為鹵素、氰基、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基； R 3為氫、鹵素、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 3A-取代之或未經取代之環丙基； R 3A為鹵素、OH、CN、未經取代之 C 1-3烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4為 R 4A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4A為未經取代之 C 1-3烷基； n 為 1 或 2； 每個 PG 獨立地為胺基保護基；且 PG 1為胺基保護基； 其中該方法包含 (a)使式 (II) 化合物 (II)， 其中 X 2為鹵素； 與有機鎂化合物接觸，從而形成式 (IIa) 化合物： (IIa) (b)將步驟 (a) 之式 (IIa) 化合物轉移至包含鋅化合物的連續攪拌槽反應器 (CSTR)，從而合成式 (IIb) 化合物；以及 (IIb) 其中 m 為 0、1 或 2； p 為 1、2 或 3；且 X 2為鹵素或 OPiv； (c)使步驟 (b) 之化合物 (IIb) 與式 (III) 化合物、 (III) 其中 X 4為鹵素， 過渡金屬催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物。
實施例 2.      如實施例 1 之方法，其中 X 2為 Br、Cl 或 OPiv。
實施例 3.      如實施例 1 或 2 之方法，其中式 (II) 化合物係根據方法 (P2) 製備： (a)使式 (IV) 化合物在鹼的存在下在 CO 2下環化成式 (V) 化合物 ； (b)使式 (V) 化合物與氯化劑接觸，從而合成式 (Va) 化合物 ； (c)使步驟 (b) 之化合物與具有式 的哌𠯤基部分在鹼的存在下接觸，從而合成式 (Vb) 化合物 ；以及 (d)使步驟 (c) 之化合物與氟化劑在鹼的存在下接觸，從而合成式 (II) 化合物。
實施例 4.      如實施例 3 之方法，其中步驟 (a) 之鹼為 DBU。
實施例 5.      如實施例 3 之方法，其中步驟 (b) 之氯化劑為 POCl 3。
實施例 6.      如實施例 3 之方法，其中步驟 (c) 之鹼為 DIPEA。
實施例 7.      如實施例 3 之方法，其中步驟 (d) 之氟化劑為 KF。
實施例 8.      如實施例 3 至 7 中任一項之方法，其中式 (IV) 化合物係根據包含以下的方法 (P3) 製備： (a)使式 (IVa) 化合物 與 i-PrMgCl 接觸，從而合成式 (IVb) 化合物 ； (b)使步驟 (a) 之化合物與羥胺接觸，從而合成式 (IVc) 化合物 ； (c)使步驟 (b) 之化合物與鹼及脫水劑在乙腈中接觸，從而合成式 (IVd) 化合物 ； (d)使步驟 (c) 之化合物與氨接觸，從而合成式 (IVe) 化合物 ；以及 (e)使步驟 (d) 之化合物與氯化劑接觸，從而合成式 (IV) 化合物。
實施例 9.      如實施例 1 之方法，其中式 (III) 化合物係根據包含以下的方法 (P4) 製備： (a)使式 (VIa) 化合物 ，其中 X 6為 Cl 或 I，與鹵化劑接觸以形成式 (VIb) 化合物 ； (b)溴化式 (VIb) 化合物以形成式 (VI) 化合物 ；以及 (c)使式 (VI) 化合物與具有式 NH(PG) 2的化合物接觸，從而製備式 (III) 化合物。
實施例 10.    如實施例 9 之方法，其中，X 6為 Cl。
實施例 11.    如實施例 9 之方法，其中該鹵化劑為在 HF 中之 SF 4。
實施例 12.    如實施例 9 之方法，其中該溴化係使用 HBr 在酸中進行。
實施例 13.    如實施例 9 至 12 中任一項之方法，其中式 (III) 化合物具有下式： 或 。
實施例 14.    如實施例 1 至 13 中任一項之方法，其中 X 1為鹵素。
實施例 15.    如實施例 1 至 13 中任一項之方法，其中 X 1為 F 或 Cl。
實施例 16.    如實施例 1 至 13 中任一項之方法，其中 X 3為鹵素。
實施例 17.    如實施例 1 至 13 中任一項之方法，其中 X 3為 F 或 Cl。
實施例 18.    如實施例 1 至 17 中任一項之化合物，其中 R 1為 PG 1。
實施例 19.    如實施例 1 至 18 中任一項之方法，其中 PG 1為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苄基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、亞苄基、對甲苯磺醯基、PMB (對甲氧基苄基)、Boc (三級丁基氧羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧羰基) 或 Cbz (苄氧羰基)。
實施例 20.    如實施例 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 1為 Boc (三級丁基氧羰基)。
實施例 21.    如實施例 1 至 20 中任一項之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6氰基烷基。
實施例 22.    如實施例 1 至 21 中任一項之方法，其中 R 2為甲基。
實施例 23.    如實施例 1 至 22 中任一項之方法，其中 R 3為氫、或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1--3烷基。
實施例 24.    如實施例 1 至 23 中任一項之方法，其中 R 3為甲基。
實施例 25.    如實施例 1 至 24 中任一項之方法，其中 R 4為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
實施例 26.    如實施例 1 至 25 中任一項之方法，其中 R 3為甲基且 R 4為 CF 3。
實施例 27.    如實施例 1 至 26 中任一項之方法，其中每個 PG 獨立地為選自由以下所組成之群組的保護基：Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、酞醯亞胺、Bn (苄基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、亞苄基、對甲苯磺醯基、DMB (二甲氧基苄基)、PMB (對甲氧基苄基)、Boc (三級丁基氧羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧羰基) 或 Cbz (苄氧羰基)。
實施例 28.    如實施例 27 之方法，其中每個 PG 為對甲氧基苄基。
實施例 29.    如實施例 1 至 28 中任一項之方法，其中該有機鎂化合物係選自由以下所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、二級丁基氯化鎂、三正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及(異丙基)(二正丁基)鎂鋰。
實施例 30.    如實施例 29 之方法，其中該有機鎂化合物為 i-PrMgCl·LiCl。
實施例 31.    如實施例 1 至 30 中任一項之方法，其中該鋅化合物係選自由以下所組成之群組：ZnCl 2、ZnBr 2、ZnI 2、Zn(TFA) 2、Zn(OAc) 2及 Zn(OPiv) 2。
實施例 32.    如實施例 31 之方法，其中該鋅化合物為 Zn(OPiv) 2·LiCl。
實施例 33.    如實施例 1 至 31 中任一項之方法，其中該過渡金屬催化劑前驅物為 Pd 或 Ni 催化劑前驅物，係選自由以下所組成之群組：Pd(OAc) 2、PdCl 2、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(苄腈) 2Cl 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(PPh 3) 4、Pd(PCy 3) 2、Pd(PtBu 3) 2、Pd(TFA) 2、[Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(苯烯丙基)Cl] 2、[PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl 2、NiBr 2、Ni(OAc) 2及乙醯丙酮鎳(II)。
實施例 34.    如實施例 1 至 32 中任一項之方法，其中該手性配體為 (L1)， 其中 Y 為 O 或 NR 7；且 R 7及 R 8獨立地為未經取代之 C 1-6烷基。
實施例 35.    如實施例 33 之方法，其中 R 7及 R 8為相同的。
實施例 36.    如實施例 33 之方法，其中 R 7及 R 8各自獨立地為甲基、乙基或苯基。
實施例 37.    如實施例 1 至 33 中任一項之方法，其中該手性配體為 ( R,R)-chiraphite 配體。
實施例 38.    如實施例 1 至 34 中任一項之方法，其中該鋅化合物為 Zn(OPiv) 2·LiCl，該 Pd 催化劑前驅物為 [Pd(苯烯丙基)Cl] 2，且該手性配體為 ( R,R)-chiraphite 配體。
實施例 39.    如實施例 1 之方法，其中式 (I) 化合物具有下式： (Ia) 或 (Ib) (Ic) 或 (Id)。
實施例 40.    如實施例 1 之方法，其中式 (I) 化合物具有下式： (Ie)， 其中 X 3為鹵基。
實施例 41.    如實施例 1 之方法，其中式 (I) 化合物具有下式： (11)。
實施例 42.    一種合成式 (2) 化合物之方法 (P5)， (2)， 該方法包含以下步驟： (a)使式 (4a) 化合物 與 i-PrMgCl 接觸，接著與羥胺接觸，從而合成式 (4c) 化合物 ； (b)使式 (4c) 化合物與 TFAA 及三乙胺在乙腈中接觸，接著與氨接觸，從而合成式 (4e) 化合物 ； (c)使該 (4e) 化合物與氯化劑接觸，從而合成式 (4) 化合物 ； (d)使 (4) 化合物與 CO 2在 DBU 的存在下接觸，從而合成式 (5) 化合物 ； (e)使式 (5) 化合物與 POCl 3及 DIPEA 接觸，接著與在 DIPEA 中的 ( S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯接觸，從而合成式 (5b) 化合物 ；以及 (f)使 (5b) 化合物與 KF、DABCO 及 MsOH 接觸，從而形成式 (2) 化合物。
實施例 43.    如實施例 1 之方法，其中式 (III) 化合物具有下式： (3)； 且其中式 (3) 化合物係根據包含以下之方法 (P6) 合成： (a)  使式 (6a) 化合物 與 SF 4及 HF 接觸，從而合成式 (6b) 化合物 ； (b)  使式 (6b) 化合物與 HBr 在 AcOH 中接觸以形成式 (6) 化合物 ； (c)  使式 (6) 化合物與 (PMB) 2NH、三乙胺及 NBP 接觸，從而合成式 (III) 化合物。
實施例 44.    如實施例 1 之方法，其中該方法進一步包含根據方法 (P7) 合成式 (G) 化合物， (G)， 或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： X A係選自由以下所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 該方法包含： (a)使式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽與包含 X A的部分在鹼及活化劑的存在下接觸，從而合成式 (G1) 化合物； (G1) (b)從式 (G1) 化合物中去除 PG 基團及視情況存在的 R 1；以及 (c)使步驟 (b) 之化合物與式 (VII) 化合物 在活化劑的存在下接觸，接著與鹼接觸，從而製備式 (G) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 45.    一種合成式 (1) 化合物： (1)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法 (P9)，該方法包含： (a)使用導致 Mg-Br 交換的約 15 至 150 秒的停留時間的流速，使包含式 (2) 化合物 或其鹽的預冷溶液與包含 i-PrMgCl·LiCl 的預冷溶液接觸； (b)將步驟 (a) 之混合物轉移至包含 ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2之預冷溶液的連續攪拌槽反應器 (CSTR) 且在約 -20℃ 至 20℃ 維持約 3 至 7 分鐘的恆定停留時間； (c)使步驟 (b) 之混合物與 NaTFA 及式 (3) 化合物 接觸； (d)使步驟 (c) 之混合物或其鹽與 Pd 或 Ni 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (11) 化合物； (11)； 或其溶劑合物或鹽； (e)使式 (11) 化合物或其溶劑合物或鹽與式 HO-X A化合物及鹼接觸，其中 X A具有式 ，從而合成式 (1b) 化合物； (1b)； 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽； (f)使式 (1b) 化合物與 MsOH 在酸中接觸，從而合成式 (1a) 化合物； (1a)； 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；以及 (g)使式 (1a) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與 在活化劑的存在下接觸，接著與鹼接觸，從而製備式 (1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 46.    如實施例 45 之方法，其中步驟 (f) 之酸為 AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
實施例 47.    如實施例 45 之方法，其中化合物 (2) 係根據如實施例 42 之方法合成。
實施例 48.    如實施例 45 之方法，其中步驟 (b) 之預冷溶液包含 Zn(OPiv) 2·LiCl。 實例：
以下實例係藉由說明而非限制性的方式呈現。
實例 1：化合物 2：(S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
步驟 1
在 0℃ 歷經至少 2 小時向 1,4-二溴-2,3-二氟苯 (100 g) 在 THF (200 mL) 中之溶液中添加異丙基溴化鎂 (1.1 當量，在 THF 中之 2 M)。攪拌 30 分鐘後，歷經至少 3 小時添加 DMF (2.0 當量)。老化 1 小時後 (IPC 轉化率 ＞97.5%-a/a)，將混合物一次性添加至檸檬酸 (1.2 當量) 在水 (1 體積當量) 中的冷卻溶液 (0℃) 中。將混合物溫熱至 45℃ 並分離水相。
步驟 2
在 45℃ 歷經至少 1 小時向含有 4b之有機相中添加羥胺 (1.05 eq.，50%-wt 水溶液)。攪拌 30 分鐘後 (IPC 轉化率 ＞98.8%-a/a)，在相同溫度添加食鹽水 (100 mL)。分離水相並藉由真空蒸餾將有機相濃縮至總體積為 200 mL。然後，藉由饋入乙酸 (200 mL) 而在恆定體積下進行真空蒸餾。將溶液調節為 70℃，然後歷經至少 30 分鐘添加水 (100 mL) 並充填種子。將所得懸浮液冷卻至 20℃，接著添加水 (100 mL)。過濾沉澱物，濾餅用 ACN/水 (1:2) 洗滌，且將濕產物在真空中乾燥以獲得 77.6 g 的 4c(89% o.th.)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.89 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 2H)。
步驟 3 及步驟 4
在 20℃ 向 4c(100 g) 在 ACN (200 mL) 中之懸浮液中添加三乙胺 (2.2 當量)。歷經至少 2.5 小時向所得溶液中添加 TFAA (1.1 當量)。添加完成後，將反應混合物攪拌 30 分鐘 (IPC 轉化率 ＞99.8%-a/a)。將含有 4d之溶液置於高壓釜中，並一次性添加氨 (6.8 當量，25%-wt 水溶液)。將容器密封，並加熱至 120℃ 並保持至少 6 小時 (IPC 轉化率 ＞99.0%‑a/a)。將混合物調節為 90℃，然後歷經至少 3 小時冷卻至 50℃，然後歷經至少 1 小時添加水 (220 mL)。然後，將懸浮液進一步冷卻至 20℃ 並老化 1 小時。過濾沉澱物，濾餅用 ACN/水 (1:2) 洗滌。將濕產物在真空中乾燥以獲得 75.6 g 的 4e(83% o.th.)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.23 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 6.49 (bs, 2H)。
步驟 5：
在 0℃ 向 4e(100 g) 在 DMF (500 mL) 中之溶液中添加在二㗁烷中之 HCl (4.0 M，0.25 當量)。將溶液冷卻至 -5℃ 並分小份添加 NCS (1.15 當量)，維持溫度低於 2℃ (目標 -5℃)。添加完成後，將反應混合物在 -5℃ (IPC) 攪拌 1.5 小時。然後，在 0℃ 添加 n-PrOH (100 mL) 以引發產物沉澱 (用於懸浮液的視覺 IPC)。攪拌至少 30 分鐘後，在 0‑5℃ 歷經至少 1.5 小時添加水 (250 mL)。過濾懸浮液，且濾餅用 ACN/水 (1:2) (100 mL) 洗滌兩次。將濕產物在 60℃ 在真空烘箱中乾燥以獲得 102.8 g 的 4(89% o.th.)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (bs, 2H)。
替代性步驟 5：
在 -40℃ 向 4e(100 g) 在 DMF (700 mL) 中之溶液中添加在二㗁烷中之 HCl (4.0 M，0.25 當量)。將溶液冷卻至 -5℃ 並分批添加 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲 (DCH) (0.60 當量)。添加完成後，將反應溫度調節為 -10℃ 至 0℃ 並進一步攪拌 1.5 小時。然後，在 -5℃ 至 5℃ 添加 n-PrOH (140 mL) 及水 (350 mL) 以引發產物沉澱 (用於懸浮液的視覺 IPC)。在 -5℃ 至 5℃ 攪拌至少 30 分鐘後，過濾懸浮液，且濾餅用 ACN/水 (1:2) (2x100 mL) 洗滌兩次。將濕產物在 60℃ 在真空烘箱中乾燥以獲得 97.5 g 的 4(84% o.th.)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (bs, 2H)。
步驟 6：
將 4(50 g) 在 DMSO (150 mL) 中之懸浮液在 CO 2氣氛下在 25℃ 攪拌 15 分鐘，然後添加 DBU (33.6 g)。在 25℃ 攪拌 1 小時後，將反應加熱至 70℃ 並進一步攪拌 6 小時 (IPC： 4＜1.0%‑a/a)。然後，歷經至少 1 小時添加乙酸 (14.4 g)。將混合物在 70℃ 攪拌至少 1 小時，然後歷經至少 2 小時添加水 (50 mL)。將所得懸浮液在 70℃ 老化 3 小時，然後歷經至少 3 小時冷卻至 25℃，並在該溫度進一步攪拌 1 小時。過濾懸浮液並用 DMSO/水 (3:1, 50 mL) 及 IPA/水 (1:1, 50 mL) 洗滌。將濾餅懸浮在 IPA/水 (1:2, 200 mL) 中並歷經至少 30 分鐘攪拌，過濾，用 IPA/水 (1:1, 20 mL) 洗滌，並在 60℃ 在真空烘箱中乾燥以獲得 55.0 g 的 5(93.5% o.th.)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.64 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H)。
步驟 7：
在 25℃ 向 5(50 g) 在甲苯 (300 ml) 中之懸浮液中添加 POCl 3(130.6 g)。將混合物攪拌 30 分鐘，然後歷經至少 2 小時添加 DIPEA (49.5 g)。將反應混合物溫熱至 35℃ 並攪拌 30 分鐘。向所得溶液中一次性添加水 (0.77 g)。將反應混合物加熱至 70℃ 並攪拌至少 2 小時，然後冷卻至 25℃ (IPC： 5a＞97.0%‑a/a)。在 25℃ 歷經至少 1 小時將反應混合物添加至水 (400 mL) 中。添加完成後，將雙相混合物攪拌至少 30 分鐘，然後透過 Harborlite 800 (10.3 g) 過濾。用甲苯 (25 mL) 沖洗濾餅，然後分離各相。有機相用食鹽水 (20%‑w/w 水溶液，100 mL) 洗滌，並藉由真空蒸餾減少至 160 mL。
步驟 8：
隨後，將步驟 7 之溶液壓縮並冷卻至 25℃，並歷經至少 1 小時分五份添加 (S)-1-Boc-3-甲基哌𠯤 (34.1 g)。攪拌 30 分鐘後，在 1 小時內添加 DIPEA (24.2 g)，並將所得懸浮液攪拌 30 分鐘 (IPC： 5a＜0.4%‑a/a)。將混合物加熱至 40℃ 並攪拌 1 小時，然後歷經至少 1 小時添加庚烷。在 40℃ 額外攪拌 1 小時後，將懸浮液歷經至少 1 小時冷卻至 25℃，並老化至少 2 小時。過濾懸浮液並用庚烷/甲苯 (2:1, 50 mL) 洗滌。將濾餅懸浮在 IPA/水 (2:1, 200 mL) 中並歷經至少 30 分鐘攪拌，過濾，用 IPA/水 (2:1, 100 mL) 洗滌兩次，並在 45℃ 在真空烘箱中乾燥以獲得 74.1 g 的 5b(88% o.th.)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ [ppm] = 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.74 – 4.65 (m, 1H), 4.30 – 3.85 (m, 3H), 3.68 – 3.56 (m, 1H), 3.33 – 2.97 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
步驟 9：
在室溫向 5b(20 g) 在 DMSO (100 mL) 中之攪拌懸浮液中添加氟化鉀 (3.1 g，1.3 當量)、DABCO (0.18 g，0.04 當量) 及甲磺酸 (0.11 ml, 0.04 當量)。將混合物加熱至 65℃ 並攪拌至少 3 小時。完全轉換後 (IPC： 5b＜0.1%‑a/a)，將混合物冷卻至 50℃ 並在相同溫度歷經至少 1 小時攪拌 (出現產物沉澱)。然後，歷經至少 3 小時將懸浮液冷卻至 20℃，然後歷經至少 1 小時添加 40 mL ACN/水 (1:2)。攪拌 30 分鐘後，過濾沉澱物並用 20 mL ACN/水 (1:1) 洗滌。將濾餅懸浮在 60 mL ACN/水 (1:2) 中並歷經至少 30 分鐘攪拌，過濾，用 20 mL ACN/水 (1:2) 洗滌，並在 60℃ 在真空烘箱中乾燥以獲得 17.9 g 的 2(95% o.th.)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ [ppm] = 7.76 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.77 – 4.70 (m, 1H), 4.28 – 4.22 (m, 1H), 4.18 – 3.85 (m, 2H), 3.66 (dd, J= 13.0, 3.1 Hz, 1H), 3.34 – 3.00 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 2：用於化合物 (2b) 的連續流動製程
饋料製備：
饋料 1：將 273 g 的 2 溶解在 1166 g THF 中以得到 1500 mL 溶液 (0.38 M)，密度為 0.96。饋料 2： i-PrMgCl·LiCl 係作為在 THF 中的 1.20 M 溶液使用 (純度 (assay) 經基於 CoA 校正)。ZnCl 2係作為在 2-MeTHF 中的 2.00 M (25.8 wt%) 溶液使用 (純度經基於 CoA 校正)。
上述系統之設置在圖 1 中提供。
全部泵及傳輸管線皆用它們相對應的饋料溶液清洗。將包含化合物 2 (1.00 當量) 之饋料 1 及包含 i-PrMgCl·LiCl (1.05 當量) 之饋料 2 預冷，並在介於 -20℃ 至 0℃ 之間的夾套溫度 (JT) 在合適的流動反應器中連續進料。調整兩種饋料之流速，以導致 Mg-Br 交換的大約 30 秒的停留時間。
將排出之反應混合物 (化合物 2a) 引導至連續攪拌槽反應器 (CSTR)，其中同時添加 ZnCl 2溶液 (1.15 當量)，維持大約 5 分鐘的恆定停留時間。將溫度保持恆定在介於 -10℃ 至 0℃ 之間的內部溫度 (IT)。
將化合物 2b 在介於 0℃ 至 25℃ 之間的 IT 收集在接收槽中。發現化合物 2b 在 -20℃ 至 25℃ 在數週為穩定的。
實例 2a：
饋料製備：
饋料 1：將 117 g 的 2 溶解在 783 g THF 中以得到 959.5 mL 溶液 (0.25 M)，密度為 0.94。饋料 2： i-PrMgCl·LiCl 係作為在 THF 中的 1.20 M 溶液使用 (純度 (assay) 經基於 CoA 校正)。Zn(OPiv) 2·LiCl 係作為在 2-MeTHF 中的 0.67 M (20.0 wt%) 溶液使用 (純度經基於 CoA 校正)。
上述系統之設置在圖 1 中提供。
全部泵及傳輸管線皆用它們相對應的饋料溶液清洗。將包含化合物 2 (1.00 當量) 之饋料 1 及包含 i-PrMgCl·LiCl (1.15 當量) 之進料 2 預冷，並在介於 -20℃ 至 0℃ 之間的夾套溫度 (JT) 在合適的流動反應器中連續進料。調整兩種饋料之流速，以導致 Mg-Br 交換的大約 45 秒的停留時間。
將排出之反應混合物 (化合物 2a) 引導至連續攪拌槽反應器 (CSTR)，其中同時添加 Zn(OPiv) 2·LiCl 之溶液 (0.75 當量)，維持大約 5 分鐘的恆定停留時間。將溫度保持恆定在介於 -5℃ 至 5℃ 之間的內部溫度 (IT)。
將化合物 2b 在介於 0℃ 至 30℃ 之間的 IT 收集在接收槽中。發現化合物 2b 在 -20℃ 至 30℃ 在數週為穩定的。
執行五個不同的實驗，其中 ZnCl 2及化合物 2a 之當量從 0.33、0.50、0.75、1.00 至 1.50 變化。在相對應之 19F NMR 中，根據所使用之 ZnCl 2的當量，以不同的水平觀察到三種不同物質/化合物的存在。2D NOESY 指示此等物質可相互轉化，而不會對所得 Nesighi 之動力學產生明顯效應。
發現脫溴 (Des-Bromo)-化合物 2a 作為光譜中存在的另一化合物，並且起源於由於 NMR 溶劑中之殘留水分所致的質子淬滅反應。
實例 3：
用懸浮液中之化合物 2b (32 mmol，1.1 當量) 充填在氬氣氣氛下的其夾套溫度 (TJ) 為 10℃ 的第一反應器。歷經 30 分鐘分三份添加 NaTFA (11.8 g，86.8 mmol，3.00 當量)。歷經 40 分鐘 (1℃/分鐘) 將所得懸浮液加熱至 50℃ 的內部溫度 (IT)。在氬氣氣氛下的第二反應器中，添加化合物 3 (14.4 g，29.0 mmol，1.00 當量) 並用氬氣吹掃反應器 10 分鐘。添加經脫氣之 THF (26 mL) 並在攪拌 10 分鐘後獲得所得溶液。歷經 5 分鐘經由泵將溶液轉移至第一反應器中。然後，將氯化鈀(π-桂醯基) 二聚體 (75.1 mg，0.005 當量) 及 (R,R)-Chiraphite (279.8 mg，0.011 當量) 在 THF (8.0 mL) 中之溶液經由注射器轉移至第一反應器中。將所得溶液在 50℃ 的 IT 攪拌，直到獲得完全轉化 (通常為 15 小時)。將反應混合物冷卻至室溫 (rt)。
向在氬氣氣氛下的其 TJ 為 20℃ 的第三反應器中添加檸檬酸三鈉水溶液 (20% w/w，110 g) 及甲苯 (72 mL)。然後，歷經 10 分鐘將第二反應器中之反應混合物轉移至第三反應器。將雙相混合物攪拌 15 分鐘，然後將下層水層從第三反應器中排出。然後，將檸檬酸三鈉水溶液 (20% w/w, 110 g) 添加至第三反應器中。將雙相混合物攪拌 15 分鐘，然後將下層水層從第三反應器中排出。然後，將水性氯化鈉 (10% w/w, 36.5 g)添加至第三反應器中。將雙相混合物攪拌 15 分鐘，然後將下層水層從第三反應器中排出。將有機層在 TJ 50℃ 在減壓下濃縮至約 140 mL 的體積。然後，以恆定體積 (通常交換 64 g 的甲苯) 在減壓下進行甲苯層之蒸餾。在氬氣氣氛下，將所得溶液歷經 45 至 60 分鐘在經加熱之活性炭過濾器上泵入第四反應器中。用甲苯 (50 mL) 沖洗第三反應器及過濾器並添加至第四反應器。將所得溶液在 TJ 50℃ 在減壓下濃縮至約 75 mL 的體積。
將溶液冷卻至 IT 20℃，歷經 10 分鐘添加正庚烷 (14 mL) 並進行播晶。將懸浮液老化 1 小時，並歷經 2 小時添加正庚烷 (160 mL)。將懸浮液進一步攪拌越夜。濾出晶體，用甲苯/正庚烷 (1:1 v/v) 之溶液洗滌，並在減壓下乾燥 1 小時，以獲得粗產物 (24.0 g)，其為固體。將粗產物 (24.0 g) 懸浮在甲苯 (100 mL) 中。將懸浮液在 TJ 50℃ 攪拌直至獲得溶液。將溶液在減壓下濃縮直至達到約 70 mL 的體積。將溶液冷卻至 IT 20℃，歷經 10 分鐘添加正庚烷 (9 mL) 並進行播晶。將懸浮液老化 1 小時，並歷經 2 小時添加正庚烷 (94 mL)。將懸浮液進一步攪拌越夜。濾出晶體，用甲苯/正庚烷 (1:1 v/v) 之溶液洗滌，並在減壓下乾燥直至達到恆定重量。以 57% 產率 (15.2 g) 分離出標題化合物，其為晶體。
實例 3a：
用 NaTFA (15.5 g，114.3 mmol，3.00 當量) 充填在氬氣氣氛下的其夾套溫度 (TJ) 為 20℃ 的第一反應器。添加化合物 2b 在 THF 及 2-Me-THF 中之溶液 (41.9 mmol，1.10 當量，230 g)。歷經 40 分鐘 (1℃/分鐘) 將所得懸浮液加熱至 50℃ 的內部溫度 (IT)。在氬氣氣氛下的第二反應器中，添加化合物 3 (18.9 g，38.1 mmol，1.00 當量) 並用氬氣吹掃反應器 10 分鐘。添加經脫氣之 THF (30.5 g) 並在攪拌 10 分鐘後獲得所得溶液。歷經 5 分鐘經由泵將溶液轉移至第一反應器中。用 THF (8.9 g) 沖洗管線。然後，將氯化鈀(π-桂醯基) 二聚體 (148 mg，0.0075 當量) 及 (R,R)-Chiraphite (551，0.0165 當量) 在 THF (11.6 g) 中之溶液經由注射器轉移至第一反應器中。將所得溶液在 50℃ 的 IT 攪拌，直到獲得完全轉化 (通常為 10 小時)。將反應混合物冷卻至室溫 (rt)。
在氬氣氣氛下的其 TJ 為 20℃ 的第三反應器中，添加水性檸檬酸三鈉 (20% w/w, 150 g) 及甲苯 (82.4 g)。然後，歷經 10 分鐘將第二反應器中之反應混合物轉移至第三反應器。將雙相混合物攪拌 15 分鐘，然後將下層水層從第三反應器中排出。然後，將水性檸檬酸三鈉及碳酸鈉 (分別為 20% 及 5% w/w，150 g) 添加至第三反應器中。將雙相混合物攪拌 15 分鐘，然後將下層水層從第三反應器中排出。然後，將水性氯化鈉 (10% w/w, 50.1 g)添加至第三反應器中。將雙相混合物攪拌 15 分鐘，然後將下層水層從第三反應器中排出。將有機層在 TJ 50℃ 在減壓下濃縮至約 140 mL 的體積。然後，以恆定體積在減壓下進行甲苯層之蒸餾，直至獲得所需之溶劑組成 (通常交換 120 g 甲苯)。在氬氣氣氛下，將所得溶液歷經 45 至 60 分鐘在經加熱之活性炭過濾器上泵入第四反應器中。用甲苯 (32.7 g) 沖洗第三反應器及過濾器並添加至第四反應器。將所得溶液在 TJ 50℃ 在減壓下濃縮至約 140 mL 的體積。
將溶液冷卻至 IT 20℃，歷經 10 分鐘添加正庚烷 (12.9 g) 並進行播晶。將懸浮液老化 2 小時，並歷經 2 小時添加正庚烷 (81 g)。歷經 2 小時將懸浮液冷卻至 0℃，並進一步攪拌越夜。濾出晶體，用甲苯/正庚烷 (1:1 v/v) 之溶液洗滌，並在減壓下乾燥直至達到恆定重量。以 81.4 % 產率 (28.7 g，88% 純度) 分離標題化合物，其為晶體。
實例 4：化合物 3： 2,6-二氯-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶
步驟 1：
在環境溫度將 2,6-二氯-4-甲基-吡啶-3-甲酸 (1.0 當量，22kg) 充填至高壓釜中。將高壓釜冷卻至 -20℃ 並添加 HF (1.37 相對重量)，然後進一步冷卻至 -78℃ 並添加 SF 4(2.5 當量)。密封高壓釜並使反應混合物溫熱至環境溫度，然後緩慢加熱至 70℃ 至 80℃ 並在相同溫度攪拌。
完成後，藉由氮氣噴射透過洗滌器排出揮發物，然後添加 MTBE (5 相對體積)。將反應物質緩慢添加至冰冷的去礦質 (DM) 水 (5 相對體積) 中，然後藉由在低於 10℃ 添加 25% 碳酸鉀水溶液 (~8 相對體積) 進行鹼化 (pH 8-9)。將反應物質透過矽藻土墊過濾，用 MTBE (2.5 相對體積) 洗滌並分離各層。水層用 MTBE (2.5 相對體積) 萃取。合併之有機層用 DM 水 (2 x 2.5 相對體積) 洗滌並在低於 30℃ 濃縮。將有機層在低於 30℃ 在減壓下濃縮，然後充填甲醇 (1.0 相對體積) 並再次蒸餾成濃漿。
在 20℃ 至 30˚C，將甲醇 (4.0 相對體積) 添加至上述漿料中，接著添加活性炭 Norit CG1 (10% w/w)，並在相同溫度攪拌 60 分鐘。將反應物質透過矽藻土墊過濾並用甲醇 (1.5 相對體積) 洗滌。
如下純化產物。在 20℃ 至 30℃ 在 60 分鐘內 (~4.5 ml/min) 向產物之 MeOH 溶液中添加 DM 水 (1.3 相對體積)，然後在相同溫度攪拌 20 分鐘。將純產物播晶到上述溶液中，並在 20℃ 至 30℃ 攪拌 20 分鐘。在 4 小時內緩慢冷卻至 -4℃ 至 2℃。在 -4℃ 至 2℃ 在 30 分鐘內 (~6 ml/min) 添加 0.7 + 0.5 + 0.5 相對體積 (亦即，總計 1.7 相對體積) 的 DM 水 (在添加每批次之水後檢查上清液液體樣品中之固體沉澱) 並在相同溫度攪拌 3 小時。將所得固體過濾並用冷卻的 DM 水洗滌。
步驟 2：2,6-二溴-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶
將 2,6-二氯-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶 (5.00 kg，1.00 X，1.00 當量) 及在乙酸中之氫溴酸 (21.0 kg) 添加至 3000 L-GL 反應器中。將反應器調節為 110℃ 至 120℃，歷經 20 小時將在乙酸中之氫溴酸 (56.8 kg) 分批添加至反應器中。將混合物調節為 35℃ 至 45℃。將混合物在 35℃ 至 45℃ 攪拌並用氮氣鼓泡 1 至 2 小時。將反應器之溫度調節為 110℃ 至 120℃，將在乙酸中之氫溴酸 (7.0 kg) 添加至反應器中。將混合物調節為 35℃ 至 45℃。在 15℃ 至 25℃ 將製程用水 (72 kg) 及 MTBE (43 kg) 添加至反應器中並攪拌 0.5 至 1.5 小時。藉由分離收集有機層並用 MTBE (12 kg) 萃取水層。合併全部有機層並調節為 0℃ 至 10℃，然後，有機層用 30% NaOH 溶液 (68 kg) 洗滌並將混合物之 pH 調節為 7 至 8。添加水 (10 kg)。藉由分離獲得有機層，用 2% NaHCO 3水溶液 (38 kg) 及製程用水 (12 kg) 洗滌。有機層藉由經由具分子篩 (6 kg) 之 F909 再循環 3 至 5 小時而去除水，且分子篩在乾燥後用 MTBE (20 kg) 洗滌。將有機溶液在低於 50℃在減壓下濃縮至 2-3 X，添加 NBP (33 kg)。將混合物在低於 50℃ 在減壓下濃縮以去除 MTBE (＜0.2%，分離度：＜2.0%)。以 90.1% 的產率獲得 6.16 kg (99.0 A% 純度) 的產物，其為 NBP 溶液。
步驟 3：6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 2,6-二溴-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 NBP 溶液 (6.16 kg，1.00 X，1.0 當量)(純度經校正) 添加至反應器中。藉由泵添加將 (PMB) 2NH (7.7 kg，1.5 當量) 及 TEA (4.0 kg，2.0 當量) 添加至反應器中。將反應器調節為 70℃ 至 75℃ 並攪拌 24 小時，然後調節為 45℃ 至 55℃。將反應器調節為 70℃ 至 75℃ 並攪拌 8 小時，然後調節為 45℃ 至 55℃。將混合物調節為 45℃ 至 55℃，將 20% 水性檸檬酸 (68.0 kg) 添加至反應器中並保持 2 至 3 小時。將混合物調節為 15℃ 至 25℃ 並保持 1 至 2 小時，濕濾餅藉由離心分離並用製程用水 (30 kg) 及甲醇 (11 kg) 沖洗，獲得 7.15 kg 的濕濾餅。在 20℃ 至 30℃ 在真空下乾燥 20 小時後，獲得 7.15 kg 的粗產物。
步驟 4：
將來自步驟 2 的粗製 6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (7.15 kg, 1.00 X) 及 THF (31.15 kg) 添加至反應器中。混合物在 15℃ 至 25℃ 用 CUNO 脫色至淺黃色。將混合物在低於 40℃ 在真空下濃縮至 ~8.6 L。將甲醇 (6.79 kg) 添加至反應器中。將反應器調節為 45℃ 至 55℃，然後將甲醇 (23.70 kg) 及晶種 (71.5 g) 添加至反應器中並攪拌 1 小時。歷經 4 小時將甲醇 (11.30 kg) 添加至反應器中並攪拌 0.5 小時。歷經 2 小時將反應器調節為 0℃ 並攪拌 18 小時，濕濾餅藉由過濾分離並依次用甲醇 (11.30 kg) 及庚烷 (4.86 kg) 沖洗。在 45℃ 在真空下乾燥 18 小時後，獲得 6.75 kg 經乾燥之粗製品。
將上述 6.75 kg 經乾燥之粗製品及庚烷 (20.4 kg) 添加至反應器中。將懸浮液調節為 50℃，並在 50℃ 攪拌 2 小時，然後歷經 1 小時冷卻至 0℃，並在 0℃ 攪拌 16 小時。將懸浮液過濾並用庚烷 (9.18 kg) 沖洗以獲得濕濾餅。將濕濾餅在 50℃ 至 55℃ 在減壓下在單錐 (single cone) 中乾燥 26 小時，獲得 6.2 kg 的粗產物。
實例 5：
將 (3 S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (50.0 g，53.7 mmol，1.00 當量，87.3% 純度) 及 [(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇 (7.44 g，64.6 mmol，1.20 當量) 在 2-Me-THF (320 g) 中之溶液在減壓 (235 mbar) 下濃縮成 250 mL 溶液。將溶液冷卻至 -10℃。然後將三級戊醇鈉 (NaO t-Am) 作為在甲苯中之溶液 (24.8 g，64.6 mmol，1.30 當量，31% w/w) 歷經 10 至 60 分鐘進料。將反應混合物在 0℃ 攪拌直至實現完全轉化 (通常為 1 小時)。然後，將反應混合物淬滅到碳酸鉀 (200 g，10% w/w 溶液)、 N-乙醯基-L-半胱胺酸 (24 g，16% w/w 水溶液) 及 2-Me-THF (107 g) 的攪拌之雙相混合物上，將內部溫度保持在介於 15℃ 與 30℃ 之間。將雙相混合物在 25℃ 攪拌 1 至 2 小時，並分離各層。有機層進一步用碳酸鉀 (100 g，10% w/w 水溶液) 洗滌，然後將有機層在減壓 (235 mbar) 下濃縮成 250 mL 溶液，冷卻至 20℃ 至 40℃ 並精細過濾。將濾液進一步在減壓下 (235 mbar) 濃縮成 175 mL 溶液。添加 1-PrOH (100 g) 並在減壓 (150 至 60 mbar) 下執行將 2-Me-THF 連續交換為 1-PrOH。然後，在 50℃ 添加水 (100 g) 並將溶液在該溫度播晶。將所得混合物在該溫度進一步攪拌至少 2 小時，並歷經至少 2 小時添加水 (100 g)。歷經至少 3 小時將晶體漿液冷卻至 20℃，並在該溫度進一步攪拌至少 5 小時。將晶體濾出，以 1-PrOH/水之溶液洗滌，並在減壓下乾燥直至達到恆定重量。以 96 % 產率 (47.5 g) 分離出標題化合物，其為晶體。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 4 H), 6.87 (br d, J=8.3 Hz, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 4.62 - 4.89 (m, 3 H), 4.56 (br d, J=15.6 Hz, 2 H), 4.39 (dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 1 H), 4.05 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 2.88 - 3.18 (m, 2 H), 2.55 - 2.84 (m, 1 H), 2.27 - 2.43 (m, 5 H), 2.07 - 2.31 (m, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 (br dd, J=13.3, 7.9 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.28 (br d, J=6.6 Hz, 3 H) ppm。HR-MS (ESI)：對於 C47H54ClF4N7O5，計算值：907.3811；實測值：907.3808。
實例 6：
在 40℃ 歷經至少15 分鐘，向乙酸 (46.2 g)、甲磺酸 (52.9 g) 及甲苯 (34.7 g) 之混合物中添加 (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (20.0 g，22.0 mmol) 在甲苯 (86.7 g) 中之溶液。然後將反應混合物加熱至 52℃ 直至實現完全轉化 (通常為 2 小時)。然後，將反應混合物冷卻至 25℃ 並分離各層。將酸性層在 40℃ 至 55℃ 在氫氧化鈉水溶液 (211.5 g, 28 % w/w)、水 (80.0 g) 及甲苯 (121.4 g) 之混合物上緩慢淬滅 (通常歷經 1 小時)。淬滅完成後，添加乙酸 (10.0 g) 以沖洗管線。將雙相混合物溫熱至 50℃ 並分離各層。有機層以水性氫氧化鈉 (2x 90.0 g，0.1N 溶液) 洗滌兩次。然後，以恆定體積在減壓下進行甲苯層之蒸餾 (90 mbar；通常交換 69 g 甲苯)。在精細過濾後，將所得甲苯溶液在減壓 (90 mbar) 下濃縮成 94 mL 溶液，然後將其溫熱至 60℃。然後，歷經至少 30 分鐘添加正庚烷 (34.6 g)，並將溶液在該溫度播晶。將所得混合物在該溫度進一步攪拌至少 1 小時，並將晶體漿液歷經至少 4 小時冷卻至 0℃，並在該溫度進一步攪拌至少 1 小時。濾出晶體，以甲苯/正庚烷 (1:1 v/v) 之溶液洗滌，並在減壓下乾燥直至達到恆定重量。以 89 % 產率 (11.7 g) 分離出標題化合物，其為晶體。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 1  H), 4.38 (dd, J=10.8, 4.6 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=10.7, 6.5 Hz, 1 H), 3.96 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 3 H), 2.73 - 2.82 (m, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 7 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.94 (dd, J=11.9, 7.6 Hz, 1 H), 1.67 (br d, J=8.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3 H) ppm。HR-MS (ESI)：對於 C26H30ClF4N7O，計算值：567.2136；實測值：567.2141。
實例 7：
將 3-(苯基磺醯基)丙酸 (22.9 g，106 mmol，1.33 當量)、N-甲基𠰌啉 (13.4 g，133 mmol，1.65 當量) 在乙腈 (180.7 g) 中之溶液冷卻至 -10℃。歷經 30 分鐘將三甲基乙醯氯 (11.8 g，97.9 mmol，1.22 當量) 進料。將反應混合物在該溫度進一步攪拌 1 小時。然後，歷經 1 小時將化合物 1e (50.0 g，80.4 mmol，1.00 當量) 在乙腈 (176.9 g) 中之溶液添加至冷的反應混合物上，並在 -10℃ 進一步攪拌直至實現完全轉化成碸中間體 (通常為 1 小時)。將反應混合物溫熱至 15℃ 並藉由加水 (50.4 g) 及水性氫氧化鈉 (68.9 g，483 mmol，6.0 當量，28% w/w 溶液) 淬滅。持續攪拌直到獲得完全轉化 (通常為 15 小時)，並將混合物播晶，接著歷經至少 2 小時添加水 (900 g)。將晶體漿液在該溫度進一步攪拌至少 42 小時，並濾出晶體，以乙腈/水 (3:7 v/v) 之溶液洗滌，以水洗滌，然後在減壓下乾燥直至達到恆定重量。以 91 % 產率 (45.6 g) 分離出標題化合物，其為晶體。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1 H), 6.73 - 6.98 (m, 3 H), 6.50 (s, 1 H), 6.10 - 6.28 (m, 1 H), 5.68 - 5.81 (m, 1 H), 4.66 - 4.85 (m, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 1 H), 4.25 (br d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H), 3.98 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.38 - 3.76 (m, 2 H), 2.91 - 3.27 (m, 2 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H), 2.37 (br d, J=1.4 Hz, 6 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 1.56 - 1.79 (m, 3 H), 1.27 (br dd, J=11.7, 6.7 Hz, 3 H) ppm。HR-MS (ESI)：對於 C29H32ClF4N7O2，計算值：621.2242；實測值：621.2257。
實例 7a
在 20℃ 將 N-甲基𠰌啉 (10.67 g，1.65 當量) 添加至 3-(苯磺醯基)丙酸 (18.91 g，1.38 當量) 在 2-Me-THF (136.6 g) 中之溶液中。歷經 30 分鐘將三甲基乙醯氯 (9.56 g，1.24 當量) 進料，將內部溫度在保持 -20℃ 至 0℃。將反應混合物在該溫度進一步攪拌 1 小時。然後，歷經 1 小時將化合物 1a (40.0 g，1.00 當量，90.8% 純度) 及 N-甲基𠰌啉 (6.47 g，1.00 當量) 在 2-Me-THF (136.6 g) 中之溶液添加至冷的反應混合物上，並在 -10℃ 進一步攪拌，直至實現完全轉化成碸中間體 (通常為 1 小時)。將反應混合物過濾，並藉由在 0℃ 至 25℃ 添加水性氫氧化鈉 (31.2 g，3.40 當量，28% w/w 溶液)、四丁基氯化銨水合物 (3.55 g，0.19 當量) 及水 (17.2 g) 淬滅。將反應混合物在 20℃ 至 30℃ 攪拌直至實現完全轉化成化合物 1 (通常為 2.5 小時) 並添加水性氯化鈉 (46.0 g，20% w/w 溶液)。分離各層。有機層依次用水性碳酸氫鈉 (82.4 g，5% w/w) 及氯化鈉 (82.4 g，5% w/w) 洗滌。然後將有機層在減壓下濃縮至 200 mL 的體積，並交換 2-Me-THF 直至實現所需的水含量，然後冷卻至 20℃。精細過濾後，將所得 2-Me-THF 溶液在減壓下濃縮成 100 mL 溶液。在 35℃ 至 45℃ 添加 2-BuOH (307.9 g) 並在該溫度添加己二酸 (10.28 g，1.10 當量) 並獲得溶液。將溶液在 30℃ 至 40℃ 播晶並在該溫度進一步老化 1.5 小時。在 30℃ 至 40℃ 歷經 30 分鐘將正庚烷 (161.4 g) 添加至晶體漿液中。將結晶混合物在該溫度進一步老化至少 2 小時，並歷經至少 6 小時冷卻至 0℃。在 0℃ 老化至少 6 小時後，濾出晶體，用 2-BuOH/正庚烷 (1:1 v/v) 之溶液洗滌並在減壓下乾燥直至達到恆定重量。以 93 % 產率 (45.2 g) 分離出標題化合物，其為晶體。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.76 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.18 – 6.10 (m, 1H), 5.70 (dd, J= 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.75 – 4.66 (m, 1H), 4.38 – 4.30 (m, 2H), 4.25 – 3.89 (m, 4H), 3.61 (dq, J= 21.3, 12.4, 10.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.00 (td, J= 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J= 9.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 2.32 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 2.15 (td, J= 8.6, 7.7, 4.7 Hz, 5H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.61 (dddd, J= 20.8, 12.3, 8.0, 4.1 Hz, 3H), 1.45 (h, J= 3.4 Hz, 4H), 1.22 (dd, J= 12.4, 6.6 Hz, 3H)； 13C{ 1H, 19F} NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ 174.9, 165.5, 164.8, 162.2, 161.4, 153.2, 148.8, 147.7, 143.0, 131.1, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 125.6, 125.3, 121.0, 114.7, 112.2, 110.5, 69.8, 63.9, 57.4, 52.5, 52.4, 49.4, 45.9, 45.2, 44.9, 44.3, 42.0, 41.7, 40.6, 34.0, 29.1, 24.6, 23.1, 20.3, 15.9, 15.3； 19F NMR (565 MHz, DMSO- d 6 ) δ -53.5, -125.9。
實例 7b：
在 -20℃ 至 0℃ 將三甲基乙醯氯 (9.56 g，1.24 當量) 添加至 3-(苯磺醯基)丙酸 (18.91 g，1.38 當量) 在 2-Me-THF (136.6 g) 中之溶液中。緩慢添加 N-甲基𠰌啉 (10.67 g，1.65 當量)，將內部溫度保持在 -20℃ 至 0℃。將反應混合物在該溫度進一步攪拌 1 小時。然後，歷經 1 小時將化合物 1a(40.0 g，1.00 當量，90.8% 純度) 及 N-甲基𠰌啉 (6.47 g，1.00 當量) 在 2-Me-THF (136.6 g) 中之溶液添加至冷的反應混合物上，並在 -10℃ 進一步攪拌，直至實現完全轉化成碸中間體 (通常為 1 小時)。將反應混合物過濾，並藉由在 0℃ 至 25℃ 添加水性氫氧化鈉 (31.2 g，3.40 當量，28% w/w 溶液)、四丁基氯化銨水合物 (18.2 g，0.94 當量) 及水 (17.2 g) 淬滅。將反應混合物在 20℃ 至 30℃ 攪拌直至實現完全轉化成化合物 1 (通常為 1 小時) 並添加水性氯化鈉 (46.0 g，20% w/w 溶液)。分離各層。有機層依次用水性碳酸氫鈉 (82.4 g，5% w/w) 及氯化鈉 (82.4 g，5% w/w) 洗滌。然後將有機層在減壓下濃縮至 200 mL 的體積，並交換 2-Me-THF 直至實現所需的水含量，然後冷卻至 20℃。精細過濾後，將所得 2-Me-THF 溶液在減壓下濃縮成 100 mL 溶液。在 35℃ 至 45℃ 添加 2-BuOH (307.9 g) 並在該溫度添加己二酸 (10.28 g，1.10 當量) 並獲得溶液。將溶液在 30℃ 至 40℃ 播晶並在該溫度進一步老化 1.5 小時。在 30℃ 至 40℃ 歷經 30 分鐘將正庚烷 (161.4 g) 添加至晶體漿液中。將結晶混合物在該溫度進一步老化至少 2 小時，並歷經至少 6 小時冷卻至 0℃。在 0℃ 老化至少 6 小時後，濾出晶體，用 2-BuOH/正庚烷 (1:1 v/v) 之溶液洗滌並在減壓下乾燥直至達到恆定重量。以 85 % 產率 (42.7 g) 分離出標題化合物，其為晶體。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.76 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.18 – 6.10 (m, 1H), 5.70 (dd, J= 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.75 – 4.66 (m, 1H), 4.38 – 4.30 (m, 2H), 4.25 – 3.89 (m, 4H), 3.61 (dq, J= 21.3, 12.4, 10.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.00 (td, J= 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J= 9.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 2.32 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 2.15 (td, J= 8.6, 7.7, 4.7 Hz, 5H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.61 (dddd, J= 20.8, 12.3, 8.0, 4.1 Hz, 3H), 1.45 (h, J= 3.4 Hz, 4H), 1.22 (dd, J= 12.4, 6.6 Hz, 3H)； 13C{ 1H, 19F} NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ 174.9, 165.5, 164.8, 162.2, 161.4, 153.2, 148.8, 147.7, 143.0, 131.1, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 125.6, 125.3, 121.0, 114.7, 112.2, 110.5, 69.8, 63.9, 57.4, 52.5, 52.4, 49.4, 45.9, 45.2, 44.9, 44.3, 42.0, 41.7, 40.6, 34.0, 29.1, 24.6, 23.1, 20.3, 15.9, 15.3； 19F NMR (565 MHz, DMSO- d 6 ) δ -53.5, -125.9。
實例 8：
在配備活動氮管線、懸掛式攪拌及溫度探頭的 25 L 反應器中，將化合物 1 (2.32 kg, 3.53 mol) 及經精細過濾的 2-丁酮 (17.42 L, 7.5 L/kg) 合併。在單獨的 5 L 玻璃瓶中充填己二酸 (0.46 kg，3.17 mol，0.9 當量) 及經精細過濾的 2-丁酮 (1.16 L, 0.5 L/kg)。然後將反應器加熱至 50℃ ± 10℃，並在達到 ＞45℃ 的所需內部溫度目標後，藉由抽真空將在 2-丁酮中的己二酸漿液充填至反應器。將化合物 B 晶種 (0.02 kg, 1 wt%) 充填至 5 L 玻璃瓶中，接著充填經精細過濾的丁酮 (2.32 L, 1.0 L/kg)。再次，藉由抽真空將漿液充填至反應器中。最終，以經精細過濾的 2-丁酮 (1.16 L, 0.5 L/kg) 沖洗 5 L 玻璃瓶，然後藉由抽真空將其充填至反應器中。將反應器內容物至少老化 1 小時，歷經最少 2 小時冷卻至 0℃，然後在 0℃ 老化越夜 (15 小時)。將內容物轉移至 0℃ 的預冷過濾乾燥器中。同時，在 0℃ 將經精細過濾的 2-丁酮 (9.29 L，4.0 L/kg) 充填至反應器中，然後攪拌 30 分鐘。然後將過濾乾燥器中之材料過濾並以冷卻的 2-丁酮洗滌所得濾餅。以抽真空及氮氣吹掃乾燥最少 8 小時後，排出過濾器乾燥器內容物，以提供化合物 1 己二酸鹽 (2.137 kg, 77%)，其為固體。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.76 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.18 – 6.10 (m, 1H), 5.70 (dd, J= 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.75 – 4.66 (m, 1H), 4.38 – 4.30 (m, 2H), 4.25 – 3.89 (m, 4H), 3.61 (dq, J= 21.3, 12.4, 10.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.00 (td, J= 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J= 9.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 2.32 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 2.15 (td, J= 8.6, 7.7, 4.7 Hz, 5H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.61 (dddd, J= 20.8, 12.3, 8.0, 4.1 Hz, 3H), 1.45 (h, J= 3.4 Hz, 4H), 1.22 (dd, J= 12.4, 6.6 Hz, 3H)； 13C{ 1H, 19F} NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ 174.9, 165.5, 164.8, 162.2, 161.4, 153.2, 148.8, 147.7, 143.0, 131.1, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 125.6, 125.3, 121.0, 114.7, 112.2, 110.5, 69.8, 63.9, 57.4, 52.5, 52.4, 49.4, 45.9, 45.2, 44.9, 44.3, 42.0, 41.7, 40.6, 34.0, 29.1, 24.6, 23.1, 20.3, 15.9, 15.3； 19F NMR (565 MHz, DMSO- d 6 ) δ -53.5, -125.9。
實例 9：
將化合物 1 (1 莫耳當量) 及己二酸 (1 莫耳當量) 懸浮於 2-丁醇及 2-甲基四氫呋喃中，並在加熱至約 70℃ 時溶解。將經精細過濾的溶液冷卻至大約 25℃。使用經噴射研磨之化合物 B 材料進行播晶。播晶材料化合物 1 己二酸鹽懸浮在 2-丁醇/正庚烷中。此懸浮液用於在約 25℃ 將溶液播晶。以正庚烷沖洗播晶設備，然後將其添加至種晶懸浮液中。在約 25℃ 在 15 至 30 分鐘內添加正庚烷。將懸浮液在約 25℃ 攪拌約 3 小時。將懸浮液冷卻至約 0℃ 並攪拌至少 5 小時。藉由固體/液體分離術分離固體，並以 2-丁醇/正庚烷混合物沖洗，接著以正庚烷沖洗。固體在減壓下在約 40℃ 乾燥以產生粉末，產率為 88% 至 95%。
在另一程序中，將化合物 1 (1 莫耳當量) 及己二酸 (1 莫耳當量或過量) 懸浮在 2-丁醇及 2-甲基四氫呋喃中，並在加熱至約 70℃ 時溶解。將經精細過濾之溶液冷卻至播晶溫度 (約 25℃)。對於播晶化合物 1 己二酸鹽，其可不經預處理，亦可在衝擊研磨、噴射研磨或濕磨後使用。將播晶材料化合物 1 懸浮在溶劑 (正庚烷或 2-丁醇/正庚烷混合物或 2-丁醇) 中。該懸浮液用於在播晶溫度播晶。播晶設備以溶劑 (分別為正庚烷或 2-丁醇/正庚烷混合物或 2-丁醇) 沖洗，然後將其添加至播晶懸浮液中。在播晶溫度或在更低溫度 (通常為約 25℃) 添加正庚烷並保持 15 至 30 分鐘。將懸浮液在添加正庚烷之溫度攪拌至少 3 小時。將懸浮液冷卻至約 0℃ 並攪拌至少 5 小時。藉由固體/液體分離術分離固體，並以 2-丁醇/正庚烷混合物沖洗，接著以正庚烷沖洗。固體在減壓下在約 40℃ 乾燥以產生粉末，產率為 88% 至 95%。
實例 10：
在加熱至約 67℃ 時將化合物 1 己二酸鹽溶解在 2-丁醇及 2-甲基四氫呋喃中。將經精細過濾之溶液冷卻至播晶溫度 (約 45℃)。對於播晶，使用經濕磨之化合物 1 己二酸鹽。將化合物 1 己二酸鹽在溶劑 (正庚烷或 2-丁醇/正庚烷混合物) 中濕磨。該懸浮液用於在播晶溫度播晶。播晶設備以溶劑 (分別為正庚烷或 2-丁醇/正庚烷混合物) 沖洗，然後將其添加至經播晶之懸浮液中。添加預冷的正庚烷 (約 0℃) 並保持約 15 至 30 分鐘。將如此冷卻的懸浮液在大約 25℃ 之溫度攪拌至少 3 小時。將懸浮液冷卻至約 0℃ 並攪拌至少 2 小時。藉由固體/液體分離術分離固體，並以正庚烷或 2-丁醇/正庚烷混合物沖洗，接著以正庚烷沖洗。固體在減壓下在大約 40℃ 乾燥，產率為 85% 至 95%。
本文所使用之所有技術及科學術語具有相同的含義。已盡力確保所用數字 (例如數量、溫度等) 的準確性，但應考量一些實驗誤差及偏差。
在整個說明書及請求項中，除非上下文另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」、「含」及「含有」。應當理解的是，本文所述之實施例包括「由...構成」及/或「實質上由...構成」的實施例。
基本上，在提供值的範圍的情況下，應理解為，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限及下限範圍內每個介入值與任何其他所述或介入的範圍均在本文涵蓋的範圍內，直至下限單位的十分之一。此等小範圍的上限及下限可以獨立地包括在較小的範圍界定中，在此亦涵蓋了所述範圍內任何明確排除的限制。在所述範圍包括一個或兩個限制的情況下，排除所包括的限制中之任一者或兩者的範圍也包括在本文中。
得益於前述說明書及相關圖示呈現之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們係僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。
圖 1 描繪本文所述之連續流動反應之例示性硬體設置。

Claims (48)

  1. 一種合成式 (I) 化合物， (I)， 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽之方法，其中 X 1及 X 3各自獨立地為氫或鹵素； R 1為氫或 PG 1； 每個 R 2獨立地為鹵素、氰基、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基； R 3為氫、鹵素、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 3A-取代之或未經取代之環丙基； R 3A為鹵素、OH、CN、未經取代之 C 1-3烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4為 R 4A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4A為未經取代之 C 1-3烷基； n 為 1 或 2； 每個 PG 獨立地為胺基保護基；且 PG 1為胺基保護基； 其中該方法包含 (a)    使式 (II) 化合物 (II)， 其中 X 2為鹵素； 與有機鎂化合物接觸，從而形成式 (IIa) 化合物： (IIa) (b)    將步驟 (a) 之該式 (IIa) 化合物轉移至包含鋅化合物的連續攪拌槽反應器 (CSTR)，從而合成式 (IIb) 化合物；以及 (IIb) 其中 m 為 0、1 或 2； p 為 1、2 或 3；且 X 2為鹵素或 OPiv； (c)    使步驟 (b) 之化合物 (IIb) 與式 (III) 化合物， (III) 其中 X 4為鹵素， 過渡金屬催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物。
  2. 如請求項 1 之方法，其中 X 2為 Br、Cl 或 OPiv。
  3. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該式 (II) 化合物係根據以下方法 (P2) 製備： (a)    使式 (IV) 化合物在鹼的存在下在 CO 2下環化成式 (V) 化合物 ； (b)    使該式 (V) 化合物與氯化劑接觸，從而合成式 (Va) 化合物 ； (c)    使步驟 (b) 之該化合物與具有式 的哌𠯤基部分在鹼的存在下接觸，從而合成式 (Vb) 化合物 ；以及 (d)    使步驟 (c) 之該化合物與氟化劑在鹼的存在下接觸，從而合成式 (II) 化合物。
  4. 如請求項 3 之方法，其中步驟 (a) 之該鹼為 DBU。
  5. 如請求項 3 之方法，其中步驟 (b) 之該氯化劑為 POCl 3。
  6. 如請求項 3 之方法，其中步驟 (c) 之該鹼為 DIPEA。
  7. 如請求項 3 之方法，其中步驟 (d) 之該氟化劑為 KF。
  8. 如請求項 3 至 7 中任一項之方法，其中該式 (IV) 化合物係根據包含以下的方法 (P3) 製備： (a)    使式 (IVa) 化合物 與 i-PrMgCl 接觸，從而合成式 (IVb) 化合物 ； (b)    使步驟 (a) 之該化合物與羥胺接觸，從而合成式 (IVc) 化合物 ； (c)    使步驟 (b) 之該化合物與鹼及脫水劑 (dehydratization agent) 在乙腈中接觸，從而合成式 (IVd) 化合物 ； (d)    使步驟 (c) 之該化合物與氨接觸，從而合成式 (IVe) 化合物 ；以及 (e)    使步驟 (d) 之該化合物與氯化劑接觸，從而合成該式 (IV) 化合物。
  9. 如請求項 1 之方法，其中該式 (III) 化合物係根據包含以下之方法 (P4) 製備： (a)    使式 (VIa) 化合物 ，其中 X 6為 Cl 或 I，與鹵化劑接觸以形成式 (VIb) 化合物 ； (b)    溴化該式 (VIb) 化合物以形成式 (VI) 化合物 ；以及 (c)    使該式 (VI) 化合物與具有式 NH(PG) 2的化合物接觸，從而製備式 (III) 化合物。
  10. 如請求項 9 之方法，其中 X 6為 Cl。
  11. 如請求項 9 之方法，其中該鹵化劑為在 HF 中之 SF 4。
  12. 如請求項 9 之方法，其中在酸中使用 HBr 進行該溴化。
  13. 如請求項 9 至 12 中任一項之方法，其中該式 (III) 化合物具有式： 或 。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中 X 1為鹵素。
  15. 如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中 X 1為 F 或 Cl。
  16. 如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中 X 3為鹵素。
  17. 如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中 X 3為 F 或 Cl。
  18. 如請求項 1 至 17 中任一項之方法，其中 R 1為 PG 1。
  19. 如請求項 1 至 18 中任一項之方法，其中 PG 1為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苄基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、亞苄基 (benzylidenyl)、對甲苯磺醯基、PMB (對甲氧基苄基)、Boc (三級丁基氧羰基 (tert-butyloxycarbonyl))、Fmoc (9-茀基甲基氧羰基 (fluorenylmethyloxycarbonyl)) 或 Cbz (苄氧羰基 (carbobenzyloxy))。
  20. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 1為 Boc (三級丁基氧羰基)。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6氰基烷基。
  22. 如請求項 1 至 21 中任一項之方法，其中 R 2為甲基。
  23. 如請求項 1 至 22 中任一項之方法，其中 R 3為氫、或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
  24. 如請求項 1 至 23 中任一項之方法，其中 R 3為甲基。
  25. 如請求項 1 至 24 中任一項之方法，其中 R 4為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
  26. 如請求項 1 至 25 中任一項之方法，其中 R 3為甲基且 R 4為 CF 3。
  27. 如請求項 1 至 26 中任一項之方法，其中每個 PG 獨立地為選自由以下所組成之群組的保護基：Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、酞醯亞胺 (phthalimide)、Bn (苄基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、亞苄基、對甲苯磺醯基、DMB (二甲氧基苄基)、PMB (對甲氧基苄基)、Boc (三級丁基氧羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧羰基) 或 Cbz (苄氧羰基)。
  28. 如請求項 27 之方法，其中每個 PG 為對甲氧基苄基。
  29. 如請求項 1 至 28 中任一項之方法，其中該有機鎂化合物係選自由以下所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、二級丁基氯化鎂、三正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及(異丙基)(二正丁基)鎂鋰。
  30. 如請求項 29 之方法，其中該有機鎂化合物為 i-PrMgCl·LiCl。
  31. 如請求項 1 至 30 中任一項之方法，其中該鋅化合物係選自由以下所組成之群組：ZnCl 2、ZnBr 2、ZnI 2、Zn(TFA) 2、Zn(OAc) 2及 Zn(OPiv) 2。
  32. 如請求項 31 之方法，其中該鋅化合物為 Zn(OPiv) 2·LiCl。
  33. 如請求項 1 至 31 中任一項之方法，其中該過渡金屬催化劑前驅物為選自由以下所組成之群組的 Pd 或 Ni 催化劑前驅物：Pd(OAc) 2、PdCl 2、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(苄腈) 2Cl 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(PPh 3) 4、Pd(PCy 3) 2、Pd(PtBu 3) 2、Pd(TFA) 2、[Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(苯烯丙基)Cl] 2、[PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl 2、NiBr 2、Ni(OAc) 2及乙醯丙酮鎳(II)。
  34. 如請求項 1 至 32 中任一項之方法，其中該手性配體為 (L1)， 其中 Y 為 O 或 NR 7；且 R 7及 R 8獨立地為未經取代之 C 1-6烷基。
  35. 如請求項 34 之方法，其中 R 7與 R 8相同。
  36. 如請求項 34 之方法，其中 R 7及 R 8各自獨立地為甲基、乙基或苯基。
  37. 如請求項 1 至 34 中任一項之方法，其中該手性配體為 (R,R)-chiraphite 配體。
  38. 如請求項 1 至 34 中任一項之方法，其中該鋅化合物為 Zn(OPiv) 2·LiCl，該 Pd 催化劑前驅物為 [Pd(苯烯丙基)Cl] 2，且該手性配體為 (R,R)-chiraphite 配體。
  39. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式： (Ia) 或 (Ib) (Ic) 或 (Id)。
  40. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式： (Ie)，其中 X 3為鹵基。
  41. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式： (11)。
  42. 一種合成式 (2) 化合物之方法 (P5)， (2)， 該方法包含以下步驟： (a)    使式 (4a) 化合物 與 i-PrMgCl 接觸，接著與羥胺接觸，從而合成式 (4c) 化合物 ； (b)    使該式 (4c) 化合物與 TFAA 及三乙胺在乙腈中接觸，接著與氨接觸，從而合成式 (4e) 化合物 ； (c)    使該 (4e) 化合物與氯化劑接觸，從而合成式 (4) 化合物 ； (d)    使該 (4) 化合物與 CO 2在 DBU 的存在下接觸，從而合成式 (5) 化合物 ； (e)    使該式 (5) 化合物與 POCl 3及 DIPEA 接觸，接著與在 DIPEA 中的 (S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯接觸，從而合成式 (5b) 化合物 ；以及 (f)    使該 (5b) 化合物與 KF、DABCO 及 MsOH 接觸，從而形成該式 (2) 化合物。
  43. 如請求項 1 之方法，其中該式 (III) 化合物具有式： (3)； 且其中該式 (3) 化合物係根據包含以下之方法 (P6) 合成： (a)    使式 (6a) 化合物 與 SF 4及 HF 接觸，從而合成式 (6b) 化合物 ； (b)    使該式 (6b) 化合物與 HBr 在 AcOH 中接觸以形成式 (6) 化合物 ； (c)    使該式 (6) 化合物與 (PMB) 2NH、三乙胺及 NBP 接觸，從而合成該式 (III) 化合物。
  44. 如請求項 1 之方法，其中該方法進一步包含根據以下方法 (P7) 合成式 (G) 化合物， (G)， 或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽，其中： X A係選自由以下所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； 該方法包含： (a)    使該式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽與包含 X A的部分在鹼及活化劑的存在下接觸，從而合成式 (G1) 化合物； (G1) (b)    從該式 (G1) 化合物中去除 PG 基團及視情況存在的 R 1；以及 (c)    使步驟 (b) 之該化合物與式 (VII) 化合物 在活化劑的存在下接觸，接著與鹼接觸，從而製備式 (G) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽。
  45. 一種合成式 (1) 化合物： (1)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法 (P9)，該方法包含： (a)    使用導致 Mg-Br 交換的約 15 至 150 秒的停留時間的流速，使包含式 (2) 化合物 或其鹽的預冷溶液與包含 i-PrMgCl·LiCl 的預冷溶液接觸； (b)    將步驟 (a) 之混合物轉移至包含 ZnCl 2或 Zn(OPiv) 2之預冷溶液的連續攪拌槽反應器 (CSTR) 且在約 -20℃ 至 20℃ 維持約 3 至 7 分鐘的恆定停留時間； (c)    使步驟 (b) 之混合物與 NaTFA 及式 (3) 化合物 接觸； (d)    使步驟 (c) 之混合物或其鹽與 Pd 或 Ni 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (11) 化合物； (11)； 或其溶劑合物或鹽； (e)    使該式 (11) 化合物或其溶劑合物或鹽與式 HO-X A化合物及鹼接觸，其中 X A具有式 ，從而合成式 (1b) 化合物； (1b)； 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽； (f)    使該式 (1b) 化合物與 MsOH 在酸中接觸，從而合成式 (1a) 化合物； (1a)； 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；以及 (g)    使該式 (1a) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與 在活化劑的存在下接觸，接著與鹼接觸，從而製備式 (1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  46. 如請求項 45 之方法，其中步驟 (f) 之該酸為 AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
  47. 如請求項 45 之方法，其中化合物 (2) 係根據如請求項 42 之方法合成。
  48. 如請求項 45 之方法，其中步驟 (b) 之該預冷溶液包含 Zn(OPiv) 2·LiCl。
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