JP2023546248A - 置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン阻害剤及びその製造方法並びに使用 - Google Patents

置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン阻害剤及びその製造方法並びに使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン阻害剤及びその製造方法並びに使用に関する。具体的には、本発明の化合物は、式（I）に示される構造を有し、本発明は、更に、上記化合物の製造方法及びSOS1阻害剤としてのその使用を開示し、本発明の化合物は、SOS1に対して優れた選択的阻害効果を有し且つより良好な薬力学的特性、薬物動態特性及びより低い毒性と副作用を有する。【化１】JPEG2023546248000353.jpg3364

Description

本発明は、医薬品分野に属し、具体的には、置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン阻害剤及びその製造方法並びに使用に関する。
肺がんは、人間ががんで死亡する重要な原因の1つである。細胞のタイプによって肺がんを小細胞肺がん（SCLC）及び非小細胞肺がん（NSCLC）に分けることができ、そのうち、NSCLCが肺がん患者全体の85%を占めている。統計によると、2016年、世界のNSCLC市場の規模は約209億ドルで、そのうち米国市場が半分を占めており、日本、ドイツ及び中国がそれに続く。現在の趨勢からみると、非小細胞肺がん市場が持続的な成長を維持しており、2023年に世界市場は540億ドルに達すると予想される（Nature, 2018; 553(7689): 446-454）。
現在、NSCLCの主な治療薬は、化学療法薬、分子標的薬、及び腫瘍免疫療法などに分けられる。そのうち、化学療法薬は、主に、ゲムシタビン、パクリタキセル、プラチナ製剤などを含み、しかし、これらの薬物は一般に選択性が悪く、毒性が高いため強い毒性と副作用を引き起こしやすい。近年、分子標的薬はその選択性が高く、毒性と副作用が相対的に小さいため、高精度治療を実現できるなどの明らかな利点から研究のホットスポットになりつつある。既存のNSCLC分子標的薬は、EGFR阻害剤（例えば、アファチニブ（Afatinib）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、ラパチニブ（Lapatinib）、ダコミチニブ（Dacomitinib）、イコチニブ（Icotinib）、ピロチニブ（Pyrotinib）、ロシレチニブ（Rociletinib）、オルムチニブ（Osimertinib）など）、ALK阻害剤（例えば、セリチニブ（Ceritinib）、アレクチニブ（Alectinib）、ブリガチニブ（Brigatinib）、ロルラチニブ（Lorlatinib）、アルコチニブ（Alkotinib）など）、及びVEGFR阻害剤（ソラフェニブ（Sorafenib）、レゴラフェニブ（Regorafenib）、カボザンチニブ（Cabozantinib）、スニチニブ（Sunitinib）、ドナフェニブ（Donafenib）など）を含む（Current Medicinal Chemistry, 2019, 26, 1-39）。
KRAS変異が肺腺がんの20%～40%で起きており、その有病率は西洋人で（アジア人と比較）より高く（26%対11%）、喫煙者で（非喫煙者と比較）より高い（30%対10%）。最も一般的な変異がコドン12、13で起きており、最も一般的な変異はG12C、G12V及びG12Dを含む。これまでに、KRAS変異に対する承認済みの医薬品がまだ市場になかった。
細胞内で、KRASタンパク質は不活性状態と活性化状態とで切り替わり、KRASがグアノシン二リン酸（GDP）と結合する時に、それは不活性状態にあり、それがグアノシン三リン酸（GTP）と結合する時に、それは活性化状態にあり、且つ下流のシグナル伝達経路を活性化することができる。KRASが不活性状態と活性化状態とで切り替わることは、2種類の因子によって制御される。1つはグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）であり、このようなタンパク質はKRASとGTPの結合を触媒することにより、KRASの活性化を促進し、それはSOS1タンパク質を含む。もう1つはGTPア-ゼ活性化タンパク質（GAP）であり、このようなタンパク質はKRASと結合したGTPのGDPへの加水分解を促進することにより、KRASの活性を阻害することができる。
これまでに、RAS特異的GEFとして3つのクラスが既に決定されており、腫瘍の中で発見されたのは主にSOSタンパク質の関与である。SOSタンパク質は体内で幅広く発現され、SOS1及びSOS2の2つのアイソフォ-ムを含む。発表したデ-タから、SOS1が、変異KRASの活性化と発がん性シグナルの伝達において重要な役割を果たすことが明らかになった。SOS1レベルの低下は、KRAS変異を持つ腫瘍細胞の増殖率及び生存率の低下を引き起こすが、KRAS野生型細胞株には影響が見られなかった。SOS1欠失の影響は、触媒部位に変異が起きたSOS1を導入することで取り消さないことから、SOS1 GEF活性がKRAS変異がん細胞において重要な役割を果たすことが示される（WO2019122129A1参照）。
変異KRASであれ、その野生型であれ、いずれもGTPとの結合がSOS1に依存するため、SOS1を選択的に阻害すると、KRASに変異があるかどうかに関わらず、いずれもSOS1とKRASの相互作用を防いで最終的にKRASの活性化を阻害することができる。
SOS1標的タンパク質は病理学的に多くの疾患に関係するため、現在、臨床治療には新規なSOS1阻害剤が必要である。選択性が高く活性の高いSOS1阻害剤は、KRAS変異によって引き起こされるがんなどの疾患をより効果的に治療し、オフタ-ゲット効果を減らす可能性があるため、臨床には差し迫ったニ-ズがある。
本発明の目的は、SOS1に選択的阻害効果を有し且つ/又はより良好な薬力学的特性を有する新規な化合物及びその使用を提供することである。
本発明の第1態様として、一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供し、
式中、
Xは、CR6又はNから選ばれ、そのうち、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Yは、O、NH、NR7、S、SO、SO2、C≡C、置換又は非置換の4～20員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基からなる群より選ばれ、そのうち、R7は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Zは、置換又は非置換の、結合、置換又は非置換のC1～C18アルキレン基から選ばれ、
Wは、置換又は非置換の、結合、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、OR11、NR11R12、SO2、NR12SO2、CO又はNR12COから選ばれ、R11は、置換又は非置換の、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、C3～C20シクロアルキレンC1～C18アルキレン基、4～20員ヘテロシクリレンC1～C18アルキレン基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基から独立的に選ばれ、R12は、置換又は非置換の、水素、重水素、C1～C6アルキル基又はC3～C6シクロアルキル基から独立的に選ばれ、
R1、R2は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）mR8、-（CH2）m（CH=CH）R8、-（CH2）m（C≡C）R8、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10からなる群よりそれぞれ独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C3～C20シクロアルキル基、4～20員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基からそれぞれ独立的に選ばれ、又は-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mS（O）qNR8R9において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又は-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又はR9とR10がそれに隣接する原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、
R3は、置換又は非置換の、C3～C18シクロアルキル基、4～20員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、
R4、R5は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基、4～6員ヘテロシクリル基、エステル基、COOH、CONH2、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基からそれぞれ独立的に選ばれ、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソC1～C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C2～C6エステル基、C1～C6アミン基、C1～C6アシル基、C1～C6アミド基、C1～C6スルホニル基、C1～C6スルホンアミド基又はC1～C6尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、そのうち、上記C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-は、1つ又は複数のRaによって更に置換されてもよく、そのうち、Raは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル-O-、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、4～6員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソ基（=O）、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C2～C6エステル基、C1～C6アミン基、C1～C6アミド基、C1～C6スルホンアミド基又はC1～C6尿素基から選ばれ、又は同じ炭素原子に位置する2つの置換基が-（CH2）n-又は=Oを構成し、
m、nは、それぞれ独立的に、0、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、1又は2であり、
限定条件は、YがO、NH又はNR7からなる群より選ばれ、且つZが結合であり、WがC3～C20シクロアルキレン基又は4～20員ヘテロシクリレン基である時に、R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、R8、O（CH2）pR8、COR8、～C（O）OR8、NR8R9、C（O）NR8R9、-NR8C（O）R9、-NR8C（O）NR9R10ではないことである。
別の好ましい例では、一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
式中、
Xは、CR6又はNから選ばれ、そのうち、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Yは、O、NH、NR7、S、SO、SO2、C≡Cからなる群より選ばれ、そのうち、R7は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Zは、置換又は非置換の、結合、置換又は非置換のC1～C18アルキレン基（好ましくは、重水素化C1～C18アルキレン基又はハロC1～C18アルキレン基）から選ばれ、
Wは、置換又は非置換の、結合、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、OR11、NR11R12、SO2、NR12SO2、CO又はNR12COから選ばれ、R11は、置換又は非置換の、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、C3～C20シクロアルキレンC1～C18アルキレン基、4～20員ヘテロシクリレンC1～C18アルキレン基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基から独立的に選ばれ、R12は、置換又は非置換の、水素、重水素、C1～C6アルキル基又はC3～C6シクロアルキル基から独立的に選ばれ、
R1、R2は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）mR8、-（CH2）m（CH=CH）R8、-（CH2）m（C≡C）R8、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10からなる群よりそれぞれ独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C1～C18アルコキシ基、C3～C20シクロアルキル基、4～20員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基からそれぞれ独立的に選ばれ、又は-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mS（O）qNR8R9において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又は-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10において、R8とR9が
それに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又はR9とR10がそれに隣接する原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、
R3は、置換又は非置換の、C3～C18シクロアルキル基、4～20員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、
R4、R5は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基、4～6員ヘテロシクリル基、エステル基、COOH、CONH2、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基からそれぞれ独立的に選ばれ、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソC1～C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C2～C6エステル基、C1～C6アミン基、C2～C6アミド基、C2～C6スルホンアミド基又はC1～C6尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、そのうち、上記C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-は、1つ又は複数のRaによって更に置換されてもよく、そのうち、Raは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル-O-、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、4～6員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソC1～C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C2～C6エステル基、C1～C6アミン基、C2～C6アミド基、C2～C6スルホンアミド基又はC1～C6尿素基から選ばれ、又は同じ炭素原子に位置する2つの置換基が-（CH2）n-又は=Oを構成し、
m、nは、それぞれ独立的に、0、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、1又は2であり、
限定条件は、YがO、NH又はNR7からなる群より選ばれ、且つZが結合であり、WがC3～C20シクロアルキレン基又は4～20員ヘテロシクリレン基である時に、R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、R8、O（CH2）pR8、COR8、～C（O）OR8、NR8R9、C（O）NR8R9、-NR8C（O）R9、-NR8C（O）NR9R10ではないことである。
別の好ましい例では、一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
式中、
Xは、CR6又はNから選ばれ、そのうち、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Yは、O、NH、NR7、S、SO、SO2、C≡Cからなる群より選ばれ、そのうち、R7は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Zは、置換又は非置換の、結合、C1～C18アルキレン基、重水素化C1～C18アルキレン基又はハロC1～C18アルキレン基から選ばれ、
Wは、置換又は非置換の、結合、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、OR11、NR11R12、SO2、NR12SO2、CO又はNR12COから選ばれ、R11は、置換又は非置換の、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、C3～C20シクロアルキレンC1～C18アルキレン基又は4～20員ヘテロシクリレンC1～C18アルキレン基から独立的に選ばれ、R12は、置換又は非置換の、水素、重水素、C1～C6アルキル基又はC3～C6シクロアルキル基から独立的に選ばれ、
R1、R2は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）mR8、-（CH2）m（CH=CH）R8、（CH2）m（C≡C）R8、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10からなる群よりそれぞれ独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C3～C20シクロアルキル基又は4～20員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、又は-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mS（O）qNR8R9において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又は-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又はR9とR10がそれに隣接する原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、
R3は、置換又は非置換の、C3～C18シクロアルキル基、4～20員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、
R4、R5は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基、4～6員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数（例えば、2つ、3つ、4つ）の基によって置換されることを指し、
m、nは、それぞれ独立的に、0、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、1又は2であり、
限定条件は、YがO、NH、NR7から選ばれ、且つZが結合であり、WがC3～C20シクロアルキレン基又は4～20員ヘテロシクリレン基である時に、R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、R8、O（CH2）pR8、COR8、～C（O）OR8、NR8R9、C（O）NR8R9、-NR8C（O）R9、-NR8C（O）NR9R10ではないことである。
別の好ましい例では、一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
式中、
Xは、CR6又はNから選ばれ、そのうち、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Yは、O、NH、又はNR7からなる群より選ばれ、そのうち、R7は、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Zは、置換又は非置換の、C1～C18アルキレン基、重水素化C1～C18アルキレン基、又はハロC1～C18アルキレン基から選ばれ、
Wは、置換又は非置換の、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、OR11、NR11R12、SO2、NR12SO2、CO又はNR12COから選ばれ、R11は、置換又は非置換の、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、C3～C20シクロアルキレンC1～C18アルキレン基、又は4～20員ヘテロシクリレンC1～C18アルキレン基から独立的に選ばれ、R12は、置換又は非置換の、水素、重水素、C1～C6アルキル基又はC3～C6シクロアルキル基から独立的に選ばれ、
R1、R2は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）mR8、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR5R8、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10からなる群より独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C3～C20シクロアルキル基又は4～20員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、
R3は、置換又は非置換の、C3～C18シクロアルキル基、4～20員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、
R4、R5は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基、又は4～6員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
m、nは、それぞれ独立的に、0、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、1又は2である。別の好ましい例では、R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）m1R8、-（CH2）m'1（CH=CH）R8、-（CH2）m'1（C≡C）R8、-（CH2）m1O（CH2）p1R8、-（CH2）m'1SR8、-（CH2）m1COR8、-（CH2）m1C（O）OR8、-（CH2）m'1S（O）q1R8、-（CH2）m1NR8R9、-（CH2）m1C（O）NR8R9、-（CH2）m1NR8C（O）R9、-（CH2）m1NR8C（O）NR9R10、-（CH2）m'1S（O）q1NR8R9、-（CH2）m'1NR8S（O）q1R9、-（CH2）m'1NR8S（O）q1NR9R10からなる群より選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C3～C20シクロアルキル基又は4～20員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、又は-（CH2）m1NR8R9、-（CH2）m1C（O）NR8R9、-（CH2）m'1S（O）q1NR8R9において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又は-（CH2）m1NR8C（O）R9、-（CH2）m1NR8C（O）NR9R10、-（CH2）m'1NR8S（O）q1R9、-（CH2）m'1NR8S（O）q1NR9R10において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又はR9とR10がそれに隣接する原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、
m1は、0、1、2、3、4又は5であり、
m’1は、0、1、2、3、4又は5であり、
p1は、0、1、2、3、4又は5であり、
q1は、1又は2であり、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例では、YがO、NH又はNR7から選ばれ、且つZが結合であり、WがC3～C20シクロアルキレン基又は4～20員ヘテロシクリレン基である時に、R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基ではなく、且つm1は0ではない。
別の好ましい例では、各R2は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）m2R8、-（CH2）m'2（CH=CH）R8、-（CH2）m'2（C≡C）R8、-（CH2）m2O（CH2）p2R8、-（CH2）m'2SR8、-（CH2）m2COR8、-（CH2）m2C（O）OR8、-（CH2）m'2S（O）q2R8、-（CH2）m2NR8R9、-（CH2）m2C（O）NR8R9、-（CH2）m2NR8C（O）R9、-（CH2）m2NR8C（O）NR9R10、-（CH2）m'2S（O）q2NR8R9、-（CH2）m'2NR8S（O）q2R9、-（CH2）m'2NR8S（O）q2NR9R10からなる群より独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C3～C20シクロアルキル基又は4～20員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、又は-（CH2）m2NR8R9、-（CH2）m2C（O）NR8R9、-（CH2）m'2S（O）q2NR8R9において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又は-（CH2）m2NR8C（O）R9、-（CH2）m2NR8C（O）NR9R10、-（CH2）m'2NR8S（O）q2R9、-（CH2）m'2NR8S（O）q2NR9R10において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又はR9とR10がそれに隣接する原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、
m2は、0、1、2、3、4又は5であり、
m’2は、0、1、2、3、4又は5であり、
p2は、0、1、2、3、4又は5であり、
q2は、1又は2であり、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは一般式（II）に示される構造を有し、
式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、W、nの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは一般式（III）に示される構造を有し、
式中、R1、R2、R3、X、Y、Z、W、nの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは一般式（IV）に示される構造を有し、
式中、
R1、R2、R3、R6、X、Y、Z、W、nの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは一般式（V）に示される構造を有し、
式中、
R1、R2、R3、R6、Z、W、nの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、式I-Vにおいて、Zは、置換又は非置換の、結合、C1～C6アルキレン基、重水素化C1～C6アルキレン基又はハロC1～C6アルキレン基から選ばれ、そのうち、上記置換とは、重水素、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例では、Wは、結合、置換又は非置換のC3～C12シクロアルキレン基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリレン基、OR11、NR11R12、SO2、NR12SO2、CO又はNR12COからなる群より選ばれ、
そのうち、R11は、置換又は非置換の、C3～C12シクロアルキレン基、4～12員ヘテロシクリレン基、C3～C12シクロアルキレンC1～C6アルキレン基、4～12員ヘテロシクリレンC1～C6アルキレン基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、好ましくは、R11は、置換又は非置換の、C3～C6シクロアルキレン基、4～6員ヘテロシクリレン基、C3～C6シクロアルキレンC1～C3アルキレン基、4～6員ヘテロシクリレンC1～C3アルキレン基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、
R12は、置換又は非置換の、水素、重水素、C1～C6アルキル基又はC3～C6シクロアルキル基から独立的に選ばれ、
そのうち、上記置換とは、重水素、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数（例えば、2つ、3つ、4つ）の基によって置換されることを指し、
限定条件は、Zが結合であり、且つWがC3～C20シクロアルキレン基又は4～20員ヘテロシクリレン基である時に、R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、R8、O（CH2）pR8、COR8、～C（O）OR8、NR8R9、C（O）NR8R9、-NR8C（O）R9、-NR8C（O）NR9R10ではないことである。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは式（VI）に示される構造を有し、
式中、
R13及びR14は、H、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からそれぞれ独立的に選ばれ、
環Cは、置換又は非置換の、C3～C12シクロアルキレン基、4～12員ヘテロシクリレン基から選ばれ、
R2は、相同又は相異であり、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）m（CH=CH）pR8、（CH2）m（C≡C）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10からなる群より独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、mは、1、2、3、4又は5から選ばれ、
上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
tは、1、2、3、4、5又は6であり、
R1、R3、R6、R8、R9、R10、p、q及びnの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、式（VI）において、
の一部は、
から選ばれ、
そのうち、Y1及びY2は、NRb、Oからそれぞれ独立的に選ばれ、
Rmは、水素、重水素、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基及び尿素基から独立的に選ばれ、
Rbは、H、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基、4～6員ヘテロシクリル基、SO2R30、COR30、エステル基から独立的に選ばれ、
R30は、水素、置換又は非置換のC1～C6アルキル基、置換又は非置換のC3～C6シクロアルキル基或いは置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、
n1は、0、1、2、3又は4であり、
n2は、1、2、3又は4であり、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数（例えば、2つ、3つ、4つ）の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは式（VII）に示される構造を有し、
式中、
R16及びR17は、H、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からそれぞれ独立的に選ばれ、
R18は、OR11、NR11R12、NR12SO2R2、COR2又はNR12COR2から選ばれ、R11は、置換C3～C12シクロアルキル基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC3～C12シクロアルキレンC1～C6アルキレン基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリレンC1～C6アルキレン基、置換又は非置換のC6～C14アリ-ル基、置換又は非置換の5～14員ヘテロアリ-ル基から独立的に選ばれ、R12は、置換又は非置換の、水素、重水素、C1～C6アルキル基又はC3～C6シクロアルキル基から独立的に選ばれ、
又はR18は、-（CH2）m（CH=CH）R8、-（CH2）m（C≡C）R8、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10から選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換のC1～C18アルキル基、置換又は非置換のC3～C20シクロアルキル基、置換又は非置換の4～20員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、
そのうち、R8、R9及びR10における上記置換とは、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
tは、1、2、3、4、5又は6であり、
そのうち、特に説明がない限り、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
R1、R2、R3、R6、R8、R9、R10、m、p及びqの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、上記R1は、H、シアノ基、ハロゲン、-（CH2）mR8、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）m（C≡C）R8からなる群より選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C1～C18アルコキシ基、C3～C8シクロアルキル基、4～10員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれる。
別の好ましい例では、R1は、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）mR8、-（CH2）m（C≡CH）、-（CH2）m（C≡C）R8、-（CH2）mO（CH2）pR8からなる群より選ばれ、好ましくは、R8は置換又は非置換のC1～C18アルキル基（好ましくは、C1～C6アルキル基）である。
別の好ましい例では、R1は、H、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1～C6アルキル基、C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルO-、重水素化C1～C6アルキルO-、置換又は非置換のC3～C6シクロアルキルO-、置換又は非置換の4～6員ヘテロシクリルO-、C1～C6アルコキシC1～C6アルキルO-、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の5～6員ヘテロアリ-ル基、置換又は非置換のフェニルO-、置換又は非置換の5～6員ヘテロアリ-ルO-、置換又は非置換のC2～C6アルキニル基からなる群より選ばれ、そのうち、上記置換とは、ハロゲン、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基、オキソC1～C6アルキル基、C2～C6エステル基からなる群より選ばれる1つ又は複数（例えば、2つ、3つ、4つ）の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例では、式VIIにおいて、R18は、OR11、NR11R12又はNR12SO2R2から選ばれ、そのうち、R11は、置換C3～C12シクロアルキル基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC3～C12シクロアルキレンC1～C6アルキレン基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリレンC1～C6アルキレン基、置換又は非置換のC6～C14アリ-ル基、置換又は非置換の5～14員ヘテロアリ-ル基から独立的に選ばれ、R12は、水素、重水素、置換又は非置換のC1～C6アルキル基、置換又は非置換のC3～C6シクロアルキル基からなる群より独立的に選ばれ、
又はR18は、-（CH2）mO（CH2）pR8から選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8は、置換又は非置換のC1～C18アルキル基、置換又は非置換のC3～C20シクロアルキル基、置換又は非置換の4～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、R8は置換又は非置換のC1～C18アルキル基（好ましくは、C1～C6アルキル基）であり、
上記置換とは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数（例えば、2つ、3つ、4つ）の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例では、R3は、置換C6～C14アリ-ル基又は置換5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、上記置換とは、R3a、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、そのうち、上記C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-は、1つ又は複数のRaによって更に置換されてもよく、そのうち、Raは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル-O-、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、4～6員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基から選ばれ、限定条件は、少なくとも1つのR3a置換基を含有することであり、
そのうち、R3aは、ヒドロキシ置換C1～C18アルキル基、ヒドロキシ置換C1～C18ハロアルキル基、ヒドロキシ置換C1～C18重水素化アルキル基、アルコキシ置換C1～C18アルキル基、アルコキシ置換C1～C18ハロアルキル基、アルコキシ置換C1～C18重水素化アルキル基、シクロアルキルオキシ置換C1～C18アルキル基、シクロアルキルオキシ置換C1～C18ハロアルキル基、シクロアルキルオキシ置換C1～C18重水素化アルキル基、ヘテロシクリルオキシ置換C1～C18アルキル基、ヘテロシクリルオキシ置換C1～C18ハロアルキル基、ヘテロシクリルオキシ置換C1～C18重水素化アルキル基、シクロアルキル置換C1～C18ハロアルキル基、ヘテロシクリル置換C1～C18ハロアルキル基、アミン置換C1～C18ハロアルキル基、シアノ置換C1～C18ハロアルキル基、アミド置換C1～C18ハロアルキル基、置換C3～C12シクロアルキル基、置換4～12員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のハロアルキルオキシ基、置換又は非置換のシクロアルキルオキシ基、置換又は非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換又は非置換のスルホンアミド基、置換又は非置換のシクロアルキルスルホン基から選ばれ、上記置換とは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは式（VIII）に示される構造を有し、
式中、R1、R2、R3、R6及びWの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは式（IX-A）及び（IX-B）に示される構造を有し、
式中、R2、R3、R8、R9、X、Y、Z、W、n及びqの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、それは式（X）に示される構造を有し、
式中、R8は、置換又は非置換の、C3～C20シクロアルキル基又は4～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
R2、R3、X、Y、Z、W、n及びqの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、R8は、置換又は非置換の、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例では、Z及びWは、同時に結合である。
別の好ましい例では、YはOであり、Z及びWは、結合である。
別の好ましい例では、R3は、置換された、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、そのうち、上記置換とは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数（例えば、2つ、3つ、4つ）の基によって置換されることを指し、好ましくは、上記置換は、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C1～C6アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基から1つ、2つ又は3つが選ばれる。
別の好ましい例では、R1は、メトキシ基である。
別の好ましい例では、
は、
であり、式中、*は、R又はS配置を表す。
好ましくは、R3は、以下から選ばれる：
別の好ましい例では、R3は、以下から選ばれる：
別の好ましい例では、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1～C6アルキル基から選ばれる。
別の好ましい例では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、W及びnは、実施例の各特定の化合物の対応する特定の基である。
別の好ましい例では、上記一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、上記化合物は、以下から選ばれる：
別の好ましい例では、上記化合物は、実施例において製造される化合物が好ましい。
本発明の第2態様として、一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの製造方法であって、
（i）第1の塩基の存在下、式V-1化合物と式V-2化合物が反応して、式V-3化合物を得るステップと、
（ii）第2の塩基及び触媒（例えば、DMAP）の存在下、式V-3化合物と塩化スルホニル（式V-4）が反応して、式V-5化合物を得るステップと、
（iii）第3の塩基の存在下、式V-5化合物とアミン（式V-6）が反応して、式（I）化合物を得るステップと、を含む上記方法を提供し、
式中、
R’は、ハロゲン、OTs又はOMsから選ばれ、
R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z、W及びn定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、第1の塩基は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどである。
別の好ましい例では、第2の塩基は、TEA又はDIPEAなどである。
別の好ましい例では、第3の塩基は、TEA又はDIPEAなどである。
本発明の第3態様として、i）1種又は複数種の第1態様に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグと、ii）薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
別の好ましい例では、上記医薬組成物は、PD-1阻害剤（例えば、ニボルマブ（nivolumab）、ペンブロリズマブ（pembrolizumab）、ピジリズマブ（pidilizumab）、セミプリマブ（cemiplimab）、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM009又は上記薬物のバイオ後続品など）、PD-L1阻害剤（例えば、デュルバルマブ（durvalumab）、アテゾリズマブ（atezolizumab）、アベルマブ（avelumab）、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F520、GR1405、MSB2311又は上記薬物のバイオ後続品など）、CD20抗体（例えば、リツキシマブ（rituximab）、オビヌツズマブ（obinutuzumab）、オファツムマブ（ofatumumab）、ベルツズマブ（veltuzumab）、トシツモマブ（tositumomab）、131I-トシツモマブ（131I-tositumomab）、イブリツモマブ（ibritumomab）、90Y-イブリツモマブ（90Y-ibritumomab）、90In-イブリツモマブ（90In-ibritumomab）、イブリツモマブ チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）など）、CD47抗体（例えば、Hu5F9-G4，CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01）、ALK阻害剤（例えば、セリチニブ（Ceritinib）、アレクチニブ（Alectinib）、ブリガチニブ（Brigatinib）、ロルラチニブ（Lorlatinib）、アルコチニブ（Alkotinib））、PI3K阻害剤（例えば、イデラリシブ（Idelalisib）、デュベリシブ（Duvelisib）、ダクトリシブ（Dactolisib）、タセリシブ（Taselisib）、ビミラリシブ（Bimiralisib）、オミパリシブ（Omipalisib）、ブパルリシブ（Buparlisib）など）、BTK阻害剤（例えば、イブルチニブ（Ibrutinib）、チラブルチニブ（Tirabrutinib）、アカラブルチニブ（Acalabrutinib）、ザヌブルチニブ（Zanubrutinib）、ベカブルチニブ（Vecabrutinib）など）、EGFR阻害剤（例えば、アファチニブ（Afatinib）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、ラパチニブ（Lapatinib）、ダコミチニブ（Dacomitinib）、イコチニブ（Icotinib）、カネルチニブ（Canertinib）、サピチニブ（Sapitinib）、ナコチニブ（Naquotinib）、ピロチニブ（Pyrotinib）、ロシレチニブ（Rociletinib）、 オルムチニブ（Osimertinib）など）、VEGFR阻害剤（例えば、ソラフェニブ（Sorafenib）、パゾパニブ（Pazopanib）、レゴラフェニブ（Regorafenib）、シトラバチニブ（Sitravatinib）、ニンゲチニブ（Ningetinib）、カボザンチニブ（Cabozantinib）、スニチニブ（Sunitinib）、ドナフェニブ（Donafenib）など）、HDAC阻害剤（例えば、ジビノスタット（Givinostat）、ツシジノスタット（Tucidinostat）、ボリノスタット（Vorinostat）、フィメピノスタット（Fimepinostat）、ドロキシノスタット（Droxinostat）、エンチノスタット（Entinostat）、ダシノスタット（Dacinostat）、キシノスタット（Quisinostat）、タセジナリン（Tacedinaline）など）、CDK阻害剤（例えば、パルボシクリブ（Palbociclib）、リボシクリブ（Ribociclib）、アベマシクリブ（Abemaciclib）、ミルシクリブ（Milciclib）、トリラシクリブ（Trilaciclib）、レロシクリブ（Lerociclib）など）、MEK阻害剤（例えば、セルメチニブ（Selumetinib）（AZD6244）、トラメチニブ（Trametinib）（GSK1120212）、PD0325901、 U0126、ピマセルチブ（Pimasertib）（AS-703026）、PD184352（CI-1040）など）、mTOR阻害剤（例えば、ビスツセルチブ（Vistusertib）など）、SHP2阻害剤（例えば、RMC-4630、JAB-3068、TNO155など）又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれる1種又は複数種の治療薬を更に含む。
本発明の第4態様として、第1態様に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は第3態様に記載の医薬組成物の、SOS1活性又は発現量に関連する疾患を予防及び/又は治療する医薬組成物を製造するための使用を提供する。
別の好ましい例では、上記疾患は、がんである。
別の好ましい例では、上記がんは、肺がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、結腸直腸がん、骨がん、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫、リンパ腫、血液がん、脳腫瘍、骨髄腫、軟部肉腫、膵臓がん、皮膚がんから選ばれる。
本発明の第5態様として、有効量の第1態様に記載の一般式（I）化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグをこれを必要とする患者に投与し、又は第3態様に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、SOS1を非診断的、非治療的に阻害する方法を提供する。
本発明の範囲内であれば、本発明の上記各技術特徴及び以下（例えば、実施例）において具体的に説明される各技術特徴はいずれも互いに組み合わせて、新しい又は好ましい技術的解決手段を構成できるということを理解されたい。紙幅の関係上、本明細書ではそれぞれ説明しない。
本発明者らは、長期にわたる鋭意研究を経て、意外にも、SOS1に選択的阻害効果を有し且つ/又はより良好な薬力学的特性を有する新規な化合物を発見した。本発明者らがこれを踏まえて、本発明を完成させた。
用語
本発明では、特に説明がない限り、使用される用語は当業者に知られている一般的な意味を有する。
用語「アルキル基」とは、1～20個の炭素原子、例えば、1～18個の炭素原子であって、特に1～18個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖又は環状アルカン基を指す。典型的な「アルキル基」には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、
、ペンチル基、イソペンチル基、ヘプチル基、4,4-ジメチルペンチル基、オクチル基、2,2,4-トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などが含まれる。
用語「C1～C18アルキル基」とは、1～18個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖又は環状アルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基（
）、n-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基（例えば、
）、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、n-ヘプチル基、イソヘプチル基である。「置換アルキル基」とは、アルキル基の1つ又は複数の位置が置換されたものを指し、特に1つ～4つの置換基であり、いずれの位置でも置換できる。典型的な置換は、1つ又は複数の、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基又はポリハロゲン置換基であり、後者の場合、例えば、トリフルオロメチル基、又はCl3を含むアルキル基である）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、=O）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ORa、SRa、S（=O）Re、S（=O）2Re、P（=O）2Re、S（=O）2ORe、P（=O）2ORe、NRbRc、NRbS（=O）2Re、NRbP（=O）2Re、S（=O）2NRbRc、P（=O）2NRbRc、C（=O）ORd、C（=O）Ra、C（=O）NRbRc、OC（=O）Ra、OC（=O）NRbRc、NRbC（=O）ORe、NRdC（=O）NRbRc、NRdS（=O）2NRbRc、NRdP（=O）2NRbRc、NRbC（=O）Ra、NRbP（=O）2Reを含むが、これらに限定されず、そのうち、ここで出現するRaは、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができ、Rb、Rc、Rdは、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができ、言い換えれば、RbとRcがN原子と複素環を形成でき、Reは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができる。上記典型的な置換基として、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環又は芳香環は、任意に置換されてもよい。
用語「アルキレン基」とは、「アルキル基」が更に1個の水素原子を失って形成された基を指し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基（例えば、
）、ブチレン基（例えば、
）、ペンチレン基（例えば、
）、ヘキシレン基（例えば、
）、ヘプチレン基（例えば、
）などである。
用語「シクロアルキル基」とは、1～4個の環を含み、各環が3～8個の炭素原子を含有する完全飽和の環状炭化水素化合物基を指す。「置換シクロアルキル基」とは、シクロアルキル基の1つ又は複数の位置が置換されたものを指し、特に1つ～4つの置換基であり、いずれの位置でも置換できる。典型的な置換は、1つ又は複数の、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基又はポリハロゲン置換基であり、後者の場合、例えば、トリフルオロメチル基、又はCl3を含むアルキル基である）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、=O）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ORa、SRa、S（=O）Re、S（=O）2Re、P（=O）2Re、S（=O）2ORe、P（=O）2ORe、NRbRc、NRbS（=O）2Re、NRbP（=O）2Re、S（=O）2NRbRc、P（=O）2NRbRc、C（=O）ORd、C（=O）Ra、C（=O）NRbRc、OC（=O）Ra、OC（=O）NRbRc、NRbC（=O）ORe、NRdC（=O）NRbRc、NRdS（=O）2NRbRc、NRdP（=O）2NRbRc、NRbC（=O）Ra、NRbP（=O）2Reを含むが、これらに限定されず、そのうち、ここで出現するRaは、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができ、Rb、Rc、Rdは、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができ、言い換えれば、RbとRcがN原子と複素環を形成でき、Reは、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができる。上記典型的な置換基は、任意に置換されてもよい。典型的な置換は、スピロ環、架橋環又は縮合環置換基を更に含み、特にスピロシクロアルキル基、スピロシクロアルケニル基、スピロ環複素環（複素芳香環を含まない）、架橋シクロアルキル基、架橋シクロアルケニル基、架橋環複素環（複素芳香環を含まない）、縮合シクロアルキル基、縮合シクロアルケニル基、縮合環ヘテロシクリル基又は縮合環芳香環基であり、上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基及びヘテロシクロアリ-ル基は、任意に置換されてもよい。環のいずれ2個の又は2個以上の原子は、他のシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリ-ル基、ヘテロアリ-ル基と更に縮合して接続されてもよい。
用語「シクロアルキレン基」とは、シクロアルキル基が2個の水素原子を失って形成された基を指し、例えば、
などである。
用語「アルキレンシクロアルキレン基」とは、上記シクロアルキルアルキル基又はアルキルシクロアルキル基が2個の水素原子を失って形成された基を指し、そのうち、「C1～C18アルキレンC3～C20シクロアルキレン基」と「C3～C20シクロアルキレンC1～C18アルキレン基」は同じ意味を有し、好ましくは、C1～C6アルキレンC3～C12シクロアルキレン基は、
などを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル基」とは、少なくとも1個のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子を有する環に存在する、完全飽和又は一部不飽和の環状基（3～7員単環、6～11員二環、又は8～16員三環の環系を含むが、これらに限定されない）を指す。ヘテロ原子を含有する各複素環は、1、2、3又は4個のヘテロ原子を備えてもよく、それらのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれ、そのうち、窒素原子又は硫黄原子は酸化されてもよく、窒素原子は四級化されてもよい。ヘテロシクリル基は、環又は環系分子のいずれのヘテロ原子又は炭素原子の残基に接続されてもよい。典型的な単環式複素環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキセタニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、テトラヒドロフラン基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、2-オキソピペラジニル基、2-オキソピペリジニル基、2-オキソピロリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、4-ピペリドニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリンスルホキシド基、チオモルホリンスルホン基、1,3-ジオキサニル基、テトラヒドロ-1,1-ジオキシチオフェンなどを含むが、これらに限定されない。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環ヘテロシクリル基を含み、そのうち、当該スピロ環、縮合環及び架橋環ヘテロシクリル基は、任意に、単結合によって他の基に接続され、又は環のいずれ2個又は2個以上の原子によって他のシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリ-ル基及びヘテロアリ-ル基と更に縮合して接続され、ヘテロシクリル基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリ-ル基、ヘテロアリ-ル基、シクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基及びカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる1つ又は複数の基であることが好ましく、そのうち、環のいずれ2個の又は2個以上の原子は、他のシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリ-ル基、ヘテロアリ-ル基と更に縮合して接続されてもよい。
用語「ヘテロシクリレン基」とは、上記ヘテロシクリル基が2個の水素原子を失って形成された基を指し、
などを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキレンアルキレン基」とは、シクロアルキルアルキル基又はアルキルシクロアルキル基が2個の水素原子を失って形成された基を指し、そのうち、「4～20員ヘテロシクロアルキレンC1～C18アルキレン基」と「C1～C18アルキレン4～20員ヘテロシクロアルキレン基」は同じ意味を有し、好ましくは、4～12員ヘテロシクロアルキレンC1～6アルキレン基は、
などを含むが、これらに限定されない。
用語「アリ-ル基」とは、1～5個の環を有する芳香族環状炭化水素化合物基を指し、特に単環式及び二環式基を指し、例えば、フェニル基、ビフェニル基又はナフチル基である。2つ又は2つ以上の芳香環（二環など）、アリ-ル基を含有する芳香環であれば、単結合によって接続されてもよいし（例えば、ビフェニル）、又は縮合されてもよい（例えば、ナフタレン、アントラセンなど）。「置換アリ-ル基」とは、アリ-ル基の1つ又は複数の位置が置換されたものを指し、特に1つ～3つの置換基であり、いずれの位置でも置換できる。典型的な置換は、1つ又は複数の、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基又はポリハロゲン置換基であり、後者の場合、例えば、トリフルオロメチル基、又はCl3を含むアルキル基である）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、=O）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ORa、SRa、S（=O）Re、S（=O）2Re、P（=O）2Re、S（=O）2ORe、P（=O）2ORe、NRbRc、NRbS（=O）2Re、NRbP（=O）2Re、S（=O）2NRbRc、P（=O）2NRbRc、C（=O）ORd、C（=O）Ra、C（=O）NRbRc、OC（=O）Ra、OC（=O）NRbRc、NRbC（=O）ORe、NRdC（=O）NRbRc、NRdS（=O）2NRbRc、NRdP（=O）2NRbRc、NRbC（=O）Ra、NRbP（=O）2Reを含むが、これらに限定されず、そのうち、ここで出現するRaは、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができ、Rb、Rc、Rdは、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができ、言い換えれば、RbとRcがN原子と複素環を形成でき、Reは、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環又は芳香環を独立的に表すことができる。上記典型的な置換基は、任意に置換されてもよい。典型的な置換は、縮合環置換基、特に、縮合シクロアルキル基、縮合シクロアルケニル基、縮合環ヘテロシクリル基又は縮合環芳香環基を更に含み、上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基及びヘテロシクロアリ-ル基は、任意に置換されてもよい。
用語「ヘテロアリ-ル基」とは、1～4個のヘテロ原子、5～14個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる。ヘテロアリ-ル基として好ましくは、5から10員環であり、より好ましくは、5員又は6員であり、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基などである。「ヘテロアリ-ル基」は、置換されても、置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリ-ル基、ヘテロアリ-ル基、シクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基及びカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる1つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「C1～C18アルコキシ基」とは、1から18個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖又は環状のアルコキシ基を指し、非限定的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などを含む。好ましくは、C1～C8アルコキシ基であり、より好ましくは、C1～C6アルコキシ基である。
用語「C1～C18アルキレンオキシ基」とは、「C1～C18アルコキシ基」が1個の水素原子を失って得られた基を指す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
用語「ハロ」とは、ハロゲンによって置換されることを指す。
用語「重水素化」とは、重水素によって置換されることを指す。
用語「ヒドロキシ基」とは、構造OHを備える基を指す。
用語「ニトロ基」とは、構造NO2を備える基を指す。
用語「シアノ基」とは、構造CNを備える基を指す。
用語「アシル基」とは、構造-CORを備える基を指し、そのうち、Rは、水素、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を表す。好ましくは、アシル基は「C2～C6アシル基」（例えば、-COC1～C5アルキル基）である。アシル基の例は、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH2CH（CH3）2を含むが、これらに限定されない。
用語「エステル基」とは、構造-COORを備える基を指し、そのうち、Rは、水素、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を表す。好ましくは、エステル基は「C2～C6エステル基」（例えば、-COOC1～C5アルキル基）である。エステル基の例は、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH2CH（CH3）2を含むが、これらに限定されない。
用語「アミン基」とは、構造-NRRを備える基を指し、そのうち、R、R'は、上記で定義した通り、水素、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を独立的に表すことができる。RとR'は、ジアルキルアミン部分において相同でも又は相異でもよい。好ましくは、アミン基は、C1～C6アミン基である（即ち、1～6個の炭素原子を含有するアルキルアミン基であり、例えば、C1～C6アルキルNH-である）。アミン基の例は、NH2、メチルアミン基、ジメチルアミン基、エチルアミン基、ジエチルアミン基、プロピルアミン基、ジプロピルアミン基、イソプロピルアミン基、ジイソプロピルアミン基、アニリン基、ジアニリン基などを含むが、これらに限定されない。
用語「アミド基」とは、構造-CONRRを備える基を指し、そのうち、R、R'は、上記で定義した通り、水素、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を独立的に表すことができる。好ましくは、アミド基は「C1～C6アミド基」（例えば、-CONHC1～C5アルキル基又は-CONH2）である。RとR'は、ジアルキルアミン部分において相同でも又は相異でもよい。アミド基の例は、-CONH2、-CONHCH3、-CON（CH3）2などを含むが、これらに限定されない。
用語「スルホンアミド基」とは、構造-SO2NRR'又はRSO2NR'-を備える基を指し、そのうち、R、R'は、上記で定義した通り、水素、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を独立的に表すことができる。RとR'は、ジアルキルアミン部分において相同でも又は相異でもよい。スルホンアミド基の例は、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N（CH3）2、CH3SO2NH-、CH3SO2NCH3-などを含むが、これらに限定されない。本発明で「C1～C6スルホンアミド基」とは、C1～C6アルキルスルホンアミド基を指し、即ち、R及びR'の炭素原子の総数は1～6である。
用語「尿素基」とは、構造-NRCONR'R''を備える基を指し、そのうち、R、R'、R''は、上記で定義した通り、水素、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を独立的に表すことができる。R、R'とR''は、ジアルキルアミン部分において相同でも又は相異でもよい。尿素基の例は、-NHCONH2、-NHCONHCH3、-NHCON（CH3）2などを含むが、これらに限定されない。本発明で「C1～C6尿素基」とは、C1～C6アルキル尿素基を指し、即ち、R、R'及びR''の炭素原子の総数は1～6である。
用語「アルキルアミンアルキル基」とは、構造-RNHRを備える基を指し、そのうち、R、R'は、上記で定義した通り、水素、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を独立的に表すことができる。RとR'は、相同でも又は相異でもよい。アルキルアミンアルキル基の例は、-CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH3などを含むが、これらに限定されない。
用語「ジアルキルアミンアルキル基」とは、構造-RNR'R''を備える基を指し、そのうち、R、R'とR''は、上記で定義した通り、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を独立的に表すことができる。R、R'とR''は、ジアルキルアミン部分において相同でも又は相異でもよい。ジアルキルアミンアルキル基の例は、-CH2N（CH3）2、-CH2CH2N（CH3）2などを含むが、これらに限定されない。
用語「スルホン基」とは、構造-SO2R'を備える基を指し、そのうち、R'は、上記で定義した通り、水素、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基、複素環又は置換複素環を独立的に表すことができる。スルホン基の例は、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-シクロプロピル基、-SO2-シクロブチル基、-SO2-シクロペンチル基、-SO2-シクロヘキシル基を含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリルアルキル基」とは、構造-RR'を備える基を指し、そのうち、Rは、アルキル基又は置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基又は置換シクロアルケニル基、アリ-ル基又は置換アリ-ル基を独立的に表すことができ、R'は、複素環又は置換複素環を表す。ヘテロシクリルアルキル基の例は、アゼチジニル-CH2-、オキセタニル-CH2-、ピロリジニル-CH2-、オキサシクロペンチル-CH2-、ピペリジニル-CH2-、オキサシクロヘキシル-CH2-を含むが、これらに限定されない、
本発明で用語「置換」とは、特定の基において1個又は複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、上記で説明される置換基であり、又は各実施例で出現する置換基である。特に説明がない限り、ある置換された基は、当該基のいずれの置換可能な部位においても、特定の群から選ばれる置換基を1つ有してもよく、上記置換基は、各位置において相同でも又は相異でもよい。当業者には、本発明で想定される置換基の組み合わせは安定的又は化学的に実現可能な組み合わせであるということを理解されたい。上記置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基（-COOH）、C1～C6アルキル基、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基、C3～C8シクロアルキル基、3～12員ヘテロシクリル基、アリ-ル基、ヘテロアリ-ル基、C1～C8アルデヒド基、C2～C10アシル基、C2～C10エステル基、アミン基、C1～C6アルコキシ基、C1～C10スルホニル基、C1～C6尿素基などであるが、これらに限定されない。
特に説明がない限り、原子価に満たないヘテロ原子はいずれも充分な水素原子によってその原子価が補足されると仮定する。
置換基が非末端置換基である時に、それは対応する基のサブユニットであり、例えば、アルキル基に対応するアルキレン基、シクロアルキル基に対応するシクロアルキレン基、ヘテロシクリル基に対応するヘテロシクリレン基、アルコキシ基に対応するアルキレンオキシ基などである。
有効成分
本明細書で用いられる「本発明の化合物」とは、式Iに示される化合物を指し、且つ、式I化合物の立体異性体又は光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物を更に含む。
上記式I化合物は、下記の構造を有し、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z、W、nの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は一般式（II）に示される構造を有し、
式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、W、nの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は一般式（III）に示される構造を有し、
式中、R1、R2、R3、X、Y、Z、W、nの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は一般式（IV）に示される構造を有し、
式中、
R1、R2、R3、R6、X、Y、Z、W、nの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は一般式（V）に示される構造を有し、
式中、
R1、R2、R3、R6、Y、Z、W、nの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は式（VI）に示される構造を有し、
式中、R1、R2、R3、R6、R13、R14、環C、t及びnの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は式（VII）に示される構造を有し、
式中、
R1、R3、R6、R16、R17、R18及びtの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は式（VIII）に示される構造を有し、
式中、
R1、R2、R3、R6及びWの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は式（IX-A）又は式（IX-B）に示される構造を有し、
式中、R1、R2、R3、R8、R9、X、Y、Z、W、n及びqの定義は上記の通りである。
好ましくは、上記式I化合物は式（X）に示される構造を有し、
式中、R1、R2、R3、X、Y、Z、W、n及びqの定義は上記の通りである。
好ましくは、式I-VIIIにおいて、R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）m1R8、-（CH2）m'1（CH=CH）R8、-（CH2）m'1（C≡C）R8、-（CH2）m1O（CH2）p1R8、-（CH2）m'1SR8、-（CH2）m1COR8、-（CH2）m1C（O）OR8、-（CH2）m'1S（O）q1R8、-（CH2）m1NR8R9、-（CH2）m1C（O）NR8R9、-（CH2）m1NR8C（O）R9、-（CH2）m1NR8C（O）NR9R10、-（CH2）m'1S（O）q1NR8R9、-（CH2）m'1NR8S（O）q1R9、-（CH2）m'1NR8S（O）q1NR9R10からなる群より選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C3～C20シクロアルキル基又は4～20員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、又は-（CH2）m1NR8R9、-（CH2）m1C（O）NR8R9、-（CH2）m'1S（O）q1NR8R9において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又は-（CH2）m1NR8C（O）R9、-（CH2）m1NR8C（O）NR9R10、-（CH2）m'1NR8S（O）q1R9、-（CH2）m'1NR8S（O）q1NR9R10において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又はR9とR10がそれに隣接する原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、
各R2は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）m2R8、-（CH2）m'2（CH=CH）R8、-（CH2）m'2（C≡C）R8、-（CH2）m2O（CH2）p2R8、-（CH2）m'2SR8、-（CH2）m2COR8、-（CH2）m2C（O）OR8、-（CH2）m'2S（O）q2R8、-（CH2）m2NR8R9、-（CH2）m2C（O）NR8R9、-（CH2）m2NR8C（O）R9、-（CH2）m2NR8C（O）NR9R10、-（CH2）m'2S（O）q2NR8R9、-（CH2）m'2NR8S（O）q2R9、-（CH2）m'2NR8S（O）q2NR9R10からなる群より独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C3～C20シクロアルキル基又は4～20員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、又は-（CH2）m2NR8R9、-（CH2）m2C（O）NR8R9、-（CH2）m'2S（O）q2NR8R9において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又は-（CH2）m2NR8C（O）R9、-（CH2）m2NR8C（O）NR9R10、-（CH2）m'2NR8S（O）q2R9、-（CH2）m'2NR8S（O）q2NR9R10において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又はR9とR10がそれに隣接する原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、
m1は、0、1、2、3、4又は5であり、
m’1は、0、1、2、3、4又は5であり、
p1は、0、1、2、3、4又は5であり、
q1は、1又は2であり、
m2は、0、1、2、3、4又は5であり、
m’2は、0、1、2、3、4又は5であり、
p2は、0、1、2、3、4又は5であり、
q2は、1又は2であり、
限定条件は、YがO、NH又はNR7から選ばれ、且つZが結合であり、WがC3～C20シクロアルキレン基又は4～20員ヘテロシクリレン基である時に、R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基ではなく、且つm1は0ではないことであり、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指す。
好ましくは、式I-Xにおいて、R3は、置換又は非置換の、C3～C12シクロアルキル基、4～12員ヘテロシクリル基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、好ましくは、R3は、置換された、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基から選ばれ、より好ましくは、R3は、以下から選ばれる：
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C12シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～12員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指す。
好ましくは、式Iにおいて、R4、R5は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、
そのうち、上記置換とは、水素、重水素、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C12シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～12員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指す。
好ましくは、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1～C6アルキル基から選ばれる。
好ましくは、本発明で、上記置換とは、水素、重水素、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル-O-、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、4～6員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル-O-、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、4～6員ヘテロシクリル-O-は、1つ又は複数のRaによって更に置換されてもよく、そのうち、Raは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル-O-、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、4～6員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アシル基、アミド基、スルホニル基、スルホンアミド基又は尿素基から選ばれる。
本発明の化合物が形成し得る塩も、本発明の範囲に入っている。特に説明がない限り、本発明の化合物はその塩を含むと見なされる。本明細書で用いられる用語「塩」とは、無機酸又は有機酸と塩基から形成された酸性又は塩基性の塩を指す。また、本発明の化合物が1つの塩基性部分を含む場合、それはピリジン又はイミダゾ-ルを含むが、これらに限定されず、1つの酸性部分を含む場合、カルボン酸を含むが、これらに限定されず、形成し得る双性イオン（分子内塩）は用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性であり、生理学的に許容される）塩は最初に選ばれるべきであるが、他の塩を使用することもでき、例えば、製造プロセスの分離又は精製ステップで用いることができる。本発明の化合物は塩を形成でき、例えば、化合物Iが一定の量、例えば、同じ当量の酸又は塩基と反応して、媒体から塩析され、又は水溶液において凍結乾燥して得る。
本発明の化合物が含有する塩基性部分（アミン又はピリジン又はイミダゾ-ル環を含むが、これらに限定されない）は、有機酸又は無機酸と塩を形成し得る。酸から形成し得る典型的な塩は、酢酸（例えば、酢酸又はトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸））塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、カンファ-スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグリコ-ル酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩（例えば、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、3-フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と形成する塩）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、p-トルエンスルホン酸塩）、ドデカン酸塩などを含む。
本発明の一部の化合物が含有し得る酸性部分（カルボン酸を含むが、これらに限定されない）は、様々な有機塩基又は無機塩基と塩を形成し得る。塩基から形成される典型的な塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）と形成した塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（N,N-ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成した塩）、N-メチル-D-グルコサミン、N-メチル-D-グルコサミド、tert-ブチルアミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）と形成した塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化物（例えば、低分子アルキルハロゲン化物（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基の塩化物、臭化物及びヨウ化物））、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチン及び硫酸ジペンチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基及びテトラデシル基の塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル基及びフェニル基の臭化物）などと第4級アンモニウム塩を形成し得る。
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も、範囲内に含まれる。本明細書で用語「プロドラッグ」とは、関連の疾患を治療する時に、代謝又は化学的過程の化学的変換を経て本発明の化合物、塩又は溶媒和物を生じる化合物を指す。本発明の化合物には、溶媒和物（例えば、水和物）が含まれる。
本発明の化合物、塩又は溶媒和物には、互変異性体の形態が存在し得る（例えば、アミドとイミノエ-テルである）。これらの互変異性体の全てが本発明に入っている。
化合物の立体異性体の全て（例えば、存在し得る不斉炭素原子が置換された様々なもの）として、そのエナンチオマ-形態とジアステレオマ-形態が、いずれも本発明で想定される範囲に入っている。本発明の化合物の独立的な立体異性体は、他の異性体と同時に存在しない可能性があり（例えば、特殊な活性を有する純粋な又は実質的に純粋な光学異性体である）、又は混合物（例えば、ラセミ体）であってもよく、又は他の立体異性体の全て若しくはその一部と形成された混合物であってもよい。本発明のキラル中心は、国際純正・応用化学連合（IUPAC）が1974年に推奨した定義から、S又はRの2種の配置を有する。ラセミ体の形態は、例えば、分別晶析、又はジアステレオマ-への誘導による分離結晶、又はキラルクロマトグラフィ-による分離など物理的方法で得ることができる。単一の光学異性体は、光学的に活性な酸と塩を形成した後に再結晶化する従来の方法を含むが、これらに限定されない適切な方法によりラセミ体から得ることができる。
本発明の化合物に関して、本明細書に記載される通り、製造、分離精製を順次経て得られる当該化合物の重量含有量は90％以上であり、例えば、95％以上、99％以上（「非常に純粋な」化合物）である。ここでこのような「非常に純粋な」本発明の化合物も、本発明に入っている。
本発明の化合物の全ての配置の異性体は、混合物であるか、純粋な又は非常に純粋な形態であるかに関わらず、範囲内に含まれる。本発明の化合物の定義には、シス（Z）及びトランス（E）の2種類のオレフィン異性体、並びに炭素環及び複素環のシス及びトランス異性体が含まれる。
明細書全体にわたり、基及び置換基は、安定的部分及び化合物を提供するために選択されてもよい。
特定の官能基及び化学用語の定義の詳細な紹介は、次の通りである。本発明では、化学元素の定義がPeriodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.と一致する。特定の官能基の定義も、その中で説明されている。また、有機化学の基本原理及び特定の官能基と反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999で説明されており、その全体の内容が参考文献として組み込まれる。
本発明の一部の化合物には、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在し得る。本発明に係る全ての化合物には、そのシス及びトランス異性体、R及びSエナンチオマ-、ジアステレオマ-、（D）異性体、（L）異性体、ラセミ混合物並びに他の混合物が含まれる。また、不斉炭素原子は、置換基（例えば、アルキル基）を表すことができる。全ての異性体及びそれらの混合物が、本発明に入っている。
本発明によれば、異性体の混合物に含有される異性体の比率は様々なである。例えば、2つの異性体だけを含む混合物には、50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1、又は100：0が組み合わせとして可能であり、異性体の全ての比率が本発明の範囲内にある。当業者には、同様の比率、及びより複雑な異性体の混合物の比率も本発明の範囲内にあるということを理解できよう。
本発明は同位体標識化合物を更に含み、それは、当該化合物が本明細書で開示されるも同然である。しかしながら実際には、1個又はそれ以上の原子が、その原子量又は質量数と異なる原子によって置換される場合が多い。本発明の化合物に関して同位体として挙げられる例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素同位体を含み、それぞれ、例えば、2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clである。本発明の化合物、又はエナンチオマ-、ジアステレオマ-、異性体、又は薬学的に許容される塩又は溶媒和物として、そのうち、上記化合物の同位体又は他の同位体原子を含有するものがいずれも本発明の範囲内にある。本発明の一部の同位体標識化合物には、例えば、3H及び14Cの放射性同位体が入っており、これは薬物及び基質の組織分布試験で利用できる。重水素、即ち3H、及び炭素-14、即ち14Cの製造と検出が行いやすい。そのため、同位体として最初に選ばれるべきである。また、比較的重い同位体（例えば、重水素、即ち2H）への置換は、その優れた代謝安定性が一部の療法にとって利点であるため、例えば、体内で半減期が延長され又は用量が低減されるため、一部では優先して考慮されるべきである。同位体標識化合物は、通常の方法、入手しやすい同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることにより、例示的に開示される技術案で製造することができる。
本発明の化合物の特定のエナンチオマ-の合成を設計する場合、それは、不斉合成により製造してもよいし、又はキラル補助剤で誘導して、生じたジアステレオマ-混合物を分離し、更にキラル補助剤を除去することにより純粋なエナンチオマ-を得てもよい。また、分子が1つの塩基性官能基（例えば、アミノ基）、又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）を含有する場合、光学的に活性な適切な酸又は塩基を用いてそれとジアステレオマ-塩を形成し、更に分離結晶化又はクロマトグラフィ-などの通常の手段により分離して、純粋なエナンチオマ-を得ることができる。
本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、いずれの数の置換基又は官能基との置換によりその範囲を拡大することができる。一般に、用語「置換」が用語「任意」の前に出現するか又はその後ろに出現するかに関わらず、本発明の配合に置換基が含まれる一般式は、所定の構造の置換基で、水素ラジカルを置き換えるものを指す。特定の構造中の複数の位置が複数の特定の置換基によって置換される場合、各位置の置換基は相同でも又は相異でもよい。本明細書で用いられる用語「置換」には、許容される有機化合物置換の全てが含まれる。広義には、許容される置換基には、非環状の、環状の、分岐鎖の及び非分岐鎖の、炭素環の及び複素環の、芳香環の及び非芳香環の有機化合物が含まれる。本発明では、ヘテロ原子窒素には、水素置換基又は許容されるいずれの上記有機化合物によってその原子価が補足されてもよい。また、本発明では、いかなる方式でも許容される有機化合物置換を制限することが意図されない。本発明では、置換基と可変基の組み合わせが安定化合物の形態である場合に、疾患、例えば、感染症又は増殖性疾患の治療に有利であると考えられる。本明細書で用語「安定」とは、安定的な化合物として、充分に長い時間で化合物の構造的完全性を維持するのに十分であり、好ましくは充分に長い時間で有効であると検出されることを指し、本明細書ではこれが上記目的で用いられる。
本願に係る化合物及び薬学的に許容されるその塩の代謝産物、並びに体内で本願に係る化合物及び薬学的に許容されるその塩の構造に変換し得るプロドラッグも、本願の請求範囲に含まれる。
製造方法
以下、本発明の式（I）構造を有する化合物の製造方法をより具体的に説明するが、これらの具体的な方法は本発明にはいかなる制限も構成しない。本発明の化合物は、任意に、本明細書において説明される又は当分野で知られる様々な合成方法を組み合わせて容易く製造することができ、このような組み合わせは当業者が行いやすいものである。
典型的には、本発明の化合物の製造プロセスは、次の通りである。そのうち、使用する原料及び試薬は、特に説明がない限り、いずれも商業的経路から購入できる。
（i）第1の塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、式V-1化合物と式V-2化合物（そのうち、R’は、例えば、ハロゲン、OTs又はOMsなどの脱離基である）が反応して、式V-3化合物を生成し、
（ii）第2の塩基（例えば、TEA又はDIPEAなど）及び触媒（例えば、DMAP）の存在下、式V-3化合物を塩化スルホニル（式V-4）で保護して式V-5化合物を生成し、
（iii）式V-5化合物とアミン（式V-6）が、第3の塩基（例えば、TEA又はDIPEAなど）の存在下反応して式（I）化合物を生成し、
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z、W及びn定義は上記の通りである。
医薬組成物及び投与方法
本発明の上記医薬組成物は、炎症、がん、心血管疾患、感染症、免疫疾患、代謝疾患を予防及び/又は治療するために用いられる。
一般式（I）に記載の化合物は、既知の治療又は同様の病状を改善する他の薬物と併用されてもよい。併用投与の場合、これまでの薬物投与の方式及び用量と変わらず、同時に又は続いて式I化合物を服用してもよい。式I化合物と他の1種又は複数種の薬物を同時に服用する場合、好ましくは、1種又は複数種の既知の薬物と式I化合物とを同時に含有する医薬組成物を使用する。薬物の併用には、重なった時間帯に式I化合物及び他の1種又は複数種の既知の薬物を服用することも含まれる。式I化合物と他の1種又は複数種の薬物で薬物を併用する場合、式I化合物又は既知の薬物の用量は、それらを単独で投与する場合の用量より低くてもよい。
一般式（I）の上記化合物と併用できる薬物又は有効成分は、PD-1阻害剤（例えば、ニボルマブ（nivolumab）、ペンブロリズマブ（pembrolizumab）、ピジリズマブ（pidilizumab）、セミプリマブ（cemiplimab）、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM009又は上記薬物のバイオ後続品など）、PD-L1阻害剤（例えば、デュルバルマブ（durvalumab）、アテゾリズマブ（atezolizumab）、アベルマブ（avelumab）、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F520、GR1405、MSB2311又は上記薬物のバイオ後続品など）、CD20抗体（例えば、リツキシマブ（rituximab）、オビヌツズマブ（obinutuzumab）、オファツムマブ（ofatumumab）、ベルツズマブ（veltuzumab）、トシツモマブ（tositumomab）、131I-トシツモマブ（131I-tositumomab）、イブリツモマブ（ibritumomab）、90Y-イブリツモマブ（90Y-ibritumomab）、90In-イブリツモマブ（90In-ibritumomab）、イブリツモマブ チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）など）、CD47抗体（例えば、Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01）、ALK阻害剤（例えば、セリチニブ（Ceritinib）、アレクチニブ（Alectinib）、ブリガチニブ（Brigatinib）、ロルラチニブ（Lorlatinib）、アルコチニブ（Alkotinib））、PI3K阻害剤（例えば、イデラリシブ（Idelalisib）、デュベリシブ（Duvelisib）、ダクトリシブ（Dactolisib）、タセリシブ（Taselisib）、ビミラリシブ（Bimiralisib）、オミパリシブ（Omipalisib）、ブパルリシブ（Buparlisib）など）、BTK阻害剤（例えば、イブルチニブ（Ibrutinib）、チラブルチニブ（Tirabrutinib）、アカラブルチニブ（Acalabrutinib）、ザヌブルチニブ（Zanubrutinib）、ベカブルチニブ（Vecabrutinib）など）、EGFR阻害剤（例えば、アファチニブ（Afatinib）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、ラパチニブ（Lapatinib）、ダコミチニブ（Dacomitinib）、イコチニブ（Icotinib）、カネルチニブ（Canertinib）、サピチニブ（Sapitinib）、ナコチニブ（Naquotinib）、ピロチニブ（Pyrotinib）、ロシレチニブ（Rociletinib）、オルムチニブ（Osimertinib）など）、VEGFR阻害剤（例えば、ソラフェニブ（Sorafenib）、パゾパニブ（Pazopanib）、レゴラフェニブ（Regorafenib） 、シトラバチニブ（Sitravatinib）、ニンゲチニブ（Ningetinib）、カボザンチニブ（Cabozantinib）、スニチニブ（Sunitinib）、ドナフェニブ（Donafenib）など）、HDAC阻害剤（例えば、ジビノスタット（Givinostat）、ツシジノスタット（Tucidinostat）、ボリノスタット（Vorinostat）、フィメピノスタット（Fimepinostat）、ドロキシノスタット（Droxinostat）、エンチノスタット（Entinostat）、ダシノスタット（Dacinostat）、キシノスタット（Quisinostat）、タセジナリン（Tacedinaline）など）、CDK阻害剤（例えば、パルボシクリブ（Palbociclib）、リボシクリブ（Ribociclib）、アベマシクリブ（Abemaciclib）、ミルシクリブ（Milciclib）、トリラシクリブ（Trilaciclib）、レロシクリブ（Lerociclib）など）、MEK阻害剤（例えば、セルメチニブ（Selumetinib）（AZD6244）、トラメチニブ（Trametinib）（GSK1120212）、PD0325901、U0126、ピマセルチブ（Pimasertib）（AS-703026）、PD184352（CI-1040）など）、mTOR阻害剤（例えば、ビスツセルチブ（Vistusertib）など）、SHP2阻害剤（例えば、RMC-4630、JAB-3068、TNO155など）又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の医薬組成物の剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、坐剤、フィルム製剤、ドリッピングピル、外用塗布剤、放出制御型若しくは持続放出型又はナノ製剤を含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、安全な有効量の範囲内にある本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される賦形剤又はベクタ-とを含む。そのうち、「安全な有効量」とは、深刻な副作用を生じることなく病状を明らかに改善するのに十分な化合物の量を指す。一般に、医薬組成物は、1剤あたり1～2000 mgの本発明の化合物を含有し、より好ましくは、1剤あたり10～1000 mgの本発明の化合物を含有する。好ましくは、上記「1剤」は、カプセル又は錠の1個である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、且つ十分な純度を有し毒性が十分に低い1種又は複数種の適合性のある固体若しくは液体のフィラ-又はゲル状の物質を指す。ここで「適合性」とは、組成物中の各成分が、化合物の有効性を明らかに低下させることなく、本発明の化合物及びそれらの間と、互いに混合できることを指す。薬学的に許容される担体部分の例として、セルロ-ス及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロ-スナトリウム、エチルセルロ-スナトリウム、酢酸セルロ-スなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、ピ-ナッツ油、オリ-ブ油など）、ポリオ-ル（例えば、プロピレングリコ-ル、グリセロ-ル、マンニト-ル、ソルビト-ルなど）、乳化剤（例えば、ツイ-ンR）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、矯味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、パイロジェンフリ-水などが挙げられる。
本発明の化合物又は医薬組成物の投与経路については特に限定されず、代表的な投与経路は、経口、腫瘍内、経直腸、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）及び局所投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤を含む。これらの固体剤形では、活性化合物が少なくとも1種の通常の不活性賦形剤（又はベクタ-）、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合され、又は（a）フィラ-又は相溶化剤、例えば、デンプン、ラクト-ス、スクロ-ス、グルコ-ス、マンニト-ル及びケイ酸、（b）接着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロ-ス、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロ-ス及びアラビアガム、（c）保湿剤、例えば、グリセロ-ル、（d）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（e）遅延剤、例えば、パラフィン、（f）吸収促進剤、例えば、第四級アミン化合物、（g）湿潤剤、例えば、セタノ-ル及びモノステアリン酸グリセロ-ル、（h）吸着剤、例えば、カオリン、及び（i）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコ-ル、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤では、当該剤形が緩衝剤を含んでもよい。
固体剤形、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コ-ティングとシェル材、例えば、腸溶性コ-ティングや当分野で知られている他の材料を用いて製造できる。それらは不透明化剤を含んでもよく、また、このような組成物中の活性化合物又は化合物の放出としては、遅延の方式で消化管内のある部分から放出されることであってもよい。利用可能な埋め込み成分の例は、高分子物質及びワックス状物質である。必要であれば、活性化合物は、上記賦形剤の1種又は複数種とマイクロカプセルの形態を形成してもよい。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキを含む。活性化合物に加え、液体剤形は、当分野で一般に用いられる不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エタノ-ル、イソプロパノ-ル、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコ-ル、1,3-ブタンジオ-ル、ジメチルホルムアミド及び油）、特に綿実油、ピ-ナッツ油、コ-ン油、オリ-ブ油、ヒマシ油及びゴマ油又はこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤に加え、組成物は、補助剤として、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、矯味剤及び芳香剤を更に含んでもよい。
活性化合物に加え、懸濁液は、懸濁剤として、例えば、エトキシ化イソオクタデカノ-ル、ポリオキシエチレンソルビト-ル及びソルビタンエステル、微結晶性セルロ-ス、アルミニウムメトキシド及び寒天又はこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌の水性又は無水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンや、滅菌の注射可能溶液又は分散液を再構成するための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性ベクタ-、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノ-ル、ポリオ-ル及びその適切な混合物を含む。
局所投与用の本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、貼付剤、噴射剤及び吸入剤を含む。有効成分は、滅菌条件下において生理学的に許容されるベクタ-及びいずれの防腐剤、緩衝剤、又は必要であれば促進剤と混合される。
本発明の治療方法は、単独で実施されてもよく、又は他の治療手段若しくは治療薬物と併用されてもよい。
医薬組成物を使用する時に、安全な有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与し、そのうち、投与時の用量は薬学的に有効な投与と考えられる用量であり、体重60 kgのヒトの場合、1日の投与用量は、一般に1～2000 mgであり、好ましくは、50～1000 mgである。当然ながら、具体的な用量に関しては、投与経路、患者の健康状態などの要因も考慮すべきであり、これらはいずれも熟練医師のできる範囲内の技術に該当する。
本発明は、更に、薬学的に許容される担体と、本発明の上記一般式（I）の化合物又はその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物とを混合することにより、医薬組成物を形成させるステップを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明は、更に、SOS1を選択性的に阻害するために、治療を必要とする対象に本発明の上記一般式（I）の化合物、又はその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を投与し、又は本発明の上記医薬組成物を投与するステップを含む治療方法を提供する。
本発明は、従来技術と比べて、主に下記の利点を有する。
（1）上記化合物は、SOS1に対して優れた選択的阻害効果を有し、
（2）上記化合物は、より良好なインビボ及びインビトロ薬力学特性、薬物動態特性及びより低い毒性と副作用を有する。
以下、具体的な実施例を参照し、本発明を更に説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。下記の実施例で具体的な条件が明記されていない実験方法は、一般に通常の条件として、例えば、Sambrookら、分子クロ-ニング：実験マニュアル（New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989）に記載の条件に従い、又はメ-カ-が推奨する条件に従う。特に説明がない限り、パ-センテ-ジ及び部数は重量に基づく。
特に定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び技術用語の全ては、当業者が熟知しているのと同じ意味である。また、記載されている内容と同様の又は同等な方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は、例示的なものに過ぎない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）及び液体クロマトグラフィ-/質量分析（LC-MS）により決定される。
NMRは、Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置を用いて検出され、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化アセトン（CD3COCD3）、重水素化クロロホルム（CDCl3）及び重水素化メタノ-ル（CD3OD）などを含み、内部標準物質としてテトラメチルシラン（TMS）を使用し、化学シフトは、100万分の1（ppm）を単位として測定される。
液体クロマトグラフィ-/質量分析（LC-MS）は、Waters SQD2質量分析計を用いて検出される。HPLCの測定では、Agilent 1100高圧クロマトグラフ（Microsorb 5 ミクロン C18 100×3.0 mmカラム）を用いる。
薄層クロマトグラフィ-シリカゲルプレ-トとして青島GF254シリカゲルプレ-トを用い、TLCは0.15～0.20 mmを用い、分取薄層クロマトグラフィ-は0.4～0.5 mmを用いる。カラムクロマトグラフィ-には、一般に、青島シリカゲル200～300メッシュのシリカゲルをベクタ-として使用する。
本発明の実施例に係る出発物質はいずれも市販されている既知のもので、又は当分野で開示される文献資料に従って合成するものを用いてもよい。
特に説明がない限り、本発明の反応はいずれも乾燥した不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）の保護下で連続的に磁気撹拌しながら行われ、反応温度はいずれも℃（摂氏度）である。
実施例
中間体-1 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-アミノエチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
ステップ1：（3-ブロモ-5-ヨ-ドフェニル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
3-ブロモ-5-ヨ-ド安息香酸（4 g、12.2 mmol）をtert-ブタノ-ル（50 mL）に加え、トリエチルアミン（1.85 g、18.3 mmol）及びトリフェニルホスホリルアジド（3.7 g、13.5 mmol）を加え、還流しながら一晩反応させ、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（3.4 g、収率：71%）。
LC-MS：m/z 398 (M+H)+。
ステップ2：2-（3-ブロモ-5-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）-2,2-ジフルオロ酢酸エチルの製造
（3-ブロモ-5-ヨ-ドフェニル）カルバミン酸tert-ブチル（3.97 g、10 mmol）をジメチルスルホキシド（30 mL）に加え、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（5.1 g、25 mmol）及び銅粉（1.6 g、25 mmol）を加え、次に温度を70℃に上げ、撹拌しながら一晩反応させた。水（100 mL）に注いで、酢酸エチル（300 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥してスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（3.4 g、収率：79%）。
LC-MS：m/z 394 (M+H)+。
ステップ3：（3-ブロモ-5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）フェニル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
2-（3-ブロモ-5-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（3 g、7.6 mmol）をテトラヒドロフラン（30 mL）に加え、0℃でメチルマグネシウムブロミド（10.2 mL、30.5 mmol）を加えた。室温で1 h反応させた後、氷（50 g）に注いで、酢酸エチル（300 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥してスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（2.8 g）。
LC-MS：m/z 380 (M+H)+。
ステップ4：（3-アセチル-5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）フェニル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
（3-ブロモ-5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）フェニル）カルバミン酸tert-ブチル（3 g、7.9 mmol）をテトラヒドロフラン（30 mL）に加え、-60℃でn-ブチルリチウム（2.5M、12.6 mL、31.6 mmol）を加えた。全部加えたら、当該温度を維持して0.5 h撹拌した後、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（3.3 g、31.6 mmol）を加え、ゆっくりと室温に上げ、撹拌しながら一晩反応させ、氷（50 g）に注いで、酢酸エチル（300 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥してスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（1.1 g）。
LC-MS：m/z 344 (M+H)+。
ステップ5：（R，Z）-tert-ブチル（3-（1-（（tert-ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）-5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）フェニル）カ-バメ-トの製造
（3-アセチル-5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）フェニル）カルバミン酸tert-ブチル（1 g、2.9 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に加え、そして（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（0.53 g、4.4 mmol）及びチタン酸テトラエチル（2.6 g、12 mmol）を加えた。次に反応液を還流させながら一晩撹拌し、冷却して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（0.68 g、収率：52%）。
LC-MS：m/z 447 (M+H)+。
ステップ6：（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-5-（（R）-1-（（R）-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
（R，Z）-tert-ブチル（3-（1-（（tert-ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）-5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）フェニル）カ-バメ-ト（0.68 g、1.5 mmol）をテトラヒドロフラン/水（8 mL/0.16 mL）に加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（116 mg、3.0 mmol）を加え、反応液を室温で0.5 h撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチル（60 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（600 mg、収率：88%）。
LC-MS：m/z 449 (M+H)+。
ステップ7：（R）-1-（3-アミノ-5-（1-アミノエチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-5-（（R）-1-（（R）-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）カルバミン酸tert-ブチル（600 mg、1.34 mmol）をメタノ-ル（3 mL）に加え、4N 塩化水素のジオキサン溶液（6 mL）を加え、次に反応液を室温で16 h撹拌した。濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（188 mg、収率：50%）。
LC-MS：m/z 245 (M+H)+。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 8.37 (brs, 3H), 6.82-6.66 (m, 3H), 5.74-4.94 (m, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H)。
中間体-2 （R）-1-（2-（1-アミノエチル）ピリジン-4-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
ステップ1：2-（2-クロロピリジン-4-イル）-2,2-ジフルオロ酢酸エチルの製造
2-クロロ-4-ヨ-ドピリジン（4.0 g、16.7 mmol）、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（8.5 g、41.8 mmol）及び活性銅粉（2.7 g、41.8 mmol）をジメチルスルホキシド（30 mL）に加え、窒素保護下、55℃で16 h撹拌した。室温に冷却し、水/酢酸エチル（150 mL/100 mL）で希釈して撹拌し、ろ過し不溶性固体を除去し、ろ液が層化し、水相を酢酸エチル（100 mL）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水（50 mL）で3回洗浄し、乾燥してスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（3.5 g、収率：86%）。
LC-MS：m/z 236 (M+H)+。
ステップ2：1-（2-クロロピリジン-4-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
2-（2-クロロピリジン-4-イル）-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（3.06 g、13.0 mmol）を無水トルエン（30 mL）に加え、窒素で3回置換し、氷浴下、メチルマグネシウムブロミド（3M、10 mL、30.0 mmol）を滴加した。次に、反応液を室温で1 h撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（100 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（1.8 g、純度：約80%、収率：58%）。
LC-MS：m/z 222 (M+H)+。
ステップ3：1-（2-（1-エトキシエテニル）ピリジン-4-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
1-（2-クロロピリジン-4-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル（1.68 g、7.6 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）に加え、そしてトリブチル（1-エトキシエテニル）スタナン（3.29 g、9.1 mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（266 mg、0.38 mmol）を加え、窒素で置換した。反応液を120℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、水/酢酸エチル（50 mL/50 mL）に注いで、珪藻土を敷き詰め、吸引ろ過して綿状の黒い固体を除去した。ろ液が層化し、水相を酢酸エチル（30 mL）で2回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（30 mL）で3回洗浄し、乾燥し、濃縮して目的生成物を得た。精製せず、直接次のステップの反応に使用した。
LC-MS：m/z 258 (M+H)+。
ステップ4：1-（4-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）ピリジン-2-イル）エタノンの製造
前のステップで得た1-（2-（1-エトキシエテニル）ピリジン-4-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル（粗生成物）をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、そして2M 塩酸水溶液（15 mL）を加えた。次に反応液を室温で1 h撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを8に調整し、更に酢酸エチル（50 mL）で2回抽出し、有機相を合わせて乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（1.29 g、二段階収率：70%）。
LC-MS：m/z 230 (M+H)+。
ステップ5：（R，E）-N-（1-（4-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-2-メチルプロピル）ピリジン-2-イル）エチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
1-（4-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）ピリジン-2-イル）エタノン（1.07 g、4.69 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に加え、そして（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（850 mg、7.03 mmol）及びチタン酸テトラエチル（4.3 g、18.76 mmol）を加えた。次に反応液を還流させながら1.5 h撹拌し、冷却して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（455 mg、収率：29%）。
LC-MS：m/z 333 (M+H)+。
ステップ6：（R）-N-（（R）-1-（4-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）ピリジン-2-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
（R，E）-N-（1-（4-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-2-メチルプロピル）ピリジン-2-イル）エチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（455 mg、1.37 mmol）をテトラヒドロフラン/水（7 mL/0.14 mL）に溶解し、-50℃で数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（78 mg、2.06 mmol）を加え、次に反応液をゆっくりと室温に上げた。半飽和食塩水（30 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL）で3回抽出し、有機相を合わせ、乾燥して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（290 mg、収率：56%）。
LC-MS：m/z 335 (M+H)+。
ステップ7：（R）-1-（2-（1-アミノエチル）ピリジン-4-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
（R）-N-（（R）-1-（4-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）ピリジン-2-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（290 mg、0.87 mmol）をメタノ-ル（2 mL）に溶解し、塩化水素/ジオキサン溶液（4M、4 mL）を加え、次に反応液を室温で16 h撹拌した。反応液を濃縮乾固し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（179 mg、収率：77%）。
LC-MS：231 m/z (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (brs, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.60 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H)。
中間体-2と同じ方法で、異なる出発物質で下記の化合物を合成する：
中間体-3 （R）-1-（6-（1-アミノエチル）ピリジン-2-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
LC-MS：231 m/z (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 3H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H)。
中間体-4 （R）-1-（4-（1-アミノエチル）ピリジン-2-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
LC-MS：231 m/z (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (brs, 3H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H)。
中間体-5 （R）-1-（5-（1-アミノエチル）ピリジン-3-イル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
LC-MS：231 m/z。
中間体-6 （R）-1-（3-（1-アミノエチル）-4-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
ステップ1：2-ブロモ-1-フルオロ-4-ヨ-ドベンゼンの製造
3-ブロモ-4-フルオロアニリン（5 g、26.5 mmol）をアセトニトリル/水（50 mL/8 mL）に加え、0℃で濃塩酸（11 mL）及び亜硝酸ナトリウム（2 g、29.1 mmol）を加え、0.5 h反応させた後、ヨウ化カリウム（6.6 g、39.8 mmol）/水（15 mL）溶液を加え、室温で撹拌しながら3 h反応させた後、水（100 mL）に注いで、酢酸エチル（300 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥してスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（15.8 g、収率：100%）。
ステップ2：2-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-2,2-ジフルオロ酢酸エチルの製造
2-ブロモ-1-フルオロ-4-ヨ-ドベンゼン（15.8 g、52.7 mmol）をジメチルスルホキシド（110 mL）に加え、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（26.8 g、131.6 mmol）及び銅粉（8.4 g、131.6 mmol）を加え、次に温度を70℃に上げ、撹拌しながら一晩反応させた。水（300 mL）に注いで、酢酸エチル（800 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥してスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（9.8 g、収率：63%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz; 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz; 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz; 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz; 3H)。
ステップ3：1-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
2-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（9.8 g、33 mmol）をテトラヒドロフラン（150 mL）に加え、0℃でメチルマグネシウムブロミド（33 mL、99 mmol）を加えた。室温で1 h反応させた後、氷（100 g）に注いで、酢酸エチル（400 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥してスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（9 g、収率：97%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz; 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz; 1H), 1.32-1.29 (m, 6H)。
ステップ4：1-（3-（1-エトキシエテニル）-4-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
1-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル（9.3 g、32.9 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）に加え、トリブチル（1-エトキシエテニル）スタナン（14.2 g、39.4 mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（1.2 g、1.65 mmol）を加えた。全部加えたら、窒素で保護し、温度を120℃に上げて撹拌しながら16 h反応させた。反応が完了したら、冷却し、水（300 mL）に注いで、酢酸エチル（600 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥してスピンドライし、目的生成物を得て、直接次のステップの反応に使用した。
ステップ5：1-（5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エタノンの製造
1-（3-（1-エトキシエテニル）-4-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル（粗生成物）をテトラヒドロフラン（60 mL）に加え、そして塩酸水溶液（20 mL、4 mol/L）を加え、室温で1 h撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7.0～8.0に調整し、酢酸エチル（600 mL）で2回抽出し有機相を合わせ、乾燥してスピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（6.6 g、二段階収率：81%）。
LC-MS：m/z 247 (M+H)+。
ステップ6：（R，Z）-N-（1-（5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
1-（5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エタノン（6.6 g、26.8 mmol）をテトラヒドロフラン（70 mL）に加え、そして（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（4.9 g、40.2 mmol）及びチタン酸テトラエチル（23.9 g、107 mmol）を加えた。次に反応液を60℃で一晩撹拌し、冷却して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（6.4 g、収率：68%）。
LC-MS：m/z 350 (M+H)+。
ステップ7：（R）-N-（（R）-1-（5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
（R，Z）-N-（1-（5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（6.3 g、18.1 mmol）をテトラヒドロフラン/水（80 mL/1.6 mL）に加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（1.4 g、36.2 mmol）を加え、反応液を室温で0.5 h撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（100 mL）を加え、酢酸エチル（300 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（4.1 g、収率：64%）。
LC-MS：m/z 352 (M+H)+。
ステップ8：（R）-1-（3-（1-アミノエチル）-4-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
（R）-N-（（R）-1-（5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（4 g、11.4 mmol）をメタノ-ル（20 mL）に加え、4N 塩化水素のジオキサン溶液（20 mL）を加え、次に反応液を室温で16 h撹拌した。濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（2.32 g、収率：82%）。
LC-MS：m/z 248 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (brs, 3H), 7.79 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz; 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.37 (t, J = 9.6 Hz; 1H), 5.33 (s, 1H), 4.63 (q, J = 6.4 Hz; 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)。
中間体-6と同じ方法で、異なる出発物質で下記の化合物を合成する：
中間体-7 （R）-1-（3-（1-アミノエチル）-5-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
LC-MS：m/z 248 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 3H), 7.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)。
中間体-8 （R）-1-（5-（1-アミノエチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
LC-MS：m/z 248 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (brs, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H)。
中間体-9 （R）-1-（3-（1-アミノエチル）-5-メトキシフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパノ-ル-2-オ-ル塩酸塩の製造
LC-MS：m/z 260 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)。
中間体-10 （R）-1-（3-（1-アミノエチル）-2-クロロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩の製造
LC-MS：m/z 264 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (brs, 3H), 7.90 (dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.63 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H)。
中間体-11 （R）-1-（3-（1-アミノエチル）-2-メチルフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
LC-MS：m/z 244 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (brs, 3H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H)。
中間体-12 （R）-3-（1-アミノエチル）-5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）ベンゾニトリルの製造
LC-MS：m/z 255 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.14 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 1.28 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H)。
中間体-13 2-（1-アミノエチル）-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-アミンの製造
ステップ1：2-ブロモ-6-（プロプ-1-エン-2-イル）ピリジン-4-アミンの製造
窒素保護下、2,6-ジブロモピリジン-4-アミン（19.0 g、75.4 mmol、1.00 eq）と4,4,5,5-テトラメチル-2-（プロプ-1-エン-2-イル）-1,3,2-ジオキサボロラン（25.4 g、151 mmol、2.00 eq）のジオキサン（150 mL）とH2O（30 mL）溶液にK2CO3（31.3 g、226 mmol、3.00 eq）及びPd（PPh3）2Cl2（3.71 g、5.28 mmol、0.07 eq）を加えた。反応液を80℃で16 h反応させた。得られた反応液を水（500 mL）でクエンチした後、EtOAc（500 mL×2）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（300 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（8.00 g、37.6 mmol、収率49.8%）。
LC-MS：m/z 213 (M+H)+。
ステップ2：（2-ブロモ-6-（プロプ-1-エン-2-イル）ピリジン-4-イル）（tert-ブトキシカルボニル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
2-ブロモ-6-（プロプ-1-エン-2-イル）ピリジン-4-アミン（8.00 g、37.6 mmol、1.00 eq）のDCM（80 mL）溶液に（Boc）2O（32.8 g、150 mmol、34.5 mL、4.00 eq）及びDMAP（1.38 g、11.3 mmol、0.30 eq）を加えた。反応液を25℃で16 h反応させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（8.00 g、19.4 mmol、収率51.6%）。
LC-MS：m/z 413 (M+H)+。
ステップ3：（2-ブロモ-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
窒素保護下、0℃でジエチル亜鉛（1.00M、38.7 mL、4.00 eq）のDCM（20 mL）溶液にTFA（4.41 g、38.7 mmol、2.87 mL、4.00 eq）を加えた。反応液を0℃で15 min反応させた。続いて0℃でCH2I2（10.4 g、38.7 mmol、3.12 mL、4.00 eq）のDCM（20 mL）溶液を滴加した。反応液を0℃で20 min反応させた。続いて0℃で（2-ブロモ-6-（プロプ-1-エン-2-イル）ピリジン-4-イル）（tert-ブトキシカルボニル）カルバミン酸tert-ブチル（4.00 g、9.68 mmol、1.00 eq）のDCM（20 mL）溶液を加えた。反応液を20℃で5 h反応させた。得られた反応液を水（200 mL）でクエンチした後、DCM（100 mL×2）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（1.08 g、2.64 mmol、収率17.0%、純度80.0%）。
LC-MS：m/z 327 (M+H)+。
ステップ4：（2-アセチル-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
窒素保護下、（2-ブロモ-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（1.05 g、3.21 mmol、1.00 eq）のジオキサン（5 mL）溶液にトリブチル（1-エトキシエテニル）スズ（1.43 g、3.96 mmol、1.34 mL、1.24 eq）、TEA（649 mg、6.42 mmol、893 μL、2.00 eq）及びPd（PPh3）2Cl2（113 mg、160 μmol、0.05 eq）を加えた。反応液を60℃で16 h反応させた。得られた反応液を1N HCl（50 mL）でクエンチした後、EtOAc（200 mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（560 mg、1.93 mmol、収率60.1%）。
LC-MS：m/z 291 (M+H)+。
ステップ5：（E）-（2-（1-（（tert-ブチルスルフィニル）イミン）エチル）-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
（2-アセチル-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（0.56 g、1.93 mmol、1.00 eq）とtert-ブチルスルフィンアミド（351 mg、2.90 mmol、1.50 eq）のTHF（5 mL）溶液にTi（OEt）4（1.10 g、4.82 mmol、999 μL、2.50 eq）を加えた。反応液を80℃で16 h反応させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（440 mg、1.01 mmol、収率52.1%、純度90.0%）。
LC-MS：m/z 394 (M+H)+。
ステップ6：（2-（1-（（tert-ブチルスルフィニル）アミン）エチル）-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの製造
0℃で、（E）-（2-（1-（（tert-ブチルスルフィニル）イミン）エチル）-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（440 mg、1.12 mmol、1.00 eq）のTHF（5 mL）とH2O（0.1 mL）溶液にNaBH4（46.5 mg、1.23 mmol、1.10 eq）を加えた。反応液を25℃で1 h反応させた。得られた反応液を水（20 mL）でクエンチした後、EtOAc（100 mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（300 mg、758 μmol、収率67.8%）。
LC-MS：m/z 396 (M+H)+。
ステップ7：2-（1-アミノエチル）-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-アミンの製造
0℃で、（2-（1-（（tert-ブチルスルフィニル）アミン）エチル）-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（300 mg、758 μmol、1.00 eq）のジオキサン（1 mL）溶液にHCl/ジオキサン（dioxane）（1 mL）を加えた。反応液を25℃で16 h反応させた後、ろ過した。ろ過ケ-キを真空下で乾燥し、白い固体の目的生成物を得た（165 mg、647 μmol、収率85.4%、純度89.3%）。
LC-MS：m/z 192 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 1H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.54 - 1.50 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H)。
中間体-14 2-（1-アミノエチル）-6-（1-フルオロシクロプロピル）ピリジン-4-アミンの製造
ステップ1：2-クロロ-6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジンの製造
2-クロロ-4-ニトロピリジン（16.0 g、101 mmol、1.00 eq）、1-フルオロシクロプロパン-1-ギ酸（13.7 g、131 mmol、1.30 eq）とAgNO3（3.43 g、20.2 mmol、0.200 eq）のACN（50.0 mL）とH2O（65.0 mL）の混合物を80℃に加熱し、続いて（NH4）2S2O8（46.0 g、202 mmol、43.9 mL、2.00 eq）のH2O（65.0 mL）溶液を加えた。反応液を80℃で48 h反応させた。得られた反応液を2M NaOH溶液（500 mL）でクエンチした後、EtOAc（500 mL）で抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（2.50 g、11.5 mmol、収率11.4%）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.62 (m, 1 H) 7.45 (d, J =5.25 Hz, 1 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 0.87 - 0.95 (m, 2 H)。
ステップ2：2-（1-エトキシエテニル）-6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジンの製造
窒素保護下、2-クロロ-6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジン（2.37 g、11.0 mmol、1.00 eq）、トリブチル（1-エトキシエテニル）スズ（7.00 g、19.4 mmol、6.54 mL、1.75 eq）とPd（PPh3）2Cl2（778 mg、1.11 mmol、0.100 eq）のジオキサン（25.0 mL）溶液を110℃で16 h反応させた。得られた反応液をH2O（60 mL）でクエンチした後、EtOAc（60 mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（1.66 g、6.58 mmol、収率59.4%）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (dd, J=5.13, 1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 4.51 - 4.69 (m, 2 H) 3.94 (q, J=7.00 Hz, 2 H) 1.30 - 1.38 (m, 5 H) 0.77 - 0.85 (m, 2 H)。
ステップ3：1-（6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジン-2-イル）エタン-1-オンの製造
2-（1-エトキシエテニル）-6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジン（1.63 g、6.46 mmol、1.00 eq）のTHF（5.00 mL）溶液にHCl水溶液（2.00M、4.85 mL、1.50 eq）を加えた。反応液を25℃で1 h反応させた。得られた反応液をH2O（30 mL）でクエンチした後、EtOAc（50 mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（1.44 g、6.26 mmol、収率96.8%、純度97.4%）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (dd, J=5.14, 1.38 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 0.77 - 0.86 (m, 2 H)。
ステップ4：（E）-N-（1-（6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジン-2-イル）エテン）-2-メチルプロパン-2-スルホンイミドの製造
1-（6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジン-2-イル）エタン-1-オン（1.24 g、5.53 mmol、1.00 eq）とtert-ブチルスルフィンアミド（1.01 g、8.30 mmol、1.50 eq）のTHF（15.0 mL）にTi（OEt）4（5.05 g、22.1 mmol、4.59 mL、4.00 eq）を加えた。反応液を80℃で16 h反応させた。得られた反応液をH2O（200 mL）でクエンチした後、EtOAc（300 mL）で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（750 mg、2.44 mmol、収率44.1%）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (dd, J=5.02, 1.00 Hz, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 1 H) 2.65 - 2.87 (m, 3 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.31 (d, J=12.30 Hz, 9 H) 0.84 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 2 H)。
ステップ5：N-（1-（6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジン-2-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
（E）-N-（1-（6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジン-2-イル）エテン）-2-メチルプロパン-2-スルホンイミド（730 mg、2.23 mmol、1.00 eq）のTHF（8.00 mL）とH2O（0.100 mL）溶液にNaBH4（126 mg、3.34 mmol、1.50 eq）を加えた。反応液を0℃で0.5 h反応させた。0℃で、得えられた反応液を水（20 mL）でクエンチした後、EtOAc（20 mL）で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して黄色い固体の目的生成物を得た（0.300 g、911μmol、収率40.8%）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (br s, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 5.35 (br d, J=6.50 Hz, 1 H) 4.90 (br d, J=9.01 Hz, 1 H) 1.62 (br s, 5 H) 1.26 (br s, 9 H) 0.82 - 0.99 (m, 2 H)。
ステップ6：N-（1-（4-アミノ-6-（1-フルオロシクロプロピル）ピリジン-2-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
窒素雰囲気下、N-（1-（6-（1-フルオロシクロプロピル）-4-ニトロピリジン-2-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（200 mg、607 μmol、1.00 eq）とBoc2O（159 mg、729 μmol、167 μL、1.20 eq）のMeOH（2.00 mL）溶液にPd/C（607 μmol、2.00 mL、純度10.0%、1.00 eq）を加えた。水素雰囲気下、反応液を25℃で2 h反応させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（140 mg、468 μmol、収率77.0%）。
LC-MS：m/z 300 (M+H)+。
ステップ7：2-（1-アミノエチル）-6-（1-フルオロシクロプロピル）ピリジン-4-アミンの製造
N-（1-（4-アミノ-6-（1-フルオロシクロプロピル）ピリジン-2-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（120 mg、401 μmol、1.00 eq）のジオキサン（1.00 mL）溶液にHCl/ジオキサン（dioxane）（1.80 mL）を加えた。反応液を25℃で0.5 h反応させ、次に減圧下で濃縮して目的生成物を得た（52.0 mg、259 μmol、収率64.6%、純度97.1%）。
LC-MS：m/z 196 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.02 - 9.39 (m, 3 H) 8.23 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.20 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 1.68 (br d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 1.27 - 1.39 (m, 1 H) 0.95 (br s, 1 H)。
中間体-15 （R）-5-（7-ブロモ-4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-6-イル）-1-メチルピリジン-2（1H）-オンの製造
ステップ1：2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨ-ド安息香酸の製造
2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸（2.00 g、8.55 mmol、1.00 eq）のDMF（20.0 mL）溶液にNIS（2.12 g、9.40 mmol、1.10 eq）を加えた。得られた混合物を80℃で2 h反応させ、次に水（100 mL）でクエンチした後、ろ過した。ろ過ケ-キを回収し、乾燥して目的生成物を得た（2.20 g、収率：67.2%）。精製せず、直接次のステップの反応に使用した。
LC-MS：m/z 360 (M+H)+。
ステップ2：7-ブロモ-8-フルオロ-6-ヨ-ド-2-メチルキナゾリン-4-オ-ルの製造
2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨ-ド安息香酸（5.20 g、14.5 mmol、1.00 eq）のAc2O（50 mL）溶液を138℃で12 h反応させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をEtOH（50 mL）とNH3・H2O（50 mL）の混合溶媒において80℃で5 h反応させ、次にろ過した。ろ過ケ-キを回収し、乾燥して目的生成物を得た（4.00 g、収率：69.6%）。精製せず、直接次のステップの反応に使用した。
LC-MS：m/z 383 (M+H)+。
ステップ3：（R）-1-（3-（1-（（7-ブロモ-8-フルオロ-6-ヨ-ド-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
7-ブロモ-8-フルオロ-6-ヨ-ド-2-メチルキナゾリン-4-オ-ル（1.60 g、4.18 mmol、1.00 eq）のDMF（16 mL）溶液にPyBOP（4.35 g、8.36 mmol、2.00 eq）及びTEA（2.11 g、20.9 mmol、2.91 mL、5.00 eq）を加え、反応液を室温で0.5 h反応させ、続いて（R）-1-（3-（1-アミノエチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル塩酸塩（1.54 g、5.43 mmol、1.30 eq）を加えた。得られた混合物を25℃で16 h反応させ、続いてEtOAc（50 mL）及びH2O（50 mL）を加えた。有機相を分離した後、無水MgSO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（1.10 g、収率：43.2%）。
LC-MS：m/z 612 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ8.93 (s, 1 H) 8.78 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.59 (br t, J=6.54 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 5.76 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 5.33 (s, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 1.58 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.22 (br d, J=10.27 Hz, 6 H)。
ステップ4：（R）-5-（7-ブロモ-4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-6-イル）-1-メチルピリジン-2（1H）-オンの製造
窒素保護下、（R）-1-（3-（1-（（7-ブロモ-8-フルオロ-6-ヨ-ド-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル（1 g、1.63 mmol、1 eq）、1-メチル-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン-2（1H）-オン（461 mg、1.96 mmol、1.2 eq）、Pd（dppf）Cl2（120 mg、163 μmol、0.1 eq）とK3PO4（1.04 g、4.90 mmol、3 eq）のジオキサン（dioxane）（5 mL）、MeCN（5 mL）とH2O（5 mL）の混合溶液を90℃で6 h反応させた。次にEtOAc（20 mL）及びH2O（20 mL）を加えた。有機相を分離した後、無水MgSO4で乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（750 mg、収率：77.4%）。
LC-MS：m/z 593 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.71 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.00 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 6.53 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.81 (br t, J=7.15 Hz, 1 H) 5.34 (s, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 1.58 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.23 (br d, J=10.04 Hz, 6 H)。
実施例1 1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（（R）-1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
ステップ1：（S）-2-（クロロメチル）-1-メチルピロリンの製造
N-メチル-L-プロリノ-ル（500.0 mg、4.34 mmol）をトルエン（5 mL）に溶解し、塩化チオニル（2.0 mL）を加えた。得られた反応液を100℃で2.0 h撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を精製せず、直接次のステップに投入した。
ステップ2：（S）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4（3H）-オンの製造
6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4（3H）-オン（120 mg、0.58 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に加え、続いて前のステップで得られた（S）-2-（クロロメチル）-1-メチルピロリン（77.8 mg、0.58 mmol）及び炭酸カリウム（402.2 mg、2.91 mmol）を加えた。得られた反応液を100℃で3.0 h撹拌し、次に室温に冷却した。混合物を分取液体クロマトグラフィ-に通して目的生成物を得た（39 mg、収率：22%）。
LC-MS：m/z 304 (M+H)+。
ステップ3:（S）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-イル2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホナ-トの製造
（S）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4（3H）-オン（38.0 mg、0.13 mmol）をジクロロメタン（4 mL）に加え、そして2,4,6-トリイソプロピルスルホニルクロリド（45.5 mg、0.15 mmol）、トリエチルアミン（25.4 mg、0.25 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（1.5 mg、0.013 mmol）を加えた。得られた反応液を室温で一晩撹拌し、続いて水に注いで、ジクロロメタン（10 mL）で抽出した。有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-（PE：EA=5：1）に通して目的生成物を得た（14.0 mg、収率：20%）。
LC-MS：m/z 570(M+H)+。
ステップ4：1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（（R）-1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
（S）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-イル2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホナ-ト（31.0 mg、0.054 mmol）をジメチルスルホキシド（2 mL）に加え、そして（R）-1-（3-（1-アミノエチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル（20.2 mg、0.082 mmol）及びトリエチルアミン（0.4 mL）を加えた。得られた反応液をマイクロ波、120℃で2.0 h反応させ、次に室温に冷却して水でクエンチし、酢酸エチル（10 mL）で抽出した。有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取液体クロマトグラフィ-で分離して、目的化合物を得た（4 mg、収率：13.9%）。
LC-MS：m/z 533 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 5H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.24 (m, 9H)。
実施例1の方法で、異なる出発物質で下記の化合物を合成した：
実施例2 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 490 (M+H)+。
実施例3 N-（（R）-1-（3-（ジフルオロメチル）-2-メチルフェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 471 (M+H)+。
実施例4 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-2-メチル-6-（（（S）-1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 460 (M+H)+。
実施例5 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-2,7-ジメチル-6-（（（S）-1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ））キナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 474 (M+H)+。
実施例6 （S）-5-（（（4-（（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-6-イル）オキシ）メチル）-1-メチルピロリン-2-オンの製造
LC-MS：m/z 504 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.28 (brs, 1H), 9.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.88 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.81 - 5.61 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例7 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-シクロプロポキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.57-5.53 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 5H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.55-1.53 (d, 3H), 0.54-0.44 (m, 4H)。
実施例8 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-（シクロプロピル（メチル）アミノ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキノリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 490 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.64 - 5.44 (m, 3H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.52 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.40 (m, 2H), 0.37 - 0.24 (m, 2H)。
実施例9 （R）-1-（3-（1-（（6-（2-（（シクロブチルメチル）（メチル）アミノ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキノリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
LC-MS：m/z 561 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.80 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (m, 8H)。
実施例10 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-（（シクロブチルメチル）（メチル）アミノ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキノリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 518 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例11 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（（1-（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 504 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.39 - 2.10 (m, 11H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.67 (s, 2H), 0.48 (s, 2H)。
実施例12 （R）-1-（3-（1-（（6-（（1-（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキノリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 507 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.26 (m, 8H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 9H), 0.68 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)。
実施例13 （R）-N-（2-（（4-（（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）-7-メトキシ-2-メチルキノリン-6-イル）オキシ）エチル）-N-メチルメタンスルホンアミドの製造
LC-MS：m/z 528 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 3H), 4.20 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.52 (t, J = 17.4 Hz, 3H)。
実施例14 1-（（S）-2-（（（4-（（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）-7-メトキシ-2-メチルキノリン-6-イル）オキシ）メチル）ピロ-ル-1-イル）エタン-1-オンの製造
LC-MS：m/z 518 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.53 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.34 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例15 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（1-（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）キナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 546 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.66 - 5.44 (m, 3H), 4.28 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.56 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.50 (m, 2H)。
実施例16 （S）-2-（（（4-（（（R）-1-（2-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）-7-メトキシ-2-メチルキノリン-6-イル）オキシ）メチル）ピロリン-1-ギ酸tert-ブチル
LC-MS：m/z 579 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (m, 11H)。
実施例17 N-（（R）-1-（2-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-ピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 479 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 4.23 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 - 1.67 (m, 4H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例18 N-（（R）-1-（2-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-1-メチルピロリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 493 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.61 (brs, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.21 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.25 - 1.90 (m, 3H), 1.73 (t, J = 10.3 Hz, 3H)。
実施例19 （R）-1-（3-（1-（（6-（2-（（（3,3-ジフルオロシクロブチル）メチル）（メチル）アミノ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキノリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
LC-MS：m/z 597 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 4H), 2.39 - 2.15 (m, 7H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (m, 6H)。
実施例20 N-（（R）-1-（2-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-1-（メチルスルホニル）ピロリジン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 557 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.75 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例21 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-（（（1-フルオロシクロプロピル）メチル）（メチル）アミノ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 522 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 - 7.98 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.64 - 5.49 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (m 2H), 0.70 (m, 2H)。
実施例22 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-（（（3,3-ジフルオロシクロブチル）メチル）（メチル）アミノ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 554 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.62 - 5.48 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例23 1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（（R）-1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（（（R）-モルホリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エトキシ）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 535 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 7.5 Hz, 6H)。
実施例24 1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（（R）-1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-モルホリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エトキシ）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 535 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 17.2 Hz, 6H)。
実施例25 1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（（R）-1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-4-メチルモルホリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エトキシ）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 549 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.25 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (m, 5H), 3.59 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.3 Hz, 6H)。
実施例26 1-（3-（（R）-1-（（6-（（（S）-1,4-ジオキサン-2-イル）メトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 536 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.88 - 5.70 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 17.3 Hz, 6H)。
実施例27 1-（3-（（R）-1-（（6-（（（R）-1,4-ジオキサン-2-イル）メトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 536 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 7H)。
実施例28 6-（（（S）-1,4-ジオキサン-2-イル）メトキシ）-N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 493 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (brs, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 5H), 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例29 1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（（R）-1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-4-（メチルスルホニル）モルホリン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エトキシ）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 613 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.06 - 2.72 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 14.5 Hz, 6H)。
実施例30 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-5-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 516 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.64 - 5.45 (m, 3H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 0.63 - 0.39 (m, 4H)。
実施例31 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（（（S）-4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル）メトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 526 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.66 - 5.46 (m, 3H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例32 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-1-（メチルスルホニル）ピロリジン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミンの製造
LC-MS：m/z 554 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.64 - 5.45 (m, 3H), 4.09 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例33 （R）-N-（2-（（4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-6-イル）オキシ）エチル）-N-メチルメタンスルホンアミド
LC-MS：m/z 571 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.81 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.1 Hz, 6H)。
実施例34 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（（1-（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 490 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.57 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 6.8 Hz, 4H)。
実施例35 （R）-N-（1-（5-アミノ-2-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-シクロプロポキシエチルオキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 495 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 5.67 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 3.87 (m, 5H), 3.43 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 - 0.35 (m, 4H)。
実施例36 （R）-6-（2-シクロプロポキシエチルオキシ）-7-メトキシ-2-メチル-N-（1-（4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 463 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.87 (m, 5H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.49 (m, 4H)。
実施例37 （R）-6-（2-シクロプロポキシエチルオキシ）-7-メトキシ-2-メチル-N-（1-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 463 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 4.23 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 5H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.64 - 0.30 (m, 4H)。
実施例38 （R）-N-（1-（6-アミノ-4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）-6-（2-シクロプロポキシエチルオキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 478 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.46 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 5H), 3.42 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 (m, 4H)。
実施例39 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.57 (m, 3H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例40 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.65 - 5.44 (m, 3H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例41 （R）-N-（1-（2-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）エチル）-6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 478 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.41 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.64 - 0.40 (m, 4H)。
実施例42 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 451 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (m, 3H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例43 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（（3-（メトキシメチル）オキセタン-3-イル）メトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 507 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.71 - 5.43 (m, 3H), 4.50 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例44 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 493 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.65 - 5.43 (m, 3H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例45 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-2-メチル-7-（トリフルオロメチル）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 515 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.34 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 - 0.40 (m, 4H)。
実施例46 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（（1-メトキシシクロプロピル）メトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.66 - 5.43 (m, 3H), 4.20 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
H)。
実施例47 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（（S）-2-メトキシプロピル）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 465 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (m, 3H), 4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
H)。
実施例48 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（（R）-2-メトキシプロピル）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 465 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.69 - 5.42 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
H)。
実施例49 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-シクロブトキシエトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 491 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.68 - 5.40 (m, 3H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.35 (m, 5H)。
実施例50 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-（2-メトキシエトキシ）エトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 495 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.64 - 5.38 (m, 3H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 5H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例51 （R）-N-（1-（6-アミノ-4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 452 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例52 （R）-N-（1-（4-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 452 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.49 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例53 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（3-シクロプロポキシプロポキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 491 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.57 (m, 3H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.55 - 0.36 (m, 4H)。
実施例54 （R）-N-（1-（2-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（1-（（メチルアミン）メチル）シクロプロピル）メトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 493 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.73 (m, 4H)。
実施例55 （R）-（1-（（（4-（（1-（2-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミン）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-6-イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノ-ル
LC-MS：m/z 480 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 - 5.68 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.58 (s, 4H)。
実施例56 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（（1-（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 491 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.64 - 5.46 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 36.2, 9.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 19.9, 6.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.63 (t, J = 12.3 Hz, 4H)。
実施例57 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-（メトキシ-d3）エトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 454 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.67 - 5.40 (m, 3H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例58 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-（シクロプロピルメトキシ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 491 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.45 - 5.21 (m, 3H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.37 - 0.20 (m, 2H), 0.01 (m, 2H)。
実施例59 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（（1,3-ジメトキシプロパン-2-イル）オキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 495 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 3H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 4H), 3.32 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例60 （R）-N-（1-（6-アミノ-4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 494 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.57 - 5.40 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例61 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（（3-メチルオキセタン-3-イル）オキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 507 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (m, 3H), 4.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.62 - 1.41 (m, 6H)。
実施例62 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（ピリジン-3-オキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 514 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.76 - 5.47 (m, 3H), 4.60 - 4.34 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例63 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（1-（1-（メトキシメチル）シクロプロピル）エトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 505 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.68 - 5.48 (m, 3H), 4.57 (dd, J = 19.7, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (m, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。
実施例64 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（1-メチルシクロブトキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 505 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 4.18 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.82 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 5H), 1.33 (s, 3H)。
実施例65 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（（1-（1-メトキシエチル）シクロプロピル）メトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 505 (M+H)+。
実施例65A及び65B キラル分離により2つの異性体N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（（1-（（R）-1-メトキシエチル）シクロプロピル）メトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-ギ酸アミン及びN-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（（1-（（S）-1-メトキシエチル）シクロプロピル）メトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-ギ酸アミンを得た
実施例65A
LC-MS：m/z 505 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.66 - 5.40 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 - 0.42 (m, 4H)。
実施例65B
LC-MS：m/z 505 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.65 - 5.44 (m, 3H), 4.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 - 0.46 (m, 4H)。
実施例66 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（（（S）-テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 507 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 4.32 - 4.09 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例67 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（（（R）-テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 507 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 4.33 - 4.08 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 9.9, 6.4 Hz, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例68 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（R）-2-（オキセタン-3-イルオキシ）プロポキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 507 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.68 - 5.44 (m, 3H), 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例69 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（（S）-2-（オキセタン-3-イルオキシ）プロポキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 507 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 3H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例70 （R）-N-（1-（4-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 494 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.58 - 5.38 (m, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 3H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例71 （S）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ルギ酸塩
LC-MS：m/z 494 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.80 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.3 Hz, 6H)。
実施例72 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 494 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.00 - 5.77 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.30 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 11.1 Hz, 6H)。
実施例73 （R）-N-（1-（4-アミノ-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（1-メチルシクロブトキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 506 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.73 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.57 - 5.37 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H)。
実施例74 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 491 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。
実施例75 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
実施例76 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（6-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.7 Hz, 6H)。
実施例77 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（5-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 9.2 Hz, 6H)。
実施例78 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（4-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS： m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.22 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 5.4 Hz, 6H)。
実施例79 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（4-フルオロ-3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 494 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。
実施例80 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（3-フルオロ-5-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 494 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 5.3, 3.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 5.5 Hz, 6H)。
実施例81 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-5-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 494 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H)。
実施例82 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-（2,2-ジフルオロシクロプロピルオキシ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 513 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (t, J = 18.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 16.5, 9.2 Hz, 3H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.82 - 1.47 (m, 5H)。
実施例83 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 467 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.59 - 5.40 (m, 3H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (t, J = 11.5 Hz, 3H)。
実施例84 （R）-3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
LC-MS：m/z 447 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例85 （R）-2,2-ジフルオロ-2-（3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 448 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.22 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 7H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例86 （R）-1-（3-（1-（（6,7-ビス（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 538 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 15.5, 7.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 4H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.38 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 10.7 Hz, 6H)。
実施例87 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（3-メトキシ-5-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 506 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.15 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.68 - 5.53 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H)。
実施例88 （R）-1-（2-クロロ-3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 510 (M+H)+。H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 13.6 Hz, 6H)。
実施例89 （R）-4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-7-カルボニトリル
LC-MS：m/z 489 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.4 Hz, 6H)。
実施例90 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-メチルフェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 490 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.1 Hz, 6H)。
実施例91 （R）-3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン）-5-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル
LC-MS：m/z 501 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 10.2 Hz, 6H)。
実施例92 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 536 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 z, 3H), 1.22 (d, J = 11.2 Hz, 6H)。
実施例93 （R）-1-（3-（1-（（6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 520 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 3.43 (td, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 6H)。
実施例94 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 464 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.25 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.3 Hz, 6H)。
実施例95 （R）-1-（3-（1-（（7-ブロモ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 542 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.6 Hz, 6H)。
実施例96 （R）-4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-7-オ-ル
LC-MS：m/z 480 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.91 - 5.60 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.8 Hz, 6H)。
実施例97 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（7-重水素化メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 497 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.42 - 5.20 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 6H)。
実施例98 （R）-1-（3-（1-（（7-エトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 508 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.2 Hz, 6H)。
実施例99 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（7-イソプロポキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 522 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (dd, J = 5.6, 4.9 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 11.3 Hz, 6H)。
実施例100 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（7-シクロプロポキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 520 (M+H)+。
実施例101 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（ピリジン-3-イル）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロピル-2-オ-ル
LC-MS：m/z 541 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
実施例102 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロピル-2-オ-ル
LC-MS：m/z 544 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
実施例103 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（オキシエチル-3-アミノ）キナゾリン-4-イル）アミノエチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 536 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 4.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 6H)。
実施例104 （R）-3-（4-（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-7-イル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
LC-MS：m/z 635 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 4H), 3.81 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 9H), 1.23 (d, J = 11.2 Hz, 6H)。
実施例105 （R）-1-（3-（1-（（7-（アゼチジン-3-イルオキシ）-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 535 (M+H)+。
実施例106 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（（1-メチルアゼチジン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4-キナゾリン）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 549 (M+H)+。
実施例107 （R）-1-（3-（（4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-7-イル）オキシ）アゼチジン-1-イル）エタン-1-オン
LC-MS：m/z 577 (M+H)+。
実施例108 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（ピリジン-3-オキシ）キナゾリン-4-イル）アミノエチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 557 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 - 8.37 (m, 1H), 8.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s,1H), 7.45 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (s,2H), 3.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 6H)。
実施例109 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（7-フルオロ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 482 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.79 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
実施例110 （R）-1-（3-（1-（（7-クロロ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 498 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.81 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
実施例111 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（トリフルオロメチル）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 532 (M+H)+。
実施例112 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（フルオロ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（トリフルオロメトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 548 (M+H)+。
実施例113 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（（6,7-ビス（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 535 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 1H), 5.15 (s, 3H), 4.27 - 4.14 (m, 4H), 3.83 - 3.62 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz,3H), 1.12 (s, 6H)。
実施例114 （R）-N-（1-（6-アミノ-4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）エチル）-6,7-ビス（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 496 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.54 - 5.36 (m, 1H), 4.23 (dt, J = 10.2, 5.2 Hz, 4H), 3.74 (dt, J = 11.1, 4.5 Hz, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s,3H), 2.32 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例115 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（ピリジン-3-オキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）ベンゼン-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 554 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 20.2, 3.9 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。
実施例116 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（（6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロピル-2-オ-ル
LC-MS：m/z 517 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 5.9, 4.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.56 - 0.41 (m, 4H)。
実施例117 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロピル-2-オ-ル
LC-MS：m/z 533 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 3H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。
実施例118 1-（3-アミノ-5-（1R）-1-（6-（2-（2,2-ジフルオロシクロプロポキシ）エトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノエチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 553 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.23 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.81 - 1.44 (m, 5H), 1.19 - 1.07 (m, 6H)。
実施例119 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（7-メトキシ-6-（2-（2-メトキシエトキシ）エトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチルフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 535 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.70 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.59 - 5.42 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.63 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 10.9 Hz, 6H)。
実施例120 （R）-N-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-5-（1-（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イルアミノ）エチル）フェニルアセトアミド
LC-MS：m/z 533 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H)。
実施例121 （R）-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-5-（1-（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イルアミノ）エチル）フェニルカ-バメ-トメチル
LC-MS：m/z 549 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。
実施例122 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（7-メトキシ-6-（2-（2-メトキシエトキシ）エトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチルフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 535 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.72 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 2.7 Hz, 6H)。
実施例123 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（1H-ピラゾリル-3-イル）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 527 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.82 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。
実施例124 （R）-4-（（1-（3-アミノ-5-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）フェニル）エチル）アミノ）-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-7-シアン
LC-MS：m/z 486 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.57 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。
実施例125 （R）-1-（5-アミノ-2-フルオロ-3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 509 (M+H)+。
実施例126 （R）-1-（5-アミノ-3-（1-（（6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 535 (M+H)+。
実施例127 （R）-1-（5-アミノ-2-フルオロ-3-（1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 551 (M+H)+。
実施例128 （R）-1-（5-アミノ-2-クロロ-3-（1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（2-メトキシエトキシ）2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 525 (M+H)+。
実施例129 （R）-1-（5-アミノ-2-クロロ-3-（1-（（6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 535 (M+H)+。
実施例130 （R）-1-（5-アミノ-2-クロロ-3-（1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 567 (M+H)+。
実施例131 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（3-（1-（（7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 476 (M+H)+。
実施例132 （R）-1-（3-（1-（（6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 502 (M+H)+。
実施例133 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（3-（1-（（7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 518 (M+H)+。
実施例134 N-（1-（4-アミノ-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-2-イル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 438 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
実施例135 N-（1-（4-アミノ-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-2-イル）エチル）-6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 464 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.46 - 5.17 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 5H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.15 (m 2H), 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.36 (m, 4H)。
実施例136 N-（1-（4-アミノ-6-（1-メチルシクロプロピル）ピリジン-2-イル）エチル）-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 480 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 3H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.79 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)。
実施例137 N-（1-（4-アミノ-6-（1-フルオロシクロプロピル）ピリジン-2-イル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 442 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96-7.94 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.48 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.93 (m, 1H)。
実施例138 （R）-N-（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル）-2-フルオロフェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 480 (M+H)+。
実施例139 （R）-N-（1-（3-（2-シクロプロピルオキシ-1,1-ジフルオロエチル）-2-フルオロフェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 506 (M+H)+。
実施例140 （R）-N-（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-（オキセタン-3-イルオキシ）エチル）-2-フルオロフェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 522 (M+H)+。
実施例141 N-（（1R）-1-（3-（ジフルオロ（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-2-フルオロフェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン（異性体A及び異性体B）
異性体A
LC-MS：m/z 506 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4 Hz, 2H)。
異性体B
LC-MS：m/z 506 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4 Hz, 2H)。
実施例142 N-（（1R）-1-（3-（ジフルオロ（4-メチルモルホリン-2-イル）メチル）-2-フルオロフェニル）エチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 536 (M+H)+。
実施例143 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（8-フルオロ-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 512 (M+H)+。
実施例144 （R）-1-（3-（1-（（6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-8-フルオロ-7-メトキシ-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 538 (M+H)+。
実施例145 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（8-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 554 (M+H)+。
実施例146～148の製造
ステップ1：2-アミノ-4-メトキシ-5-（2-メトキシエトキシ）安息香酸メチル（1.2 g）、シアノギ酸エチル（0.932 g）及び2M HClのジオキサン溶液（20 mL）を封管の中で加熱して20 h反応させ、次に減圧下で濃縮した。残留物にDMF及びDBUを加えて固体を溶解し、次に分取液体クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（230 mg、収率：15%）。LC-MS：m/z 323 (M+H)+。
ステップ2：4-ヒドロキシ-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-2-ギ酸エチル（230 mg）をDMF（5 mL）に溶解し、DBU（540 mg）を加え、氷水浴でBOP（628 mg）をゆっくりと加え、室温で1 h撹拌した後、（R）-1-（3-ニトロ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エタン-1-アミン（201 mg）を加えた。混合物を100℃で撹拌しながら16 h反応させた。次に分取液体クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（150 mg、収率：39%）。LC-MS：m/z 540 (M+H)+。
ステップ3：4-ヒドロキシ-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-2-ギ酸エチル（20 mg、0.04 mmol）をエタノ-ル（5 mL）と水（2 mL）に加え、塩化アンモニウム（42 mg、0.80 mmol）、鉄粉（23 mg、0.40 mmol）を順次に加え、混合物を80℃に加熱して撹拌しながら3 h反応させ、次に分取液体クロマトグラフィ-により分離して目的生成物を得た。
実施例146 （R）-4-（（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-2-ギ酸エチル
LC-MS：m/z 495 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.56 (m, 3H), 4.28 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例147 （R）-4-（（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-2-ギ酸
LC-MS：m/z 467 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例148 （R）-4-（（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-2-カルボキサミド
LC-MS：m/z 466 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.27 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例149 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-2-シクロプロピル-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン
ステップ1：2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸メチルの製造
5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸メチル（10 g）をMeOH（100 mL）に分散させ、パラジウム炭素（10%wt、1.5 g）を加え、水素で3回置換して、室温で一晩撹拌した。反応液にTHFを加えて固体を溶解し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して目的生成物を得た（8.0 g、収率：92%）。精製せず、直接次のステップの反応に使用した。LC-MS：m/z 198 (M+H)+。
ステップ2：2-シクロプロピル-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジオ-ルの製造
2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸メチル（6 g）、シクロプロピオニトリル（6.1 g）と4M HCl・ジオキサン溶液（100 mL）の混合物を110℃に加熱して一晩撹拌した。得られた反応液を冷却して、ろ過し、ろ過ケ-キを回収した後、空気の中で乾燥して目的生成物を得た（6.0 g、収率：85%）。精製せず、直接次のステップの反応に使用した。LC-MS：m/z 233 (M+H)+。
ステップ3：2-シクロプロピル-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-オ-ルの製造
2-シクロプロピル-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジオ-ル（400 mg）、p-トルエンスルホン酸エチル（500 mg）、炭酸カリウム（476 mg）とDMF（5 mL）の混合物を100℃に加熱して一晩撹拌した。得られた混合物を中圧下、クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（50 mg、収率：12%）。LC-MS：m/z 247 (M+H)+。
ステップ4：（R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-2-シクロプロピル-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミンの製造
2-シクロプロピル-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-オ-ル（50 mg）をDMF（5 mL）に溶解し、DBU（152 mg）を加え、続いて氷水浴で冷却しながらBOP（177 mg）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で1 h撹拌した後、続いて（R）-3-（1-アミノエチル）-5-（トリフルオロメチル）アニリン（49 mg）を加えた。反応混合物を100℃で撹拌しながら16 h反応させ、次に冷却して、分取クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（21 mg、収率：26%）。LC-MS：m/z 433 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 0.85 - 0.55 (m, 3H)。
実施例149と同じ方法で、異なる出発物質で下記の化合物を合成する：
実施例150 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-2-シクロプロピル-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 477 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.84 - 0.57 (m, 3H)。
実施例151 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-2-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 527 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.59 - 5.35 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 4H), 2.91 - 2.72 (m, 4H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例152 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（（2-（3,3-ジフルオロシクロブチル）-7-メトキシ-6-（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 567 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.58 - 5.38 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 6H)。
実施例153 （R）-1-（3-（1-（7-エチニル-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
ステップ1：（R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
アルゴン保護下、（R）-1-（3-（1-（7-ブロモ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル（100 mg、0.18 mmol）をジオキサン（5 mL）に加え、室温でトリエチルアミン（56 mg、0.55 mmol）、ヨウ化第一銅（20 mg）、Pd（PPh3）2Cl2（20 mg）及びエチニルトリメチルシラン（54 mg、0.55 mmol）を加えた。反応液をマイクロ波で80℃に加熱して2 h反応させ、次に減圧下で濃縮して目的生成物を得た（120 mg）。精製せず、直接次のステップの反応に使用した。
ステップ2：（R）-1-（3-（1-（7-エチニル-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ルの製造
室温で、前のステップで得られた（R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル（120 mg、0.21 mmol）をメタノ-ル（5 mL）に加え、続いてフッ化カリウム（38 mg、0.64 mmol）を加えた。得られた反応液を室温で1 h撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を分取液体クロマトグラフィ-で分離して目的生成物を得た（65 mg、収率：64%）。
LC-MS：m/z 488 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 3H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 24.6, 16.9 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.9 Hz, 6H)。
実施例153と同じ方法で、異なる出発物質で下記の化合物を合成する：
実施例154 （R）-1,1-ジフルオロ-1-（2-フルオロ-3-（1-（（6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチル-7-（プロプ-1-イン-1-イル）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 502 (M+H)+。
実施例155 （R）-1-（3-（1-（（7-（シクロプロピルエチニル）-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 528 (M+H)+。
実施例156 （R）-1-（3-（1-（（6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-エチニル-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 514 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 0.65 - 0.39 (m, 4H)。
実施例157 （R）-1-（3-（1-（（7-エチニル-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 530 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.74-4.72 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。
実施例158 1-（3-（（R）-1-（（7-エチニル-2-メチル-6-（（（S）-テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 500 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 3H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.5 Hz, 6H)。
実施例159 （R）-1-（3-（1-（（7-エチニル-2-メチル-6-（2-（ピリジン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 551 (M+H)+。
実施例160 （R）-N-（2-（（4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-7-エチニル-2-メチルキナゾリン-6-イル）オキシ）エチル）-N-メチルメタンスルホンアミド
LC-MS：m/z 565 (M+H)+。
実施例161 （R）-5-（4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-7-エチニル-2-メチルキナゾリン-6-イル）-1-メチルピリジン-2（1H）-オン
LC-MS：m/z 521 (M+H)+。
実施例162 （R）-1-（4-（4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-7-エチニル-2-メチルキナゾリン-6-イル）-4-メトキシピペリジン-1-イル）エタン-1-オン
LC-MS：m/z 569 (M+H)+。
実施例163 （R）-1-（3-アミノ-5-（1-（（7-エチニル-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 485 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 2H), 3.78 - 3.76 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.56 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。
実施例164 1-（3-アミノ-5-（（R）-1-（（7-エチニル-2-メチル-6-（（（S）-テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）フェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 497 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.23-5.20 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H)。
実施例165 （R）-1-（3-（1-（（7-エチニル-8-フルオロ-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-イル）アミノ）エチル）-2-フルオロフェニル）-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オ-ル
LC-MS：m/z 506 (M+H)+。
実施例166 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-エチニル-6-（2-メトキシエトキシ）-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 445 (M+H)+。
実施例167 N-（（R）-1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-エチニル-2-メチル-6-（（（S）-テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 457 (M+H)+。
実施例168 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-6-（2-シクロプロポキシエトキシ）-7-エチニル-2-メチルキナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 471 (M+H)+。
実施例169 （R）-N-（1-（3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-7-エチニル-2-メチル-6-（2-（オキセタン-3-イルオキシ）エトキシ）キナゾリン-4-アミン
LC-MS：m/z 487 (M+H)+。
実施例170 （R）-5-（4-（（1-（3-（1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル）-2-フルオロフェニル）エチル）アミノ）-7-エチニル-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-6-イル）-1-メチルピリジン-2（1H）-オン
LC-MS：m/z 539 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.0 Hz, 6H)。
実施例171 生物学的試験・評価
下記生物学的試験例は、本発明を更に詳しく説明及び解釈するが、本発明の範囲を限定するものではない。
化合物のKRASG12CとSOS1の結合の阻害実験。
実験ステップ
（1）被験化合物の勾配希釈：10 mMのストック溶液（100%DMSOに溶解）を384ウェルテストプレ-トに加え、DMSOの最終含有量は0.25%であった。
（2）将5 μLのTag1-SOS1溶液をテストプレ-トに加え、対照群に5 μLの希釈緩衝液を加えた。
（3）テストプレ-トに5 μLのTag2-KRASG12C溶液を加えた。
（4）10 μLのAnti-Tag1-Tb3+及びAnti-Tag2-XL665検出溶液をテストプレ-トに加えた。1000 rpmで1 min遠心分離して、室温で2 hインキュベ-トした。
（5）プレ-トを読み取った。
（6）最後にソフトウェアGraphPad Prismを用いて化合物のIC50値を計算し、当てはめ曲線を作成した。
KRAS G12C酵素とSOS1の結合に対する本発明の実施例の化合物の阻害活性は、表1を参照する。
表1から分かるように、
本発明の実施例の化合物は、KRASG12CとSOS1の結合に対して優れた阻害活性を示している。
実施例172 化合物のH358細胞増殖の阻害実験
実験ステップ
1. 細胞培養
（a）細胞をT75細胞培養フラスコにおいて蘇生した：
（b）細胞が80%～90%コンフルエントの状態になったら、細胞を継代させた。
2. 細胞増殖の検出
実験ステップ
ナノリッタ-分注システムを用いて希釈済みの被験化合物を384ウェル細胞培養プレ-トに加え、多連ウェルを設置した。陽性対照群には等量の培地を加え、陰性対照群には等量のDMSOを加え、室温下、1000 rpmで1 min遠心分離した。
細胞をa）384ウェル培養プレ-トに接種し、陰性対照群には等量の細胞を加え、陽性対照群には等量の培地だけを加えた。室温下、1000 rpmで1 min遠心分離し、最終化合物のDMSO最終濃度は0.5%であり、37℃、5% CO2恒温インキュベ-タ-に置いて7日間インキュベ-トした。
20 μL/ウェルでCellTiter-GloR 3Dをb）384ウェル細胞培養プレ-トに加え、暗所で、320 rpmで20 min振盪し、暗所で室温2 hインキュベ-トした。
Envision多目的マイクロプレ-トリ-ダ-により発光値を読み取った。
3. デ-タ分析
式：IR（%）=（1-（RLU化合物-RLUブランク対照）/（RLU溶媒対照-RLUブランク対照））×100%で被験化合物の阻害率（Inhibition rate、IR）を計算した。Excelを用いて異なる濃度化合物の阻害率を計算し、次にソフトウェアGraphPad Prismで阻害曲線図を作成し、関連パラメ-タとして、最小阻害率、最大阻害率及びIC50を計算した。実験結果は、表3に示す通りである。
薬物動態試験による評価
雄のSDラットであり、体重は約220 gであり、一晩絶食させた後、本発明の化合物の溶液を10 mg/kgで胃内投与した[ベクタ-はCMC/TW80]。本発明の化合物の投与後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12、24、36及び48 hでそれぞれ採血し、LC/MS/MSで血漿中の本発明の化合物の濃度を測定した。
検出結果から、本発明の化合物は、良好な薬物動態特性を有することが分かった。
薬力学的抗腫瘍評価
5x106のMIA PaCa-2腫瘍細胞を含む100 μLの懸濁液をヌ-ドマウスの右後腹部に皮下接種した。マウスの健康状態を毎日モニタ-し、腫瘍が触れられるほど成長したら測定を始めた。腫瘍体積の計算式は、0.5×L×W2であり、そのうち、L、Wは、それぞれ、腫瘍の長さ、幅を表す。腫瘍が約100 mm3になったら、マウスをランダムに群分けした。マウスには対応する用量（50 mg/kg）の化合物のCMC-Na懸濁液を1日2回胃内投与し、同時にその一般状態をモニタ-した。腫瘍を週3回測定し、体重を週2回測定した。試験結果は、表4に示す通りである。
参照化合物BI3406の構造は次の通りである：
検出結果から、本発明の化合物は、参照化合物BI3406よりも優れた抗腫瘍効果を有することが分かった。
本発明で言及される全ての文献は、いずれも本願で参照として援用され、これは、各文献がそれぞれ単独で参照として援用されるのと同じである。また、当業者は本発明の上述した開示の内容を読み終えた後、本発明に対して様々な変更又は修正を行うことができ、これらの均等な形態も、本願に添付される特許請求の範囲から限定される範囲に入るということを理解されたい。

Claims (14)

  1. 一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグであって、
    式中、
    Xは、CR6又はNから選ばれ、そのうち、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
    Yは、O、NH、NR7、S、SO、SO2、C≡C、置換又は非置換の4～20員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基からなる群より選ばれ、そのうち、R7は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基又は4～6員ヘテロシクリル基から選ばれ、
    Zは、置換又は非置換の、結合、置換又は非置換のC1～C18アルキレン基から選ばれ、
    Wは、置換又は非置換の、結合、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、OR11、NR11R12、SO2、NR12SO2、CO又はNR12COから選ばれ、R11は、置換又は非置換の、C3～C20シクロアルキレン基、4～20員ヘテロシクリレン基、C3～C20シクロアルキレンC1～C18アルキレン基、4～20員ヘテロシクリレンC1～C18アルキレン基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基から独立的に選ばれ、R12は、置換又は非置換の、水素、重水素、C1～C6アルキル基又はC3～C6シクロアルキル基から独立的に選ばれ、
    R1、R2は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、-（CH2）mR8、-（CH2）m（CH=CH）R8、-（CH2）m（C≡C）R8、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10からなる群よりそれぞれ独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換の、水素、C1～C18アルキル基、C1～C18アルコキシ基、C3～C20シクロアルキル基、4～20員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基又は5～14員ヘテロアリ-ル基からそれぞれ独立的に選ばれ、又は-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mS（O）qNR8R9において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又は-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10において、R8とR9がそれに隣接するN原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、又はR9とR10がそれに隣接する原子と環化して置換又は非置換の4～8員ヘテロシクリル基が形成され、
    R3は、置換又は非置換の、C3～C18シクロアルキル基、4～20員ヘテロシクリル基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、
    R4、R5は、置換又は非置換の、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基、4～6員ヘテロシクリル基、エステル基、COOH、CONH2、C2～C6アルケニル基、C2～C6アルキニル基からそれぞれ独立的に選ばれ、
    そのうち、前記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソC1～C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C2～C6エステル基、C1～C6アミン基、C2～C6アシル基、C1～C6アミド基、C1～C6スルホニル基、C1～C6スルホンアミド基又はC1～C6尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、そのうち、前記C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-は、1つ又は複数のRaによって更に置換されてもよく、そのうち、Raは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル-O-、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、4～6員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソC1～C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C2～C6エステル基、C1～C6アミン基、C2～C6アミド基、C1～C6スルホンアミド基又はC1～C6尿素基から選ばれ、又は同じ炭素原子に位置する2つの置換基が-（CH2）n-又は=Oを構成し、
    m、nは、それぞれ独立的に、0、1、2、3、4又は5であり、
    pは、0、1、2、3、4又は5であり、
    qは、1又は2であり、
    限定条件は、YがO、NH又はNR7からなる群より選ばれ、且つZが結合であり、WがC3～C20シクロアルキレン基又は4～20員ヘテロシクリレン基である時に、R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、R8、O（CH2）pR8、COR8、～C（O）OR8、NR8R9、C（O）NR8R9、-NR8C（O）R9、-NR8C（O）NR9R10ではないことである、
    一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  2. 一般式（III）に示される構造を有し、
    式中、R1、R2、R3、X、Y、Z、W、nの定義は、請求項1に記載の通りであることを特徴とする、
    請求項1に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  3. 一般式（IV）に示される構造を有し、
    式中、R1、R2、R3、R6、X、Y、Z、W、nの定義は、請求項1に記載の通りであることを特徴とする、
    請求項1に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  4. 式（VI）に示される構造を有し、
    式中、
    R13及びR14は、H、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からそれぞれ独立的に選ばれ、
    環Cは、置換又は非置換の、C3～C12シクロアルキレン基、4～12員ヘテロシクリレン基から選ばれ、
    各R2は、相同又は相異であり、且つ、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）m（CH=CH）pR8、（CH2）m（C≡C）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10からなる群より独立的に選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、
    mは、1、2、3、4又は5であり、
    tは、1、2、3、4、5又は6であり、
    そのうち、前記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
    R1、R3、R6、R8、R9、R10、p、q及びnの定義は、請求項1に記載の通りであることを特徴とする、
    請求項1に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  5. 式（VII）に示される構造を有し、
    式中、
    R16及びR17は、H、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からそれぞれ独立的に選ばれ、
    R18は、OR11、NR11R12、NR12SO2R2、COR2又はNR12COR2から選ばれ、R11は、置換C3～C12シクロアルキル基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC3～C12シクロアルキレンC1～C6アルキレン基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリレンC1～C6アルキレン基、置換又は非置換のC6～C14アリ-ル基、置換又は非置換の5～14員ヘテロアリ-ル基から独立的に選ばれ、R12は、置換又は非置換の、水素、重水素、C1～C6アルキル基又はC3～C6シクロアルキル基から独立的に選ばれ、
    又はR18は、-（CH2）m（CH=CH）R8、-（CH2）m（C≡C）R8、-（CH2）mO（CH2）pR8、-（CH2）mSR8、-（CH2）mCOR8、-（CH2）mC（O）OR8、-（CH2）mS（O）qR8、-（CH2）mNR8R9、-（CH2）mC（O）NR8R9、-（CH2）mNR8C（O）R9、-（CH2）mNR8C（O）NR9R10、-（CH2）mS（O）qNR8R9、-（CH2）mNR8S（O）qR9、-（CH2）mNR8S（O）qNR9R10から選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8、R9、R10は、置換又は非置換のC1～C18アルキル基、置換又は非置換のC3～C20シクロアルキル基、置換又は非置換の4～20員ヘテロシクリル基からそれぞれ独立的に選ばれ、
    そのうち、R8、R9及びR10における前記置換とは、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
    tは、1、2、3、4、5又は6であり、
    そのうち、特に説明がない限り、前記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
    R1、R2、R3、R6、m、p及びqの定義は、請求項1に記載の通りであることを特徴とする、
    請求項1に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  6. R18は、OR11、NR11R12又はNR12SO2R2から選ばれ、そのうち、R11は、置換C3～C12シクロアルキル基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のC3～C12シクロアルキレンC1～C6アルキレン基、置換又は非置換の4～12員ヘテロシクリレンC1～C6アルキレン基、置換又は非置換のC6～C14アリ-ル基、置換又は非置換の5～14員ヘテロアリ-ル基から独立的に選ばれ、R12は、水素、重水素、置換又は非置換のC1～C6アルキル基、置換又は非置換のC3～C6シクロアルキル基からなる群より独立的に選ばれ、
    又はR18は、-（CH2）mO（CH2）pR8から選ばれ、そのうち、CH2中のHは、任意に置換されてもよく、R8は、置換又は非置換のC1～C18アルキル基、置換又は非置換のC3～C20シクロアルキル基、置換又は非置換の4～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、R8は置換又は非置換のC1～C18アルキル基（好ましくは、C1～C6アルキル基）であり、
    前記置換とは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
    別の好ましい例では、R3は、置換C6～C14アリ-ル基又は置換5～14員ヘテロアリ-ル基から選ばれ、前記置換とは、R3a、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、そのうち、前記C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C3～C20シクロアルキル-O-、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、4～20員ヘテロシクリル-O-は、1つ又は複数のRaによって更に置換されてもよく、そのうち、Raは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル-O-、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、4～6員ヘテロシクリル-O-、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基から選ばれ、限定条件は、少なくとも1つのR3a置換基を含有することであり、
    そのうち、R3aは、ヒドロキシ置換C1～C18アルキル基、ヒドロキシ置換C1～C18ハロアルキル基、ヒドロキシ置換C1～C18重水素化アルキル基、アルコキシ置換C1～C18アルキル基、アルコキシ置換C1～C18ハロアルキル基、アルコキシ置換C1～C18重水素化アルキル基、シクロアルキルオキシ置換C1～C18アルキル基、シクロアルキルオキシ置換C1～C18ハロアルキル基、シクロアルキルオキシ置換C1～C18重水素化アルキル基、ヘテロシクリルオキシ置換C1～C18アルキル基、ヘテロシクリルオキシ置換C1～C18ハロアルキル基、ヘテロシクリルオキシ置換C1～C18重水素化アルキル基、シクロアルキル置換C1～C18ハロアルキル基、ヘテロシクリル置換C1～C18ハロアルキル基、アミン置換C1～C18ハロアルキル基、シアノ置換C1～C18ハロアルキル基、アミド置換C1～C18ハロアルキル基、置換C3～C12シクロアルキル基、置換4～12員ヘテロシクリル基、置換又は非置換のハロアルキルオキシ基、置換又は非置換のシクロアルキルオキシ基、置換又は非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換又は非置換のスルホンアミド基、置換又は非置換のシクロアルキルスルホン基から選ばれ、前記置換とは、C1～C6アルキル基、重水素化C1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキル基、ハロC1～C6アルキルヒドロキシ基、C3～C6シクロアルキル基、C1～C6アルコキシ基、重水素化C1～C6アルコキシ基、ハロC1～C6アルコキシ基、C6～C10アリ-ル基、5～10員ヘテロアリ-ル基、4～6員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指すことを特徴とする、
    請求項5に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  7. 式（VIII）に示される構造を有し、
    式中、R1、R2、R3、R6及びWの定義は、請求項1に記載の通りであることを特徴とする、
    請求項1に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  8. 式（IX-A）又は式（IX-B）に示される構造を有し、
    式中、R2、R3、R8、R9、X、Y、Z、W、n及びqの定義は、請求項1に記載の通りであることを特徴とする、
    請求項1に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  9. 式（X）に示される構造を有し、
    式中、R8は、置換又は非置換の、C3～C20シクロアルキル基又は4～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、
    そのうち、前記置換とは、水素、重水素、C1～C18アルキル基、重水素化C1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキル基、ハロC1～C18アルキルヒドロキシ基、C3～C20シクロアルキル基、C1～C18アルコキシ基、重水素化C1～C18アルコキシ基、ハロC1～C18アルコキシ基、C6～C14アリ-ル基、5～14員ヘテロアリ-ル基、4～20員ヘテロシクリル基、ハロゲン、オキソ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、エステル基、アミン基、アミド基、スルホンアミド基又は尿素基からなる群より選ばれる1つ又は複数の基によって置換されることを指し、
    R2、R3、X、Y、Z、W、n及びqの定義は、請求項1に記載の通りであることを特徴とする、
    請求項1に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  10. R3は、以下から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  11. 以下から選ばれる化合物であることを特徴とする、請求項1～10のいずれか一項に記載の一般式（I）の構造を有する置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  12. 請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの製造方法であって、
    （i）第1の塩基の存在下、式V-1化合物と式V-2化合物が反応して、式V-3化合物を得るステップと、
    （ii）第2の塩基及び触媒の存在下、式V-3化合物と塩化スルホニル（式V-4）が反応して、式V-5化合物を生成するステップと、
    （iii）第3の塩基の存在下、式V-5化合物とアミン（式V-6）が反応して、式（I）化合物を得るステップとを含み、
    式中、
    R’は、ハロゲン、OTs又はOMsから選ばれ、
    R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z、W及びnの定義は、請求項1に記載の通りであることを特徴とする、
    製造方法。
  13. i）1種又は複数種の請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグと、ii）薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
  14. SOS1活性又は発現量に関連する疾患を予防及び/又は治療する医薬組成物を製造するためであることを特徴とする、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、又は請求項13に記載の医薬組成物の使用。
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