SA05260119B1 - مشتق إندول به حلقة بيبريدين - Google Patents

مشتق إندول به حلقة بيبريدين Download PDF

Info

Publication number
SA05260119B1
SA05260119B1 SA05260119A SA05260119A SA05260119B1 SA 05260119 B1 SA05260119 B1 SA 05260119B1 SA 05260119 A SA05260119 A SA 05260119A SA 05260119 A SA05260119 A SA 05260119A SA 05260119 B1 SA05260119 B1 SA 05260119B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
group
atom
alkyl
compound
substituent
Prior art date
Application number
SA05260119A
Other languages
English (en)
Inventor
أتسوشي ساساكي
أتسوهيكو كوبوتا
كوشي يوينو
كويشي إيتو
ميوكي ساكاي
هيروكي إيشيهارا
يوويشي سوزوكي
Original Assignee
إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد filed Critical إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد
Publication of SA05260119B1 publication Critical patent/SA05260119B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب متمثل في الصيغة التالية، بملح مقبول صيدلانيا منه، أو باستخدامه كمادة دوائية pharmaceutical:حيث يكون R2 و R1 هما بديلان مجاوران لبعضهما البعض، ومعا مع ذرتا carbon واللذان يرتبطان مع كل واحدة منهما، يشكلون مجموعة carbocyclicغير أروماتيةnon-aromatic لها من 5 إلى ٧ أعضاء، إلخ، حيث قد تستبدل بواسطة ١ إلى ٤ بدائل مختارة من (١) مجموعة oxo ، (٢) مجموعة hydroxyl؛ إلخ؛ R3يمثل ذرة hydrogen، إلخ؛ و r6 يمثل ذرة hydrogen ، إلخ. يتعلق جانب من الاختراع الحالي بعامل agent لعلاج أو منع أعراض المجرى البولى السفلى، وبوجه خاص أعراض متعلقة بحجز البول، تكون له قدرة فائقة على الارتباط مع مستقبل 5-HT1A receptor ومعارضة للمستقبل

Description

Y
‏مشتق إندول به حلقة بيبريدين‎
Indole derivative having piperidine ring ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ serotonin receptor ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركب له القدرة على الارتباط مع مستقبل‎ ‏لعلاج‎ agent ‏بتحديد أكثر؛ فأنه يتعلق بعامل‎ .pharmaceutical ‏واستخدامه كمادة دوائية‎ <1A ‏أو منع أعراض المجرى البولي السفلي.‎ ‏تأثيرات في صورة انبساط عضلة ملساء؛ تجمع‎ serotonin ‏في الجهاز الطرفي؛ يظهر‎ ‏في الجهاز‎ aT ‏وتنظيم لوظيفة المجرى المعدي المعوي. على صعيد‎ dy sad ‏صفائح‎ ‏بوظيفة مادة توصيل عصبي وهو مصاحب بدرجة‎ serotonin ‏العصبي المركزي؛ يقوم‎ ‏شديدة للجهاز الحركيء الجهاز الإدراكي؛ وظائف فسيولوجية مثل تنظيم درجة حرارة‎ (gard ‏الجسم؛ النوم؛ سلوك تناول الطعام؛ القيء؛ السلوك الجنسي؛ جهاز الغدد الصماء‎ ‏الإدراك والذاكرة؛ أو الوتيرة الحيوية؛ وحالات مرضية مثل الحصر النفسي؛ السلوك‎ oie ‏التوحد؛ أو إدمان‎ (ad ‏الهلوسة؛ الفصام‎ orl all ‏العدواني؛ الوسواس؛ اضطراب‎ ‏انظر على سبيل المثال:‎
Peroutka 5.1 ., 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes, Annu Rev Neurosci. 1 988; 11: p.45-60; and H.Matsui, and three others, Neurotransmitter Today, 19(2), 1997, p.131-146. vo ‏عائلات تتراوح من 5-1111 إلى 5-1117. يتكون‎ ١ ‏إلى‎ serotonin ‏يصنف مستقبل‎ ‏و5111117).‎ 511118 5-1111 51118 «5-HT1A) ‏من © أنواع فرعية‎ 507 ‏إن مستقبل 5-11771/8 يتوزع على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي. في المخ؛‎ ‏يتوزع هذا المستقبل بكثافة عالية؛ بالتحديد في جهاز الحاشية الملونة المخي؛ بصورة أساسية‎ ‏الحاجزء؛ المعقد اللوزي الشكل؛ تلاحمات الأنوية؛ في الحبل‎ chippocampus ‏قرين آمون‎ SY ‏فإنه يتوزع بكثافة عالية في قشرة القرن الخلفي التي تبرز فيها أساسيا الألياف‎ S52 ‏و7)؛ القسم الداخلي للقرن الأمامي حيث تتمركز الخلايا العصبية‎ ١ ‏الموردة (الطبقتان‎ ‏الحركية (الطبقتان 3-4)؛ والنواة الطرفية الوسطية حيث توجد الخلايا السيمبثاوية السابقة‎ ‏كمستقبل يسبق نقطة‎ serotonin ‏يتواجد مستقبل‎ cual ‏للعقد العصبية (الطبقة 7). في‎ v «(S-HT1A ‏(مستقبل ذاتي جسدي متفرع‎ serotonin ‏التشابك العصبي في أجسام خلية عصب‎ .50100102 ‏وكمستقبل بعد نقطة التشابك العصبي؛ يتواجد على العصب الذي يغذيه عصب‎
Shy ‏إن ذلك المستقبل السابق لنقطة التشابك العصبي يقود التتظيم العكسي السلبي‎ .serotonin ‏إن تأثير مستقبل 5-1771 في الجسم الحي والأمراض المتداخل فيها المستقبل قد تم‎ °
S-HT1A ‏تصنيفهما كنتيجة لاكتشاف المعضدات والمضادات الانتقائية لمستقبل‎ ‏إن اضطراب الاكتئاب والحصر النفسي هي أمثلة لتلك الأمراض. يعتبر أن مستقبل‎ ‏السابق لنقطة التشابك العصبي هام لعلاج الاكتئاب. إن ما له أهمية هو المشبط‎ 511718 ‏والمثبط الانتقائي لإعادة امتقصاص‎ (SSRI) serotonin ‏الانتقائي لإعادة امتقصاص‎ ‏المستخدمان الآن كعوامل علاجية. إن هذه العوامل تثبط‎ (SNRI) noradrenalin [serotonin ٠ ‏امتصاص هذه الموصلات في خلايا العصب؛ بحيث يزداد تركيز الموصلات في شق نقطة‎ ‏التشابك العصبي؛ وأنه نتيجة لذلك؛ تزال حساسية مستقبل؛ وبذلك يظهر فعالية في الأداء.‎ ‏و/5-1111 والذي له‎ B ‏(الذي يظهر انجذاب لمستقبل أدرينالين‎ )( pindolol ‏حديثاء تقرر أن‎ ‏تأثير مضاد يعارض المستقبل 5-1711/8) يحث ابتداء التأثيرات الفارماكولوجية لمركب‎ ‏وبذلك يزداد المعدل المؤثر له في مرضى الاكتئاب. قد يكون هذا بسبب زيادة‎ «SSRI ve ‏عند نهايات العصب نظرا لإخماد 5-1111/8 السابق لنقطة التشابك‎ serotonin ‏إطلاق‎ ‏العصبي؛ ولذلك تتزايد إزالة حساسية المستقبل؛ انظر على سبيل المثال:‎
Farde L, and four others, PET-Determination of robalzotan (NAD-299) induced 5-
HT(1A) receptor occupancy in the monkey brain, Neuropsychopharmacology, 2000
Apr; 22(4): p.422-9. Y. ‏وآخرين باستخدام قردة القشة هي تقرير يقترح إمكانية لاستخدام‎ Barros 14. ‏إن دراسة‎ ‏لاضطراب الحصر النفسي. باستخدام» كمؤشر؛ سلوك الخوف‎ 5-HTIA ‏مضاد مستقبل‎ ‏والحصر النفسي لقرد القشة برؤيته لعينة محنطة لحيوان مفترس لقرد القشة؛ تمت دراسة‎ ‏على الحصر النفسي. نتيجة لذلك؛ فقد اتضح أن هذا العامل له‎ SHTIA ‏تأثير مضاد مستقبل‎ ‏تأثير مزيل للحصر النفسي؛ انظر على سبيل المثال:‎ vo
¢ ‎Barros M, and seven others, Anxiolytic-like effects of the selective 5-HT1A receptor‏ ‎antagonist WAY 100635 in non-human primates, Eur J Pharmacol., 2003 Dec 15:‏ ‎p.197-203.‏ :)482(1-3 تقترح هذه النتائج إمكانية أن يكون مضاد مستقبل ‎SSHTIA‏ مفيدا كعامل لمنع أو علاج ‎o‏ اضطراب اكتئاب أو حصر نفسي. يعتقد أيضا بدرجة قوية أن المستقبل /5-1171 ملازم للإدراك؛ الذاكرة؛ والتعلم. إن مضاد مستقبل ‎glutamate‏ من نو ‎«NMDA-¢‏ أو القطع العرضي للقبوة يسببان اضطراب إدراكي. يتحسن ذلك الاضطراب الإدراكي بواسطة مضاد لمستقبل 5-11171/8؛ انظر على سبيل المثال: ‎Harder JA, Ridley RM.
The 5-HT1A antagonist, WAY 100 635, alleviates cognitive Ve‏ ‎impairments induced by dizocilpine (MK-801) in monkeys.
Neuropharmacology.‏ ‎Feb 14; 39(4): p.547-52 and Harder JA, and four others, The 5-HT1A‏ 2000 ‎antagonist, WAY 100635, ameliorates the cognitive impairment induced by fornix‏ ‎transection in the marmoset.
Psychopharmacology (Berl). 1996 Oct; 127(3): 245-54.‏ ‎vo‏ لقد أعطى ‎Yasuno F.‏ وآخرين مضاد مستقبل ‎S-HTIA‏ معلم مع ‎He‏ ‏(57-100635م017'!]) لآدمي. بعد ذلك؛ قاموا باختبار العلاقة بين الذاكرة وقسم يشارك فيه المستقبل /5-1111 بواسطة التصوير السطحي بانبعاث ‎positron‏ انظر على سبيل المثال: ‎Yasuno F, and nine others, Inhibitory effect of hippocampal 5-1111 receptors on‏ ‎human explicit memory, Am J Psychiatry. 2003 Feb; 160(2): p.334-40.‏ ‎v.‏ ثتيجة لذلك. وجدت علاقة سلبية بين تحسن ‎SIA‏ 5 وانجذاب ‎[MCIWAY-100635‏ للارتباط مع مستقبل ‎SSHTIA‏ بعد نقطة التشابك العصبي في قرين آمون. تقترح هذه النتيجة أن مستقبلات ‎5-HT1A‏ بعد نقاط التشابك العصبي المتوزعة على قرين آمون لها تأثير سلبي على الذاكرة. تقترح هذه النتائج إمكانية أن يكون مضاد مستقبل 5-1111/8 مؤثرا لاضطراب إدراكي؛ أو اضطراب في الذاكرة أو التعلم. ‎Yo‏ بالإضافة لذلك؛ في السنوات الأخيرة؛ ثبتت ملازمة مستقبل ‎S-HTIA‏ مع المنعكس البولي؛ انظر على سبيل المثال:
° ‎Lecci A, and three others, Involvement of 5-hydroxytryptaminelA receptors in the‏ ‎modulation of micturition reflexes in the anesthetized rat, J Pharmacol Exp Ther.,‏ ‎Jul; 262(1): p.181-9.‏ 1992 هناك أعراض تفاعلية كثيرة يحثها خلل وظيفة بولية تسمى بصفة عامة أعراض المجرى ‎٠‏ البولي السفلي. تقسم على نطاق كبير هذه الأعراض للمجرى البولي السفلي إلى أعراض متعلقة بحجز البول مثل زيادة معدل التبولء الالحاح للتبول؛ أو السلس البولي؛ وأعراض متعلقة بإخراج البول مثل صعوبة التبول أو احتباس البول. يقسم السلس البولي إضافيا إلى سلس إجهاد؛ سلس إلحاح؛ سلس تدفق زائد؛ سلس بولي منعكس؛ سلس خارج مجرى البول؛ إلخ. إن السلس البولي الذي له أعراض كل من سلس إجهاد وسلس الإلحاح يسمى سلس ‎Ye‏ بولي مختلط. في ‎International Continence Society (ICS)‏ المنعقدة في ‎٠٠١١‏ » كانت هناك الافتراضات التالية: "إن المثانة مفرطة النشاط هي حالة طبية تشير إلى أعراض زيادة معدل تكرار التبول والإلحاح في التبول؛ مع أو بدون سلس إلحاح؛ عند ظهورها في غياب عوامل مرضية أو أيضية موضعية تسبب هذه الأعراض". لذلك؛ فإن ‎Alla‏ مرضية محددة أساسيا بالاعتماد على الأعراض التفاعلية يمكن تعريفها على أنها مثانة مفرطة النشاط. يمكن أن تتضمن أمثلة لسبب لأعراض متعلقة بحجز البول المتجمع مثانة معتلة عصبيا بسبب اعتلال دماغي (متضمنا اضطراب مخي وعاثي دموي؛ مرض ‎Parkinson‏ ورم بالمخ؛ تصلب متعدد؛ إلخ)؛ عته الشيخوخة؛ اعتلال شوكاني؛ أو مرض في النخاع الشوكي؛ مثانة غير مستقرة؛ إفراط التنسج الحميد للبروستاتاء سرطان البروستاتا؛ عصاب المثانة؛ التهاب في المثانة بين فرج النسيج؛ تهيج المثانة بسبب التهاب مزمن في المثانة أو التهماب © مزمن في البروستاتاء تقلص المثانة؛ التبول اللاإرادي (متضمنا تبول لاإرادي ليلي)؛ التبول الليلي؛ وعسر التبول النفسي. في دراسات متعلقة بالمنعكس البولي في القوارض؛ فإن معضد مستقبل 5-11118 يبحث المنعكس البوليء انظر على سبيل المثال: ‎Lecci A, and three others, Involvement of 5-hydroxytryptaminelA receptors in the‏ ‎modulation of micturition reflexes in the anesthetized rat, J Pharmacol Exp Ther., Yo‏ ‎Jul; 262(1): p.181-9,‏ 1992 بض
0 بينما أن مضاد مستقبل 511718 يثبط المنعكس البولي ويقاس ذلك بواسطة انقباض المثانة التواتري أو التسجيل بالرسم للأحجام والضغوط في المثانة. إضافة لذلك؛ في ‎Alla‏ معضد جزئي لمستقبل 5-1171/8؛ يقل تأثير تثبيط المنعكس البولي بالاعتماد على درجة التأثير المضاد للعامل» انظر على سبيل المثال: ‎Testa R, and nine others, Effect of several 5-hydroxytryptamine(1A) receptor °‏ ‎ligands on the micturition reflex in rats: comparison with WAY 100635, J‏ ‎Pharmacol Exp Ther., 1999 Sep; 290(3): p.1258-69.‏ من هذه النتائج؛ يتوقع استخدام مضاد مستقبل ‎5-HT1A‏ كعامل جديد لعلاج أعراض مرتبطة بحجز البول بالاعتماد على آلية تأثير جديدة (متضمنة معدل تكرار تبول زائد؛ إلحاح بولي؛ ‎٠‏ وسلس بوليء إلخ)؛ انظر على سبيل المثال: ‎Andersson KE, Pehrson R, CNS involvement in overactive bladder:‏ ‎pathophysiology and opportunities for pharmacological intervention, Drugs, 2003;‏ ‎p.2595-611.‏ :)63(23 بخلاف الأمراض سالفة الذكرء هناك مدى كبير من الأمراض متداخل فيها مستقبل ‎٠‏ 5-71718. قد تتضمن أمثلة على هذه الأمراض اضطراب نفسي عصبي (مثل اضطراب وسواس قهري)؛ انظر على سبيل المثال: ‎Bourin M, and another, The future of antidepressants, Biomed Pharmacother., 1996;‏ ‎p.7-12,‏ :)50(1 اضطراب الشخصية الحدية؛ انظر على سبيل المثال: ‎Hansenne M, and seven others, 5-HT1A dysfunction in borderline personality 9٠‏ ‎disorder, Psychol Med. 2002 Jul; 32(5): p.935-41,‏ اضطراب الإجهاد عقب إصابة رضية؛ انظر على سبيل المثال: ‎Wilson MS, and another, Effects of fluoxetine on the 5-1111 receptor and 1600767‏ ‎of cognitive function after traumatic brain injury in rats, Am J Phys Med Rehabil,‏ ‎May; 81(5): p.364-72, Yo‏ 2002 اضطراب الذعرء الفصام الذهني؛ انظر على سبيل المثال:
لا ‎Fletcher A, and two others, Silent 5-HT1A receptor antagonists: utility as research‏ ‎tools and therapeutic agents, Trends Pharmacol Sci., 1993 Dec; 14(12): p-441-8,‏ قصور الأعضاء التناسلية؛ انظر على سبيل المثال: ‎Fletcher A, and two others, Silent 5-1111 receptor antagonists: utility as research‏ ‎tools and therapeutic agents, Trends Pharmacol Sci., 1993 Dec; 14(12): p.441-8, °‏ إدمان ‎alcohol‏ و/أو ‎cocaine‏ انظر على سبيل المثال: ‎Zhou FC, and three others, Additive reduction of alcohol drinking by 5-HT1A‏ ‎antagonist WAY 100635 and serotonin uptake blocker fluoxetine in alcohol-‏ ‎preferring P rats,Alcohol Clin Exp Res., 1998 Feb; 22(1): p.266-9 and Carey RJ, and‏ ‎two others, 5-1111 agonist/antagonist modification of cocaine stimulant effects: ١‏ ‎implications for cocaine mechanisms.
Behav Brain Res., 2002 Apr 15; 132(1): p.37-‏ ,46 اضطراب النوم؛ انظر على سبيل المثال: ‎Fletcher A, and two others, Silent 5-1111 receptor antagonists: utility as research‏ ‎tools and therapeutic agents, Trends Pharmacol Sci., 1993 Dec; 14(12): p.441-8, Vo‏ الألم؛ انظر على سبيل المثال: ‎Fletcher A, and two others, Silent 5-HT1A receptor antagonists: utility as research‏ ‎tools and therapeutic agents, Trends Pharmacol Sci., 1993 Dec; 14(12): p.441-8,‏ الصداع ‎(all‏ انظر على سبيل المثال: ‎Boers PM, and three others, Naratriptan has a selective inhibitory effect on Y.‏ ‎trigeminovascular neurones at central 5-HT1A and 5-HT(1B/1D) receptors in the‏ ‎cat: implications for migraine therapy, Cephalalgia., 2004 Feb; 24(2): p.99-109,‏ اضطراب الانتباه البصري ‎٠‏ انظر على سبيل المثال: ‎Balducci C, and four others, Reversal of visual attention dysfunction after AMPA‏ ‎lesions of the nucleus basalis magnocellularis (NBM) by the cholinesterase inhibitor ~~ Yo‏ ‎donepezil and by a 5-111 1A receptor antagonist WAY 100635,‏ ‎Psychopharmacology (Berl)., 2003 Apr; 167(1): p.28-36,‏
A
‏انظر على سبيل المثال:‎ By yall ‏عدم ثبات درجة‎
Fletcher A, and two others, Silent 5-1111 receptor antagonists: utility as research tools and therapeutic agents, Trends Pharmacol Sci., 1993 Dec; 14(12): p.441-8, ‏انظر على سبيل المثال:‎ ce Al
Gupta YK, and another, Involvement of 5-HT1A and 5-1112 receptor in cisplatin ° induced emesis in dogs, Indian J Physiol Pharmacol., 2002 Oct; 46(4): p.463-7, ‏اضطراب معدي معوي؛ انظر على سبيل المتال:‎
Fletcher A, and two others, Silent 5-HT1A receptor antagonists: utility as research tools and therapeutic agents, Trends Pharmacol Sci., 1993 Dec; 14(12): p.441-8, ‏انظر على سبيل المثال:‎ ٠» ‏اضطراب تناول الطعام‎ ٠
Fletcher A, and two others, Silent 5-1111 receptor antagonists: utility as research tools and therapeutic agents, Trends Pharmacol Sci., 1993 Dec; 14(12): p.441-8, ‏ارتفاع ضغط الدم؛ انظر على سبيل المثال:‎
Dabire H, Central 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors in blood pressure regulation, Therapie., 1991 Nov-Dec; 46(6): p.421-9, Vo ‏انظر على سبيل المثال:‎ ٠ ‏مرض تحلل عصبي‎
Kruger H, and two others, Effects of ionotropic glutamate receptor blockade and 5-
HT1A receptor activation on spreading depression in rat neocortical slices,
Neuroreport., 1999 Aug 20; 10(12): p.2651-6 and Suchanek B, and two others, The 5-HT1A receptor agonist BAY x 3702 prevents staurosporine-induced apoptosis, Ye
Eur J Pharmacol., 1998 Aug 14; 355(1): p.95-101, ‏العسر الحركي بسبب مرض‎ ¢ (= «Alzheimer ‏فقر دم موضعي مخي؛ مرض‎ Sia) ‏انظر على سبيل المثال:‎ (Parkinson
Bibbiani F, and two others,Serotonin 5-HT1A agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models, Neurology., 2001 Nov Yo 27, 57(10): p.1829-34, ‏انظر على سبيل المثال:‎ enicotine ‏والأعراض الملازمة للتوقف عن تعاطي أو تدخين‎ q
Kurt Rasmussen, and sixteen others, The Novel 5-Hydroxytryptaminel A Antagonist
LY426965: Effects on Nicotine Withdrawal and Interactions with Fluoxetine,J.of
Pharmacol. Experimental Therapeutics., 294: 688-700: (2000). ‏كعامل لمنع أو علاج ذلك‎ SHTIA ‏طبقا لذلك؛ من المتوقع استخدام مضاد مستقبل‎ ‏المدى الكبير من الأمراض. على الرغم من أن الدراسات المتعلقة بتطوير مضاد المستقبل‎ ٠ ‏ه5171 قد أجريت بصورة نشطة؛ فإن العامل لا يزال إلى الآن غير موجود بالأسواق.‎ ‏فاثق.‎ 5-HTIA ‏لذلك» فإن المطلوب هو إيجاد مضاد مستقبل‎ ‏هناك عدد كبير من تقارير تم إعدادها مسبقا متعلقة بمركبات لها تأثير معارض مضاد‎ ‏على أية حال؛ للاستخدام كعامل لعلاج أعراض المجرى البولي السفلي؛‎ SHTIA ‏لمستقبل‎ ‎WO099/06384 ‏هناك فقط عدد قليل من المركبات المعروفة موصوفة في الطب الدولي‎ ٠
JP-A-2002-114684 ‏وطلب براءة الاختراع‎ ‏إن المركب الموصوف في الطلب الدولي 4 هو مركب يتمثل في الصيغة‎ ‏التالية أو ملح مقبول صيدلانياً منه:‎ ‏ري‎ 8: rN A ‏"ع‎ -8 <halogen ‏يمثل ذرة‎ R? ‏إلخ؛‎ » hydrogen ‏ذرة‎ (iw ‏إلخ؛ الج‎ « hydrogen ‏يمثل ذرة‎ R ‏حيث‎ vo ‏إلخ. إن السمات البنائية لهذا المركب هي أن به‎ «monocyclic aryl ‏يمثل مجموعة‎ Bs ‏إلخ؛‎ ‎-piperazine side chain ‏كسلسلة جانبية‎ N-phenylaminoalkyl ‏مجموعة‎ ‏بالنسبة للبناء الكيميائي؛ فإن المركب الموصوف في الطلب الدولي‎ cl ‏طبقا‎ ‏عن المركب المتمثل في الصيغة )1( من الاختراع الحالي الذي‎ LIS ‏يختلف‎ 64 ‏على‎ ١ ‏غير مستبدلة أو مستبدلة أحاديا عند الموضع‎ carbamoyl ‏يتميز بأنه "به مجموعة‎ © ‏سلسلة جانبية‎ aryl ‏على مجموعة‎ methoxy ‏وبه مجموعة‎ cindole skeleton ‏هيكل‎ ‏إلى‎ ortho ‏عند مكان‎ «piperidine ring ‏على حلقة‎ nitrogen ‏ممتدة من ذرة‎ aryl alkyl
Jalkyl ‏السلسلة الجانبية لل‎ ‏ا‎
Ye ‏هي فن سابق هو الأقرب للاختراع‎ TP-A-2002-114684 ‏إن طلب براءة الاختراع‎ ‏الحالي . تكشف هذه الوثيقة عن عامل لعلاج أعراض المجرى البولي السفلي يحتوي على‎ ‏منه:‎ hydrate ‏منه؛ أو‎ salt ‏مركب يتمثل في الصيغة التالية؛ ملح‎ ‏3ج‎ ‎ww) 5 (lpn Xe ‏يمثلان‎ RY SRY ‏إلخ؛‎ nitrogen ‏يمثل ذرة‎ D ‏؛ إلخ؛‎ benzene dala ‏تمثل‎ Ar' ‏حيث حلقة‎ © ‏إلخ؛ لجوج‎ hydrogen ‏يمثل ذرة‎ R’ ‏إلخ؛‎ hydrogen ‏بصورة متماثلة أو مختلفة ذرات‎ ring ‏إلخ؛ أو يرتبطان مع بعضهما البعض؛ بحيث تتكون حلقة‎ chydrogen ‏يمثلان ذرات‎ ‏و1.‎ ١ ‏تحتوي على ؛ و« يمثل صفر أو عدد صحيح بين‎ ‏للمركب‎ Files JP-A-2002-114684 ‏إن المركب الموصوف في طلب براءة الاختراع‎ ‏الموصوف في الطلب الدولي 17098/43956؛ أو المركب الموصوف‎ (I) ‏المتمثل في الصيغة‎ ٠ ‏يحتوي‎ indoline ‏أو‎ indole ‏في الأمثلة. إن السمات البنائية لهذا المركب هو أنه "به هيكل‎ ‏إلخ؛ كبناء سلسلة جانبية‎ carylalkyl ‏قد يكون مستبدلا بمجموعة‎ cyclic amine ‏على‎ ‎."side chain structure ‏فإن الأمثلة الخاصسة‎ WO098/43956 ‏من بين المركبات المعلن عنها في الطلب الدولي‎ ‏يمكن أن تتضمن تلك‎ Jad) ‏من الاختراع‎ (D) ‏للمركبات القريبة للمركب المتمثل في الصيغة‎ vo ‏المتمثلة في الصيغة التالية:‎
R'. B—C ‏ب‎ ‎AN ‎EN ‏م باه‎ —====/"R3 (CHp)p ‏يمثل‎ 18 tcarbamoyl ‏يمثل مجموعة‎ R? thydrogen 5 3 ‏حيث كل من لج و" يمثل‎ ‏كل من 1 و7 يمثل‎ ¢Y ‏قد تكون مستبدلة؛ 8« و« يمثلان صفر؛ م يمثل‎ arylalkyl ‏مجموعة‎ ‏المركب الأقرب هو المركب الموصوف‎ (methine de sane ‏؛ و7 يمثل‎ nitrogen ‏آآذرة‎ ‏على أية حال؛ فإن هذه المركبات المعلن عنها محدودة فقط بالمركبات؛‎ FTV ‏في المثال‎ ‏قد يكون مستبدلا بمجموعة‎ cyclic amine ‏يحتوي على‎ indoline ‏أو‎ indole JS ‏"التي بها‎
١ ‏ليس هناك وصفات تقترح‎ side chain structure ‏كبناء سلسلة جانبية‎ «oll carylalkyl ‏غير‎ carbamoyl ‏المركب المتمثل في الصيغة )1( من الاختراع الحالي؛ "الذي به مجموعة‎ ‏على‎ methoxy ‏مستبدلة أو مستبدلة أحاديا عند الموضع 7 على هيكل 0001 وبه مجموعة‎ «piperidine ‏على حلقة‎ nitrogen ‏الممتدة من ذرة‎ aryl alkyl ‏السلسلة الجانبية‎ aryl dc sana
Salkyl ‏إلى السلسلة الجانبية‎ ortho ‏عند الموضع‎ ©
JP-A-2002-114684 ‏فإن المركب الموصوف في طلب براءة الاختراع‎ cll ‏طبقا‎ ‏يختلف عن المركب المتمثل في الصيغة (1) من الاختراع الحالي من ناحية البناء الكيميائي؛‎ ‏ولذلك؛ فليس له بناء كيميائي خاص بمركب الاختراع الحالي.‎ ‏طرق الاختبار‎ JP-A-2002-114684 ‏علاوة على ذلك يصف طلب براءة الاختراع‎ ‏الاختبار ارتباط منلة:07100160ة0100711نك-8-070+0<7-[11] (مثال اختبار ١)؛ اختبار مضاد‎ ٠ ‏واختبار متعلق بالتأثير المعارض المضاد لانخفاض درجة‎ oY ‏(مثال اختبار‎ 518 ‏في حيوان قارض (مثال اختبار "). على أية حال؛‎ SHTIA ‏الحرارة بسبب معضد مستقبل‎ ‏لم تكشف الوثيقة عن مركبات اختبار ولا عن نتائج اختبار خاصة (تأثيرات فارماكولوجية).‎ ‏لذلك؛ فمن المستحيل تحديد نوعية الاختراع بالاعتماد على تلك الوصفات.‎ ‏من بين المركبات الموصوفة في الطلب الدولي 17098/43956 وطلب براءة الاختراع‎ ‏من الاختراع‎ (D) ‏فإن المركب الأقرب للمركب المتمثل في الصيغة‎ JP-A-2002-114684 ‏الحالي هو المركب الموصوف في المثال 7"؛ والذي يتمثل في الصيغة التالية:‎ ‏لاوا‎ ‎0 ‎0 ~ A) ‏حسب الوصف لاحقا في نتائج الدراسات الفارماكولوجية؛ فإن التأثير الفارماكولوجي لهذا‎ Y. ‏المركب يتميز بأن له انجذاب للمستقبل 5-11718 لكن تأثيره المعارض ضد المستقبل‎ ‏فإن مركب الاختراع الحالي المتمثل في الصيغة () التالية:‎ OAT ‏على صعيد‎ ‏ا‎
VY
3
HN
0 0 MeO . rd 00
HOT, ‏غير مستبدلة أو مستبدلة أحاديا عند الموضع + على‎ carbamoyl ‏يتميز بأن به مجموعة‎ ‏تمتد‎ aryl alkyl ‏سلسلة جانبية‎ aryl ‏على مجموعة‎ methoxy ‏منه؛ وبه مجموعة‎ indole ‏هيكل‎ ‎calkyl ‏إلى السلسلة الجانبية‎ ortho ‏عند الموضع‎ «piperidine ‏على حلقة‎ nitrogen ‏من ذرة‎ ‏وبذلك له معارضة زائدة لمستقبل /5-2111. لذلك؛ فإن مركب الاختراع الحالي له تأثيرات‎ o ‏وطلب براءة‎ WO98/43956 ‏عن تلك للمركبات الموصوفة في الطلب الدولي‎ LIS ‏مختلفة‎ ‎| JP-A-2002-114684 ‏الاختراع‎ ‏ويظهر‎ SHTIA ‏إنه لهدف للاختراع الحالي أن يوفر مركب له انجذاب لمستقبل‎ ‏معارضة للمستقبل؛ يستخدم لأغراض علاجية.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ٠ ‏كما هو مذكور أعلاه؛ فإن مركب له القدرة على الارتباط مع مستقبل 5-11118 وله‎ ‏أيضا تأثير معارض ضد المستقبل يمكن أن نتوقع استخدامه كعامل لعلاج أعراض المجرى‎ ‏فإن مركب؛ له انجذاب ارتباط‎ dls A ‏البولي السفلي بالاعتماد على آلية تأثير جديدة. على‎ ‏فائق لمستقبل 5-1171 ومعارضة للمستقبل؛ والقادر على إظهار تأثير إكلينيكي فائق لعلاج‎ ‏أو منع أعراض المجرى البولي السفلي؛ وبالتحديد؛ الأعراض المتعلقة بحجز البول لم يتم‎ . . ‏إيجاده بعد‎ ‏تحت تلك الظروف»؛ فقد أجرى المخترعون الحاليون دراسات مكثفة. نتيجة لذلك؛ فقد‎ ‏وله تأثير‎ SHTIA ‏وجدوا أن مركب موصوف أدناه؛ يظهر انجذاب ارتباط لمستقبل‎ ‏معارض ضد المستقبل» يكون له تأثير تثبيطي ممتاز على إبراز المنعكس البولي بسبب‎ ‏إصابة فائقة للمخ ويكون مفيدا كعامل لعلاج أو منع أعراض المجرى البولي السفلي؛‎ © ‏وبالتحديد. معدل تكرار التبول الزائد أو السلس البولي؛ وبذلك يكمل الاختراع الحالي.‎ ‏إلى ؛©) التالية:‎ )١ ‏يتعلق الاختراع الحالي بالهيئات‎ oof ‏بمعنى‎ ‏مقبول صيدلانياً منه:‎ salt ‏مركب متمثل في الصيغة )1( التالية أو ملح‎ (
VY
‏8ج‎ ‎HN ‎0 ‎MeO ‎So ‎SOA ‎R R ‏اللتان‎ carbon ‏حيث يكون !8 و82 هما بديلان مجاوران لبعضهما البعض؛ ومعا مع ذرتا‎ ‏يرتبط واحد منهما مع واحدة منهاء يشكلون:‎ ‏أعضاءء؛‎ ١ ‏ذات © إلى‎ non-aromatic ‏غير أروماتية‎ carbocyclic ‏مجموعة‎ (0) ‏أعضاءء؛‎ ١ ‏ذات © إلى‎ non-aromatic ‏غير أروماتية‎ heterocyclyl ‏مجموعة‎ )7( ° ‏ذات + أعضاء؛ أو‎ aromatic ‏أروماتية‎ carbocyclic ‏مجموعة‎ (7) ‏أعضاء؛‎ ١ ‏ذات © أو‎ aromatic ‏أروماتية‎ heterocyclyl de sane (¢) ‏إلى ؛ بدائل مختارة من مجموعة البديل 331 التالية؛‎ ١ ‏التي قد تستبدل بواسطة‎ ‏و‎ methyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏3ج يمثل ذرة‎ ‏التالية؛‎ AT ‏يمثل بديل مختار من مجموعة البديل‎ R ١ «cyano ‏مجموعة‎ )١( halogen ‏ذرة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ )١( :Al ‏مجموعة البديل‎ ‏مجموعة‎ (V) carboxyl ‏مجموعة‎ (1) nitro ‏مجموعة‎ (©) chydroxyl ‏مجموعة‎ (¢) (1+) «C2-C6 alkynyl ‏مجموعة‎ (1) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (A) «C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ )١١( «C1-C6 alkylthio ic sens ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-06 alkyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏مد‎ ‏إلى * بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ )٠( ¢(C1-C6 alkoxy ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏ذرة‎ ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ 01-06 alkoxy ‏(حيث قد تستبدل‎ 01-06 alkoxy ‏الموصوفة أعلاه‎ amino ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) amino ‏مجموعة‎ )٠١( «(halogen «formyl ‏مجموعة‎ «C1-C6 alkyl ‏بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ vo ‏مجموعة‎ (V1) 5 ¢((C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو‎ carbamoyl ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) carbamoyl ((C1-C6 alkyl ‏اثنتين من مجموعات‎
¢\ مجموعة البديل ‎(Y) hydrogen 3,5 (1) :B1‏ ذرة ‎(V) halogen‏ مجموعة ‎«cyano‏ ‎nitro dc sane (©) chydroxyl de sens (¢)‏ )1( مجموعة ‎(V) 0x0‏ مجموعة ‎«carboxyl‏ ‎(A)‏ مجموعة ‎<C3-C8 cycloalkyl‏ )1( مجموعة ‎C2-C6 4c sana (V+) <C2-C6 alkenyl‏ ‎(VV) calkynyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkylthio‏ (١١)مجموعسة‏ ‎(VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ٠‏ مجموعة ‎(V£) «C1-C6 alkylsulfonyl‏ مجموعة ‎Cus) C1-C6 alkyl‏ قد تستبدل مجموعة ‎alkyl‏ 01-06 الموصوفة أعلاه بواسطة ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ ومجموعة ‎¢(C1-C6 alkoxy‏ )10( مجموعة ‎alkoxy‏ 01-66 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎alkoxy‏ 01-06 الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى ¥ ذرات ‎¢(halogen‏ )11( مجموعة ‎Cua) amino‏ قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ الموصوفة .1 أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎alkyl‏ 6©-01؛ مجموعة ‎«formyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkanoyl‏ ومجموعة ‎alkylsulfonyl‏ 6©-61)؛ ‎(VV)‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات ‎(VA) ¢(C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxyimino‏ )14( مجموعة ‎C5-C6 cycloalkyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎ve‏ «وناتهع؛ و(١٠)‏ مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎ccarbon‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ ‏الموصوفة أعلاه؛ ") المركب طبقا للهيئة ‎)١‏ أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً ‎edie‏ حيث يكون ‎RY‏ و17 هما بديلان مجاوران لبعضهما البعض؛ ومعا مع ذرتا ‎carbon‏ اللتان يرتبط واحد منهما مع © واحدة منهاء يشكلون مجموعة متمثلة في الصيغة التالية: ‎I ١ 0 5 0)‏ ‎z J :‏ yo : 0 * 8 > 2 > x J 0 0 0 0 ' 0 7 . “ 0 ‏ءٍِ‎ 25 2 N ¢ ’ 0 $ ¢ 0 ¢ 0 6 ًً ‏ع‎ H
NS
> NH © + <> 0 ) © 2 ‏ل 20 رز‎ 2 Pp z N 0- ‏أو‎ H 33 O° H or ‏أو‎ ‎: 0 2 0 > © * \ Ne ( $ ) 1 J i» r 2 . 2 , = Z N ‏كه‎ N ‏أو‎ : : ‏إلى ؛‎ ١ ‏بواسطة‎ cyclic group ‏في كل مجموعة دائرية‎ hydrogen ‏ذرة‎ Jagd ‏حيث قد‎ ٠ ‏التالية؛‎ B1 ‏بدائل مختارة من مجموعة البديل‎ «cyano ‏مجموعة‎ )( chalogen ‏ذرة‎ (Y) ‏ذرة مععمتلنرط»‎ )١( :B1 ‏مجموعة البديل‎ «carboxyl ‏مجموعة‎ (V) 0x0 ‏مجموعة‎ (1) «nitro ‏مجموعة‎ (©) hydroxyl ‏مجموعة‎ (¢)
C2-C6 ‏مجموعة‎ (V+) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (3) <C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (A)
A cae (VY) «C1-C6 alkylthio Ai c sens (VV) alkynyl ٠ ‏مجموعة‎ (V£) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl <halogen ‏الموصوفة أعلاه بواسطة ذرة‎ 01-6 alkyl ‏(حيث قد تستيدل‎ C1-C6 alkyl ‏(حيث قد‎ C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (V0) «(C1-C6 alkoxy ie gana chydroxyl ‏مجموعة‎ ‎( V1 ) ¢ (halogen ‏إلى 7 ذرات‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ 01-6 alkoxy ic jana ‏تستبدل‎ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة بديل مختار‎ amino dc gana ‏(حيث قد تستبدل‎ amino ic gana Vo ic sana «formyl ‏مجموعة‎ «C1-C6 alkyl ‏من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ‏(حيث قد‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (VY) + (C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ <C1-C6 alkanoyl
Cl- ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات‎ carbamoyl ‏تستبدل مجموعة‎ 5-06 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (14) «C1-C6 alkoxyimino ‏مجموعة‎ (VA) «(C6 alkyl
المتكونة بواسطة مجموعتين ‎C1-C3 alkyl‏ مرتبطتين مع نفس ذرة ‎«carbon‏ و(١٠)‏ مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎laa carbon‏ مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ الموصوفة أعلاه؛ ) المركب طبقا للهيئة ‎)١‏ أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا © في الصيغة (18-1)؛ الصيغة (1-8-2)؛ الصيغة (1-2-3)؛ أو الصيغة (8-4-]): ‎A 88‏ ‎HN HN‏ 0 0 ‎MeQ RE MeO 8‏ ‎NY‏ ( )م 4 ‎(١ Roa \ / R122‏ )م ‎A‏ ‎xd Xe Xa‏ ‎n, R (I-a-2) R''a pi‏ 8 مه ‎(I-a-1) ad‏ ‎R R122 R‏ 3ج 3 ‎HN] HN‏ 0 0 ‎MeO RS 188 MeO RE Rta‏ ‎=X R' 1a =X /‏ ‎WA‏ هل ‎(A= NAY‏ ‎n, 0‏ { ‎5a 5 sa R112 8‏ ‎(I-a-3) R R (I-a-4) R12‏ حيث 3 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎R75 R* ¢methyl‏ يمثلان بدائل مختارة من مجموعة البديل 81 الثالية؛ ‎RS‏ يمثل بديل مختار من مجموعة البديل ‎Al‏ التالية؛ ‎R! la‏ يمثل مجموعة ‎R'® hydroxyl‏ يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎J 1-6 alkyl‏ للج وتاج ‎Ve‏ يمثلان مجمو عة ‎carbonyl‏ أو ‎C=N-OR¥ daa‏ (حيث 5ج يمثل ‎ic gana‏ ‎¢(C1-C6 alkyl‏ معا مع ذرات ‎carbon‏ المرتبطة مع ‎(R15 RM‏ ,كز يمثل مجموعة ‎Cus methylene‏ قد تستبدل ذرة ‎hydrogen‏ من مجموعة ‎methylene‏ الموصوفة أعلاه بواسطة بديل مختار من مجموعة البديل 31 التالية أو ذرة ‎Fan, 5 foxygen‏ عدد صحيح بين \ ‎FV‏ ‎vo‏ مجموعة البديل ‎١ ) Al‏ ( ذرة ‎(Y ) hydrogen‏ ذرة ‎<halogen‏ 79( مجموعة ‎«cyano‏ ‎hydroxyl de gana ( ¢ )‏ )0 ( مجموعة ‎qitro‏ ) 7( مجموعة ‎ic gana (v) «carboxyl‏ ‎(A) «C3-C8 cycloalkyl‏ مجموعة ‎<C2-C6 alkenyl‏ )1( مجموعة ‎(V+) «C2-C6 alkynyl‏ ‎yyy‏
لا
مجموعة ‎alkylthio‏ 6©-01؛ ‎)١١(‏ مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl‏ مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkylsulfonyl‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-66 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎C1-C6 alkyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ ومجموعة ‎(V£) ¢(C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎alkoxy ٠‏ 01-06 (حيث قد تستبدل ‎C1-CH alkoxy de same‏ الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى ¥ ذرات ‎amino de sana (V0) ¢(halogen‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎Asa gall amino‏ أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎(C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎formyl‏ مجموعة ‎C1-C6 alkanoyl‏ ؛ ومجموعة ‎¢(C1-C6 alkylsulfonyl‏ و(١١)‏ مجموعة 1 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو
((C1-C6 alkyl ‏اثنتين من مجموعات‎ ٠ «cyano ‏مجموعة‎ (Y) chalogen ‏ذرة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ )١( :31 ‏البديل‎ de gana «carboxyl ‏مجموعة‎ (V) 0x0 ‏مجموعة‎ (1) ¢nitro dc sana (©) chydroxyl ‏مجموعة‎ (¢) 02-06 ‏مجموعة‎ (V+) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (1) «C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (A) i cae (VY) 1-06 alkylthio Ac gana )١١( calkynyl ‏مجموعة‎ (1 £) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (VV) «C1-C6 alkoxycarbonyl د٠‎ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة ذرة‎ C1-C6 alkyl ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (10) ¢(C1-C6 alkoxy ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ C1-C6 alkoxy ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-06 alkoxy ‏الموصوفة‎ amino ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) amino de gens (V1) ¢(halogen ‏ذرات‎ ¥ ‏مجموعة‎ «C1-C6 alkyl ‏أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ bv. ‏مجموعة‎ (VV) ((C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ <C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ ٠ formyl ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو‎ carbamoyl ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (V9) «C1-C6 alkoxyimino ‏مجموعة‎ (YA) «(C1-C6 alkyl ‏اثنتين من مجموعات‎ ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ C5-C6 cycloalkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ tetrahydropyranyl ‏مجموعة‎ (Y+) 5 carbon ve carbon ‏وذرة‎ oxygen ‏معا مع ذرة‎ carbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ C1-C3 alkyl
الموصوفة أعلاه؛
YA
RUS ‏مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يشكل‎ salt ‏؛) المركب طبقا للهيئة ¥( أعلاه أو ملح‎ ‏المرتبطة مع تننج رثفالي"؛‎ carbon ‏معا مع ذرات‎ ccarbonyl ‏و*“'18 مجموعة‎ ‏حيث‎ aie ‏مقبول صيدلانياً‎ salt ‏ه) المركب طبقا للهيئة ¥( أو الهيئة ؛) أعلاه أو ملح‎ ‏التالية؛ و15 يمثل بديل مختار من‎ B2 ‏و18 هما بدائل مختارة من مجموعة البديل‎ R™ ‏يكون‎ ‎AE A2 ‏مجموعة البديل‎ ٠ ‏ذرة‎ (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) chydrogen 33 (1) :A2 ‏مجموعة البديل‎ ‏حيث‎ amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy Ae sana (©) ccyano ‏مجموعة‎ (£) chalogen ‏مجموعة‎ (V) 5 «C1-C6 alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ nitrogen ‏قد تستبدل ذرة‎ ¢« C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏ذرة‎ (7) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ )7( hydrogen ‏ذرة‎ (1) :B2 ‏مجموعة البديل‎ Ve ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) hydroxyl ‏مجموعة‎ (¢) <halogen ‏المتكونة بواسطة‎ 05-06 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (V) «C1-C6 alkoxy CI1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (A) ccarbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ C1-C3 alkyl ‏مجموعتين‎ ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ tetrahydropyranyl ‏الموصوفة أعلاه؛‎ carbon ‏وذرة‎ oxygen ‏مع ذرة‎ laa ccarbon ٠ ‏مقبول صيدلانيا‎ salt ‏المركب طبقا لأي واحدة من الهيئات “) إلى 0( أعلاه أو ملح‎ (1 ‏يمثل بديل‎ RO ‏التالية؛.‎ BS ‏البديل‎ de sana ‏يمثلان بديل مختار من‎ R% 5 879 ‏منه؛ حيث‎ ‏مختار من مجموعة البديل 4م التالية؛‎ «C1-C6 alkoxy ‏و(7) مجموعة‎ chydrogen ‏ذرة‎ )١( :A4 ‏مجموعة البديل‎ ‏01-06؛ )¥( مجموعة‎ alkyl de sane )7( chydrogen ‏ذرة‎ )١( :B5 ‏مجموعة البديل‎ 0 ‏المتكونة بواسطة‎ 05-6 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (¢) «C1-C6 alkoxy CI1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (©) 9 carbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏مجموعتين‎ ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ tetrahydropyranyl ‏الموصوفة أعلاه؛‎ carbon ‏وذرة‎ oxygen ‏مع ذرة‎ las «carbon ‏مقبول صيدلانياً‎ salt ‏أعلاه أو ملح‎ (Vd )© ‏لأي واحدة من الهيئات‎ Gaba ‏المركب‎ (VY Yo oxygen ‏يمثل ذرة‎ X, Cua ‏منه؛‎
‎(A‏ المركب طبقا للهيئة ‎)١‏ أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا في الصيغة (1-6-1؛ الصيغة (1-0-2)؛ الصيغة (1-0-3؛ أو الصيغة (0-4-]): 88 م ‎HN HN‏ 0 0 ‎MeO Re MeO RE‏ ‎ALA OA‏ ‎(1-b-1) % NX 0 0 0‏ ‎I-b-2 {‏ تت ‎-b-‏ ‏وي لي 58 ‎Ra‏ } 8 ‎HN R®‏ ‎HN‏ 0 ‎MeO RE ©‏ ‎a MeO RS‏ <= بر ل م /_\ )م ‎a‏ ‏#مد / \ ‎(١‏ )م 4 < ‎5a‏ ‏ب 0 ‎(I-b-4)‏ © )0-3( © حيث ‎RSG R™‏ يمثلان بدائل مختارة من مجموعة البديل 35 التالية؛ و15 ‎Jie‏ بديل مختار ‎dc gana‏ البديل ‎)١( :A4‏ ذرة ‎chydrogen‏ و(7؟) مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ مجموعة البديل ‎:BS‏ )1( ذرة ‎(Y) ¢hydrogen‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl‏ )£( مجموعة ‎cycloalkyl‏ 05-06 المتكونة بواسطة ‎٠٠‏ مجموعتين ‎C1-C3 alkyl‏ مر تبطتين مع نفس ذرة ‎)s «carbon‏ °( مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتثين ‎alkyl‏ 01-3 مرتبطتين مع نفس ذرةٌ ‎ccarbon‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ الموصوفة أعلاه؛ 4) المركب طبقا للهيئة ¥( أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً ‎case‏ حيث ‎RYE‏ يمثل ‎R'? 5 chydroxyl 4c sane‏ يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎¢C1-C6 alkyl ic sane‏ ‎)٠١ 0 vo‏ المركب طبقا للهيئة 4( أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً ‎aie‏ حيث يكون ‎R*‏ ‏و*185 هما بدائل مختارة من مجموعة البديل 32 التالية؛ و15 يمثل بديل مختار من مجموعة ‎A2 Jad‏ التالية؛
Y. 33 (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) <hydrogen ‏ذرة‎ (V) :A2 ‏مجموعة البديل‎
Cua amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy de sana (©) ccyano de sane (¢) «halogen ‏مجموعة‎ (V)5 «C1-C6 alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ nitrogen ‏قد تستبدل ذرة‎ «C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏ذرة‎ (7) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) hydrogen ‏ذرة‎ (1) :B2 ‏مجموعة البديل‎ ° ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) ¢hydroxyl ic sana (£) halogen ‏المتكونة بواسطة‎ C5-C6 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (V) 01-06 alkoxy 01-06 alkyl ‏مجموعة‎ (A) carbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏مجموعتين‎ ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ tetrahydropyranyl - ‏الموصوفة أعلاه؛‎ carbon ‏وذرة‎ oxygen ‏معا مع ذرة‎ carbon ٠ ‏مقبول صيدلانياً منه؛‎ salt ‏أعلاه أو ملح‎ )٠١ ‏المركب طبقا للهيئة 3( أو الهيئة‎ )١ toxygen ‏يمثل ذرة‎ X, Cua
RI 5 RUE ‏مقبول صيدلانياً منه؛ حيث‎ salt ‏المركب طبقا للهيئة ¥( أعلاه أو ملح‎ (VY ¢(C1-C6 alkyl ‏(حيث “18 يمثل مجموعة‎ =N-OR* ‏يشكلان معا الصيغة‎ +“ ‏حيث يكون‎ cate ‏مقبول صيدلانياً‎ salt ‏أعلاه أو ملح‎ (VY ‏المركب طبقا للهيئة‎ (OF vo ‏هما بدائل مختارة من مجموعة البديل 33 التالية؛ و15 يمثل بديل مختار من مجموعة‎ RO ‏البديل 2ه التالية؛‎ ‏ذرة‎ (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ )7( ¢hydrogen ‏ذرة‎ )١( ‏مجموعة البديل 2م:‎
Cua amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) «cyano ‏مجموعة‎ (¢) halogen ‏مجموعة‎ (V)5¢C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ dls uf nitrogen ‏ذرة‎ Jade Sa 3 v. ¢« C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏ذرة‎ (7) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) chydrogen 5,3 (1) :B3 ‏مجموعة البديل‎ ‏مجموعة‎ (1) <C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (°) hydroxyl ‏؛) مجموعة‎ ) ¢halogen ¢C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏مقبول صيدلانياً منه؛‎ salt ‏أعلاه أو ملح‎ (VF ‏أو الهيئة‎ (VY ‏؛( المركب طبقا للهيئة‎ vo oxygen ‏يمثل ذرة‎ X, Sua
نه ‎(V0‏ المركب طبقا للهيئة ‎)١‏ أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا في الصيغة ‎(Le-1)‏ أو الصيغة (1-0-2): 3 3 َ 1 0 0 م ‎MeO‏ من ‎MeO‏ 0 — — ‎+O fo AT‏ / 0 0 ‎(I-c-1) Ri 0 58 (I-c-2) 0 RY‏ ‎R? Cua‏ يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎R 5 (R* (R* 5 ¢methyl‏ يمثلون بدائل مختارة © من مجموعة البديل 1ه التالية: مجموعة البديل ‎:Al‏ )1( ذرة ‎)١( <hydrogen‏ ذرة ‎chalogen‏ )¥( مجموعة ‎«cyano‏ ‏)£( مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎nitro‏ )1( مجموعة ‎(V) ccarboxyl‏ مجموعة ‎(A) «C3-C8 cycloalkyl‏ مجموعة ‎«C2-C6 alkenyl‏ )1( مجموعة ‎(V+) «C2-C6 alkynyl‏ ‎«C1-C6 alkylthio ic sana‏ )11( مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl‏ مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkylsulfonyl ٠‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-06 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎C1-C6 alkyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎hydroxyl‏ ومجموعة ‎)٠( ¢((C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎alkoxy‏ 01-66 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎alkoxy‏ 01-06 الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى ¥ ذرات ‎(Vo) «(halogen‏ مجموعة ‎Cua) amino‏ قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ الموصوفة ‎vo‏ أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkanoyl de sane formyl‏ ومجموعة ‎((C1-C6 alkylsulfonyl‏ )11( مجموعة ‎carbamoyl‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات ‎¢(C1-C6 alkyl‏ 1) المركب طبقا للهيئة 10( أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً ‎Cum ade‏ يكون ‎RY‏ ‏»> ولت هما بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎BA‏ التالية؛ و85 يمثل بديل مختار من مجموعة البديل ‎A2‏ التالية؛ مجموعة البديل ‎)١( :A2‏ ذرة 9700868 ‎(Y)‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ (7) ذرة ‎<halogen‏ ) ¢ ( مجموعة ‎«cyano‏ 0 مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ ) 7( مجموعة ‎amino‏ حيث
YY
‏مجموعة‎ (V)5 ¢C1-C6 alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ nitrogen ‏قد تستبدل ذرة‎ «C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏مجموعة‎ )7( «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (¥) chydrogen ‏ذرة‎ (V) :B4 ‏مجموعة البديل‎ ¢C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl 4c sans (£) ‏و‎ «C1-C6 alkoxy ‏مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا‎ salt ‏أعلاه أو ملح‎ )١ ‏المركب طبقا للهيئة‎ (VY :)]0-2( ‏في الصيغة (0-1]) أو الصيغة‎ ‏3م‎ ‎HN 88 0 HN 0
MeO — R® MeO ‏ببحن.-‎ ve
N N . > xX; , ‏كل‎ > "(١ ‏نما‎ 7 (I-d-1) gee CO Re (1-d-2) XJ. ‏يمثلان بدائل مختارة من‎ R® 3 ‏و27‎ ¢methyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏حيث يج يمثل ذرة‎ ‏التالية؛ وكل من‎ Al ‏يمثل بديل مختار من مجموعة البديل‎ RS ‏التالية؛‎ Al ‏مجموعة البديل‎ ‏(حيث 7ج‎ -CONR’- (¥) «methylene dc sans (Y) coxygen ‏يمثلان )1( ذرة‎ Yes Xe 1 ‏له‎ 187“ Cua) -NR7CO- (£) ¢(C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) ‏أو‎ chydrogen ‏يمثل )1( ذرة‎ (Y) ‏أو‎ «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (V) ‏يمثل‎ R® ‏(حيث‎ -NR®- (0) ‏نفس المعنى أعلاه)؛‎ «single bond ‏01-06)؛ أو (7) رابطة فردية‎ acyl ic sana «cyano ‏مجموعة‎ (¥) chalogen 33 (¥) <hydrogen ‏ذرة‎ (1) :Al ‏مجموعة البديل‎ ‏مجموعة‎ (71 «carboxyl ‏مجموعة‎ (7 ) qitro 4c gana ( 5( hydroxyl ‏مجموعة‎ ( 3 Yo (+) «C2-C6 alkynyl ‏مجموعة‎ (1) «C2-C6 alkenyl 4c gana (A) «C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (VV) «C1-C6 alkylthio ic sane ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-C6 alkyl Ac gana (VY) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏إلى © بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ ©1-©6 alkyl ‏مجموعة‎ )٠( ¢(C1-C6 alkoxy ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ halogen ‏ثرة‎ v. ‏إلى‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ 01-6 alkoxy ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-06 alkoxy ‏الموصوفة‎ amino ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ amino ‏مجموعة‎ ( yo ) ¢ (halogen ‏ذرات‎ Y ‏مجموعة‎ «C1-C6 alkyl ‏أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ‏ا‎ yy ‏مجموعة‎ (11) ((C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ formyl ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو‎ carbamoyl ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) carbamoyl ¢(C1-C6 alkyl ‏اثنتين من مجموعات‎ 187 ‏مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون‎ salt ‏أعلاه أو ملح‎ (VV ‏المركب طبقا للهيئة‎ (VA ‏هما بدائل مختارة من مجموعة البديل 33 التالية؛ و185 يمثل بديل مختار من مجموعة‎ Ry ‏م‎ ‏البديل 82 التالية؛‎ ‏ذرة‎ (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ )7( hydrogen ‏ذرة‎ )١( ‏مجموعة البديل 2م:‎
Cua amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) cyano ‏مجموعة‎ (£) chalogen ‏مجموعة‎ (V)5¢C1-C6 alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ nitrogen ‏قد تستبدل ذرة‎ «C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ©. ‏ذرة‎ (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) hydrogen ‏ذرة‎ (1) :B3 ‏مجموعة البديل‎ ‏مجموعة‎ (1) 5 «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) chydroxyl ‏مجموعة‎ (£) chalogen ¢C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا‎ salt ‏أعلاه أو ملح‎ )١ ‏المركب طبقا للهيئة‎ (14 :)]-68-2( ‏أو الصيغة‎ (Ie-1) ‏في الصيغة‎ vo 3 R®
A HN
HN 0 0 o MeO 5
Mm R ‏ب"‎ 7 7 N N ‏ئس‎ WAY oN >
A 77 Xs
Xi—~ 0 (I-e-2) ON (el) No OR” 0 ‏أو مجموعة 71ء؛ و85 يمثل بديل مختار من مجموعة‎ hydrogen ‏حيث 83 يمثل ذرة‎ ‏مجموعة‎ (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ )١( Jue 17 ‏التالية؛‎ AT ‏البديل‎ ‏مجموعة‎ (0) «C2-C6 alkenyl ic gana (£) «C3-C8 cycloalkyl ‏يمثلان‎ Ys Xr ‏وكل من‎ <C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl ‏أو )1( مجموعة‎ «C2-C6 alkynyl ٠ ‏التي قد يكون لها بديل مختار من‎ methylene ‏مجموعة‎ (Y) ‏ع1ع510؛‎ bond ‏رابطة فردية‎ (0 «carbonyl ‏التالية؛ أو )¥( مجموعة‎ AT ‏مجموعة البديل‎ 7١١١ ٍ
Ye «cyano ‏مجموعة‎ (¥) chalogen 3,3 (¥) chydrogen ‏ذرة‎ (V) (Al ‏مجموعة البديل‎ ‏مجموعة‎ (V) carboxyl ‏مجموعة‎ (1) nitro ‏مجموعة‎ (©) chydroxyl Ac seme (¢) (1+) «C2-C6 alkynyl ‏مجموعة‎ (1) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (A) «C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (VV) «C1-C6 alkylthio ‏مجموعة‎ ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (VF) «C1-C6 alkylsulfonyl ٠ ‏إلى “ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ )٠( ‏01-66)؛‎ alkoxy ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏ذرة‎ ‏إلى‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ 01-66 alkoxy de same ‏(حيث قد تستبدل‎ 01-06 alkoxy ‏الموصوفة‎ amino ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) amino ‏مجموعة‎ (10) (halogen ‏ذرات‎ ¥ ‏6©-01؛ مجموعة‎ alkyl Ac gana ‏أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من‎ ‏مجموعة‎ (V1) ((C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ formyl ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو‎ carbamoyl ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ carbamoyl ‏01-66)؛‎ alkyl ‏اثنتين من مجموعات‎ ‏يمثل‎ R® ‏مقبول صيدلانياً منه؛ حيث‎ salt ‏المركب طبقا للهيئة 14( أعلاه أو ملح‎ )٠١ 34 ‏يمثل بديل مختار من مجموعة البديل‎ R™ ‏بديل مختار من مجموعة البديل 2م التالية؛‎ vo methylene ‏مجموعة‎ (Y) single bond ‏رابطة فردية‎ )١( ‏يمثلان‎ Yes Xp ‏التالية؛ وكل من‎ carbonyl ‏أو )¥( مجموعة‎ A 34 ‏التي قد تكون لها بديل مختار من مجموعة البديل‎ ‏ذرة‎ (Y) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ )١( :A2 ‏مجموعة البديل‎
Cua amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy de sans (©) ccyano dc sane (¢) <halogen ‏1-06©؛ و(7) مجموعة‎ alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ nitrogen ‏قد تستيدل ذرة‎ © «C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏مجموعة‎ (¥) 5 «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ (1) :B4 ‏مجموعة البديل‎ : ¢C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا‎ salt ‏أعلاه أو ملح‎ )١ ‏المركب طبقا للهيئة‎ )"١ ‏الصيغة (1-4؛ الصيغة‎ (I£:3) ‏في الصيغة )1-1( الصيغة )2-1£( الصيغة‎ vo ‏(1-ع-1)؛ الصيغة (2-ع-1)؛ الصيغة (1-1)؛ الصيغة (11-2؛ الصيغة (11-3؛ أو الصيغة‎ ‏رطل:‎
Yo
A A
HN HN oO 0
MeO
MeO = 88 — R® 0 ‏)م‎ ( \ 7 4 Ny \ / 0 _N
NO Z
I-f-1 (I-£-2) Y (£1) I, Le
RS R3
HN HN
0 0
MeO . MeO ‏هه‎ _R ‏ب‎ 88 ‏سر 0 سه‎
GOAT, ‏ملسن‎ ‎0 R’9 ‏وبح‎ ‎(£3) ‏مع‎ ‎8 8
HN HN
0 0
MeO ‏فم ل‎ MeO ne ‏م7‎ 7 ‏ا ب‎ hn ‏تحجر كبك‎ (I-g-1) R’9 (I-g-2) OW R’9
JR f°
HN HN
0 0
MeO . MeO 88 = 8 — (OAT SONA
S. _N
N S Zz ‏ب‎ Y ‏ب‎ " 8 83 ‏8م‎ ‎HN HN 0 0
MeO 6 MeO — _R ‏م ب‎ =< \ Pd
GOAT, 0 ‏لسن‎ ‎5 R79 ‏ل‎ R79 (I-h-3) (I-h-4) . ‏و85 و2875 يمثلان بدائل مختارة من‎ methyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏يمثل ذرة‎ R? Cua ‘ (R78 ‏لأجل‎ hydroxyl ic gana ‏التالية (بإستثناء‎ Al ‏مجموعة البديل‎
مجموعة البديل ‎)١( :Al‏ ذرة ‎)١( <hydrogen‏ ذرة صتعملمقط )¥( مجموعة ‎«cyano‏ ‏)£( مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎nitro‏ )1( مجموعة ‎(V) carboxyl‏ مجموعة ‎(A) «C3-C8 cycloalkyl‏ مجموعة ‎«C2-C6 alkenyl‏ )1( مجموعة ‎«C2-C6 alkynyl‏ )+( ‎«C1-C6 alkylthio 4c sane‏ ) )1( مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl‏ مجموعة ‎(VV) «CI-C6 alkylsulfonyl ٠‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-06 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎C1-C6 alkyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى * بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ ومجموعة ‎)٠( ¢(C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎alkoxy‏ 01-06 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎C1-C6 alkoxy‏ الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى * ذرات ‎(V0) ¢(halogen‏ مجموعة ‎Cus) amino‏ قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ الموصوفة ‎ys‏ أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎«C1-CH alkyl ic sana‏ مجموعة ‎formyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkanoyl‏ ومجموعة ‎¢(C1-C6 alkylsulfonyl‏ و(١١)‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات ‎alkyl‏ 6©-01)؛ ‎(YY‏ المركب طبقا للهيئة ‎(YY‏ أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً ‎cia‏ حيث 85 يمثل ‎ve‏ بديل مختار من مجموعة البديل 2م التالية؛ و85 ‎Jia‏ بديل مختار من مجموعة البديل 43 التالية؛ مجموعة البديل ‎)١( :A2‏ ذرة ‎hydrogen‏ )¥( مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( ذرة ‎chalogen‏ )£( مجموعة ‎cyano‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ )1( مجموعة ‎Cus amino‏ قد 5 ‎Jafiw‏ ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎(V) 5 «C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl |»‏ مجموعة البديل ‎(Y) chydrogen 3,5 (1) :A3‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ (7) ذرة ‎¢halogen‏ )£( مجموعة ‎ccyano‏ و )©( ‎¢C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl 4c seas‏ ‎(YY‏ المركب طبقا للهيئة )1( أو الهيئة ‎(YY‏ أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه؛ حيث “8 يمثل بديل مختار من مجموعة البديل ‎Ad‏ التالية. و87 يمثل بديل مختار من ‎vo‏ مجموعة البديل 56 التالية؛ مجموعة البديل ‎)١( :A4‏ ذرة ‎(Y) 5 chydrogen‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ ‎de gana‏ البديل ‎:B6‏ ذرة ‎hydrogen‏ و(١)‏ مجموعة ‎¢C1-C6 alkyl‏
ف 74) المركب طبقا للهيئة ‎)١‏ أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا في الصيغة (13-1) أو الصيغة )14-2( 8م طق ‎HN HN‏ 0 © ‎MeO MeO‏ 0 ‎RS‏ — رد سا ا ( )م 7 ( )م ا ‎(L-i-1) AEN Roh (I-i-2) Xl,‏ حيث 83 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎R'® 5 R% (RO 5 tmethyl‏ يمثلون بدائل مختارة م من مجموعة البديل ‎Al‏ التالية؛ ‎Yas Xs‏ يمثلان ‎)١(‏ مجموعة ‎methine‏ أو (7) ذرة ‎«nitrogen‏ ‏مجموعة البديل ‎:Al‏ )1( ذرة ‎(Y) » hydrogen‏ ذرة ‎chalogen‏ (7) مجموعة ‎«cyano‏ ‏)¢( مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎¢nitro‏ (1) مجموعة ‎(V) carboxyl‏ مجموعة ‎(A) «C3-C8 cycloalkyl‏ مجموعة ‎«C2-C6 alkenyl‏ )3( مجموعة ‎)٠١( «C2-C6 alkynyl‏ ‎«C1-C6 alkylthio ic sana ٠‏ )11( مجموعة ‎dc gana (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl‏ ‎(VY) «C1-C6 alkylsulfonyl‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-06 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎C1-C6 alkyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى © بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة 70071 ومجموعة ‎)٠( ¢(C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎Cua) C1-C6 alkoxy‏ قد تستبدل مجموعة ‎alkoxy‏ 01-06 الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى ‎ve‏ © ذرات ‎(V0) ¢(halogen‏ مجموعة ‎Cus) amino‏ قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ الموصوفة أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎alkyl‏ 6©-01؛ مجموعة ‎«formyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkanoyl‏ ومجموعة ‎alkylsulfonyl‏ 6©-01)؛ 5 )171( مجموعة ‎carbamoyl‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ الموصوفة ‎oD cf‏ بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات ‎¢(C1-C6 alkyl‏ ‎(Yo 7‏ المركب طبقا للهيئة 4 7) أعلاه أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً ‎(R™ Cum cate‏ "لج ‎RS‏ يمثلون بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎A2‏ التالية؛ ‎Xn‏ و70 يمثلان ‎)١(‏ مجموعة ‎methine‏ أو ‎(V)‏ ذرة ‎«nitrogen‏ ‎YVVY‏
YA
‏ذرة‎ (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ (V) ‏مجموعة البديل 2ه:‎
Cua amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) ccyano ‏مجموعة‎ (£) chalogen ‏مجموعة‎ (V)5 «C1-C6 alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ nitrogen ‏قد تستبدل ذرة‎ «C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl thydrogen ‏يمثل ذرة‎ R® ‏حيث‎ (Yo (A ‏المركب طبقا للهيئات‎ ("1 ° ‏مقبول‎ salt ‏أعلاه مختار من المجموعة التالية أو ملح‎ )١ ‏المركب طبقا للهيئة‎ (YY ‏صيدلانياً منه:‎ 1) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl } -
N-methyl-1H-indole-6-carboxamide, 2) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl } - ٠١ 1H-indole-6-carboxamide, 3) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl } - 1H-indole-6-carboxamide, 4) 1-{1-[2-(6-Methoxy-3-oxoindan-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6- carboxamide, vo 5) 1-{1-[2-(6-Methoxy-2-methylbenzoxazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H- indole-6-carboxamide, 6) 1-{1-[2-(6-Methoxy-2-methylbenzoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H- indole-6-carboxamide, 7) 1-1 -[2-(6-Methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazol-5-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-1H- Yh indole-6-carboxamide, 8) 1-{1-[2-(6-Methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H- indole-6-carboxamide, 9) 1-{1-[2-(5-Methoxy-1-oxoindan-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6- carboxamide, and Yo 10) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl ethyl] piperidin-4-yl } 1H-indole-6-carboxamide; yoy
Ya ‏مقبول‎ salt ‏أعلاه مختار من المجموعة التالية أو ملح‎ )١ ‏المركب طبقا للهيئة‎ (YA ‏صيدلانياً منه:‎ 1) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-
N-methyl-1H-indole-6-carboxamide, 2) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl}- ° 1H-indole-6-carboxamide, and 3) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl } - 1H-indole-6-carboxamide; ‏تحتوي؛ كمقوم نشط‎ pharmaceutical composition ‏4؟) ركيبة دوائية‎ ‏مقبول صيدلانياً‎ salt ‏على مركب متمثل في الصيغة )1( الثالية أو ملح‎ cactive ingredient ٠ ‏منه:‎ ‏8م‎ ‎HN ‎0 ‎0 MeO we
AX 0)
ALOR
‏اللتان‎ carbon ‏حيث يكون 8 و82 هما بديلان مجاوران لبعضهما البعض؛ ومعا مع ذرتا‎ ‏يرتبط واحد منهما مع واحدة منهاء يشكلون:‎ celiac] ١ ‏ذات © إلى‎ non-aromatic ‏غير أروماتية‎ carbocyclic de gana )١( Vo ‏أعضاء؛‎ ١ ‏ذات © إلى‎ non-aromatic ‏غير أروماتية‎ heterocyclyl ‏مجموعة‎ (7) ‏أعضاءء؛ أو‎ ١ ‏ذات‎ aromatic ‏أروماتية‎ carbocyclic ‏مجموعة‎ (0) ‏أعضاءء؛‎ ١ ‏ذات © أو‎ aromatic ‏أروماتية‎ heterocyclyl ‏(؛) مجموعة‎ ‏إلى ؛ بدائل مختارة من مجموعة البديل 31 التالية؛‎ ١ ‏التي قد تستبدل بواسطة‎ ‏و‎ ¢methyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏يمثل ذرة‎ R? Ye ‏التالية؛‎ AT ‏يمثل بديل مختار من مجموعة البديل‎ RE «cyano ‏مجموعة‎ (¥) chalogen ‏ذرة‎ (Y) «hydrogen 3 (1) :Al ‏مجموعة البديل‎ ‏مجموعة‎ (V) «carboxyl ‏مجموعة‎ (1) ¢nitro ic sans (°) <hydroxyl dc sana (£) (V+) «C2-C6 alkynyl ‏مجموعة‎ (4) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (A) «C3-C8 cycloalkyl
Ye ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (VV) «C1-C6 alkylthio ‏مجموعة‎ ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-06 alkyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏إلى ¥ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ 01-06 alkyl ‏مجموعة‎ )٠( ¢(C1-C6 alkoxy ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏ذرة‎ ‏إلى‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ 01-06 alkoxy ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cus) C1-C6 alkoxy ٠ ‏الموصوفة‎ amino ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) amino ‏مجموعة‎ (V0) ¢(halogen ‏ذرات‎ ¥ ‏01-06؛ مجموعة‎ alkyl ‏أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ‏مجموعة‎ )١١(و‎ ¢(C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ «formyl ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو‎ carbamoyl ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ carbamoyl ¢(C1-C6 alkyl ‏اثنتين من مجموعات‎ ٠ «cyano ‏مجموعة‎ (¥) chalogen ‏ذرة‎ )١( <hydrogen ‏ذرة‎ (V) :B1 ‏مجموعة البديل‎ «carboxyl ‏مجموعة‎ (V) ‏مجموعة 080؛‎ )7( nitro de gana (©) chydroxyl ‏مجموعة‎ (£)
C2-C6 ‏مجموعة‎ )٠١( «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (1) «C3-C8 cycloalkyl de sans (A)
A cea (VY) «C1-C6 alkylthio ‏مجموعة‎ (VV) calkynyl ‏مجموعة‎ (1£) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏م‎ ‎550 ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ C1-C6 alkyl ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) 01-06 alkyl ‏مجموعة‎ )٠١( ((C1-C6 alkoxy ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ C1-C6 alkoxy de same ‏(حيث قد تستبدل‎ C1-C6 alkoxy ‏الموصوفة‎ amino ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ amino ‏مجموعة‎ (11) «(halogen ‏ذرات‎ ¥ ‏مجموعة‎ «C1-C6 alkyl ‏أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ “© ‏مجموعة‎ (VV) ((C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ formyl ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو‎ carbamoyl de gana ‏(حيث قد تستبدل‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (V4) «C1-C6 alkoxyimino ‏مجموعة‎ (YA) «(C1-C6 alkyl ‏اثنتين من مجموعات‎ ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ 05-6 cycloalkyl ‏المتكوفة بواسطة مجموعتين‎ tetrahydropyranyl ‏مجموعة‎ (V+) 5 ccarbon Ye carbon ‏وذرة‎ oxygen ‏معا مع ذرة‎ «carbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ C1-C3 alkyl ‏الموصوفة أعلاه؛‎
١ ‏أعلاه تتميز بأنها‎ (YA ‏طبقا للهيئة‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ (ve ‏عامل لعلاج أو منع أعراض المجرى البولي السفلي؛‎ ‏أعلاه تتميز بأنها‎ )٠١ ‏طبقا للهيئة‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ (™ ‏عامل لعلاج أو منع أعراض متعلقة بحجز البول؛‎ ‏أعلاه‎ (١ ‏أو‎ )٠١ dll ‏طبقا‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ (vv ° ‏تتميز بأنها عامل لعلاج أو منع معدل تكرار التبول الزائد أو السلس البولي؛‎ ‏أعلاه تتميز بأنها‎ (Y4 ‏طبقا للهيئة‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ (vv ‏أو عته الشيخوخة؛ اضطراب‎ Alzheimer ‏عامل لعلاج أو منع خلل إدراكي مصاحب لمرض‎ ‏في التعلم أو الذاكرة؛ أو اضطراب حصر نفسي؛‎ ‏طبقا للهيئة 4؟) أعلاه تتميز بأنها‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ )©4 Ve cocaine sf 5 alcohol Jay ‏اضطراب عاطفي؛‎ (will ‏عامل لعلاج أو منع القصام‎ ‏أمراض مصاحبة للتوقف عن تعاطي أو تدخين النيكوتين؛ أو اضطراب انتباه بصري؛ و‎ ‏أعلاه تتميز بأنها‎ (Y4 ‏طبقا للهيئة‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ (Yo ‏عدم ثبات درجة الحرارة؛‎ hall ‏عامل لعلاج أو منع اضطرابات النوم؛ الصداع‎ ‏اضطراب تناول الطعام؛ القيء؛ اضطراب معدي معويء أو قصور تناسلي.‎ 1 ate ‏مقبول صيدلانياً‎ salt ‏إن المركب المتمثل في الصيغة )1( من الاختراع الحالي؛ ملح‎ ‏وعامل لعلاج أو منع أعراض المجرى البولي السفلي؛ الذي له قدرة على الارتباط مع‎ ‏هي كلها اختراعات جديدة لم يتم وصفها من قبل في أي أدبيات.‎ «serotonin 1A ‏مستقبل‎ ‏شرح مختصر للرسومات‎
Vo ‏مسحوق للبلورة من النوع-اً الناتجة في المثال‎ X ‏نمط حيود أشعة‎ ١ ‏يبين الشكل‎ Y. ‏يشير المحور الأفقي إلى زاوية حيود )260 ويشير المحور الرأسي إلى شدة الذروة؛‎
VY ‏مسحوق للبلورة من النوع-ب الناتجة في المثال‎ X ‏يبين الشكل 7 نمط حيود أشعة‎ ‏يشير المحور الأفقي إلى زاوية حيود (20)»؛ ويشير المحور الرأسي إلى شدة الذروة؛‎
VY ‏مسحوق للبلورة من النوع-ج الناتجة في المثال‎ X ‏يبين الشكل “ نمط حيود أشعة‎ ‏يشير المحور الأفقي إلى زاوية حيود (20)؛ ويشير المحور الرأسي إلى شدة الذروة؛ و‎ ve
VY ‏مسحوق للبلورة من النوع-د الناتجة في المثال‎ X ‏يبين الشكل ؛ نمط حيود أشعة‎ ‏يشير المحور الأفقي إلى زاوية حيود (20)؛ ويشير المحور الرأسي إلى شدة الذروة.‎
الوصف التفصيلي للاختراع سيتم أدناه تفسير معاني الرموز والمصطلحات المستخدمة في مواصفة الطلب الحالي؛ وسوف يوصف الاختراع الحالي بالتفصيل. بالإضافة لذلك؛ لابد من أن تذكر ‎cad‏ على سبيل الملاءعمة؛ تشير الصيغة البنائية لمركب إلى أيزومر :006 ثابت في مواصفة الطلب الحالي. على أية حال؛ يتضمن الاختراع الحالي حدوث كل الأيزومرات الهندسية ‎geometrical isomers‏ في بناء المركبات؛ أيزومرات 05 مثل أيزومرات بصرية ‎optical isomers‏ على أساس ذرة ‎carbon‏ غير متماظة ‎<asymmetric carbon‏ أيزومرات فراغية ‎cstereoisomer‏ توتومرات ‎tautomers‏ ‏وخلطات أيزومرية ‎isomeric mixtures‏ لذلك؛ فإن الاختراع الحالي ليس مقيدا بالصيغة ‎٠‏ البنائية المبينة على سبيل الملاءمة في المواصفة الحالية. لكن أيضا يمكن أن تتضمن ‎isomer Wl‏ أو خليط. لذلك؛ فمن المحتمل أن يتضمن مركب ذرة ‎carbon‏ غير متمائل ‎asymmetric carbon‏ في جزئ منه؛ ويمكن وجود مادة نشطة بصريا ‎optically active substance‏ أو رايسميات ©80©03:. في الاختراع الحالي؛ ليست هناك قيود خاصة بتلك الحالات؛ ويتضمن نطاق الاختراع كل تلك الحالات. علاوة على ذلك؛ ‎vo‏ هناك ‎Ala‏ يتواجد فيها تعدد شكلي بلوري. إن هذه الحالة ليست مقيدة أيضاء وقد تكون إما في شكل بلورة وحيدة أو تلك الخلطات بالمثل؛ وقد تكون في شكل ‎hydrate‏ جانب ‎.anhdride‏ ‏في مواصفة الطلب الحالي؛ يستخدم المصطلح "أعراض المجرى البولي السفلي ‎"lower urinary tract symptoms‏ كمسمى عام للأعراض المتعلقة باضطراب في آلية جمع » _البول واضطراب في آلية التبول. في مواصفة الطلب الحالي ؛٠‏ يستخدم المصطلح "خلل وظيفة بولية ‎‘urinary dysfunction‏ ليعني أنواع عديدة من "الاضطرابات/ الشذوذ ‎Jas "disorder/abnormality‏ بالتبول الطبيعي؛ متضمنة ) ‎١‏ "شذوذ في حجم البول ‎Jie "abonrmality of the volume of urine‏ كثرة ‎«Js‏ ‏قلة البول؛ أو عدم تكوين بول؛ ‎(Y)‏ 'شذوذ في معدل تكرار التبول ‎abnormality of the‏ ‎Jie frequency of urination ve‏ زيادة معدل تكرار التبول أو قلة في عدد مرات التبول؛ )¥( 'صعوبة في التبول ‎«difficulty in urination‏ )¢( 'توقف إفران البول ‎<'anuresis‏ )°( "السلس البولي ‎"urinary incontinence‏ (1) '"شذوذ في حالة التبول ‎abnormality of‏
YY abnormality of ‏في التيار البوتي‎ 3538" (V) «gal IS ‏مثل التبول‎ "urination condition ‏مثل تيار بولي ضعيف»؛ قوة دفع بولي قليلة؛ تقطع‎ urinary stream ‏أو تيار بولي ثنائي» إلخ. إضافة لذلك؛ فإن المصطلح "خلل وظيفة بولية‎ dd ‏يتضمن أيضا الأمراض المخصصة في شكل مفهوم ثانتوي؛ بالنسبة‎ "urinary dysfunction (V) ‏إلى‎ )١( ‏الموصوفة في‎ "disorder/abnormality ‏م للاضطرابات/ التذوذ‎ ‏وظيفة بولية‎ J ‏أعلاه المخصصة في شكل المفهوم الأساسي. على سبيل المثال؛ فإن‎ ‏يتضمن طبيعيا الأمراض التالية: المثانة المعتلة عصبيا؛ معدل تكرار‎ "urinary dysfunction
Aad ‏بولي زائد بسبب عصابي؛ المثانة غير المستقرة؛ زيادة معدل تكرار التبول المصاحب‎ ‏تهيج‎ Ala ‏تهيج المثانة بسبب مرض مزمن في المثانة؛ زيادة معدل تكرار التبول المصاحب‎ ‏في المثانة بسبب التهاب مزمن في البروستاتاء الإلحاح البولي؛ السلس الإلحاحي؛ سلس بولي‎ ٠ ‏بسبب‎ lal ‏منعكس؛ سلس إجهاد؛ سلس تدفق زائد؛ السلس البولي المصاحب لحالة تهيج‎ ‏التهاب مزمن في المثانة؛ السلس البولي المصاحب لحالة تهيج المثانة بسبب التهاب مزمن‎ في البروستاتاء التبول الليلي؛ عسر التبول النفسي؛ التبول اللاإرادي أثناء النوم؛ إلخ. في مواصفة الطلب الحالي؛ يستخدم المصطلح 'اضطراب حصر نفسي ‎"anxiety disorder ٠‏ ليعني» على سبيل ‎(Ja‏ اضطراب حصر نفسي عام؛ اضطراب ذعرء العصاب الرهابي (مثلا رهاب الخلاء؛ رهاب من الناس؛ الرهاب البسيط)؛ اضطراب الوسواس القهري؛ إلخ. يستخدم المصطلح "اضطراب عاطفي ‎"emotional disorder‏ هنا ليعني اكتئاب (اكتئاب شديد)؛ مرض ذهاني هوسي- ‎AS)‏ (اضطراب ‎SL‏ القطب)؛ الخلل المزاجي (العصاب الاكتتابي)؛ إلخ. 7 إن كلا من 'مجموعة ‎carbocyclic‏ غير أروماتية ذات *# إلى 7 أعضاء ‎to 7-membered non-aromatic carbocyclic group‏ -5" 'مجموعة ‎heterocyclyl‏ غير أروماتية ذات © إلى ‎v‏ أعضاء ‎to 7-membered non-aromatic heterocyclyl group‏ -5' مجموعة ‎carbocyclic‏ أروماتية ذات ‎١‏ أعضاء ‎6-membered aromatic carbocyclic‏ ‎"group‏ و"'مجموعة ‎heterocyclyl‏ أروماتية ذات © أو 1 أعضاء ‎or 6-membered‏ -5 ‎"aromatic heterocyclyl group >‏ الموجودة في عامل الاختراع الحالي لعلاج أو منع أعراض المجرى البولي السفلي؛ المتمثلة في الصيغة ‎(I)‏ الموصوفة أعلاه؛ لها المعاني التالية.
Ye ‏أعضاء‎ ١7 ‏غير أروماتية ذات * إلى‎ carbocyclic Ae sens’ ‏إن المصطلح‎ hydrocarbon ‏تعني مجموعة‎ "5- to 7-membered non-aromatic carbocyclic group ‏إن‎ -carbon ‏ذرات‎ ١ ‏تحتوي على © إلى‎ non-aromatic hydrocarbon group sles ‏غير‎ ‎«cyclohexyl ‏مجموعة‎ cyclopentyl ‏أمثلة على هذه المجموعة قد تتضمن مجموعة‎ .cycloheptyl ‏ومجموعة‎ © ‏أعضاء‎ ١ ‏غير أروماتية ذات 0 إلى‎ heterocyclyl ‏إن المصطلح 'مجموعة‎ ‏غير‎ heterocyclyl ‏تعني مجموعة‎ "5- to 7-membered non-aromatic heterocyclyl group ‏تحتوي على 1 إلى ؛ ذرات مغايرة‎ non-aromatic heterocyclyl group ‏أروماتية‎ ‎«pyrrolidinyl ‏أمثلة مفضلة على هذه المجموعة قد تتضمن مجموعة‎ heteroatoms ‏مجموعة‎ «piperidinyl ‏مجموعة‎ ¢pyrazolidinyl ‏مجموعة‎ cimidazolidinyl ‏مجموعة‎ ٠ «dioxanyl ‏مجموعة‎ ctetrahydropyranyl ‏مجموعة‎ ¢morpholinyl ‏1021م مجموعة‎ «dihydro-[1,3]Joxazin-2-0x0 yl Ac sana ¢piperidin-2-0xo yl ‏مجموعة‎ ‏مجموعة‎ cdihydro-[1,3]oxazin-2,4-dioxo yl ‏مجموعة‎ [1,4J0xazepan-5-oxo yl ‏مجموعة‎ ctetrahydropyran-4-0x0 yl ‏مجموعة‎ ¢5,6-dihydro-1H-pyridin-2-0x0 yl ‏مجموعة‎ ctetrahydropyran-4-hydroxy yl ‏مجموعة‎ «2,3-dihydropyran-4-oxo yl ‏مد‎ ‏إلخ.‎ ¢1,3-0xazolidin-2-0x0 yl ‏مجموعة‎ coxepan-4-0xo yl ‏أعضاء‎ ١ ‏ذات‎ i ala carbocyclic ‏إن المططلح "مجموعة‎ -phenyl ‏تعني مجموعة‎ "6-membered aromatic carbocyclic group ‏أروماتية ذات © أو + أعضاء‎ heterocyclyl ‏إن مثقال مفضل على 'مجموعة‎ ‏يحتوي على‎ nitrogen )١( ‏قد يكون‎ "5- or 6-membered aromatic heterocyclyl group ٠ ‏مثل مجموعة 01700171م» مجموعة‎ heteroaromatic groups ‏مجموعات أروماتية مغايرة‎ sulfur (Y) ¢pyrazinyl ‏[إنداعة1010م مجموعة الإصتمنستدرم؛ مجموعة‎ ic sess «pyridyl sthienyl ‏مثل مجموعة‎ heteroaromatic groups ‏يحتوي على مجموعات أروماتية مغايرة‎ ‏مثل‎ heteroaromatic groups ‏يحتوي على مجموعات أروماتية مغايرة‎ oxygen (Y) ‏اثنتين أو أكثر من ذرات مغايرة‎ (¢) toxaspiro[5,4]decanyl ic sana furyl ‏مجموعة‎ Yo ia heteroaromatic groups ‏تحتوي على مجموعات أروماتية مغايرة‎ heteroatoms 150220171 ‏مجموعة‎ c0xazoyl ‏مجموعة 1500102011 مجموعة‎ thiazoyl ie sens ‏ا‎
. Yo <OXygen ‏ذرة‎ «nitrogen ‏من ذرة‎ heteroatoms ‏وتنتقى اثنتين أو أكثر من ذرات مغايرة‎ sulfur ‏وذرة‎ ‎A3 ‏مجموعة البديل‎ A2 ‏مجموعة البديل‎ (AT ‏كل من مجموعة البديل‎ ol) ‏في الصيغة‎ 353 ‏مجموعة البديل‎ B2 ‏مجموعة البديل‎ BI ‏مجموعة البديل‎ (Ad ‏مجموعة البديل‎
BT ‏ومجموعة البديل‎ B6 ‏مجموعة البديل‎ BS ‏مجموعة البديل‎ BA ‏م مجموعة البديل‎ ‏تتضمن المجموعات التالية.‎ ‏مجموعة‎ )7( chalogen ‏ذرة‎ (Y) hydrogen ‏ذرة‎ )١( ‏المتكونة من‎ AT ‏مجموعة البديل‎ (V) «carboxyl ‏مجموعة‎ (1) nitro ‏مجموعة‎ (°) <hydroxyl ‏مجموعة‎ (£) cyano ‏مجموعة‎ (1) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (A) «C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ ‏مجموعة‎ )١١( «C1-C6 alkylthio ‏مجموعة‎ (V+) «C2-C6 alkynyl ٠ ‏مجموعة‎ (VV) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ¥ ‏إلى‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ C1-C6 alkyl ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-C6 alkyl ‏ومجموعة‎ chydroxyl Ac sens halogen ‏بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-66 alkoxy ‏مجموعة‎ )١( «(C1-C6 alkoxy amino ‏مجموعة‎ (10) ¢(halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ C1-C6 alkoxy ٠ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة‎ amino ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ ‏مجموعة‎ formyl ‏مجموعة‎ «C1-C6 alkyl ‏المتكوفة من مجموعة‎ ‏قد‎ Cua) carbamoyl ‏مجموعة‎ (V1) )01-66 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl
Cl- ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات‎ carbamoyl ‏تستبدل مجموعة‎ .01-06 alkoxyimino ‏مجموعة‎ (VV), «(C6 ‏وله‎ v. ‏مجموعة‎ )١( chydrogen ‏ذرة‎ )١( ‏المتكونفة من‎ A2 ‏مجموعة البديل‎ «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) ccyano ‏مجموعة‎ (£) chalogen ‏6©-1©؛ )¥( ذرة‎ alkyl (V)s «C1-C6 alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ nitrogen ‏حيث قد تستبدل ذرة‎ amino de gana (1) .C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl 4c sana (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ )١( ‏المتكونة من‎ A3 ‏مجموعة البديل‎ Yo -C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ‏و )©( مجموعة‎ ccyano ‏مجموعة‎ (¢) halogen ‏ذرة‎ ‎:C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (Y) 5 chydrogen ‏المتكونة من )1( ذرة‎ A4 ‏مجموعة البديل‎
مجموعة البديل 31 المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) hydrogen‏ ذرة ‎chalogen‏ (7) مجموعة ‎cyano‏ )£( مجموعة ‎hydroxyl‏ )©( مجموعة ‎(nitro‏ )1( مجموعة ‎0x0‏ (ا) مجموعة ‎(A) <carboxyl‏ مجموعة ‎«C3-C8 cycloalkyl‏ )1( مجموعة ‎(V+) «C2-C6 alkenyl‏ مجموعة ‎(VV) «C2-C6 alkynyl‏ مجموعة ‎(VY) <C1-C6 alkylthio‏ مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ٠‏ مجموعة ‎(V£) «C1-C6 alkylsulfonyl‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-06 (حيث قد تستبدل ‎C1-C6 alkyl de same‏ الموصوفة أعلاه بواسطة ذرة ‎hydroxyl ic gana chalogen‏ ومجموعة ‎(V0) ((C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎alkoxy‏ 01-06 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎C1-C6 alkoxy‏ الموصوفة أعلاه بواسطة ‎١‏ إلى ¥ ذرات ‎(halogen‏ )11( مجموعة ‎amino‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ الموصوفة أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎alkyl‏ 6©-01؛ مجموعة ‎formyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkanoyl‏ ومجموعة ‎(VV) ¢(C1-C6 alkylsulfonyl‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو اثنتين من ‎(VA) ((C1-C6 alkyl Cle sana‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxyimino‏ )11( مجموعة ‎C5-C6 cycloalkyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎C1-C3 alkyl‏ مرتبطتين مع نفس ذرة مد ‎tetrahydropyranyl Ac gene )٠١(و carbon‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎C1-C3 alkyl‏ مرتبطتين مع نفس ذرة ‎ccarbon‏ معا مع ذرة ‎0Xygen‏ وذرة ‎carbon‏ ‏الموصوفة أعلاه. عند تصوير بصفة خاصة البدائل الموصوفة في ‎)١9(‏ أو ‎(Yo)‏ أعلاه؛ فإنها تكون متمثلة في الصيغة ‎alll‏ على سبيل المثال: ‎Lo Cn‏ ‎Ys‏ ‏مجموعة البديل 32 المتكونة من )1( ذرة ‎«C1-C6 alkyl dc sane (Y) <hydrogen‏ )¥( ذرة ‎<halogen‏ )£( مجموعة ‎hydroxyl‏ )©( مجموعة ‎alkoxy‏ 6©-1©؛ )1( مجموعة ‎(V) «C1-C6 alkoxy 01-66 alkyl‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ 05-06 المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎(A) carbon‏ مجموعة ‎tetrahydropyranyl vo‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎ccarbon‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ الموصوفة أعلاه.
ل مجموعة البديل 33 المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎chydrogen‏ (7) مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( ذرة ‎chalogen‏ )£( مجموعة ‎hydroxyl‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ 1)5( مجموعة ‎.C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl‏ مجموعة البديل 34 المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎«C1-C6 alkyl 4c gana (Y) hydrogen‏ )¥( ‎alkoxy 4c sana ©‏ 6©-01؛ و )£( مجموعة ‎alkoxy 01-06 alkyl‏ 01-06. مجموعة البديل ‎BS‏ المتكونة من )1( ذرة ‎«C1-C6 alkyl 4c sans (Y) hydrogen‏ )¥( ‎«C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl de sans‏ )£( مجموعة ‎cycloalkyl‏ 05-06 المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎carbon‏ 5 )0( مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl group‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ‎٠‏ ذرة ‎ccarbon‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ الموصوفة أعلاه. مجموعة البديل 36 المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎chydrogen‏ و ؟) مجموعة ‎.C1-C6 alkyl‏ مجموعة البديل 37 المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎hydrogen‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )7( ذرة ‎chalogen‏ (4) مجموعة ‎cCyano‏ و )©( مجموعة ‎alkoxy 01-06 alkyl‏ 01-06. إن المصطلح 'ذرة ‎"halogen‏ يعني ذرة ‎«fluorine‏ ذرة ‎«chlorine‏ ذرة ‎«bromine‏ ذرة م ‎.iodine‏ يفضل ذرة ‎«fluorine‏ ذرة ‎«chlorine‏ أو ذرة ‎bromine‏ ‏إن المصطلح 'مجموعة ‎alkyl‏ 01-06" يعني ‎Ae sane‏ إزمالة تحتوي على ‎١‏ إلى ‎١‏ ذرات ‎.carbon‏ إن أمثلة مفضلة من هذه المجموعة تتضمن مجموعات ‎alkyl‏ خطية أو متفرعة مثل ‎methyl dc gana‏ مجموعة ‎cethyl‏ مجموعة ‎n-propyl‏ مجموعة ‎isopropyl‏ مجموعة ‎m-butyl‏ مجموعة ‎cisobutyl‏ مجموعة ‎ctert-butyl‏ مجموعة ‎n-pentyl‏ مجموعة ‎<n-hexyl 4c sass neopentyl de sana cisopentyl ¥.‏ مجموعة ‎<1-methylpropyl‏ مجموعة ‎¢1,2-dimethylpropyl‏ مجموعة ‎2-ethylpropyl‏ مجموعة ‎«1-methyl-2-ethylpropyl‏ ‏مجموعة ‎¢1-ethyl-2-methylpropyl‏ مجموعة ‎¢1,1,2-trimethylpropyl‏ مجموعة ‎<1-methylbutyl‏ مجموعة ‎2-methylbutyl‏ مجموعة ‎¢1,1-dimethylbutyl‏ مجموعة ‎«2,2-dimethylbutyl‏ مجموعة ‎2-ethylbutyl‏ مجموعة ‎¢1,3-dimethylbutyl‏ مجموعة ‎«2-methylpentyl ve‏ أو ‎.3-methylpentyl ic gana‏ إن المصطلح ‎"C2-C6 alkenyl de gens‏ يعني مجموعة ‎alkenyl‏ تحتوي على ‎TY‏ ‏ذرات صوطتة. إن أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن ‎alkenyl Cle sana‏ خطية أو
YA
‏مجموعة‎ ¢1-propenyl ‏مجموعة‎ callyl ‏مجموعة‎ vinyl ‏متفرعة مثل مجموعة‎ «1-buten-3-yl ‏مجموعة‎ ¢1-buten-2-yl ‏مجموعة 1-50160-1-721؛ مجموعة‎ cisopropenyl .2-buten-2-yl ‏أو مجموعة‎ «2-buten-1-yl ‏مجموعة‎ ‎1 ‏يعني مجموعة الإرعالة تحتوي على ؟ إلى‎ "22-06 alkynyl 4c seas’ ‏إن المصطلح‎ ‏خطية أو‎ alkynyl ‏إن أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعات‎ carbon ‏ذرات‎ ٠ ‏مجموعة‎ 2-propynyl ‏مجموعة‎ ¢<1-propynyl ‏مجموعة‎ cethynyl ‏مجموعة‎ (Fis ‏متفرعة‎ ‎hexynyl ‏أو مجموعة‎ cpentynyl ‏مجموعة‎ cbutynyl ‏تحتوي على ؟‎ cyclic alkyl ‏يعني مجموعة‎ "3-08 cycloalkyl ‏إن المصطلح "مجموعة‎ «cyclopropyl ‏ذرات «(وطتعه. إن أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة‎ A ‏إلى‎ ‏مجموعة‎ cyclohexyl ‏مجموعة‎ cyclopentyl ‏مجموعة‎ cyclobutyl ‏مجموعة‎ ٠ .cyclooctyl ‏ومجموعة‎ ccycloheptyl + ‏إلى‎ ١ ‏تحتوي على‎ alkyl ‏يعني مجموعة‎ "1-06 alkoxy dc sand ‏إن المصطلح‎ ‏إن أمثلة مفضلة على‎ oxygen ‏بواسطة ذرة‎ hydrogen ‏تستبدل ذرة‎ Cua carbon ‏ذرات‎ ‏مجموعة‎ cethoxy ‏مجموعة‎ cmethoxy ‏هذه المجموعة تتضمن مجموعة‎ ‏مجموعة‎ -butoxy ‏مجموعة‎ ¢SEC-PIOPOXY ‏مجموعة‎ (ISOPIOPOXY ‏مجموعة‎ ¢N-Propoxy do «n-pentyloxy ‏مجموعة‎ ctert-butoxy ‏مجموعة‎ ¢sec-butoxy ‏مجموعة‎ cisobutoxy ‏مجموعة‎ ctert-pentyloxy ‏مجموعة‎ ¢sec-pentyloxy ‏مجموعة‎ cisopentyloxy ic gana ‏مجموعة‎ ¢1,2-dimethylpropoxy ‏مجموعة‎ cisohexyloxy ‏مجموعة‎ «n-hexyloxy 4c seas ¢]-methyl-2-ethylpropoxy ‏مجموعة‎ 2-ethylpropoxy ‏مجموعة‎ <1,1,2-trimethylpropoxy ‏مجموعة‎ <1 -ethyl-2-methylpropoxy v. ‏مجموعة‎ 2-ethylbutoxy ‏مجموعة‎ ¢2,2-dimethylbutoxy ‏مجموعة‎ ¢1,1-dimethylbutoxy «3-methylpentyloxy ‏مجموعة‎ 2-methylpentyloxy ‏مجموعة‎ 1 ,3-dimethylbutoxy ‏إلخ.‎ chexyloxy 4c sans 6 ‏إلى‎ ١ ‏تحتوي على‎ alkyl ‏يعني مجموعة‎ "01-06 alkylthio de sans’ ‏إن المصطلح‎ ‏بواسطة ذرة «ن6ان». إن أمثلة مفضلة على هذه‎ hydrogen ‏تستبدل ذرة‎ Cua ccarbon ‏ذرات‎ ve «n-propylthio ‏مجموعة‎ cethylthio ‏مجموعة‎ cmethylthio ‏المجموعة تتضمن مجموعة‎ ‏مجموعة‎ cisobutylthio ‏مجموعة‎ n-butylthio ‏مجموعة‎ cisopropylthio ‏مجموعة‎
‎Ya‏ ض ‎cisopentylthio 4c sana cn-pentylthio 4c sans ctert-butylthio‏ مجموعة ‎«neopentylthio‏ ‎¢1-methylpropylthio 4c sass ¢n-hexylthio 4c sens‏ إلخ. إن المصطلح "مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ 01-06" تعني ‎de gana‏ متكونة بواسطة ارثباط مجموعة ‎carbonyl‏ مع مجموعة ‎alkoxy‏ المذكورة سابقا. إن أملة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة ‎methoxycarbonyl‏ ومجموعة ‎.ethoxycarbonyl‏ ‏إن المصطلح ‎cycloalkyl Ae send’‏ 05-06 متكونة بواسطة مجموعتين ‎C1-C3 alkyl‏ المرتبطتين مع نفس ذرة ‎carbon‏ ‎C5-C6 cycloalkyl group formed by two 01-03 alkyl groups attaching to the same‏ ‎carbon atom"‏ ‎٠‏ يعني مجموعة ‎cyclopentyl‏ أو مجموعة ‎.cyclohexyl‏ ‏إن المصطلح "مجموعة ‎alkanoyl‏ 01-06 (مجموعة ‎alkylcarbonyl‏ 1-06 0( ‎alkanoyl group (C1-C6 alkylcarbonyl group)‏ 01-06" يعني مجموعة ‎alkyl‏ تحتوي على ‎١‏ إلى 7 ذرات ‎Cua carbon‏ تستبدل ذرة ‎hydrogen‏ بواسطة مجموعة ‎.carbonyl‏ إن أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة ‎acetyl‏ مجموعة ‎cpropionyl‏ ومجموعة م ‎butyryl‏ إلخ. إن المصطلح ‎alkylsulfonyl de sand’‏ 1-06" يعني مجموعة ا01الة تحتوي على ‎١‏ إلى 1 ذرات ‎carbon‏ حيث تستبدل ذرة ‎hydrogen‏ بواسطة مجموعة ‎-sulfonyl‏ إن أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة ‎«methanesulfonyl‏ مجموعة ‎cethanesulfonyl‏ إلخ. إن المصطلح 'مجموعة ‎amino‏ التي قد تكون مستبدلة بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ 01-06 ‎"amino group that may be substituted by a C1-C6 alkyl group ~~ ¥-‏ يعني مجموعة ‎amino‏ ‏التي ترتبط معها مجموعة ‎alkyl‏ المحتوية على ‎١‏ إلى 3< ‎ccarbon‏ أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة ‎amino‏ مجموعة ‎cmethylamino‏ مجموعة ‎cethylamino‏ مجموعة ‎<propylamino‏ إلخ. إن أمثلة على 'مجموعات ‎amino‏ التي قد تكون مستبدلة بواسطة مجموعة ‎formyl‏ ‎"amino group that may be substituted by a formyl group ve‏ تتضمن مجموعة ‎amino‏ ‎formylamino 4c sana‏
إن المصطلح ‎amino Ac gens‏ التي قد تكون مستبدلة بواسطة مجموعة ‎"amino group that may be substituted by a 01-06 alkanoyl group C1-C6 alkanoyl‏ يعني مجموعة ‎amino‏ التي ‎Jatt‏ معها مجموعة ‎alkanoyl‏ المحتوية على ‎١‏ إلى + ذرات ‎carbon‏ إن أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة ‎cacetylamino‏ مجموعة
‎<propionyl amino ٠‏ مجموعة ‎<butyrylamino‏ إلخ.
‏إن المصطلح ‎amino de send’‏ التي قد تكون مستبدلة بواسطة مجموعة 01-06 ‎"amino group that may be substituted by a 01-06 alkylsulfonyl group alkylsulfonyl‏ يعني مجموعة ‎amino‏ التي ترتبط معها مجموعة ‎alkylsulfonyl‏ المحتوية على ‎١‏ إلى + ذرات ‎carbon‏ إن أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة ‎(amino‏
‎٠‏ مجموعة ‎¢methanesulfonylamino‏ مجموعة ‎cethanesulfonylamino‏ مجموعة ‎ic sane n-butanesulfonylamino Ac seas n-propanesulfonylamino‏ ‎<N-methylmethanesulfonylamino‏ إلخ.
‏إن المصطلح ‎carbamoyl Ae sand’‏ التي قد تكون مستبدلة بواسطة واحدة أو ‎Cid]‏ من مجموعات ‎C1-C6 alkyl‏ ‎carbamoyl group that may be substituted by one or two C1-C6 alkyl groups" Vo‏ يعني مجموعة ‎carbamoyl‏ حيث قد تستبدل أحاديا أو ثنائيا واحدة أو ‎cd)‏ من ذرات ‎hydrogen‏ بواسطة مجموعة (مجموعات) ‎.C1-C6 alkyl‏ إن أمشظلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة ‎«(N-methylcarbamoyl‏ مجموعة ‎«N,N-dimethylcarbamoyl‏ ‏مجموعة ‎<N-ethylcarbamoyl‏ مجموعة ‎«N,N-diethylcarbamoyl‏ إلخ.
‎Y.‏ إن المصطلح 'مجموعة ‎ alkoxyimino‏ 01-06" يعني ‎imino Ac gana‏ حيث تستبدل ذرة ‎hydrogen‏ بواسطة مجموعة ‎.C1-C6 alkoxy‏ إن أمثلة مفضلة على هذه المجموعة تتضمن مجموعة ‎cmethoxyimino‏ مجموعة ‎cethoxyimino‏ إلخ.
‏بعد ذلك؛ يوصف المركب المتمثل في الصيغة )1( من الاختراع الحالي. يرتبط المركب المتمثل في الصيغة ‎(I)‏ انتقائيا بمستقبل ‎serotonin 1A‏ وله تضاد
‎«serotonin 1A ‏مستقبل‎ led ‏بالمستقبل. يستخدم المركب لعلاج أو منع أمراض التي يتدخل‎ Yo ‏مثل أعراض المجرى البولي السفلي. إن أمثلة مفضلة على هذا المركب قد تتضمن المركب‎ ‏المتمثل في الصيغة (18-1)»؛ المركب المتمثل في الصيغة (18-2)؛ المركب المتمثل في‎
الصيغة (1-8-3)؛ المركب المتمثل في الصيغة (1-8-4؛ المركب المتمثل في الصيغة ‎¢(Ic-1)‏ ‏المركب المتمثل في الصيغة (1-2-2)؛ المركب المتمثل في الصيغة (1-4-1)؛ المركب المتمثل في الصيغة (14-2)؛ المركب المتمثل في الصيغة (6-1])؛ المركب المتمثشل في الصيغة (2-]1)؛ المركب المتمثل في الصيغة (11)؛ المركب المتمثل في الصيغة (12)؛ المركب ‎٠‏ المتمثل في الصيغة )1-3( المركب المتمثل في الصيغة (14-4)؛ المركب المتمثل في الصيغة (18-1)؛ المركب المتمثل في الصيغة (18-2)؛ المركب المتمثل في الصيغة (1-1)؛ المركب المتمثل في الصيغة ‎((-h-2)‏ المركب ‎J Adal‏ في الصيغة ‎¢(h-3)‏ ‏المركب المتمثل في الصيغة (11-4)؛ المركب المتمثل في الصيغة (14-1)؛ والمركب المتمثل في الصيغة (11-2). ‎١‏ إن من بين تلك المركبات؛ مثل المركب المتمثل في الصيغة (18-1)» (2-ة-]؛ ‎«(I-a-3)‏ ‏أو ‎(lad)‏ يكون مفضلا أكثر المركب الذي فيه؛ في كل صيغة؛ يشكل #!!8 ‎R25‏ مجموعة ‎ccarbonyl‏ معا مع ذرات ‎carbon‏ المرتبطة مع “ال راي ‎X,‏ يمثل ذرة ‎«oxygen‏ ‏3 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«methyl‏ ‎yo‏ *“ و52 يمثلان بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) hydrogen‏ ‎«C1-C6 alkyl ic sana‏ )¥( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl‏ (؛) مجموعة ‎cycloalkyl‏ 05-06 المتكونة بواسطة مجموعتثين ‎C1-C3 alkyl‏ مرتبطتين مع نفس ذرة ‎carbon‏ 5 )©( مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎«carbon‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ الموصوفة أعلاه؛ ‎RO Ys‏ يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎hydrogen‏ و(7) مجموعة ‎alkoxy‏ 1-06 ؛ و ‎Na‏ يمثل عدد صحيح بين ‎١‏ و؟؛ أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه. مثل المركب المتمثل في الصيغة (1-©-1) أو (12-2)؛ يكون مفضلا أكثر المركب الذي © فيه؛ في كل صيغة؛ ‎Jiu R?‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«methyl‏
‎R®‏ و54 يمثلان بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) <hydrogen‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-66 () مجموعة ‎alkoxy‏ 01-66؛ و(4؛) مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl‏ و ‎RS‏ يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) chydrogen‏ مجموعة ‎Cl-‏ ‎«C6 alkyl ٠‏ () ذرة ‎chalogen‏ )£( مجموعة ‎ccyano‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ )1( مجموعة ‎amino‏ حيث قد تستبدل ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة ‎(V)s «C1-C6 alkyl Ac sane‏ ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl 4c sane‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه. مثل المركب المتمثل في الصيغة (1-0-1) أو (1-4-2)؛ يكون مفضلا أكثر المركب الذي ‎٠‏ .فيه في كل صيغة؛ تج ‎Jia‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«methyl‏ ‏كل من ‎Yes Xe‏ يمثلان ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) coxygen‏ مجموعة ‎-CONR'®- (¥) «methylene‏ (حيث ‎R”®‏ يمثل )1( ذرة ‎chydrogen‏ أو ‎(Y)‏ مجموعة ‎-NR’CO- (£) (C1-C6 alkyl‏ (حيث ‎a TR‏ نفس المعنى أعلاه)؛ )0( ‎NR®‏ (حيث ‎R*‏ يمثل )1( مجموعة ‎«C1-C6alkyl ٠٠‏ أو (7) مجموعة ‎¢(C1-C6 acyl‏ أو )1( رابطة فردية ‎single bond‏ ‎Ry 1“‏ يمثلان بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) chydrogen‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( ذرة ‎halogen‏ )£( مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎«CI1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl dc sana (1) «C1-C6 alkoxy‏ و ‎RS‏ يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) hydrogen‏ مجموعة ‎Cl-‏ ‎(Y) «C6 alkyl ٠‏ ذرة ‎chalogen‏ )£( مجموعة ‎cyano‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ )1( مجموعة ‎amino‏ حيث قد تستبدل ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎(V)s «C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه. مثل المركب المتمثل في الصيغة (1-8-1) أو (1-2)؛ يكون مفضلا أكثر المركب الذي ‎ve‏ فيه؛ في كل صيغة؛ 3 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«methyl‏
ا يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) chydrogen‏ مجموعة ‎Cl-‏ ‎«C6 alkyl‏ )¥( ذرة ‎chalogen‏ (4) مجموعة ‎cyano‏ )©( مجموعة ‎alkoxy‏ 01-66 (1) مجموعة ‎Cus amino‏ قد تستبدل ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎(V)s «C1-C6 alkyl‏ ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl 4c sana‏ 7 يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎Ac gana (Y) chydrogen‏ ‎«C1-C6 alkyl‏ و (7) مجموعة ‎alkoxy 01-06 alkyl‏ 01-06 ؛ و كل من ‎Yes Xr‏ يمثلان بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ رابطة فردية ‎(Y) single bond‏ مجموعة ‎methylene‏ التي قد يكون لها بديل مختار من المجموعة المتكوفة من ذرة ‎hydrogen‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-06»؛ ومجموعة ‎<C1-C6 alkoxy 01-66 alkyl ٠‏ و(١)‏ مجموعة ‎«carbonyl‏ ‏أو ملح ‎J sie salt‏ صيدلانياً منه. مثل المركب المتمثل في الصيغة ‎«(I-f-4) «(1-£-3) «(I-£-2) (I-£-1)‏ (1ع1)» (2-ع])؛ (-ط]؛ ‎«(I-h-2)‏ (3-]؛ أو 4ط]؛ يكون مفضلا أكثر المركب الذي فيه؛ في كل صيغة؛ 3 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«methyl‏ ‎RO vo‏ يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(V) chydrogen‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( ذرة ‎<halogen‏ )£( مجموعة ‎ccyano‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ )7( مجموعة ‎Cua amino‏ قد تستبدل ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎(V)s «C1-C6 alkyl‏ ‎«C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl 4c sana‏ و 7 يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من )1( ذرة ©7008 ‎)١(‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl v.‏ () ذرة ‎cyano Ao sana (£) chalogen‏ و(ه) مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl‏ و أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه. مثل المركب المتمثل في الصيغة (11-1) أو (14-2)؛ يكون مفضلا أكثر المركب الذي فيه؛ في كل صيغة؛ ‎Yo‏ 3 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«methyl‏ ‎RI (RO‏ و5 يمثلون بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من )1( ذرة ‎chydrogen‏ ‏(7) مجموعة ‎(Y) «C1-C6 alkyl‏ ذرة ‎halogen‏ (؛) مجموعة ‎cyano‏ )©( مجموعة
‎«C1-C6 alkoxy‏ )1( مجموعة ‎Cua amino‏ قد تستبدل ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ و(١)‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl‏ و ‎Ys Xa‏ يمثلان ‎methine 4c sana (V)‏ أو ‎(Y)‏ ذرة ‎nitrogen‏ ‏أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه. إن من بين مجموعات المركبات هذه؛ تكون المركبات الأكثر تفضيلا هي كما يلي. في ‎Ala‏ أن المركب المتمثل في الصيغة ‎«(Ib-2) «(Ib-1)‏ (105-3)؛ أو (10-4؛ يكون الأكثر تفضيلا هو مركب الذي ‎ca‏ في كل صيغة؛ 183 ‎Jia‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎cmethyl‏ ‎R®‏ و85 يمثلان بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y) <hydrogen‏ مجموعة ‎alkyl‏ 6©-01؛ )¥( ‎«C1-C6 alkoxy 01-66 alkyl ic sana‏ )£( مجموعة ‎C5-C6 cycloalkyl ٠‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎ccarbon‏ 5 )©( مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎carbon‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ الموصوفة أعلاه؛ و15 يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎hydrogen‏ و(١)‏ مجموعة ‎C1-C6 alkoxy‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه. في حالة أن المركب المتمثل في الصيغة م ‎«(I-f-1)‏ صعا) ‎«(I-f-3)‏ رفك ‎¢«(I-h-1) «(I-g-2) «(I-g-1)‏ (2طل) ‎«(I-h-3)‏ أو ‎(I-h-‏ ‏)4 يكون الأكثر تفضيلا هو مركب الذي فيه؛ في كل صيغة؛ 183 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎RS ¢methyl de sens‏ يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎chydrogen‏ ‏(7) مجموعة ‎alkoxy‏ 6©-01؛ ‎R785‏ يمثل بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎)١(‏ ذرة ‎(Y).s hydrogen‏ مجموعة ‎C1-C6 alkyl‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً منه. 7 بالتحديد. تفضل مركبات مختارة من المجموعة التالية أو أملاح ‎salts‏ مقبولة صيدلانياً منها: ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl } -‏ )1 ‎N-methyl-1H-indole-6-carboxamide,‏ ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-‏ )2 ‎1H-indole-6-carboxamide, Yo‏ ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-‏ )3 ‎1H-indole-6-carboxamide,‏
4) 1-{1-[2-(6-Methoxy-3-oxoindan-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6- carboxamide, 5) 1-{1-[2-(6-Methoxy-2-methylbenzoxazol-5-yl)ethylpiperidin-4-y1}-1H- indole-6-carboxamide, 6) 1-{1-[2-(6-Methoxy-2-methylbenzoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H- ° indole-6-carboxamide, 7) 1-{1-[2-(6-Methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H- indole-6-carboxamide, 8) 1-{1-[2-(6-Methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H- indole-6-carboxamide, Ve 9) 1-{1-[2-(5-Methoxy-1-oxoindan-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6- carboxamide, and 10) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl }- 1H-indole-6-carboxamide. ‏من بينهم؛ على سبيل المثال:‎ yo
‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl } -‏ )1 ‎N-methyl-1H-indole-6-carboxamide,‏ ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl } -‏ )2 ‎1H-indole-6-carboxamide, and‏ ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-yl)ethyl ]piperidin-4-yl } - Y.‏ )3 ‎1H-indole-6-carboxamide.‏ ‏إن هذه المركبات أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها ذات تعارض جيد مع مستقبل 5-1111 وتكون نافعة كعوامل لعلاج أو منع أعراض المجرى البولي السفلي؛ وبوجه
‎(ala‏ أعراض متعلقة بحجز البول. ‎Yo‏ توصف أعلاه تجسيدات مفضلة من المركب الموصوف أعلاه المتمتل في الصيغة (). مع ذلك؛ فإن المقومات النشطة الدوائية من الاختراع الحالي لا تقتصر على مركبات خاصة
£1 المتمثل في الصيغة (1) إلى أقصى حد ممكن. توصف أدناه طريقة لإنتاج المركب المتمثل في الصيغة )1( من الاختراع الحالي. يُخلق مركب متمثل في الصيغة العامة ‎HD)‏ ‏ا 3 ‎HN‏ ‎MeO‏ ‎as 5‏ ‎vo‏ , : ‎oN °‏ ا(" > حيث يكون ‎(R? (R!‏ قل ‎RS‏ لهم نفس المعاني كما هو موصوف ‎ole‏ على سبيل المثال بواسطة طرق الإنتاج العامة ‎١‏ إلى © الموصوفة أدناه. يستخدم المصطلح 'درجة حرارة الغرفة ‎"room temperature‏ الموصوف أدناه ليعني درجة حرارة تقريبا بين ‎Asie)‏ ‏و١٠٠*مئوية.‏
ف [طريقة الإنتاج العامة ‎]١‏ ‎Pay‏ ‎N‏ ‏: : ‎N‏ 0 أمينية إختزالية 9 0 إخطوة ‎]7-١‏ ع٠‏ [خطوة ‎Racy ]١-١‏ ‎To) Tam eNO‏ )-( ‎Ria (£-%) /‏ وهم ‎o={_ ro‏ بلجا سم حص رحب )=( ‎Pay Pay Pm‏ ‎N N N‏ 0 0 [خطوة )-£[ 0 0 [خطوة ١-؟]‏ 0 0 ‎NT Tos <O — ONC‏ الي 7 8 وال ريب 7 7 ‎(£-Y) )8-( =n v-Y‏ ‎ee‏ ‎Rpy—NH;‏ ‏)=( ‎R?‏ ‎od Do‏ ‎OMe‏ { ‎N‏ مينية ‎No‏ ‏إختزالية ‏رن 0 [خطوة ‎]1-١‏ )0 0 [خطوة 5-1] ‎N a Ray N‏ يم و —— ‎vy‏ ‎H J‏ مرحي ‎H J‏ ‎7—CH,CHO‏ &, ‎RTS 5-1 0‏ )1-\( ‎ome )6-(‏ [خطوة ‎[V-)‏ ‏رصاع ‎CHO‏ لين ‎)٠١١١( OMe‏ حيث ‎Rg)‏ يمثل مجموعة ‎lower alkyl‏ مثل مجموعة ‎methyl‏ أو ‎cethyl dc gana‏ مجموعة ‎lower aralkyl‏ مثل مجموعة ‎cbenzyl‏ إلخ؛ ‎Rep)‏ يمثل ذرة ‎chydrogen‏ مجموعة ‎«methyl‏ ‎٠‏ إلخ؛ ‎X‏ يمثل مجموعة تاركة ‎leaving group‏ متضمتة ذرة ‎halogen‏ (ذرة ‎«chlorine‏ ذرة ‎cbromine‏ ذرة ‎«iodine‏ إلخ)؛ مجموعة ‎sulfonyloxy‏ مثل مجموعة ‎«methansulfonyloxy‏ ‎p-toluenesulfonyloxy ic seas‏ أو مجموعة ‎ctrifluoromethanesulfonyloxy‏ إلخ؛ ورمع يمثل ‎«methyl ic gana‏ مجموعة ‎ethyl‏ إلخ؛ قادرة على أن تتحلل ‎Puy ¢ Lila‏ يمثل مجموعة
حماية ‎protecting group‏ لمجموعة ‎camino‏ يمكن إزالة حمايتهاء؛ مثل مجموعة ‎<benzyloxycarbonyl‏ مجموعة ‎ctert-butyloxycarbonyl‏ إلخ؛ واج 82 183 و25 لهم نفس المعاني حسب الوصف أعلاه. إن [طريقة الإنتاج العامة ‎]١‏ الموصوفة أعلاه هي طريقة لإنتاج المركب المتمثل في © الصيغة () من الاختراع الحالي؛ والتي تستخدم المركب ( ‎)١٠-١‏ كمادة خام وتجرى خطوات متعددة المراحل تتراوح من [خطوة ‎]1-١‏ إلى [خطوة ‎.]7-١‏ ‏يمكن ‎Lad‏ أن ينتج المركب ‎)1-١(‏ من منتج متوافر تجاريا طبقا للطرق المعروفة للماهرين في الفن. يمكن أن تتضمن أمثلة لتلك الطرق المعروفة: ‎Coe, J.
W,; Vetelino, M.
G.; Bradlee, M.
J.; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048‏ ‎Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M.
S.; Fukuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39 Ya‏ ,)1996( ‎Tishler, A.
N., Lanza, T.
J.; Tetrahedron Lett., 27 (15), 1653‏ ,)1998( 71-74 ,)1( ‎and Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem.
Pharm.‏ ,)1986( ‎Bull., Vol. 34, P. 2362 (1986).‏ بالنسبة للمركب ‎)7-١(‏ والمركب (١-1)؛‏ يمكن مباشرة استخدام منتجات متوافرة ‎oe‏ تجارياء أو قد تنتج أيضا هذه المركبات من منتجات متوافرة تجاريا طبقا لطرق معروفة للماهرين في الفن. يمكن أن ينتج المركب ‎)1-١(‏ والمركب ‎)٠١-١(‏ من منتجات متوافرة تجاريا طبقا لطرق معروفة للماهرين في الفنء أو يمكن إنتاجهما أيضا بالطريقة الموصوفة في أمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية. [خطوة ‎]١-١‏ ‏9 إن هذه خطوة لإنتاج مركب ‎)7-١(‏ بواسطة أمينية اختزالية ‎reductive amination‏ لمركب )371( ومركب (١-؟).‏ يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصورة شائعة للأمينية الاختزالية لمركب ‎carbonyl‏ ومركب ‎.amine‏ إن تفاعل الاختزال في هذه الخطوة ليس محدودا بصورة خاصة. قد تتضمن أمثلة لذلك التفاعل تفاعل أمينية اختزالية باستخدام عامل ‎vo‏ اختزال ‎borane Jie‏ أو مركب معقد ‎boron hydride‏ « وتفاعل اختزال تحفيزي باستخدام حفاز فلز ‎metal catalyst‏ تحت جو ‎hydrogen‏
£9 إن أمثلة لتفاعل أمينية اختزالية باستخدام مركب معقد ‎boron hydride‏ هي الطرق الموصوفة في الأدبيات مثل: ‎W.
S.
Emerson, Organic Reactions, 4, 174 (1948), C.
F.
Lane, Synthesis, 135‏ ‎C.
Ctowell and S.
J.
Pedegimas, Synthesis, 127 (1974), A.
F.
Abdel-‏ .1 ,)1975( ‎Magid, K.
G.
Carson, B.
D.
Harris, C.
A.
Maryanoff and R.
D.
Shah, Journal of °‏ ‎Organic Chemistry, 61, 3849 (1996).‏ قد تتضمن أمثلة لمركب معقد ‎boron hydride‏ مستخدم هنا ‎«sodium borohydride‏ ‎.sodium triacetoxy borohydride 5 «sodium cyanoborohydride‏ عند استخدام مركب معقد ‎boron hydride‏ كعامل اختزال» فإن المذيب ليس محدودا ‎٠‏ بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل ويذيب المادة البادئة إلى درجة معينة. قد تتضمن ‎ibd‏ خاصسة لمذيب يستخدم هنا ‎«tetrahydrofuran «ethanol «methanol‏ ‎.1,2-dichloroethane 5 «methylene chloride «N,N-dimethylformamide‏ عند إجراء التفاعل الحالي في الوجود المشترك لحمض؛ يمكن الحصول على نتائج مفضلة مثل تحسين الإنتاجية. إن الحمض ليس محددا بصفة خاصة. تتضمن أملة مفضلة لذلك ‎ve‏ الحمض أحماض معدنية ‎mineral acids‏ مقل ‎<hydrochloric acid‏ أحماض عضوية ‎organic acids‏ مقثل ‎cacetic acid‏ وأحماض ‎Lewis‏ مثل ‎«zinc chloride‏ معقد ‎«boron trifluoride diethyl ether‏ أو ‎titanium (IV) tetraisopropoxide‏ يستخدم المركب (١-؟)‏ بنسبة من ‎١,8‏ إلى 7,5 مكافئ؛ ويفضل ‎١‏ إلى 1,0 مكافئ بالنسبة للمركب ‎(VV)‏ يستخدم مركب معقد ‎hydride‏ 5000 بنسبة ‎١‏ إلى ؟ مكافئ؛ ‎ve‏ ويفضل ‎١‏ إلى ‎٠,5‏ مكافئ. بالنسبة للمركب ‎.)١1-١(‏ إن زمن التفاعل ليس محددا بصورة خاصة. إنه يكون بصفة عامة بين نصف ساعة ‎EA‏ ساعة؛ ويفضل بين نصف ساعة ‎Vs‏ ‏ساعة. ‏إن درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. إنها تكون بصفة عامة بين -/لا#مئوية ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب» ويفضل بين درجة الحرارة على تلج ‎vo‏ ودرجة حرارة الغرفة. عند إجراء تفاعل اختزال تحفيزي تحت جو ‎hydrogen‏ فإن المذيب المستخدم ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل. قد تتضمن الأمثلة على المذيب ‎«methanol‏ ‏ا
On ‏قد تتضمن أمثلة لحفاز فلز مستخدم للتفاعل‎ .1,4-dioxane s «tetrahydrofuran «ethanol ‏إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة.‎ (Raney nickel 5 «platinum oxide «palladium ‏إنه يكون عامة بين ساعة واحدة و48؛ ساعة؛ ويفضل بين ساعة واحدة و4 ؟ ساعة.‎ ‏إن شروط التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. يمكن إجراء التفاعل عند درجة حرارة‎ ‏بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب عند ضغط بين الضغط‎ © ةيوثم”+٠١و ‏جوي؛ ويفضل عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة‎ ١50 ‏العادي وضغط‎ ‏عند ضغط بين الضغط العادي وضغط © جوي.‎ ]٠-١ ‏[خطوة‎ ‏تشتمل هذه الخطوة على طريقة للحصول على مركب )£7( بإغلاق حلقة‎ -acid ‏مع حمض‎ (Y=) ‏للمركب‎ ring closure ٠
Ji ‏تلك الموصوفة في؛ على‎ Jia ‏يمكن إجراء التفاعل تحت نفس شروط التفاعل‎ ‏المثال:‎ ‎Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996), Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M. S.; Fukuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39 (1), 71-74 (1998), Tishler, A. N., Lanza, T. J.; Tetrahedron Lett., 27 (15), 1653 Yo (1986), and Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm.
Bull., Vol. 34, P. 2362 (1986). ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل الحالي ليس محدودا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يشبط‎ ‏التفاعل ويذيب المادة البادئة بدرجة معينة. قد تتضمن أمثلة لذلك المذيب: ماء؛ مذيب مختلط‎ ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran «ethanol «methanol ‏يتكون من ماء ومذيب عضوي مثل‎ ٠ 1,4- tetrahydrofuran ‏أمصقطاء»‎ «methanol ‏ومذيبات عضوية مثل‎ toluene ‏أو‎ cbenzene ‏يمكن إجراء التفاعل الحالي بالسماح للحمض الملائم بنسبة‎ toluene ‏أو‎ «benzene «dioxane ‏في المذيب سالف الذكر. قد‎ SAN ‏مكافئ وكمية زائدة بالتأثير على المركب سالف‎ ١ ‏بين‎ ‎<hydrogen chloride «acetic acid ‏لحمض يستتخدم هنا‎ i bd ‏تتشضمن‎ ‏م0111‎ acid «sulfuric acid <hydrobromic acid <hydrochloric acid +٠ «p-toluenesulfonic acid-pyridinium salt «p-toluenesulfonic acid «trifluoroacetic acid .camphorsulfonic acid 4
‏إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه يكون بصفة عامة بين ساعة واحدة و4 ؟‎ ‏ويفضل بين ساعة واحدة و؛ ساعات.‎ dela ‏تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة‎ ‏يمكن إجراؤهما في‎ ]1-١[و‎ ]1-١[ ‏تكثيف بخار المذيب. لابد من ملاحظة أن الخطوتين‎ (TY) ‏إناء تفاعل واحد بدون فصل المركب‎ 0 ]©2-١ ‏[خطوة‎ ‎.)4-١( ‏بواسطة تحلل مائي قلوي لمركب‎ )2-١( ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل تحت نفس شروط التفاعل مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل‎ ‏المثال:‎ ‎Matassa, V. G.; Brown, F. J; Bernstein, P. R.; Shapiro, H. S.; Maduskuie, T. P. J; Ve
Cronk, ‏بط مآ‎ Vacek, E. ‏بط‎ Yee, Y. ‏وكا‎ Snyder, D. W.; Krell, R. D.; Lerman, C. L.;
Maloney, J. J.; J. Med. Chem., 33 (9), 2621-2629 (1990). ‏إلى‎ sodium hydroxide ‏بصفة خاصة؛ على سبيل المثال؛ يمكن إضافة قاعدة مثل‎ ‏يقلب هذا الخليط عندئذ لساعات عديدة إلى يوم واحد.‎ .)4-١( ‏محلول يحتوي على مركب‎ .)5-١( ‏بحيث ينتج المركب‎ citric acid Jie ‏بعد ذلك؛ يعالج الخليط الناتج مع حمض‎ ve ‏إن المذيب المستخدم للتفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل‎ cethanol «methanol ‏ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثظة لذلك المذيب‎ ‏وع0ه«1,4-010. إن القاعدة المستخدمة هنا ليست محددة‎ «tetrahydrofuran «2-propanol ¢sodium hydroxide ‏بصفة خاصة. قد تتضمن أملة مفضلة لهذه القاعدة‎ ‏مكافئ‎ ١ ‏ءصننطانا. إن مقدار القاعدة المستخدمة بين‎ hydroxide 5 «potassium hydroxide ٠٠ .)4-١( ‏مكافئ؛ بالنسبة للمركب‎ ٠١و‎ ١ ‏وكمية زائدة؛ ويفضل بين‎ del YE g ‏إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه بصفة عامة بين ساعة واحدة‎ ‏ويفضل بين ساعة واحدة وأ ساعات.‎ ‏إن درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. إنها عامة بين درجة حرارة الغرفة‎ ‏ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب.‎ Yo ‏ا‎ ٍْ oY ‏يمكن الحصول على‎ callyl ester ‏أو‎ benzyl ester ‏عبارة عن‎ ester ‏عندما يكون‎ ‏تلك المستخدمة بصفة عامة لإزالة حماية مجموعة‎ Jie ‏تحت نفس الشروط‎ carboxylic acid ‏وهي الشروط الموصوفة في الأدبيات مثل:‎ carboxylic acid ‏حماية لمركب‎
T. W. Green and P. G. M. Wats, "Protective groups in Organic Chemistry, Second
Edition", John Wiley & Sons (1991), pp. 248-251. ° ]4-١ ‏[خطوة‎ ‏مع‎ )1-١( ‏ومركب‎ )5-١( ‏بتكثيف مركب‎ )7-١( ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ ْ ‏عامل تكثيف.‎ ‏يمكن إجراء تفاعل تكثيف مركب ))07( و(١-1) مع عامل تكثيف تحت نفس الشروط‎ ‏مثل الشروط المستخدمة بصورة شائعة الموصوفة في الأدبيات التالية. تتضمن تلك الطرق‎ ٠ ‏المعروفة:‎ ‎Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34 (1), 227-234 (1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J. L.; Heterocycles, 32 (10), 1969-1972 (1991), Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena,
N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P.D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K; Yo
Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.;
Tarpley, W. G., Aristoff, P. ‏بم‎ J. Med. Chem., 37 (7), 999-1014 (1994). ‏في شكل إما شكل حر أو ملح.‎ )1-١( ‏قد يكون المركب‎ ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يشبط‎ «ethyl acetate <1,4-dioxane «tetrahydrofuran ‏التفاعل. قد تتضمن أمثلة لذلك المذيب‎ © «N,N-dimethylformamide <chloroform «methylene chloride «methyl acetate «(N,N'-carbonyldiimidazole) CDI ‏تكثيف‎ (Jalal ‏وعد(الا«. قد تتضمن أمثلة‎ <toluene (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy(tri(dimethylamino))phosphonium hexafluoro Bop «(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride) WSC «phosphate) ‏يستخدم مركب‎ .diethylphosphoryl cyanide «(N,N-dicyclohexylcarbodiimide) DCC ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة للمركب )0-1( إضافة لذلك؛ يمكن أيضا‎ ١ ‏بنسبة بين‎ )1-١(
oy ‏مكافئ وكمية زائدة؛ حسب‎ ١ ‏بنسبة بين‎ triethylamine Jie ‏إضافة قاعدة عضوية‎ ‏الضرورة.‎ ‏إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف ساعة و8؛ ساعة‎ ‏ويفضل بين نصف ساعة و4 ؟ ساعة.‎
° إن درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة؛ وهي تختلف بالاعتماد على المادة الخام المستخدمة؛ المذيب المستخدم؛ إلخ. من المفضل أن تكون بين درجة حرارة على ‎ab‏ ‏ودرجة حرارة ‎sale)‏ تكثتيف بخار المذيب.
علاوة على ذلك؛ فإن المركب ‎)-١(‏ يمكن أيضا أن ينتج من مركب )02( ومركب ‎(TY)‏ طبقا لطرق بديلة موصوفة في ‎)١(‏ و(١)‏ أدناه. ‎٠‏ طريقة بديلة 0 يتحول مركب ‎)2-١1(‏ إلى ‎acid anhydride‏ مختلط. عندئذ؛ يتفاعل ‎acid anhydride‏ المختلط مع مركب ‎٠» (VY)‏ بحيث ينتج مركب ‎(Y=)‏ يمكن تخليق ‎acid anhydride‏ المختلط ذلك بطرق معروفة للماهرين في الفن. على سبيل المثال؛ يتفاعل مركب )07( مع ‎chloroformate Jie chloroformic ester‏ الإطاء في وجود قاعدة مثل ‎triethylamine‏ ‎١‏ يستخدم ذلك ‎chloroformic ester‏ والقاعدة بنسبة بين )5 ¥ مكافئ بالنسبة للمركب ‎.)5-١(‏ ‏تكون درجة حرارة التفاعل بين ‎Am‏ ودرجة حرارة الغرفة؛ ويفضل بين ‎sul a‏ ودرجة حرارة الغرفة. تجرى خطوة تكثيف ‎acid anhydride‏ مختلط ومركب (١-1)؛‏ على سبيل المثال؛ بتفاعل ‎acid anhydride‏ المختلط مع مركب ‎)1-١(‏ في مذيب مقثل ‎«methylene chloride‏ ‎tetrahydrofuran ¥.‏ أو ‎(NO N-dimethylformamide‏ يستخدم المركب ‎)1-١(‏ بنسبة بين ‎١‏ ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة ل ‎acid anhydride‏ المختلط. إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف ساعة و8؛ ساعة ويفضل بين نصف ساعة و١١‏ ساعة. تكون درجة حرارة التفاعل بين ‎BY em‏ و١‏ *"مثوية؛ ويفضل بين -١٠٠"مئوية‏ ‎ve‏ ودرجة حرارة الغرفة.
of (¥) ‏طريقة بديلة‎ (VY) ‏النشط مع مركب‎ ester ‏إلى :16و نشط. عندئذ؛ يتفاعل‎ )2-١( ‏يتحول المركب‎ ‏النشط بتفاعل مركب‎ ester ‏يمكن إجراء خطوة للحصول على‎ .)7-١( ‏بحيث ينتج مركب‎ ‏أو‎ «tetrahydrofuran ¢1,4-dioxane Jie ‏نشط في مذيب‎ ester ‏مع عامل كاشف يولد‎ (0) ) ‏إن‎ DCC ‏في وجود عامل تكثيف مفسل‎ (NN-dimethylformamide ٠ ‏النشط. يستخدم ذلك‎ ester ‏هو مثال لذلك العامل الكاشف الذي يولد‎ N-hydroxysuccinimide ‏نشط وعامل التكثيف عند نسبة بين )5 1,0 مكافئ بالنسبة‎ ester ‏العامل الكاشف الذي يولد‎ ‏بين نصف ساعة‎ dale ‏إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه‎ .)52-١( ‏للمركب‎ ‏ويفضل بين نصف ساعة و4 ؟ ساعة.‎ dela EA
Aa ‏ويفضل بين‎ ؛ةيوئم"*٠١و‎ OY ‏تكون درجة حرارة التفاعل بين‎ ١ ‏ودرجة حرارة الغرفة.‎ (=) ‏النشط مع مركب‎ ester ‏بتفاعل‎ )1-١ ) ‏نشط ومركب‎ ester ‏تجرى خطوة تكثيف‎ .N,N-dimethylformamide ‏أو‎ «tetrahydrofuran «methylene chloride ‏في مذيب مقثل‎ ‏النشط.‎ ester ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة لل‎ ١ ‏بنسبة بين‎ )1-١( ‏يستخدم المركب‎ ‏ساعة‎ EAs ‏إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف ساعة‎ yo ‏ويفضل بين نصف ساعة و؟؛ ؟ ساعة.‎
AY v= ‏**مئوية؛ ويفضل بين‎ ١و‎ Agi = ‏تكون درجة حرارة التفاعل بين‎ ‏ودرجة حرارة الغرفة.‎ ]4-١ ‏[خطوة‎ ‎.)1-١( ‏ومركب‎ )4-١( ‏بتكثيف مركب‎ (VV) ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ Y. ‏يجرى تفاعل التكثيف هذا تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصورة شائعة لتفاعل‎ ‏ومركب ع10«<ة. تتضمن طرق معروفة:‎ ester ‏تكثيف مركب‎
Dodd, J. H.; Guan, J.; Schwender, C. F.; Synth. Commun., 23 (7), 1003-1008 (1993), Sim, T. B.; Yoon, N. M,; and Synlett, (10), 827-828 (1994). ‏المستخدم إما في شكل حر أو ملح.‎ )1-١( amine ‏.قد يكون مركب‎ vo ‏أنه لا يشبط‎ Wilh cals ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا بصفة‎ «2-propanol «1-propanol «ethanol «methanol ‏التفاعل. تتضمن أمثلة لذلك المذيب‎
00 ‎.acetic acids «xylene «toluene «1,4-dioxane stetrahydrofuran «1-butanol‏ إضسافة لذلك؛ من الممكن أيضا استخدام مركب ‎)1-١( amine‏ كمذيب. يستخدم مركب )171( عند نسبة بين ‎١‏ مكافئ وكمية زائدة بالنسبة للمركب (١-؟).‏ إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين ساعة واحدة و8؛ ‎del‏ ‏© ويفضل بين ساعة واحدة و؛ 7 ساعة. إن درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة؛ وهي تختلف بالاعتماد على المادة الخام المستخدمة؛ المذيب المستخدم؛ إلخ. من المفضل أن تكون بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب. علاوة على ذلك؛ في التفاعل الحالي؛ يمكن إضافة أحماض ‎p-toluenesulfonic acid Jia‏ ‎٠‏ أو ‎ccamphorsulfonic acid‏ أحماض 5 مقثل ‎ ctrimethylaluminum‏ قواعد ‎Je‏ ‎sodium hydride‏ إلى التفاعل ؛ وبذلك يمكن الحصول على نتائج جيدة مثل تقليل زمن التفاعل أو تحسين الإنتاجية. إضافة لذلك؛ يمكن استخدام إناء مغلق جيدا مقاوم للحرارة مثل جهاز محكم الغلق ‎Autoclave‏ لتسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة مرتفعة بين ١٠٠"مئوية‏ و١٠‏ 75تمئويةق وبذلك يمكن الحصول على نتائج جيدة مثل تقليل زمن التفاعل. [خطوة ‎[oY‏ ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎(AY)‏ بإزالة حماية مجموعة حماية ل ‎amine‏ ‏ثانوي ‎secondary‏ لمركب ‎(Y=)‏ ‏يمكن إجراء تفاعل إزالة الحماية تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصورة شائعة © الإزالة حماية مجموعة حماية لمركب ‎amino‏ توصف تلك الشروط في الأدبيات مثل: ‎T.
W.
Green and P. 6. M.
Wuts, "Protective groups in Organic Chemistry, Second‏ ‎Edition", John Wiley & Sons (1991), pp. 309-405.‏ عند حماية مجموعة ‎amino‏ المركب ‎)7-١(‏ بمجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ على سبيل المثال؛ تزال حماية مجموعة الحماية بتحلل هيدروجيني لمركب ‎)7-١(‏ باستخدام ‎carbon Yo‏ ده ‎palladium‏ كحفاز في مذيب ‎calcohol Jie‏ بحيث ينتج مركب ‎(AY)‏ ‏[خطوة ‎]61-١‏ ‏ا of ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب متمثل في الصيغة )1( العامة بواسطة الأمينية‎ (4) ) ‏ومركب‎ (A=) ) ‏الاختزالية لمركب‎ ‏ومركب )37( كمواد خام؛ وتستخدم الطريقة‎ )8-١( ‏في هذه الخطوة؛ يستخدم مركب‎ ‏بحيث يُخلق المركب المتمتل في‎ (VY ‏الموصوفة في طريقة الإنتاج سالفة الذكر ([خطوة‎ ‏العامة. إضافة لذلك؛ يمكن مباشرة استخدام منتج متوافر تجاريا كمركب (3-1)؛‎ (I) ‏الصيغة‎ © ‏أو يمكن أيضا أن ينتج المركب بمنتج متاح تجاريا أعلاه بطريقة معروفة للماهرين في الفن.‎ ‏أن ينتج بأمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية؛ أو الطريقة‎ Lad ‏علاوة على ذلك؛ يمكن‎ ‏ب؛ جء د أو ه]. إضافة لذلك؛ فإن المركب‎ of ‏الموصوفة في جزء [طريقة الإنتاج العامة‎ ‏المستخدم قد يكون إما في شكل حر أو ملح.‎ (AY) ]ل-١ ‏[خطوة‎ ٠ ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب متمثل في الصيغة () العامة بتفاعل استبدال محب‎ (Ye) ) ‏ومركب‎ (A) ) ‏للنواة لمركب‎ ‏يمكن إجراء تفاعل الاستبدال المحب للنواة تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة‎ ‏سبيل المثال؛ الشروط‎ Je) halogen ‏مع مركب‎ secondary ‏الثانوي‎ amine ‏شائعة لتفاعل‎ ‏الموصوفة في:‎ ١
Hirai, Y.; Terada, T.; Okaji, Y.; Yamazaki, T.; Tetrahedron Lett., 31 (33), 4755- 4758 (1990), ‏إلخ). إضافة لذلك؛ يمكن مباشرة استخدام مركب متوافر تجاريا كمركب (١-١٠)؛ أو يمكن‎ ‏أيضا أن ينتج المركب أعلاه من منتج متوافر تجاريا بطريقة معروفة للماهرين في الفن.‎ ‏علاوة على ذلك؛ يمكن أيضا أن ينتج بأمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية؛ أو الطريقة‎ © ‏الموصوفة في جزء [طريقة الإنتاج العامة ه] . إضافة لذلك؛ فإن المركب المستخدم قد‎ ‏يكون إما في شكل حر أو ملح.‎ ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يبط التفاعل‎ cethanol «methanol ‏ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة مفضلة لذلك المذيب‎ «acetonitrile «xylene «toluene «benzene «tetrahydrofuran «propanol + .dimethyl sulfoxide s «<N,N-dimethylformamide «chloroform ¢methylene chloride ov ‏مكافئ؛ ويفضل بين )5 © مكافئ؛ بالنسبة‎ ٠١و‎ ١ ‏عند نسبة بين‎ )٠١-١( ‏يستخدم مركب‎ . (A= ١ ) ‏للمركب‎ ‏ساعة‎ VY goals ‏بين ساعة‎ dale ‏إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه‎ ‏ويفضل بين ساعة واحدة و58 ساعة.‎ ‏تكون درجة حرارة التفاعل عامة بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة إعادة تكثيف‎ ° .ةيوئم*٠٠١و ‏بخار المذيب؛ ويفضل بين درجة حرارة الغرفة‎ ‏علاوة على ذلك؛ فإن إضافة قاعدة قد توفر نتائج جيدة مثل تحسين الإنتاجية. إن‎ ‏القاعدة المستخدمة ليست محددة بصفة خاصة؛ طالما أنها لا تثبط التفاعل. تتضمن أمثلة‎ «sodium hydroxide «potassium carbonate «sodium carbonate ‏مفضلة لتلك القاعدة‎ «potassium hydride «sodium hydride «diazabicycloundecen «potassium hydroxide ٠ «triethylamine «potassium tert-butoxide «potassium methoxide ¢sodium methoxide .diisopropylethylamine 5
IY ‏بإتباع إ[طريقة الإنتاج العامة‎ (I) ‏يمكن إنتاج المركب المتمثل في الصيغة العامة‎ oA ]١ ‏[طريقة الإنتاج العامة‎ 1 ‏ض‎ 1 8 I NO,
Spe tm ph i TCC ‏أميدية‎ MeO OMe ‏ا‎ ‏بس"‎ 6 )1-( ")2- ‏وديم‎ )7-( te Me (£-") )1-1( ‏(-؟)‎ ‎0 0 yd ‏إختزالية‎ ‎[v- ١ ‏[خطوة‎ AY NO, [¢ RR ‏يرجه" [خطوة‎ NH, [o- ١ ‏[خطوة‎ ‏إختزال‎ ‎١ o={_N-Pu (o-"Y) ‏"وبي (1-1) 5و0 وم‎ 0 hed
Py
N
Puy H 0 - N N
CC ]1-١ ‏رن 0 [خطوة‎ [V-') ‏[خطوة‎ 9 0
H —_— ‏يليت‎ ‏تحليق‎ "Or ‏ضحي" إزالة حمابة‎ )7-١( مهمص‎ “OMe 1 7 " 7 )7-( (A)
R?
R® 7, { OMe
H 2
N ‏أمينية‎ N ‏إختزالية‎ ‎0 0 [A-'Y ‏[خطوة‎ 0 »
Ray ‏يبارع حلت ال‎ N
H ‏مصاع حر‎ H 4 ‏كن‎ 8 ‏ال‎ ‏اسن‎ ‎]5-1 ‏[خطوة‎ ‎RUSE ‏ول‎ 007 )٠0-١( OMe ‏نس تق كس ورن7 لهم نفس المعاتي حسب الوصف أعلاه؛ وخر يمثل مجموعة‎ Re ‏حيث‎ ‏إلخ)‎ «iodine ‏ذرة‎ <bromine ‏ذرة‎ «chlorine ‏(ذرة‎ halogen ‏مثل ذرة‎ cleaving group ‏تاركة‎ oq ‏مجموعة‎ cmethanesulfonyloxy group ‏مثل مجموعة‎ sulfonyloxy ‏أو مجموعة‎ .trifluoromethanesulfonyloxy ‏أو مجموعة‎ «p-toluenesulfonyloxy group ‏الموصوفة أعلاه هي طريقة لإنتاج المركب المتمثل في‎ ]١ ‏إن [طريقة الإنتاج العامة‎ ‏الصيغة ) العامة من الاختراع الحالي؛ تشمل خطوات متعددة المراحل تتراوح من [خطوة‎ .]1-١ ‏[خطوة‎ AVY ٠ ‏أو قد ينتج المركب من‎ (V7) ‏يمكن مباشرة استخدام منتج متوافر تجاريا كمركب‎ ‏منتج متوافر تجاريا طبقا لطريقة معروفة للماهرين في الفن. إضافة لذلك؛ فقد تستخدم‎ ‏ومركب (١-1)؛ أو قد تنتج هذه المركبات‎ (YI) ‏مباشرة منتجات متوافرة تجاريا كمركب‎ ‏من منتجات متوافرة تجاريا طبقا لطرق معروفة للماهرين في الفن.‎ [Y= ‏ل[خطوة‎ ٠ ‏كمواد‎ (TY) ‏ومركب‎ (V1) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (١"-؟) باستخدام مركب‎ ‏خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج ([خطوة ]£7[ سالفة الذكر.‎ ]4-١ ‏إلى [خطوة‎ [Y= ‏[خطوة‎ ‏بالاستخدام المتحد لتفاعلات‎ (Y=) ‏إن هذه خطوة لإنتاج مركب ) =( من مركب‎ ‏عديدة معروفة للماهرين في الفن.‎ ١ ‏قد تتضمن أمثلة لتلك الطريقة المعروفة:‎
Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996), Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M. S.; Fukuyama, T; Tetrahedron Lett., 39 (1), 71-74 (1998), Tishler, A. N., Lanza, 1. J.; Tetrahedron Lett., 27 (15), 1653 (1986), and Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Y.
Bull., Vol. 34, P. 2362 (1986). ‏بصفة خاصة؛ يمكن إنتاج مركب )171( بتنفيذ خطوات تتراوح من [خطوة ١-؟] إلى‎ ‏ليست هناك حاجة للقول بأن الطريقة لإنتاج مركب )17( ليست محددة‎ [EY ‏[لخطوة‎ ‏بالطرق الموصوفة في الأدبيات سالفة‎ )1-١( ‏بهذه الخطوات. يمكن أيضا إنتاج مركب‎ ‏الذكر.‎ ve [Y= ‏[خطوة‎ ‎(TY) ‏ومركب‎ (TY) ‏من مركب‎ (EY) ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎
Te -١( ‏لمركب‎ nitrotoluene ‏من مشتق‎ )4-١( ‏لمركب‎ enamine Fide ‏إن طريقة لإنتاج‎ ‏هي طريقة تخليق معروفة للماهرين في الفن. يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط‎ )" ‏مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال:‎
Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996). ° ]؟-١ ‏[خطوة‎ ‎(E71) ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب )571( من مركب‎ ‏هي‎ )4-١١( ‏لمركب‎ enamine ‏لمركب (5-1) من مشتق‎ acetal Filia ‏إن طريقة لإنتاج‎ ‏طريقة تخليق معروفة جيدا للماهرين في الفن. يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل‎ : ‏ثلك الموصوفة في:‎
Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996); & [£1 ‏[خطوة‎ ‎(0) ‏إن هذه خطوة لإنتاج مركب (1-1) من مركب‎ vo (=) ‏لمركب )1( باختزال مركب 0180 لمركب‎ aniline ‏إن طريقة لتخليق مركب‎ ‏هي طريقة تخليق معروفة للماهرين في الفن. إن مثالا لهذه الطريقة هو اختزال هدرجة‎ .thodium sl «ruthenium «palladium Raney nickel ‏حفزية باستخدام حفاز فلز ثمين مثل‎ ‏بطريقة‎ palladium hydroxide ‏أى‎ palladium ‏تفضل الوسائل لاستخدام‎ Alla ‏في هذه‎ ‏تفاعل اختزال باستخدام 108 تحت شروط متعادلة عند استخدام‎ Load ‏يفضل‎ cg al ٠ .ammonium chloride [o=) 5 pbs] ‏كمواد‎ (X)) ‏باستخدام مركب (1-1) ومركب‎ (V1) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ ‏أعلاه.‎ ]١-١ ‏خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج [خطوة‎ ]1-١١ ‏[خطوة‎ vo ‏كمادة خام وتطبيق‎ (YY) ‏باستخدام مركب‎ )-١( ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ (IY -١ ‏الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة‎
[خطوة ‎]7-١‏ ‏إن هذه ‎glad‏ لتخليق مركب ‎)8-١(‏ باستخدام مركب ‎)7-١(‏ كمادة خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة ‎.)]2-١‏ ‏[خطوة ‎[A=)‏ ‏° إن هذه خطوة لتخليق المركب المتمثل بواسطة الصيغة العامة ‎(I)‏ باستخدام مركب ‎-١(‏ ‎(A‏ ومركب )37( كمواد خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة ‎.)]1-١‏ ‎]1-١ 5 5h]‏ إن هذه خطوة لتخليق المركب المتمثل بواسطة الصيغة العامة ([) باستخدام مركب ‎-١(‏ ‎(Ae‏ ومركب ‎)٠١-١(‏ كمواد خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة ‎.)]7-١‏ ‏[طريقة الإنتاج العامة ‎]١‏ ‎ne‏ ‎J he‏ . ‎go‏ ايدام ‎oc PE Cy‏ مل ‎ne‏ ‎CT‏ = 083 "ومع . اس م0 نا ‎fo‏ 0-9 8 ٍِ عمل 4 ؟-؟ ‎os‏ ة ‎YoY‏ 0 ‎[ress] § 8‏ رن أذ “اليس رن ‎or — “Or‏ تحلل ‎EADY ile‏ 0 (-) (4-1) ب ‎es]‏ ‏حيث يكون (م له نفس المعنى كما هو موصوف أعلاه؛ ‎Rips‏ يمثل م ‎CHRDHR*)R)OMe)-(CHy)y-‏ ‏يمكن إنتاج مركب ‎)١٠-١(‏ من المنتج المتاح تجاريا طبقا لطريقة معروفة للماهرين في الفن. قد تتضمن أمثلة على هذه الطريقة ما جاء في المراجع التالية: ‎Coe, J.
W.; Vetelino, M.
G.; Bradlee, M.
J; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048‏ ‎Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M.
S.; Fukuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39‏ ,)1996( ‎YAVY‏
ب ‎Tishler, A.
N., Lanza, 1. J.; Tetrahedron Lett., 27 ( 15), 1653‏ ,)1998( 71-74 ,)1( ‎and Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem.
Pharm.‏ ,)1986( ‎Bull., Vol. 34, P. 2362 (1986).‏ بالإضافة إلى ذلك؛ قد يستخدم المنتج المتاح تجاريا مباشرة كمركب (7-١)؛‏ أو قد ينتج أيضا المركب أعلاه من منتج متاح تجاريا بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن. علاوة على ذلك؛ يمكن أيضا أن ينتج بواسطة الطريقة الموصوفة في قسم [طريقة الإنتاج العامة )10 [خطوة ‎[Y-Y‏ ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب ‎(YY)‏ بواسطة إجراء تفاعل الأمينية الاختزالي من مركب ‎)٠-١( ٠‏ ومركب ‎)٠-7(‏ طبقا للطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة١-١]).‏ [خطوة ‎[Y-Y‏ ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب ‎(Y=)‏ باستخدام مركب ‎(Y=)‏ كمادة خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([لخطوة ‎[TY‏ ‏[خطوة 7-7] ‎yo‏ إن هذه خطوة لتخليق مركب )£7( باستخدام مركب ‎(FY)‏ كمادة خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ‎.)]-١ 5 shal)‏ [خطوة ‎]4-١7‏ ‏إن هذه خطوة لتخليق المركب المتمثل بواسطة الصيغة العامة ‎(I)‏ باستخدام مركب ‎-١(‏ ‏؛) كمادة خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة ١-؛]).‏ قد ‎٠‏ يستخدم المنتج المتاح تجاريا مباشرة كمركب (١-1)؛‏ أو قد ينتج أيضا المركب أعلاه من منتج متاح تجاريا طبقا لطريقة معروفة للماهرين في الفن. [خطوة ‎[0-Y‏ ‏إن هذه خطوة لتخليق المركب المتمثل بواسطة الصيغة العامة (() باستخدام مركب (7- ") كمادة خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([لخطوة ‎4-١‏ ]). ‎Yo‏ يمكن أن ينتج أيضا المركب المتمثل بواسطة الصيغة العامة )1( بواسطة [طريقة الإنتاج العامة ؟] التالية. [طريقة الإنتاج العامة ؟]
‎Rio)‏ ‎N‏ ‎ono‏ ‎N oC‏ حو ‎N cr 2 on‏ حي ‎H —_— H‏ مما مت ‎ores IR (or)‏ ويم )3( )0-1 و8 ‎N‏ ‏ل ‎oso‏ ‎TET‏ ‎H 4‏ حيث يكون مكل ‎R39 ‘Roy‏ لهم نفس المعاني كما هو موصوف أعلاه. إن هذه خطوة لإنتاج المركب المتمثل بواسطة الصيغة العامة (1) من الاختراع الحالي التي تستخدم مركب ‎(VY)‏ كمادة خام وإنجاز [خطوة ‎[VY‏ و[خطوة ‎[YY‏ يمكن أن م .ينتج مركب )1( من منتج متاح تجاريا طبقا لطريقة معروفة للماهرين في الفن. يمكن أن ينتج مركب ‎(VF)‏ من منتج متاح تجاريا طبقا لطريقة معروفة للماهرين في الفن. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أيضا أن ينتج بواسطة الطريقة الموصوفة في [طريقة الإنتاج العامة و] التي سوف توصف لاحقا. [خطوة ؟١-١]‏ ‎١‏ إن هذه خطوة لتخليق مركب ‎(VY)‏ باستخدام مركب ‎)1-١(‏ ومركب ‎(VY)‏ كمواد خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه (خطوة ‎.)١-١‏ ‏[خطوة ‎[Y='Y‏ ‏إن هذه خطوة لتخليق المركب المتمثل بواسطة الصيغة العامة ‎(I)‏ باستخدام مركب (7- ‎)١‏ كمادة خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة ‎[Y=‏
1¢ [طريقة الإنتا ‎z‏ العامة ؟] ‎R‏ 8 ‎i N 0)‏ رن 9 9 0 أمينية إختزالية 0 ‎N‏ 7 [خطوة ‎NH [Y-¥‏ [خطوة ؟-١] ‎NH,‏ ‏7 م 2 انس 2 )= وب 0 ‎o={_ Re‏ ورف )01 ‎(*-Y)‏ ‎oe Je Jo‏ 0 لساك ‎Sem‏ ‎HO OT RghN Or‏ تحلل ماني ‎Ory‏ 2 ‎R(z—NH,‏ سس 7 0 (-) )+( ب حيث يكون ‎Rey‏ ورم لهما نفس المعاني كما هو موصوف أعلاه : 7 يمثل ‎OR‏ (حيث يكون رمع له نفس المعنى كما هو موصوف أعلاه) أو ‎RpyHN‏ . م [خطوة ‎١٠-١‏ [ يمكن أن يُخلق مركب (3-؟) باستخدام مركب ‎(VT)‏ ومركب ‎)٠-7(‏ كمواد خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([لخطوة ‎.)]1-١‏ ‏[خطوة ‎[Y-Y‏ ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎(Y=Y)‏ بتحليق ‎cyclization‏ مركب (1-7). تكون ‎٠‏ طريقة تخليق ‎indole‏ بتحليق مركب ‎(YY) acetylene‏ معروفة للماهرين في الفن. يمكن أن يجرى التفاعل تحت نفس الشروط كهذه الموصوفة في؛ على سبيل المثالء ‎Fujiwara Junya, Fukutani Yoshimi, Sano Hiromi, Maruoka Keiji, Yamamoto‏ ‎Hisashi, J.
Am.
Chem.
Soc., Vol. 105, P. 7177 (1983); and Ezquerra, J.; Pedregal,‏ ‎C.; Lamas, C.; Barluenga, J.; Perez, M.; Garcia-Martin, M.
A; Gonzalez, J.
M.; J.‏ ‎Org.
Chem., 61 (17), 5804-5812 (1996).. vo‏ ‎YYYVY‏
م“ [خطوة ؟+-] إن هذه خطوة لتخليق مركب )£77( باستخدام مركب ‎(YT)‏ وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة 7-©]). يمكن حذف هذه الخطوة في حال وجود بديل مناسب بالفعل للمركب ‎(YY)‏ ‏° [خطوة ع [ إن هذه خطوة لتخليق المركب المتمثل بواسطة الصيغة العامة (() باستخدام مركب (*- ) كمادة خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة ‎Sas .)]4-١‏ حذف هذه الخطوة في حال وجود بديل مناسب بالفعل للمركب ‎(TF)‏ يمكن أن يُخلق مركب ‎(VF)‏ المستخدم في طريقة الإنتاج العامة بواسطة [طريقة الإنتاج العامة ز]. ‎٠‏ ل[طريقة الإنتاج العامة ¢[ ‎Ris)‏ ‎N‏ ‏أمينبة إختزالية رن [خطوة 1%[ ‎D NH,‏ [خطوة £-)[ ‎D N02‏ ‎COORy, 000 D N‏ ص ‎Ne =o‏ = )5-9( 0-9 )0-1 )%-*( ‎Re Ree)‏ 0 0 ‎N‏ مس [خطوة ؟-؛] , ‎D “ N‏ [خطوة 4-؟] ‎Pv Ow,‏ )5-1( )%-( ‎Re)‏ ‎N‏ ‏0 0 [خطوة ¢->[ ‎N N‏ ~ يك ‎H 7‏ 0 ‎‘Ry (Rp) Sus‏ روبك ‎Xs‏ لهم نفس المعاني حسب الوصف أعلاه؛ و7 يمثل مجموعة ‎carboxyl‏ أو مجموعة يمكن تعديلها إلى مجموعة ‎.carboxyl‏
يمكن أن ينتج مركب (؛-٠١)‏ بطريقة معروفة للماهرين في الفن. يمكن تخليق المركب تحت نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال: ‎Quallich, G.
J.; Morrissey, P.
M.; Synthesis, (1), 51-53 (1993), Urban, F.
J;‏ ‎Breitenbach, R.; Gonyaw, D.; Synth.
Commun., 26 (8), 1629-1638 (1996), Zhu, 1;‏ ‎Beugelmans, R.; Bourdent, S.; Chastanet, J.; Roussi, G.; J.
Org.
Chem., 60 (20), °‏ .)1995( 6389-6396 [خطوة ‎]١-4‏ ‏إن هذه خطوة لإنتاج مركب ‎amino‏ ( ؛-٠)‏ بإخضاع مركب ‎)١-4( nitro‏ لتفاعل اختزال. ‎Ve‏ إن اختزال مجموعة ‎nitro‏ هو تفاعل معروف للماهرين في الفن. إن مثالا لذلك الاختزال هو هدرجة حفزية باستخدام حفاز فلز ثمين مثل ‎palladium «palladium «Raney nickel‏ ‎«rhodium «ruthenium <hydroxide‏ أو صتنصتدام. إن مثالا ‎JA‏ هو طرق لاستخدام ‎dron‏ ‎«tin‏ أو ‎zine‏ تحت شروط متعادلة أو حمضية. [خطوة ‎[Y=‏ ‎Vo‏ إن هذه خطوة لتخليق مركب (4 ‎(Y=‏ باستخدام مركب (7-4) كمادة خام وتطبيق الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه [خطوة ‎Y=)‏ ‏[خطوة -7] إن هذه خطوة لإنتاج مركب )££( بهلجنة للمركب ‎(P=)‏ ‏يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال: ‎Chan, F.; Magnus, P.; Mciver, E.
G.; Tetrahedron Lett., 41 (6), 835-838 (2000). Y.‏ ‎Owa, T.; Okauchi, T.; Yoshimatsu, K.; Sugi, N.; Ozawa, Y.; Nagasu, T.; Koyanagi,‏ ‎N.: Okabe, T.; Kitoh, K.; Yoshino, H.; Bioorg.
Med.
Chem.
Lett., 10 (11), 1223-‏ ‎Kubo.
A., Nakai.
T., Synthesis, 365 (1980).‏ ,.)2000( 1226 بصفة خاصة؛ على سبيل المثال؛ يسخن محلول يحتوي على مركب )76( مع ‎phosphorus oxychloride ve‏ إلخ؛ بحيث ينتج مركب (4-4). إن المذيب المستخدم للتفاعل ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة مفضلة ‎.toluene s acetonitrile cud ol cA‏
في إضافة لذلك؛ يمكن أيضا استخدام ‎phosphorus oxychloride‏ كمذيب. يستخدم ‎phosphorus oxychloride‏ ذلك عند نسبة بين ‎١‏ مكافئ وكمية زائدة بالنسبة للمادة الخام. تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب» ويفضل أكثر بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب. إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين ‎٠,7‏ و8؛ ‎dela‏ ويفضل بين ‎٠,‏ و5١‏ ساعة. علاوة على ذلك؛ هناك حالات يمكن ‎led‏ الحصول على نتائج جيدة مثل تحسين الإنتاجية بإضافة قاعدة. إن القاعدة المستخدمة هنا ليست محددة بصفة خاصة؛ طالما أنها لا تشبط ‎٠‏ التفاعل. تتقضمن ‎ibd‏ مفضلة لتلك القاعدة ‎«pyridine «triethylamine‏ ‎.diisopropylethylamine s‏ [خطوة ؛-؛] إن هذه خطوة لإنتاج مركب (4-) بتفاعل إزالة هلجنة مركب )£78( يجرى هذا التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة لتفاعل إزالة الهلجنة ‎vo‏ المعروف لحلقة أروماتية ‎aromatic ring‏ يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط ‎Jia‏ تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال: ‎Candiani, I; Debernardinis, S.; Cabri, W.; Marchi, M.; Bedeschi, A.; Penco, S.;‏ ذلا ‎Synlett, (4), 269-270 (1993)., Tanaka, A.; Ito, K.; Nishino, S.; Motoyama,‏ ‎Takasugi, H.; Chem.
Pharm.
Bull., 42 (3), 560-569 (1994).‏ ‎To‏ -- بصفة خاصة؛ يمكن الحصول على مركب )08( بهدرجة محلول يحتوي على مركب (؟-؛) في وجود حفاز فلز. إن المذيب المستخدم في تفاعل الاختزال التحفيزي في جو ‎hydrogen‏ ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل. تتضمن أمثلة لذلك المذيب ‎cethanol «methanol‏ ‎.1,4-dioxane s «tetrahydrofuran‏ قد تتضمن أمثلة لحفاز فلز مستخدم في التفاعل ‎nickel 5 «platinum oxide <palladium +٠‏ «عصمع. إن شروط التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. يمكن إجراء التفاعل عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب عند ضغط بين الضغط العادي وضغط ‎١580‏ جوي؛ ويفضل عند
TA
© ‏درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة و١“"“مثوية عند ضغط بين الضغط العادي وضغط‎ ‏جوي. إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف ساعة و8؛ ساعة‎ ‏ساعة.‎ YE ‏ويفضل بين نصف ساعة‎ [0—£ ‏[خطوة‎ ‏إن هذه خطوة للحصول على المركب المتمثل في الصيغة العامة )1( بواسطة تحويل بديل‎ ٠ (078) ‏في مركب‎ 0 ‏تحويل مركب )078( إلى مركب متمثل في الصيغة العامة () بطريقة عامة‎ (Sa ‏على سبيل‎ alkoxycarbonyl ‏معروفة للماهرين في الفن. عندما يكون البديل 0 هو مجموعة‎ ‏المثال» فإن المركب المتمثل في الصيغة العامة (0 يمكن تخليقه باستخدام الطرق الموصوفة‎ .]4-١ ‏في [خطوة ١-؟] و[خطوة ١-؟] أو [خطوة‎ ٠ [0 ‏[طريقة الإنتاج العامة‎ 8 fo 0 0 Reg) ‏أر‎ Rez) ‏تعديل‎ o » tod ER mie 0 (ty ‏ورمعل‎ Ry ‏يمثلان‎ Rig) s Rigs ‏وري لهما نفس المعاني حسب الوصف أعلاه؛‎ Rp) ‏حيث‎ ‏على الترتيب؛ معدلين بطريقة ملاثمة.‎ ‏إن [طريقة الإنتاج العامة 0[ هي طريقة لإنتاج مركب متمثل في الصيغة العامة '() من‎ ve ‏المركب المتمثل في الصيغة العامة )1( كمادة خام. (إن المركب المتمثل في الصيغة العامة‎ .)0( ‏متضمن في المركب المتمثل في الصيغة العامة‎ (I) ]١ ‏يمكن إنتاج المركب المتمثل في الصيغة العامة )1( بواسطة [طريقة الإنتاج العامة‎ ‏الموصوفة أعلاه؛ إلخ.‎ ]١-8 ‏[خطوة‎
Rey ‏أو‎ Rey ‏بتعديل‎ (I) ‏إن هذه خطوة للحصول على المركب المتمثل في الصيغة العامة‎ .)0( ‏في المركب المتمثل في الصيغة العامة‎
يمكن تعديل ‎Rey‏ أو ‎Rg)‏ بإجراء تفاعلات مختلفة معروفة للماهرين في الفن؛ أو بالاستخدام المتحد لتفاعلات عديدة. إضافة لذلك؛ فإن المركب المتمثل في الصيغة العامة '(10) يمكن أيضا إنتاجه بطرق موصوفة في أمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية. بعد ذلك ¢ سوف توصف طريقة لإنتاج مركبات مادة خام رئيسية مستخدمة في اختراع ‎٠‏ الطلب الحالي. أولاء سوف يوصف المركب )37( المستخدم في [طريقة الإنتاج العامة ‎]١‏ ‏و[طريقة الإنتاج العامة ‎.]١‏ يمكن إنتاج مركب ‎)4-١(‏ بواسطة [طريقة الإنتاج العامة أ] إلى [طريقة الإنتاج العامة ه] و[طريقة الإنتاج العامة ح]. يشار في بعض الأحيان إلى المركبات النهائية الناتجة بطرق الإنتاج هذه بصيغ مختلفة لتفسير كل خطوة. على أية ‎Wa‏ ‏فإن كل هذه المركبات تطابق المركب (1-1). ‎٠‏ ل[طريقة الإنتاج العامة أ] (طريقة تخليق مركب ‎))3-١(‏ ‏ا [خطوة أ-؟] ‎AREY S|‏ ‎re Re) Ris) Ruy Aon‏ طم ‎Rey Remy maka) ty Re Ris) raf)‏ ‎(*-h Bn) )*-( Claisen (¢-)‏ ‎oHC‏ [خطوة؛] ‎x‏ [خطوة ‎[ri‏ ‏بوم اشام ‎Fo‏ © فصل تاكسد نأش مجع ‎Methylatio Re‏ ‎(*-Y)‏ (-) 500 2 [خطوة 1-1[ ‎ghd‏ 0-15[ ‎skal”‏ با م إعادة ترتيب ‎Re Re sak A) or‏ امس ‎Res) Ror A)‏ رمة ‎we (rh) Claisen )4-1(‏ )0-0 ‎CHO‏ بن ل [خطوة أ-م] 7 ب" خط 5 ‎doi a sea) Rio Ren Raf A)‏ ‎(3-Y)‏ 9
Va ‏ا‎ Le Me p ‏[خطوة أ‎ 4-1 ‏[خطوة‎ —
Rie) Ris) Ral A), LL Ref ra) Me Cifiowl
OH Me = 0h TNL 0)
Me oh
Me Me na. . : ZZ
Me Duos] ‏ب ع ني‎ Me " "CH : ( 1. -( 0 9١ -( ‏[خطوة أ-17]‎ Ros ‏ماج‎ RC CHO
Eada 8) ٠ك ‏م + رق‎ )3-(
RARER S
Re Rin rola) Aliation R(®) EO (-) NL ) (v-) (+
Dede] Rig Rig R ‏[خطوة أ-*1] م‎ ‏سيل لة-‎ - ١ ‏بحس ا‎ (vv)
Z
Lp “ . . a. ‏[خطوة أ-17]‎ Rw Rous R Gy
Yous * ’ , ttt , ‘
D2) Rig Ris) Ru PETRY 8)" (5) ) 4) ‏إعادة ترقيي‎ OH (eh
Claisen a) [A550] ‏[خطوة أ-11]‎
Methylation | ‏إنشقاق مؤكسد‎ ِِِ ‏8و‎ ArT Te ‏ل‎ CHO
OMe Re Re Raw 0 6-0 (3-1) © ‏[خطوة أ-4‎ ‏إنشقاق مؤكسد‎ ‏ل‎ «CHO
Rie) Ris Rg
OMe (4-1) ‏ومجموعة‎ benzene ‏متكونة بتكثيف حلقة‎ bicyclic ‏مجموعة‎ (V) ‏تمثل‎ A ‏حيث أن الحلقة‎ bicyclic ‏مجموعة‎ (V) celiac! ١ ‏ذات © إلى‎ non-aromatic ‏غير أروماتية‎ carbocyclic o ‏ذات‎ non-aromatic ‏غير أرومائية‎ heterocyclyl ‏ومجموعة‎ benzene ‏متكونة بتكثيف حلقة‎ ‏ومجموعة‎ benzene ‏متكونة بتكثيف حلقة‎ bicyclic ‏أعضاءء؛ )7( مجموعة‎ V ‏إلى‎ ٠
LS ‏متكونة‎ bicyclic de ses ( $ ) ‏أعضاءء‎ ١ ‏ذات‎ aromatic ‏أرومائية‎ carbocyclic ‏ذات © أو 1 أعضاء؛ أو حلقة‎ aromatic ‏أروماتية‎ heterocyclyl ‏ومجموعة‎ benzene ‏حلقة‎ ‏رمع م يشل بديل‎ Ray ‏إلى (4) أعلاه؛ كل من‎ )١( ‏يمكن تحويلها إلى‎ benzene vi ضروري للتعديل التخليقي حسب الملاءمة؛ مثل مجموعة ‎«C1-C6 alkanoyl‏ مجموعة ‎hydroxymethyl‏ يمكن حمايتها بمجموعة ‎«TBDMS‏ إلخ؛ أو مجموعة ‎alkoxy‏ 01-06 يمكن استبدالها بمجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ 01-06 ؛ بالإضافة إلى بديل ينتقى من مجموعة البديل 1 التالية؛ ويمثل ‎Ri R's) (Ris) Ra Rey‏ ى”2 هؤلاء المتكونين بتعديل بدرجة © ملاثمة ‎Rey‏ وبع ‎Rigs‏ حيث كل من ‎Res) Ray‏ مال مكل "كل ‎R's)‏ ىل ول ‎Rg)‏ يمثل بديل متواجد على الحلقة ‎Lays tA‏ هو مجموعة تاركة ‎leaving group‏ 5 ويمثل ذرة ‎halogen‏ (ذرة ‎«chlorine‏ ذرة ‎«bromine‏ أو ذرة ‎(iodine‏ أو مجموعة ‎sulfonyloxy‏ ‏مثل مجموعة ‎cmethanesulfonyloxy‏ مجموعة ‎«p-toluenesulfonyloxy‏ أو مجموعة «trifluoromethanesulfonyloxy «cyano ‏مجموعة‎ (1) chalogen ‏ذرة‎ (Y) chydrogen 3,0 )١( :B1 ‏مجموعة البديل‎ ٠ «carboxyl ‏مجموعة‎ (VY) 0x0 ‏مجموعة‎ (1) nitro ‏مجموعة‎ (°) hydroxyl ‏مجموعة‎ (£)
C2-C6 Ac gana (V+) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (1) «C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (A) i cana (VY) 01-06 alkylthio ‏مجموعة‎ (VV) calkynyl ‏مجموعة‎ (V£) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (VV) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏الموصوفة أعلاه بواسطة ذرة‎ 01-©6 alkyl ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) C1-C6 alkyl ٠ ‏مجموعة‎ (10) ¢(C1-C6 alkoxy ‏ومجموعسة‎ hydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى‎ ١ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة‎ C1-C6 alkoxy ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) C1-C6 alkoxy ‏الموصوفة‎ amino ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ amino ‏مجموعة‎ (V7) ¢(halogen ‏ذرات‎ ¥ ‏مجموعة‎ «C1-C6 alkyl ‏أعلاه بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ‏مجموعة‎ (VV) ((C1-C6 alkylsulfonyl ‏01-06؛ ومجموعة‎ alkanoyl ‏مجموعة‎ formyl ٠٠ ‏الموصوفة أعلاه بواسطة واحدة أو‎ carbamoyl ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ carbamoyl ‏6©-1©؛ )19( مجموعة‎ alkoxyimino ‏مجموعة‎ (VA) ¢(C1-C6 alkyl ‏اثنتين من مجموعات‎ ‏مرتطتين‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ 05-06 cycloalkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ tetrahydropyranyl ‏مجموعة‎ )٠١(و‎ carbon ‏مع نفس ذرة‎ carbon ‏وذرة‎ oxygen ‏معا مع ذرة‎ ccarbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl vo الموصوفة أعلاه.
قد يستخدم مباشرة منتج متوافر تجاريا كمركب (أ-١)؛‏ أو قد ينتج المركب أعلاه أيضا من منتج متوافر تجاريا بطريقة معروفة للماهرين في الفن. علاوة على ذلك؛ يمكن أيضا إنتاجه بأمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية. [خطوة أ-١]‏ ° إن هذه خطوة لإنتاج مركب (أ-) بتفاعل ألليلية ‎allylation‏ للمركب (- ‎)١‏ مع مركب ‎(YT)‏ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة في تفاعل ‎VAY)‏ ‎allyl halide‏ مع مشتق ‎phenol‏ (متضمنا حلقة ‎¢(heterocyclic‏ وهي الشروط الموصوفة في؛ على سبيل المثال: ‎Nichols, ©. E.; Snyder, 5. E.; Oberlender, R.; Johnson, M.
P.; Huang, X.; J.
Med.
Ya‏ ‎Chem., 34 (1), 276-281 (1991), Sato, H.; Dan, T.; Onuma, E.; Tanaka, H.; Aoki, B.;‏ .)1991( 1760-1772 ,)7( 39 ملل ‎Koga, H.; Chem.
Pharm.‏ بصفة خاصة؛ تتفاعل قاعدة مع محلول يحتوي على مركب ‎(V1)‏ للحصول على ‎cphenoxide‏ ويتفاعل مركب ‎phenoxide‏ عندئذ مع مركب (أ-7)؛ بحيث ينتج مركب (أ- د | ؟). يمكن إجراء هذا التفاعل بتفاعل قاعدة ملائمة مع المركب أعلاه عند نسبة بين ‎١‏ مكافئ وكمية زائدة للمركب؛ في مذيب عضوي مقثل ‎cacetonitrile ¢2-butanone cacetone‏ ‎benzene «dimethyl sulfoxide «N,N-dimethylformamide‏ أو ‎toluene‏ أو مذيب مختلط من ذلك. قد تتضمن أمثلة لقاعدة مستخدمة هنا ‎cpotassium carbonate «sodium carbonate‏ ‎«sodium hydride «diazabicycloundecen «potassium hydroxide «sodium hydroxide ٠‏ ‎«potassium methoxide «sodium methoxide ¢potassium hydride‏ وتوا ‎potassium‏ ‎(butoxide‏ يستخدم مركب ‎(YT)‏ عند نسبية بين ‎١‏ و“ مكافئ؛ ويفضل بين ‎١‏ و1,7 مكافئ؛ بالنسبة للمركب (أ-١).‏ إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين ساعة واحدة و8؛ ساعة ‎Yo‏ ويفضل بين ساعة واحدة و؛؟ ساعة. تكون درجة حرارة التفاعل عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب.
YY
‏قد تكون هناك حالات يفضل فيها الحصول على نتائج مفضلة مثل تحسين الإنتاجية‎ ‏مل‎ ammonium salt ‏أو تقليل زمن التفاعل بالوجود المشترك ل‎ 0 «tetra-n-butylammonium bromide «tetra-n-butylammonium chloride .tetra-n-butylammonium iodide ‏([خطوة أً-7]‎ ٠ ‏لتفاعل إعادة ترتيب‎ (YT) ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب (أ-؛) بإخضاع مركب‎ . ‏يجرى هذا التفاعل تحث نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال:‎
Nichols, ©. E.; Snyder, 5. E.; Oberlender, R.; Johnson, 11. P.; Huang, X.; J. Med.
Chem., 34 (1), 276-281 (1991), Sato, H.; Dan, T.; Onuma, E.; Tanaka, H.; Aoki, B.; ١
Koga, H.; Chem. Pharm. ‏,اللي‎ 39 (7), 1760-1772 (1991). ‏بحيث ينتج‎ (FT) ‏بصفة خاصة؛ على سبيل المثال؛ يسخن محلول يحتوي على المركب‎ (£1) ‏مركب‎ ‎(N,N-dimethylaniline ‏يمكن إجراء هذا التفاعل في غياب المذيب؛ أو في مذيب مثل‎ .dichlorobenzene ‏أو‎ «N-methylpyrrolidone «N,N-diethylaniline eo ‏تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين ١٠٠*مثوية ودرجة حرارة إعادة تكثيف‎ .ةيوئم“7٠١و‎ ae) Te ‏بخار المذيب؛ ويفضل أكثر بين‎ ‏قد تكون هناك حالات يمكن‎ argon ‏أو‎ nitrogen ‏يفضل إجراء هذا التفاعل في جو‎ ‏على نتائج مفضلة مثل تقليل زمن التفاعل أو تحسين الإنتاجية بإجراء هذا‎ Led ‏الحصول‎ ‏التفاعل باستخدام مفاعل ميكروويف.‎ ٠ ‏في هذا‎ positional isomer ‏أيزومر مكاني‎ led ‏قد تكون هناك حالات يُخلق‎ (ll ‏إضافة‎ ‏برغم أن ذلك يعتمد على نوع المادة الخام. عند تحديد‎ ¢(Claisen ‏التفاعل (إعادة ترتيب‎ ‏إلى‎ allyl ‏ألليل‎ de gana ‏عند الموضع ١ء فإن المركبات المتكونة بنقل‎ allyloxy ‏مجموعة‎ ‏أو 1 متضمنة أيضا في نطاق الاختراع الحالي.‎ of oY ‏الموضع‎
لا [خطوة أ-©] إن هذه خطوة لإنتاج مركب (أ-1) بتفاعل ميثيلية ‎methylation‏ لمركب (أ-؛) مع مركب ‎(oT)‏ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة في تفاعل الألكيلية ‎alkylation ٠‏ (ميثيلية ‎(methylation‏ لمشتق ‎phenol‏ (متضمنا حلقة ‎(heterocyclic‏ مع ‎methyl‏ ‎halide‏ أو ‎dimethyl sulfate‏ وهي الشروط الموصوفة في؛ على سبيل المثال: ‎Rodighiero, P.; Pastorini, G.; Guitto, A.; J.
Org.
Chem., 56 (3), 980-983‏ بط ‎Chilin,‏ ‎Dike, S.
Y.; Merchant, J.
R.; Sapre, N.
Y.; Tetrahedron, 47 (26), 4775-4786‏ ,)1991( .)1991( ‎ve‏ بصفة خاصة؛ تتفاعل قاعدة مع محلول يحتوي على مركب )£71( للحصول على ‎cphenoxide‏ ويتفاعل مركب ‎phenoxide‏ مع مركب )=( بحيث ينتج مركب )= 1( يمكن إجراء هذا التفاعل بتفاعل قاعدة ملائمة مع المركب أعلاه عند نسبة بين ‎١‏ مكافئ وكمية زائدة للمركب؛ في مذيب عضوي مثل ‎cacetonitrile «2-butanone «acetone‏ ‎benzene «dimethyl sulfoxide «N,N-dimethylformamide‏ أو ‎«toluene‏ أو مذيب مختلط ‎ve‏ من ذلك. قد تتضمن أمثلة لقاعدة مستخدمة هنا ‎¢potassium carbonate «sodium carbonate‏ ‎«sodium hydride «diazabicycloundecen «potassium hydroxide ¢sodium hydroxide‏ ‎potassium tert- 5 «potassium methoxide «sodium methoxide «potassium hydride‏ ‎.butoxide‏ ‏إن ‎(Jalal bay‏ كاشضف ميثيلية ‎methylating reagent‏ تتضمن ‎«methyl iodide‏ ‎.dimethyl sulfate 5 «methyl chloride «methyl bromide ٠‏ يستخدم المركب )0-1( عند نسبية بين ‎١‏ و© مكافئ؛ ويفضل بين ‎١‏ و ‎(8S‏ بالنسبة للمركب (أ-؛). إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف ساعة و68 ساعة؛ء ويفضل بين نصف ساعة و؛ ؟ ساعة. تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة ‎ve‏ تكثيف بخار المذيب.
ول قد تكون هناك حالات يفضل فيها الحصول على نتائج مفضلة مثل تحسين الإنتاجية أو تقليل زمن التفاعل بالوجود المشترك لملح ‎tetra-n-butylammonium Jie ammonium salt‏ ‎«tetra-n-butylammonium bromide «chloride‏ أو ‎.tetra-n-butylammonium iodide‏ إضافة لذلك؛ يمكن أن ينتج مركب (أ-1) من مركب (أ-؛) بالطريقة البديلة التالية. © طريقة بديلة على سبيل ‎(JB‏ إلى محلول يحتوي على مركب (أ-4) يضاف ‎«diazomethane‏ ‎ctrimethylsilyldiazomethane‏ إلخ؛ عند نسبة بين ‎١‏ مكافئ وكمية زائدة؛ بحيث يتم إجراء التفاعل؛ وبذلك ينتج مركب )= 1( ‎٠‏ قد تتضمن أمثلة لمذيب التفاعل ‎ether‏ و ‎.methanol‏ ‏تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة الغرفة. ‎٠‏ إن هذه الطريقة معروفة للماهرين في الفن. يمكن ‎of ja)‏ التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال: ‎White, J.
D.; Butlin, R.
J.; Hahn, H. -G.; Johnson, A.
T.; J.
Am.
Chem.
Soc., 112‏ .)1990( 8595-8596 ,)23( ‎has]‏ £15[ ‎vo‏ إن هذه خطوة للحصول على مركب )4-1( بالفصل التأكسدي ل ‎olefin‏ في جزء ‎allyl‏ ‏من المركب )1-1( يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة عامة في تفاعل الفصل التأكسدي للحصول على ‎aldehyde‏ من ع0ةقع1ه. إن تفاعل الفصل التأكسدي المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة. إن تفاعل فصل تأكسدي مشتمل أكسدة ‎ozone‏ ‎coxidation ٠‏ استخدام ‎osmium tetroxide‏ (حيث يمكن استخدام عامل أكسدة بصورة متحدة)ء استخدام ,162050 (حيث يستخدم عامل أكسدة في إتحاد معه)» استخدام ‎«chromic acid‏ أو أكسدة ‎oxidation‏ ع10000©» هو مثال لتفاعل الفصل التأكسدي ذلك. يستخدم عامل أكسدة عند نسبة بين كمية تحفيزية ‎١,01(‏ مكافئ) وكمية زائدة بالنسبة للمركب ‎(TT)‏ يستخدم عامل الأكسدة المستخدم في إتحاد عند نسبة بين ‎١‏ مكافئ وكمية ‎vo‏ زائدة بالنسبة لعامل الأكسدة ‎ole]‏ ‏قد تتضمن أمثلة لتفاعل فصل تأكسدي يشتمل على أكسدة ‎ozone oxidation‏ طرق موصوفة في؛ على سبيل المثال: ا yi
Jagadeesh, 5. G.; Krupadanam, G. L. D; Srimannarayana, G.; Synth. Commun., 31 (10), 1547-1557 (2001), Cannon, J. G.; Roufos, L; J. Heterocycl. Chem., 27 (7), 2093-2095 (1990). ‏بصفة‎ olefin ‏لل‎ ozone oxidation ‏في تفاعل فصل تأكسدي مشتمل على أكسدة‎ ozone ‏كثيرة من‎ Ay sie ‏يحتوي على نسبية‎ oxygen ‏خاصة؛ على سبيل المثال؛ يستخدم تيار‎ oo ozonide ‏مع محلول يحتوي على مركب (أ- 1(« وعندئذء يعالج‎ (ozone ‏(محضر مع مولد‎ ‏كمذيب) مع عامل اختزال بدون فصله؛‎ methanol ‏عند استخدام‎ chydroperoxide) ‏المتولد.‎ ‎.)13-١( ‏بحيث ينتج مركب‎ ‏إن المذيب المستخدم للتفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل‎ «methylene chloride ‏مفضلة‎ bd ‏ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. قد تتضمن‎ ٠ ةيوئم*٠٠١<- ‏وامصمقطاع. تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين‎ ethyl acetate ‏ودرجة حرارة الغرفة؛ ويفضل أكثر بين -/7"مئوية ودرجة حرارة الغرفة. إن زمن‎ ‏التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف ساعة و8؛ ساعة؛ ويفضل بين‎ ‏نصف ساعة و4 ؟ ساعة.‎ ‏يمكن استخدام عامل اختزال مستخدم تحت شروط‎ ٠» ‏في المعالجة مع عامل اختزال‎
AB ‏التفاعل المستخدمة بصفة شائعة في تفاعل الفصل التأكسدي سالف الذكر. قد تتضمن‎ triethyl phosphite «triphenylphosphine «zinc-acetic acid ‏الاختزال ذلك‎ Jalal ‏خاصة‎ ‎.dimethyl sulfide 5 «catalytic hydrogenation 4; js ‏هدرجة‎ ‏إضافة لذلك؛ فإن الطريقة الموصوفة في:‎
Lai, G.; Anderson, W. K.; Tetrahedron Lett., 34 (43), 6849-6852 (1993) Ye ‏(حيث قد يستخدم عامل أكسدة‎ osmium tetroxide ‏هي مثال لتفاعل فصل تأكسدي يستخدم‎ ‏في إتحاد معه)؛ ,12:050 (يستخدم عامل أكسدة في إتحاد معه)ء (8]ه-؟«نسصى إلخ.‎ ‏إلخ» تحت‎ osmium tetroxide ‏باستخدام‎ olefin ‏يمكن إجراء تفاعل الفصل التأكسدي ل‎ ‏سبيل المثال؛ الشروط‎ le) ‏نفس الشروط مثل شروط التفاعل المستخدمة بصفة شائعة‎ (SY ‏الموصوفة في الأدبيات سالفة‎ Ye ‏إن عامل الأكسدة المستخدم في إتحاد ليس محددا بصفة خاصة.إن مثالا لعامل الأكسدة‎ .sodium periodate ‏ذلك هو‎ vy ‏قد يكون المذيب المستخدم هنا هو مذيب مختلط يتكون من ماء ومذيب عضوي مثل‎ ‏تكون درجة حرارة التفاعل بصفة‎ acetone ‏ع0ة1,4-210» أو‎ stetrahydrofuran ether ‏عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة الغرفة.‎ ‏بتفاعل من خطوتينء‎ osmium tetroxide ‏يمكن أيضا إجراء تفاعل فصل تأكسدي يستخدم‎ 1,2- ‏(الذي قد يستخدم مع عامل أكسدة) إلى‎ osmium tetroxide ‏مع‎ olefin ‏حيث يتأكسد‎
Jean SI ‏باستخدام عامل‎ 1,2-diol ‏من‎ aldehyde ‏وعندئذ ينتج‎ «diol .sodium periodate ‏أو‎ lead tetraacetate
Jeli) ‏يمكن إجراء ذلك التفاعل المكون من خطوتين تحت نفس الشروط مثل شروط‎ ‏المستخدمة بصفة شائعة؛ على سبيل المثال» الشروط الموصوفة في:‎
Masquelin, T.; Hengartner, U.; Streith, J.; Synthesis, 7, 780-786 (1995), Banfield, S. ٠١
C.; England, D. B.; Kerr, M. ‏نهم‎ Org. lett., 3 (21), 3325-3327 (2001). ‏تتضمن‎ 1.2-diol ‏إلى‎ olefin ‏إن أمشة لعامل أكسدة يستخدم عندما يتحول‎ ‏إن المذيب المستخدم هنا هو مذيب مختلط‎ K3Fe(CN)s 5 <N-methylmorpholine N-oxide ‏أو‎ «tert-butanol «acetone «acetonitrile ‏يتكون من ماء ومذيب عضوي مقثل‎ ‏تكون درجة حرارة التفاعل عامة بين درجة حرارة على تلج ودرجة‎ tetrahydrofuran vo elu ‏و48؛‎ ٠١,7 ‏حرارة الغرفة. إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين‎ ‏ويفضل بين ؟,٠ و4 ؟ ساعة.‎ aldehyde ‏إلى‎ 1,2-diol ‏إضافة لذلك؛ قد تتضمن أمثلة لعامل أكسدة عندما يتحول‎ ‏قد تتضمن أمثلة لمذيب يستخدم هنا مذيبات عضوية‎ sodium periodate s lead tetraacetate «tetrahydrofuran <ether «methylene chloride <toluene benzene ‏متسل‎ © ‏ومذيبات مختلطة تتكون من ماء وهذه المذيبات العضوية. تكون‎ cacetone ‏أو‎ «1,4-dioxane ‏درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة الغرفة. إن‎ 0 ‏ساعة؛ ويفضل بين‎ $A 5 ‏زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين © دقائق‎ ‏دقائق و؛؟ ساعة.‎ ‏[خطوة أ-ه]‎ ve ‏كمادة خام وتطبيق الطريقة‎ (VT) ‏باستخدام مركب‎ (PT) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ .)]١-أ ‏الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة‎
YA
[1-15 sha] ‏كمادة خام وتطبيق الطريقة‎ (FT) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب )£71( باستخدام مركب‎ ‏الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؟]).‎ ‏[خطوة أ-7]‎ إن هذه خطوة للحصول على مركب (أ- ا) بتعديل (تحويل) حلقة ‎A‏ في مركب (أ-؛) حسب الملاءمة. يمكن تعديل (تحويل) الحلقة ‎AA‏ مركب (أ- ؛) من الاختراع الحالي بإجراء تفاعلات مختلفة معروفة للماهرين في الفن؛ أو بالاستخدام المتحد لتفاعلات عديدة. يمكن أيضا إنتاج المركب أعلاه بالطريقة الموصوفة في أمثلة الإنتاج في ‎AB)‏ الحالية. يتضمن المصطلح " تعديل (تحويل) حلقة ‎"modification (conversion) of ring A A‏ تعديل (Re ‏أ‎ Res) Ruy) ‏(تحويل) بديل‎ ٠ قد تتضمن أمثلة خاصة لتفاعلات مختلفة معروفة للماهرين في الفن: أكسدة تحويل ‎alcohol‏ إلى مركب ‎carbonyl compound‏ مثل ‎aldehyde‏ 0 عدماء»!؛ أكسدة تحويل مركب ‎aldehyde compound‏ إلى ‎¢carboxylic acid‏ اختزال تحويل ‎«carboxylic acid «ester‏ أو ‎nitrile‏ إلى ‎aldehyde‏ أو ‎talcohol‏ نيترة لحلقة أروماتية ‎¢aromatic ring‏ هلجنة حلقة ‎¢aromatic ring doles) ve‏ اختزال من مجموعة ‎nitro‏ إلى مجموعة ‎camino‏ اختزال رابطة ‎carbon-carbon double bond 45‏ أو ‎Akay‏ ثلاثية ‎trible bond carbon-carbon‏ بسبب ‏هدرجة في وجود حفاز فلز انتقالي ؛ أسترة ‎¢carboxylic acid‏ تحلل مائي لل ‎ester‏ إلى ‎Jas ‏001©؛ تحويل‎ ether ‏بتحلل مائي لمركب‎ aldehyde ‏تخليق مركب‎ ¢carboxylic acid ‏مائي ل ‎nitrile‏ إلى مركب ‎amide‏ أو ‎¢carboxylic acid‏ اختزال مركب ‎amide‏ إلى مركب ‎tamino ٠٠‏ هيدروبورية ‎¢hydroboration‏ أوكزيمية ‎oximation‏ لمركب ‎carbonyl‏ مقل ‎aldehyde‏ أى ‎tketone‏ نيتريلية ‎nitrilation‏ لمجموعة ‎-N ¢ oxime‏ الكيلية ‎N-alkylation‏ ‏باستخدام أمينية اختزالية؛ طريقة لتخليق ‎amides‏ باستخدام أسيلية ‎acylation‏ لمجموعة ‎famino‏ سلفوناميدية ‎sulfonamidition‏ لمجموعة ‎¢amino‏ أميدية ‎amidition‏ بتكثيف مركب ‎¢amino ‏ومركب‎ ester ‏ومركب مصنتتة؛ تفاعل أميدية بتكثيف مركب‎ carboxylic acid ‎amino ‏تكثيف بين مجموعة‎ ¢amino ‏ومركب‎ acid chloride ‏بتكثيف‎ amidation ‏أميدية‎ Yo ¢triphosgene ‏أو‎ «phosgene «N,N'-carbonyldiimidazole ‏باستخدام‎ ¢hydroxyl ‏ومجموعة‎ ‎«N,N'-carbonyldiimidazole ‏باستخدام‎ hydroxyl s amide ‏تكثيف بين مجموعة‎ va
‎«phosgene‏ أو 06عع10105؛ تفاعل تحويل مجموعة ‎hydroxyl‏ إلى ‎fluorine‏ باستخدام عامل كاشف ‎«(dimethylaminosulfur trifluoride) DAST‏ إلخ؛ ‎-O‏ الكيلية ‎o-alkylation‏ ‏ل ‎alcohol‏ أو ‎-N ¢phenols‏ الكيلية ‎N-alkylation‏ لمجموعة ‎-N ¢amide‏ الكيلية ‎N-alkylation‏ لمركب عممطاءعن؛ الكيلية ‎alkylation‏ لمجموعة ‎carbonyl‏ موضع» هه بتفاعل مع ‎alkyl halide‏ عقب معالجة مركب ‎carbonyl‏ مع قاعدة ‎LDA is base‏ ‎Jeli ¢(lithium diisopropyl amide)‏ إزالة ميثيلية ‎demethylation‏ من مشتق ‎anisole‏ إلى مشتق ‎phenol‏ تفاعل تحويل مجموعة ‎hydroxyl‏ إلى مجموعة تاركة؛ مثل مسيلية ‎mesylation‏ أو برومينية ‎bromination‏ لمجموعة ‎¢hydroxyl‏ تفاعل استبدال محب للنواة بين مركب به مجموعة تاركة مثل مجموعة ‎bromo‏ ومركب ‎camine‏ تفاعل استبدال محب للنواة ‎٠‏ بين مركب به مجموعة تاركة ‎Jie‏ مجموعة ‎¢sodium cyanide s bromo‏ تفاعل محب للنواة ‎carbonyl de gana‏ مع عامل كاشضف ‎alkyl of Grignard‏ أى ‎¢phenyl lithium‏ تفاعل ‎¢Horner-Emmons Jeli (Wittig‏ تفاعل ‎sale) ¢Mitsunobu‏ ترتيب ‎sBackmann‏ تخليق ‎benzoxazole‏ بإعادة ترتيب ‎sale) ¢Backmann‏ ترتيب ‎¢Curtius‏ تفاعل ‎¢Baeyer-Villiger‏ ‏تكثيف ‎Dieckmann‏ تفاعل إقتران باستخدام فلز إنتقالي (على سبيل ‎Jeli (Jal‏ إقفتران ‎Suzuki re‏ تفاعل إققران من نوع ‎(Ulmann‏ تفاعل ‎(Sonogashira‏ تفاعل إقتران ‎S.L.Buchwald‏ وأخرين بين مركب ‎amino‏ ومركبات ‎aryl‏ مهلجنة ‎chalogenated‏ تفاعل إقتران ‎«Stille‏ &( ؛ تفاعل تخليق أيزوكسازول ‎isoxazole‏ بإضافة ‎¢1,3-dipole‏ تخليق ‎oxazole‏ باستخدام مركب ‎aldehyde‏ وعامل كاشف ‎¢(tosylmethyl isocyanide) TOSMIC‏ تفلز ‎metallation‏ بسبب استبدال ‎thalogen-metal‏ فورميلية ‎formylation‏ أو أميدية ‎amidition |»‏ بسبب التفاعل بين مركب متثفلز (لينيومي) ‎metallated (lithiated) compound‏ (عملية ليثيومية ‎ithiation‏ إلخ) وعامل فورميلية ‎formylating agent‏ مفل ‎N,N-dimethylformamide‏ أو عامل أميدية ‎amidating agent‏ مقثل ‎dimethylcarbamoyl‏ ‎(chloride‏ تفاعل تحويل مركب ‎pyridine‏ إلى مركب ‎quaternary‏ باستخدام ‎methyl iodide‏ أو ‎¢benzyl bromide‏ تفاعل اختزال مركب ‎quaternary pyridine‏ إلى ‎piperidine‏ بسبب ‎vo‏ هدرجة في وجود حفاز فلز إنتقالي؛ طريقة تخليق مركب ‎ketone‏ بسبب إزالة كربوكسيلية ‎decarboxylation‏ المركب ‎¢1,3-ketoester‏ وحماية وإزالة حماية مجموعات وظيفية عديدة
‏موصوفة في الأدبيات:
A
T.W. Green and P.G.M. Wuts, "Protective group in Organic Chemistry, Second
Edition", John Willey & Sons (1991). ‏الأمثلة ليست مقيدة بهذه التفاعلات.‎ (Ja ‏على أيه‎ [A=] ‏[خطوة‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة‎ (VT) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب )3-1( باستخدام مركب‎ ١ ‏الإنتاج أعلاه [(خطوة أ-4)].‎ [4-1 ‏[خطوة‎ ‏كمواد خام‎ (AT) ‏ومركب‎ (VT) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب )3-1( باستخدام مركب‎ ‏بالاعتماد على الطرق الموصوفة في الأدبيات‎ (VT ‏وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ de ٠
Molina,P., Alajarin, M.; Vidal, A.; Fenau-Dupomt, J.; Declerq, J. ‏م‎ Org.Chem., 56(12), 4008-4016(1991), Mann, A.; Muller, C.; Tyrrell, E.; J.Chem. Soc., Perkin
Trans. I, (8), 1427-14.8 (1998). [V+ =f 5 sha] ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (أ-١٠) باستخدام مركب )3-1( كمادة خام وتطبيق طريقة‎ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؟]).‎ ‏لمجموعة‎ Claisen ‏إعادة ترتيب‎ ol ja) ‏قد توفر طريقة الإنتاج هذه نتائج مفضلة؛ عند‎ 3-methyl-2- ‏في موضع بارا بطريقة انتقائية إلى مجموعة‎ 3-methyl-2-butenyl .butenyloxy ]١١-أ ‏([خطوة‎ ٠ ‏باستخدام مركب (أ-‎ A ‏هذه الخطوة لتخليق مركب (أ-١١) بواسطة تعديل ملائم للحلقة‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-7]).‎ (Vs ]١؟-أ ‏[خطوة‎ ‏هذه الخطوة لتخليق مركب )371( باستخدام مركب (أ-١١) كمادة خام وتطبيق طريقة‎ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؛]).‎ vo ]١؟-أ ‏[خطوة‎
AY
‏باستخدام مركب (أ-١) كمادة خام وتطبيق طريقة‎ (Yo) ‏هذه الخطوة لتخليق مركب‎ .)]١-أ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ [Ve ‏[خطوة‎ ‏باستخدام مركب (أ-‎ (A ‏بواسطة تعديل ملائم للحلقة‎ (VY ‏هذه الخطوة لتخليق مركب (أ-‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-7]).‎ )© ]١٠-أ ‏[خطوة‎ ‏هذه الخطوة لتخليق مركب (أ-“١) باستخدام مركب (أ-١) كمادة خام وتطبيق طريقة‎ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؟]).‎ ‏[خطوة أ-1"6]‎ ‏باستخدام مركب (أ-‎ A ‏بواسطة تعديل ملائم للحلقة‎ (VET) ‏هذه الخطوة لتخليق مركب‎ 6 ‏كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-7]).‎ (VY ‏[خطوة أ-17]‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة‎ )١ ‏باستخدام مركب (أ-؛‎ )4-١( ‏هذه الخطوة لتخليق مركب‎ ‏الإنتاج أعلاه (لخطوة أ-4]).‎ ‏([خطوة أ-18]‎ vo ‏كمادة خام وتطبيق طريقة‎ (VP) ‏باستخدام مركب‎ (Vol) ‏هذه الخطوة لتخليق مركب‎ [rT ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ [Va ‏[خطوة‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة‎ (VOT) ‏باستخدام مركب‎ )1-١( ‏هذه الخطوة لتخليق مركب‎ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-4]).‎ ©
AY
A=) ‏الإنتاج العامة ب] (تخليق طريقة مركب‎ 45, Hk] ]١-ب ‏[خطوة‎ ‎Ree) Rs) rola) Allylation Re Res) Rea oF 6 -( = Ley (t-) (Y-<) = ‏لضا‎ pe Re R ‏إعادة ترتيب‎ (6) 7X5) ‏)ذا‎ ‎Claisen OH (t=)
OP oH ‏اع م [خطوة ب-1-3-©]‎ Ap,
Re Re Re OH gone Re Re Ra
OMe OMe (v-=) (=)
Cyan | A ‏تعديل الحلقة‎ )١ ١-7 5 ]؟-١-؟3ب ‏؟) إزالة الحماية | [خطوة د ا[ [خطوة‎ diol ‏فصل تأكسدي تشكيل‎ )*
I CHO
RR Rw on 6 5-١
NF roves AN ٠ ٠ ٠ diol ‏تشكيل‎ )١ , , CHO
Rie) Rs Ra ——————=> Rg Re) Res
Tawar Re Re Ra
OMe ‏فصل يي‎ ( OMe (3-<) )1-( ]1-١-7-ب ‏[خطرة‎ ‎| A ‏[خطوة ب-+-3-١] تعديل الحلقة‎ ‏تشكيل ديول تخ ل‎ )١ CHO ‏اطعلا بي‎ Reg) Res) roa) ‏همل‎ Re) Ris Rey
Methylation fo] OMe ‏فصل تأكسدي‎ )" a OMe ]١-4-7-ب ‏[خطوة‎ ‎diol ‏تشكيل‎ ‎Rg Rs) OR [re ‏ا[خطرة‎ Rs) I) cla] ‏وما‎ ‎or diol ‏حماية‎ OMe 2) (-<) (=) [F-i-Yapighs] 0 NoPE ska] 0 oH )٠١بر‎ — Rg Re Rey oP ‏حمسا‎ Reg) Rs) Ruy OH
A ‏إزالة الحماية 2 وبين تعديل الحلقة‎ OMe
ARES! )١-ب(‎ ]*-4-7 ‏ل[خطوة يد‎ «CHO ‏الاسم مات‎ ‏نب‎ OMe
AY
‏رم" له‎ R's) ‏مال‎ Rig) Rls) Rip Reg) Res) ‏وبال‎ eA ‏حيث أن كلا من الحلقة‎ ‏عبارة‎ hydroxyl de send ‏مجموعة حماية‎ Jim Poy ‏نفس المعنى حسب الوصف أعلاه؛‎ ‏مرتبط مع‎ Py ‏أو‎ cethyl ‏مجموعة‎ cmethyl ‏عن «(011046-؛ إلخ متكون بواسطة مجموعة‎ halogen ‏عبارة عن ذرة‎ leaving group ‏يمثل مجموعة تاركة‎ Lip) ‏مجاورة له؛‎ carbon ‏ذرة‎ ‏مجموعة‎ J sulfonyloxy ‏مجموعة‎ J (iodine ‏ذرة‎ <bromine 3 3 «chlorine ‏(ذرة‎ ٠ ‏أو مجموعة‎ «p-toluenesulfonyloxy ‏مجموعة‎ «methanesulfonyloxy .trifluoromethanesulfonyloxy ‏قد يستخدم منتج متوافر تجاريا مباشرة كمركب (أ-١)؛ أو يمكن أيضا إنتاج المركب‎ ‏أعلاه من منتج متوافر تجاريا بطريقة معروفة للماهرين في الفن. علاوة على ذلك» يمكن‎ ‏أيضا إنتاجه بأمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية.‎ ٠ ‏إنتاج المركب‎ Lad ‏قد يستخدم منتج متوافر تجاريا مباشرة كمركب (ب-؟)؛ أو يمكن‎ ‏أعلاه من منتج متوافر تجاريا بطريقة معروفة للماهرين في الفن.‎ ]١-ب ‏[خطوة‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة‎ (VT) ‏باستخدام مركب‎ (Yoo) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ .)]١-أ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ ve ‏[خطوة ب-؟]‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة‎ (Fo) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (ب-؟) باستخدام مركب‎ [YT ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ ‏[خطوة ب-]‎ ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب )0( باستخدام مركب (ب-؛) كمادة خام وتطبيق طريقة‎ ٠ [rT ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ ]١-١-73-ب ‏[خطوة‎ ‏بدرجة ملائمة؛ باستخدام مركب‎ A ‏بتعديل للحلقة‎ (T=) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-7]).‎ (0-0) ]7-١-؟-ب ‏[خطوة‎ ٠ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة‎ (T=) ‏باستخدام مركب‎ (Vo) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؛]).‎ ‏ا‎
At [F=) Y= ‏[خطوة‎ ‏لمركب (ب-‎ 1,2-diol diol =) ¢Y ‏بحماية‎ (A=) ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎
AY
‏هذه الشروط المستخدمة بصفة شائعة لحماية‎ Jie ‏يمكن إجراء التفاعل تحت الشروط‎ ‏10[1ل-1,2؛ على سبيل المثال في الأدبيات مثل:‎ ٠
T.W. Green and P.G.M. Wuts, "Protective group in Organic Chemistry, Second
Edition", John Willey & Sons (1991), pp. 118-142. ‏تحت شروط‎ 1,2-diol ‏في‎ (acetonide) ‏يمكن إدخال مجموعة حماية‎ JE) ‏على سبيل‎ ‏بكمية تحفيزية؛ إلخ؛‎ pyridium p-toluenesulfonate «2,2-dimethoxypropane ‏تسمح بتفاعل‎ .acetone solvent ‏مع المركب أعلاه في مذيب‎ 0٠ ]؛-١-*-ب ‏[خطوة‎ ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب )371( باستخدام مركب (ب-8) كمادة خام وتطبيق‎ ‏حسب‎ A ‏أ-7]). بهذه الطريقة؛ يتم تعديل (تحويل) الحلقة‎ 5 shal) ‏طريقة الإنتاج أعلاه‎ ‏الملاءمة؛ تزال حماية مجموعة حماية 1,2-0101؛ ويجرى فصل تأكسدي؛ وبذلك ينتج‎ ‏المركب موضع الأهمية.‎ ve ‏يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل هذه الشروط المستخدمة بصفة شائعة في‎ ‏الشروط الموصوفة في الأدبيات مثل:‎ (JB) ‏إزالة حماية 01نة-1,2؛ على سبيل‎
T.W. Green and P.G.M. 17015, "Protective group in Organic Chemistry, Second
Edition", John Willey & Sons (1991), pp. 118-142. ‏بإزالة حماية مجموعة الحماية‎ 1,2-diol ‏يمكن الحصول على‎ (Jl ‏على سبيل‎ Y. ¢ hydrogen chloride ethyl acetate ‏تحت شروط تسمح لمحلول‎ 1,2-diol ‏في‎ (acetonide) ethyl acetate ‏عياري بالتأثير على المركب في مذيب‎ ‏يمكن إجراء فصل تأكسدي باستخدام الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ (le ]١-؟-؟-ب ‏خطوة‎ Yo ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (1-1) باستخدام مركب (ب-1) كمادة خام وتطبيق طرق‎ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؛]).‎
AO
]١-*»-؟-ب‎ 3 gai] ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب )37( باستخدام مركب )0-0( كمادة خام وتطبيق طريقة‎ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؛]).‎ ]١-؛-؟-ب ‏[خطوة‎ ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (ب-4) باستخدام مركب )0-0( كمادة خام وتطبيق طريقة‎ > ٠ ([¢ i 3 shal) ‏الإنتاج أعلاه‎ [Y-£—Y— ‏[خطوة‎ ‏كمادة خام وتطبيق‎ (A=) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (ب-١٠) باستخدام مركب‎ .)]2-١-+؟-ب ‏طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة‎ ‏([خطوة ب-؟-؛-]‎ ٠ ‏باستخد ام مركب‎ A ‏بواسطة تعديل ملاثم للحلقة‎ ١١ ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (ب-‎ ‏كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-7]).‎ )٠١-ب(‎ ‏[خطوة ب-؟-؛-؛]‎ ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (ب-؟١) باستخدام مركب (ب-١١) كمادة خام وتطبيق‎ [EY Yasha) ‏طريقة الإنتاج أعلاه‎ ve ]م-؛-٠-ب ‏[خطوة‎ ‏كمادة خام وتطبيق‎ (VY =) ‏باستخدام مركب‎ )1-1١( ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ [£1 ‏طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ ))3-١( ‏[طريقة الإنتاج العامة ج] (طريقة تخليق مركب‎
Reg) Rs) On [on ‏[خطوة‎ RO) Rs) moka) ome ‏[خطوة جب-؟]‎ Rie) ‏«مزي م ركبا‎ ‏ود 99 مم‎ (om) |e “7 ‏مين‎ ‎OMe ‏[خطوة جب-؟]‎
A dal ‏تعديل‎ ‎Ra Rio Rw OMe "= Rig) Ris). For {om co ‏لا‎ 2١ ‏وبين‎ ‎OMe Y. ‏له نفس المعنى حسب الوصف‎ Rs) R'is) ‏مكل‎ Rg) Rs) Rs A ‏حيث أن كل من حلقة‎ ‏أعلاه.‎
لم يمكن مباشرة استخدام منتج متوافر تجاريا كمركب (ج-١)؛‏ أو يمكن أيضا إنتاج المركب أعلاه من منتج متوافر تجاريا بطريقة معروفة للماهرين في الفن. علاوة على ذلك؛ يمكن ‎Lad‏ إنتاج المركب باستخدام أمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية؛ أو الطريقة الموصوفة في [طريقة الإنتاج العامة جل إلخ. ‎oo‏ [خطوة ج-٠١]‏ إن هذه خطوة للحصول على مركب (ج-؟)؛ به ذرة ‎carbon‏ زائدة بتفاعل ‎Wittig‏ ‏يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة شائعة لل ‎aldehyde‏ ‏وعامل كاشف ‎Wittig‏ (تفاعل ‎(methoxymethyltriphenylphosphonium (Wittig‏ ‎cchloride)‏ على سبيل المثال؛ الشروط الموصوفة في: ‎Gibson, S.
E.; Guillo, N.; Middleton, R.
J,; Thuilliez, A.; Tozer, M.
J; J.
Chem. ٠١‏ ‎Soc., Perkin Trans. 1, 4, 447-455 (1997).‏ ‎dia‏ خاصسة؛ على ‎dow‏ المقال » يتقاعل عامل 38 ‎Wittig «a‏ ‎(methoxymethyltriphenylphosphonium chloride)‏ مع قاعدة؛ ويتفاعل عندئذ مع مركب (ج--٠١)؛‏ بحيث ينتج مركب (ج-١).‏ ‎vo‏ يمكن إجراء التفاعل الحالي بالسماح لقاعدة بالتأثير على عامل كاشف ‎Wittig‏ عند نسبة بين ‎٠,8‏ و١‏ مكافئ بالنسبة للعامل الكاشف في مذيب عضوي مثل ‎tetrahydrofuran cether‏ عنتة*1,4-010؛ ‎«benzene ¢1,2-dimethoxyethane‏ أو ‎toluene‏ تتقضمن ‎Bd‏ لقواعد مستخدمة هنا ‎«sodium methoxide «potassium hydride ¢sodium hydride‏ ‎LDA «n-butyllithium ¢potassium tert-butoxide «potassium methoxide‏ ‎.(lithium diisopropylamide) ٠‏ إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه ‎dale‏ بين © دقائق و4 ؟ ‎dela‏ ويفضل بين © دقائق و١١‏ ساعة. تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين ‎LAVAS‏ ودرجة حرارة ‎dd all‏ ويفضل أكثر بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة الغرفة. ‎vo‏ [خطوة ج-؟] إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎)1-١(‏ بالسماح لمركب ‎(Ya)‏ بالتفاعل مع حمض ‎.acid‏
AY
‏يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال:‎
Gibson, 8. E.; Guillo, N.: Middleton, R. J.; Thuilliez, A.; Tozer, M. J; J. Chem.
Soc., Perkin Trans. I, 4, 447-455 (1997). 6 hydrochloric acid ‏بصفة خاصة؛ على سبيل المثال؛ يذاب مركب (ج-- ؟) في‎ (371) ‏عياريء إلخ؛ متبوعا بالتسخين؛ بحيث ينتج مركب‎ ٠ ‏مكافئ‎ ١ ‏يمكن إجراء التفاعل بالسماح للحمض بالتفاعل مع المركب أعلاه عند نسبة بين‎ «methanol ‏في مذيب مختلط يتكون من ماء ومذيب عضوي مقتل‎ oS pall ‏وكمية زائدة‎ «methanol Ja ‏أو في مذيب عضوي‎ «]1,4-dioxane ‏أو‎ «tetrahydrofuran «ethanol ‏أو‎ «methylene chloride <ethyl acetate ¢<1,4-dioxane «tetrahydrofuran «ethanol hydrochloric «hydrogen chloride ‏تتضمن أمثلة مفضلة لحمض مستخدم هنا‎ .acetonitrile ٠ formic ‏و‎ «trifluoroacetic acid «nitric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid «acid trimethylsilyl ‏مع‎ aldehyde ‏تحويل المركب إلى‎ Lad ‏إضافة لذلك؛ من الممكن‎ . ‏في نظام التفاعل).‎ sodium ‏وع10010‎ trimethylsilyl chloride ‏(والذي قد يتولد من‎ 08 elu YE ‏بين نصف ساعة‎ dale ‏إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه‎ ‏ويفضل بين نصف ساعة و١١ ساعة.‎ ١ ‏تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة‎ ‏تكثيف بخار المذيب.‎ ‏[خطوة ج-]‎ ‏باستخدام مركب‎ (A ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (ج-؟) بتعديل بدرجة ملائمة للحلقة‎ ‏(ج-؟) كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة آ-7]).‎ |» ‏[خطوة جب-؛]‎ ‏كمادة خام وتطبيق‎ (Fn) ‏باستخدام مركب‎ )1-١( ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ ‏طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة ج- ؟]).‎ ‏بواسطة [طريقة الإنتاج العامة ج] أو [طريقة‎ (Ves) ‏يمكن أيضا إنتاج مركب‎ ‏الإنتاج العامة ج"]؛ على سبيل المثال.‎ ve
AA
)١-بج( ‏[طريقة الإنتاج العامة ج] (طريقة تخليق مركب‎
Ree) Ris) morn) ra) CN (2) ome [12 ‏[خطوة جا‎ ١٠-١ ‏اخطوة ج'‎ [ > ‏[خطو‎ Rg) Ris) mor) : (°-'2) OMe [Y-Y ‏[خطوة جا‎ ]1-١ ‏[خطوة جا‎
Rig) ‏ربا‎ ON ‏جمس‎ Ry Ris R ‏جم‎ ‎Re Res) Ov ١'ج ‏[خطوة‎ 6) or), ‏[خطوة جا 7-؟]‎ (ons) CHO )١-ج(‎ o ‏(جا)‎ ome OMe ‏ل‎ | t- pr ]7-7 ‏[خطوة جا‎
Ree) Res) LO) [0-Y ‏[خطوة جا‎
H AY Lah 3 ١ (c-2) OMe ]5-١ ‏[خطوة جا‎ ‏ا‎ oY ‏خطوة ج'‎ ]١-١ ‏إخطوذج‎ Re Ris mara) hl Re) Res wu2)_on
Rie) Res) Res) yor COORg) (A's 008 (V-=) ome >) OMe (==) on
X ‏له نفس المعنى حسب الوصسف أعلاه؛‎ Rs). Rs) Ray Rin (A dala ‏حيث كل من‎ ic gana <bromine ‏أ ذرة‎ chlorine 3,3 ‏ملل‎ halogen ‏ذرة‎ J— ia .magnesium lithium Jie metal 3,3 ‏يمثل‎ Ms ‏إلخ؛‎ ctrifluoromethanesulfonyloxy ٠ (Ya) ‏يمكن مباشرة استخدام منتج متوافر تجاريا كمركب (ج'-١)؛ مركب‎ ‏قد تنتج هذه المركبات أيضا من منتجات متوافرة تجاريا بطرق معروفة‎ (Y's) ‏مركب‎ ‏للماهرين في الفن. علاوة على ذلك؛ يمكن أيضا إنتاجها بأمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية.‎ ]١1-١ ‏[خطوة ج'‎ ‏بالسماح لمركب (ج'-٠١) بالتفاعل مع‎ (E's) cyano ‏إن هذه خطوة لإنتاج مركب‎ ٠ .organometallic catalyst ‏حفاز عضوي فلزي‎ le ‏في وجود أو‎ metal cyanide ‏مركب‎ ‎(heterocyclic ‏مهلجن (متضمنا حلقة‎ aryl ‏مع مركب‎ metal cyanide ‏إن تفاعل استبدال‎ ‏هو طريقة معروفة للماهرين في الفن. يجرى هذا التفاعل تحث نفس الشروط مثل تلك‎ ‏الموصوفة في؛ على سبيل المثال:‎
Bouyssou, P.; Legoff, C.; Chenault, J.; J. Heterocycl. Chem; 29 (4), 895-898 Vo (1992), Agarwal, A.; Jalluri, R. K.; Blanton, C. D. J.; Taylor, E. W.; Synth.
Commun., 23 (8), 1101-1110 (1993), Tschaen, 10. M.; Desmond, R.; King, A. O.;
كم ‎Synth.
Commun. 24 (6), 887-‏ بك .1 ‎Fortin, M.
C.; Pipik, B.; King, S.; Verhoeven,‏ ‎Cai, D; Desmond, R.; Dolling, U. -H.;‏ يسا ‎Tschaen, D.
M.; Abramson,‏ ,)1994( 890 ‎Y.-J; Verhoeven, T.
R.; J.
Org.
Chem., 60 (14), 4324-‏ بلا ‎Frey, L.; Karady, S.; Shi,‏ .)1995( 4330 [خطوة ج' ١-؟]‏ إن هذه خطوة لإنتاج مركب )07( بالسماح لمركب (ج'-٠١)‏ بالتفاعل مع مركب عضوي فلزي في وجود حفاز عضوي فلزي. يمكن إجراء هذا التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة شائعة في تفاعل إقتران مركب ‎aryl‏ مهلجن (متضمنا حلقة عنل(©066:0)؛ إلخ؛ مع مركب عضوي فلزي في ‎٠‏ وجود حفاز عضوي فلزي. على سبيل المثال؛ يوصف تفاعل يستخدم عامل كاشف قصدير كمركب عضوي فلزي في الأدبيات مثل: ‎Martorell, G.; Garcia-Raso, A.; Saa, J.
M.; Tetrahedron Lett., 31 (16), 2357-2360‏ ‎J.
Heterocycl.‏ :نط ‎Kiely, J.
S.; Laborde, E.; Lesheski, L.
E.; Bucsh, R.‏ ,)1990( ‎Chem., 28 (6), 1581-1585 (1991).‏ ‎ve‏ يوصف تفاعل يستخدم مركب ‎boron‏ كمركب عضوي فلزي في الأدبيات مثل: ‎Kerins, F.; O' Shea, D.
F.; J.
Org.
Chem., 67 (14), 4968-4971 (2002).‏ يوصف تفاعل يستخدم عامل كاشف ‎magnesium‏ كمركب فلزي عضوي في الأدبيات مثل: ‎Tetrahedron, 54 (42), 12707-12714 (1998).‏ ل ‎Park, M.: Buck, J.
R.; Rizzo,‏ يوصف تفاعل يستخدم عامل كاشف ‎zine‏ كمركب عضوي فلزي في الأدبيات مثل: ‎Mohanakrishnan, A.
K.; Cushman, M.; Synlett, 7, 1097-1099 (1999). Y.‏ إن الحفاز العضوي الفلزي المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة. تتضمن أمثلة مفضلة لذلك الحفاز العضوي الفلزي ‎tetrakis(triphenylphosphine)‏ ‎bis(tert-butyl «dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) <palladium(0)‏ ‎(1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) «phosphine)palladium(0)‏ ‎«palladium(Il) acetate «dichloride ve‏ و ‎.(1,3-bis(diphenylphosphino)propane)nickel(Il)‏ ‏يستخدم ذلك الحفاز العضوي الفلزي عند نسبة بين ‎١.00٠‏ تقريبا 5 )+ مكافئ بالنسبة للمادة الخام.
إن المركب العضوي الفلزي ليس محددا بصفة خاصة. قد تتضمن أمثلة مفضلة لذلك المركب العضوي الفلزي عوامل كاشضفة قصدير عضوية ‎organotin reagents‏ مقل ‎tri-n-butyl tin‏ انا0”» ومركبات بورون عضوية ‎organoboron compounds‏ مثل ‎cyclotriboroxane‏ 1لإ2,4,6-07710. يستخدم ذلك المركب العضوي الفلزي عند نسبة بين ‎١‏ ‏© وه مكافئ بالنسبة للمادة الخام. إن المذيب المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يشبط التقاعل. تتضمن ‎Bd‏ مفضلة لنلذلك ‎«xylene «toluene ¢benzene cud all‏ ‎<1,4-dioxane «tetrahydrofuran «1-methyl-2-pyrrolidone ¢N,N-dimethylformamide‏ ‎propionitrile 5 <acetonitrile‏ إن درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. ‎Led‏ ‎٠‏ عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب» ويفضل بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب. إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. إنه عامة بين ساعة واحدة و48؛ ساعة؛ ويفضل بين ساعة واحدة و؛ ؟ ساعة. قد يكون هناك حالات يمكن فيها الحصول على نتائج جيدة مثل تحسين الإنتاجية بإجراء التفاعل الحالي في الوجود المشترك لقاعدة. إن هذه القاعدة ليست محددة بصفة خاصة. قد ‎jem ve‏ أمشلة ‎dha da‏ لقاعدة ‎«potassium carbonate «sodium carbonate‏ ‎«potassium phosphate «cesium carbonate‏ و ‎.trimethylethyleneamine‏ ‏[خطوة ج' ‎]©-١‏ ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎aryl‏ فنئزي ‎(1a)‏ بإجراء استبدال ‎halogen metal‏ لمركب ‎aryl‏ مهلجن (متضمنا مركب ‎(heterocyclic‏ ‎Y.‏ يمكن إجراء ذلك الاستبدال ل ‎halogen metal‏ بطريقة معروفة للماهرين في الفن. بصفة خاصة؛ على سبيل ‎(JB‏ يخضع المركب (ج'-١)‏ لاستبدال ‎halogen metal‏ باستخدام عامل كاشف عضوي فلزي متوافر تجارياء ويفضلء عامل كاشف ‎Je alkyllithium‏ ‎sec-, or tert-butyllithium‏ -ص وعامل كاشف ‎Grignard‏ مقل ‎isopropylmagnesium‏ ‎«bromide‏ أو ‎cmetal magnesium‏ بحيث يتم تحضير العامل الكاشف ‎aryl‏ (متضمنا حلقة ‎lithium (heterocyclic ٠٠‏ أو عامل كاشف ‎aryl‏ (متضمنا حلقة ‎.magnesium (heterocyclic‏ يختلف المذيب المستخدم في الخطوة الحالية بالاعتماد على المادة البادئة أو العامل الكاشف المستخدمين. إن ذلك المذيب ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعلء ا
‏يذيب المادة الخام إلى حد معين؛ ويكون غير نشط دائما أثناء التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة‎ ‏وعدعداه؛. إن زمن التفاعل ليس‎ <benzene tetrahydrofuran «diethyl ether ‏لذلك المذيب‎ ‏وساعتين. تختلف‎ ١,١ ‏ساعة؛ ويفضل بين‎ EA ٠,١ ‏بين‎ Ade ‏محددا بصفة خاصة. إنه‎ ‏درجة حرارة التفاعل بالاعتماد على المادة البادئة أو العامل الكاشف المستخدمين. لتقليل تولد‎
Jia ‏المنتجات الثانوية إلى أدنى حد؛ يفضل إستبقاء درجة الحرارة عند درجة منخفضة؛‎ ٠
A OVA ‏درجة حرارة‎ ‏بالإضافة لذلك ؛ هناك حالات يمكن فيها الحصول على نتائج جيدة مثل تحسين‎
HMPA «(tetramethylethylenediamine) TMEPA ‏الإنتاجية أو تقليل زمن التفاعل بإضافة‎ ‏إلخ؛ كمادة مضافة.‎ ((hexamethylphosphoroamide) ]؛-١ ‏[خطوة ج"'‎ ٠ aryl ‏بتفاعل تفلز لمركب‎ (1's) ‏فلزي‎ aryl ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ .(Y—'—) (heterocyclic ‏(متضمنا مركب‎ ‏بطريقة معروفة‎ (heterocyclic ‏(متضمنا مركب‎ aryl ‏تفاعل التفلز لمركب‎ of ja) (Sa ‏كاشف فلز عضوي متوافر‎ Jalal ‏للماهرين في الفن. بصفة خاصة؛ على سبيل المثال؛ يسمح‎ ‏بالتأثير‎ eno, ‏مجع‎ or tert-butyllithium Jie alkyllithium ‏تجارياء ويفضل» عامل كاشف‎ vo ‏بحيث يتم تحضير العامل الكاشضف الأريل (متضمنا حلقة‎ (Ya) ‏على مركب‎ (1s) ‏ليثيوم المقابل‎ (heterocyclic ‏يمكن إجراء ذلك التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال:‎
Jacob, P. III; Shulgin, A. T.; Synth. Commun., 11 (12), 957 (1981), ‏الخ.‎ ٠
Jalal ‏يختلف المذيب المستخدم في الخطوة الحالية بالاعتماد على المادة البادثة أو‎ ‏الكاشف المستخدم. إن ذلك المذيب ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يتبط التفاعل؛‎ ‏يذيب المادة الخام إلى حد معين؛ ويكون غير نشط دائما أثناء التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة‎ ‏وعتعناه. تختلف درجة حرارة‎ benzene «tetrahydrofuran «diethyl ether ‏لذلك المذيب‎ ‏البادئة أو العامل الكاشف المستخدمين. لتقليل تولد المنتجات‎ sold) ‏التفاعل بالاعتماد على‎ ve ‏درجة حرارة‎ Jie ‏يفضل إستبقاء درجة الحرارة عند درجة منخفضة؛‎ can ‏الثانوية إلى أدنى‎ ay ‏و8؛ ساعة‎ ٠,١ ‏-<6/لا*مثوية. إن زمن التفاعل ليس محددا بصفة خاصة. 43 عامة بين‎ ‏ساعة.‎ ٠4و‎ ٠,١ ‏ويفضل بين‎ ‏بالإضافة لذلك ؛ هناك حالات يمكن فيها الحصول على نتائج جيدة مثل تحسين الإنتاجية‎
HMPA «(tetramethylethylenediamine) TMEPA ‏أو تقليل زمن التفاعل بإضافة‎ ‏إلخ؛ كمادة مضافة.‎ «(hexamethylphosphoroamide) ٠ [0—) ‏[خطوة ج'‎ ‏بإخضاع‎ (Y—'—=) carboxylic acid ‏أو‎ ester ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ ‏(متضمنا مركب‎ aryl triflate ‏مهلجن أو مركب‎ (heterocyclic ‏(متضمنا مركب‎ aryl ‏مركب‎ ‎.carbon monoxide ‏لتفاعل إدخال‎ )١-'ج(‎ (heterocyclic ‏باستخدام حفاز فلزي انتقالي‎ carbon monoxide ‏عند إجراء تفاعل إدخال‎ Ve ‏متوافر تجاريا مقل‎ palladium complex ‏ويفضل»؛ معقد‎ stransition metal catalyst «methanol ‏بصورة مفضلة‎ Jie calcohol ‏في الوجود المشترك ل‎ cpalladium(Il) acetate ‏تحت شروط شائعة معروفة للماهرين في الفن؛ يمكن تحول ذرة‎ ctert-butanol ‏أو‎ «ethanol ‏يجرى تحلل مائي قلوي أو تحلل‎ eld ‏مطلوبة. عقب‎ carboxylate ‏إلى مجموعة‎ halogen carboxylic ‏مائي حمضي تحت شروط شائعة معروفة للماهرين في الفن؛ بحيث ينتج مركب‎ ve ‏المقابل.‎ 0 ]1-١ ‏[خطوة ج'‎ ‏كمادة خام وتطبيق‎ (Ya) ‏باستخدام مركب‎ (Va) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ [FT ‏الطريقة الموصوفة في طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ [V=Y ‏[خطوة جا!‎ rv. ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب (ج-٠١) بإخضاع مركب (جب”-؛) لتفاعل‎ ‏اختزال.‎ ‏فإن تفاعل اختزال‎ formyl ‏إلى مجموعة‎ cyano ‏كتفاعل اختزال تحويل مجموعة‎
Je ‏في مذيب غير نشط‎ diisobutyl aluminum hydride Ju metal hydride ‏باستخدام‎ ‏معروف للماهرين في الفن. إضافة لذلك؛ يمكن أيضا إنتاج المركب أعلاه‎ tetrahydrofuran ve ‏الموصوف في:‎ Raney nickel ‏بتفاعل اختزال باستخدام‎ y
T. Sohda et al. (Chem. Pharm. Bull., 39 (6), 1440-1445 (1991)) or O .G. Backeberg et al. (J. Chem. Soc., 3961-3963 (1962)) ‏ماء؛ أو وسيلة للسماح‎ ~formic acid ‏(وهو وسيلة لتسخين المركب في مذيب مختلط من‎ —acetic acid —pyridine ‏في مذيب مختلط‎ sodium hypophosphite ‏للمركب بالتفاعل مع‎ ‏ماء عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة و٠ ؟"مثوية). إن زمن التفاعل ليس محددا‎ ٠ ‏بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف ساعة و8؛ ساعة؛ ويفضل بين نصف ساعة و4 1 ساعة.‎ [Y-Y ‏[خطوة ج'‎ ‏كمادة خام وتطبيق‎ (07a) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (ج-٠١) باستخدام مركب‎ ‏طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؛]).‎ ]؟-١ ‏ل[خطوة ج'‎ ٠ ‏الفلزي (ج-‎ aryl ‏من مركب‎ )١--ج(‎ aldehyde ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ ‏أو [خطوة ج' ١-؟] الموصفتين أعلاه.‎ [FY ‏المحضر في [خطوة ج'‎ (1 ‏المحضر في [خطوة ج' ١-؟] أو [خطوة‎ (Ts) ‏الفلزي‎ aryl ‏يسمح بتفاعل مركب‎ ‏متوافر تجارياء‎ formylating agent ‏الموصفتين أعلاه مع عامل فورميلية‎ [EY ‏ج'‎ ‏أو‎ «N-formylmorpholine «N,N-dimethylformamide ‏مقثل‎ a SS ‏ويفضل ؛ مع عامل‎ ١ ‏المقابل. إن تفاعل الفورميلية هذا‎ (VY ——=) aldehyde ‏بحيث ينتج مركب‎ cethyl formate ‏معروف للماهرين في الفن.‎ ]؛-١ ‏[خطوة جا‎ ‏من مركب‎ (Y—'—) carboxylic acid ‏أو‎ ester ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ ‏أو [خطوة ج' ١-؛] الموصفتين‎ [FY ‏المحضر في [خطوة ج'‎ (1-3) aryl metal ¥. ‏أعلاه.‎ ‏المحضر في [خطوة ج' ١-؟] أو [خطوة‎ (1a) ‏الفلزي‎ aryl ‏يسمح بتفاعل مركب‎ ‏الموصفتين أعلاه مع عامل أسترة متوافرة تجارياء ويفضل؛ مع عامل كاشضف‎ ]؛-١‎ a ester ‏بحيث يتحول المركب أعلاه إلى مركب‎ ccarbon dioxide ‏أو‎ diethyl carbonate Jie
Jester ‏المقابل. إن هذا التفاعل لتحويل المركب إلى‎ (Y='—s) carboxylic acid ‏أو‎ ‏معروف للماهرين في الفن.‎ carboxylic acid [0-Y '—= ‏[خطوة‎
إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎(Va)‏ بإخضاع مركب ‎(V=a)‏ لتفاعل اختزال. يجرى هذا التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة شائعة في تفاعل الاختزال من مركب ‎ester‏ إلى مركب ع8106070؛ على سبيل ‎boy yi VJB‏ الموصوفة في: ‎E.
Winterfeldt; Synthesis, 617 (1975). °‏ تتضمن عوامل اختزال مفضلة مستخدمة في التفاعل ‎«diisobutyl aluminum hydride‏ ‎«sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride‏ وى ‎bis(N-methylpiperazino)‏ ‎.aluminum hydride‏ إن المذيب المستخدم في التفاعل ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يشبط التفاعل ‎٠‏ ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. قد تتضمن أمثلة مفضلة لذلك المذيب ‎«tetrahydrofuran‏ ‎.methylene chloride 5 «toluene‏ إن زمن التفاعل غير محدد بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف ساعة ‎tA‏ ساعة ويفضل بين نصف ساعة و؟؛ ؟ ساعة. إن درجة حرارة التفاعل غير محددة بصفة خاصة. إنها عامة بين -748*مئوية ودرجة ‎١١‏ حرارة الغرفة؛ ويفضل بين ‎VA‏ ودرجة حرارة على ثلج. [خطوة ‎[=F a‏ إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎(A—'—=) alcohol‏ بإخضاع مركب ‎(Y—'—=) ester‏ لتفاعل اختزال. يمكن الحصول على مركب ‎(A—'—2) alcohol‏ من مركب ‎ester‏ أر ‎carboxylic acid‏ ‎(Von) ©‏ طبقا لطريقة معروفة للماهرين في الفن. في ‎coster Alla‏ قد تتضمن أمثلة عامل اختزال مستخدم في التفاعل ‎lithium aluminum‏ ‎.diisobutyl aluminum hydride s <lithium borohydride <hydride‏ إن درجة حرارة التفاعل غير محددة بصفة خاصة. إنها عامة بين -8/ا*مئوية ودرجة حرارة ‎sale)‏ تكثيف بخار المذيب؛ ويفضل بين ‎OVA‏ ودرجة حرارة الغرفة. إن المذيب المستخدم في ‎ve‏ التفاعل ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة مفضلة لذلك المذيب ‎«toluene «ether «tetrahydrofuran‏ ى ‎methylene‏ ‎.chloride‏ q0 lithium ‏قد تتضمن أمثلة لعامل اختزال مستخدم في التفاعل‎ carboxylic acid ‏في حالة‎ ‏إن‎ .borane-dimethylsulfide ‏ومعقد‎ <borane-tetrahydrofuran ‏معقد‎ caluminum hydride ‏حرارة التفاعل غير محددة بصفة خاصة. إنها عامة بين -748”مئوية ودرجة حرارة‎ Aa ‏تكثيف بخار المذيب؛ ويفضل بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة تكثيف‎ sale) ‏بخار المذيب. إن المذيب المستخدم في التفاعل غير محدد بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يقبط‎ ٠ ‏التفاعل ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. قد تتضمن أمثلة مفضلة لذلك المذيب‎ ‏و«عطاء. إن زمن التفاعل غير محدد بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف‎ tetrahydrofuran ‏ساعة؛ ويفضل بين نصف ساعة و؛ ؟ ساعة.‎ EA 5 ‏ساعة‎ ‎[V-Y = ‏[خطوة‎ ‎alcohol ‏بإخضاع مركب‎ (Y——2) aldehyde ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ ١ ‏طبقا‎ alcohol ‏من مركب‎ aldehyde ‏الحصول على مركب‎ (Say ‏(جت) لتفاعل أكسدة.‎ ‏لطريقة معروفة للماهرين في الفن.‎ ‏أكسدة‎ (Swern ‏تتضمن أمثلة لطريقة أكسدة معروفة مستخدمة في التفاعل الحالي أكسدة‎ ‏أكسدة‎ Dess-Martin ‏أكسدة‎ PDC ‏أكسدة‎ (PCC ‏أكسدة‎ «Moffatt ‏أكسدة‎ «Corey-Kim .manganese dioxide ‏وأكسدة‎ <SO;-pyridine ٠٠ ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل غير محدد بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل‎ «dimethyl sulfoxide ‏ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة مفضلة لذلك المذيب‎ .chloroform s «methylene chloride «toluene «tetrahydrofuran ‏بين -7/8*مئوية ودرجة‎ dale ‏إن درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. إنها‎ ‏حرارة إعادة تكثيف بخار المذيبء ويفضل بين -/#7مئوية ودرجة حرارة الغرفة. إن زمن‎ © ‏ساعة؛ ويفضل بين نصف‎ £A 5 ‏بين نصف ساعة‎ dale ‏التفاعل غير محدد بصفة خاصة. إنه‎ ‏ساعة و4 ؟ ساعة.‎ (=n) ‏[طريقة الإنتاج العامة ج"] (طريقة تخليق مركب‎
Rey Rs). fa) al! ‏الخطوةج"‎ Rey moa) ve 0 ‏ا[خطوةج"‎ ® Re : rrr) ve (V-"2) gy ‏(ج-) يرم (ج"-')‎ Ome ]7-١ ‏[خطوةج"‎ Re Res) maa) Ley ‏لفطو ا‎ Res) AO (3-2) OMe )٠-ج(‎ OMe ‏الف‎ i ia Lays ‏ورم له نفس المعني حسب الوصف أعلاه؛‎ Res) Rey «A ‏حيث كل من حلقة‎ .bromine ‏ذرة‎ chlorine ‏ذرة‎ Jie halogen ‏ذرة‎ ‏قد يستخدم مباشرة منتج متوافر تجاريا كمركب (جب"-١)؛ أو قد ينتج أيضا المركب‎ ‏يمكن‎ cell ‏أعلاه من منتج متوافر تجاريا بطريقة معروفة للماهرين في الفن. علاوة على‎ ‏أيضا إنتاج المركب بأمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية.‎ ١ ]١-١ ‏[خطوة جب"‎ ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب (ج"-؟) بالمعالجة المتتالية؛ والتي يجرى فيها‎ trialkyl ‏لمركب (ج"-١) ويعالج مركب الفلز الناتج مع‎ metal ‏فلز‎ halogen ‏استبدال‎ ‏والذي يعالج مع عامل كاشضف‎ boronic acid ‏لينتج مشتق‎ trimethyl borate ‏مثل‎ borate ‏لينتج مركب (ج"-؟).‎ N-methylmorpholine N-oxide ‏أو‎ peracetic acid Jie ‏أكسدة‎ ٠ ‏هو طريقة تخليق معروفة للماهرين في الفن.‎ boronic acid ‏إن ذلك التفاعل من خلال‎ ‏تحت نفس الشروط كتلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال:‎ Je lil ‏يمكن إجراء‎
Gotteland, J. -P.; Halazy, S.; Synlett, 9, 931-932 (1995). ]؟-١ ‏[خطوة جب"‎ ‏كمادة خام وتطبيق‎ (Ya) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (ج"-”) باستخدام مركب‎ vo [r= ‏طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ ]-١ ‏[خطوة جب"‎ (Fa) ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب (ج"-؛) بتفاعل هلجنة للمركب‎ ‏إن تفاعل الهلجنة هذا هو طريقة تخليق معروفة للماهرين في الفن. يمكن إجراء التفاعل‎ ‏تحت نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال:‎ ©
Gray, M. A.; Konopski, L.; Langlois, Y.; Synth. Commun., 24 (10), 1367-1379 (1994). [£—) "= ‏[خطوة‎ ‏من مركب (ج"-؛).‎ (V2) ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ ‏إن طريقة إنتاج المركب (ج-١) هي طريقة تخليق معروفة للماهرين في الفن. يمكن‎ > ‏إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال:‎
يح ‎Valenti, P.; Chiarini, A.; Gasperi, F.; Budriesi, R.; Arzneim.-Forsch., 40 (2), 122-‏ ‎Ventelon, L.; Moreaux, L.; Mertz, 1.: Blanchard-Desce, M.; Chem.‏ ;)1990( 125 ‎Commun. (Cambridge), 20, 2055-2056 (1999).‏ [طريقة الإنتا 2 العامة د] (طريقة تخليق مركب ) ‎١‏ س6 ( [خطوة د-٠]‏ ‎Ree) Res) Rea) ~ Ri Re Ria Rm‏ لاسر ‎X Rp‏ ‎r -3) 86‏ لل (د ‎Ya‏ ( ‎Rp (7-9‏ ‎or oro OF‏ [خطوةد-] ل ‎CHO‏ رم ؟اء ري كا 8 فصل سل تأكسدي ‎Re Re) R kA)‏ | — ‎Ry 0‏ 04 تعديل حلقة ‎A‏ ‏نا 2 اق خطوة د ؛ ‎Rey R oA)‏ © افق ‎Raf A)‏ 8 [خطوة د-؟] ‎Re Res). Roh)‏ ‎J) Ry‏ 7 تعديل حلقة ‎OR, A‏ (د- 0 ‎X __FRe‏ (د- \ ( خطوة د -)' ‎o.‏ ‎vss. |t |‏ )9-°( ‎Rie Ree). Raf A) HO‏ : ‎Re) Rs) Raf A) oro (A)‏ م ) - 6 حيث كل من حلقة ‎Re) Rs) Rg (A‏ مكل ىكل ىكل ‎Mj «X‏ له نفس المعنفى حسب الوصف أعلاه؛ ‎Ry‏ يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎lower alkyl de gana‏ مثل مجموعة ‎methyl‏ أو مجموعة الإطاء؛ ‎Reg)‏ يمثل مجموعة ‎Je lower alkyl‏ مجموعة ‎methyl‏ أو ‎.ethyl ic gana‏ ‎١‏ يمكن مباشرة استخدام منتجات متوافرة تجاريا كمركب (د ‎١-‏ ( < مركب (د- ‎(Y‏ ؛ ومركب )07( بطريقة أخرى؛ يمكن أيضا إنتاج هذه المركبات من منتجات متوافرة تجاريا بطرق معروفة للماهرين في الفن. علاوة على ذلك؛ يمكن ‎Lad‏ إنتاج هذه المركبات بأمثلة الإنتاج فى الأمثلة الحالية. [خطوة د-١]‏ ‎Yo‏ إن هذه خطوة لإنتاج مركب (د-) بالسماح لمركب (د- \ ( بالتفاعل مع مركب عضوي فلزي (د- ‎(Y‏ في وجود حفاز عضوي فلزي.
aA
Jeli ‏التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة شائعة في‎ of ja) ‏يمكن‎ ‏مهلجن؛ إلخ؛ مع مركب عضوي فلزي في وجود حفاز عضوي‎ heteroaryl ‏إقتران مركب‎ ‏فلزي.‎ ‎organic tin ‏يوصف تفاعل يستخدم عامل كاشف قصدير عضوي‎ ٠» ‏على سبيل المثال‎ ‏كمركب فلز عضوي في الأدبيات مثل:‎ reagent oo
Mckittrick, B.: Failli, A.; Steffan, R. J.; Soll, R. M.; Hughes, P.; Schmid, J.; Asselin,
A. A.; Shaw, C. C.; Noureldin, R.; Gavin, G.; J. Heterocycl. Chem., 27 (7), 2151- 2163 (1990). ‏عضوي كمركب عضوي فلزي في الأدبيات مثل:‎ zine ‏يوصف تفاعل يستخدم عامل كاشف‎
Campbell James B. (JR), Firor Judy Wawerchak, Davenport Timothy W., Synth. Ya
Commun., 19, 2265-2272 (1989). ‏إن الحفاز العضوي الفلزي المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة.‎ tetrakis(triphenylphosphine) (sll ‏تتضمن أمثلة مفضلة لذلك الحفاز العضوي‎ bis(tert-butyl «dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) ¢<palladium(0) (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(Il) «phosphine)palladium(0) re (1,3-bis ‏و‎ «palladium(Il) acetate <bis(tert-butylphosphine) palladium(0) «dichloride ‏يستخدم ذلك الحفاز العضوي الفلزي عند نسبة‎ .(diphenylphosphino)propane)nickel(IT) ‏تقريبا و١,٠ مكافئ بالنسبة للمادة الخام.‎ ١500١ ‏بين‎ ‏مفضلة لذلك‎ AB ‏إن المركب العضوي الفلزي ليس محددا بصفة خاصة. تتضمن‎ aryl tri- ‏مثل‎ organic tin reagents ‏المركب العضوي الفلزي عوامل كاشفة قصدير عضوية‎ © organic ‏وعوامل كاشفة بورون عضوية‎ dributyl(3-methyl-2-butenyl)tin ‏أو‎ n-butyl tin 2-aryl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3- ‏أو‎ aryl boronic acid ‏مثسل‎ boron reagents ‏يستخدم ذلك المركب العضوي الفلزي عند نسبة بين )05 مكافئ بالنسبة‎ dioxaborolane ‏للمادة الخام.‎ ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط‎ Yo «xylene «toluene «benzene ‏المذيب‎ lh Vala da ‏التفاعل. تتضمن أمشظة‎ ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran «1-methyl-2-pyrrolidone ¢N,N-dimethylformamide
YVVY
‎(propionitrile y cacetonitrile‏ درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. إنها عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة تكتيف بخار المذيب» ويفضل بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب. إن زمن التفاعل غير محدد بصفة عامة. إنه عامة بين نصف ساعة و8؛ ساعة؛ ويفضل بين نصف ساعة ‎Vg‏ ساعة. ‎٠‏ قد يكون هناك حالات يمكن فيها الحصول على نتائج جيدة مثل تحسين الإنتاجية بإجراء التفاعل الحالي في الوجود المشترك لقاعدة. إن هذه القاعدة ليست محددة بصفة خاصة. قد تتضمن ‎Alia da i Bd‏ لقاعدة ‎«potassium carbonate «sodium carbonate‏ ‎triethylamine 5 «potassium phosphate ¢cesium carbonate‏ ‎[Y—235 sha]‏ ‎٠١‏ إن هذه خطوة لتخليق مركب )£79( بتعديل للحلقة ‎A‏ بدرجة ملائمة؛ باستخدام مركب ‎(V0)‏ كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-7]). [خطوة د-7] إن هذه خطوة لتخليق مركب ‎)1-١(‏ باستخدام مركب (د-؛) كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-؛]). ‎vo‏ [خطوة د-؛] إن هذه هي خطوة إنتاج مركب )170( بالسماح لمركب ‎(V2)‏ بالتفاعل مع مركب (د- 5) في وجود حفاز عضوي فلزي. يمكن إجراء هذا التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة شائعة في تفاعل إقتران مركب ‎heteroaryl‏ مهلجن ‎٠‏ إلخ؛ مع مركب ‎vinyl ether‏ إلخ» في وجود حفاز ‎٠‏ عضوي فلزي. على سبيل المثال؛ يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك الموصوفة في؛ على سبيل المثال: ‎Andersson, C, -M.; Larsson, J.; Hallberg, A.; J.
Org.
Chem., 55 (22), 5257-5761‏ .)1990( ‎Yo‏ إن الحفاز العضوي الفلزي المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا ‎dia‏ خاصة. تتضمن أمثلة مفضلة لذلك الحفاز العضوي الفنلزي ‎tetrakis(triphenylphosphine)‏ ‎(1,1'-bis(diphenyl «dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) <palladium(0)‏
Yao «palladium(I) acetate «phosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride ‏يستخدم ذلك الحفاز العضوي الفلزي‎ .)1 ,3-bis(diphenylphosphino)propane)nickel(II) ‏و‎ ‏تقريبا و١,٠ مكافئ بالنسبة للمادة الخام.‎ ١.00٠ ‏عند نسبة بين‎ ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل الحالي ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يقبط‎ «xylene «toluene benzene ‏مفضلة لذلك المذيب‎ Bd ‏التفاعل. تتضمن‎ ٠ ‏عصة«متة-1,4‎ «tetrahydrofuran «1-methyl-2-pyrrolidone «N,N-dimethylformamide ‏إن درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. إنها‎ propionitrile 5 cacetonitrile ‏تكثيف بخار المذيب؛ ويفضل بين‎ sale) ‏عامة بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة‎ ‏درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب. إن زمن التفاعل غير محدد‎ ‏بصفة عامة. إنه عامة بين نصف ساعة و48 ساعة؛ ويفضل بين نصف ساعة و؛؟ ساعة.‎ ٠ ‏قد يكون هناك حالات يمكن فيها الحصول على نتائج جيدة مثل تحسين الإنتاجية بإجراء‎ ‏التفاعل الحالي في الوجود المشترك لقاعدة. إن هذه القاعدة ليست محددة بصفة خاصة. قد‎ «potassium carbonate «sodium carbonate ‏مفضلة لقاعدة‎ i Bd ‏تتضمن‎ ‎.trimethylethyleneamine ‏و‎ «potassium phosphate «cesium carbonate ‏قد تكون هناك حالات أيضا يمكن فيها الحصول على نتائج مفضلة مثل تحسين‎ yo
Ja ammonium ‏الإنتاجية أو تقليل زمن التفاعل بالوجود المشترك لملح‎ ‏أو‎ <tetra-n-butylammonium bromide «tetra-n-butylammonium chloride .tetra-n-butylammonium iodide [0-35 sha] ‏بدرجة ملائمة؛ باستخدام مركب (د-‎ A ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (د-لا) بتعديل حلقة‎ Ye ‏كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة أ-7]).‎ )7 [1-25 sha] ‏وتطبيق طريقة‎ ala ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (1-1) باستخدام مركب (د-7) كمادة‎ .)]٠-بج ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ ‏[خطوة د-7]‎ vo ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب )3( باستخدام مركب )13( كمادة خام وتطبيق طريقة‎ ‏الإنتاج أعلاه ([خطوة ج-؟]).‎
٠١١ (Vr) ‏ومركب‎ (AY) ‏[طريقة الإنتاج العامة ه] (طريقة تخليق مركب‎
Re) Res) mn) (+) X [¥- 3 ] A Reg) Rs) moa) ١ ‏[خطوة‎ OMe ]١-١ه‎ id ‏ا (جاده)‎ NT | ١٠١7ه ‏[خطوة‎ ‎0 ‎8 ‏حت‎ Rg Res) R (2) La Rie Ris) Rey
BN a or (V2) OMe OMe OMe [Y-Yoa ‏[خطوة‎ ‎]3-١ه ‏[خطوة‎ ‎Re Res) ‏رام‎ H Rig) Res mfr) ovo
YA
(=) OMe )1-1( OMe
X' ‏له نفس المعنى حسب الوصف أعلاه؛‎ M «X Rs) Ris) Ray (A ‏حيث كل من حلقة‎ ‏ذرة‎ «chlorine ‏(ذرة‎ halogen ‏على سبيل المثال ذرة‎ cleaving group ‏يمثل مجموعة تاركة‎ ic gene ‏مثسل‎ sulfonyloxy ‏أو مجموعة‎ (= « iodine ‏ذرة‎ bromine ٠ ‏أو‎ «p-toluenesulfonyloxy ‏مجمو ع____ن_سة‎ « methanesulfonyloxy .trifluoromethanesulfonyloxy (Ya) ‏ومركب‎ (Vn) ‏يمكن مباشرة استخدام منتجات متوافرة تجاريا كمركب‎ ‏يمكن أيضا إنتاج المركبات أعلاه من منتجات متوافرة تجاريا معروفة للماهرين في الفن.‎ ‏علاوة على ذلك؛ فإن هذه المركبات يمكن أيضا إنتاجها بأمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية.‎ ٠ ]١-١ه ‏[خطوة‎ ‏باستخدام مركب (ج'-١) كمادة خام وتطبيق‎ (0a) ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب‎ [YY ‏طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة ج'‎ ]-١ه ‏[خطوة‎ ‏كمادة خام وتطبيق‎ ( ١ ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (جب- 0 باستخدام مركب (جب-‎ Vo .)]-١'ج ‏طريقة الإنتاج أعلاه ([خطوة‎ ]-١ه ‏[خطوة‎ ‏كمادة خام واستخدام‎ (Y ‏إن هذه خطوة لتخليق مركب (جب- 1( باستخدام مركب (جب-‎ 1 ‏جال-؛ء‎ 3 shal) ‏طريقة الإنتاج العامة‎
‎Ya ¥‏ [خطوة ه؟-١]‏ إن هذه خطوة للحصول على مركب (ه-٠)‏ بعملية هيدروبوروية ‎hydroboration‏ ‏لمركب (ج'-ه). تجرى هيدروبورية ‎hydroboration‏ ل ‎olefin‏ بطريقة شائعة معروفة للماهرين في الفن ‎٠‏ بحيث ينتج مركب كحول. [خطوة ه؟-7] إن هذه خطوة للحصول على مركب (ه-) بالسماح لمركب ‎aryl‏ فلزي (متضمن حلقة ‎(heterocyclic‏ (ج- 1( بالتفاعل مع ‎.ethylene oxide‏ يسمح لمركب ‎aryl‏ متفلز (متضمنا حلقة ‎(heterocyclic‏ بالتفاعل مع ‎ethylene oxide‏ ‎٠‏ طبقا لطريقة عامة معروفة للماهرين في الفنء بحيث يتم الحصول على مركب كحول. [خطوة ه؟-١]‏ إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎)٠١-١(‏ بتحويل مجموعة ‎hydroxyl‏ مركب (ه- *) إلى مجموعة تاركة ‎Jeaving group‏ قد تتضمن أمثلة مجموعة تاركة ‎leaving group‏ ذرة ‎halogen‏ (ذرة ‎«chlorine‏ ذرة ‎bromine ٠‏ ذرة ‎iodine‏ إلسخ) ومجموعات ‎J sulfonyloxy‏ مجموعة ‎«methanesulfonyloxy‏ مجموء سس سس سيسية+ة ‎«p-toluenesulfonyloxy‏ أو ‎.trifluoromethanesulfonyloxy‏ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة شائعة في تفاعل تحويل مجموعة ‎hydroxyl‏ إلى المجموعات التاركة ‎leaving groups‏ أعلاه؛ الشروط © الموصوفة في؛ على سبيل المثال؛ ‎R.
K.
Crossland and K.
L.
Servis, J.
Org.
Chem., 35, 3195 (1970)).‏ عندما تكون هذه المجموعة التاركة عبارة عن ذرة ‎halogen‏ على سبيل المثال». يمكن إنتاج مركب ‎)٠١-١(‏ بالسماح لمركب (ه-٠؟)‏ بالتفاعل مع ‎thionyl chloride‏ ‎tetrahalogenomethane- «phosphorus tribromide «thionyl bromide‏ ‎ctriphenylphosphine Ye‏ إلخ. إن المذيب المستخدم في التفاعل غير محدد بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة مفضلة لذلك المذيب ‎.chloroform s «methylene chloride «xylene «toluene benzene‏
١ ‏تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين -7/8*مئوية ودرجة حرارة إعادة تكثيف‎ ‏بخار المذيبء ويفضل بين درجة حرارة على ثلج ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب.‎ ‏ساعة؛ ويفضل‎ A 5 ‏إن زمن التفاعل غير محدد بصفة خاصة. أنه عامة بين © دقائق‎ : ‏بين * دقائق و١١ ساعة.‎ ‏يمكن‎ Jad ‏على سبيل‎ sulfonyloxy ‏تكون هذه المجموعة التاركة هى مجموعة‎ Laie ° «methanesulfonyl chloride ‏بالسماح لمركب (ه-؟) بالتفاعل مع‎ )٠١-١( ‏إنتاج مركب‎ ‏إلخ.‎ «trifluoromethanesulfonic anhydride «p-toluenesulfonyl chloride ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل‎ «tetrahydrofuran ‏ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة مفضلة لنلذلك المذيب‎
.N,N-dimethylformamide «chloroform «methylene chloride «xylene ‏عصغناماء‎ ٠ ‏تكثيف‎ ale) ‏تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة بين -/7*مئوية ودرجة حرارة‎ ‏بخار المذيب؛ ويفضل بين -78"مئوية ودرجة حرارة الغرفة. قد تكون هناك حالات يمكن‎ ‏تحسين الإنتاجية بإضافة قاعدة. إن القاعدة المستخدمة‎ Jie ‏الحصول على نتائج حيدة‎ Led ‏هنا غير محددة بصفة خاصة؛ طالما أنها لا تثبط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة لهذه القاعدة‎ «pyridine «triethylamine ¢potassium carbonate «sodium carbonate د٠٠‎
‎.diisopropylethylamine 3‏ ‎[Y=Y_a 3 shad]‏ إن هذه خطوة للحصول على مركب )371( بإخضاع مركب (ه-*) لتفاعل أكسيد. يمكن الحصول على مركب ‎aldehyde‏ من مركب كحول طبقا لطريقة معروفة للماهرين في ‎٠‏ الفن. تتضمن أمثلة لطريقة أكسدة معروفة تستخدم في التفاعل الحالي أكسدة ‎Swern‏ أكسدة ‎«Corey-Kim‏ أكسدة ‎«Moffatt‏ أكسدة ‎(PCC‏ أكسدة ‎PDC‏ أكسدة ‎(Dess-Martin‏ أكسدة ‎<SO3-pyridine‏ وأكسدة ‎TEMPO‏ . إن المذيب المستخدم في التفاعل لبس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لا يثبط التفاعل ‎vo‏ ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة لذلك المذيب ‎«dimethyl sulfoxide‏ ‎.chloroform s «methylene chloride «toluene «tetrahydrofuran‏ ا
Yot ‏إن درجة حرارة التفاعل غير محددة بصفة خاصة. إنها عامة بين -//ا*مثوية ودرجة‎ ‏ودرجة حرارة الغرفة. إن زمن‎ SYA ‏حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب ؛٠ ويفضل بين‎ ‏ساعة؛ء ويفضل بين © دقائق‎ tA ‏التفاعل غير محدد بصفة خاصة. إنه عامة بين © دقائق‎ ‏ساعة.‎ YE ))1-7( ‏[طريقة الإنتاج العامة و] (طريقة تخليق مركب‎ ٠ ‏تستخدم في [طريقة‎ (VY) ‏إن [طريقة الإنتاج العامة و] هي طريقة لإنتاج مركب‎
LY ‏الإنتاج العامة‎ 8 ]١-و ‏خطوة‎ ‎o={ f= ]١وةوضخإ ‏ماه‎ ‎RgyNH2 ‏(و-ا)‎ )٠١-و(‎ (\-Y) 0 Yo 45 shai 0 ‏[خطوة و-؟]‎ ‏حي [خطوة ]| | حي‎ + _
LX ١ LX ‏رلا‎ 0 N-Re)
ED) (£-3) (-Y) ‏[خطوة و-5] خطوة و-؟]‎
Hon ‏ااا‎ 0-80 oN “Reg ‏أكسدة‎ ‏(و-) (و-د)‎ )٠-( ‏[خطوة و-7]‎ ‏ه‎ —_— o=( Rg
V-5 (-) ‏مثل‎ lower alkyl ‏مجموعة‎ Fras Rays oo he ‏له نفس المعنى حسب الوصف‎ Rg) Cua benzyl dc gana ‏مثل‎ aralkyl dc sana ‏أو‎ cethyl ‏مجموعة الجطاعده أو مجموعة‎ ٠ ]١-و ‏[خطوة‎ ‎amine ‏بالسماح لمركب (و- \ ( بالتفاعل مع‎ ٠-7 ) ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ (Yr — 5) primary ‏أولي‎ ‏إن هذا التفاعل معروفة للماهرين في الفن . يمكن إجراؤه تحث نفس الشروط مثل ثلك‎ ‏على سبيل المثال.‎ (sd ‏الموصوفة‎ ١
م ‎Dolling, U. -H,; Frey, L.;‏ نكا ‎Tschaen, D.
M.; Abramson, L.; Cai, D.; Desmond,‏ ‎Karady, S.; Shi, Y. -J.; Verhoeven, T.
R.; J.
Org.
Chem., 60 (14), 4324-4330 (1995).‏ ‎[Y— 55 shad]‏ إن هذه خطوة لتخليق مركب )£75( باستخدام مركب (و-©) كمادة خام وتطبيق طريقة ‎٠‏ الإنتاج أعلاه (لخطوة ‎)]1-١‏ أو ([خطوة ‎.)]7-١‏ ‏[خطوة و-7] إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎(VF)‏ بتحليل مائي لمركب (و-؛). يمكن إجراء هذا التفاعل تحت نفس الشروط مثل تلك المستخدمة بصفة شائعة في التحلل المائي لمركب ‎ketal‏ (على سبيل المثال؛ الشروط الموصوفة في الأدبيات مثل: ‎T.
W.
Green and P.
G.
M.
Wats, "Protective groups in Organic Chemistry, Second Ve‏ ‎Edition", John Wiley & Sons (1991), pp. 175-223).‏ يجرى التفاعل في وجود حمض. تتضمن ‎A Bd‏ لحمض مستخدم هنا ‎«trifluorosulfonic acid «p-toluenesulfonic acid <hydrochloric acid‏ و ‎camphorsulfonic‏ ‎of Lacid‏ المذيب المستخدم في التفاعل غير محدد بصفة ‎dials‏ طالما أنه لا يثبط التفاعل ‎ve‏ ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة مفضلة لمذيب مستخدم هنا مذيبات ‎Jie‏ ‎«tetrahydrofuran acetone «ethanol «methanol‏ أو مذيبات مختلطة تتكون من ماء ‎«ethanol «methanol s‏ عصماععي ‎«tetrahydrofuran‏ إلخ. [خطوة و-4] إن هذه خطوة لتخليق مركب (و-1) باستخدام مركب )5 07( كمادة خام وتطبيق طريقة © الإنتاج أعلاه (لخطوة ‎)]1-١‏ أو (لخطوة ‎.)]7-١‏ ‎shad]‏ 0-53[ إن هذه خطوة لتخليق مركب )17( باستخدام مركب (و-1) كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة ه ‎.)]٠-٠“‏ ‏[خطوة و-+] ‎Yo‏ إن هذه خطوة لتخليق مركب ‎)١٠-7(‏ باستخدام مركب (و-7) كمادة خام وتطبيق طريقة الإنتاج أعلاه (لخطوة ‎)]1-١‏ أو ([خطوة ‎.)]7-١‏ ‏[طريقة الإنتاج العامة ز] (طريقة تخليق مركب ‎(V7)‏
أ 0 ‎for To‏ وو )3-¥( حيث 12 و2 لهما نفس المعاني حسب الوصف أعلاه؛ و77 ‎Jia‏ مجموعة ‎Nitro‏ أو مجموعة ‎.amino‏ ‏يمكن مباشرة استخدام منتج متاح تجاريا كمركب (ز-١)؛‏ أو يمكن أيضا إنتاج المركب ‎٠‏ أعلاه من منتج متوافر تجاريا بطريقة معروفة للماهرين في الفن. علاوة على ذلك» يمكن أيضا إنتاجه بواسطة أمثلة الإنتاج في الأمثلة الحالية. [خطوة ز-١]‏ إن هذه خطوة للحصول على مركب (ز-©) بتفاعل ‎Sonogashira‏ لمركب (ز-١)‏ مع ‎trimethylsilylacetylene‏ (ز-؟). إن تفاعل ‎Sonogashira‏ هو طريقة تخليق معروفة ‎٠‏ للماهرين في الفن. يمكن إجراؤه تحت نفس الشروط مثل هذه الموصوفة في على سبيل المثال: ‎Erdelyi, M.; Gogoll, A.; J.Org.Chem., 66(12), 4165-4169(2001)., Ezquerra, J;‏ ‎Pedregal, C.; Lamas, C.; Barluenga, J.; Perez, M.; Garcia-Martin, M.A; Gonzalez,‏ ‎JM.; J.
Org.Chem., 61(17), 5804-5812 (1996).‏ ‎٠‏ [خطوةز-؟] إن هذه خطوة للحصول على مركب ‎)١-7(‏ بإخضاع مركب ‎(P=)‏ لتفاعل اختزال. إن اختزال مجموعة ‎nitro‏ هو تفاعل معروف في الفن. كتفاعل اختزال يجرى في وجود ‎cacetylene‏ تفضل طريقة اختزال مجموعة ‎nitro‏ إلى مجموعة ‎amino‏ باستخدام ‎tin‏ أو ‎zinc‏ ‏تحت شروط حمضية. علاوة على ذلك؛ فإن الاختزال مع ‎cron‏ والذي يستخدم ‎ammonium‏ ‎chloride‏ تحث شروط متعادلة؛ يمكن استخدامه أيضا . يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط ‎Jia‏ هذه الموصوفة في؛ على سبيل المثال: ‎Izumi, T.; Yokota, T.; J.
Heterocycl.
Chem., 29 (5), 1085-1090 (1992)., Hartman,‏ ‎W.
W.; Dickey, J.B.; Stampfli, I.G.; Org.
Synth., II, 175 (1943)‏ (عندما يكون 5 هو مجموعة ‎amino‏ على أيه ‎(Ja‏ فليست هناك حاجة لإجراء هذه ‎vo‏ الخطوة).
لا١٠‏ [تحضير هام لمركب (ز-١)]‏ 0 ‎NO,‏ ‏ع ‎NO2 amidation z‏ 000 ‎Br esterification i 2 Br‏ )2-( حيث يكون 7 له نفس المعنى حسب الوصف أعلاه . حسب الوصف ‎oe‏ يمكن مباشرة استخدام منثج متوافر تجاريا كمركب (ز- ‎١‏ ( ‘ أو ‎٠‏ يمكن أيضا إنتاج المركب أعلاه من منتج متوافر تجاريا طبقا لطريقة معروفة للماهرين في الفن. بصفة خاصة؛ يمكن تخليق مركبات ‎ester‏ عديدة أو مركب ‎amide‏ كمركب (ز-١)‏ من ‎4-bromo-3-nitrobenzoic acid‏ طبقا للطرق العامة المعروفة للماهرين في الفن. [طريقة الإنتاج العامة ح] (طريقة تخليق مركب )37( إن هذه طريقة لتخليق مركب ) 1-3 ( » مختلفة عن طريقة الإنتاج العامة ‎a‏ ‎OP)‏ 0800 [خطوة ج-؟] مص ‎A [css OMe‏ كا ‎OMe Ri Ris)‏ فك )113(5 )6 م ‎Rs)‏ ‎)١ © OH =o‏ تفاعل إختزال ‎Rie) Res) Fey OP‏ ‎(Y-2) R14)‏ ")حماية مجموعة ‎(V2)‏ ‏1 هيدر وكسيل 32 ؟) إزالة حماية ‎COX)‏ = ‎(Yo)‏ ‎(nome‏ ا [خطوة ح-3] ‎٠ ٠ R +‏ ‎١ Rey Ris Re OMe‏ لي ‎Re Re) Ri OMe‏ 0 )%-3( "0 تفاعل أكسدة ‎(iz)‏ ‏حيث أن كل من حلقة ف رمعل رسكل ‎Ree) Res)‏ ما ‎R's)‏ وم له نفس المعنى حسب الوصف أعلاه؛ ‎Ras)‏ يمثل ذرة ‎J— lower alkyl ic sana hydrogen‏ مجموعة ‎methyl‏ أو ‎cethyl ic seme‏ أو مجموعة ‎lower aralkyl‏ مثل مجموعة ‎Xp ¢benzyl‏ يمفثل ذرة ‎Jie halogen‏ ذرة ‎«fluorine‏ ذرة ‎«chlorine‏ ذرة ‎bromine‏ أو ذرة ‎¢iodine‏ روم يمفثل ‎١‏ مجموعة حماية لمجموعة ‎calcoholic hydroxyl‏ مثل مجموعة ‎acyl‏ أو مجموعة ‎tbenzoyl‏ ‎Pays‏ يمثل ‎de gana‏ حماية لمجموعة ‎Jie phenolic hydroxyl‏ مجموعة ‎«methoxymethyl‏ ‏مجموعة ‎«1-ethoxyethyl group‏ أو ‎.tetrahydropyranyl group 4c sass‏ [خطوة ح-١]‏
: Ye A ‏يمكن مباشرة استخدام منتج متوافر تجاريا كمركب (ح-١)؛ أو يمكن إنتاج المركسب‎ ‏أعلاه من منتج متوافر تجاريا طبقا لطريقة معروفة للماهرين في الفن؛ مثل الطريقة‎ : ‏الموصوفة في‎
J. Velkov; 7. Mincheva; J. Bary; 6. Boireau; C. Fujier; Synthetic Communications, 27 (3), 375-378 (1997). ° ‏لتفاعل اختزال؛‎ )١ ‏مركب (ح-‎ gladly (¥ ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب (ح-‎ ‏وعندئذ إزالة حماية مجموعة الحماية لمجموعة‎ alcoholic hydroxyl ‏حماية مجموعة‎ .phenolic hydroxyl ‏تحت نفس الشروط مثل الشروط المستخدمة‎ ester ‏اختزال مجموعة‎ Jeli ‏يمكن إجراء‎ (Jaa ‏بصفة شائعة الموصوفة في؛ على سبيل‎ ٠ the 4 edition Jikken Kagaku Koza 26, pp. 159 to 266.
Jithium aluminum hydride ‏قد تتضمن أمثلة لعامل اختزال مستخدم في التفاعل‎ sodium bis(2-methoxyethoxy) _s «diisobutyl aluminum hydride «lithium borohydride ‏إن درجة حرارة التفاعل ليست محددة بصفة خاصة. إنها عامة بين‎ .aluminum hydride ‏</لا”مثوية ودرجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب؛ ويفضل بين -/7"مئوية ودرجة‎ ve
Jar a ‏حرارة الغرفة. إن المذيب المستخدم في التفاعل غير محدد بصفة خاصة؛ طالما أنه‎ ‏التفاعل ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة مفضلة لذلك المذيب‎ «toluene «cyclopentyl ~~ methyl ether «dimethoxyethane ether «tetrahydrofuran .methylene chloride 5 ‏و1,95 مكافئ‎ ١ ‏و؟ مكافئ؛ ويفضل بين‎ ١ ‏يستخدم عامل الاختزال هذا عند نسبة بين‎ 7 .)١-ح( ‏بالنسبة للمركب‎
Jie ‏تحت نفس الشروط‎ alcoholic hydroxyl ‏إدخال مجموعة حماية في مجموعة‎ (Sa ‏الشروط المستخدمة بصفة شائعة الموصوفة في الأدبيات مثل:‎
T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective groups in Organic Chemistry, Second
Edition", John Wiley & Sons, Inc. Yo benzoyl ‏بواسطة مجموعة‎ alcoholic hydroxyl ‏في التفاعل الحالي؛ عند حماية مجموعة‎ ‏أعلاه في وجود قاعدة‎ alcohol ‏مع شكل‎ benzoyl chloride ‏على سبيل المثال» يسمح بتفاعل‎
٠8 ether ‏أو مذيب‎ ethyl acetate «xylene toluene ‏في مذيب مثل‎ triethylamine Jie base ‏1إ0100©01؛ بحيث ينتج المنتج موضع الأهمية.‎ methyl ether ‏أو‎ dimethoxyethane ‏مثل‎ ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة لمركب شكل‎ ١ ‏عند نسبة بين‎ Benzoyl chloride ‏استخدام‎ (Sa ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة لمركب‎ ١ ‏عند نسبة بين‎ Triethylamine ‏يمكن استخدام‎ .1001 ‏قد تكون هناك حالات يمكن فيها الحصول على نتائج مفضلة مقل تحسين‎ Lalcohol ‏شكل‎ © ‏الإنتاجية أو تقليل زمن التفاعل بالوجود المشترك لمركب‎ «diisopropylethylamine «N,N,N,N-tetramethylethylenediamine ‏إلخ؛ في الاختراع الحالي.‎ (NN-dimethylaniline ‏ساعة‎ tA del uw ‏إن زمن التفاعل غير محدد بصفة خاصة. إنه عامة بين نصف‎ ‏ويفضل بين نصف ساعة و؛ ساعات. تكون درجة حرارة التفاعل بين صفرممئوية‎ ٠ ‏ودرجة حرارة الغرفة.‎ Ag shia ‏ويفضل بين‎ ؛ةيوثم*٠٠١و‎ ‏تحت نفس‎ phenolic hydroxyl de sane ‏يمكن إجراء إزالة حماية مجموعة الحماية‎ ‏الشروط مثل الموصوفة في الأدبيات مثل:‎
T. W. Green and P. 6. M. Wuts, "Protective groups in Organic Chemistry, Second
Edition", John Wiley & Sons, Inc. Vo ‏بمجموعة‎ phenolic hydroxyl ‏في التفاعل الحالي؛ عند حماية مجموعة‎ ‏مع‎ hydroxyl ‏إلخ؛ يسمح بتفاعل مجموعة‎ 1-0071 ic gana «methoxymethyl «dimethoxyethane «toluene ‏في مذيب مختط يتكسون من‎ hydrochloric acid ‏المستخدمة‎ hydrochloric acid ‏تكون كمية‎ . (Y ‏بحيث ينتج مركب (ح-‎ tetrahydrofuran ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة للمادة البادئة. إن زمن التفاعل غير محدد بصفة خاصسة.‎ ١ ‏بين‎ Ye ‏و؛ ساعات. تكون درجة حرارة‎ ١ ‏ساعة؛ ويفضل بين‎ EA ‏إنه عامة بين نصف ساعة‎ ‏التفاعل بين صفر"مئوية و١٠٠”مئوية؛ ويفضل بين صفر"متوية ودرجة حرارة الغرفة.‎ ]١-ح ‏[خطوة‎ ‏بالتفاعل‎ phenolic ‏إن هذه خطوة الحصول على مركب (ح-؛) بالسماح لمركب فينولي‎
J 3,3-dimethylacryloyl acid derivative ‏أو مشتق‎ 3,3-dimethylacryloyl acid ‏مع‎ Ye .3,3-dimethylaclyloyl chloride ‏يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط مثل الموصوفة في الأدبيات مثل:‎
٠
T. Timar et al., "Synthesis of 2,2-Dimethyl-4-Chromanones”, J. Heterocyclic Chem., 37, 1389 (2000), J. C. Jaszberenyi et al., "On the Synthesis of Substituted 2,2-
Dimethyl-4-Chromanones and Related Compound" Tetrahedron Letters, 30 (20), 2791-2794, (1992), J. C. Jaszberenyi et al., Heterocycles, 38 (9), 2099, (1994). ‏بخلاف هذه الطرق؛ يمكن أيضا إنتاج مركب (ح-؛) بالسماح لمركب (ح-؟) بالتفاعل مع‎ ٠ ‏يستخدم‎ . methanesulfonic acid ‏فسي وجود‎ 3,3-dimethylacryloyl acid ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة لمركب (ح-؟).‎ ١ ‏عند نسبة بين‎ 3,3-dimethylacryloyl acid ‏ساعة‎ tA ‏إن زمن التفاعل غير محدد بصفة خاصة ويكون عامة بين نصف ساعة‎ ‏ويفضل بين ١و؛ ساعات.‎ ‏تكون درجة حرارة التفاعل بين درجة حرارة الغرفة و١٠٠"مثوية؛ ويفضل بين‎ ٠ .ةيوثم”٠١و‎ ةيوثم٠‎ ‏[خطوة ح-]‎ alcoholic hydroxyl ‏بإزالة حماية مجموعة‎ )4-١( ‏إن هذه خطوة للحصول على مركب‎ ‏الناتج.‎ alcohol ‏في مركب )£7( وعندئذ أكسدة‎ ‏المستخدمة بصفة شائعة لإزالة حماية‎ Jie ‏يمكن إجراء التفاعل تحت نفس الشروط‎ Yo ‏الموصوفة في الأدبيات مثل:‎ alcoholic hydroxyl ‏حماية لمجموعة‎ dc gana
T. W. Green and P. 6. M. Wuts, "Protective groups in Organic Chemistry, Second
Edition", John Wiley & Sons, Inc. ‏محمية بمجموعة‎ alcoholic hydroxyl ‏على سبيل المثال يسمح بتفاعل مجموعة‎ ‏عياري. إلخ في مذيب عضوي مثل‎ ١ NaOH ‏؛ إلخ في مركب (ح- ؛) مع‎ benzoate ester ٠ ‏الحصول‎ (Say ‏بحيث‎ cae ‏أو في مذيب مختلط‎ «ethanol ‏أو‎ methanol «tetrahydrofuran ‏مكافئ وكمية زائدة‎ ١ ‏عياري بنسبة بين‎ ¥ NaOH ‏على المنتج موضع الأهمية. يستخدم‎ ‏بالنسبة للمركب (ح-؟). إن زمن التفاعل غير محدد بصفة خاصة ويكون عامة بين نصف‎ ‏و© ساعات.‎ ١ ‏ساعة؛ ويفضل بين‎ EA ‏ساعة‎ ‏ويفضل بين درجة حرارة‎ ؛ةيوئم”٠٠١و‎ id hia ‏تكون درجة حرارة التفاعل بين‎ ve ‏الغرفة و٠ *"مثوية.‎
‏على خطوة الحصول على مركب ( )3( بإخضاع المركب الناتج‎ Jul ‏يشتمل التفاعل‎ ‏لتفاعل أكسدة.‎ alcoholic hydroxyl ‏بهذه الطريقة الذي به مجموعة‎ ‏طبقا لطريقة معروفة‎ alcohol ‏من مركب‎ aldehyde ‏يمكن الحصول على مركب‎ ‏للماهرين في الفن.‎ ‏أكسدة‎ Swern ‏تتضمن أمثلة لطريقة أكسدة معروفة تستخدم في التفاعل الحالي أكسدة‎ : ‏أكسدة‎ (Dess-Martin ‏أكسدة‎ (PDC ‏أكسدة‎ «pce ‏أكسدة‎ (Moffatt ‏أكسدة‎ «Corey-Kim
TEMPO ‏وأكسدة‎ «SOs-pyridine ‏التفاعل‎ Ly ay ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه‎ «dimethyl sulfoxide ‏نلذلك المذيب‎ bd ‏ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن‎ ‏ماء‎ cethyl acetate «chloroform s «methylene chloride «toluene «tetrahydrofuran ٠ ‏ومذيب مختلط منه.‎ alcohol ‏يستخدم عامل أكسدة عند نسبة بين كمية تحفيزية وكمية زائدة بالنسبة لشكل‎ ‏ودرجة‎ LAVA ‏إن درجة حرارة التفاعل غير محددة بصفة خاصة. إنها عامة بين‎ ‏حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب؛ ويفضل بين -*"مئوية ودرجة حرارة الغرفة. إن زمن‎ ‏التفاعل غير محدد بصفة خاصة ويكون عامة بين “ و١٠ ساعات؛ ويفضل بين ؟ وه‎ ١١ ‏ساعات.‎ ‏على سبيل المثال؛ يمكن إجراؤها طبقا للطريقة الموصوفة في:‎ TEMPO ‏في حالة أكسدة‎
Jikken Kagaku Koza 23, Yuki Gosei V, Sanka Hanno Maruzen Co., Ltd., pp. 485- 513. ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لايثبط التفاعل‎ XY. «dimethyl sulfoxide ‏ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة لذلك المذيب‎ ‏ماء‎ «ethyl acetate «chloroform y «methylene chloride ¢toluene stetrahydrofuran
Ade ‏ومذيب مختلط‎ ‏موجود في محلول‎ sodium hypochlorite « ‏يستخدم عامل أكسدة؛ على سبيل المثال‎ alcohol ‏مائي؛ عند نسبة بين كمية تحفيزية وكمية زائدة بالنسبة لشكل‎ sodium bicarbonate |» .2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxy-sodium bromide ‏في وجود‎
YY
‏إن درجة حرارة التفاعل غير محددة بصفة خاصة. تكون عامة بين -٠٠"مئوية ودرجة‎ ‏ويفضل بين -0"مئوية ودرجة حرارة الغرفة. إن زمن التفاعل غير محدد‎ Adal ‏حرارة‎ ‏بصفة خاصة وتكون عامة بين ؟ و١٠ ساعات؛ ويفضل بين “؟ و© ساعات.‎ ‏على سبيل المثال؛ يمكن إجراؤها طبقا للطريقة الموصوفة في:‎ Swen ‏في حالة أكسدة‎
Jikken Kagaku Koza 23, Yuki Gosei V, Sanka Hanno, Maruzen Co., Ltd., pp. 369- ° 403. ‏إن المذيب المستخدم في التفاعل ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه لايشبط التفاعل‎ dimethyl sulfoxide ‏ويذيب المادة البادئة إلى حد معين. تتضمن أمثلة لذلك المذيب‎ ‏ومذيب‎ cethyl acetate «chloroform «methylene chloride «toluene «tetrahydrofuran ‏مختلط منه.‎ ٠ coxalyl chloride ‏استخدام‎ (Sa ¢dimethyl sulfoxide ‏كعامل أكسدة يؤثر كمنشط ل‎ diphosphorus «cyclohexylimide ¢acetic anhydride «trifluoroacetic anhydride ‏إلخ عند نسبة بين مرتين مثل كمية جزيئية جرامية وكمية زائدة بالنسبة لشكل‎ pentoxide .alcohol ‏إلخ عند‎ «pyridine «N,N-diisopropylethylamine «triethylamine ‏كقاعدة؛ يستخدم‎ .alcohol ‏نسبة بين مرتين مثل كمية جزيئية جرامية وكمية زائدة بالنسبة لشكل‎ ‏إن درجة حرارة التفاعل غير محددة بصفة خاصة. تكون عامة بين -١7*مئوية ودرجة‎ ‏ويفضل بين “؟ و* ساعات.‎ cebu ٠١و ‏بين “؟‎ dale ‏حرارة الغرفة. يكون زمن التفاعل‎ ‏بتحويله إلى مادة مجمعة‎ )1-1( aldehyde ‏يمكن ببساطة تنقية مركب‎ ‏طبقا للطريقة الموصوفة في:‎ sodium bisulfite ٠
D. P. Kjell et al., "A Novel, Nonaqueous Method for Regeneration of Aldehydes from Bisulfite Adducts" J. Organic. Chemistry. 64, 5722-5724 (1999). ‏يمكن الحصول على مادة‎ aldehyde ‏توليد‎ sale) ‏بسهولة‎ Lad ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن‎ ‏(احة) بالتقاعل مع محلول‎ aldehyde ‏بالسماح لشكل‎ sodium bisulfite ‏مجمعة‎ ‎ethyl acetate ethanol ‏على سبيل المثال؛ في مذيب عضوي مثل‎ Ale sodium bisulfite ٠ ١ ‏عند نسبة بين‎ sodium bisulfite ‏أو في مذيب مختلط منه. يستخدم هذا‎ «methanol ‏أو‎ ‏إن درجة حرارة التفاعل غير محددة بصفة‎ .)4-١( ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة للمركب‎
WY
‏خاصة. إنها عامة بين ١٠”مئوية و0٠؟"مئوية؛ ويفضل عند درجة حرارة الغرفة. إن زمن‎ ‏ساعة.‎ YE ١" ‏و8؛ ساعة؛ ويفضل بين‎ ١ ‏التفاعل بصفة عامة بين‎ ‏الناتجة بهذه الطريقة مع قاعدة مثل‎ sodium bisulfite ‏تعالج المادة المجمعة‎ ‏أو‎ «sodium hydroxide ¢sodium carbonate ¢potassium carbonate ‏أو‎ «methanol ‏أو‎ «ethyl acetate «ethanol ‏في مذيب عضوي مثل‎ «potassium hydroxide © ‏عند‎ 3a eld ‏تستخدم‎ (4) ) aldehyde ‏في مذيب عضوي مختلط منهاء بحيث ينتج شكل‎ ‏000ةل0. إن درجة حرارة‎ bisulfite ‏مكافئ وكمية زائدة بالنسبة للمادة المجمعة‎ ١ ‏نسبة بين‎ ‏وتفضل درجة‎ duit vg DAR) ‏التفاعل غير محددة بصفة خاصة. تكون عامة بين‎ ‏و؛ 7 ساعة؛ ويفضل بين ساعة واحدة‎ ١ ‏حرارة الغرفة. يكون زمن التفاعل بصفة عامة بين‎ ‏وساعتين.‎ ٠ ‏مع أو بدون تنقية.‎ o(]) ‏يمكن استخدام مركب )37( لإنتاج المركب المتمثل في الصيغة‎ ‏من أجل توضيح فائدة المركب المتمثل في الصيغة العامة )1( من الاختراع الحالي؛ فقد‎ ‏أجرى المخترعون الحاليون الاختبارات التالية.‎ ‏إن أمثلة الاختبار والأمثلة المرجعية المشار إليها أدناه متوافرة لأغراض توضيحية فقط.‎ ‏لذلك؛ فإن عامل الاختراع الحالي لعلاج أو منع أعراض المجرى البولي السفلي ليس مقيدا‎ ١ ead ‏بهذه الأمثلة على أيه حال. يمكن أن يدرك الماهرون في الفن الاختراع الحالي إلى‎ ‏أدناه. لكن أيضا‎ Leal) ‏ليس فقط باستخدام أمثلة الاختبار والأمثلة المرجعية المشار‎ da ‏بإضافة تعديلات متنوعة لنطاق عناصر الحماية في مواصفة الطلب الحالي. تدخل هذه‎ ‏التعديلات في نطاق عناصر الحماية في مواصفة الطلب الحالي.‎ [1A serotonin ‏[اختبار يتعلق بالانجذاب لمستقبل‎ :١ ‏مثال اختبار‎ vs ‏بتجربة تثبيط؛» يتم فيها اختبار التأثير‎ SSHTIA ‏يُختبر انجذاب مادة اختبار لمستقبل‎ )١( ‏الاختبار ضد ارتباط‎ salad ‏التثبيطي‎ ‎[*H]}-4-(2"-methoxy)phenyl-1-(2'-(N-2"-pyridinyl)-p-fluorobenzamido)ethyl- ‎piperazine (MPPF) ‏الذي يرتبط انتقائيا مع المستقبل 5-11118 في جزء غشاء قرين آمون خنزيري. إن المستقبل‎ vo ‏ارتباط مع بروتين 6 مع‎ Ala ‏الذي هو مستقبل يربط بروتين-0 يصبح في‎ S-HTIA ‏على العكس من ذلك؛ فإنه يصبح في حالة غير مرتبطة مع بروتين-) مع‎ MgCl ddl)
١٠6
إضافة ‎((GPP(NH)p) guanylylimido diphosphate‏ بصفة عامة؛ من المعروف أن معضد مستقبل بروتين-6 يظهر انجذاب قوي لمستقبل في حالة ارتباط مع بروتين-6؛ بالاعتماد على مستوى النشاط المتأصل فيه. لذلك؛ فإن انجذاب ‎sale‏ اختبار للمستقبل الذي في حالة غير مرتبطة مع بروتين 6 وانجذاب مادة الاختبار للمستقبل الذي في حالة ارتباط مع 0 بروتين © يتم الحصول على كل منهما. ‎eddie‏ تجرى مقارنة للقيم الناتجبة مع بعضها البعض؛ بحيث يتم تقرير مستوى النشاط المتأصل في مادة الاختبار. نظرياء عندما تكون القيمة (0/13 الناتجة بقسمة انجذاب مادة اختبار للمستقبل الذي في حالة انجذاب قليل (قيمة ‎(ICso‏ على انجذاب مادة الاختبار للمستقبل الذي في حالة انجذاب كبير (قيمة ‎(ICsp‏ مقدارها ‎١‏ أو أقل؛ يكون النشاط المتأصل فيها مساويا صفر. كلما زادت هذه القيمة؛ كلما زاد النشاط ‎٠‏ المتأصل الذي يمكن الحصول عليه. فعلياء فقد تحدد أن ‎sole‏ الاختبار لايكون بها نشاط متأصل عندما تكون لها ‎dad‏ .11/1 مقدارها ‎١‏ أو أقل؛ وأن ‎sale‏ الاختبار لها نشاط متسل
‎Laie‏ تكون قيمة ,11/1 لها بمقدار ؟ أو أكبر من ذلك. يتجانس قرين آمون خنزيري في مثبت أس هيدروجيني ‎٠ Tris-HCI‏ © مللي جزيئي جرامي (أس هيدروجيني ‎VE‏ يشار ‎all‏ هنا لاحقا مثبت ‎of‏ هيدروجيني ‎(A‏ مبرد على ‎١‏ ثج. يعالج المعلق بالطرد المركزي عند ‎XE reer‏ ثقل نوعي لمدة ‎١١‏ دقيقة. تعلق الكرية الناتجة في محلول مثبت أس هيدروجيني ‎of‏ ويعالج عندئذ بالطرد المركزي المحلول الناتج من ذلك عند 40605086 ‎JB‏ نوعي لمدة ‎١5‏ دقيقة. تكرر نفس العملية ‎١‏ أو ؟ مرات. تعلق الكرية الناتجة في النهاية في محلول مثبت أس هيدروجيني أ بكمية ‎٠١‏ مرات مثل الوزن المبلل لقرين آمون خنزيري؛ بحيث ينتج قسم غشاء. يخزن قسم الغشاء الناتج عند
‎BARA Ys‏ حتى الاستخدام.
‏يشمل خليط )0+ ملليلتر) يستخدم للحضانة كمية ملائمة من قسم الغشاء؛ مادة اختبار بالتركيز المطلوب؛ ‎MgCl‏ (تركيز نهائي: ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي) أر ‎GPP(NH)p‏ ‏(تركيز نهائي: ‎١‏ مللي جزيئي ‎PHIMPPE «(oda‏ (تركيز نهائي: ‎١,5‏ نانوجزيئي جرامي) « ‎dimethyl sulfoxide‏ (تركيز نهائي 7 (حجم/ حجم) ؛ ومثبت أس هيدروجيني ‎or Tris-HCL Ye‏ مللي جزيئي جرامي (أس هيدروجيني ‎٠ (Vt‏ يبدا التفاعل مع إضافة قسم الغشاء ويحضن الخليط عند ‎ARTY‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. بعد إكتمال الحضانة؛ يخضع الخليط لترشيح بالشفط مع مرشح ‎ora)‏ باستخدام أداة جمع خلية. يغسل المرشح مع محلول مثبت
١ ‏مبرد على ثلج. بعد ذلك؛ يقاس النشاط الإشعاعي المرتبط مع المستقبل‎ A ‏أس هيدروجيني‎ ٠١ ‏مع عداد وميض سائل. يتحدد الارتباط غير الخاص بأنه الارتباط المكتشف في وجود‎ ‏التالي البيانات المتعلقة بالانجذاب‎ )١( ‏ميكروجزيئي جرامي 17857-100,635. يبين الجدول‎ ‏م1 الناتجة من منحنى التثبيط.‎ all ‏المشار إليها‎ ‏النتائج‎ )١( ٠
يظهر مركب الاختراع الحالي؛ ملح ‎salt‏ منه؛ أو ‎hydrate‏ منه تأثير ارتباط فائق للمستقبل. لابد أن نذكر أن المركب (أ) يشير إلى المركب الموصوف في المثال ‎YTV‏ من 6 .د
جدول ‎١‏ ‏مادة الاختبار انجذاب منخفض انجذاب مرتفع نسبة ,11/1 ‎BEES 7 "ّ‏ جرامي) جرامي) ‎Cw ae he‏ ‎Ca ee ee‏
0 mae [wo ae mw
YY
VY wwe] ee ee ا‎ ‏مثال اختبار ؟: [التأثير المضاد على انخفاض درجة الحرارة بسبب معضد لمستقبل‎ [ ‏في ف‎ 1A serotonin ‏يتم إدخال مجس مقاوم حراري عند عمق ١سم تقريبا في المستقيم لفئران ذكور‎ )١( ‏جم)؛ بحيث يتم قياس درجة حرارة الجسم لها. تنخفض درجة‎ £0 —Y0) (ICR) CD-1 (8-hydroxy-dipropyl 1A serotonin ‏حرارة الجسم بالإعطاء تحث الجلد لمعضد مستقيل‎ by % 1A serotonin ‏بجرعة 0,+ مجم/ كجم. لأن مضاد‎ (8-OH-DPAT) aminotetralin) ‏باستخدام التأثير‎ 1A serotonin ‏ذلك التأثير؛ يتم تقييم التأثير المضاد لمادة الاختبار لمستقبل‎ ‏المثبط لانخفاض درجة الحرارة كمؤشر. إن نتائج الاختبار مبينة في الجدول (7) المحدد‎ ‏إن معضد‎ .18 serotonin ‏دقيقة قبل إعطاء معضد‎ Yo ‏أدناه . تعطي مادة الاختبار عند‎ ‏وحده يقلل درجة حرارة الجسم؛ بالاعتماد على درجة التأثير المعضد‎ 18 serotonin ‏جزئي‎ ٠ ‏لذلك. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن له تأثير مضاد ضعيف على انخفاض درجة الحرارة بسبب‎
AY) ‏إن النتائج مبينة في الجدول‎ .8-OH-DPAT ‎All) (¥)‏ تج: إن مركب الاختراع الحالي؛ ملح ‎salt‏ منه؛ أوهيدرات ‎hydrate‏ منه يظهرون تأثير ‎ve‏ فارماكولوجي فائق. ا
جدول “ مادة الاختبار 0 (مجم/ كجم؛ ثانية) مركب رقم ‎ee‏ ‏2
‎ee‏ ‏مثال اختبار “: [تأثير مثبط ضد تأثير منعكس بولي بارز في حيوان قارض بسبب إتلاف
النتوء العلوى له]
(a> You -7٠١( Sprague-Dawley ‏في الاختبار الحالي؛ تستخدم قوارض إناث‎ )١(
تخضع القوارض لشق وسطي للبطن تحت مخدر. بعد ذلك؛ يتم إحداث ثقب قطره ضئيل
م على القسم القمي للمثانة؛ وتوضع قسطرة في المثانة لقياس الضغط داخل المثانة. توضع قسطرة في الوريد الفخذي لإعطاء مادة الاختبار. تثبت هذه القساطر عند منطقة مؤخرة رأس الحيوان القارض خلال الطبقة تحت أدمة الجلد. بعد يوم لاحق؛ يقاس المنعكس البولي القوارض مع مرسام تغييرات الحجم والضغط داخل المثانة. بعد ذلك؛ تثبت القوارض على جهاز ترتيب مجسم للمخ تحت تخديرء؛ وتخضع عندئذ لشق أوسط في فروة الرأس. بعد ذلك؛ يتولد ثقب بواسطة مثقاب أسنان عند الدماغ في القسم العلوي للنتوء العلوي طبقا لتناسق الرسم المخي. يتم عندئذ إدخال إلكترود صغير (قطره ‎١,7‏ ملليمتر؛ طوله 1,0 ملليمتر) لمولد حشدي في النتوء العلوي من خلال الثقب. بعد ذلك؛ يستخدم تيار كهربي ‎A510)‏ ‏؛دقائق)؛ بحيث يحدث تلف لأنسجة المخ. بعد إكتمال العملية؛ بعد إفاقة الحيوان القارض من ‎«pail‏ يجرى رسم لتغييرات الحجم والضغط في المثانة مرة ثانية لتأكيد الحالة الزائدة ل
١٠ ‏اختبار من خلال القسطرة الموجودة في الوريد الفخذي؛ ويتم‎ ale ‏للمنعكس البولي. تعطي‎ ‏الاختبار على المنعكس البولي. إضافياء تجرى مقارنة لمواد اختبار عديدة‎ sale ‏تقييم تأثير‎ .٠ ‏إن النتائج مبينة في جدول‎ (Emax) ‏باستخدام التفاعل الأقصى‎ ‏النتائج‎ (¥) ‏منه يظهرون تأثيرات‎ hydrate ‏أو‎ Ate salt ‏إن مركب الاختراع الحالي» ملح‎ ° ‏فارماكولوجية فائقة.‎
Yds
Emax % ‏مجم/ كجم في سعة المثانة‎ de all ‏رقم مادة الاختبار‎ ‏الوريد‎ ‏مركب )1( )0 ام‎
TY Ny 1 ‏ا ب‎ ¢ 9¢ +, ¥ ١ ‏في قوارض]‎ 8-OH-DPAT ‏مثال اختبار ؛: [تأثير السيطرة على اضطراب ذاكرة بسبب‎ ‏في قفص منفرد وتستخدم في‎ (ax ٠٠١-١"١( Sprague-Dawley ‏تربى قوارض ذكور‎ 0 ‏الاختبار الحالي. بالنسبة لإثارة الشهية؛ يتم تقليل وزن جسم القوارض حتى 780 تقريبا من‎ ٠ ‏الوزن الأصلي بالصيام. بعد ذلك؛ يتم منع الزيادة في وزن الجسم بصورة مستمرة بالحد من‎ ‏أذرع (الطول القطري للوح‎ A ‏الإطعام . كاختبار متاهة؛ تستخدم متاهة شعاعية مرتفعة من‎ ‏سم). من أجل السماح‎ VY ‏سم؛ عرض الذراع:‎ 1s ‏طول الذراع:‎ can YE ‏المركزي:‎ ‏للقوارض بتذكر أماكن الطعوم الموضوعة على الأذرع؛ تترك القوارض على لوحة المتاهة‎ ‏الموضوعة فيه الطعوم على مقدمات ؛ أذرع مسبق تحديدها. بعد ذلك؛ تترك القوارض على‎ vo ‏إلى ؟‎ ١ ‏المتاهة لمدة زمنية معينة أو حتى تتناول كل الطعوم. يجرى هذا التدريب من‎ ‏مرات في اليوم. إن القوارض التي تعلمت ذلك بدرجة كافية تخضع للتجربة التالية. يعطحى‎ ‏دقيقة لاحقة؛ تعطى القوارض تحت‎ ٠١ ‏مذيب أو مادة اختبار تحت الجلد للقوارض. بعد‎ ‏دقيقة لاحقة؛‎ ٠١ ‏بجرعة 0,+ مجم/ كجم. بالإضافة إلى ذلك؛ بعد‎ 8-OH-DPAT ‏الجلد‎ ‏يجرى نفس اختبار المتاهة مثل ذلك في التدريب. يحدد خطاً مرجعي في الذاكرة بأنه الدخول‎ © ‏عامل في الذاكرة بأنه الدخول مرة أخرى في‎ Ths ‏في الأذرع التي ليس عليها طعوم؛ ويحدد‎ ‏الأذرع التي كانت عليها طعوم من قبل. لذلك؛ يسجل سلوك القوارض. إضافياء يسجل أيضا‎ ‏ل‎
١١١ ‏الزمن الذي يستغرقه الفأر لتناول كل الطعوم الأربعة. عندما لايتناول الحيوان القارض كل‎ ‏الطعوم الأربعة خلال مدة زمنية معينة؛ ينتهي الاختبار عند ذلك الوقت؛ ويحدد الزمن‎ ‏المطلوب على أنه زمن منقضي. المرجع:‎
Yoshihiro Hiraga, "Effects of scopolamine upon delayed radial-arm maze performance in rats" Folia pharmacol. Japon. 97, 351-359 (1991)) The results are ° shown in Table 4. 7 ‏النثاد‎ ( Y ) ‏يظهرون تأثير‎ 4% hydrate ‏منه؛ أو هيدرات‎ salt ‏إن مركب الاختراع الحالي؛ ملح‎ ‏فارماكولوجي فاثق.‎ ‏العدد‎ ١ ‏عدد أخطاء عدد أخطاء | الزمن المنقضي‎ nn ‏افيس‎ ‎A EEA ET) AY + YY ٠,١ +17 alll ١ ) ‏المذيب‎ ‎me ‎A 1,4 + 07 oY + ‏د‎ YT + ‏مركب اختبار رقم دا‎ [ome ‏(.؛‎ ٠
SE. + ‏المتوسط الحسابي‎ ‏[تقييم التأثير المضاد للحصر النفسي بواسطة اختبار صندوق إضاءة/ ظلام‎ to ‏مثال اختبار‎ ‏لفأر]:‎ ‏يجرى تعديل لطريقة:‎ )١(
Belzung C., Misslin R., and Vogel E. (Reference: Behavioural effects of the Vo benzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice, Psychopharmacology, 97, 388-391, 1989). ‏يجرى اختبار صندوق إضاءة/ ظلام للفأر المذكور طبقا لهذه الطريقة المعدلة. كأداة اختبار‎ ‏أسود مغطى (صندوق مظلم؛‎ acryl ‏يتصل صندوق أكريل‎ oma) ‏مستخدمة في هذا‎ ‏سم) مع صندوق 801 أبيض بدون غطاء (صندوق ضوء؛ 50770716 سم)‎ 77٠١٠5 © ‏أسود (4,077710 سم)؛ بحيث يتم تجهيز صندوق إضاءة/ ظلام يمكن‎ acryl ‏باستخدام نفق‎
‏أن يتحرك فيه الفأر بحرية بين الصندوق المظلم وصندوق الضوء. في أداة الاختبار هذه؛‎ ‏سم) والسطح الخلفي‎ Yo x0) ‏يصنع السطح الأمامي‎ «all ‏من أجل مراقبة سلوك‎
Vou ‏شفاف. تضبط الإضاءة لتوفير ضوء مقداره‎ acryl ‏سم) لصندوق الضوء من‎ 7١77٠١( ‏ذكور‎ CSTBL ‏لكس على أرضية صندوق الضوء. بعد ذلك يوضع كل واحد من فئران‎ ‏اختبار‎ sale ‏تعطى‎ GLEAN! ‏الاختبار. في هذا‎ fags ‏جم) في الصندوق المظلم؛‎ 25-7١( ٠ ‏دقيقة قبل بداية الاختبار.‎ Ye ‏تحت الجلد لحيوان الاختبار عند‎ ‏يراقب سلوك الفثران لمدة © دقائق بعد بداية الاختبار. تحدد الحالة التي تتلامس فيها‎ co pall ‏مع بعضها على أرضية صندوق الضوء بأنها البقاء عند مكان‎ Sal ‏الأرجل الأربعة‎ ‏ويقاس الزمن الذي يقضيه الفأر عند مكان الضوء. يستخدم الزمن الناتج كمؤشر للتأثير‎ 0 ‏المضاد للحصر النفسي. إن النتائج مبينة في الجدول‎ ٠ ‏النتاد تج:‎ (Y) ‏منه يظهرون تأثير فارماكولوجي‎ hydrate ‏منه؛ أو‎ salt ‏إن مركب الاختراع الحالي؛ ملح‎ ‏فائق.‎ ‏(مجم/ كجم؛ تحت الجلد) (ثانية)‎ ‏بالصيغة )1( من الاختراع الحالي والذي‎ Fill ‏فقد اتضح أن المركب‎ code] ‏من النتائج‎ vo ‏هو مركب جديد يظهر مفعول فائق وتأثيرات فائقة كمادة دوائية وهو مفيد كعامل جديد لعلاج‎ ‏أعراض المجرى البولي السفلي؛ اضطراب في التعلم أو الذاكرة أو اضطراب حصر‎ aie ‏أو‎ ‏نفسي. بمعنى أن العامل لعلاج ومنع أعراض المجرى البولي السفلي؛ اضطراب في التعلم‎ ‏هو مادة دوائية؛ ويحتوي؛ كمقوم‎ Jal ‏أو الذاكرة أو اضطراب حصر نفسي من الاختراع‎ ‏نشطء على مركب له انجذاب لمستقبل 5-11118 بصورة انثقائية وله أيضا تأثير مضاد‎ © ‏من ذلك. إن‎ hydrate ‏من ذلك؛ أو‎ salt ‏للمستقبلات أعلاه في الجهاز العصبي المركزي؛ ملح‎
١7
له تأثيرات ملحوظة بصفة خاصة لعلاج أو منع أعراض متعلقة بالتخزين البولي؛ مثل التبول
المتكررء الإلحاح البولي؛ أو السلس البولي. يستخدم المصطلح "ملح ‎"salt‏ ليعني ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً. إن ذلك الملح ‎salt‏ ليس محددا بصفة خاصة؛ طالما أنه يشكل ملح ‎salt‏ مقبول صيدلانياً للمركب المتمثل بالصيغة م٠‏ العامة ‎(I)‏ الموجود في العامل العلاجي أو الوقائي لأعراض المجرى البولي السفلي. تتضمن أمثلة مفضلة لذلك الملح ‎salt‏ أملاح 40 مهلجن ‎«Ji x) halogenated salts‏ ‎(hydroiodide shydrobromate <hydrochloride <hydrofluoride‏ أملاح حمض غير عضوي ‎«phosphate «perchlorate «nitrate «sulfate OE.) inorganic acid salts‏ ‎carboxylates «(bicarbonate s «carbonate‏ عضوية ‎«oxalate «acetate Oia) organic‏ ‎sulfonates «(citrate 5 «fumarate «tartrate «maleate ٠‏ عضوية ‎SB 4) organic‏ ‎«<benzenesulfonate «ethanesulfonate «trifluoromethanesulfonate «methanesulfonate‏ ‎«(camphorsulfonate 5 «toluenesulfonate‏ أملاح ‎amino acid‏ (متثات ‎aspartate‏ ‎«(glutamate‏ أملاح ‎«quaternary amine‏ أملاح ‎alkali metal‏ (مذات ‎sodium salt‏ ‎«(potassium salt 5‏ وأملاح فلز أرضي قلوي ‎Oi) alkali-earth metal salts‏
. (calcium salt y magnesium salt ‏مد‎
إن العامل العلاجي أو الوقائي لأعراض المجرى البولي السفلي من الاختراع الحالي يمكن صياغته بطرق شائعة. تتضمن أشكال جرعة مفضلة قرص؛ مسحوق؛ ‎Parvule‏ ‏حبيبة؛ قرص ‎cilia‏ كبسولة؛ شراب؛ قرصة؛ مادة مستنشقة؛ تحاميل؛ حقن؛ مرهم؛ قطرة للعين؛ مرهم للعين؛ قطرة للأنف؛ قطرة للأذن؛ كمادة وغسول. من أجل الصياغة؛ يمكن © استخدام مواد الإضافة شائعة الاستخدام. قد تتضمن أمثلة لمادة الإضافة هذه مادة مسوغة ‎«excipient‏ مادة رابطة م5100 مادة مزلجة ‎lubricant‏ عامل ‎«coloring agent (ust‏ نكهة ‎Leal «flavor‏ إلى؛ مادة مثبتة ‎estabilizer‏ مادة إستحلاب ‎emulsifier‏ مادة لزيادة الإمتزاز ‎cadsorption enhancer‏ منشط سطح ‎csurfactant‏ منظم للأس الهيدروجيني ‎pH regulator‏ مادة مطهرة ‎«antiseptic‏ ومضاد للأكسدة ‎Cues cantioxidant‏ الضرورة. ‎Yo‏ يمكن صياغة العامل الموصوف أعلاه بخلط المقومات الشائعة الاستخدام كمواد خام للمستحضرات الدوائية طبقا لطرق شائعة. قد تتضمن أمثلة لهذه المقومات: زيوت حيوانية أى نباتية ‎(Fe animal or vegetable oils‏ زيت فول الصويا ‎soybean oil‏ الشحم الحيواني liquid ‏سائل‎ paraffin ‏مقثل‎ hydrocarbons ‏مخنلق عناعطتصرة؛‎ glyceride ‏أى‎ «tallow
‎«squalane‏ أو ‎paraffin‏ صلب ‎¢solid‏ زيوت ‎ester oils‏ مثل ‎octyldodecyl myristate‏ أو
‎alcohols isopropyl myristate‏ عليا ‎cetostearyl alcohol J "a higher‏ أو ‎behenyl alcohol‏ راتيتنجات ‎¢silicone resins‏ زيوت ‎silicone oils‏ منشطات سطح ‎surfactants ٠‏ مقل ‎«sorbitan fatty acid ester «polyoxyethylene fatty acid ester‏ ‎polyoxyethylene «polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester «glycerin fatty acid ester‏ ‎hydrogenated castor oil‏ أو ‎«polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer‏ ‎polymers‏ قابلة للذوبان في الماء مقل ‎«polyacrylic acid <hydroxyethyl cellulose‏ ‎«polyvinylpyrrolidone «polyethylene glycol «carboxyvinyl polymer‏ أو ‎methyl‏ ‎alcohols Scellulose ٠‏ دنيا ‎lower‏ مثل ‎ethanol‏ أو ‎alcohols ¢isopropanol‏ عديدة التكافؤ ‎polyvalent‏ مق ل ‎«dipropylene glycol «propylene glycol «glycerin‏ أو ‎¢sorbitol‏
‎Jie inorganic powders ‏مساحيق غير عضوية‎ ¢sucrose ‏أو‎ glucose Jie sugars ‏سكريات‎ ‏وماء‎ taluminum silicate ‏أو‎ «magnesium aluminum silicate «silicic acid anhydride «corn starch ‏نشا ذرة‎ clactose :excipient ‏نقي . قد تتضمن أمثلة لمادة مسوغة‎
‎«sorbit «mannitol «glucose ¢saccharose | ٠ binder ‏لمادة رابطة‎ i Bd ‏تتضمن‎ silicon dioxide «crystalline cellulose ‏صمغ عربي‎ cethylcellulose «methylcellulose «polyvinyl ether «polyvinyl alcohol <hydroxypropylmethylcellulose shellac «gelatin «Tragacanth «gum Arabic polypropylene glycol- «polyvinylpyrrolidone <hydroxypropylcellulose disintegrant ‏تتضمن أمثلة لمادة تحلل‎ meglumine s «polyoxyethylene block polymer 7 «calcium carbonate «crystalline cellulose «gelatin powder ‏مسحوق‎ cagar starch Lis carboxymethylcellulose ‏ى‎ «pectin «dextrin «calcium citrate «sodium bicarbonate polyethylene «talc «magnesium stearate lubricant ‏تتضمن أمثلة مادة مزلجة‎ calcium ‏كعامل تلوين‎ hydrogenated vegetable oil ‏وزيت نباتي مهدرج‎ »511168 «glycol
‎«coloring agent Yo‏ يمكن استخدام المنتجات المصرح بإضافتها إلى المواد الدوائية. تتضمن أمثلة لنكهة مستخدمة هنا مسحوق كاكاو ‎cmenthol «cocoa powder‏ ومسحوق أروماتي
كد ‎caromatic powder‏ زيت النعنع البستاني ‎cborneol «peppermint oil‏ مسحوق القرفة ‎.cinnamon powder‏ ‎fle lai C0 BI Jal Ji le coll Goa 5 mains Ala‏ ‎salt‏ منه أو 8 منه مع مادة مسوغة ‎excipient‏ بالإضافة إلى ذلك؛ تضاف أيضا ‎sale‏ ‏© رابطة ‎binder‏ مادة تحلل ‎«disintegrant‏ مادة مزلجة ‎clubricant‏ عامل ‎coloring (pb‏ ‎cagent‏ نكية ‎«flavor‏ إلخ؛ حسب الضرورة. بعد ذلك؛ يصاغ الخليط الناتج من ذلك في شكل مسحوق؛ حبيبة دقيقة؛ حبيبة؛ ‎cpa‏ قرص مغلف؛ كبسولة؛ إلخ؛ طبقا لطرق شائعة. في حالة القرص أو الحبيبة؛ تغلف هذه المستحضرات طبيعيا بدرجة ملائمة مع سكر أو مواد أخرى؛ حسب الضرورة. في حالة شراب أو مستحضر مستخدم للحقن؛ يضاف منظم للأس ‎٠‏ الهيدروجيني؛ مادة إذابة ‎resolvent‏ عامل تواتر ‎cisotonizing agent‏ وحسب الضرورة؛ يضاف ‎Load‏ عامل إذابة ‎csolubilizer‏ مادة مثبتة ‎stabilizer‏ إلخ. بعد ذلك يصاغ الخليط الناتج طبقا لطرق شائعة. في حالة مستحضر خارجي؛ فإن طريقة إنتاجه ليست مقيدة ويمكن إنتاج المستحضر الخارجي بطرق شائعة. يمكن هنا استخدام مواد مختلفة شائعة الاستخدام في المستحضرات الدوائية؛ أشباه العقاقير ‎quasi drugs‏ المواد التجميلية ‎ccosmetics 1‏ إلخ؛ كمواد أساسية. تتضمن أمثلة لهذه المادة زيوت نباتية وحيوانية ‎animal‏ ‎cand vegetable oils‏ زيوت معدنية ‎mineral oils‏ زيوت ‎ester‏ مواد شمع ‎«waxes‏ ‎«fatty acids <higher Lle alcohols‏ زيوت ‎esilicone‏ منشطات سطح ‎surfactants‏ دهون فوسفورية ‎alcohols «alcohols «phospholipids‏ عديدة التكافؤ ‎polymers «polyvalent‏ قابلة للذوبان في الماء؛ معادن طفلية ‎clay minerals‏ وماء نقي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أيضاء © حسب الضرورة؛ إضافة منظم للأس الهيدروجيني؛ مادة مضادة للأكسدة؛ عامل كلابي؛ عوامل مطهرة ومضادة للفطريات؛ عامل تلوين؛ عطر إلخ. علاوة على ذلك؛ يمكن أيضاء حسب الضرورة؛ إضافة مكونات لها تأثير محث للتباين؛ ‎ha‏ عامل معزز لتدفق الدم؛ عامل مضاد للبكترياء مضاد للالتهاب؛ منشط خلية؛ فيتامينات؛ ‎camino acid‏ مادة مرطبة ‎cmoisturizer‏ أو عقار محلل للكيراتين ‎keratolytic drug‏ تختلف جرعة العامل ‎ve‏ الوقائي أو العلاجي من الاختراع الحالي بالاعتماد على درجة الأعراض؛ السن؛ الجنس؛ وزن الجسم؛ شكل الجرعة؛ نوع الأملاح؛ النوع الخاص للمرضء إلخ. بصفة ‎ale‏ تعطى المادة الدوائية بالفم مرة واحدة أو تقسم على عدة مرات إعطاء على مدار اليوم؛ عند جرعة
YY
‏ميكروجرام و © جرام» ويفضل‎ ٠٠١ ‏ميكروجرام و١٠ جرام؛ يفضل بين‎ “+٠ ‏بين‎ Lu ‏ميكروجرام و١٠٠ مجم للبالغين. عند إعطاء المادة الدوائية بالحقن؛ فإنها‎ ٠٠١ ‏أكثر بين‎ ‏تعطى مرة واحدة أو تقسم على عدة مرات إعطاء على مدار اليوم؛ عند جرعة تقريبا بين‎ ‏ميكروجرام و١٠50 مجم؛ ويفضل أكثر بين‎ ٠٠١ ‏ميكروجرام و١ جرام؛ يفضل بين‎ © ‏ميكروجرام و١ مجم للبالغين.‎ ٠٠١ ‏م‎ ‏سيتم وصف الاختراع الحالي بتفصيل أكثر في الأمثلة المرجعية والأمثلة المشار إليها‎ ‏ولايقصد بها تحديد نطاق الاختراع. إن العامل‎ ald ‏أدناه. تتوافر الأمثلة لأغراض توضيحية‎ ‏العلاجي أو الوقائي لأعراض المجرى البولي السفلي من الاختراع الحالي هو مادة دوائية؛‎ ‏بصورة انتقائية وله أيضا‎ S-HTIA ‏تحتوي؛ كمقوم نشط»ء على مركب له انجذاب لمستقبل‎ ‏منه.‎ hydrate ‏منه؛ أو‎ salt ‏تأثير مضاد للمستقبل أعلاه في الجهاز العصبي المركزي؛ ملح‎ ٠ ‏يمكن أن يدرك الماهرون في الفن الاختراع الحالي إلى أقصى درجة؛ ليس فقط باستخدام‎ ‏بإضافة تعديلات مختلفة لنطاق‎ Load ‏الأمثلة المرجعية والأمثلة المشار إليها أدناه؛ لكن‎ ‏عناصر الحماية في مواصفة الطلب الحالي. إن هذه التعديلات متضمنة في نطاق عناممر‎ ‏الحماية في مواصفة الطلب الحالي.‎ ١ ‏_مثل الإنتاج‎ ١ 1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide ‏تخليق‎ ‎OMe o 1 7 0 FOG Co ‏صصة‎ ‎he Ow SoD 0 0 ‏انق ارك‎ yn =
SRT TX
07 NH, ON, methyl 1-(1-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxylate ‏تخليق‎ (1) ‏وفقا‎ 313% methyl 3-amino-4-(2,2-dimethoxyethyl)benzoate ‏يذاب 45,7 جم من‎ benzyl ‏جم من‎ 1€,9 (Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 34, pp. 6045-6048) ‏ا للمنشور‎ © ‏يقلب عند درجة‎ acetic acid ‏ملليلتر من‎ £AO ‏في‎ 4-oxo-Il-piperidinecarboxylate
فد حرارة الغرفة. بعد ‎Yr‏ دقيقة تقريباء يضاف 88,19 جم من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول التفاعل. بعدئذ؛ يقلب ‎Lad‏ محلول التفاعل لمدة ساعتين. بعد ذلك يضاف ‎ENO‏ ‏ملليلتر ماء إلى محلول التفاعل؛ ويسخن الخليط الناتج حتى درجة حرارة بين ١٠٠"مثوية‏ ‎Aye) Vo‏ بعد ؟ ساعات تقريباء يبرد محلول التفاعل؛ ويركز ‎dae‏ تحت ضغط © مخفض. بعد ذلك؛ يضاف ماء § ‎cethyl acetate‏ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجبة بواسطة محلول ‎sodium bicarbonate So‏ مشبع ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛ وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛ وتتقى بعدئذ المادة المتبقيبة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام ‎(ethyl acetate /hexane) NH silica‏ تعلق ‎٠‏ المادة الصلبة الناتجة في مذيب مختلط يتكون من ‎hexane‏ وتعطاء ‎«t-butylmethyl‏ ثم يرشح؛ للحصول على 57,7 جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl) 6 1.80-2.05 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 2H), 3.96‏ ‎(s,3H), 4.30-4.60 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (dd, 1 = 0.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m,‏ ‎6H), 7.64 (dd, 1 = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).‏ م ‎(Y)‏ تخليق ‎1-(1-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxylic acid‏ يذاب + جم من ‎methyl 1-(1-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-IH-indole-6-‏ ‎carboxylate‏ في محلول مختلط يتكون من ‎7٠١‏ ملليلتر ‎methanol‏ و١٠٠٠‏ ملليلتقر ‎tetrahydrofuran‏ بعد ذلك يضاف ؟9 ملليلتر من محلول ‎sodium hydroxide Jl‏ © عياري إلى محلول التفاعل؛ ويسخن بعدئذ الخليط إلى درجة حرارة بين ١٠”مثوية‏ ‎vy.‏ وءلا"مئوية. بعد إكتمال التفاعل؛ يبرد محلول التفاعل؛ ويضاف 10 جم من ‎ammonium‏ ‎chloride‏ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف محلول مائي ,101150 75 إلى المادة المتبقية؛ بحيث يضبط الأس الهيدروجيني ليكون © إلى 6؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية بالماء وبمحلول ‎sodium chloride‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية ‎vo‏ تحت ضغط مخفض. بعد ذلك؛ تتصلب المادة المتبقية؛ وتجمع بعدئذ من مذيب مختلط يتكون من ‎t-butylmethyl ether s hexane‏ بالترشيح؛ لكي نحصل على 8,6 جم من المركب المطلوب.
YYA
"H-NMR (CDCls) 6 1.80-2.04 (m, 2H), 2.06-2.21 (m, 2H), 2.94-3.16 (m, 2H), 4.30- 4.58 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 6H), 7.68 (dd, J =0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H). benzyl 4-(6-carbamoyl-1H-indol-1-yD)piperidin-1-carboxylate ‏تخليق‎ )( 1-(I-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-IH-indole-6-carboxylic acid ‏جم من‎ VO ‏يذاب‎ ° 1,1-carbonylbis-IH- ‏جم من‎ YA, ‏يضاف‎ «ell ‏بعد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ١7١ ‏في‎ ‏ويضاف‎ cia iy ‏يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ imidazole ‏بعد إكتمال التفاعل» يركز محلول التفاعل تحت ضغط‎ YA ‏ملليلتر ماء أمونيوم‎ ١74 ‏بعدئذ‎ ‏تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول‎ ethyl acetate ‏ويستخلص بعدئذ مع‎ «sabia ‏مشبع. يضاف‎ ammonium chloride ‏مشبع ومحلول مائي‎ sodium chloride ٠ ‏إلى الطبقة العضوية المفصولة؛ ويذاب فيه المركب المطلوب المتصلب‎ tetrahydrofuran ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛‎ magnesium sulfate ‏جزئياء ثم يجفف على‎ ‏تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يجمع مركب العنوان المتصلب بالترشيح.‎ ‏ويسخن الخليط؛ ثم يرشح.‎ ctetrahydrofuran ‏بالتالي يعلق المركب المطلوب المتجمع في‎ tetrahydrofuran ‏بالتالي يعلق بعدئذ المركب المطلوب المتجمع في مذيب مختلط يتكون من‎ ae ‏ويسخن الخليط الناتج؛ ثم يرشح. بالتالي يعلق بعدئذ المركب المطلوب المتجمع‎ cmethanol ‏ويسخن الخليط الناتج؛ ثم يرشح.‎ cmethanol tetrahydrofuran ‏في مذيب مختلط يتكون من‎ ‏تتجمع المواد الراشحة المتولدة وتركزء وبالتالي؛ نحصل على المركب المطلوب بنفس‎ ‏جم.‎ TEA ‏الأسلوب أعلاه. كانت الكمية الإجمالية للمركبات المطلوبة‎ "H-NMR (CDCl3) 8 1.93 (brs, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 3.02 (brs, 2H), 4.26-4.60 (m, ٠» 3H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 7H), 7.65 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H). 1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide ‏تخليق‎ (£) ‏في‎ benzyl 4-(6-carbamoyl-1H-indol-1-yl) piperidin-1-carboxylate ‏جم من‎ EF ‏يعلق‎ ‎«lly ‏بعد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠٠١و‎ methanol ‏ملليلتر‎ 4٠6٠0 ‏محلول مختلط يتكون من‎ Yo <hydrogen ‏يستبدل هذا المعلق بس‎ carbon ‏على‎ palladium 7٠١ ‏جم من‎ VF ‏يضاف‎ ‎palladium 7٠ ‏ويقلب بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة. بعد إكتمال التفاعل؛ يزال بالترشيح‎
على ‎carbon‏ من محلول التفاعل؛ ويركز بعدئذ محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يضاف ‎tetrahydrofuran‏ إلى المادة ‎Aina‏ ويركز الخليط الناتج مرة أخرى تحت ضغط مخفض. يضاف ‎tetrahydrofuran‏ إلى المادة المتبقية المتولدة؛ ثم يقلب؛ لكي يتصلب المركب المطلوب. بعد ذلك؛ يضاف ‎cether tetrahydrofuran‏ ثم التبريد على ثلج. ‎pany‏ المركب ‎٠‏ المطلوب المتصلب بالترشيح. يركز الراشح المتولد؛ وبالتالي؛ نحصل على المركب المطلوب بنفس الأسلوب أعلاه. كانت الكمية الإجمالية للمركبات المطلوبة 75,7 جم. ‎"H-NMR (CDCl) 6 1.88-2.02 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.22-‏ ‎(m, 2H), 4.46 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz 1H), 6.58 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.44‏ 3.32 ‎(m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).‏ ‎٠‏ مثل الإنتاج ؟ تخلبق ‎N-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide‏ ‏= ~= 9 0 نه ‎TOR RON {5 Re‏ 0 بوبه . ‎HOOC‏ ‏/ / ‎N-methyl-1-(1-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-1H-indole-6- (3— 135 (1)‏ ‎carboxamide‏ ‎vo‏ يذاب ¥ جم من ‎1-(I-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-IH-indole-6-carboxylic acid‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ ويضاف بعدئذ ‎٠,١7‏ جم من ‎1,1-carbonylbis-IH-‏ ‎imidazole‏ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف» ويضاف 2,11 ملليلتر من محلول مائي ‎methylamine‏ 40 7. بعد إكتمال ‎(Jeli)‏ يستخلص محلول التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ‎sodium bicarbonate Ala‏ مشبع؛ © محلول مائي ‎ammonium chloride‏ مشبع؛ ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع. بعد ذلك؛ تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛ وتنقى بعدئذ المادة المتبقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام ‎(ethyl acetate) NH silica‏ وتحليل كروماتوجرافي عمود على هلام ‎acetate /hexane) silica‏ الاطا)؛ للحصول على ‎VW VY‏ جم من المركب ‎ve‏ المطلوب.
VY. "H-NMR (CDCl) & 1.80-2.00 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.06 (d, J =4.8 Hz, 3H), 4.30-4.58 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.21 (brs, 1H), 6.55 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 6H), 7.61 (dd, J] = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
N-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide ‏تخليق‎ (Y) ٠
N-methyl-1-(1-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-IH-indole-6- ‏جم من‎ V,YV ‏يذاب‎ ‎palladium 7٠١ ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏يضاف‎ Max .01608001 ‏ملليلتر‎ ٠ ‏في‎ carboxamide ‏ويقلب بعدئذ عند‎ chydrogen ‏إلى المحلول الناتج. يستبدل جو التفاعل بواسطة‎ carbon ‏على‎ ‎carbon ‏على‎ palladium 7٠١ ‏درجة حرارة الغرفة. بعد إكتمال التفاعل» يزال بالترشيح‎ ‏محلول التفاعل» ويركز بعدئذ محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتبقية‎ ٠ ‏ثم‎ «(methanol fethyl acetate) NH silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام‎ «methanol 5 «t-butylmethyl ether «ethyl acetate ‏التصلب من محلول مختلط يتكون من‎ للحصول على 977 مجم من المركب المطلوب. ‎(m, 211), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 2.4, 12.4 Hz,‏ 1.86-1.99 8 (ي02٠)‏ 1-7118 ‎2H), 3.06 (d, 1 = 4.8 Hz, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 4.44 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.24 Yo‏ ‎(brs, 1H), 6.54 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 0.4, 8.4‏ ‎Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).‏ مثال الإنتاج ‎٠‏ ‏تخليق ‎3-amino-4-(2,2-dimethoxyethyl)benzamide‏ ‎OMe‏ ‏يلب 9 د 0 ‎“Ci‏ ‎COOH CONH, CONH, .‏ )1( تخليق ‎3-nitro-4-methylbenzamide‏ ‏يذاب ‎7١‏ جم من ‎3-nitro-4-methylbenzoic acid‏ في ‎5٠0٠١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ بعد ذلكء يضاف 71,59 جم ‎1,1"-carbonyldiimidazole‏ 5 )+ مللبتر من عننصة(7120عدتنل. يقلب الخليط الناتج لمدة £0 دقيقة. بعد ذلك» يضاف ‎٠١٠‏ ملليلتر من ‎vo‏ ماء أمونيا ‎YA‏ ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. بعد إكتمال التفاعل؛ ا
١١ ethyl bile ٠٠١ ‏يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتفصل المادة المتبقية في‎ olla Yoo ‏ملليلتر ماء. تفصل الطبقة العضوية؛ وتغسل بعدئذ بواسطة‎ ٠7٠١و‎ acetate sodium ‏ملليلقر محلول مائي‎ ٠٠١ ‏ملليلتر ماء؛‎ ٠٠١ ‏عياري؛‎ Y hydrochloric acid ‏مشبع. تجفف بعدثذ الطبقة‎ sodium chloride ‏مشبع و١١٠٠ ملليلتر محلول‎ bicarbonate ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ يركز‎ magnesium sulfate ‏العضوية على‎ ٠ ‏الراشح تحت ضغط مخفض»؛ للحصول على 9,5 ١جم من المركب المطلوب.‎ "H-NMR (CDCl3) 62.67 (s, 3H), 7.47 (d,J = 7.6 Hz 1H), 7.98 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3-amino-4-(2,2-dimethoxyethyl)benzamide ‏تخليق‎ (Y) dimethylformaraide ‏جم‎ ٠١و‎ 3-nitro-4-methylbenzamide ‏يذاب 14,0 جم من‎ Ve
Le) ٠6 ‏يقلب الخليط الناتج عند‎ dimethylformamide ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ dimethyl acetal ‏ساعة. يركز بعدئذ الخليط تحت ضغط مخفض. بعد ذلك؛ يضاف ١٠؟ ملليلتر من‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏إلى المادة المتبقية. يسخن المحلول الناتج‎ chlorotrimethylsilane ‏جم من‎ Yo ‏و‎ methanol ‏ساعة. يبرد محلول التفاعل ويركز بعدثذ تحت ضصغط‎ ١١ ‏مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏لفصل طبقة عضوية. تفصل الطبقة العضوية؛ وتغسل‎ cethyl acetate s ‏مخفض. يضاف ماء‎ vo ‏مشبع.‎ sodium chloride ‏مشبع ومحلول‎ sodium bicarbonate ‏بعدئذ بواسطة محلول مائي‎ ٠٠١ ‏لامائي. يرشح الخليط خلال‎ magnesium sulfate ‏تجفف بعدئذ الطبقة العضوية على‎ ‏بعد ذلك؛ يركز الراشح‎ ethyl acetate ‏ويغسل بعدئذ بواسطة‎ silica ‏جم من طبقة هلام‎ ‏ملليلتر‎ ١5١ ‏إلى‎ carbon ‏على‎ palladium 7٠ ‏تحت ضغط مخفض. يضاف 0,4 جم من‎ ‘hydrogen ‏يحتوي على المنتج الخام الناتج؛ ويقلب بقوة الخليط في جو‎ methanol ‏محلول‎ © ‏بعد إكتمال التفاعل. تزال المادة الحفازة بالترشيح» ويركز الراشح تحت ضغط مخفض. تنقى‎ ‏(عصة«عط/‎ NH silica ‏المادة المتبقية الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام‎ ‏جم من المركب المطلوب.‎ ١١# ‏للحصول على‎ «(ethyl acetate 11 (CDCl3) 62.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 6H), 4.16-4.24 (br, 2H), 4.99 (t,J=5.2 Hz, 3H), 5.52-5.67 (br, 1H), 5.93-6.10 (br, 1H), 7.07 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, Yo 1H), 7.10 (d, 127.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H). ١ ‏مثال‎
ٍ 177 1-{1-[2-(6-methoxy-3-methylbenz[d]isoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H- ‏تخليق‎ ‎indole-6-carboxamide ‎0 0 0 0 ‏ض<-صو<‎ oH ~o oN So NF oH ~o OH 0 0 Ny 0 ‏ل‎ ‏و-‎ OH So o ‏وح‎ 0
OH
OH
N
*) YN ‏ا‎ NON 5
TTT Noe | TT g / i XN 0 | P : 07 NH, 2'-Allyloxy-4'-methoxyacetophenone (VY) lille £+ ‏في‎ 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone ‏يذاب #5 جم من‎ ° 4,1١ ‏عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك يضاف على التعاقب‎ N N-dimethylformamide ‏إلى محلول التفاعل. بعد أن يتأكد‎ allyl bromide ‏و/,؟ ملليلتر‎ potassium carbonate ‏جم‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية.‎ ethyl acetate y slo ‏يضاف‎ of gall ‏إختفاء هذه‎ ‏مشبع؛ وتجفف بعدئذ‎ sodium chloride ‏تغسل الطبقة العضوية الناتجة بالماء وبمحلول مائي‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate ‏على‎ ٠ ‏بعدئذ المادة المتبقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على‎ AN ‏تحت ضغط مخفضء‎ ‏للحصول على 9,6 جم من المركب المطلوب.‎ (ethyl acetate /hexane) silica ‏هلام‎ ‎"H-NMR (CDCl;) 6 (ppm): 2.61 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.60-4.65 (m, 2H), 5.30-5.37 (m, 1H), 5.41-5.49 (m, 1H), 6.01-6.18 (m, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J =2.4,88Hz, 1H), 7.84 (d,] = 8.8 Hz, 1H). Vo 5'-allyl-2"-hydroxy-4'-methoxy ‏يو‎ 3-Allyl-2-hydroxy-4'-methoxyacetophenone (Y) acetophenone
يذاب 5,7 جم من ‎2-allyloxy-4"-methoxyacetophenone‏ في ‎٠١‏ ملليلقر من عصنااهه11,17-016171. يسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار تحت جو ‎.nitrogen‏ بعد 7 ساعات تقريباء يستقر محلول التفاعل لكي يبرد؛ وبعدئذ». يضاف ماء 3 ‎cethyl acetate‏ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة ‎hydrochloric acid‏ © عياري © ومحلول ‎sodium chloride ile‏ مشبع؛ وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛ وتتقى بعدئذ المادة المتبقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام ‎ethyl /hexane) silica‏ ‎«(acetate‏ لكي تنحصل على ‎7,7١‏ جم من ‎3'-allyl-2"-hydroxy-4'-methoxyacetophenone‏ ‎V,+V 4‏ جم من ‎-5-allyl-2"-hydroxy-4'-methoxyacetophenone‏ ‎3'-allyl-2"-hydroxy-4'-methoxyacetophenone Ve‏ ‎"H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 2.57 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.90-5.05‏ ‎(m, 2H), 5.85-6.05 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.8‏ ‎(s, 1H).‏ ‎5'-Allyl-2'-hydroxy-4'-methox yacetophenone‏ ‎"H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 2.55 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.01-5.10 Vo‏ ‎(m, 2H), 5.90-6.04 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 12.7(s, 1H).‏ ‎7-Allyl-6-methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazole (Y')‏ يذاب ١7,؟‏ جم من ‎3"-allyl-2"-hydroxy-4'-methoxyacetophenone‏ في 8 ملليلتقر إمصقطاء. بعد ذلك يضاف على التعاقب ‎7,1١‏ جم ‎١7١ <hydroxylamine hydrochloride‏ ‎٠‏ جم ‎csodium acetate‏ و١‏ ملليلتر ‎ele‏ إلى محلول التفاعل. يسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات ونصف تقريبا. بعد ذلك»؛ يذاب 1,7 جم من ‎hydroxylamine‏ ‎hydrochloride‏ و١١‏ جم من ‎sodium acetate‏ في 1 ملليلتر ماء؛ ويضاف المحلول الناتج إلى محلول التفاعل. يسخن أيضا بالتالي محلول التفاعل الناتج مع إعادة تكثيف البخار. بعد أن يتأكد إختفاء هذه ‎cof gall‏ يضاف ماء 5 ‎cethyl acetate‏ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة ‎Yo‏ العضوية الناتجة بالماء ومحلول مائي ‎sodium chloride‏ مشبع؛ وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض» للحصول على 7,48 جم من مشتق ‎oxime‏ خام. يذاب مشتق ‎oxime‏
الناتج و 1,90 جم من ‎triphenylphosphine‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎«(THF) tetrahydrofuran‏ ويبرد المحلول الناتج على ثلج. بعد ذلك؛ يضاف بالتنقيط 9,7 ملليلتر من ‎diisopropyl‏ ‎azodicarboxylate‏ مذاب في © ملليلتر ‎THF‏ بعد إكتمال التنقيط» يدفاً محلول التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب بعدئذ المحلول لمدة ‎١١‏ ساعة تقريبا. يركز محلول التفاعل تحت © ضغط مخفض» وتتقى بعدئذ المادة المتبقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هادم ‎(ethyl acetate /hexane) silica‏ للحصول على ‎١,7‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 2.53 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.97-5.13‏ ‎(m, 2H), 5.92-6.10 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H).‏ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-3-methylbenz[d]isoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H- (£)‏ ‎indole-6-carboxamide ٠‏ يذاب ‎١‏ جم من »©- خليط-م (مصنعة بواسطة شركة ‎Aldrich‏ في ما يلي يمكن قول نفس الشيء على نفس الشروط الموجودة في المواصفات الحالية) في © ملليلتر ‎tbutanol‏ ‏0 ملليلتر ماء. بعد ‎«ld‏ يضاف ‎١8680‏ مجم من ‎7-allyl-6-methoxy-3-methylbenzo[d]‏ ‎isoxazole‏ مذاب في ؟ ملليلتر 018001-. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. ‎ve‏ بعد أن يتأكد إختفاء هذه ‎cof gall‏ يضاف ‎٠,7‏ جم ‎sodium sulfite‏ إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات تقريبا. يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول مائي ‎sodium chloride‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض لكي نحصل على ‎١776‏ مجم من مشتق ‎diol‏ خام. يذاب ‎١7710 v,‏ مجم من مشتق ‎diol‏ الناتج في 4 ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ و ملليلتر ماء؛ وبعدئذ؛ يضاف ‎YY‏ مجم من ‎sodium metaperiodate‏ يقلب بقوة الخليط الناتج. بعد أن يتأكد إختفاء هذه ‎cdf gall‏ يضاف ‎ethyl acetates ele‏ إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول ‎sodium chloride (Ste‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية ‎vo‏ تحت ضغط مخفض؛ لكي نحصل على ‎١١١‏ مجم من مشتق ‎aldehyde‏ خام. يضاف على التعاقب ‎17١‏ مجم من مشتق ‎aldehyde‏ أعلاه مذاب في *؟ ملليلتقر ‎©V 4 dichloromethane‏ ميكرولتر من ‎acetic acid‏ إلى ¢ ‎"lle‏ من ‎dichloromethane‏
١١٠ ‏يقلب بعدئذ‎ L1-(piperidin-4-yl)-IH-indole-6-carboxamide ‏مجم من‎ ١77 ‏يحتوي على‎ sodium ‏محلول التفاعل لمدة *# دقائق. بعد ذلك؛ يضاف 104 مجم من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ويقلب بعدئذ الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ triacetoxyborohydride ‏مشبع؛‎ sodium chloride (Ale ‏محلول‎ cg ke © NaOH ‏يضاف‎ cell) ‏ساعات. بعد‎ A ‏لمدة‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجبة‎ chloroform ٠ magnesium sulfate ‏مشبع وتجفف بعدئذ على‎ sodium chloride ‏بواسطة محلول مائي‎ ‏بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛‎ SLY ethyl ) NH silica ‏وتتقى المادة المتبقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ ٠٠١ ‏للحصول على‎ (acetate 'H-NMR (CDCl3) (ppm): 2.06-2.16 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), ١ 2.70-2.78 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.56 (d,J =3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J] = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H). ١ ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazol-5-yDethyl|piperidin-4-yl}-1H- ‏تخليق‎ ٠ indole-6-carboxamide ‏رد(‎ ‎0 ‎12 ‎NH, ‏كمادة‎ 5'-allyl-2-hydroxy-4'-methoxyacetophenone ‏يُخلق المركب المطلوب باستخدام‎ .)4(-)( ١ ‏خام وفقا للطرق الموصوفة في مثال‎ "H-NMR (CDCl3) (ppm): 2.08-2.18 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), Y. 2.62-2.70 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36-4.48 (m, 1H), 6.58 )0 J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.65 (d,
J =8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). ٠ ‏مثال‎
تخلبق ‎1-{1-[2-(6-methoxy-2-methylbenzoxazol-7-ylethvyl]piperidin-4-yl}-1H-‏ ‎indole-6-catboxamide‏ ‏و كرو ا و« اد ‎om‏ ‎OMe N07 NF ome‏ 0" سس با ‎N‏ ‎he (t) Be OMe + <0 C”‏ ‎col Pom ° ove‏ ‎N No =‏ ‎poo JOG‏ ‎A‏ ‎NH,‏ 07 ‎2-Allyloxy-4-methoxynitrobenzene (V)‏ ° يذاب 1,88 جسم من ‎5-methoxy-2-nitrophenol‏ في ‎٠١‏ ماللبقتسر ‎LN N-dimethylformamide‏ بعد ‎cell)‏ يضاف على التعاقب 1,07 جم من ‎potassium‏ ‎٠,١ carbonate‏ ملليلثر ‎allyl bromide‏ إلى محلول التفاعل. بعد أن يتأكد إختفاء هذه ‎cf gal‏ يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بالماء ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛ وتجفف ‎Yaa;‏ على ‎magnesium‏ ‎sulfate ٠‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفضء وتنقى بعدئذ المادة المتخلفة بواسطة كروماتوجرافي عمود على هام ‎silica‏ ‎(ethyl acetate /hexane)‏ ؛ للحصول على ‎7,٠5‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl) 8 (ppm): 3.87 (s, 3H), 4.62-4.70 (m, 2H), 5.30-5.38 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.00-6.12 (m, 1H), 6.48-6.56 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H).‏ 5.50-5.58 ‎2-Allyloxy-4-methoxyaniline (Y) ٠‏ يذاب ‎7,٠9‏ جم من ‎2-allyloxy-4-methoxynitrobenzene‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎«ethanol‏ © ملليلتر ‎«THF‏ و؛ ملليلتر ماء. بعد ‎cell)‏ يضاف 4,77 جم من ‎ammonium chloride‏ و7,77 جم ‎iron‏ إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط الناتج مع التسخين عند ‎Baal Ay gh‏ ؛ ساعات. بعد ذلك يضاف 7 جم من ‎١ ammonium chloride‏ جم من ‎٠,79 5 ¢iron‏
د ملليلتر ‎HCI‏ © عبياري إلى محلول التفاعل؛ ويقلب ‎Lad‏ الخليط الناتج مع التسخين لمدة ساعتين تقريبا. يستقر محلول التفاعل لكي يبرد ويرشح ‎Yom‏ خلال 061116. يضاف محلول مائي ‎sodium bicarbonate‏ مشبع 5 ‎cethyl acetate‏ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول ‎sodium chloride‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium‏ ‎sulfate ©‏ لامائي. بعدإزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة الععضوية تحت ضغط منخفض؛ وتنقى بعدئذ المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماأتوجرافي عمود على هلام ‎silica‏ ‎(ethyl acetate /hexane) NH‏ للحصول على ‎٠,١4‏ جم من المركب المطلوب. ‎(ppm): 3.74 (s, 3H), 4.52-4.58 (m, 2H), 5.25-5.32 (m, 1H),‏ ة ‎"H-NMR (CDCl)‏ ‎(m, 1H), 6.01-6.12 (m, 1H), 6.36 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d,] =2.4‏ 5.37-5.46 ‎Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H). ١‏ ‎2-Allyloxy-4'-methoxvyacetanilide (Y)‏ يضاف على التعاقب ؟ مجم من ‎4-(dimethylamino)pyridine‏ و١‏ ملليلتر من ‎acetic‏ ‎anhydride‏ إلى ؟ ملليلتر من ‎pyridine‏ يحتوي على ‎٠,١4‏ جم من ‎2-allyloxy-4-‏ ‏عصناندة00<7؛ ويقلب بعدئذ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. بعد أن يتأكد ‎vo‏ إختفاء هذه ‎cd gall‏ يضاف ‎HCI‏ © عياري 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول ‎sodium chloride‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تتصلب بعدئذ المادة المتخلفة من ‎t-butyl methyl ether-‏ ‎chexane‏ للحصول على 4 ‎٠.٠‏ جم من المركب المطلوب. ‎'H-NMR (CDCl) 8 (ppm): 2.18 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.54-4.62 (m, 2H), 5.30-5.45 ¥.‏ ‎(m, 2H), 6.00-6.12 (m, 1H), 6.45-6.52 (m, 2H), 7.54 (brd-s, 1H), 8.22 (d, J = 9.6 Hz,‏ ‎1H).‏ ‎7-Allyl-6-methoxy-2-methylbenzoxazole (¢)‏ يذاب 4 ‎٠.٠‏ جم من ‎2-allyloxy-4-methoxyacetanilide‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎l-methyl-‏ ‎vo‏ عل00ل2-270011. يقلب بعدئذ محلول التفاعل مع التسخين عند ‎A Ve‏ تحت جو ‎nitrogen‏ بعد ثمانية ساعات؛ يستقر محلول التفاعل لكي يبرد. بعد ذلك» يضاف ‎ethyl 5 ele‏ ‎acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة
محلول ‎sodium chloride‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض؛ للحصول على منتج ‎V0)‏ جم). يذاب المنتج في ‎Yoo‏ ملليلتر من ‎acetic acid‏ بدون تنقية؛ ويقلب المحلول الناتج مع التسخين عند ‎Augie) Te‏ بعد إكتمال التفاعل؛ يستقر محلول التفاعل لكي يبرد. بعد © ذلك؛ يركز المذيب تحت ضغط منخفض. يضاف ‎NaOH‏ © عياري 5 ‎ethyl acetate‏ إلى المادة المتخلفة؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة الععضوية الناتجة بواسطة محلول ‎sodium chloride‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تنقى بعدئذ المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام ‎(ethyl acetate /hexane) silica‏ للحصول .على 71“ مجم من المركب المطلوب. ‎(ppm): 2.60 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.95-5.10‏ ة (ي-0) ‎"H-NMR‏ ‎(m, 2H), 5.95—6.10 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H).‏ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-2-methylbenzoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indole- (©)‏ ‎6-carboxamide‏ ‎vo‏ نحصل على المركب المطلوب من ‎7-allyl-6-methoxy-2-methylbenzoxazole‏ من مثال ‎o£) oY‏ طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ) (4). ‎'H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 2.06-2.18 (m, 4H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.62 (s, 3H),‏ ‎(m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.34-4.47 (m,‏ 2.68-2.77 ‎1H), 6.58 (dd, J =0.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.67‏ ‎(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). Y.‏ ‎Ja‏ ‏تخليق ‎1-{1-[2-(6-methoxy-2-methylbenzoxazol-5-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-1H-‏ ‎indole-6-carboxamide‏ ‎YOY‏
0 0 0
OO ‏مرجع‎ ‎MeO oH MeO 0 MeO OH 0 : NOH ‏ا ومنت مم‎ seen
MeO OH MeO OH 0 OMe ‏يمر » الح‎ 0 © LN D
P
07 “NH, 4'-Methoxy-2'-(3-methyl-2-butenyl)oxyacetophenone )( يضاف على التعاقب ‎7١,7‏ جم من ‎YY,Y 4 potassium carbonate‏ ملليلتر من ‎I-bromo-‏ ‎3-methyl-2-butene‏ إلى ‎"٠١٠‏ ملليلتر من ‎acetone‏ يحتوي على ‎YO‏ جم من ‎2-hydroxy-4'-‏ 1 ‏ع(000ع0م00600*780©0. يسخن بعدئذ محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار. بعد‎ ٠
I-bromo-3- ‏و 5,17 ملليلتر‎ potassium carbonate ‏ساعات تقريباء يضاف أيضا 84 جم‎ ‏تقريباء‎ del LYE ‏ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار. بعد‎ amethyl-2-butene ‏وبعدئذ؛ يرشح خلال ع081:1. يركز الراشح تحت ضغط‎ cam ‏يستقر محلول التفاعل لكي‎ silica ‏منخفض؛ وتنقى بعدئذ المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام‎ ‎٠ (ethyl acetate /hexane) ٠٠‏ للحصول على المركب المطلوب. يجرى أيضا التفاعل باستخدام ‎YXan ¥ °) 2'-hydroxy-4'-methoxyacetophenone‏ مرة) تحت الشروط الموصوفة أعلاه. كانت الكمية الإجمالية للمركبات المطلوبة 98,7 جم. ‎117 (CDCl3) 6 (ppm): 1.76 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.47-5.55 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, ‎1H), 6.51 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H). Vo 2'-Hydroxy-4'-methoxy-5'-(3-methyl-2-butenyl)acetophenone (Y) ‏يذاب 59,7 جم من ‎4-methoxy-2'-(3-methyl-2-butenyl)oxyacetophenone‏ في ‎٠٠١‏ ‏ملليلتر من ‎JN N-diethylaniline‏ يسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار تحت جو «©0. بعد ؟ ساعات؛ يستقر محلول التفاعل لكي ‎«Maayan‏ يضاف ‎hydrochloric‏ ‏ا
Yeu
‎acid‏ © عياري ) ‎٠‏ ملليلتر) ‎V, +++) t-butylmethyl ethers‏ ملليلتر)؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة ‎hydrochloric acid‏ © عياري )+ +¥ ملليلتر*7) ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع )+04 ملليلتر)؛ وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف ‎cad AIL‏ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفضء وتنقى بعدئذ المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام ‎¢(ethyl acetate /hexane) silica‏ للحصول على المركب المطلوب. يجرى أيضا ‎Je lil‏ باستخدام ‎4-methoxy-2'-(3-methyl-2-butenyl)oxyacetophenone‏ )£4 جم) تحت
‏الشروط الموصوفة أعلاه. كانت الكمية الإجمالية للمركبات المطلوبة ‎VEY‏ جم. ‎"H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.71 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.54‏ ‎(s, 3H), 3.22 (dd, J =0.4, 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.21-5.29 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), ٠١‏ ‎(d, J =0.8 Hz, 1H), 12.7 (s, 1H).‏ 7.40
‎6-Methoxy-2-methyl-5-(3-methyl-2-butenyl)benzoxazole (Y) 2"-hydroxy-4'-methoxy-5'-(3-methyl-2-butenyl)acetophenone ‏جم من‎ V¢,) ‏يذاب‎ ‎hydroxylamine hydrochloride ‏ملليلتر من امصقطء. بعد ذلك» يضاف 806,4 جم‎ ٠ ‏في‎ ‎sae) ‏ملليلتر ماء. يسخن محلول التفاعل مع‎ ¥V0 ‏مذاب في‎ sodium acetate ‏و71ر19 جم‎ ٠ ‏تكثيف البخار لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك؛ يستقر محلول التفاعل لكي يبرد؛ ويركز بعدئذ تحت‎ t-butyl methyl 5 ‏ملليلتر)‎ 8 ٠١( ‏مشبع‎ sodium chloride ‏ضغط منخفض. يضاف محلول‎ ‏مليلتر) إلى المادة المتخلفة؛. لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة الععضوية‎ ٠ ) ether ‏مشبع )044 ملليلتر7”؛)؛ وتجفف بعدئذ على‎ sodium chloride ‏الناتجة بواسطة محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate ٠ ‏خام. يذاب 07,4 جم من‎ oxime ‏جم من مشتق‎ VV, E ‏تحت ضغط منخفض؛ للحصول على‎ ‏ملليلقر‎ Yo ‏و‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ YYO ‏الناتج في مذيب مختلط يتكون من‎ oxime ‏مشتق‎ ‎phosphorus ‏من‎ lle ‏؟‎ ١,6 ‏عوننصدا06د71ا10(8ل-11,21. بعد ذلك» يضاف بالتنقيط‎ ‏دقيقة تقريباء مع التبريد على ثلج. بعد إكتمال الإضافة؛‎ ١5 sad ‏إلى المحلول‎ oxychloride ‏حتى درجة حرارة‎ Maw ‏يقلب محلول التفاعل لمدة © دقائق مع التبريد على ثلج؛ ويدفاً‎ vo ell) ‏دقيقة تقريبا. بعد‎ ٠٠ ‏الغرفة. يقلب بعدئذ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ thutyl ‏يضاف بالتنقيط محلول التفاعل إلى محلول مختلط مقلب يتكون من 500 ملليلتر‎ ‏الف‎
VED
‏تغسل‎ sodium acetate ‏ملليلتر ماء مثلج الذي فيه مذاب 876 جم من‎ V,04 4 5 methyl ether ‏ملليلقر محلول‎ VY + ‏مرتين الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول مختلط يتكون من‎ ‏مشبع؛ ويغسل أيضا‎ sodium chloride ‏؟ عياري و٠*؟ ملليلتر محلول‎ sodium hydroxide
Chay oll) ‏مشبع )+ 04 ملليلتر*؛ مرات). بعد‎ sodium chloride ‏بعدئذ بواسطة محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز‎ magnesium sulfate ‏م المنتج الناتج على‎ ‏الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض» وتنقى بعدئذ المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ ‏يتقى أيضا المنتج‎ (ethyl acetate [hexane) NH silica ‏كروماتوجرافي عمود على هلام‎ (ethyl acetate /hexane) silica ‏الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام‎ ‏للحصول على 07,7 جم من المركب المطلوب.‎ "H-NMR (CDCl3) & (ppm): 1.71 (s, 3H), 1.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.36 Ye (dd, J =0.8,7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.28-5.36 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.38 (s, 1H). 1-{1-[2-(6-methoxy-2-methylbenzoxazol-5-ylethyl|piperidin-4-yl}-1H-indole- )4( 6-carboxamide 6-methoxy-2-methyl-5-(3-methyl-2- ‏نحصل على 7,7 جم للمركب المطظطلوب من‎ ‏الموصوف أعلاه (7,؛؛ جم في إجمالي من ؛ عجنات) وفقا للطريقة‎ butenyl)benzoxazole ٠ ‏مكافئ من‎ ١ ‏يضاف‎ diol ‏الموصوفة في مثال )¢ )£( (مع ذلك؛ عندما نحصل على منتج‎ . (methanesulfonamide ‏يعاد بلورة 7,7 جم من المركب المطلوب الموصوف أعلاه من ١٠؟ ملليلتقر‎ ‏جم للمركب المطلوب.‎ VEY ‏للحصول على‎ cmethanol "H-NMR (CDCl) ‏ة‎ (ppm): 2.00-2.24 (m, 4H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), Y. 2.62-2.76 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.14-3.32 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 0.8, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). ° ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(2-ethyl-6-methylbenzoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indole-6- ‏تخليق‎ ve carboxamide ‏ا‎
VEY
0 0 A ~ or 0, ‏ناب انم مرج‎
HO OH MeO” > “oH 0 07 NH, 2'-Hydroxy-4'-methoxypropiophenone )( ‏بعد ذلك؛‎ acetone ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ 2'4"dihydroxypropiophenone ‏يذاب 1 جم من‎ ‏إلى‎ methyl jodide ‏ملليلتر‎ 7,١7 ‏و‎ potassium carbonate ‏جم‎ V,+ 9 ‏يضاف على التعاقب‎ ‏ساعات تقريباء‎ ١ ‏محلول التفاعل. يسخن بعدئذ محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار. بعد‎ © ‏يستقر محلول التفاعل لكي يبرد ويرشح بعدئذ. يركز الراشح تحت ضغط منخفض. يضاف‎ ‏لفصل طبقة عضوية.‎ Adana) ‏إلى المادة‎ ethyl acetate 5 ‏مشبع‎ sodium chloride ‏محلول.‎ ‎sodium ‏عياري ومحلول‎ Y hydrochloric acid ‏تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ وتجفف بعدئذ على‎ 006 “hexane ‏بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تتصلب المادة المتخلفة من‎ ٠ ‏للحصول على 5,64 جم للمركب المطلوب.‎ cethyl acetate "H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.23 (t,J =7.2 Hz, 3H), 2.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.40-6.45 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 12.8 (s, 1H). 1-{1-[2-(2-Ethyl-6-methoxybenzoxazol-7-yl)ethylpiperidin-4-yl}-1H-indole-6- (Y) carboxamide ٠٠ 2"-hydroxy-4'-methoxypropiophenone ‏يُخلق المركب المطلوب باستخدام؛ كمادة خلي؛‎ ‏(مع ذلك يستخدم‎ )(-)١( of ‏الناتج في مثال 0 (١)؛ وفقا للطرق الموصوفة في مثال‎ ‏الناتجة بواسطة‎ jsomers ‏ونوعين من‎ ¢I-bromo-3-methyl-2-butene ‏بدلا من‎ allyl bromide 3'-allyl-2"-hydroxy-4'-methoxypropiophenone) induced ‏يستحث‎ .Claisen ‏ترتيب‎ sale ‏إلى المركب في مثال 0 والمركب في‎ (5-allyl-2-hydroxy-4'-methoxypropiophenone ys © : ‏على التوالي).‎ cams ‏مثال + الموصوف في ما‎ "H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.45 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 2.07-2.16 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.35-4.46 (m, 1H), 6.57 (d, J =2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4
١
Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H). > ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(2-ethyl-6-methoxybenzoxazol-5-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-1H-indole- ‏تخليق‎ 6-carboxamide ٠
SNE AN yr On 0 0 / 07 NH, 5'-allyl-2'-hydroxy-4'-methoxypropiophenone ‏يُخلق المركب المطتنوب باستخدام‎ ‏(تشير‎ )4(-)7( of ‏الموصوف أعلاه كمادة خام طبقا لطرق التخليق الموصوفة في المثال‎ (0 ‏إلى طريقة لتخليق المثال‎
H-NMR (CDCly) & (ppm): 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07-2.16 (m, 4H), 2.24-2.34 ١ (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.63 (d, J] = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
V Jha 1-{1-[2-(5-methoxy-2-methylbenzoxazol-4-yl)ethylpiperidin-4-yl}-1H- ‏تخليق‎ ه٠‎ indole-6-carboxamide <١) ‏و الس 6 حجر‎ ‏لي‎ OT No N HO N MeO N ١
CI
‏ومن‎ FN yr "To / 07 NH, 5-Allyloxy-2-methylbenzoxazole )( 5-hydroxy-2-methylbenzoxazole ‏يذاب 171,06 جسم مسن‎ ١١و‎ N,N-dimethylformamide ‏ملليلتر‎ Yo ‏في‎ (Publication: Synthesis, 1982, 68-69( ¥.
١ potassium carbonate ‏بعد ذلك» يضاف على التعاقب 7,74 جم‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ ‏إلى محلول التفاعل. بعد 7 ساعات تقريباء يضاف ماء‎ allyl bromide ‏ملليلتر‎ ,1١و‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجبة‎ ethyl acetate ‏لأمائي.‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ وتجفف بعدئذ على‎ sodium chloride ‏بالماء ومحلول‎ ‏بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض؛ وتتقى بعدئذ‎ ٠ ethyl /hexane) silica ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هالام‎ ‏للحصول على 7,78 جم للمركب المطلوب.‎ ¢(acetate "H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 2.61 (s, 3H), 4.53-4.58 (m, 2H), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.39-5.46 (m, 1H), 6.01-6.12 (m, 1H), 6.90 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d,] =2.4
Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.4, 8.8 Hz, 1H). Ya 4-Allyl-5-hydroxy-2-methylbenzoxazole (Y) ‏مع التسخين عند درجة حرارة‎ S-allyloxy-2-methylbenzoxazole ‏جم من‎ Y,VA ‏يقلب‎ ‏بعد © ساعات تقريباء يستقر محلول‎ nitrogen ‏بين 85٠"مئوية 5 40 )45580 تحت جو‎ ‏لأجل التصلب؛ للحصول على 1,44 جم‎ acetonitrile ‏التفاعل لكي يبرد. بعد ذلك يضاف‎ ‏من المركب المطلوب.‎ ١ ‏متحي‎ (CDCl3) 8 (ppm): 2.61 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.142 (m, 2H), 6.01-6.14 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 4-Allyl-5-methoxy-2-methylbenzoxazole )( ‏في © ملليلتر‎ 4-allyl-5-hydroxy-2-methylbenzoxazole ‏يذاب 1,44 جم من‎ ٠.١ # ‏بعد ذلك يضاف على التعاقب‎ Lacetonitrile ‏ملليلتر‎ © 5 NN-dimethylformamide 7 ١٠١ ‏إلى محلول التفاعل. بعد‎ methyl 100106 ‏ملليلتر‎ +,00 4 potassium carbonate ‏جم‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل‎ ethyl acetate 5 ole ‏ساعة تقريبا. يضاف‎ ‏مشبع و تجفف بعدئذ على‎ sodium chloride ‏الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول‎ ‏لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate ‏وتنقى بعدئذ المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على‎ (aidie ‏تحت ضغط‎ vo ‏جم من المركب المطلوب.‎ ٠,77 ‏للحصول على‎ (ethyl acetate ‏(عصة«عط/‎ silica ‏هلام‎
١٠5 "H-NMR (CDCl) & (ppm): 2.61 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.96-5.05 (m, 2H), 6.02-6.14 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 1-{1-[2-(5-methoxy-2-methylbenzoxazol-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole- (¢) 6-carboxamide 4-allyl-5-methoxy-2-methylbenzoxazole ‏نحصل على المركب المطلوب من‎ ° (8) ١ ‏الموصوف أعلاه وفقا للطريقة الموصوفة في مثال‎ "H-NMR )00856 (ppm): 2.05-2.20 (m, 4H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.16-3.33 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.32-4.45 (m, 1H), 6.56 (d,] = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.44 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H). ١
A ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(5-methoxy-2-methylbenzoxazol-6-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-1H- ‏تخلبق‎ ‎indole-6-carboxamide ‎OH (VY) OH 0 or” 9 ‏ل‎ 0 ‏مدب حك وو مم صلم‎ MeO NHAC
Br 0 0) ‏صا‎ 0 0 0 =
TL ‏جر م _مححده‎ A
MeO N MeO” “FN 0 / 07 NH, 2-Amino-4-methoxyphenol )١( ‏مد‎ ‏ملليلتر‎ ٠ ‏و‎ methanol ‏ملليلتر‎ ٠١١ ‏في‎ 4-methoxy-2-nitrophenol ‏جم من‎ ٠١ ‏يذاب‎ ‏إلى محلول‎ carbon palladium 7٠١ ‏الاطاء. بعد ذلك؛ يضاف 800 مجم من‎ acetate ‏الاختزال تحت جو «عع0:ل170. بعد إكتمال التفاعل؛ تزال المادة الحفازة‎ A Je lanl) ‏بالترشيح؛ وتركز بعدئذ المادة المتخلفة تحت ضغط منخفض. تعلق المادة الصلبة المتولدة في‎ ‏ويرشح بعدئذ المعلق للحصول على 7/7,/ا جم من المركب‎ ct-butylmethyl ether ‏عصة«عط-‎ 7 ‏المطلوب.‎ ‎"H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 3.72 (brs, SH), 4.33 (brs, 1H), 6.12-6.24 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 6.58-6.70 (m, 1H).
YYVY
‎yen |‏ ‎2-acetamide-4-methoxyphenyl acetate (Y)‏ يذاب ‎٠‏ 7,5 جم من ‎2-amino-4-methoxyphenol‏ و ‎VY,‏ ملليلتر من ‎triethylamine‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ يبرد محلول التفاعل على ثلج؛ ‎(Xiang‏ يضاف 7,84 ملليلتر من ‎chloride‏ اناعع بالتنقيط. بعد ذلك؛ يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. بعد ‎٠‏ إكتمال التفاعل». يضاف محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎ethyl acetate y‏ إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول ‎sodium‏ ‎chloride‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تتصلب المادة المتخلفة من ‎cethyl acetate —t-butylmethyl ether‏ للحصول على ‎7,٠١‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl3) d (ppm): 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.64 (dd, J =2.4 ١‏ ‎Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-7.16 (brs, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz,‏ ‎1H).‏ ‎2-acetamide-5-bromo-4-methoxyphenyl acetate {Y')‏ يذاب ١7,؟‏ جم من ‎2-acetamide-4-methoxyphenyl acetate‏ في ‎٠‏ ملليلقر من ٠د ‎.NN-dimethylformamide‏ يبرد محلول التفاعل على ثلج؛ وبعدئذ؛ يضاف ‎LAY‏ جم من ‎N-bromosuccinimide‏ مذاب في ‎٠‏ ملليلتر من ‎.N,N-dimethylformamide‏ بعد ذلك؛ تزداد درجة حرارة محلول التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب بعدئذ المحلول لمدة ‎VY‏ ساعة. بعد ذلك يضاف محلول ‎sodium chloride‏ مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول ‎sodium‏ ‎chloride ٠‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تثبلور المادة المتخلفة من ‎—hexane‏ ‎cethyl acetate‏ للحصول على ‎7,7١‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl) 8 (ppm): 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.14 (brs, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.99 (s, 1H).‏ 7.32 ‎6-bromo-5-methoxy-2-methylbenzoxazole (£) ve‏ يذاب ‎7,9٠‏ جم من ‎2-acetamide-5-bromo-4-methoxyphenyl acetate‏ في ‎٠١‏ ملليلقر ‎methanol‏ و٠5‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ بعد ذلك؛ يضاف ‎1,١8“‏ جم ‎potassium‏
٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط الناتج بعدئذ عند درجة حرارة الغرفة. بعد‎ carbonate hydrochloric ‏بإضافة‎ ¥ (JY ‏يضبط محلول التفاعل إلى أس هيدروجيني‎ (Jeli ‏إكتمال‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ لفصل طبقة عضوية.‎ ethyl acetate ‏عياري. بعد ذلك يضاف‎ © acid ‏مشبع وتجفف بعدئذ على‎ sodium chloride ‏تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate © 4'-bromo-2"-hydroxy-5"- ‏جم من‎ 7,١4 ‏تحت ضغط منخفض؛ للحصول على‎ 4'-bromo-2"-hydroxy-5'- ‏جم من‎ 1,٠4 ‏خام. يذاب‎ methoxyacetanilide ‏محلول‎ Moxy ‏يقلب‎ cacetic acid ‏؟ ملليلتر‎ ٠ ‏الخام الناتج بالتالي في‎ methoxyacetanilide ‏ساعة تقريباء يستقر محلول التفاعل لكي‎ ٠١ ‏التفاعل مع التسخين عند 660 ٠*مئوية. بعد‎ sodium ‏يبردء ويركز بعدئذ تحت ضغط منخفض. بعد ذلك؛ يضاف محلول مائي‎ ٠ ‏عضوية. تغسل الطبقة‎ Ah ‏إلى محلول التفاعل؛ لفصل‎ ethyl acetate s ‏مشبع‎ bicarbonate magnesium ‏مشبع وتجفف بعدئذ على‎ sodium chloride ‏العضوية الناتجة بواسطة محلول‎ ‏بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط‎ ALY sulfate ‏ويرشح بعدئذ المعلق»‎ ct-butyl methyl ether —methanol ‏منخفض. تعلق المادة المتخلفة في‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ YAY ‏للحصول على‎ vo 'H-NMR (CDCl3) ‏؟‎ (ppm): 2.61 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H). 6-allyl-5-methoxy-2-methylbenzoxazole (©) toluene ‏في © مليللتر‎ 6-bromo-5-methoxy-2-methylbenzoxazole ‏مجم من‎ 40٠0 ‏يذاب‎ ‏مجم‎ OY g allyl tributyl tin Als Kae 764 ‏بعد ذلك»؛ يضاف على التعاقب‎ ‏إلى محلول التفاعل. بعد ذلك؛ يسخن محلول‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium ~~ v. ‏ساعة تقريباء يستقر محلول‎ ١6 ‏بعد‎ nitrogen ‏التفاعل مع إعادة تكثيف البخار تحت جو‎ ‏التفاعل ليبرد ثم يرشح خلال مرشح 08111؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي‎ ‏ارطاه)؛ بحيث نحصل على‎ acetate /hexane) silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ 7+7 "H-NMR (CDCl5) & (ppm): 2.59 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.02- ٠ 5.10 (m, 2H), 5.94-6.06 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.23 (s, 1H). ٠
YEA
1-{1-[2-(5-methoxy-2-methylbenzoxazol-6-yl)ethyl|piperidin-4-yl}-1H-indole- (1) 6-carboxamide 6-allyl-5-methoxy-2-methylbenzoxazole ‏تحصل على المركب المطلتلوب من‎ .)4( ©) ‏الموصوف أعلاه طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ 'H.NMR (CDCls) 8 (ppm): 2.06-2.16 (m, 4H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), ° 2.63-2.71 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.57 (dd, J =0.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H). 4 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(8-methoxy-4-methyl-5-0x0-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][ 1,4] ‏تخليسق‎ ٠ oxazepin-7-ylethyl|piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide 0
COOMe 0 A (Y) Ary 9 ‏اس‎ | eo —
MeO OH Meo” NF “oH MeO 0 1 0 ew Cy OC
Apr N (%) 0
MeO 0 J P 07 NH,
Methyl 2-hydroxy-4-methoxvy-5-(3-methvl-2-butenyl)benzoate () ‏طبقا‎ methyl 2-hydroxy-4-methoxybenzoate ‏من‎ staal ‏نحصل على المركب‎ . (Y )=( \ ) ‏للطرق الموصوفة في المثال 4 ؛‎ ve "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.70 (s, 3H), 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.20 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.20-5.28 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.51 ) J = 0.8 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H). 8-Methoxy-7-(3-methyl-2-butenyl)-3,4-dihydro-2H-benz[f][ 1,4]oxazepin-5-one (Y) «methyl 2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)benzoate ‏يذاب ¥ جم من‎ 9 ‏جم من‎ ٠,7 ١و‎ <N-(t-butoxycarbonyl)-2-aminoethanol ‏جم من‎ 4 ‏يبرد الخليط الناتج في تلج. بعد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏في‎ triphenylphosphine
١4
ذلك يضاف ‎١,7‏ ملليلتر من ‎diisopropylazodicarboxylate‏ إلى محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة؛ وبعدئذ ترفع درجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة. بعد إكتمال التفاعل؛ يركز محلول التفاعل. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎[hexane) NH silica‏ ‎acetate‏ الا0اء)» بحيث نحصل على ‎٠,4‏ جم من ‎methyl 2-2-t-‏ ‎li .butoxycarbonylaminoethoxy)-4-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)benzoate ٠‏ المنتج الناتج في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎methanol‏ ويبرد الخليط الناتج في ثلج. بعد ذلك يضاف ‎٠‏ ملليلتر من محلول ‎ethyl acetate hydrochloric acid‏ ؛ عياري إلى محلول التفاعل. بعد إكتمال التفاعل» يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يضاف ‎ethyl acetate‏ إلى المتبقي؛ ويضبط الخليط الناتج إلى أس هيدروجيني ‎١١‏ تقريبا مع إضافة محلول ‎sodium‏ ‎(Sl hydroxide ٠‏ © عياري ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ = مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يذاب ‎٠,١6‏ جم من المتبقي الناتج في ‎Yoo‏ ملليلقر من ‎ctoluene‏ ويسخن المحلول الناتج مع إعادة تكثيف البخار. بعد إكتمال التفاعل؛ يركز محلول التفاعل. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎«(ethyl acetate /hexane) silica‏
© بحيث نحصل على ‎10٠‏ مجم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.70 (s, 3H), 1.72 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.26 (d, 1-2‏ ‎Hz, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.35-4.41 (m, 2H), 5.25-5.32 (m, 1H), 6.44‏ ‎(s, 1H), 6.47 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H).‏ ‎8-Methoxy-4-methyl-7-(3-methyl-2-butenyl)-3 4-dihydro-2H-benz[f][1,4] (Y)‏ oxazepin-5-one ٠٠٠
يذاب ‎0١١‏ مجم من ‎8-methoxy-7-(3-methyl-2-butenyl)-3,4-dihydro-2H-benz[f]‏ ‎[1,4Joxazepin-5-one‏ في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎.N,N-dimethylformamide‏ بعد ذلك؛ يضاف ‎٠٠‏ مجم من ‎sodium hydride‏ إلى محلول التفاعل. بعد عشرة دقائق؛ يضاف ‎Vio‏ ‏ميكرولتر من ‎methyl iodide‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎vo‏ الغرفة. بعد إكتمال التفاعل؛ يضاف محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع 5 ‎ethyl‏ ‎acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ‎Sle sodium chloride‏ مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة
Yo. ‏عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ ‏مجم‎ ONY ‏بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate [hexane) silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏من المركب المطلوب.‎ 'H-NMR (CDCl) 8 (ppm): 1.69 (s, 3H), 1.72 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.26 (d, J =7.6 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.32-4.43 (m, 2H), 5.24-5.33 ° (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H). 1-{1-[2-(8-Methoxy-4-methyl-5-0x0-2,3.4,5-tetrahydrobenz[f][ 1 ,4]oxazepin-7- (£) : yDethyllpiperidin-4-yl }-1H-indole-6-carboxamide 8-methoxy-4-methyl-7-(3-methyl-2-butenyl)-3,4- ‏على المركب المطلوب من‎ Jeans .)4( ef ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ dihydro-2H-benz[f][1,4]oxazepin-5-one ٠ 7-7718 ‏(يل0ه)‎ 6 (ppm): 2.06-2.35 (m, 6H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.32-4.44 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (dd, J =0.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.63 (dd,
J =0.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ٠١ ‏مثال‎ ie 1-{1-[2-(8-methoxy-4-methyl-5-0x0-2,3,4,5-tetrahydrobenz[f][ 1,4]oxazepin- ‏تخليق‎ ‎7-yDethyllpiperidin-4-yl}-N-methyl-1H-indole-6-carboxamide ‎we ‎( HO _ 0 0
N H
N-methyl-1-(piperidin-4-yl)-IH-indole-6-carboxamide ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ .4 ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ ٠ "H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 2.03-2.37 (m, 6H), 2.55-2.74 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.06 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 3.12-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.30-4.43 (m, 3H), 6.28 (brs, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.54 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.03 (brs, 1H).
Vo) ١١ ‏مثل‎ ‎1-{1-[2-(5,7-dimethoxy-1-methoxyiminoindan-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H- ‏تخليق‎ ‎indole-6-carboxamide ‎OMe 0 OMe NOMe MeON -
C2 ‏عنم‎ 0/00
Meo Meo 4 OMe
Br 07 NH, 4-Bromo-5,7-dimethoxyindan-1-one O-methyloxime (1) ٠ ‏ملللتر من‎ 4٠ ‏في‎ 57-dimethoxyindan-l-one ‏يذاب 846 مجم من‎ ‏إلى محلول‎ N-bromosuccinimide ‏مجم من‎ AYY ‏بعد ذلك يضاف‎ dichloromethane ‏إلى محلول التفاعل. تغسل الطبقة‎ chloroform ‏يضاف‎ Jeli ‏التفاعل. بعد إكتمال‎ ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏مشبع ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏العضوية مع محلول‎ ‏بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يعلق المتبقي‎ © 4-bromo-5,7- ‏جم من‎ ٠,١57 ‏في ع208100؛ ويرشح المعلق؛ بحيث نحصل على‎ ‏ملليلتر من‎ Yoo ‏يعلق المنتج الناتج في محلول مختلط يتكون من‎ .dimethoxyindan-1-one ‏بعد ذلك؛‎ chloroform ‏ملليلتر من‎ ٠١و‎ ctetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ٠١ methanol sodium acetate ‏وى 0 17 مجم من‎ methoxylamine hydrochloride ‏يضاف 107 مجم من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة. بعد ؛ ساعات تقريباء‎ ve 50010177 ‏و © 47 مجم من‎ methoxylamine hydrochloride ‏يضاف أيضا 57 مجم من‎ ‏يركز محلول التفاعل. يضاف محلول‎ celal ‏إلى محلول التفاعل. بعد إكتمال‎ acetate ‏إلى المنتج الناتج؛ بحيث تفصل الطبقة‎ ethyl acetate 5 ‏مائي مشبع‎ sodium bicarbonate ‏مشبع ومحلول‎ le sodium bicarbonate ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ٠ tbutyl ‏التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يعلق المتبقي في‎ ‏ويرشح المعلق؛ بحيث نحصل على 897 مجم من المركب المطلوب.‎ «methyl ether "H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 2.90-3.00 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.38 (s, 1H).
1-{1-[2-(5,7-Dimethoxy-1-methoxyiminoindan-4-yDethyl|piperidin-4-yl}-1H- )١( indole-6-carboxamide 4-bromo-5,7-dimethoxyindan-l-one O- ‏على المركب المطلتلوب من‎ Jia a3 .)1(-)5( A ‏طبقا للطرق الموصوفة في المثال‎ methyloxime "H-NMR ‏قرنوم)‎ (ppm): 2.13 (brs, 4H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 2H), ° 2.72-2.84 (m, 2H), 2.96 (brs, 4H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.65 (d,] = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H). ١ ‏مثل‎ ‎1-{1-[2-(8-methoxy-5-0x0-2,3 4,5-tetrahydrobenzo[bJoxepin-7-yl)ethyl] _ ‏تخليق‎ ٠ piperidin-4-yl}-1 a
Ay 0 Apap OM Aer)
MeO oH MeO 07 ""COOEt MeO 0 0 0 ‏ميم‎ ‎0 OMe 07 “NH,
Methyl 2-(3-ethoxycarbonylpropoxy)-4-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl) (1) benzoate ‏في‎ methyl 2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)benzoate ‏يذاب ¥ جم من‎ vo potassium ‏جم من‎ 1,١١ ‏يضاف‎ dll) ‏بعد‎ \N,N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ©٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط‎ ethyl 4-bromobutylate ‏و 7,77 ملليلتر من‎ carbonate ‏وار‎ potassium carbonate ‏مجم من‎ AY ‏يضاف‎ LA ACA ‏الناتج بينما يسخن عند‎ ‏إلى الخليط عند منتصف التفاعل. بعد إكتمال التفاعلء‎ ethyl 4-bromobutylate ‏ملليلتر من‎ ‏الطبقة الععضوية الناتجة مع محلول‎ Juss ‏إلى محلول التفاعل.‎ ethyl acetate ‏يضاف‎ v. ‏مشبع» ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏مائي مشبع ومحلول‎ ammonium chloride ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate yyy
YoY [hexane) silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هالاام‎ ‏بحيث نحصل على 7,88 جم من المركب المطلوب.‎ «(ethyl acetate "H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.25 ) 127.2 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.73 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (5, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.09 (t,] = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20-5.30 (m, ° 1H), 6.43 (s, 1H), 7.64 (s, 1H). 8-Methoxy-7-(3-methyl-2-butenyl)-3,4-dihydro-2H-benz[bJoxepin-5-one (Y) ‏مللي‎ ١8,6 ‏يحتوي على‎ tetrahydrofuran ‏يبرد إلى -75*مئوية 80 ملليلتر من محلول‎ methyl 2-(3- ‏جم من‎ 1,7١ ‏صتنتطانا. يذاب‎ bis(trimethylsilyl)amide ‏جرامي‎ ts > ‏ملليلتر من‎ A ‏في‎ ethoxycarbonylpropoxy)-4-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)benzoate ٠ ‏ويضاف بالتنقيط المحلول الناتج إلى المحلول أعلاه. بعد إكتمال التنقيط؛‎ ctetrahydrofuran ammonium ‏محلول التفاعل إلى صفرمئوية. بعد إكتمال التفاعل. يضاف محلول‎ lay ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية.‎ ethyl acetate 5 ‏مشبع‎ Sle chloride ‏مشبع ثم تجفف فوق‎ Sle sodium chloride ‏تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate ‏مد‎ ‏(عصمعط/‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ethyl 8-methoxy-7-(3-methyl-2- ‏الاطاه)ء بحيث نحصل على 46145 مجم من‎ acetate
Voy ‏عم ابوه تمه -4-صنطه 07[ ]عد 00-ل:رط:5-00-2,3,4,5-160-(10160[1. بعد ذلك»؛ يذاب‎ ‏بينما يقلب محلول التفاعل مع‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ Yo ‏مجم من المركب الناتج في‎ sodium hydroxide ‏التسخين عند ٠+7*مئوية؛ يضاف على ¥ دفعات ؛ ملليلتر من محلول‎ © ‏كمحلول التفاعل تحت ضغط‎ tetrahydrofuran ‏ماثي © عياري . بعد ساعثين تقريباء يركز‎ hydrochloric ‏ملليلتر من 6018001. بعد ذلك يضاف © ملليلتر من‎ ٠١ ‏مخفض» ثم يضاف‎ ‏هذاء ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار مرة‎ ethanol ‏عياري إلى محلول‎ © acid ‏إلى محلول التفاعل؛ وتغسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏يضاف‎ Jeli) ‏أخرى. بعد إكتمال‎ ‏مائي مشبع. بعدئذ تجفف الطبقة العضوية‎ sodium chloride ‏العضوية الناتجة مع محلول‎ vo ‏لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate ‏فوق‎
١ /hexane) silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏الاطاء)»؛ بحيث نحصل على 477 مجم من المركب المطلوب.‎ acetate "H-NMR (CDCl3) 8 1.69 (d, 12 0.4 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.18 (quintet,
J =6.8 Hz, 2H), 2.85 (t,] = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (d, J] = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.22 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H). ° 1-{1-[2-(8-methoxy-5-0x0-2,3.4,5-tetrahydrobenz[bloxepin-7-yl)ethyl] 7 piperidin-4-yl }-1H-indole-6-carboxamide 8-methoxy-7-(3-methyl-2-butenyl)-3,4-dihydro- ‏تنحصل على المركب المطلوب من‎ .)4( ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال 4؛‎ 2H-benz [bJoxepin-5-one "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 2.12 (brs, 4H), 2.20 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (brs, x 2H), 2.63 (brs, 2H), 2.74-2.93 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 0.8,3.2 Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.11 (brs, 1H). ١ ‏مثل‎ ‎1-{1-[2-(8-methoxy-5-methoxyimino-2,3.4,5-tetrahydrobenzo[bloxepin-7-yl) قيلخت ‏م‎ ‎ethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6-carboxamide
NOMe yO _ 0
OMe 0 07 NH, 1-(1-(2-(8-methoxy-5-0x0-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oxepin-7- ‏يذاب 99 مجم من‎ ‏في محلول مختلط يتكون من ؟ ملليلتر‎ yl}ethyl)piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide ‏بعد ذلك‎ .chloroform ‏ملليلتر من‎ Y ‏و‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ” ¢methanol ‏من‎ |» sodium acetate ‏مجم من‎ ٠١و‎ methoxylamine hydrochloride ‏مجم من‎ Veo ‏يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة. عند منتصف التفاعل؛‎ ‏بعد‎ .sodium acetate ‏جم من‎ ١ ‏و‎ methoxylamine hydrochloride ‏جم من‎ ١ Lad ‏يضاف‎ ‎sodium ‏عياري»؛ محلول‎ ١ ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏إكتمال التفاعل» يضاف محلول‎ yoo ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية.‎ chloroform casa ‏مائي‎ bicarbonate ‏مائي مشبع ومحلول‎ sodium bicarbonate ‏تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يتصلب المتبقي من‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ Vo ‏بحيث تحصل على‎ cethyl acetate —t-butyl methyl ether ٠ 1-4 (CDCls) 6 (ppm): 1.95-2.05 (m, 2H), 2.05-2.40 (m, 6H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (s,3H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, ] = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (brs, 1H). 0: 16 ge 1-{1-[2-(5-methoxy-2,2-dimethyl-1-oxoindan-4-ylethyl|piperidin-4-yl}-1H- ‏تخليق‎ ‎indole-6-carboxamide ‎© = 0 0) ‏نه‎ (Y) 7 N\ NN ‏نمي نولي‎ 0, 07 NH, 5-hydroxy-2,2-dimethylindanone )١( ‏مد‎ ‎You 5 t-butanol ‏في 1,7 ملليلقر من‎ potassium t-butoxide ‏جم من‎ V,VA ‏يذاب‎ ‏مذاب في‎ 5-methoxyindanone ‏ملليلتر من ع(«0ع:0. بعد ذلك؛ يضاف بالتنقيط © جم من‎ ‏دقائق‎ ٠١ ‏إلى محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. بعد‎ toluene ‏ملليلتر من‎ VV. ‏إلى محلول التفاعل. بعد إكتمال التفاعل؛‎ methyl iodide ‏تقريباء يضاف 4,74 ملليلتر من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث‎ ethyl acetate 5 ‏مائي مشبع‎ ammonium chloride ‏يضاف محلول‎ - © ‏لامائي. بعد‎ magnesium sulfate ‏تفصل الطبقة العضوية. بعدئذ تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ‏ترشيح الطبقة العضوية خلال مرشح ©0611؛ يزال عامل التجفيف بالترشيح. بعد ذلك؛ تركز‎ silica ‏الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ 5-methoxy-22- ‏جم من‎ ٠,١ A ‏؛» بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate /hexane)
yo ‏بعدتذء‎ .methanesulfonic acid ‏يذاب المنتج الناتج في 4 ملليلتر من‎ .dimethylindanone ‏إلى محلول التفاعل؛ ويسخن الخليط الناتج إلى‎ methionine ‏يضاف 7,48 جم من‎ ethyl ‏مائي مشبع و‎ sodium chloride ‏يضاف محلول‎ (Je lil) ‏مثوية. بعد إكتمال‎ ٠٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. بعدئذ تجفف الطبقة العضوية‎ acetate ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ © /hexane) silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هاام‎ ‏جم من المركب المطلوب.‎ ١,4١ ‏الااء)؛ بحيث نحصل على‎ 26 "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.24 (s, 6H), 2.94 (s, 2H), 6.79-6.90 (m, 3H), 7.68 (dd, J =04, 8.0 Hz, 1H). 1-{1-[2-(5-methoxy-2,2-dimethyl-1-oxoindan-4-ylethyl]piperidin-4-yl}-1H- (Y) ٠ indole-6-carboxamide ‏طبقا للطريقة‎ 5-hydroxy-2,2,-dimethylindanone ‏نحصل على المركب المطلوب من‎ .)4(-)١( 7 ‏الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 1.25 (s, 6H), 2.00-2.23 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), Vo 4.33-4.48 (m, 1H), 6.58 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). ١9 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-2-methylbenzoxazol-7-ylethyl]piperidin-4-yl1 })-N- (alas methyl-1H-indole-6-carboxamide ٠ ‏مض‎ ِ ‏نر‎ ‎OMe o 0- NH /
N-methyl-1-(piperidin-4-yl }-1H-indole-6- ‏المركب المطلتلوب باستخدام‎ (3 133 (0) «F ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ carboxamide
YoVv "H-NMR (CDCl) & (ppm): 2.13 (brs, 4H), 2.33 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.72 (brs, 2H), 3.07 (d, ] =4.8 Hz, 3H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.34-4.48 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.56 (d, J] = 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H). ٠١ he oe 1-{1-[2-(6-methoxy-2-methylbenzoxazol-5-yl)ethyl|piperidin-4-yl}-N- ‏تخليق‎ ‎methyl-1H-indole-6-carboxamide ‎N ~~
Fy On 0
OMe 07 NH /
N-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6- ‏يُخلق المركب المطلوب باستخدام‎ .)4( ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال 4؛‎ carboxamide ٠ "H-NMR ) 0086 (ppm): 2.12 (brs, 4H), 2.30 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.94 (brs, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32-4.45 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.55 (d, J] = 3.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H). ‏مثال لا‎ ve 1-{1-[2-(6-methoxy-3-methylbenz[d]isoxazol-7-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-N- (3_1a5 methyl-1H-indole-6-carboxamide
Br ~I og
OMe 07 ‏يريم‎ ‎/ ‎1-(1-(2-(6-methoxy-3-methylbenz[d]isoxazol-7-yl)ethyl} ‏يذاب 10 مجم من‎ ‏ملليلقر من‎ ١ ‏في‎ ١ ‏الناتج من المثال‎ piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide ت٠‎ ‏يقلب محلول‎ .71 sodium hydride ‏مجم من‎ V,Y ‏ثم؛ يضاف‎ (N,N-dimethylformamide
YoA methyl ‏من‎ 35 Sa ١١,١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق؛ ثم يضاف‎ ‏إلى محلول‎ ethyl acetate 5 ‏إلى محلول التفاعل. بعد إكتمال التفاعل» يضاف ماء‎ jodide sodium ‏بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ Jeli ‏لامائي. بعد إزالة عامل‎ magnesium sulfate ‏مائي مشبع ثم تجفف فوق‎ bicarbonate ‏التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ ٠
VV ‏بحيث نحصل على‎ o(ethyl acetate [hexane) NH silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ "H-NMR ‏(يل020)‎ 8 (ppm): 2.11 (brs, 4H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.68- 2.82 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.32-4.43 (m, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.55 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 ٠١
Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, ] = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H). ٠8 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-3-methylbenz{d]isoxazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-N- ‏تخليق‎ ‎methyl-1H-indole-6-carboxamide ‏مد‎ ‎N= 5 Nn = 0
OMe 0 07 NH / 1-(1-(2-(6-methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazol-5- ‏يُخلق المركب المطلوب باستخدام‎ ‏الناتج في المثال ؟ طبقا للطريقة‎ yhethyl)piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide
AY ‏الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 2.13 (brs, 4H), 2.21-2.39 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.60- Ye 2.73 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 1 = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H). ٠5 ‏مثال‎ ‏ا‎
١١4 1-{1-[2-(2-methoxy-5-methoxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) ‏تخليق‎ ‏1ل4-7ستة ته ونج | اجطاء‎ ٠-111-120016-6-0210*دسنتع‎ ‏مق‎ MeON HO OH On = e OMe 0, ‏المخلق من‎ 5-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methoxy-1-tetralone ‏مجم من‎ ٠٠٠ ‏يذاب‎ ‏طبقا للطرق الموصوفة في المثال 7؛ (١)-(4؛)؛ في محلول مختلط‎ 6-hydroxy-I-tetralone ٠ ‏بعد ذلك» يضاف‎ Ltetrahydrofuran ‏و؟ ملليلتر من‎ methanol ‏يتكون من © ملليلتر من‎ ‏إلى‎ sodium acetate ‏و94 مجم من‎ methoxylamine hydrochloride ‏مجم من‎ 561 ‏محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة. بعد إكتمال التفاعل» يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل» بحيث تفصل‎ ethyl acetate s ‏مائي مشبع‎ sodium bicarbonate ‏محلول‎ ‏مائي مشبع‎ sodium bicarbonate ‏الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ ‏عامل التجفيف بالترشيح» تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛ بحيث نحصل على‎ 5-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-l-one ©- ‏مجم من‎ VAY ‏نحصل على المركب المطلوب من ذلك المركب الناتج طبقا للطريقة‎ njethyloxime .)4( OF ‏الموصوفة في المثال‎ vo 11-7 (CDCl) 6 (ppm): 1.80-1.90 (m, 2H), 2.15 (brs, 4H), 2.32 (brs, 2H), 2.51 (brs, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.34-4.48 (m, 1H), 6.58 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.77 (d, ] = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, ] = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). ٠١ ‏مثال‎ x 1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl}- ‏تخليق‎ ‎N-methyl-1H-indole-6-carboxamide ‎YY
0 0 0 — لب د ‎AE — Ss‏ ‎OH 0‏ ‎OH H‏ ; ميا 0 \ يخ ب يذاب ‎١7‏ مجم من ‎8-allyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman‏ في ‎VY‏ ‏ملليلتر من ‎(V1) ele —t-butanol‏ تحث جو عع01008. بعد ذلك؛ يضاف ‎VY‏ ,+ جم من ‎AD-mix-B‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ‏م ساعة. بعد ذلك؛ يضاف ‎YY‏ ,+ جم من ‎sodium sulfite‏ محلول التفاعل بينما يبرد في تلج؛ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف محلول التفاعل مع ‎acetate‏ الإطاع؛ ثم يغسل مع محلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم ترشح. بعدئذ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛ بحيث نحصل على £0 ‎Y‏ مجم من ‎8-(2,3-dihydroxypropyl)-7-methoxy-2,2-‏ ‎٠‏ ممصسصعط»0ه»1-4-0يط:10ل. يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. يذاب ‎١45‏ مجم مسن ‎8-{2,3-dihydroxypropyl }-7-methoxy-2,2-dimethyl-4-‏ ‎oxochroman‏ في ؟ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ 4 £ ملليلتر من 001ةع08. بعد نلك؛ يضاف ‎V‏ ملليلتر من ماء يحتوي على ‎٠,77‏ جم من ‎sodium metaperiodate‏ إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ‎vo‏ يخفف محلول التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ ثم يغسل مع محلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم ترشح. بعدئذ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض»؛ بحيث نحصل على ‎٠١7١‏ مجم من ‎(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-‏ ‎-oxochroman-8-yl)acetaldehyde‏ يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية 7 يذاب ‎٠٠١‏ مجم من ‎N-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide‏ و١٠١٠‏ مجم من ‎(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)acetaldehyde‏ في ‎A‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ بعد ذلك؛ يضاف ‎٠.٠٠9‏ ملليلتر من ‎g 20806 acid‏ © ) ,+ جم من ا
‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة‎ sodium triacetoxyborohydride ‏مائي مشبع‎ sodium bicarbonate ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك يضاف محلول‎ ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ methylene chloride ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ ‏ثم ترشح. تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي‎ magnesium sulfate ‏بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate —methanol) silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ © ‏مجم من المركب المطلوب.‎ ٠ 1-1 (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.40 (s, 6H), 1.92-2.10 (m, 4H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.08- 3.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.35-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.29-8.37 (m, 1H). Va
YY ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl }- ‏تخليق‎ ‎1H-indole-6-carboxamide ‎0 ‎0 0 0 ‏م‎ C THO 0
HO 0 0 0” HO 0 00 ‏(ب)‎ ‎0 0 0
Y = ¢ 0 OO, ~o Z ‏ا ص‎ ~o 0 _ 0 ~o 0
OH 0 oH H 0 OA ‏ل و‎ ( ¢ ) : — ‏و‎ N AAO —_ or
A Os 7-Allyloxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman (YY) ‏مد‎ ‎(CAS#: 17771-33-4) 7-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman ‏يذاب 9,74 جم من‎ ‏جم من‎ ٠١,* ‏ملليلتر من عل710ة(:1,81-010607120. بعد ذلك؛ يضاف‎ ٠ ‏في‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط‎ allyl bromide ‏جم من‎ V,Y7 ‏و‎ potassium carbonate ethyl ‏بعد ذلك ¢ يخفف محلول التفاعل مع‎ ٠. ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎
‎cacetate‏ ثم يغسل مع ماء ومحلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. بعدئذ ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎(ethyl acetate —hexane) silica‏ بحيث نحصل على ‎١١‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.45 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 4.53-4.58 (m, 2H), 5.28-5.35 °‏ ‎(m, 1H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.98-6.09 (m, 1H), 6.38 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H).‏ 2.4,8.8= ‎8-Allyl-7-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman (Y)‏ ) 1 و ‎6-allyl-7-hydroxy-2,2-‏ ‎dimethyl-4-oxochroman‏ )2<( ‎Ve‏ يذاب 1,991 جم من ‎7-allyloxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman‏ في * ملليلتقر من ‎NN-dimethylaniline‏ تحت جو ‎nitrogen‏ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة 7 ساعات. بعد ذلك؛ يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. بعدئذ ينقى بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎acetate ~hexane) silica‏ 1زء)؛ بحيث نحصل على خليط يتكون من المركبات المطلوبة (أ) و(ب). ينقى الخليط أيضا بتحليل كروماتوجرافي سائل ‎٠‏ عالي الأداء (4/لم-005؛ ‎acetonitrile‏ ماء)؛ بحيث نحصل على 0 ‎٠‏ جم من المركسب المطلوب (أ) و95 مجم من المركب المطلوب (ب). أيزومر (أ) ‎"H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.44 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 5.03-5.17‏ ‎(m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.86-6.00 (m, 1H), 6.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8‏ ‎Hz, 1H). Y.‏ أيزومر )2( ‎"H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.44 (s, 6H), 2.65 (s, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 5.14-5.21‏ ‎(m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.93-6.04 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).‏ ‎8-Allyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman (Y)‏ ‎Yo‏ يذاب 8711 مجم من ‎8-allyl-7-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman‏ في ‎١١‏ ملليلتر من ‎\N,N-dimethylformamide‏ بعد ذلك» يضاف )0,+ جم من ‎potassium carbonate‏ و47.١‏ جم من ‎iodomethane‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة
Vay ‏ثم يغسل مع محلول‎ cethyl acetate ‏الغرفة طوال الليل. يخفف محلول التفاعل مع‎ ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة‎ sodium chloride ‏مشبع ومحلول‎ Se ammonium chloride ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ cmagnesium sulfate ‏العضوية فوق‎ ‏مجم‎ OAY ‏الإطاه)؛ بحيث نحصل على‎ acetate —hexane) silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎
‎٠‏ من المركب المطلوب.
‎"H-NMR (CDCl) 8 (ppm): 1.44 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.88 (s,
‎3H), 4.92-5.04 (m, 2H), 5.84-5.95 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8
‎Hz, 1H). 1-(1-(2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-ylethylpiperidin-4-yl)-1H- (¢)
‎indole-6-carboxamide ٠
‏يذاب ‎١590‏ مجم من ‎8-allyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman‏ في ‎١١‏ ملليلتر
‏من ‎—t-butanol‏ ماء ‎.)1:١(‏ بعد ذلك يضاف ‎+,A0‏ جم من ‎AD-mix-B‏ إلى محلول
‏التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛ يضاف ‎٠,41‏
‏جم من ‎sodium sulfite‏ إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج؛ ويقلب الخليط الناتج عند
‎vo‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف محلول التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ ثم يغسل مع
‏محلول ‎Sle sodium chloride‏ مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم
‏تركز تحت ضغط مخفض» بحيث نحصل على ‎١7/١‏ مجم من ‎8-(2,3-dihydroxypropyl)-7-‏
‎methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman‏ يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.
‏7 يذاب ‎١77١‏ مجم من ‎8-(2.3-dihydroxypropyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-4-‏ ‎oxochroman‏ في ؛ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ و؛ ملليلتر من ‎.methanol‏ بعد ذلكء يضاف ‎A‏ ملليلتر من ماء يحتوي على 0,776 جم من ‎sodium metaperiodate‏ إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎9٠‏ دقيقة. يخفف محلول التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ ثم يغسل مع محلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع.
‎vo‏ تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض؛ بحيث نحصل على ‎VY‏ مجم من ‎(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)‏ ‎acetaldehyde‏ يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون ‎GES‏ إضافية.
)7- ‏مجم من‎ ١ ‏و"‎ 1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide ‏مجم من‎ VY. ‏يذاب‎ ‎methylene ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏في‎ methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)acetaldehyde ‏إلى محلول التفاعل» ثم يقلب‎ acetic acid ‏ملليلتر من‎ ٠.٠6 ‏بعد ذلك؛ يضاف‎ chloride ‏مجم من‎ 19١7 ‏يضاف‎ cll) ‏دقيقة. بعد‎ ١١ ‏الخليط الناتج عتد درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة‎ sodium triacetoxyborohydride ٠ ‏مشبع‎ Ale sodium bicarbonate ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يضاف محلول‎ ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ chloroform ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي‎ magnesium sulfate ‏بحيث‎ «ethyl acetate ‏ثم يتصلب مع‎ «(ethyl acetate —methanol) NH silica ‏عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ 7٠١ ‏نحصل على‎ ٠ "H-NMR (DMSO-dg) ‏ة‎ (ppm): 1.40 (s, 6H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 110), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H). Vo
TT ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-1-methyl-2-ox0-1,4-dihydro-2H-benz[d][1,3]oxazin-7- ‏تخليق‎ ‎Dethyl]piperidin-4-yl}-N-methyl- 1H-indole-6-carboxamide ‏و اس‎ A ‏حِ‎ 2 NO, 2 NO, 0 26 0 5 ‏بت ,00 هف معفم لع مره‎ 0 0 0 ١ ‏م‎ ًْ
AA © JL om 5 ‏بلحم‎ ‎OH 0 Ho | oN 3-Methoxy-6-nitro-4-(2-propenyl)benzylalcohol )١( ٠٠
Vio 3-hydroxy-4-(2-propenyl)benzylalcohol ‏جم من‎ 0,46 Cla 2,1 4 ‏يضاف‎ cll) ‏ع0ا268. بعد‎ acid ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ (Teterahedron, 56 (2000), 1873) ‏مدخن إلى محلول التفاعل بينما يبرد‎ nitric acid ‏ملليلتر من‎ «,T 5 ‏مركز‎ nitric acid ‏جم من‎ ‏دقيقة. بعد ذلك؛ يضبط‎ Ye ‏في ثلج؛ ويقلب الخليط الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ه٠ ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏هيدروجيني 1 مع إضافة محلول‎ of ‏محلول التفاعل إلى‎ ٠ ‏تغسل المادة المستخلصة مع‎ ethyl acetate ‏يستخلص مع‎ Mae ob ‏عياري» بينما يبرد في‎ ‏مشبع. تجفف‎ Sle sodium chloride ‏مائي مشبع ومحلول‎ sodium bicarbonate ‏محلول‎ ‏ضغط مخفض. بعدئذ ينقى المتبقي‎ Cad ‏ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية فوق‎ ‏بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate —hexane) silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ .3-hydroxy-6-nitro-4-(2-propenyl)benzylalcohol ‏امار جم من‎ ٠ ‏ملليلتر‎ ٠ ‏في‎ 3-hydroxy-6-nitro-4-(2-propenyl)benzylalcohol ‏يذاب ضار جم من‎ potassium carbonate ‏يضاف ١/ا,؟ جم من‎ «ld ‏بعد‎ .N,N-dimethylformamide ‏من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة‎ jodomethane ‏وا8/,؟ جم من‎ ‏ومحلول‎ ele ‏ثم يغسل مع‎ cethyl acetate ‏الليل. يستخلص محلول التفاعل مع‎ J) gla ‏الغرفة‎ ‏ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ Ale sodium chloride ‏مد‎ ‎silica ‏تحت ضغط مخفض. بعدئذ ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هائم‎ ‏بحيث نحصل على 7,97 جم من المركب المطلوب.‎ (ethyl acetate ‏(عصه«عط-‎ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.87 (d,] =4.8
Hz, 2H), 5.05-5.13 (m, 2H), 5.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.89-6.02 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). ¥. 2-amino-5-methoxy-4-(2-propenyl)benzylalcohol (V) 3-methoxy-6-nitro-4-(2- ‏جم من‎ ١ ‏ماء )1:0( إلى‎ —ethanol ‏يضاف 4 7 ملليلتر من‎ ‏يقلب محلول‎ ammonium chloride ‏جم من دمت و7 جم من‎ ١ ¢propenyl)benzylalcohol ‏يبرد محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ old ‏التفاعل عند 90*مثوية لمدة ساعة واحدة. بعد‎ ‏الغرفة؛ ثم تزال بالترشيح المواد غير القابلة للذوبان. تركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ ve ‏مائي‎ sodium chloride ‏ثم يغسل مع ماء ومحلول‎ ethyl acetate ‏مخفض. يخفف المتبقي مع‎ yi ‏ثم تركز تحت ضغط مخفضء‎ magnesium sulfate ‏مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ VAY ‏بحيث نحصل على‎ "H-NMR (CDCl) ‏ة‎ (ppm): 3.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.00- 5.09 (m, 2H), 5.88-6.00 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.64 (s, 1H). 7-allyl-6-methoxy-1.4-dihydrobenz[d][1,3]oxazin-2-one )١( ٠ ٠١ ‏في‎ 2-amino-5-methoxy-4-(2-propenyl)benzylalcohol ‏مجم من‎ AVY ‏يذاب‎ ‏تحت جو 0100860. بعد ذلك؛ يضاف 6,97 جم من‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎
Db ‏إلى محلول التفاعل بينما يبرد في‎ triethylamine ‏ملليلتر من‎ ٠,476 ‏و‎ triphosgene ‏دقيقة. بعد ذلك؛ بينما يبرد في‎ Vr ‏بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وماء أمونيا إلى محلول التفاعل حتى تنتهي الترغية. يخفف محلول التفاعل‎ ele ‏ثلج؛ يضاف‎ ٠ ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة‎ sodium chloride ‏ثم يغسل مع ماء ومحلول‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‏العضوية فوق‎ ethyl ‏ثم يعاد الترسيب من‎ (ethyl acetate ‏(عصة«6ط-‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ EA0 ‏بحيث نحصل على‎ acetate "H-NMR (DMSO-dg) (ppm): 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.99-5.06 (m, ‏م‎ ‎2H), 5.22 (s, 2H), 5.83-5.95 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 9.92 (br.s, 1H). 7-Allyl-6-methoxy-1-methyl-1.4-dihydrobenz[d][1,3}oxazin-2-one (£) 1١ ‏في‎ 7-allyl-6-methoxy-1,4-dihydrobenz[d][1,3]oxazin-2-one ‏مجم من‎ 7٠١ ‏يذاب‎ ‎sodium hydride ‏بعد ذلك؛ يضاف £7 مجم من‎ \N,N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ‏إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج. بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة‎ 7100 © iodomethane ‏جم من‎ 0,٠١0 ‏دقيقة. بعد ذلك؛ بينما يبرد في ثلج؛ يضاف‎ ٠١ ‏الغرفة لمدة‎ ‏إلى محلول التفاعل. بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد‎ sodium chloride ‏ثم يغسل مع ماء ومحلول‎ ethyl acetate ‏يخفف محلول التفاعل مع‎ cally ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎
Caan (ethyl acetate —hexane) silica ‏يثقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ve ‏مجم من المركب المطلوب.‎ YoY ‏نحصل على‎ ‏ا‎
ا ‎"H-NMR 0150-86 (ppm): 3.23 (s, 3H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.99-‏ ‎(m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.89-6.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).‏ 5.07 ‎1-{1-[2-(6-Methoxy-1-methyl-2-0x0-1,4-dihydro-2H-benz[d][1,3]oxazin-7-yl) _ (©)‏ ‎ethyl]piperidin-4-yl}-N-methyl-1H-indole-6-carboxamide‏ ‏° يذاب ‎١١‏ مجم من ‎7-allyl-6-methoxy-1-methyl-1,4-dihydrobenz[d][1,3]oxazin-2-‏ ‎٠١ done‏ ملليلتر من ‎—t-butanol‏ ماء ‎(V0)‏ بعد ذلك؛ يضاف 6,56 جم من ‎AD-mix-‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك يضاف ‎٠,١7‏ جم من ‎sodium sulfite‏ إلى محلول التفاعل بينما يبرد في لج ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎sodium‏ ‎chloride ٠‏ مائي مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع ‎chloride‏ 01601606. تجفف المادة المستخلصة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض»؛ بحيث نحصل على ‎٠‏ مجم من ‎7-(2,3-dihydroxypropyl }-6-methoxy-l-methyl-1,4-dihydro‏ ع0ه-5602]0[]1,3[0*82:0-2. يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. يذاب 77860 مجم من ‎7-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methoxy-1-methyl-1,4-dihydro‏ ‏م ‎benz[d] [1,3]oxazin-2-one‏ في ؛ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ € ملليلتر من ‎.methanol‏ ‏بعد ذلك يضاف ‎A‏ ملليلتر من ماء يحتوي على ‎٠,79‏ جم من ‎sodium metaperiodate‏ إلى محلول التفاعل ‎Lan‏ يبرد في ثلج؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. يخفف محلول التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ ثم يغسل مع محلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى © المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎acetate) silica‏ الرطاء)؛ بحيث نحصل على ‎VIV‏ ‏مجم من ‎(6-methoxy-l-methyl-2-ox0-1,4-dihydro-2H-benz[d][ 1,3]oxazin-7-‏ ‎.yl)acetaldehyde‏ ‏يذاب ‎A+‏ مجم من ‎AY 5 N-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide‏ مجم من ‎(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benz[d] [1,3]oxazin-7-yl)‏ ‎acetaldehyde ve‏ في ‎١‏ ملليلتر من ‎chloride‏ ع01607160. بعد ذلك يضاف 4 0 ملليلتر من ‎acetic acid‏ و9595 مجم من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. بعد ذلك؛ يضاف محلول ‎sodium‏
محا ‎Ale bicarbonate‏ مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع ‎methylene chloride‏ تجفف المادة المستخلصة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎acetate —methanol) silica‏ الزطاء)؛ بحيث نحصل على ‎VE)‏ مجم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (DMSO-de) & (ppm): 1.92-2.10 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, °‏ ‎2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.26 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H),‏ 3.79 ‎(s, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30-8.37 (m,‏ 6.99 ‎1H).‏ ‎YER ٠‏ ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-yl)ethyl|piperidin-4-yl}- (3 lin‏ ‎fHindoe-0-carboxamide‏ 1 ‎N‏ - 0 مو 0 ‎HO‏ ‏يُخلق المركب المطلوب من ‎6-allyl-7-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman‏ طبقا ‎ve‏ للطريقة الموصوفة في المثال ‎YY‏ )7( و(4). ‎"H-NMR (DMSO-de) 56 (ppm): 1.39 (s, 6H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H),‏ 2.45-2.56 ‎(m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.20 (br.s, 1H), 7.50-7.60‏ 4.37-4.47 ‎(m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).‏ ‎Yo Juv.‏ ‎1-{1-[2-(5-methoxy-1-oxoindan-4-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-1H-indole-6- (3—di3‏ ‎carboxamide‏
0 0
HoN oro
N
‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ 5-hydroxy-1-indanone ‏يُخلق المركب المطلوب من‎
YY
"H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 1.93-2.10 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 210), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.38- ° 4.47 (m, 1H), 6.51 (d,J =3.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H). 76 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-3-oxoindan-5-yl)ethyl |piperidin-4-yl } -1H-indole-6- (3 13 carboxamide ٠١ 0 0
H,N
Cr AK 0
N
‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ 5-hydroxy-1-indanone ‏يُخلق المركب المطلوب من‎
YY
'H.NMR (DMSO-dg) © (ppm): 1.92-2.07 (m, 4H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 4H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.02-3.16 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, Ye
J =2.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.64- 7.69 (m, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
YY ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(5-methoxy-2-methylbenzothiazol-4-yl)ethyllpiperidin-4-yl}-1H- (5 lan indole-6-carboxamide ٠
VV
0 0
HoN
O72
N =
N
‏طبقا للطريقة الموصوفة في‎ 2-methyl-5-benzothiazole ‏يُخلق المركب المطلوب من‎
JY ‏المثال‎ ‎"H-NMR 0150 ‏ة (وك-‎ (ppm): 1.94-2.09 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.13-3.30 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = ° 3.2 Hz, 1H), 7.16 (d, ] = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, 1 = 3.2 Hz, 1H), 7.81 ) J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
YA ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(5-methoxy-2-methylbenzothiazol-6-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-1H- 5 dan indole-6-carboxamide ٠ 0 0 N . ‏هليل‎ ‏ل‎ ‎N ‏طبقا للطريقة الموصوفة في‎ 2-methyl-5-benzothiazole ‏يُخلق المركب المطلوب من‎
OY ‏المثال‎ ‎"H-NMR 001150-86 (ppm): 1.93-2.09 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, Vo 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (br.s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).
Ya ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(7-methoxyquinolin-8-yl)ethyl}piperidin-4-yl }-1H-indole-6- | a an 7 carboxamide ٠
VY
0 0 ‏لاوا‎ ‎/
N Nx ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ 7-hydroxyquinoline ‏يُخلق المركب المطلوب من‎
YY
"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.95-2.11 (mm, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.51 (d, °
J =3.2Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.37 (dd, 1 = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.68 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J] =9.2 Hz, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (dd, J =2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H).
Ye ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxyquinolin-5-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-1H-indole-6- ٠ lan. carboxamide 0 0
HoN ‏حم‎ N ~ ‏لل‎ > ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ 6-hydroxyquinoline ‏يُخلق المركب المطلوب من‎
YY
"H-NMR (DMSO-d¢) 6 (ppm): 1.96-2.12 (m, 4H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, i) 2H), 3.17-3.30 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.39-4.50 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.92 (br.s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.77-8.79 (m, 1H). ١ ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,3-dihydrobenz[1,4]dioxin-6-yl)ethyl|piperidin-4-yl}- | als © 1H-indole-6-carboxamide
١ 0 0 0 wf ‏مص‎ ‏ل‎ °
N
(CAS#: 10288-72-9) 6-hydroxy-1,4-benzodioxane ‏يُخلق المركب المطظطلوب من‎ .77 ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (DMSO-de) ‏ة‎ (ppm): 1.92-2.08 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.13-4.22 (m, 4H), 4.36- ° 4.46 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
YY ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-2,3-dihydrobenz[1.4]dioxin-5-yl)ethyl|piperidin-4-yl}- | ‏تخلية‎ ‎1H-indole-6-carboxamide ٠ 0 0
HoN i$ ‏ولي‎ ‎: N 6 (CAS#: 10288-72-9) 6-hydroxy-1,4-benzodioxane ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ . ١7 ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ ‏عدصت‎ (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.92-2.09 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.23- Yo 4.28 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
YY ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-2-methyl-1-0x0-1,2,3 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl ethyl] ‏تخليةٌ‎ ٠ piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide
YYyYVY
0 0
HoN
N SCA
‏مب‎ : 6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one ‏يُخلق المركب المطلوب من‎
YY ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ (CASH: 308110-07-8) "H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.92-2.08 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.94 (t,] = 6.4 Hz, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 °
Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H). re Ja. 1-(1-(2-(6-methoxy-2-methyl-1-0x0-1,2,3.4-tetrahydroisoquinolin-5-ylethyl) ‏تخليق‎ ٠ piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide 0 0
HoN
N ~ ‏مب‎ 1 6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ . ١ ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ (CASH: 308110-07-8( "H-NMR ‏(و01150-4)‎ 6 (ppm): 1.93-2.09 (m, 4H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, Vo 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.49- 3.56 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H). ro ‏مثل‎ ٠ 1-{1-[2-(7-methoxy-4-oxo0-4H-chromen-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-1H-indole- ‏تخليق‎ ‎6-carboxamide
ل 0 : ‎HN‏ ‎N “Rye‏ > مب 134 5( المركب المطظطللوب مسن ‎7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-one‏ ‎(J.
Med.
Chem. 34 )1991( 1, 248)‏ طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ؟؟. ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.95-2.07 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.50-2.58 (m,‏ ‎2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.27 (d, °‏ ‎J - 6.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.25 (d, J =9.2 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H),‏ 7.54-7.60 ‎(s, 1H), 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H).‏ 8.13 مثال ‎7١‏ ‎٠‏ تخليق ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,3-dimethyl-4-oxo0-4H-chromen-8-yl)ethyl|piperidin-4-‏ ‎yli-1 H-indole-6-carboxamide‏ 0 ملك 2 م “عابم اس هلم ‎HO OH HO 0 N 07‏ ‎2,3-Dimethyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-one )(‏ 3134 المركب ‎us thal‏ من ‎2'4dihydroxypropiophenone‏ طبقا إلى م )1994( 1972 ,67 ‎.Bull.
Chem.
Soc.
Jpn.,‏ ‎"H-NMR (DMSO-d) & (ppm): 1.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.76 (d,J=1.6 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.64 (br.s, 1H).‏ 6.86 ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,3-dimethyl-4-ox0-4H-chromen-8-yl)ethyl|piperidin-4- (Y)‏ ‎yl}-1H-indole-6-carboxamide‏ ‏7 يُخلق المركب المطلوب من ‎2,3-dimethyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-one‏ طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ‎IY‏ ‎"H-NMR 0150-85 (ppm): 1.92-2.07 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 2.27-2.36 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3H),‏ 2.43
عد ‎(m, 1H), 6.50 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H),‏ 4.38-4.48 ‎(m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J] = 8.8 Hz,‏ 7.53-7.60 ‎1H), 8.13 (s, 1H).‏ مثال ‎TV‏ هه تخليق ‎1-{1-[2-(7-methoxy-3,3-dimethvyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl}-‏ ‎1H- indole-6-carboramide‏ 9 باو من ‎١" P00‏ ‎LO oh ore‏ ‎N‏ ‎7-Hydroxy-3,3-dimethyl-4-oxochromane (1)‏ يُخلق المركب المطلوب من ‎3-chloropivalic acid s resorcinol‏ طبقا إلى ‎J.
Org.
Chem. 1994, 59,1216 ٠‏ ‎(ppm): 1.06 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H),‏ 8 (و01150-0 ‎"H-NMR‏ ‎(dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.53 (br.s, 1H).‏ 6.50 ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-3,3-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H- (Y)‏ ‎indole-6-carboxamide‏ ‏ب يُخلق المركب المطلوب من ‎7-hydroxy-3.3-dimethyl-4-oxochromane‏ طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ‎١‏ 7. ‎"H-NMR (DMSO-d) & (ppm): 1.09 (s, 6H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2. 20-0 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.23 (s, 2H),‏ 2.43-2.52 ‎(m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H),‏ 4.37-4.46 ‎(m, 2H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (br.s, IH), ٠‏ 7.54-7.61 ‎(s, 1H).‏ 8.12 ‎TA Je‏ تخليق ‎1-{1-[2-(6-methoxy-2-methyl-1-o0x0-1,2,3 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)ethyl]‏ ‎piperidin-4-yl }-N-methyl-1H-indole-6-carboxamide‏ ‎yyy‏
+ ; 0 JC ~
N 0 6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ ‏و(7)؛ والمثال‎ )7( »)١ ( YY ‏طبقا للطرق الموصوفة في المثال‎ )0 25#: 308110-07-8) (0) «YY "H-NMR 0150-8 (ppm): 1.92-2.08 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, ° 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.94 (t, ] = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H). ٠1 ‏مثال‎ ٠ 1-{1-[2-(6-methoxy-methyl-ox0-1,4-dihydro-2H-benz[d][1,3]oxazin-7-y]) قيلخت‎ ‏احطاء‎ ]piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide
CLR — & ‏م 1 ل‎
N
7-allyl-6-methoxy-l-methyl-1,4- ‏المركب المطللوب مسن‎ 3 13 .)4( ٠١ ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ dihydrobenz[d][1,3]oxazin-2-one ٠ "H-NMR (DMSO-ds) 5 (ppm): 1.93-2.08 (m, 4H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H). ‏مثل‎ ٠ 1-{1-[2-(7-methoxy-2-methoxymethyl-2-methyl-4-oxochroman-8-ylethyl] _ ‏تخليق‎ ‎piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide
لاا ٍ ‎o (nH ١ o‏ م )0 ‎JO‏ ‎N‏ تت يلت مل ‎OH © BRON & LL‏ 7 ‎8-Allyl-7-methoxy-2-methoxymethyl-2-methyl-4-oxochromane )(‏ يذاب ££0 مجم من ‎+,0V 5 3-allyl-2-hydroxy-4'-methoxyacetophenone‏ جم من ‎methoxyacetone‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎toluene‏ بعد ذلك» يضاف ‎0,١1‏ جم من ‎pyrrolidine‏ ‏© و15١,.‏ ملليلتر من ‎acetic acid‏ إلى محلول التفاعل. بعد ذلك؛ يسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار باستخدام مصيدة ‎Dean-Stark‏ لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف 4 ‎١,١‏ جم من ‎YA amethoxyacetone‏ ,+ جم من ‎pyrrolidine‏ و78,٠‏ ملليلتر من ‎acetic acid‏ إلى محلول التفاعل؛ ويسخن أيضا الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم ‎٠‏ يركز تحت ضغط مخفض. يخفف المتبقي مع ‎cethyl acetate‏ ثم يغسل على التوالي مع ‎hydrochloric acid‏ ؟ عياري؛ محلول ‎١ Ale sodium hydroxide‏ عياري؛ ‎cela‏ ومحلول ‎Jl sodium chloride‏ مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎—hexane) silica‏ ‎«(ethyl acetate‏ بحيث نحصل على ‎١94‏ مجم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl3) & (ppm): 1.36 (s, 3H), 2.53 (d, 3 = 16.0 Hz, 1H), 2.98 (4, J = 16.0 10‏ ‎Hz, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 8.8‏ ‎Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.92-5.03 (m, 2H), 5.84-5.95 (m, 1H), 6.58 (d,J =9.2 Hz,‏ ‎1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H).‏ ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2-methoxymethyl-2-methyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl (Y)‏ ‎piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide ٠٠‏ يُخلق المركب المطلتوب من ‎8-allyl-7-methoxy-2-methoxymethyl-2-methyl-4-‏ ‎oxochromane‏ طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ‎YY‏ (4). ‎"H-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm): 1.33 (s, 3H), 1.92-2.10 (mm, 4H), 2.23-2.34 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 2.61 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.86 (d, J] = 16.8‏ 2.40-2.52 ‎Hz, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, Yo‏
AYA
1H), 6.51 (d,J =3.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H). ١ ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(7-methoxy-4-o0xo0-spiro(chroman-2,1'-cyclopentan)-8-ylethyl] قيلخت‎ piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide © > ° o > HoN — 0
HO
N 0 0 ‏حي‎ ‏طبقا‎ 3"allyl-2"-hydroxy-4'-methoxyacetophenone ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ . 4٠ ‏للطريقة الموصوفة في المثال‎ "H-NMR (DMSO-ds) 6 (ppm): 1.60-1.90 (m, 6H), 1.90-2.10 (m, 6H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.88 (s, 1. 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60 (d, ] = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H). ¢Y ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(5,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl )ethyl|piperidin-4- 5 las Yo yl}-1H-indole-6-carboxamide
OH OH © OH ‏م‎ No ‏م‎ ‎0) 0 ‏لا تك‎ 0) َ JA 0) - x ل١‎
HO OH HO NF 0 ALK 5 0 ٍ & 0 0 0 ‏كلد الو‎ ‏ل‎ ‎ST ‏لب‎ ‎5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochromane (V) diphosphorus ‏إلى 1,49 جم من‎ methanesulfonic acid ‏ملليلتر من‎ 5٠ ‏يضاف‎ ‎1,3,5- ‏تحت جو «0عع0100. بعد ذلك؛ يضاف خليط يتكون من 7,19 جم من‎ pentoxide ٠ ‏ا‎
‎3,3-dimethylacrylic acid trihydroxybenzene‏ إلى محلول التفاعل عند ‎٠‏ 7١*مئوية.‏ يقلب محلول التفاعل عند ١٠7*مثئوية‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف محلول التفاعل إلى ماء مثلج؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المادة المستخلصة مع ماء ومحلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate ©‏ تركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمود حلام ‎acetate /hexane) silica‏ ارطاء)؛ بحيث نحصل على ‎YAY‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 1.43 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 5.53 (br.s, 1H), 5.87 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).‏ 2.4 ‎7-Allyloxy-5-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochromane (Y)‏ ‎Ve‏ يذاب 7,81 جم من ‎7-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochromane‏ .5 في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎acetone‏ بعد ذلك؛ يضاف © ‎7,٠‏ جم من ‎potassium carbonate‏ و 1,86 جم من ‎allyl‏ ‎bromide‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ‏ساعة. بعد ذلك يضاف أيضا ‎٠‏ » جم من ‎+,)A 5 potassium carbonate‏ جم من ‎allyl‏ ‎bromide‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‎vo‏ ساعات. بعد ‎coll)‏ يضاف أيضا ‎٠‏ جم من ‎potassium carbonate‏ و“ ‎٠,١‏ جم من ‎allyl‏ ‎bromide‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ‏ساعة. بعد ذلك؛ يضاف ‎٠ Lad‏ جم من ‎potassium carbonate‏ و8١‏ جم من ‎allyl‏ ‎bromide‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض»؛ ويخفف المتبقي مع ‎acetate‏ الإماء. ‎ve‏ يغسل المنتج الناتج مع ‎ele‏ ومحلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع. تجفف الطبقة الععضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎(ethyl acetate /hexane) silica‏ بحيث نحصل على 5,80 جم من المركب المطلوب. ‎(CDCl) 8 (ppm): 1.46 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 4.52-4.57 (m, 2H), 5.29-5.35‏ 7-7 ‎(m, 1H), 5.37-5.45 (m, 1H), 5.94-6.07 (m, 3H), 11.99 (s, 1H). Yo‏ ‎7-Allyloxy-S-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochromane (Y)‏
YA
#١ ‏في‎ 7-allyloxy-5-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochromane ‏جم من‎ Y,%+ ‏يذاب‎ ‎potassium ‏بعد ذلك؛ يضاف 1,47 جم من‎ LN, N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند‎ iodomethane ‏و 7,77 جم من‎ carbonate ‏يغسل‎ ethyl acetate ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ أيام. بعد ذلك؛ يخفف محلول التفاعل مع‎ ‏مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ Ale sodium chloride ‏المنتج الناتج مع محلول‎ ٠ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي‎ magnesium sulfate ‏بحيث نحصل على 79,؟ جم من المركب‎ (ethyl acetate [hexane) silica ‏عمود هلام‎ ‏المطلوب.‎ ‎"H-NMR ‏(بل02)‎ 6 (ppm): 1.43 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.54 (d, = 5.6
Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 1.6, 10.0, 1H), 5.42 (dd, 1 = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.98-6.10 (m, Ve 1H), 6.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 1-{1-[2-(5,7-Dimethoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yDethyl|piperidin-4- ( ¢) yl}-1H-indole-6-carboxamide 7-allyloxy-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochromane ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ ‏و(4).‎ (7) oY) VY ‏طبقا للطرق الموصوفة في المثال‎ ve 11-1118 (DMSO-dg) & (ppm): 1.37 (s, 6H), 1.92-2.10 (m, 4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H). gh ٠ 1-{1-[2-(7-methoxy-4-oxo-spiro(chroman-2,4"-oxan)-8-yl)ethyl |piperidin-4- ‏تخليق‎ ‎yl}-1H-indole-6-carboxamide ‎0 HN” ° ‏.م‎ Oy ORY
HO OH HO ol} C 0 7-Hydroxy-4-oxo-spiro(chroman-2,4"-oxan) )١(
اا يُخلق المركب المطلوب من ‎(tetrahydropyran-4-yliden)acetic acid 5 resorcinol‏ طبقا للطريقة الموصوفة فى المثال 47 ؛ ) 1). ‎(CDCls) 6 (ppm): 1.72-1.82 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.69 (s, 2H),‏ 1-7 ‎(m, 4H), 6.01 (br.s, 1H), 6.43 (d,] =2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J =2.4, 8.4‏ 3.73-3.89 ‎Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H). °‏ ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-4-oxo-spiro(chroman-2.4'-oxan)-8-yl)ethyl|piperidin-4-y1}- (Y)‏ ‎1H-indole-6-carboxamide‏ ‏يُخلق المركب المطلوب من ‎7-hydroxy-4-oxo-spiro(chroman-2,4"-oxane)‏ طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ‎JY‏ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.70-1.90 (m, 4H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, Ya‏ ‎2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.67-‏ ‎(m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.51 (d,J =3.2 Hz, 1H), 6.78 (d, 1 =‏ 3.77 ‎Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.91 (br.s, 1H),‏ 8.8 ‎(s, 1H).‏ 8.15 ‎١‏ مثال ؛؛ تخليق -1-111-120016-6 4-71-صتة تت 010[ انجطاء (1/-1 دع 121 2-026110:772(0)-2]-1-11 ‎carboxamide‏ ‏| 0 0 ‎se 9s 20‏ ‎Too AS -‏ ‎H‏ ‏0 0 ص ‎wr‏ ‏ل ‎N‏ ‏بينما يبرد في ثلج؛ يضاف ‎0,1١‏ جم من ‎potassium t-butoxide‏ إلى ‎٠١‏ ماليلقر من © معلق ‎tetrahydrofuran‏ يحتوي على 1,178 جم من ‎(methoxymethyltriphenyl‏ ‎phosphonium chloride‏ تحت جو ‎nitrogen‏ يقلب الخليط الناتج لمدة 0 دقائق. بعد ذلك؛ يضاف ‎٠٠0١‏ مجم من ‎2-methoxy-l-naphthaldehyde‏ إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج. يقلب الخليط الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ‎aad‏ محلول التفاعل مع ا
YAY
‏مائي مشبع. تجفف الطبقة‎ sodium chloride ‏ثم يغسل مع ماء ومحلول‎ cethyl acetate ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‏العضوية فوق‎ ‏مجم‎ VY ‏بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate —hexane) silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏يحتوي على كميسة ضئيلة من‎ 2-methoxy-1-(2-methoxyvinyl) naphthalene ‏من‎ ‏عصنطع08طم2/1ا10160. يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎ ٠ ‏في ؟ ملليلتر من‎ 2-methoxy-1-(2-methoxyvinyl)naphthalene ‏مجم من‎ ٠7١ ‏يذاب‎ ‏بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند‎ .)٠:١( tetrahydrofuran - ‏عياري‎ Y hydrochloric acid ethyl ‏لمدة ساعتين. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم يخفف مع‎ ةيوئم"ال٠‎ ‏مشبع. تجفف الطبقة‎ Sle sodium chloride ‏يغسل المنتج الناتج مع ماء ومحلول‎ acetate ١١١ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض؛ بحيث نحصل على‎ magnesium sulfate ‏العضوية فوق‎ ٠ ‏يستخدم هذا المركب في التفاعل‎ (2-methoxynaphthalen-1-yl)acetaldehyde ‏مجم من‎ ‏التالي بدون تنقية إضافية.‎ ‏مجم من‎ ١١9 ‏و‎ 1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide ‏مجم من‎ ١/١ ‏يذاب‎ ‏بعد ذلك‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ Y ‏في‎ (2-methoxynaphthalen-l-yl)acetaldehyde ‏إلى‎ sodium triacetoxyborohydride ‏مجم من‎ 43 acetic acid ‏ملليلتر من‎ ٠,١7 ‏يضاف‎ oe ‏محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛‎ ‏مشبع إلى محلول التفاعل؛. ثم يستخلص مع‎ Sle sodium bicarbonate ‏يضاف محلول‎ ‏ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ chloroform —ethyl acetate) silica ‏مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ VY ‏بحيث نحصل على‎ (methanol ٠ 11-1 ‏(و101150-0)‎ 6 (ppm): 1.98-2.14 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.52 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.22 (br.s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.45 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.70 (d,J =3.2 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.92 (br.s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H). Yo £0 ‏مثال‎
YAY
1-{1-[2-(3-methoxynaphthalen-2-yl)ethyl|piperidin-4-yl } -1H-indole-6- (3— 13 carboxamide 0 0
N
> LU 3-methoxy-2-naphthalenecalbaldehyde ‏مسن‎ 2g thal ‏المركب‎ 5 13% . 4 4 ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ (CASH: 56679-88-0) © "H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.93-2.10 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.50 (d,
J =3.2 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.68 (d, 1 =3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.92 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H). : ٠١ £1 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(4-hydroxy-7-methoxychroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl}-1H-indole- ‏تخليق‎ ‏ؤ‎ 6-1 ‏ريم © مو‎ ©
Soir — Eo
N Or N 0 1-(1-(2-(7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-8-yl)ethyl)piperidin-4- ‏مجم من‎ ©Y ‏يذاب‎ vo ‏بعد‎ .)٠:١( tetrahydrofuran —methanol ‏في 1 ملليلتر من‎ yD-IH-indole-6-carboxamide ‏إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج. بعدئذ‎ sodium borohydride ‏ذلك يضاف © مجم من‎ ‏يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك يضاف © مجم من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وأيضاء تضاف دفعتان كل منهما © مجم من‎ sodium borohydride ‏إلى محلول التفاعل بعد ساعتين وأربع ساعات. بعد ذلك؛ يقلب‎ sodium borohydride ٠ sodium bicarbonate ‏محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة طوال الليل. يضاف محلول‎ ‏تجفف المادة المستخلصة‎ chloroform ‏مائي مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‏فوق‎
YAS
‏؟‎ ٠ ‏بحيث نحصل على‎ (methanol [ethyl acetate) NH silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ "H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.80-1.88 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, SH), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.16- 4.24 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 5.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.50 ° (d,J=3.2Hz, 1H), 6.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H). 497 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(7-methoxy-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl 1 -111-120016-6- ‏تخليق‎ ‎carboxamide ٠ 6 0 6
HN HN ory ry
N 0.2 N 0 1-(1-(2-(7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-8-yl)ethyl)piperidin-4- ‏يذاب 47 مجم من‎ ‏مجم من‎ ١٠9 ‏في ؟ ملليلتر من 00808001. بعد ذلك؛ يضاف‎ yl)-IH-indole-6-carboxamide ‏إلى محلول التفاعل. بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة‎ 7٠١ palladium carbon carbon ‏مجم من‎ Yo ‏ساعة تحت جو «0عع170:0. بعد ذلك» يضاف أيضا‎ Yo ‏الغرفة لمدة‎ ve ‏إلى محلول التفاعل. بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند نفس درجة حرارة‎ 7٠١ palladium ‏بالترشيح؛ وتركز المادة‎ palladium carbon ‏الغرفة لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك؛ يزال‎
NH silica ‏المرشحة تحث ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماثوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ ٠١ ‏بحيث نحصل على‎ ٠ (ethyl acetate) "H-NMR (DMSO-ds) ‏ة‎ (ppm): 1.93-2.08 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, ¥- 2H), 2.72 (t, 1 = 6.3 Hz, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.67(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H).
AJL ve
YAo 1-{1-[2-(4-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethylchroman-8-yl)cthyl]piperidin-4- 5 las y1}-N-methyl-1H-indole- 8 carboxamide 0 ١ 0 ‏ل‎ I ‏ليت ا سس‎ ‏الى‎ PO 1-(1-(2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl) ‏يذاب 4 مجم من‎ ‏بعد‎ .methanol ‏في © ملليلتر من‎ piperidin-4-yl}-N-methyl-1H-indole-6-carboxamide ~~ ‏إلى محلول التفاعل بينما يبرد في تلج.‎ sodium borohydride ‏مجم من‎ ٠١ ‏ذلك» يضاف‎ ‏بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك يضاف محلول‎ methylene ‏مائي مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ sodium bicarbonate ‏ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ chloride ‏ثم‎ (ethyl acetate) NH silica ‏مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ٠ ‏بحيث نحصل‎ (methanol —ethyl acetate) silica ‏ينقى بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ YI ‏على‎ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.24 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 5H), 2.26 (t,
J =11.2 Hz, 2H), 2.37-2.46 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 5.17 (d,J = vo 6.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, ] = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.19-8.36 (m, 1H). £8 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(1-hydroxy-5-methoxyindan-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6- ‏تخليةٌ‎ ‎carboxamide ٠ : 5 : 6 ‏شن ع“ مش ع‎
N 0 —= N OH ‏مب مب‎ 1-(1-(2-(5-methoxy-1-oxoindan-4-yl)ethyl)piperidin-4- ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ . 48 ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ y])-1H-indole-6-carboxamide
YAT
"H-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm): 1.72-1.83 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.20-2.37 (m, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 6.47-6.53 (m, 1H), 6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, LH). ° or Jha 1-{1-[2-(3-hydroxy-6-methoxyindan-5-yl)ethyl|piperidin-4-yl1 }-1 H-indole-6- ‏تخليق‎ ‎carboxamide ‎0 5 0 5
HoN HoN ~ 0 ‏آ‎ ْ OH
N N
1-(1-(2-(6-methoxy-3-oxoindan-5-yl)ethyl)piperidin-4- ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ Ve
JAA ‏طبقا للطريقة الموصوفة في مثال‎ y1)-1H-indole-6-carboxamide "H-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm): 1.72-1.82 (mm, 1H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 3H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.63-2.79 (m, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 5.6, 12.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J] = 5.6 Hz, 1H), 6.51 (d, 123.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.62 Vo (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H). 5١ ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxyquinolin-7-yDethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6- ٠ 5 an carboxamide
YAY
HO MIS 00 “1 oO ‏م" لور‎ NANI NO, 2 NH, ! ‏ضح‎ oY ‏لهل ع‎ 0 ‏َم حلي | َم يد‎ © N”
OH H
I$ NN oy 1-Allyl-2-methoxy-5-nitrobenzene (1)
YY ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ 2-allylphenol ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ .)( "H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 3.42 ) J =6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.07-5.17 (m, 2H), ه٠‎ 5.91-6.03 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4,9.2 Hz, 1H). 3-Allyl-4-methoxvyaniline (Y) ammonium ‏جم من‎ YV,¢ d-allyl-2-methoxy-5-nitrobenzene ‏جم من‎ ١٠١ ‏يعلق‎ ‏ملليلتر من ماء. يسخن‎ 00 5 ethanol ‏ملليلتر من‎ 77٠ Siron ‏علتتملاطء؛ و©*,/١١ جم من‎ ٠ ‏محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يبرد محلول التفاعل إلى‎ ‏غير القابلة للذوبان. تركز المادة المرشحة‎ of gall ‏درجة حرارة الغرفة؛ ثم تزال بالترشيح‎ sodium ‏ثم يغسل مع محلول‎ ethyl acetate ‏تحت ضغط مخفض. يخفف المتبقي مع‎ ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية‎ sodium chloride ‏مشبع ومحلول‎ Ala bicarbonate ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ve ‏جم‎ ١١,١ ‏الرطاء)؛ بحيث نحصل على‎ acetate —hexane) silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏من المركب المطلوب.‎ "H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (br.s, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.00-5.10 (m, 2H), 5.91-6.03 (m, 1H), 6.51-6.57 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H). 6-Methoxyquinoline-7-carbaldehyde (Y) | ٠٠
Y AA
3-allyl-4- ‏مع رابطة ثنائية أيزومرية من‎ 6-methoxy-7-(1-propenyl)quinoline ‏يُخلق‎ ‏(حيث تجرى‎ (Heterocycles, Vol. 54, No. 1, 105 (2001)) ‏طبقا إلى‎ methoxyaniline 7-allyl-l-methanesulfonyl-6-methoxy-1,2-dihydroquinoline ‏الأيزومرية عندما يترك‎ (dimethyl sulfoxide ‏في‎ 4, 5%°A + ‏عند‎ potassium hydroxide ‏ليتفاعل مع‎ ble ١١ ‏في‎ methanesulfonamide ‏و57 مجم من‎ AD-mix-0t ‏يذاب 1,41 جم من‎ ° 6-methoxy-7-(1-propenyl) ‏بعد ذلك» يضاف 40 مجم من‎ (VY) ele —t-butanol ‏من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج طوال الليل. بعد ذلك يضاف 7 جم‎ quinoline ‏إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج؛ ويقلب الخليط الناتج عند درجة‎ sodium sulfite ‏من‎ ‏مشبع إلى‎ Sle sodium chloride ‏دقيقة. بعد ذلك يضاف محلول‎ 9٠ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏بعدئذ تغسل المادة المستخلصة مع‎ methylene chloride ‏محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ ٠ magnesium ‏عياري. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ١ ‏مائي‎ potassium hydroxide ‏محلول‎ ‎1-(6-methoxy ‏بحيث نحصل على 7771 مجم من‎ (aida ‏ثم تركز تحت ضغط‎ sulfate ‏7-71(0:00006-1,2-0101-صنا00ندو. يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي؛ بدون تنقية‎ ‏إضافية.‎ ‏في “8 ملليلتر من‎ 1-(6-methoxyquinolin-7-yl)propane-1,2-diol ‏يذاب 771 مجم من‎ vo ‏يضاف § ملليلتر من ماء يحتوي‎ cell) ‏بعد‎ methanol ‏ملليلتر من‎ Y ‏و‎ tetrahydrofuran ‏إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج. يقلب‎ sodium metaperiodate ‏جم من‎ ٠,47 ‏على‎ ‎ethyl ‏الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف محلول التفاعل مع‎ ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ ele ‏ثم يغسل مع‎ acetate ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ٠ ‏مجم‎ ٠49 ‏بحيث نحصل على‎ «(ethyl acetate —hexane) silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏من المركب المطلوب.‎ 111-1118 (CDCl) 8 (ppm): 4.06 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.84-8.89 (m, 1H), 10.61-10.64 (m, 1H). 1-{1-[2-(6-Methoxyquinolin-7-ylethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6- {£) vo carboxamide
YY
كم يُخلق المركب المطلوب من ‎6-methoxyquinoline-7-carbaldehyde‏ طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ‎AE‏ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.94-2.10 (m, 4H), 2.27-2.86 (m, 2H), 2.66-2.73 (m,‏ ‎2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.39-4.49 (m, 1H), 6.50 (d,‏ ‎J=3.2 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.53- °‏ ‎(m, 2H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H),‏ 7.61 ‎(m, 1H), 8.71 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H).‏ 8.20-8.26 ‎ov Jha‏ تخليق ‎1-{1-[2-(1-acetyl-6-methoxy-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl]piperidin-‏ ‎4-yl}-1H-indole-6-carboxamide ٠‏ ‎“NY 0) 0 QO) )‏ )0 . 0 ‎H N‏ زر < صصح ‎N No‏ © ‎H‏ ‏5 5 0 وم مص معدا ‎TT TT TTT eT‏ ‎AN‏ ~ 0 ‎Cd Co Cd ©‏ لكل د ‎wf‏ ‏لاج ¥ جه > بج ‎TT‏ لصن ‎N‏ _ خض 0 ‎7-[2-(1.4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl]-6-methoxyquinoline (1)‏ بينما يبرد في ثلج؛ يضاف ‎AY‏ ,+ جم من ‎potassium t-butoxide‏ إلى ‎٠١‏ ملليلقر من معلق ‎tetrahydrofuran‏ يحتوي على ‎٠‏ 1,5 جم من ‎(methoxymethyl)triphenyl‏ ‏مد ‎phosphonium chloride‏ تحت جو «©01008. بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند نفس درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك يضاف ‎١‏ ملليلتر من محلول ‎tetrahydrofuran‏ ‏يحتوي على 080 مجم من ‎6-methoxyquinoline-7-carbaldehyde‏ إلى محلول التفاعل بينما يبرد فى ‎ob‏ ثم يقلب الخليط الناتج عند نفس درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. بعد ذلك يخفف محلول التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ ثم يغسل مع ‎ele‏ ومحلول ‎sodium chloride‏ =( مشبع . تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى
المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎«(ethyl acetate —hexane) NH silica‏ بحيث نحصل على ‎١,41‏ جم من ‎6-methoxy-7-(2-methoxyvinyl)quinoline‏ يحتوي على ‎oxide‏ عصنطم010©/1005. يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. يذاب ‎1,4١‏ جم من ‎6-methoxy-7-(2-methoxyvinyl)quinoline‏ في 560 ملللقر من ‎hydrochloric acid ٠‏ ؟ عياري - ‎)٠:( tetrahydrofuran‏ » ثم يقلب الخليط الناتج عند ٠ا*مثوية‏ لمدة ساعتين. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يخفف مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ثم يغسل مع محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع ومحلول ‎sodium chloride‏ ‎Sle‏ مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط ‎(aide‏ ‏بحيث نحصل على 06 جم من ‎(6-methoxyquinolin-7-yl)acetaldehyde‏ يحتوي على ‎oxide ٠‏ عصنطم01006071005. يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. يذاب 1,45 جم من ‎٠,17 5 (6-methoxyquinolin-7-yl)acetaldehyde‏ جم من ‎1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎.methylene chloride‏ بعد ذلك يضاف ‎٠,47‏ ملليلتر من ‎acid‏ 6116عة و /ا,٠‏ جم من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. بعد ذلك؛ ‎ve‏ يضاف محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع إلى محلول ‎Jed‏ ثم يستخلص مع ‎.methylene chloride‏ تجفف المادة المستخلصة فرق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحث ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎—chloroform) silica‏ ‎¢(methanol‏ بحيث نحصل على 445 مجم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl3) & (ppm): 1.75-1.86 (m, 4H), 2.59-2.77 (m, 6H), 2.97-3.07 (m,‏ ‎2H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 0‏ ‎1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H).‏ ‎1-acetyl-7-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl}-6-methoxy-1,2,3,4- (VY)‏ ‎tetrahydroquinoline‏ ‏يذاب £€0 مجم من ‎7-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-6-methoxy‏ ‎quinoline Ye‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من 006018001. بعد ذلك؛ يضاف ‎٠٠١‏ مجم من ‎carbon‏ ‎7٠١ palladium‏ إلى محلول التفاعل. يقلب الخليط الناتج لمدة 7 ساعات تحت 4 كجم/ سم" من جو «عع170:0. بعد ذلك؛ يزال ‎palladium carbon‏ بالترشيح؛ وتركز المادة ‎dad yall‏ ا
١٠1١ ‏ساعات ثلاث‎ ٠١ ‏تحت ضغط مخفض. يقلب محلول التفاعل تحت نفس الشروط أعلاه لمدة‎ ‏مائي مشبع‎ sodium bicarbonate ‏يركز تحت ضغط مخفض. يضاف محلول‎ (Maa ‏مرات؛‎ ‎magnesium ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ chloroform ‏إلى المتبقي « ثم يستخلص مع‎ 7-(2-{1,4-dioxa- ‏بحيث نحصل على 499 مجم من‎ (aida ‏ثم تركز تحت ضغط‎ sulfate ‏يستخدم هذا‎ .8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquxnoline ٠ ‏المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎ ‏مجم من‎ YO ‏إلى‎ pyridine ‏ملليلتر من‎ Y 5 acetic anhydride ‏يضاف ؟ ملليلتر من‎ 7-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro ‏ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة. يركز محلول‎ cquinoline ‏ثم يغسل مع ماء ومحلول‎ ethyl acetate ‏التفاعل تحت ضغط مخفض. يخفف المتبقي مع‎ ٠ ‏ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ Sle sodium chloride —hexane) NH silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ «(methanol —ethyl acetate) silica ‏ثم بتحليل كروماتوجرافي عمود هاام‎ (ethyl acetate ‏مجم من المركب المطلوب.‎ ١١7 ‏بحيث نحصل على‎ "H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.73-1.83 (m, 4H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.18 (br.s, 3H), Yo 2.54-2.73 (m, 8H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.88 (br.s, 1H). 1-{1-[2-(1-Acetyl-6-methoxy-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl|piperidin-4- )( yl}-1H-indole-6-carboxamide l-acetyl-7-(2-{1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-6- ‏مجم من‎ ١١١ ‏يذاب‎ Y. - ‏عياري‎ Y hydrochloric acid ‏في + ملليلتر من‎ methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline ‏ساعات. يبرد‎ ٠١ ‏ثم يقلب محلول التفاعل عند ٠+7“مئوية لمدة‎ 1 yy ) tetrahydrofuran ‏مائي مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ويضاف محلول‎ «dd yall ‏محلول التفاعل إلى درجة حرارة‎ ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ methylene chloride ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ ‏مجم من‎ ١١١7 ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض» بحيث نحصل على‎ magnesium sulfate ‏م‎ ‎-1-(2-(I-acetyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl)piperidin-4-one ‏يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎ 7١١ |ّ
يذاب ‎١١/7‏ مجم من ‎VYV 3-amino-4-(2,2-dimethoxyethyl)benzamide‏ مجم من ‎1-(2-(1-acetyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl)piperidin-4-one‏ في © ملليلتر من ‎.acetic acid‏ بعد ‎cell‏ يضاف ‎١,19‏ جم من ‎sodium sulfate‏ إلى محلول ‎cde lil‏ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يضاف ‎١١‏ + جم من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك يضاف 0 ملليلتر ماء ‎cde‏ ثم يقلب الخليط الناتج عند ‎Aye) +‏ لمدة ساعتين. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف محلول ‎Sle sodium bicarbonate‏ مشبع إلى المتبقي؛ ثم يستخلص مع ‎chloroform‏ تجفف المادة المستخلصة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط ‎٠‏ مخفض. يتقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎(methanol chloroform) silica‏ وتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎(methanol —ethyl acetate) NH silica‏ بحيث نحصل على ‎VET‏ مجم من المركب المطلوب. ‎(ppm): 1.78-1.89 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 4H), 2.14 (s, 3H),‏ 6 و4- 01150 ‎"H-NMR‏ ‎(m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 4H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.63 (t,‏ 2.19-2.30 ‎J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (brs, vo‏ ‎1H), 7.06-7.26 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H),‏ ‎(s, 1H).‏ 8.12 مثال ‎or‏ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-7-ylethyl] (3 Ja%‏ ‎piperidin-4-yl}-111-indole-6-carboxamide ¥-‏ وم ‎Spe.
Ce.‏ ‎N Qi N‏ جح ‎N‏ إن ض 0 ‎١‏ من نكم 0 ‎TTY & 07‏ ‎N‏ مط" ¢ 0 ‎YOY‏
ا ‎7-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yDethyl]-6-methoxy-1-methyl-1,2,3.4- (VY)‏ ‎tetrahydroquinoline‏ ‏يذاب £80 مجم من ‎7-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-6-methoxy‏ ‎quinoline‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من 0060:8001. بعد ذلك؛ يضاف ‎٠٠١‏ مجم من ‎carbon‏ ‎7٠١ palladium oo‏ إلى محلول التفاعل. يقلب الخليط الناتج لمدة 7 ساعات تحت 4 كجم/ ‎"os‏ ‏من ‎hydrogen sx‏ يزال ‎palladium carbon‏ بالترشيح؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يقلب محلول التفاعل تحت نفس الشروط لمدة ‎٠١‏ ساعات ثلاث مرات؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف محلول ‎Sle sodium bicarbonate‏ مشبع إلى المتبقي ثم يستخلص مع ‎chloroform‏ تجفف المادة المستخلصة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط ‎(aida ٠‏ بحيث نحصل على 4894 مجم من ‎7-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)‏ ‏عصا0ص6-20601077-1,2,3,4-100180970:00-(0171. يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. يذاب 17 مجم من ‎7-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-6-methoxy-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroquinoline‏ في © ملليلتر من ع11ن8010. بعد ذلك يضاف ‎١‏ ملليلقر مد من ‎formalin‏ فى ‎V4‏ مجم من ‎sodium cyanoborohydride‏ و ‎١#‏ ملليلتقر ‎acetic‏ ‏0 إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ‎(dll)‏ يخفف محلول التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ ثم يغسل مع محلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مائي مشبع ومحلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي عمود هلام ‎(ethyl acetate —hexane) NH silica‏ بحيث نحصل على ‎٠٠١‏ ‏مجم من المركب المطلوب. ‎'H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 1.52-1.63 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 3H), 1.94-2.01 (m,‏ ‎2H), 2.52-2.86 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.97 (s, 4H),‏ ‎(s, 1H), 6.51 (s, 1H).‏ 6.48 ‎1-{1-[2-(6-Methoxy-1-methyl-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethylpiperidin-4- (Y) vo‏ ‎yl}-1H-indole-6-carboxamide‏ ‎YVVY‏
V4¢ 7-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl }-6-methoxy- ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏يذاب‎ ‎- ‏؟ عياري‎ hydrochloric acid ‏ملليلتر من‎ ١ ‏في‎ I-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline ‏ساعات. يبرد محلول‎ ١ ‏يقلب محلول التفاعل عند ٠+7*مئوية لمدة‎ .)٠:١( tetrahydrofuran ‏مشبع‎ Sle sodium bicarbonate ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك يضاف محلول‎ ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ methylene chloride ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ ٠ 1-)2- ‏مجم من‎ AY ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض؛ بحيث نحصل على‎ magnesium sulfate ‏يستخدم‎ (6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl)piperidin-4-one ‏هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎ ‏مجم من‎ ١و‎ 3-amino-4-(2,2-dimethoxyethyl)benzamide ‏مجم من‎ ١74 ‏يذاب‎ ‏في‎ 1-(2-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylethyl)piperidin-4-one ٠ ‏إلى محلول‎ sodium sulfate ‏بعد ذلك» يضاف £9,+ جم من‎ acetic acid ‏؛ ملليلتر من‎ ‏التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل ثم يقلب الخليط الناتج‎ sodium triacetoxyborohydride ‏جم من‎ ١7 ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك يضاف أيضا ؛ ملليلتر من ماء إلى‎ ‏محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند ١٠٠"مئوية لمدة ساعتين. يبرد محلول التفاعل‎ ve sodium ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف محلول‎ ‏تجفف المادة‎ chloroform ‏مشبع إلى المتبقي؛ ثم يستخلص مع‎ Jl bicarbonate ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‏المستخلصة فوق‎ ‏وبتحليل كروماتوجرافي‎ (methanol ‏الإطاء-‎ acetate) silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ ١١ ‏الإطاء)؛ بحيث نحصل على‎ acetate) NH silica ‏عمود هلام‎ |» "H-NMR (DMSO-de) ‏ة‎ (ppm): 1.83-1.91 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 4H), 3.68 (s, 31), 4.37-4.46 (m, 110), 6.48 (s, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H). of ‏مثال‎ ve 1-{1-[2-(1-acetyl-6-methoxy-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-5-yl)ethyl|piperidin- ‏تخليق‎ ‎4-yl}-1H-indole-6-carboxamide
٠5 ‏با‎ UR ‏نيام وار هه بكر‎ ‏ل‎ “UD w LIE, Ay bx 0 oo 0. WO on "5, ‏بلحم‎ ‏نا تم‎ 7 5-Allyl-6-methoxyquinoline )( ‏طبقا للطرق الموصوفة في المثال‎ 6-hydroxyquinoline ‏يُخلق المركب المطلوب من‎
AY) )١( )١( «YY "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 3.80-3.85 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.87-4.95 (m, 1H), ° 4.97-5.02 (m, 1H), 5.95-6.06 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J =9.2
Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 8.76 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H). 5-[2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-y))ethyl]-6-methoxyquinoline (Y) ‏بعد‎ .t-butanol ‏في © ملليلتر من‎ S-allyl-6-methoxyquinoline ‏جم من‎ ٠,7 4 ‏يذاب‎ ‏جم من‎ ٠١7 ‏يحتوي على‎ )١:١( ‏ملليلتر من محلول 001ه1ن+- ماء‎ Vie ‏ذلك يضاف‎ ٠ ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال‎ AD-mix-o ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط‎ sodium sulfite ‏جم من‎ V0 ‏الليل. بعد ذلك؛ يضاف‎ sodium ‏دقيقة بينما يبرد في ثلج. يضاف محلول‎ Vo ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تجفف‎ .methylene chloride ‏ماثي مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ chloride ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض ؛ بحيث نحصل‎ magnesium sulfate ‏المادة المستخلصة فوق‎ ve ‏على ؟ 1 جم من 100110-5-21(0700308-1,2-0101و6-08010<7)-3. يستخدم هذا المركب‎ ‏في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎ ‏ملليلتر من‎ ٠4 ‏في‎ 3-(6-methoxyquinolin-5-yl)propane-1,2-diol ‏جم من‎ +, AY ‏يذاب‎ ‏ملليلتر من ماء يحتوي على‎ VY ‏و ملليلتر من 00608001. بعدئذ؛ يضاف‎ tetrahydrofuran ‏يبرد في ثلج؛ ثم يقلب‎ La ‏إلى محلول التفاعل‎ sodium metaperiodate ‏جم من‎ 1,440 ٠ sodium ‏الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. بعد ذلك يضاف محلول‎ ‏ع71606ط0081. تجفف‎ chloride ‏مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ se chloride ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض» بحيث نحصل‎ magnesium sulfate ‏المادة المستخلصة فوق‎
أ على ‎YY‏ جم من ع0:زء6-21600<7000110-5-71(286©1010). يستخدم هذا المركب مباشرة في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. يذاب ‎VY‏ جم من ‎(6-methoxyquinolin-5-yl)acetaldehyde‏ و ‎+,V0‏ جم من ‎1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane‏ في ‎٠‏ ملليلتر من ‎«Maes methylene chloride‏ يضاف م .5,. ملليلتر من ‎acid‏ 808016 و895٠‏ جم من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛ يضاف محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع ‎methylene‏ ‎.chloride‏ تجفف المادة المستخلصة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحث ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎ethyl —hexane) NH silica‏ ‎(acetate ٠‏ بحيث نحصل على ‎٠,١٠‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCls) § (ppm): 1.77-1.87 (m, 4H), 2.53-2.77 (m, 6H), 3.23-3.32 (m,‏ ‎2H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 7.37 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz,‏ ‎1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26-8.34 (m, 1H), 8.76 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H).‏ ‎1-{1-[2-(1-Acetyl-6-methoxy-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-5-yl)ethyllpiperidin-4- (Y')‏ ‎yl}-1H-indole-6-carboxamide ٠٠‏ يُخلق المركب المططلوب من ‎5-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl)-6-‏ ‎methoxyquinoline‏ طبقا للطرق الموصوفة في المثال 0 ‎)١(‏ و(7). ‎(ppm): 1.80-1.92 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 4H), 2.24-2.33 (m,‏ ة ‎"H-NMR (DMSO-ds)‏ ‎2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H),‏ ‎(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7‏ 3.63 ‎(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.26 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, ] = 3.2 Hz,‏ 6.83 ‎1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H).‏ مثال 00 تخلبق_ ‎1-{1-{2-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-5-yDethyl]‏ ‎piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide +٠‏ ‎yyy‏
Yay 0 0
HN ory
N
5-(2-(1 4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ylethyl)-6- ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ ‏و(7).‎ )١( cof ‏طبقا للطرق الموصوفة في المثال‎ methoxyquinoline ١11-111 (DMSO-d) & (ppm): 1.87-2.10 (m, 6H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.69 (s, ° 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H). 57 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-2-0x0-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl|piperidin-4- idan. yl}-1H-indole-6-carboxamide
A oH ‏ال‎ AO otsoms (Y) 5 — 1 ‏ندل‎ HO OTBDMS
JCC ‏مامه‎ NO, H of JL 2 _O Jo ONS oraows OM ‏عا‎ _O
AAA NO, a NO, 2 | | 0 ‏ا‎ So ‏ف ححا وز ف لخو‎ Ft xO, AAA vo, NO 0 0 ‏ل ال‎ eT ‏ا‎ oe 0 Ln (4-Allyl-5-methoxy-2-nitrobenzyloxy)-t-butyldimethylsilane )(
NN- ‏في © ملليلتر من‎ 4-allyl-5-methoxy-2-nitrobenzyl alcohol ‏يذاب 4 مجم من‎ ‏جم من‎ 7١و‎ imidazole ‏و جم من‎ VY ‏بعد ذلك» يضاف‎ .0108اطر1]0(٠مصصل0لع‎ د٠‎ ‏إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج. يقلب الخليط الناتج‎ t-butyldimethylsilyl chloride
Y4A imidazole ‏بعد ذلك يضاف أيضا ؛؟ مجم من‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ ‏إلى محلول التفاعل. يقلب الخليط الناتج عند‎ t-butyldimethylsilyl chloride ‏مجم من‎ £7 ‏از ثم يغسل مع‎ acetate ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يخفف محلول التفاعل مع‎ ‏مائي مشبع. تجفف‎ sodium chloride ‏مشبع ومحلول‎ (JS ammonium chloride ‏محلول‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية فوق‎ oo ‏بحيث نحصل على‎ «(ethyl acetate —hexane) silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ FY "H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 0.15 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.05-5.14 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.89-6.01 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H). t-Butyl{4-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-5-methoxy-2-nitrobenzyl (Y) ٠ oxyldimethylsilane ‏ماء (١:١)؛ ثم؛ يضاف‎ —t-butanol ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ AD-mix-B ‏جم من‎ 1,7١7 ‏يذاب‎ ‎(4-allyl-5-methoxy-2-nitro ‏مجم من‎ 77١ ‏يحتوي على‎ t-butanol ‏ملليلتر من محلول‎ ¥ ‏إلى محلول التفاعل. بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند‎ benzyloxy)-t-butyldimethylsilane ‏إلى محلول التفاعل‎ sodium sulfite ‏جم من‎ V,0 ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف‎ eo ‏بينما يبرد في ثلج؛ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ methylene ‏مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع‎ Sle sodium chloride ‏محلول‎ ‏ثم تركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ chloride 3-{4-(t-butyldimethylsilyloxy-methyl)-2- ‏مخفض؛ بحيث نحصل على 460 مجم من‎ ‏يستخدم هذا المركب مباشرة في التفاعل التالي‎ .methoxy-5-nitrophenyl}propane-1,2-diol ~~ ٠ ‏بدون تنقية إضافية.‎ 3-{4-(t-butyldimethylsilyloxy-methyl)-2-methoxy-5-nitro ‏مجم من‎ 9٠0 ‏يذاب‎ ‏جم من‎ +, VY ‏عندئذء يضاف‎ acetone ‏ملليلتر من‎ A ‏في‎ phenyl }propane-1,2-diol ‏إلى محلول التفاعل.‎ pyridinium p-toluenesulfonate ‏مجم من‎ 1١و‎ dimethoxypropane ‏ساعة. بعد ذلك؛ يركز محلول‎ 4١ ‏بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ve ‏ثم يغسل مع ماء ومحلول‎ ethyl acetate ‏التفاعل تحت ضغط مخفض. يخفف المتبقي مع‎ ‏ثم تركز‎ magnesium sulfate ‏مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ Ale sodium chloride
تحثت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود ‎—hexane) silica pola‏ ‎acetate‏ الرطاء)؛ بحيث نحصل على 08 مجم من المركب المطلوب. ‎(CDCl3) 6 (ppm): 0.15 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H),‏ ايزا ‎(dd, J = 6.0, 13.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 6.0, 13.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 6.8, 8.0‏ 2.87 ‎Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 5.12 (s, °‏ ‎2H), 7.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).‏ ‎4-[(2,2-Dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4-yl)methyl]-5-methoxy-2-nitrobenzaldehyde (Y')‏ يذاب ‎YOA‏ مجم من ‎t-butyl(4-(2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-5-methoxy-‏ ‎2-nitrobenzyloxy)dimethylsilane‏ في ‎٠‏ ملليلتر من ‎.tetrahydrofuran‏ بينما يبرد في ‎٠‏ ثلج؛ يضاف ‎١‏ ملليلتر من محلول ‎tetrahydrofuran‏ يحتوي على ‎tetrabutyl ammonium‏ ‎١ 06‏ جزيئي جرامي إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة * ساعات. بعد ذلك؛ يخفف محلول التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ ثم يغسل مع محلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية 38( ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز ‎Cad‏ ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ‏مد ‎o(ethyl acetate —hexane)‏ بحيث نحصل على 757 مجم من ‎(4-(2,2-dimethyl-[1,3]‏ ‎.dioxolan-4-ylmethyl)-5-methoxy-2-nitrophenyl)methanol‏ ‏بعد ذلك؛ء يذاب ‎YOV‏ مجم من ‎(4-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-5-‏ ‎methoxy-2- nitrophenyl)methanol‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎.methylene chloride‏ بعدئذ. يضاف 58 جم ‎manganese dioxide‏ نشط إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة © حرارة الغرفة لمدة ‎TT‏ ساعة. بعد ذلك؛ يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ‎Celite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض؛ بحيث نحصل على ‎١١‏ مجم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.65 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H),‏ 8.0 ,6.0= ‎(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).‏ 7.32 ‎7-[(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl]-6-methoxy-1,2,3 4-tetrahydro (¢) vo‏ ‎quinolin-2-one‏
Yao 4-((2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl)-5-methoxy-2- ‏مجم من‎ 1١7 ‏يذاب‎ ‏بعد ذلك؛ يضاف 504 مجم من‎ toluene ‏في © ملليلتر من‎ nitrobenzaldehyde ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يسخن الخليط‎ ethoxycarbonylmethylenetriphenylphospholane ‏الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة. بعد‎ ‏م ذلك؛ يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود‎ 3-4-)2,2- ‏مجم من‎ VIA ‏الاطاء)؛ بحيث نحصل على‎ acetate —hexane) silica ‏هلام‎
-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl)-5-methoxy-2-nitrophenyl)ethyl acrylate 3-(4-((2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl)-5- ‏مجم من‎ VIA ‏بعد ذلك؛ يذاب‎ ‏مجم‎ Vo ‏في © ملليلتر من 6018001. بعدئذ؛ يضاف‎ methoxy-2-nitrophenyl)ethyl acrylate ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج تحت جو‎ 7٠١ palladium carbon ‏من‎ ٠ ‏بالترشيح؛ ثم تركز المادة المرشحة‎ palladium carbon ‏لمدة ؛ ساعات. يزال‎ hydrogen ‏تحت ضغط مخفض. يذاب المتبقي في © ملليلتر من 08001©. يقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١ ‏ساعة. بعدئذ يسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ VY ‏مئوية لمدة‎ #٠ ‏دقيقة. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يعاد‎ ‏مجم من مركب‎ ٠١١ ‏بحيث نحصل على‎ chexane —diethyl ether ‏ترسيب المتبقي من‎ ve
العنوان. ‎"H-NMR (DMSO-dg) & (ppm): 1.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.63-‏ ‎(m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.90‏ 2.77 ‎(dd, J =5.6, 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 9.84 (br.s,‏ ‎1H). Y.‏ ‎1-{1-[2-(6-Methoxy-2-oxo0-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl]piperidin-4- (©)‏ ‎yl}-1H-indole-6-carboxamide‏ ‏يذاب ‎Ved‏ مجم من ‎7-((2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl)-6-methoxy-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one‏ في ؛ ملليلتر من ‎٠:1 ) tetrahydrofuran —methanol‏ ( . ‎Yo‏ بينما يبرد في ثلج؛ يضاف ‎١‏ ملليلتر من ‎hydrochloric acid‏ ¥ عياري إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. بعد ذلك؛ يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض» بحيث نحصل على ‎٠١١‏ مجم من ‎7-(2,3-dihydroxypropyl)-‏
١١ ‏يستخدم هذا المركب مباشرة في التفاعل‎ .6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one ‏التالي بدون تنقية إضافية.‎
يذاب ‎٠٠‏ مجم من ‎7-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro‏ ‎quinolin-2-one‏ في ؟ ملليلتر من ‎methanol‏ و١‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ بعد ذلك ‎oo‏ يضاف ؟ ملليلتر من ماء يحتوي على ‎0,٠76‏ جم من ‎sodium metaperiodate‏ إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ دقيقة. يضاف محلول ‎sodium chloride‏ مائي مشبع إلى محلول التفاعل ؛ ثم يستخلص مع ‎chloride‏ ع1»0لا06. تجفف المادة المستخلصة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض»؛ بحيث نحصل على ‎AY‏ مجم من ‎(6-methoxy-2-0x0-1,2,3 4-tetrahydro‏ ‎٠‏ | 266121060706( 7-71-صتامعن. يستخدم هذا المركب مباشرة في التفاعل التالي بدون تنقية يعلق ‎٠‏ مجم من ‎AV 1-(piperidin-4-yl)-1H-indole-6-carboxamide‏ مجم من ‎(6-methoxy-2-0x0-12, 3, 4-tetrahydroquinolin-7-yl)acetaldehyde‏ في © ماللقر من ‎methylene chloride‏ بعد ذلك ٠؛‏ يضاف 00 ,+ ملليلتر من ‎acetic acid‏ و7١‏ جم من ‎sodium triacetoxyborohydride ve‏ إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك يضاف محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع إلى محلول التفاعل؛ ثم يستخلص مع ‎chloroform‏ تجفف المادة المستخلصة فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ‎(methanol —chloroform)‏ وبتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎—chloroform) NH silica‏ ‎(methanol ٠‏ ؛ ثم يعاد الترسيب من ‎cethyl acetate‏ بحيث نحصل على ‎١8‏ مجم من المركب
المطلوب. ‎"H-NMR (DMSO-ds) 6 (ppm): 1.92-2.10 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6‏ ‎Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.83 (t, ] = 7.6 Hz, 2H), 3.06-3.12‏ ‎(m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.81‏ ‎(s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), Yo‏ ‎(s, 1H), 9.85 (s, 1H).‏ 8.12 ov ‏مثال‎
YoY 1-{1-[2-(6-methoxy-1-methyl-2-0x0-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7- (315 ylethvllpiperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide \ i
Yo YY 0) Yo ‏جب‎ 0) o 1 ‏ل‎ J —— 3 1 | J, ‏اد اك‎ N “Xo 7 N 0
H
0
H,N ‏ب‎ TIL = © NTRS) ٠ ١ > \ J NTS = 7-[(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl]-6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4- (1) tetrahydroquinolin-2-one ‏هه‎ ‎7-((2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4-yl)methyl)-6-methoxy- ‏مجم من‎ ٠١٠ ‏يذاب‎ ‏بينما يبرد‎ .N,N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ١ 81,23 4-tetrahydroquinolin-2-one ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط‎ 77١0 sodium hydride ‏في ثلج؛ يضاف £9 مجم من‎ ‏جم من‎ 6, Yq ‏دقيقة. بعد ذلك»ء يضاف‎ Vr ‏حرارة الغرفة لمدة‎ dan ‏الناتج عند‎ ‏إلى محلول التفاعل بينما يبرد في ثلج. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة‎ iodomethane ٠ ‏ثم يغسل مع محلول‎ ethyl acetate ‏لمدة ساعتين. يخفف محلول التفاعل مع‎ 4d yal) ‏مشبع. تجفف الطبقة‎ Jl sodium chloride ‏مائي مشبع ومحلول‎ ammonium chloride ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‏العضوية فوق‎ ٠١ ‏بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate —hexane) NH silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ . ‏مجم من المركب المطلوب‎ ١ "H-NMR (DMSO-d) 8 (ppm): 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.80- 2.89 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.81 (s, 1H). 1-{1-[2-(6-Methoxy-1-methyl-2-0x0-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl] (Y) ٠٠ piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide
١١ 7-((2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl)-6- ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ methoxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one . (° ) ‏م‎ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm): 1.92-2.09 (m, 4H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 4H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, ° 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (br.s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H). oA ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(6-methoxy-1-methyl-2-0x0-1,2,3 4-tetrahydroquinolin-7-ylethyl] 5 dan piperidin-4-yl }-N-methyl- 1H-indole-6-carboxamide ٠ iN 0 0 oT LIL 0 ‏ا‎ > N N 0 ‏ملس‎ Ig
N
7-((2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl }-6-methoxy- ‏يُخلق المركب المطلو ب من‎ (0) 0 ‏طبقا للطريقة الموصوفة في مثال‎ I-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one 'H.NMR (DMSO-d) 6 (ppm): 1.93-2.10 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.47-2.60 (m, 4H), 2.74-2.85 (m, 4H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), yo 3.78 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H). 59 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(1-ethyl-6-methoxy-2-0x0-1,2,3 A-tetrahydroquinolin-7-yDethyl] ‏تخليوّ‎ ‎piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide ٠ & HNP 0 ‏ا‎ 5 or 0 —_— oO NSO
N 0
H N ‏أ‎ ‎7-((2,2-diraethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methyl)-6-methoxy- ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ oY ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ 1,2,3@-tetrahydroquinolin-2-one
Yet "H-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm): 1.13 (¢, J = 7.2, 3H), 1.94-2.07 (m, 4H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.46-2.59 (m, 4H), 2.74-2.83 (m, 4H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (q,1=7.2 Hz, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 1H), 8.12 (s, 1H). ° ٠١ J 1-{1-[2-(3-ethyl-6-methoxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzoxazol-5-ylethyl] _ ‏تخليق‎ ‎piperidin-4-yl }-1H-indole-6-carboxamide
ST Ie ‏مجو‎ ‎2 ZN 7 NH 2 ZN 0 bo
VI PN ta
OT
3-Ethyl-6-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-3H-benzoxazol-2-one (1) ٠ ‏في‎ 6-methoxy-2-methyl-5-(3-methyl-2-butenyl)benzoxazole ‏مجم من‎ TY ‏يذاب‎ ‏ملليلقر من‎ ١,4 ‏بعد ذلك يضاف‎ nitrogen ‏تحت جو‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ © ‏ملليلتر من‎ ٠,١ ‏و‎ sodium borohydride ‏جم من‎ ١.17 ‏يحتوي على‎ tetrahydrofuran ‏محلول‎ ‏دقيقة؛ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة‎ ٠١ ‏إلى محلول التفاعل خلال‎ acetic acid ammonium ‏الغرفة طوال الليل. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يضاف محلول‎ ve ‏تغسل المادة‎ methylene chloride ‏مشبع إلى المتبقي؛ ثم يستخلص مع‎ Jl chloride ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ sodium chloride ‏المستخلصة مع محلول‎ ‏ثم تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي‎ magnesium sulfate ‏من‎ pe Av ‏بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate —hexane) silica ‏هلام‎ 3 gac ‏يحتوي على المنتج الذي يكون‎ 2-ethylamino-5-methoxy-4-(3-methyl-2-butenyl)phenol ٠» ‏بناءه غير معروف. يستخدم هذا المركب مباشرة في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎
Y.0 ° ‏في‎ 2-ethylamino-5-methoxy-4-(3-methyl-2-butenyl)phenol ‏مجم من‎ Av ‏يذاب‎ ‏جممن‎ 0,١١ ‏يضاف‎ dA nitrogen ‏تحت جو‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة‎ 1,1'-carbonyldiimidazole ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يقلب الخليط أيضا عند ٠*"مثوية لمدة ساعة واحدة.‎ ‏ثم يغسل مع‎ ethyl acetate ‏م يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يخفف المتبقي مع‎ ‏ثم‎ magnesium sulfate ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ sodium chloride ‏محلول‎ ‎silica ‏تركز تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ ٠١ ‏بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate —hexane) '.NMR (CDCl) 5 (ppm): 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.75 (5, 3H), 3.33 (d, J =7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23-5.29 (m, 1H), 6.73 (s, 0٠ 1H), 6.80 (s, 1H). 1-{1-[2-(3-Ethyl-6-methoxy-2-ox0-2.3-dihydrobenzoxazol-S-yethyll (Y) piperidin-4-yl }-1H-indole-6-carboxamide 3-ethyl-6-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-3H- ‏يُخلق المركب المطلوب من‎ .)4( of ‏طبقا للطريقة الموصوفة في المثال‎ benzoxazol-2-one ١٠ "H-NMR (DMSO-d¢) 6 (ppm): 1.26 (t,] = 7.2, 3H), 1.93-2.08 (m, 4H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (gq, J = 7.2 Hz, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d,J =3.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17- 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H). Y. 1١ ‏مثال‎ ‎1-{ 1-[2-(7-methoxy-3-methyl-2-0x0-3.4-dihydro-1,3-benzoxazin-8-ylethyl] ‏تَخْلْييوَ‎ ‎piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide
.أ " 0 000 رح (©) #19 جه )1( ‎“CHO‏ ‎o Pon — CL.
A‏ بي ‎SG‏ ‏ٍ. 5 1 الخ . هم أله طح ‎Oa OL‏ ‎ls LL,‏ مض > ‎MeO‏ ‎C OH | CHO‏ ‎“oH‏ ‏كملا ‏مدر 0 ‎NN J‏ م ل ‎OMe‏ ‎NH;‏ كه ‎2-Allyloxy-4-hydroxybenzaldehyde ())‏ يذاب ‎١5,77‏ جم من ‎٠٠0 82 4-dihydroxybenzaldehyde‏ ملليلتر من ‎methyl ethyl‏ ‎ketone‏ بعدئذ» يضاف 4 15,8 جم من ‎«potassium carbonate‏ 4,7 ملللقر من ‎allyl‏ ‎YAY bromide ©‏ جم من ‎«potassium iodide‏ و 7,969 جم من ‎tetrabutylammonium‏ ‎bromide‏ على التوالي إلى محلول التفاعل. يسخن محلول التفاعل هذا مع إعادة تكثيف البخار تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة ساعة ونصف. تزال المادة المترسبة ‎cond All‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. يضاف ‎elas ethyl acetate‏ إلى المتبقي؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ‎chloride‏ 5001010 مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate».‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. بعدئذ ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎/hexane) silica‏ ‎(ethyl acetate‏ بحيث نحصل على ‎١,77‏ جم من المركب المطلوب. بس) 5.40-5.46 ‎(ppm): 4.58-4.60 (m, 2H),5.32-5.36 (m, 1H),‏ § (ي0ه) ‎"H-NMR‏ ‎1H),5.99-6.08 (m, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H),7.44‏ ‎(d,J =8.8 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.47 (s, 1H). Vo‏ ‎3-Allyl-2 4-dihydroxybenzaldehyde (Y)‏
YY
يذاب ‎,٠١‏ جم من ‎2-allyloxy-4-hydroxybenzaldehyde‏ في ‎١‏ ماللقر من ‎«N,N-dimethylaniline‏ ويسخن محلول التفاعل مع إعادة تكثيف البخار تحت جو ‎nitrogen‏ بعد ساعتين ونصف تقريباء؛ يترك محلول التفاعل ليبرد. بعد ذلك؛ يضاف ‎ethyl 5 elo‏ ‎acetate‏ إلى محلول التفاعل ؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجبة © مع ‎hydrochloric acid‏ © عياري؛ ماء؛ ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح» تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. بعدئذ ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎[hexane) silica‏ ‎(ethyl acetate‏ ؛» بحيث نحصل على ‎٠,878‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 3.48-3.50 (m, 2H), 5.15-5.23 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), ‎5.94-6.04 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), ٠١ 11.76 (s, 1H). ‎8-Allyl-7-hydroxy-3-methyl-3.4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-2-one ) ‏للا‎ ‏يذاب 4 جم من ‎3-allyl-2,4-dihydroxybenzaldehyde‏ في ‎٠١‏ ملليلقر من امصمقطا. يضاف ‎٠,97‏ ملليلتر من محلول ‎methanol‏ يحتوي على ‎methylamine‏ )+ ¢ 0 ‎ve‏ إلى المحلول أعلاه؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة تقريبا. بعد ذلك؛ يبرد محلول التفاعل في ثلج؛ ثم يضاف القليل من ‎sodium borohydride‏ في نفس الوقت. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. بعد ذلك يزال المذيب ‏تحث ضغط مخفض. يضاف محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع إلى المتبقي؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ مرتين. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎sodium‏ ‎chloride | ٠‏ مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة ‎Ppa all‏ تحت ضغط مخفض. يضاف 1,40 جم من ‎1,1'-carbonyldiiraidazole‏ و ‎٠‏ ملليلتر من 1600707010180 لاماتي إلى المتبقي؛ ثم يسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين ونصف. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يضاف © ملليلتر من ‎methanol‏ إلى محلول التفاعل. يزال المذيب تحت ‎ethyl /hexane) silica ‏ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هاام‎ vo ‎(acetate‏ بحيث نحصل على ‎١,17‏ جم من المركب المطلوب.
YA
"H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 3.11 (s, 3H), 3.52-3.54 (m, 2H), 4.39 (bs, 2H), 5.11-5.18 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.92-6.02 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2
Hz, 1H). 8-Allyl-7-methoxy-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-2-one (£) 8-allyl-7-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-2- ‏يذاب 11 ,+ جم من‎ ° potassium ‏جم من‎ 6,1١ ‏يضاف‎ .N,N-dimethylformamide ‏في 7 ملليلتر من‎ one ‏إلى المحلول أعلاه؛ ثم يقلب الخليط الناتج‎ methyl iodide ‏ملليلتر من‎ +,4¢ 5 carbonate ethyl ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل تحث جو «80ع01008. بعد ذلك يضاف ماء و‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجبة‎ acetate ‏مشبع؛ ثم تجفف‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ cela ‏مائي؛‎ thio sodium sulfate ‏مع محلول‎ ٠ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‎/hexane) silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جم من المركب المطلوب.‎ ١,548 ‏الزطاء)؛ بحيث نحصل على‎ acetate
H-NMR (CDCl) 8 (ppm): 3.11 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 2H),3.83 (s, 3H), 4.40 (bs, 2H), 4.94-5.05 (m, 2H), 5.89-5.99 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d,] = 8.6 Vo
Hz, 1H). 8-(2,3-Dihydroxypropyl)-7-methoxy-3-methyl-3 4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin- ‏ات‎ ‎2-006 ‏جم من‎ 0A ‏ملليلتر من ماء ويذاب في‎ ٠١و‎ t-butanol ‏ملليلتر من‎ VY ‏يضاف‎ ‏عصه-2 -صاعة هعد ط-4-011070-211-1,3, 3-انبطا8-21171-7-110*7-3-118. يضاف 1,58 جم‎ ٠7 ‏ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ oJ glad) ‏إلى هذا‎ AD-mix-B ‏من‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم‎ sodium sulfite ‏إختفاء المادة الخام؛ يضاف 7,57 جم من‎ ash ‏بعد‎ ‏إلى محلول‎ chloroform ‏يقلب الخليط الناتج لمدة £0 دقيقة تقريبا. بعد ذلك يضاف ماء و‎ sodium ‏بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ (Jeli ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف‎ magnesium sulfate ‏مشبع ثم تجفف فوق‎ chloride Yo ‏بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي‎
٠ ‏بحيث نحصل على 5, جم من المركب‎ «(methanol [ethyl acetate) silica ‏عمود هلام‎ ‏المطلوب.‎ ‏تحاترا‎ (CDCl) 6 (ppm): 2.92-3.02 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.50 (dd, J =5.8,12.0
Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 3.6,12.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.66 (d, 1 = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H). ° 1-{1-[2-(7-Methoxy-3-methyl-2-0x0-3 4-dihydro-1,3-benzoxazin-8-yljethyl| ‏ال‎ ‎piperidin-4-yl }-1H-indole-6-caboxamide 8-(2,3-dihydroxypropyl)-7-methoxy-3-methyl-3 4-dihydro-2H- ‏يذاب 84 مجم من‎
Y,Y 5 «methanol ‏ملليلتر من‎ Y «tetrahydrofuran ‏في * ملليلتر من‎ 13-benzoxazin-2-one ‏ويقلب بقوة‎ sodium metaperiodate ‏مجم من‎ YAY ‏ملليلتر من ماء. بعد ذلك؛ يضاف إليه‎ - ٠ ‏إلى محلول التفاعل؛‎ ethyl acetates ‏الخليط الناتج. بعد تأكيد اختفاء الموادء يضاف ماء‎ sodium chloride ‏بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز‎ magnesium sulfate ‏مشبع ثم تجفف فوق‎ aldehyde ‏مجم من شكل‎ ١708 ‏بحيث نحصل على‎ (aide ‏الطبقة العضوية تحت ضغط‎ ‏خام.‎ ve ‏الخام المذكور سابقا المذاب في ؛ ملليلقر من‎ aldehyde ‏مجم من شكل‎ ١75 ‏يضاف‎ ‏على التوالي إلى 816 مجم من‎ acetic acid ‏ميكرولتر من‎ 50,9 dichloromethane ‏دقائق. بعد‎ ٠١ ‏منص »111-100016-6-8:00-(010©010-4-71)-1»؛ ثم يقلب الخليط الناتج لمدة‎ ‏ثم يقب‎ Jeli ‏إلى محلول‎ sodium triacetoxyborohydride ‏مجم من‎ ١١١ ‏ذلك؛ يضاف‎ sodium ‏الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛. يضاف محلول‎ vo ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية.‎ chloroform 7٠١ ‏مائي‎ carbonate ‏ثم تجفف فوق‎ and «sodium chloride ‏تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate ethyl ( NH silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب.‎ VY ‏بحيث نحصل على ؛‎ (methanol [acetate vo "H-NMR )00 86 (ppm): 2.04-2.40 (m, 4H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.32-4.40 (m,
YY
2H), 4.40 (s, 2H), 5.56 (bs, 1H), 6.29 (bs, 1H), 6.55 ‏ة)‎ J = 3.3112, 1H), 6.64 (d, 1 = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (br d, 1H), 7.63 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H).
TY Jb 1-{1-[2-(7-methoxy-3-methyl-2 4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-8- ‏ه تخليق‎ yDethyllpiperidin-4-y1}-1H-indole-6-caboxamide cr { 3 ) cr 6 ّ x COOMe —_— -
HO” "0H C07 oH ol r *) COOMe (1) COOMe
GT +
MeO on eo ou 7 ) 0 ®) cor YH A NT 1)
MeO [om Meo” 00 l 7 0 0 0 > N ~~ NT . or N
H A H .
MeO” NF “OH OM MeO” > > WIN Meo” ‏مه‎ £9, “ __OH ) YX , 0 . | OH
AA | NH NH rN” 0 080 NI 0 OH - woo | 0 oO N i EN AO == /
CHO | OMe 5 OMe 07 NH, 07 NH, 0 " 4 02 0 7 =
VY _ mm oo OC ©
OMe < 0 wh,
Methyl 4-(allyloxy)-2-hydroxybenzoate )(
١١ «acetone ‏ملليلتر من‎ Yo. ‏في‎ methyl 2,4-dihydroxybenzoate ‏جم من‎ ٠,١ © ‏يذاب‎ ‏على‎ allyl bromide ‏ملليلتر من‎ ١,4 ‏و‎ potassium carbonate ‏جم من‎ VV, YY ‏ثم يضاف‎ nitrogen ‏التوالي إلى محلول التفاعل. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت جو‎ dad yall ‏لمدة يومان ونصف ثتقريبا. بعد ذلك؛ تزال المادة المترسبة بالترشيح؛ وتركز المادة‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ٠ ‏؛ بحيث نحصل على 70,77 جم من المركب المطلوب. إن ذروة‎ (ethyl acetate /hexane) ‏تلاحظ بصورة ضعيفة‎ (methyl 4-(allyloxy)-2-hydroxybenzoate) ‏مفترضة لتكون أيزومر‎
NMR ‏في تحليل‎ "H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 3.91 (s, 3H), 4.54-4.57 (m, 2H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.39-5.45 (m, 1H), 5.99-6.08 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 10.96 ٠١ (s, 1H).
Methyl 3-allyl-2,4-dihydroxybenzoate (Y) ‏ملاليلقر من‎ Yo ‏في‎ methyl 4-(allyloxy)-2-hydroxybenzoate ‏يذاب 5,49 جم من‎ .nitrogen ‏ثم يسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار تحت جو‎ «NN-dimethylaniline ‏بعد ساعتين ونصف تقريبا؛ يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ يضاف‎ oe ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة الععضوية. تغسل الطبقة‎ ethyl acetate 5 ‏ماء‎ ‏مشبع؛‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ cela «se © hydrochloric acid ‏العضوية الناتجة مع‎ ‏لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة‎ magnesium sulfate ‏ثم تجفف فوق‎ silica ‏العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جم من المركب المطلوب. إن الذروة‎ 7,7١ ‏الأطاء)؛ بحيث نحصل على‎ acetate [hexane) ٠ ‏تلاحظ بصورة‎ (methyl 5-(allyloxy)-2,4-dihydroxy benzoate) ‏المفترضة لتكون أيزومر‎
NMR ‏ضعيفة في تحليل‎ 'H-NMR (CDCls) ‏ة‎ (ppm): 3.48-3.50 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.11-5.18 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.27 (s, 1H).
Methyl 3-allyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoate (¥) | ٠٠ ‏ملليلقر من‎ Yo ‏في‎ methyl 3-allyl-2,4-dihydroxybenzoate ‏جم من‎ 7,7١ ‏يذاب‎ ‎methyl ‏من‎ bile +,Y ‏و‎ potassium carbonate ‏جم من‎ ٠,87 ‏ثم يضاف‎ cacetone
"١١ ‏إلى المحلول أعلاه. بعدئذ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت جو‎ iodide cela of 0 ‏مائي‎ sodium hydrogen sulfate ‏طوال الليل. بعد ذلك؛ يضاف محلول‎ nitrogen
Lg all ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏مشبع» ثم‎ sodium chloride ‏مائي؛ ماء؛ ومحلول‎ sodium thiosulfate ‏الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ © silica ‏العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جم من المركب المطلوب. إن ذروة‎ VAY ‏بحيث نحصل على‎ o(ethyl acetate /hexane) ‏تلاح ظ‎ (methyl 5-(allyloxy)-2-hydroxy-4-methoxybenzoate) ‏مفترضة لتكون أيزومر‎
NMR ‏بصورة ضعيفة في تحليل‎ 'H-NMR ) ‏نوص‎ 6 (ppm): 3.41-3.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.93-5.02 ٠١ (m, 2H), 5.90-6.00 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H).
Methyl 3-allyl-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzoate ( ¢) ‏من‎ le ‏في ؟‎ 3 lay ‏ثم‎ n-hexane ‏مع‎ )750( sodium hydride ‏يغسل‎ ‏لامائي. يبرد هذا المعلق في ثلج ثم يقلب تحت جو 0100880. يضاف‎ tetrahydrofuran ٠٠ ‏مذاب في + ملليلقر من‎ methyl-3-allyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoate ‏جم من‎ ٠ ‏لامائي إلى المعلق أعلاه. يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ tetrahydrofuran chloromethyl methyl ether ‏من‎ hile ١,7 © ‏يضاف‎ cll) ‏لمدة ساعة واحدة تقريبا. بعد‎ ‏الخليط الناتج طوال الليل. بعد ذلك؛ يضاف محلول‎ Lad ‏إلى محلول التفاعل؛ ويقلب‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة‎ ethyl acetates 7٠١ ‏مائي‎ sodium carbonate ت٠‎ ‏مشبع ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية‎ magnesium sulfate /hexane) silica ‏تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هالاام‎ ‏بحيث نحصل على 1,77 جم من المركب المطلوب.‎ «(ethyl acetate "H-NMR (CDCls) d (ppm): 3.49-3.51 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 4.94-5.00 Yo (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.90-6.00 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8
Hz, 1H).
YOy
ل ال ‎3-Allyl-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzoic acid‏ يذاب ‎١٠,١7‏ جم من ‎methyl 3-allyl-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzoate‏ في ‎VY‏ ملليلتر من ‎cmethanol‏ ثم يقلب ‎Jalal)‏ الناتج بينما يبرد في ثلج. بعد ذلك؛ يضاف 597,؟ ملليلتر من محلول ‎sodium hydroxide‏ © عياري إلى خليط التفاعل ؛ ثم يقلب الخليط © الناتئج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ يبرد محلول التفاعل في ثلج» ويضاف ‎ethyl‏ ‎acetate‏ بعدئذ؛ يضبط الخليط الناتج إلى أس هيدروجيني © تقريبا مع إضافة محلول ‎sodium hydrogen sulfate‏ مائي ©7. تفصل الطبقة العضوية؛ تستخلص طبقة الماء مع ‎ethyl acetate‏ تجمع الطبقات العضوية الناتجة. تغسل الطبقة العضوية المتحدة مع ماء ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛ ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة ‎٠‏ عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض» بحيث نحصل على 4 جم من المركب المطلوب. يستخدم هذا المركب في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. ‎'H-NMR (CDCl3)8(ppm): 3.44-3.46 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.95-5.03‏ ‎(m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.92-6.01 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02(d,J=8.8‏ ‎Hz, 1H), 10.8 (bs, 1H).‏ ‎8-Allyl-7-methoxy-3-methyl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dione () |‏ يذاب ‎٠ ٠١‏ جم من ‎3-allyl-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzoic acid‏ في ‎Vo‏ ‏ملليلتر من ‎JY tetrahydrofuran‏ ¢ ويضاف 6,84 جم من ‎.1,1'-carbonyldiimidazole‏ ‏يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة ‎YO‏ دقيقة. بعد ذلك يضاف ‎١8‏ ملليلتر من ‎methylamine‏ (محلول ‎tetrahydrofuran‏ ؟ جزيئي جرامي) إلى ‎٠‏ محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات تقريبا. بعد ‎cold‏ يبرد خليط التفاعل في ثلج» ويضاف 0,¥ ملليلتر من ‎hydrochloric acid‏ مركز. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. يستخلص محلول التفاعل مع ‎ethyl‏ ‎Lacetate‏ تغسل الطبقة العضوية مع ماء ؟ مرات ثم تغسل مع محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع. بعدئذ يجفف المنتج الناتج فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate ve‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يضاف ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ لامائي إلى المتبقي الناتج؛ ‎at‏ يضاف 7 جم من ‎.1,1-carbonyldiimidazole‏ يسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار اا
ص تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة ساعتين تقريبا. يبرد محلول التفاعل إلى ‎ds pn‏ حرارة الغرفة ثم يزال المذيب تحت ضغط مخفض. يضاف ماء و ‎ethyl acetate‏ إلى المتبقي؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء مرتين ثم مع محلول ‎sodium‏ ‎chloride‏ مشبع. ‎Many‏ يجفف المنتج الناتج فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة ‎٠‏ عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يعاد ترسيب المتبقي من ‎n-hexane - ethyl acetate‏ بحيث نحصل على ‎٠,597‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl) § (ppm): 3.45 (s, 3H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.97-5.06‏ ‎(m, 2H), 5.85-5.95 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H).‏ ‎3-Allyl-2-hydroxy-4-methoxy-N-methylbenzamide (V)‏ ‎١‏ يضاف 7,94 جم من ‎AD-mix-f‏ إلى خليط يتكون من ‎+,3Y‏ جم من ‎B-allyl-7-‏ ‎«tert-butanol bile ٠١ ¢methoxy-3-methyl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dione‏ و١٠‏ ملليلتر من ماء. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ‎old‏ يضاف ‎VY‏ جم من ‎sodium sulfite‏ إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط الناتج لمدة ‎٠٠‏ دقيقة؛ يضبط محلول التفاعل إلى أس هيدروجيني © تقريبا مع إضافة ‎١ hydrochloric acid‏ ‎١‏ عياري؛ ثم يستخلص خليط التفاعل مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يضاف + ‎tlle‏ من ‎methanol‏ 5 € ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ إلى المتبقي الناتج؛ ‎ob‏ يضاف ‎٠,44‏ ملليلتر من محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي © عياري. بعدئذ يقلب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. يبرد محلول التفاعل في ثلج؛ ثم يضاف ‎١ hydrochloric acid‏ عياريء بحيث يضبط الأس الهيدروجيني إلى “> تقريبا. يضاف ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل لأجل الإستخلاص. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎chloride‏ 00000 مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛ بحيث نحصل على ‎+A)‏ جم من المركب المطلوب. يلاحظ المركب ‎vo‏ كخليط من مادتين متطابقتين في تحليل ‎NMR‏ تكون النسبة ‎VY‏ تقريبا. يشار إلسى نتائج القياس التالية مع عدد ذرات ‎hydrogen‏ بحيث يصبح مجموع المادتين المتطابقتين جزئ فردي.
١١ "H-NMR (CDCl3) ‏ة‎ (ppm): 2.99 (s, 2H), 3.02(s, 1H), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.94-5.04 (m, 2H), 5.93-6.02 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 0.33H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 0.67H), 12.69 (br s, 1H). 3-Allyl-2-(benzyloxy)-4-methoxy-N-methylbenzamide (A) ‏ملللقر من‎ v,0 ‏ثم يعلق في‎ n-hexane ‏مع‎ sodium hydride ‏جم من‎ +, Yo ‏يغسل‎ ° ‏يضاف‎ «ll ‏بعد‎ opitrogen ‏يبرد المعلق في تلج ثم يقلب تحت جو‎ SY tetrahydrofuran ‏مذاب في © ملليلتر‎ 3-allyl-2-hydroxy-4-methoxy-N-methylbenzamide ‏جم من‎ 1 ‏إلى المعلق أعلاه. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ (se tetrahydrofuran ‏من‎ ‏ميكرولتر من بروميد‎ OY + ‏لمدة © دقيقة. بعدئذ يبرد خليط التفاعل مع ثلج» ويضاف‎ ‏بنزيل. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 50 دقيقة. بعد ذلك؛ يضاف ؟‎ - ٠ ‏الخليط الناتج لمدة‎ Load ‏إلى محلول التفاعل»؛ ويقلب‎ N,N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ‏تغسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏ثم يستخلص مع‎ (Jeli) ‏ساعة واحدة. يضاف ثلج إلى خليط‎ ‏مشبع. بعدئذ. يجفف المنتج‎ sodium chloride ‏مرات ثم مع محلول‎ Vole ‏العضوية مع‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة‎ magnesium sulfate ‏الناتج فوق‎ - ethyl acetate ‏العضوية تحت ضغط مخفض. يعاد ترسيب المتبقي من‎ ٠ ‏جم من المركب المطلوب. يلاحظ مركب كخليط من‎ ١,49 ‏06ة0-6؛ بحيث نحصل على‎ ‏تقريبا. يشار إلى نتائج القياس التالية‎ ١:١ ‏تكون النسبة‎ NMR ‏مادتين متطابقتين في تحليل‎ ‏مع عدد ذرات 2 بحيث يصبح مجموع المادتين المتطابقتين جزئ فردي.‎ 1-771 (CDCls) 8 (ppm): 2.84 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.97-5.02 (m, 2H), 5.98-6.07 (m, 111), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), Y. 7.38-7.45 (m, SH), 7.63 (br d, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 2-Benzyloxy-3-(2,3-dihydroxypropyl)-4-methoxy-N-methylbenzamide (9) 3-allyl-2- ‏إلى خليط يتكون من 8% ,+ جم من‎ AD-mix- ‏جم من‎ ),0V ‏يضاف‎ ‎١١و‎ ctert-butanol ‏مللينإقر من‎ ٠4 «(benzyloxy)-4-methoxy-N-methylbenzamide ‏ملليلتر من ماء. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك يضاف‎ vo ‏إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة‎ sodium sulfite ‏ها جم من‎ ‏مرتين. تغسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة. يستخلص محلول التفاعل مع‎
Yiu
العضوية الناتجة مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف ‎ead All‏ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎(ethyl acetate /hexane) silica‏ بحيث
نحصل على ‎EY‏ + جم من المركب المطلوب. ‎(CDCl3) 6 (ppm): 2.90 (d, 14.8 Hz, 3H), 2.93 (dd, J = 6.0, 13.6 Hz, °‏ 17-1 ‎1H), 3.01 (dd, J =3.0, 13.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J =‏ ‎Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.89‏ 11.6 ,3.6 ‎(d, J =10.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 5H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz,‏ ‎1H).‏
1-{1-[2-(2-(benzyloxy)-6-methoxy-3-((methylamine)carbonyl)phenyljethyl] (V+) 1. piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide
يذاب ‎٠,41‏ جم من ‎2-benzyloxy-3-(2,3-dihydroxypropyl)-4-methoxy-N-methyl‏ ‎benzamide‏ في + ملليلتر من ‎١ ctetrahydrofuran‏ ملليلتر من ‎methanol‏ و؟ ملليلتر من ماء. بعد ذلك يضاف 0,897 جم من 20612060081 ‎csodium‏ ويقلب بقوة الخليط الناتج.
‎١5‏ بعد تأكيد إختفاء المادة الخام؛ يضاف ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تستخلص طبقة الماء مع ‎cethyl acetate‏ وتجمع مع الطبقة العضوية أعلاه. تغسل الطبقة الناتجة مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط ‎(aide‏ ‏بحيث نحصل على 0,49 جم من شكل ‎aldehyde‏ خام.
‏7 يذاب ‎YY‏ جم من ‎1-(piperidin-4-yl)-IH-indole-6-carboxamide‏ في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎dichloromethane‏ بعد ذلك يضاف 0,44 جم من شكل ‎aldehyde‏ الخام المذكور سابقا و759١‏ ميكرولتر من ‎acetic acid‏ على التوالي إلى محلول التفاعل أعلاه. بعدئذ يقلب الخليط الناتج لمدة ‎٠١٠‏ دقيقة. بعد ذلك؛ يضاف ‎0,7١‏ جم من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛
‎vo‏ يضاف محلول ‎sodium carbonate‏ مائي ‎chloroform 7٠١‏ إلى محلول التفاعل»؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة
‏ا
يخ العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎NH silica‏ ‎«(methanol [ethyl acetate)‏ بحيث نحصل على ‎١,49‏ جم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 2.04-2.52 (m, 4H), 2.25-2.51 (m, 2H), 2.60-2.64 (m,‏ ‎2H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.97-2.99 (m, 2H), 3.18 (br d, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.35-‏ ‎(m, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.59 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 6.57-6.58 (m, 1H), 6.80 °‏ 4.42 ‎(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 7H), 7.56 (br d, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99‏ ‎(d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).‏ ‎1-{1-[2-(2-Hydroxy-6-methoxy-3-((methylamino)carbonylphenyljethyl] )١١(‏ ‎piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide‏ ‎Ve‏ يضاف ‎Yo‏ ملليلتر من ‎methanol‏ و١٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ إلى ويذاب في ‎EAT‏ ‏مجم من ‎1-(1-(2-(2-(benzyloxy)-6-methoxy-3-((methylamino)carbonyl)phenylethyl)‏ ‎piperidin-4-y))-1H-indole-6-carboxamide‏ بعد ذلك يضاف ‎VE‏ مجم من ‎7٠١ C-Pd‏ (يحتوي على ماء) ؛» ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎hydrogen‏ ‏طوال الليل. بعد ذلك؛ يزال 6-00 بالترشيح؛ ويزال المذيب تحت ضغط مخفض؛ بحيث ‎re‏ نحصل على 508 مجم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (DMSO-d) 6 (ppm): 1.94-2.08 (m, 4H), 2.23-2.30 (m, 2H), 243-247 (m,‏ ‎2H), 2.76-2.80 (m, 5H), 3.12 (br d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.38-4.46 (m, 1H), 6.49 (d,]J =‏ ‎Hz, 1H), 6.56 (br d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H),‏ 2.8 ‎(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H).‏ 7.90 ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-8- (YY) ٠‏ ‎ylethyl]piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide‏ ‏يضاف ‎Vo‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ لامائي إلى ‎A‏ £0 مجم من -2(-2(-1(-1 ‎hydroxy-6-methoxy-3- ((methylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)piperidin-4-yl)-1H-‏ ‎.indole-6-carboxamide‏ بعد ذلك» يضاف 4 مجم من ‎.1,1-carbonyldiimidazole‏ بعدئذ © يسخن الخليط الناتج مع ‎ale)‏ تكثيف البخار تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة © دقائق. بعد 13 ‎cdl‏ ‏يضاف © ملليلتر من ‎NN-dimethylformamide‏ إلى محلول ‎Jeli‏ ثم يسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة £0 دقيقة. يبرد محلول التفاعل إلى
YYA
‏درجة حرارة الغرفة؛ ثم يزال المذيب تحت ضغط مخفض. بعد ذلك يضاف 744 مجم من‎ ‏إلى المتبقي. يسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار تحت‎ 1,1-carbonyldiimidazole ‏دقيقة. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يزال المذيب‎ ٠ ‏لمدة‎ nitrogen ‏جو‎ ‏تحث ضغط مخفض. يضاف ماء إلى المتبقي؛ وتجمع المادة المترسبة بالترشيح. تغسل المادة‎ ‏ويزال المذيب تحت ضغط منخفض.‎ ethanol ‏بعدئذ تعلق في‎ (diethyl ether ‏المترسبة مع‎ © ‏مجم من المركب‎ to) ‏إلى المتبقي ‘ ثم يرشح؛ بحيث نحصل على‎ ethyl acetate ‏يضاف‎ ‏المطلوب.‎ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.94-2.07 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.14 (br d, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J =3.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, ٠١ 2H), 7.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). 18 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(2-methoxy-5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethyl|piperidin- ‏تخليق‎ ‎4-yl}-1H-indole-6-carboxamide ‎0 0 0 0 : 7 0
HO 0 HO 8 MeO : i 1 ‏زو ]0 ؟‎ ‏طم‎ | ASN | © N ‏ل(‎ N
Moo” FN _® ) | ‏اومن‎ | ) 1 -
Ho” oH” | OMe
Ho 97 nr, Vo 6-(Allyloxy)-3.4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (1) ‏إلى خليط يتكون من 5,17 جم من‎ allyl bromide ‏ملليلتر من‎ 2,٠٠ ‏يضاف‎ ‎«potassium carbonate ‏جم من‎ ©,YV ¢6-hydroxy-3,4-dihydroxynaphthalen-1(2H)-one nitrogen ‏تكثيف البخار تحت جو‎ sale) ‏يسخن الخليط الناتج مع‎ acetone ‏ملليلتر من‎ ٠١و‎ ‏طوال الليل. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتزال المادة المترسبة بالترشيح.‎ |»
AR silica ‏يزال المذيب تحثت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏بحيث نحصل على ©6,7 جم من المركب المطلوب.‎ ¢(ethyl acetate /hexane) "H-NMR (CDCl3) & (ppm): 2.08-2.15 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.0
Hz, 2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 5.30-5.34 (m, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, ° 1H). 5-Allyl-6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (Y) ‏ملليلتر من‎ A ‏في‎ 6-(allyloxy)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ‏يذاب 7 جم من‎ ‏لمدة‎ nitrogen ‏عصنانهه11,21-01:06071. يسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار تحت جو‎ 6-(allyloxy)-3,4-dihydronaphthalen- ‏ساعات. بنفس الطريقة؛ يذاب 5,71 جم من‎ © ٠ ‏ويسخن الخليط الناتج مع إعادة‎ «NN-dimethylaniline ‏في 50 ملليلتر من‎ 1(2H)-one ‏ساعات. تبرد محاليل التفاعل الناتجة إلى درجة‎ ١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏تكثيف البخار تحت جو‎ ‏بحيث تفصل الطبقة‎ ethyl acetate s ‏حرارة الغرفة. يخلط محلولين التفاعل؛ ثم؛ يضاف ماء‎ ‏ومحلول‎ cela ‏عياري»‎ © hydrochloric acid ‏العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ١٠ ethyl acetate ‏التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخخفض. يضاف‎ ‏إلى المتبقي؛ ثم يرشح؛ بحيث نحصل على 7,87 جم من المركب‎ t-butylmethyl ether ‏المطلوب.‎ ‏شح‎ (CDCl) ‏ة‎ (ppm): 2.07-2.14 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.89 (t, J = 0
Hz, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 4.97-5.02 (m, 1H), 5.07-5.11 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), Y. 5.91-6.01 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 5-Allyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (Y') ‏إلى خليط يتكون من 1,46 جم من‎ methyl iodide ‏ميكرولتر من‎ 5٠١ ‏يضاف‎ ‎potassium ‏جم من‎ ٠,٠١ 5-allyl-6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ‏يقلب الخليط الناتج عند درجة‎ ON N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ١٠و‎ carbonate ve ‏إلى‎ ethyl acetate 5 ‏طوال الليل. بعد ذلك يضاف ماء‎ nitrogen ‏حرارة الغرفة تحت جو‎ 0) ‏محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء‎
YY. ‏لامائي. بعد‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏مرات) ومحلول‎ ‏إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي‎ ‏بحيث نحصل على‎ (ethyl acetate /hexane) silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جم من المركب المطلوب.‎ ١,5١ "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 2.06-2.13 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 °
Hz, 2H), 3.43-3.46 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 5.85-5.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d. J = 8.8 Hz, 1H). 5-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ( ¢) ‏ملليلقر من‎ Yo 5 ctert-butanol ‏ملليلتر من‎ ١٠١ (AD-mix-B ‏يمزج معا 1,99 جم من‎ ٠ ‏في‎ S-allyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ‏ماء. يذاب )1,0 جم من‎ ٠ ‏يضاف المحلول الناتج إلى الخليط أعلاه. بعدئذ يقلب الخلبط الناتج‎ ctert-butanol ‏ملليلتر من‎ «sodium sulfite ‏جم من‎ AFA ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛ يضاف‎ ‏تغسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏ويقلب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة تقريباء ثم يستخلص مع‎ magnesium sulfate ‏مشبع ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏العضوية الناتجة مع محلول‎ ‏بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض.‎ SLY ve ‏جم من‎ 1,9١ ‏إلى المتبقي؛ ثم يرشح؛ بحيث نحصل على‎ hexane s ethyl acetate ‏يضاف‎ ‏المركب المطلوب.‎ "H-NMR )008 (ppm): 2.09-2.15 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 4H), 3.52 (dd, 1 = 6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.4, 11.2 Hz, 1H), 3.89-3.97 (mm, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H). Y. 1-{1-[2-(2-Methoxy-5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethyl|piperidin-4- (©) yl}-1H-indole-6-carboxamide 5-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen- ‏يذاب ¥ ,+ جم من‎ ‏ملليلقر من‎ Y tetrahydrofuran ‏في محلول مختلط يتكون من ¥ ملليلتر من‎ 1(2H)-one «sodium metaperiodate ‏مجم من‎ YY 4 ‏ملليلتر من ماء. بعد ذلك؛ يضاف‎ V,¥ 5 methanol ٠ ethyl ‏ويقلب بقوة الخليط الناتج لمدة 90 دقيقة. بعد تأكيد إختفاء المادة الخام. يضاف ماء و‎ ethyl ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تستخلص طبقة الماء مع‎ acetate
YY) ‏وتخلط الطبقة المائية الناتجة مع الطبقة العضوية المذكورة سابقا. تغسل الطبقة‎ cacetate ‏لامائي. بعد‎ magnesium sulfate ‏مشبع ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏الناتجة مع محلول‎ ‏إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛ بحيث تحصل‎ ‏خام.‎ aldehyde ‏على 4 مجم من شكل‎
يذاب ‎٠١#‏ مجم من ‎1-(piperidin-4-yl)-IH-indole-6-carboxamide‏ في ؟ ملليلتر من ‎dichloromethane‏ بعد ذلك ‎٠‏ يضاف ‎١71‏ مجم من شكل ‎aldehyde‏ الخام المذكور سابقا و9,4؛ ميكرولتر من ‎acetic acid‏ على التوالي إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ دقيقة. بعد ذلك يضاف ‎YTV‏ مجم من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول التفاعل؛ ثم يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛
‎٠‏ يضاف محلول ‎chloroform ٠ te sodium carbonate‏ إلى محلول التفاعل» بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ثم ترشح. تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض وتجفف. يضاف ‎ethyl acetate‏ وععطاء ‎tert-butylmethyl‏ إلى المتبقي؛ ثم يرشح؛ بحيث نحصل على ‎VEY‏ مجم من المركب المطلوب. ‎(ppm): 2.05-2.16 (m, 6H), 2.32 (br s, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), Ve‏ 6 (و000) تحترا ‎(m, 2H), 2.92-2.98 (m, 4H), 2.25 (br d, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.38-4.45 (m,‏ 2.60-2.63 ‎1H), 5.62 (brs, 1H), 6.17 (br s, 1H), 6.58-6.59 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).‏ 7.39-7.43 مثال 15 ‎٠‏ تخليق . ‎1-{1-[2-(2-methoxy-6,6-dimethyl-5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)‏ ‎ethyllpiperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide‏
YYY
0 0 0 0
CO, ‏م ل امي نموم‎
MeO” NF MeO” NF HO NF 3
I
© 0 90 ‏وم ه تق وه‎ OO
HO ~F MeO ‏و‎ MeO ) ) ! | wo” pp ‏له‎ or ‏ه‎ oN ‏مص‎ ‎WC ‎MeO | ‏تت‎ ‎| OHC | OMe
Lo . 07 NH, 6-Methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one )( ‏ملليلقر من‎ ٠١ potassium tert-butoxide ‏جم من‎ VY ‏يبرد خليط يتكون من‎ 5,07 ‏يضاف‎ .nitrogen ‏في ثلج ثم يقلب تحت جو‎ toluene ‏ملليلتر من‎ ٠٠و‎ ctert-butanol ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏مذاب في‎ 6-hydroxy-2,2-dimethyl-3, 4-dinaphthalen-l(2H)-one ‏جم من‎ © ‏إلى‎ methyl iodide ‏إلى الخليط أعلاه. بعد عشرة دقائق». يضاف 49,¥ ملليلتر من‎ toluene ‏يعد ذلك يضاف‎ ٠. ‏محلول التفاعلء ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل على التوالي‎ ethyl acetate 5 ‏ماء‎ ‎‘ 7 ‏مائي أ‎ sodium carbonate ‏الطبقة العضوية الناتجة مع ماء ) 2 مرات) محلول‎ . ‏لامائي‎ sodium sulfate (3s ‏مشبع. بعدئذ يجفف المنتج الناتج‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ ٠ ‏بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقى‎ ‏اره)» بحيث نحصل عل‎ acetate ‏(عصة«عط/‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جم من المركب المطلوب.‎ 4 11-7 (CDCl3) 6 (ppm): 1.21 (s, 6H), 1.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.66-6.67 (m, 1H), 6.83 (dd, J] =2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J] = 8.8 Ye
Hz, 1H). 6-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (Y)
yyy ‏في‎ 6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ‏يذاب 1,195 جم من‎ acetone ‏لامائي. يبرد المحلول الناتج في حمام ثتلج-‎ methylene chloride ‏ملليلتر من‎ ال٠‎ ١ methylene chloride ‏(محلول‎ boron tribromide ‏ملليلتر من‎ ”١ ‏جاف. بعد ذلك؛ يضاف‎ ‏جزيئي جرامي)؛ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك؛ يبرد‎ boron ‏جاف. يضاف ١؟ ملليلتر من‎ acetone ‏محلول التفاعل مرة أخرى في حمام تلج-‎ ‏جزيئي جرامي)؛ ويقلب الخليط الناتج عند‎ ١ methylene chloride ‏(محلول‎ tribromide ‏ثم يضاف‎ eB ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك» يصب محلول التفاعل في‎ ‏تزال المادة المترسبة غير القابلة للذوبان بالترشيح. تفصل الطبقة العضوية ثم‎ chloroform ‏بهلام‎ sae ‏لامائي. يمرر المحلول الناتج خلال مرشح زجاج‎ sodium sulfate ‏تجفف فوق‎ ‏ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ silica ٠ ‏بحيث نحصل على 1,57 جم من المركب المطلوب.‎ (ethyl acetate hexane) silica "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.20 (s, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.62-6.63 (m, 1H), 6.74 (dd.
J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 6-(Allyloxy)-2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-12H)-one ‏(؟)‎ | ٠ ‏إلى خليط يتكون من 1,07 جم من‎ allyl bromide ‏يضاف 870 ميكرولتر من‎ «potassium carbonate ‏جسم من‎ ٠7١ «6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ‏يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ NO N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ١5و‎ ‏إلى محلول التفاعل»؛ بحيث‎ ethyl acetate 5 ‏طوال الليل. يضاف ماء‎ nitrogen ‏تحت جو‎ ‏مرات)‎ £) ele ‏نحصل على طبقة عضوية. تغسل على التوالي الطبقة العضوية الناتجة مع‎ vo ‏لامائي. بعد إزالة عامل‎ sodium sulfate ‏مشبع؛ ثم تجفف فوق‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ ‏التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل‎ ‏الإطء)؛ بحيث نحصل على 1,194 جم‎ acetate [hexane) silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏من المركب المطلوب.‎ "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.20 (s, 6H), 1.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, Yo 2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 6.68 )0 1 - 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
YY¢
‎5-Allyl-6-hydroxy-2,2-dimethyl-3.4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (¢)‏ يذاب 1,4 جم من ‎6-(allyloxy)-2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one‏ في ‎٠‏ ملليلتر من ع10انهه21,21-01061071» ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة ‎١‏ ساعات. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء ‎ethyl acetates ©‏ إلى محلول التفاعل؛ بحيث نحصل على الطبقة العضوية. تغسل على التوالي الطبقة العضوية الناتجة مع ‎hydrochloric acid‏ © عياري )¥ مرات)؛ ماء (؛ مرات)؛ ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع. بعدئذ يجفف المنتج الناتج فوق ‎sodium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يضاف ‎hexane‏ إلى المتبقي؛ ثم تجمع المادة المترسبة بالترشيح؛ بحيث نحصل على ‎٠,06‏ جم من
‎٠‏ المركب المطلوب. ‎'H-NMR (CDCl) § (ppm): 1.19 (s, 6H), 1.95 (t, ] = 64 Hz, 2H), 2.89 (t, ] = 6.4 Hz,‏
‎2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 5.92-6.01 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 5-Allyl-6-methoxy-2,2-dimethyl-3.4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (©)
‎S-allyl- ‏جم من‎ ٠,٠06 ‏إلى خليط يتكون من‎ methyl iodide ‏ميكرولتر من‎ OVO ‏يضاف‎ vo ‏"أ جم من‎ «6-hydroxy-2,2-5 dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ‏يقلب الخليط الناتج‎ LN, N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ٠١و‎ potassium carbonate ‏إلى‎ ethyl acetate 5 ‏طوال الليل. يضاف ماء‎ nitrogen ‏عند درجة حرارة الغرفة تحت جو‎ 0) ‏محلول التفاعل؛ بحيث نحصل على طبقة عضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع ماء‎
‏مرات) ومحلول ‎cardia sodium chloride‏ وبعدئذ تجفف على ‎sodium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يتقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎«(ethyl acetate [hexane) silica‏ بحيث نحصل على 4 جم من المركب المطلوب.
‎"H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.19 (s, 6H), 1.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz,
‎2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 5.85- Yo 5.95 (m, 1H), 6.87 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
٠ 5-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen- (1) 1(2H)-one 5-allyl-6- ‏جم من‎ ٠,١4 ‏إلى خليط يتكون من‎ AD-mix-B ‏يضاف 5,47 جم من‎ dtert-butanol ‏ملليلتر من‎ VV ¢methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ‏ملليلتر ماء. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك يضاف‎ ١7و‎ © ‏دقيقة؛ ثم‎ Yo ‏إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط الناتج لمدة‎ sodium sulfite ‏جم من‎ 5,7 sodium chloride J sae ‏تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع‎ .ethyl acetate ‏يستخلص مع‎ ‏لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ يركز‎ sodium sulfate ‏مشبع ثم تجفف على‎ silica ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جم من المركب المطلوب.‎ ٠,79 ‏بحيث نحصل على‎ (methanol [ethyl ‏(عتقائعة‎ ٠ "H-NMR ‏قجومه)‎ (ppm): 1.19 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (brs, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 1-{1-[2-(2-Methoxy-6,6-dimethyl-5-0x0-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) (VY) ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indole-6-carboxamide ‏م‎ ‎5-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro ‏جم من‎ +, VV ‏يذاب‎ ‎methanol « fille Y tetrahydrofuran ‏في محلول مختلط يتكون من‎ naphthalen-1(2H)-one «sodium metaperiodate ‏مجم من‎ YAY ‏ملليلتر. بعد ذلك؛ يضاف‎ ١,7 ‏ملليلترء وماء‎ ¥ ethyl 5 ele ‏دقيقة. بعد تأكيد إختفاء المادة الخام؛ يضاف‎ 7٠0 ‏ويقلب الخليط الناتج بقوة لمدة‎ ‏بحيث تفصل الطبقة العضوية. تستخلص الطبقة المائية مع‎ Jeli ‏إلى محلول‎ acetate © ‏وتخلط الطبقة المائية الناتجة مع الطبقة العضوية المذكورة سابقا. تغسل‎ cethyl acetate magnesium sulfate ‏مشبع وبعدئذ تجفف على‎ sodium chloride ‏الطبقة الناتجة مع محلول‎ ‏لامائي . بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفضء‎ ‏الخام.‎ aldehyde ‏بحيث نحصل على ١١١مجم من شكل‎ ‏في ٌ ملليلقر من‎ 1-(piperidin-4-yl)-IH-indole-6-carboxamide ‏يذاب 97 مجم من‎ Yo ‏الخام‎ aldehyde ‏مجم من شكل‎ ١١١ ‏يضاف على التوالي‎ «ll ‏بعد‎ dichloromethane ‏إلى محلول التفاعل؛ ويقلب بعدئذ الخليط الناتج‎ acetic acid ‏المذكور سابقا و7,8؛ ميكرولتر‎ ‏ا‎
لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك يضاف ‎١١77‏ مجم من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول التفاعل؛ ويقلب بعدئذ الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎5٠‏ دقيقة. بعد ذلك يضاف محلول ‎chloroform 7٠١ Sle sodium carbonate‏ إلى محلول ‎«dell‏ ‏بحيث تفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة مع محلول ‎sodium chloride‏ ‎oo‏ مشبع وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. بعد إزالة عامل التجفيف بالترشيح؛ تركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يضاف ‎tert-butylmethyl ether s ethyl acetate‏ إلى المتبقي؛ ثم يرشح؛ بحيث نحصل على ‎١5١‏ مجم من المركب المطلوب. ‎"H-NMR (DMSO-ds) 6 (ppm): 1.11 (s, 6H), 1.92-2.08 (m, 6H), 2.29-2.33 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.14 (br d, 2H), 3.88 (s,‏ 2043-2.47 ‎3H), 4.39-4.47 (m, 1H), 6.51 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, ٠١‏ ‎1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.67 (d,T = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s,‏ ‎1H), 8.13 (s, 1H).‏ مثال ‎To‏ ‏تخليق ‎{1-[1-(3,4-dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenon-8-yl)ethylpiperidin-4-yl]-‏ ‎(1H)-indole-6-yl}carboxamide ٠٠‏ ) 3 4 م ‎oH # So‏ 0 ل 0 هج ‎oc —= oc‏ 1 _آأ ‎١ 7‏ )0 ‎3.4-Dihydro-7-methoxy-8-(2-propenyl)-1(2H)-naphthalenone )(‏ يذاب ‎٠٠١‏ مجم من ‎3,4-dihydro-7-hydroxy-8-(2-propenyl)-!(2H)-naphthalenone‏ ‎٠٠١ (CAS No. 122076-30-6)‏ مجم من ‎ciodomethane‏ و٠٠50‏ مجم ‎potassium‏ ‎carbonate ٠‏ في ‎٠‏ ملليلتر من ع0م1عع8. يقلب بعدئذ محلول التفاعل عند ‎٠‏ #7"مثوية لمدة ساعة ونصف. يرشح الخليط ويغسل بعدئذ مع ع808100. تركز الطبقة العضوية بعدئذ تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎asilica‏ بحيث نحصل على 6 مجم من المركب المطلوب من مادة تصفية ‎.)٠٠:١( hexane —ethyl acetate‏
YYV
"H-NMR (CDCl3) & (ppm) 2.05 (ddd, J = 6.0, 6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 6.4, 7.2
Hz, 2H), 2.88 (dd, ] = 6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 4.91-5.05 (m, 2H), 5.97-6.08 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H). {1-[1-(3,4-Dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenon-8-yl)ethylpiperidin-4-yl]- (Y) (1H)-indole-6-yl}carboxamide ٠ 3,4-dihydro-7-methoxy-8-(2-propenyl)- 1(2H)-naphthalenone ‏مجم من‎ ٠7١ ‏يذاب‎ ‏ملليلقر من محلول‎ ١,7 ‏ملليلتر وماء ¥ ملليلتر. بعدئذ يضاف‎ ١ tetrahydrofuran ‏في‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب بعدئذ الخليط الناتج لمدة‎ yy ‏مائي‎ osmium tetroxide ‏ويقلب بعدئذ الخليط الناتج‎ sodium perchlorate ‏مجم من‎ ٠١ ‏يضاف‎ «ld ‏دقيقة. بعد‎ ٠ ‏لزاه وماء؛ وتفصل‎ acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. يقسم الخليط في‎ ٠ ‏ما‎ ¢/ 0 sodium thiosulfate ‏مع محلول‎ ethyl acetate ‏تغسل طبقة‎ ethyl acetate ‏طبقة‎ ‎.magnesium sulfate ‏مشبع. يجفف بعدئذ المنتج الناتج على‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ ‏يرشح الخليط» وتركز الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض. يمرر المتبقي خلال عمود هلام‎ ‏الخام المقابل.‎ aldehyde ‏مجم من منتج‎ ٠١١ ‏قصيرء؛ بحيث نحصل على‎ silica ‏الناتج؛‎ aldehyde ‏مجم من‎ ٠١١ ‏خليط يتكون من‎ tetrahydrofuran ‏يذاب في © ملليلتر‎ vo acetic ‏مجم من‎ 1 ++ 5 ¢I-(piperidin-4-yl-1H-indole-6-yl)carboxamide ‏مجم من‎ ٠ ‏ويقلب بعدئذ الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة. بعد ذلك يضاف‎ 40 ‏إلى محلول التفاعل»؛ ويقلب بعدئذ الخليط‎ sodium triacetoxyborohydride ‏مجم من‎ ٠ ‏إلى محلول‎ ٠ potassium carbonate ‏الناتج لمدة ساعة ونصف. بعد ذلك؛ يضاف محلول‎ sodium ‏مع محلول‎ ethyl acetate ‏تغسل طبقة‎ .ethyl acetate ‏التفاعل» ثم يستخلص مع‎ ov. ‏ثم ترشح. تركز بعدئذ الطبقة تحت‎ sodium sulfate ‏مشبع وتجفف بعدئذ على‎ chloride ‏بحيث نحصل‎ silica ‏ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي وميضي هلام‎ ‏مجم من المركب المطلوب في شكل مادة صلبة بلون أصفر فاتح من مادة تصفية‎ FA ‏على‎ ‎. ( ٠:٠ ) methanol —methylene chloride "H-NMR (CDCl;3) 6 (ppm) 2.10-2.26 (m, 6H), 2.41-2.57 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 6.4, Yo 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.28-3.44 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.57 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
YYA
7.12 (d,J - 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J =3.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (brs, 1H). 17 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyllpiperidin-4-yl}- | 3 lan
N-methyl-1H-indole-6-carboxamide fumarate ه٠‎ ‏مه‎ ‎/ ‎0 ‏اال‎ ‏بن‎ d 0 Hooo Xx COOH 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl}piperidin-4-yl }- ‏يذاب‎ ‏في مذيب‎ PEN Yel ) fumaric acid g ‏جم)‎ ١ ) N-methyl-1H-indole-6-carboxamide ‏ملليلتر) عند ١٠”مئوية. بعد ذلك؛ يترك‎ V0) ‏ملليلتر) وماء‎ ©) acetone ‏مختلط يتكون من‎ ‏الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تجمع المادة السصلبة المترسبة‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ 7,*( acetone ‏بالترشيح؛ ويغسل بعدئذ المنتج الناتج مع مذيب مختلط يتكون من‎ . (a> 1,14 ) ‏وماء ) 0 إلا ملليلتر) » بحيث نحصل على المركب المطلوب‎ "H-NMR (DMSO-d¢) & (ppm): 1.40 (s, 6H), 1.94-2.11 (m, 4H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.75-2.84 (m, 5H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.38-4.47 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 1H), 6.60 (s, 1.5H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50- yo 7.58 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H). 1 ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-§8-yl)ethyl|piperidin-4-yl}- ‏تخلبيق‎ ‎N-methyl-1H-indole-6-carboxamide L-(+)-tartrate
HN 0 / : 0 ‏اا‎ O OH 1 = 0 ‏حون‎ ‎0 OH OH
Y.
يذاب -} ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl‏ ‎V+ +) N-methyl-1H-indole-6-carboxamide‏ مجم) في مذيب مختلط يتكون من ‎١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ‎YO) diethyl ethers‏ ملليلتر). بعد ذلك يضاف مذيب مختلط يتكون من ‎١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ‎Yo) diethyl ether‏ ملليلتر) يحتوي على ‎L-(+)-‏ ‎tartaric acid ٠‏ ) لض مجم) إلى محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. تجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ ويغسل بعدئذ المنتج الناتج مع ‎diethyl ether‏ بحيث نحصل على المركب المطلوب )+ ‎VV‏ مجم). ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 1.40 (s, 6H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.40-2.60 (rm, 4H),‏ ‎(s, 2H), 2.78-2.84 (m, SH), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.43-‏ 2.72 ‎(m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H),6.75 (d, J] = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), Ve‏ 4.53 ‎(m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H).‏ 7.63-7.67 مثال ‎TA‏ ‏تخليق -} ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-ylethyl]piperidin-4-yl‏ ‎N-methyl-1H-indole-6-carboxamide maleate‏ ‎HN 0‏ / 0 ‎LC‏ ‏5< 1006 0 _ ‎COOH‏ 0 ‎Vo‏ ‏يذاب ‎1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-N-‏ ‎methyl-1H-indole-6-carboxamide‏ )© + مجم) في ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر). بعد ذلك يضاف محلول ‎V+) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) يحتوي على ‎Y©) maleic acid‏ مجم) إلى محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك يضاف ‎t-butyl methyl ether‏ عند ‎vo‏ درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز الخليط الناتج تحت ضغط مخفض. يضاف ‎diethyl ether‏ إلى المتبقي للصلابة. يقلب هذا المعلق لمدة ‎٠١‏ دقائق عند التبريد على ‎eh‏ وتجمع ‎Maan‏ المادة الصلبة بالترشيح ‎٠.‏ تغسل المادة الصلبة مع ‎diethyl ether‏ بحيث نحصل على المركب المطلوب (لا ‎١١‏ مجم).
‎(DMSO-dg ) 5 (ppm): 1.44 (s, 6H), 2.17-2.32 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 4H),‏ 11-111 ‎(s, 2H), 2.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.91 (s,‏ 2.76 ‎3H), 4.74-4.85 (m, 1H), 6.02 (s, 1.5H), 6.54-6.59 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H).‏ 7.50-7.62 ‎٠‏ مثل 14 تخليو ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl}-‏ ‎N-methyl-1H-indole-6-carboxamide fumarate‏ يذاب ‎I-{ 1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-N-‏ ‎methyl-1H-indole-6-carboxamide fumarate‏ ( 8 جم) في مذيب مختلط يتكون من ‎n-propanol ٠‏ )1 ملليلتر) وماء ‎VA)‏ ملليلتر) عند ١٠*مثوية.‏ بعد ذلك؛ يترك محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وبعدئذ عند صفر"متوية. تجمع البلورة المترسبة بالترشيح. تجفف البلورة المتجمعة عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط مخفض لمدة ‎١‏ دقيقة؛ بحيث نحصل على المركب المطلوب ‎YoY)‏ جم). مثل ١لا‏ م تخليق ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl}-‏ ‎N-methyl-1H-indole-6-carboxamide fumarate‏ (بلو رة من نوع 1 يذاب ‎]-{1-[2-{7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl) ethyl]piperidin-4-yl}-‏ ‎١( N-methyl-IH-indole-6-carboxamide‏ جم) ‎(pa +,Y £4) fumaric acids‏ في مذيب مختلط يتكون من ‎acetone‏ )© ملليلتر) وماء ‎V0)‏ ملليلتر) عند 51 ‎A‏ بعد ‎cell‏ يترك ‎“٠‏ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تجمع ‎sold)‏ الصلبة المترسبة بالترشيح. تغسل البلورة المتجمعة مع مذيب مختلط يتكون من ‎Y,0) acetone‏ ملليلتر) وماء ‎v, 0)‏ ملليلتر)؛ بحيث نحصل على المركب المطلوب (5 ‎٠,٠‏ جم). [مقياس حيود مسحوق أشعة-# من بلورة من نوع- أ] تسحق البلورة (بلورة من نوع- أ) الناتجة بواسطة طريقة التبلور الموصوفة أعلاه في ‎Yo‏ دقاق من العقيق. توضع العينة الناتجة على منصة مقياس حيود لمسحوق أشعة- ‎X‏ ويجرى تحليل تحت الشروط المبينة في جدول ‎١‏ (شكل ‎.)١‏ ‏شروط القياس ا
YY
1 ‏جدول‎ ‏مثال الا‎ 1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl} -N- ‏تخليق‎ ‏(بلورة من نو ع- ب)‎ methyl-1H-indole-6-carboxamide fumarate 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl } - ‏يذاب‎ ° ‏في مذيب مختلط يتكون من‎ (a> Y,+©) N-methyl-IH-indole-6-carboxamide fumarate ‏بعد ذلك؛ يترك محلول التفاعل‎ Aste ‏ملليلتر) عند‎ VA) ‏ملليلتر) وماء‎ 7) n-propanol ‏عند درجة حرارة الغرفة وبعدئذ عند صفر”مثئوية. تجمع البلورة المترسبة بالترشيح. تجفف‎ ‏البلورة المتجمعة عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط مخفض لمدة ٠؟ دقيقة؛ بحيث‎ ‏جم).‎ Yor 7) ‏نحصل على المركب المطلوب‎ ٠ ‏[مقياس حيود مسحوق أشعة-7 من بلورة من نوع- ب]‎ ‏تسحق البلورة (بلورة من نوع- ب) الناتجة بواسطة طريقة التبلور الموصوفة أعلاه في‎
X ‏دقاق من العقيق. توضع العينة الناتجة على لوح عينة لأجل مقياس حيود مسحوق أشعة-‎ (Y ‏(شكل‎ ١7 ‏ويجرى تحيل تحت الشروط المبينة في جدول‎ dl) Jag pd vo ‏جدول لا‎ ‏ا‎
مثل لا تخليق ‎7.methoxy-2.2-dimethyl-4-oxochroman- 8-yl)ethyl|piperidin-4-yl}-N-‏ -2]-1-11 ‎methyl-1H-indole-6-carboxamide fumarate‏ (بلو رة من شكل- —( يتم وزن ‎1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl ]piperidin-4-‏ {-1 ‎٠٠١( y1}-N-methyl-1H-indole-6-carboxamide fumarate ٠‏ مجم) ويوضع في قارورة مستديرة القاع. يذاب المركب مرة واحدة في مذيب مختلط يتكون من ماء ‎(Olle ١(‏ ‎methanol 5‏ )7,+ ملليلتر) أثناء التسخين. يترك بعدئذ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. تجمع البلورة المترسبة بالترشيح. تجفف البلورة المتجمعة عند ‎fe‏ بحيث نحصل على المركب المطلوب (18 مجم). ‎٠‏ [مقياس حيود مسحوق أشعة-* من بلورة من نوع- ج] تسحق البلورة (بلورة من نوع- ج) الناتجة بواسطة طريقة التبلور الموصوفة أعلاه في دقاق من العقيق. توضع العينة الناتجة على لوح عينة لأجل مقياس حيود مسحوق أشعة- ‎X‏ ‏ويجرى تحليل تحت الشروط المبينة في جدول ‎A‏ (شكل 7( شروط القياس yyy vr ‏مثال‎ ‎1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl|piperidin-4-yl }-N- ‏تخليق‎ ‏(بلو رة من نوع- د)‎ methyl-1H-indole-6-carboxamide fumarate 1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl piperidin-4- ‏يتم وزن‎ ‏مجم) ويوضع في قارورة‎ ٠٠١( yl}-N-methyl-IH-indole-6-carboxamide fumarate ٠ ‏ملليلتر) أثناء التسخين. يترك‎ ١( 2-propanol ‏مستديرة القاع. يذاب المركب مرة واحدة في‎ ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. تجمع البلورة المترسبة بالترشيح. تجفف‎ May ‏مجم).‎ A+) ‏البلورة المتجمعة عند ١7*مثوية؛ بحيث نحصل على المركب المطلوب‎ ‏[مقياس حيود مسحوق أشعة- من بلورة من نوع- د]‎ ‏تسحق البلورة (بلورة من نوع- د) الناتجة بواسطة طريقة التبلور الموصوفة أعلاه في دقاق‎
X ‏من العقيق. توضع العينة الناتجة على لوح عينة لأجل مقياس حيود مسحوق أشعة-‎ .)4 ‏ويجرى تحليل تحت الشروط المبينة في جدول 4 (شكل‎ ‏شروط القياس‎ 3 ‏جدول‎
أمثلة مستحضر سوف توصف أمثلة مستحضر من مركب الاختراع الحالي أدناه. على أيه ‎dla‏ إن أمثلة لمستحضر من مركب الاختراع ‎Jal‏ ليست مقيدة ‎AL‏ المستحضر هذه. مثال مستحضر ‎١‏ ‎٠‏ .مركب في مثال ‎٠١‏ 5 (جزء) ‎magnesium oxide‏ ثقيل ‎١١‏ ‎yo lactose‏ تخلط المركبات أعلاه في تجانس؛ بحيث نحصل على مسحوق أو مسحوق حبيبي جيد مع مقاس من ‎YO‏ ميكرولتر أو أقل. يكبسل هذا المسحوق في حاوية كبسولة؛ بحيث تتتج ‎٠‏ كبسولة. مثال مستحضر ‎١‏ ‏مركب في مثال 4 7: ‎(1-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl‏ £0 (جزء) ‎-4-oxochroman-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-‏ ‎1H-indole-6-carboxamide)‏ ‎Vo starch Wi ve‏ ‎lactose‏ 7 ‎crystalline cellulose‏ 7 ‎v polyvinyl alcohol‏ ماء ‎Ye Distilled water his‏ أ تخلط المركبات أعلاه في تجانس. يتحبب الخليط الناتج بالسحق ثم التجفيف. بعد ذلك؛ يفصل المنتج الناتج بالنخل. بحيث تنتج حبيبة في مقاس بين ‎١469٠١‏ و797١‏ ميكرومتر. مثال مستحضر ؟ تنتج المادة الحبيبية بنفس الطريقة كما في مثال مستحضر ؟. بعد ذلك يضاف ؛ أجزاء من ‎calcium stearate‏ إلى 976 جزء من المادة الحبيبية أعلاه؛ ثم بواسطة قالب ‎chara‏ بحيث ‎Ye‏ ينتج قرص قطره ‎٠١‏ ملليمتر.
YYo 4 ‏مثال مستحضر‎
A+ ‏إلى‎ calcium stearate ‏و أجزاء من‎ crystalline cellulose ‏أجزاء من‎ ٠١ ‏يضاف‎ ‏يخضع‎ .١ ‏جزء من المادة الحبيبية الناتجة بواسطة الطريقة الموصوفة في مثال مستحضر‎ ‏الخليط الناتج إلى قالب ضغطء بحيث نحصل على قرص قطره 4 ملليمتر. بعد ذلك؛ يضاف‎ ‏المترسب إلى القرص؛ بحيث ينتج‎ calcium carbonate 5 ‏المعلق المحتوي على شراب هلامي‎ 0 ‏قرص مغلف بالسكر.‎ : C ‏مثال مستحضر‎ ‏(جزء)‎ ١.1 (A-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl :77 ‏مركب في مثال‎ -4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4- yl}-1H-indole-6-carboxamide) +. ‏د‎ Nonionic surfactant ‏منشط سطح غير أنيوني‎ ‏ف‎ Normal saline solution (gale ‏محلول ملحي‎ ‏تخلط المكونات المذكورة أعلاه أثناء التسخين» ويوضع بعدئذ الخليط الناتج في أمبول. ثم‎ ‏يعقم؛ بحيث ينتج حاقن.‎ ١ ‏مثال مستحضر‎ ٠ (I-{1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8- ١ ‏يتم خلط المركب في مثال‎ corn ‏نشا ذرة‎ lactose «yl)ethyl] piperidin-4-yl}-N-methyl-IH-indole-6-carboxamide ‏يجرى تحبيب مبلل باستخدام‎ ll) ‏بعد‎ Lhydroxypropyleellulose ‏وبديل أدنى‎ cstarch ‏مذاب في كمية مناسبة من ماء نقي. يجفف هذا المنتج المحبب ثم‎ hydroxypropyleellulose ‏إلى‎ magnesium stearate 5 hydroxypropylcellulose ‏قياسه. بعد ذلك يضاف بديل أدنى‎ AY ‏القرص‎ ca tay ‏ا المادة الحبيبية الناتجةء وتمزج بعد ذلك هذه المكونات؛ ثم تصبح أقراصا.‎ ‏تظهر كميات من المواد‎ (Opadry ‏الناتج بمحلول مائي يحتوي على قاعدة تغليف (أصفر‎ .٠١ ‏المستخدمة لكل قرص في جدول‎ ٠١ ‏جدول‎ ‏مجم مجم مجم‎
ٍ yy 7 ه١ ‏(ملحوظة) تتشكل المادة قبل الخلط بواسطة خلط‎ titanium 4 «Macrogol 6000 7٠١ «talc 7/74 <hydroxypropylmethylcellulose 2910 ‏بلون أصفر‎ iron sesquioxide 7 Y ‏مهندم و‎ ‏إن المركب المتمثل في الصيغة العامة )1( من الاختراع الحالي له تأثير للارتباط مع‎ ‏مستقبل 5-11118 وله أيضا تأثير معارض ضد المستقبل. لهذاء يكون مفيد كعامل لعلاج أو‎ © ‏تكرار التبول المتزايد. سلس البول؛ إلخ.‎ coal ‏منع أعراض مجرى البول السفلي؛ وبوجة‎

Claims (1)

  1. يضرف عناصر الحماية ‎٠‏ ١-مركب‏ متمثل في الصيغة () التالية أو ملح مقبول صيدلانياً منه: 3 ‎H i‏ 0 ‎MeO .‏ ‎rs " 0)‏ > = R’ ‏قار‎ Y
    ‎Cus 7‏ يكون ‎RPGR!‏ هما بديلان مجاوران لبعضهما البعض» ومعا مع ذرتا ‎carbon‏ واللذان ‏؛ يرتبطان مع كل واحدة منهماء يشكلون:
    ‎de sana (01 °‏ دائرية ‎carbocyclic‏ غير أروماتية ‎non-aromatic‏ ذات © إلى ‎١‏ أعضاءء؛
    ‎heterocyclyl dc sana (Y) 1‏ غير أروماتية ‎non-aromatic‏ ذات © إلى ‎١‏ أعضاءء
    ‎v‏ 0 مجموعة دائرية ‎carbocyclic‏ أروماتية ‎aromatic‏ ذات + أعضاء؛ أو
    ‎A‏ 8 مجموعة ‎heterocyclyl‏ أروماتية ‎aromatic‏ ذات © أو 1 أعضاء؛
    ‏1 التي قد تستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ؛ بدائل مختارة من مجموعة البديل 31 التالية؛
    ‎Jia 3 Ve‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎smethyl‏ و
    ‎RS ١‏ يمثل بديل مختار من مجموعة البديل ‎AT‏ التالية؛ ‎VY‏ مجموعة البديل ‎)١( :Al‏ ذرة ‎«hydrogen‏ )¥( ذرة ‎halogen‏ « )¥( مجموعة ‎«cyano‏ ‎hydroxyl 4c sana (£) ٠“‏ )°( مجموعة ‎¢nitro‏ )1( مجموعة ‎(V) carboxyl‏ مجموعة ‎<C2-C6 alkenyl 4c sana (A) «C3-C8 cycloalkyl ٠٠‏ )1( مجموعة ‎«C2-C6 alkynyl‏ )+1( ‎٠‏ مجموعة ‎C1-C6 alkylthio‏ ¢ )11( مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl‏ مجموعة د ‎(VT) «C1-C6 alkylsulfonyl‏ مجموعة ‎C1-C6 alkyl‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎alkyl ١"‏ 01-06 المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen A‏ مجموعة ‎hydroxyl‏ ومجموعة ‎(V£) ¢(C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎Cua) C1-C6 alkoxy 4‏ قد تستبدل مجموعة ‎alkoxy‏ 01-06 المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ © آذرات ‎¢(halogen‏ )10( مجموعة ‎amino‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ المذكورة 1 بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎formyl‏ ‎YY‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ 01-06؛ ومجموعة ‎¢(C1-C6 alkylsulfonyl‏ و(١١)‏ مجموعة
    ‎carbamoyl vy‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من ؛» ‎«((C1-C6 alkyl Cle sana‏
    ‎«cyano ‏مجموعة‎ (Y) chalogen ‏ذرة‎ (Y) <hydrogen ‏مجموعة البديل 31: )1( ذرة‎ Yo ‏مجموعة‎ (V) 0X0 ‏مجموعة‎ (1) nitro ‏مجموعة‎ (©) chydroxyl ‏مجموعة‎ (¢) nn )٠١( «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (2) «C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (A) carboxyl vv 4 c gana (VV) «C2-C6 alkynyl ‏مجموع سمة‎ YA ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkylthio vs ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (V £) «C1-C6 alkylsulfonyl v- ‏ومجموعة‎ <hydroxyl ‏مجموعة‎ halogen ‏المذكورة بواسطة ذرة‎ C1-C6 alkyl © ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-06 alkoxy ‏01-06©)؛ )10( مجموعة‎ alkoxy ©" ‏(حيث‎ amino ‏مجموعة‎ (V1) (halogen ‏إلى * ذرات‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ C1-C6 alkoxy vv ‏المذكورة بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من‎ amino ‏.قد تستبدل مجموعة‎ ve ‏01-06؛ ومجموعة‎ alkanoyl ‏مجموعة‎ formyl ‏01-06؛ مجموعة‎ alkyl ‏مجموعة‎ veo carbamoyl ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ )١ ‏(لا‎ «(C1-C6 alkylsulfonyl © ‏مجموعة‎ (VA) ((C1-C6 alkyl ‏المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات‎ vv ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ C5-C6 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (V4) « C1-C6 alkoxyimino + tetrahydropyranyl ‏مجموعة‎ )٠١(و‎ ccarbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl vs ‏مع ذرة‎ Lae ccarbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ sn ‏المذكورة.‎ carbon ‏وذرة‎ oxygen ١
    ‎١‏ 7-المركب ‎lida‏ لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎Cun dia‏ يكون ‎RZ, R!‏ هما 7 بديلان مجاوران لبعضهما البعض؛ ومعا مع ذرتا ‎JA) carbon‏ يرتبطان مع كل واحدة 1 منهماء يشكلون مجموعة متمثلة في الصيغة التالية: ‎opr‏ 0 ًَ أو ’
    + 0 $ 2 2 > > 1 ) 0 iS 0) Zr 0 7 ” = 0 z 2 z z N ‘ ‘ 0 ¢ 0 < 0 ¢ ¢ H ° 2 NH > 3 > 0 : C35 ZF ) 20 NT ‏ل و‎ zo” ‏يا‎ ‎0 ‏أو‎ H ¢ 0 ¢ H 1 be (0 ‏لا ٌ أو‎ 3 0 < 0 > s 3 \ N ¢ Lo do ‏ل‎ gu % N 2 . N LS ‏ص‎ ‏أو‎ 3 7 3 N A ‏إلى ؛ بدائل مختارة من‎ ١ ‏بواسطة‎ cyclic ‏مجموعة‎ JS (8 hydrogen ‏حيث قد تستبدل ذرة‎ 9 Al 31 ‏مجموعة البديل‎ ٠ «cyano ‏مجموعة‎ )7( halogen ‏ذرة‎ (Y) ¢hydrogen ‏ذرة‎ )١( :Bl ‏مجموعة البديل‎ ١ ‏مجموعة‎ (Vv) (0X0 ‏مجموعة‎ (7 ) (itro 4—c gana ‏م(‎ ) hydroxyl ‏مجموعة‎ ( ¢ ) VY (V+) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (3) «C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (A) carboxyl ٠" j ‏مجموء‎ (V1) «C2-C6 alkynyl A—— © gana ٠ ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkylthio ‏مد‎ ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ () £) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏د‎ ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏المذكورة بواسطة ذرة‎ 01-06 alkyl ١١ ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ ( Yo ) «(C1-C6 alkoxy A ‏(حيث‎ amino de gana (11) ¢(halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ C1-C6 alkoxy | 4 ‏المذكورة بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من‎ amino ‏قد تستبدل مجموعة‎ ٠ ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ formyl ‏01-06؛ مجموعة‎ alkyl ‏مجموعة‎ Y) carbamoyl ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (VV) «(C1-C6 alkylsulfonyl ~~ vv ‏مجموعة‎ ( \ A) 6 (C1-Cé6 alkyl ‏من مجموعات‎ Cat) ‏المذكورة بواسطة واحدة أو‎ YY
    ٠ ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ 05-06 cycloalkyl ‏مجموعة‎ )٠( «C1-C6 alkoxyimino vt tetrahydropyranyl ‏مجموعة‎ )٠١(و‎ carbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl vo ‏معا مع ذرة‎ ccarbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ © ‏المذكورة.‎ carbon ‏وذرة‎ oxygen YY ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا فى‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (SIT :]-8-4( ‏الصيغة (18-1)؛ الصيغة (18-2)؛ الصيغة (1-8-3)؛ أو الصيغة‎ Y 8 ‏8م‎ ‎HN HN 0 0 MeQ RE MeO 5 > ‏)م‎ (١ 58 \ / R122 SUN ~ \ / wd Roa 1 a 07 Rita (L-a-2) Va (I-a-1) 4 8 R™ Rica Ra R i HN HN 0 0 MeO _ RE 128 MeO RE ta A Rita =X / NAT ‏ل‎ Ae 5a Aa R 11a ‏ولا‎ ‎(I-a-3) R R (I-a-4) R12a . ‏و75 يمثلان بدائل مختارة من‎ R™ ¢methyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏يمثل ذرة‎ 83 Cum ‏؛‎ ‏يمثل‎ RM ‏التالية؛‎ A1 ‏يمثل بديل مختار من مجموعة البديل‎ RO ‏م مجموعة البديل 31 التالية؛‎ ‏تلج رتتاج‎ J 01-66 alkyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏يمثل ذرة‎ R'? hydroxyl ic seas ٠ C1-C6 ‏يمثل مجموعة‎ R* ‏(حيث‎ C=N-OR™ ‏أو الصيغة‎ carbonyl 4c sana ‏يمثلان‎ v 0 methylene ‏يمثل مجموعة‎ X, ‏و*82؛‎ RM? ‏المرتبطة مع‎ carbon ‏؛ معا مع ذرات‎ (alkyl A Fo) ‏عدد صحيح بين‎ Jian, 5 toxygen ‏ذرة‎ 4 «cyano ‏مجموعة‎ )7( chalogen ‏ذرة‎ (¥) chydrogen 53 (1) :Al ‏مجموعة البديل‎ ٠ ‏مجموعة‎ (V) carboxyl ‏مجموعة‎ (1) nitro ‏مجموعة‎ (©) chydroxyl ‏مجموعة‎ (£) 1 (V+) «C2-C6 alkynyl ‏مجموعة‎ (1) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (A) «C3-C8 cycloalkyl 1 ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (11) «C1-C6 alkylthio 4c sama ٠"
    Ye
    كد ‎(VV) «C1-C6 alkylsulfonyl‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-06 (حيث قد تستبدل ‎Ac gene‏ ‎alkyl ٠‏ 01-06 المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة ‎A Sal)‏ من ذرة ‎chalogen | ١‏ مجموعة ‎hydroxyl‏ ومجموعة ‎ic gana )١( ¢(C1-C6 alkoxy‏ ‎alkoxy ١"‏ 01-06 (حيث قد تستبدل مجموعة ‎alkoxy‏ 01-66 المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ¥ ‎٠‏ آذرات ‎)٠٠١( (halogen‏ مجموعة ‎Cua) amino‏ قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ المذكورة بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎«C1-C6 alkyl de sana‏ مجموعة ‎formyl‏ ‎“٠‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkanoyl‏ ومجموعة ‎¢(C1-C6 alkylsulfonyl‏ و(١١)‏ مجموعة ‎Cus) carbamoyl Y)‏ قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من ‎((C1-C6 alkyl le sana YY‏
    «cyano ‏مجموعة‎ )١( chalogen 33 (Y) hydrogen 3,3 (1) Bl ‏مجموعة البديل‎ Yr ‏مجموعة‎ (V) ‏مجموعة 0؛‎ (1) nitro ‏مجموعة‎ (©) hydroxyl ‏مجموعة‎ (£) © (+) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (1) <C3-C8 cycloalkyl ‏مجموعة‎ (A) carboxyl vo ‏مجموعة‎ (VY) ‏6©-1©؛‎ alkylthio ‏مجموعة‎ )١١( «C2-C6 alkynyl ‏مجموعة‎ 13 ‏مجموعة‎ (V£) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl vv chalogen ‏المذكورة بواسطة ذرة‎ C1-C6 alkyl ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) C1-C6 alkyl vA ‏قد‎ Cua) C1-C6 alkoxy de sans (Vo) «(C1-C6 alkoxy ‏ومجموعة‎ ¢hydroxyl ‏مجموعة‎ © (V1) «(halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ 01-06 alkoxy ‏تستبدل مجموعة‎ © ‏المذكورة بواسطة بديل مختار من‎ amino ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) amino ‏مجموعة‎ © ‏مجموعة‎ formyl ‏6©-01؛ مجموعة‎ alkyl ‏المجموعة المتكونة من مجموعة‎ © ‏(حيث‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (VV) ¢(C1-C6 alkylsulfonyl ‏01-06؛ ومجموعة‎ alkanoyl vv ‏من مجموعات‎ oa) ‏المذكورة بواسطة واحدة أو‎ carbamoyl de seme ‏.قد تستبدل‎ ve ‏؛ (19) مجموعة‎ C1-C6 alkoxyimino ‏مجموعة‎ (VA) (C1-C6 alkyl vo ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ C1-C3 alkyl Odie sana ‏المتكونة بواسطة‎ 05-06 cycloalkyl v= C1-C3 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ tetrahydropyranyl ‏مجموعة‎ )٠١(و‎ ccarbon vv ‏المذكورة.‎ carbon ‏وذرة‎ oxygen ‏معا مع ذرة‎ ccarbon ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ TA
    R25 RUS ‏؛-المركب طبقا لعنصر الحماية * أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يشكل‎ ٠ R75 ‏المرتبطة مع ال‎ carbon ‏مع ذرات‎ las carbonyl ‏مجموعة‎ Y
    ١
    8“ ‏*-المركب طبقا لعنصر الحماية * أو ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون‎ ٠ ‏هما بدائل مختارة من مجموعة البديل 32 التالية؛ و85 يمثل بديل مختار من‎ R™ Y ‏التالية؛‎ A2 ‏مجموعة البديل‎ Y
    53 (Y) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) hydrogen 53 )١( :A2 ‏مجموعة البديل‎ ¢ Cua amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy de sana (©) «cyano ‏مجموعة‎ (¢) <halogen ٠ ‏مجموعة‎ (V)s«C1-C6 alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ nitrogen ‏قد تستبدل ذرة‎ = «C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl v
    ‎A‏ مجموعة البديل ‎:B2‏ )1( ذرة ‎(Y) hydrogen‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( ذرة ‎halogen s‏ )£( مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ )1( مجموعة ‎(V) «C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ٠‏ مجموعة ‎C5-C6 cycloalkyl‏ المتكونة بواسطة ‎١١‏ مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎(A) carbon‏ مجموعة ‎tetrahydropyranyl ٠‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎ccarbon ٠"‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ المذكورة.
    ‎٠‏ +-المركب طبقا لأي واحدة من عناصر الحماية “ إلى © أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث ‎R™‏ و87 يمثلان بديل مختار من مجموعة البديل ‎AJ BS‏ و15 يمثقل بديل »> مختار من مجموعة البديل 4ه التالية؛
    ‎«C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (Y) 5 chydrogen ‏ذرة‎ )١( :A4 ‏البديل‎ de sens ¢
    ‎o‏ مجموعة البديل ‎BS‏ )1( ذرة ‎(Y) chydrogen‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl ٠‏ )£( مجموعة ‎cycloalkyl‏ 05-06 المتكونة بواسطة ‎Vv‏ مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎carbon‏ 5 )0( مجموعة ‎tetrahydropyranyl A‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎carbon 4‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ المذكورة.
    ‎٠‏ 7-المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية © إلى ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎die‏ حيث ‎X, Y‏ يمثل )5 ‎.oxygen‏
    ‎٠‏ +-المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا في ‎(I-b-1) apa Y‏ الصيغة (16-2)» الصيغة )10-3( أو ‎GaN‏ ‎:(I-b-4) v‏
    Yey Re R3 HN H N 0 0 MeQ RE MeO os SAL ‏لديا‎ ‎(Lb-1) % NX 0 0 0 -b- > (I-b-2) / Ra Ro? ‏ب‎ Roa : ‏3ج‎ ‎HN B® 0 HN MeO 6 © R = MeQ RS 4a a ‏)م‎ (١ ‏يلل‎ %" Ap J 4 ‏)م‎ (١ \ 7 A 5a (1-3) 0 © (1-0-4) 1. ‏و52 يمثلان بدائل مختارة من مجموعة البديل 35 التالية؛ و15 يمثل بديل مختار‎ R™ Cum > ‏التالية؛‎ A4 ‏لا من مجموعة البديل‎ «C1-C6 alkoxy ‏و(7) مجموعة‎ chydrogen ‏ذرة‎ (V) :A4 ‏مجموعة البديل‎ A ‏مجموعة‎ (7) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (¥) chydrogen 5,3 (1) :BS ‏البديل‎ de sane 4 ‏المتكونة بواسطة‎ 05-06 cycloalkyl ‏مجموعة‎ )4( «C1-C6 alkoxy 01-06 ‏اتللة‎ ٠٠ ic gana ( 5 ‏مرتبطتين مع نفس ذرة صوطتمن؛ و(‎ 01-03 alkyl ‏مجموعتين‎ ١ ‏مرتبطتين مع نفس ذرة‎ 01-03 alkyl ‏المتكونة بواسطة مجموعتين‎ tetrahydropyranyl ٠7 ‏المذكورة.‎ carbon ‏وذرة‎ oxygen ‏مع ذرة‎ laa ‏لصوطاته؛‎ ٠ ‏يمثل مجموعة‎ RUE ‏4-المركب طبقا لعنصر الحماية ؟ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث‎ ٠ .C1-C6 alkyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏ا يمثل ذرة‎ 4 chydroxyl Y R53 R™ ‏المركب طبقا لعنصر الحماية 4 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون‎ -٠١ ٠ ‏التالية؛ وك يمثل بديل مختار من مجموعة‎ B2 ‏هما بدائل مختارة من مجموعة البديل‎ ١ ‏الثالية؛‎ A2 ‏البديل‎ 0 ‏ذرة‎ (Y) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ (V) :A2 ‏مجموعة البديل‎ t ‏حيث‎ amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) ccyano ‏مجموعة‎ (£) chalogen ٠
    ص ‎٠‏ قد تستبدل ذرة ‎pitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎(V)5¢«C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl v‏ ‎A‏ مجموعة البديل ‎«C1-C6 alkyl A—c gana (Y) hydrogen 33 (V) :B2‏ )¥( ذرة ‎halogen 4‏ )£( مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ )1( مجموعة ‎(V) «C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl ٠‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ 05-06 المتكونة بواسطة ‎١‏ مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎(A) carbon‏ مجموعة ‎tetrahydropyranyl ٠‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس ذرة ‎«carbon ٠“‏ معا مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ المذكورة. ‎-١١ ٠‏ المركب طبقا لعنصر الحماية 4 أو ‎٠١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث ,5 يمثل ‎Y‏ ذرة ‎.oxygen‏ ‎RGR ‏المركب طبقا لعنصر الحماية ¥ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث‎ -١7 ٠ ‏معا الصيغة “8-03 (حيسث “8 يثشل مجموعة‎ (PSG .) 01-06 alkyl v ‎R% 5 R* ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون‎ VY ‏المركب طبقا لعنصر الحماية‎ YF ٠ ‏هما بدائل مختارة من مجموعة البديل 33 التالية؛ و15 يمثل بديل مختار من مجموعة‎ ‏البديل 2ه التالية؛‎ +» ‏¢ مجموعة البديل ‎)١( :A2‏ ذرة ‎chydrogen‏ )¥( مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ () ذرة ‎halogen ©‏ )€( مجموعة ‎cyano‏ )©( مجموعة ‎amino de gana (1) «C1-C6 alkoxy‏ حيث ‎٠‏ قد تستبدل ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ 6©-1©؛ و(لا) مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ٠‏ ‎A‏ مجموعة البديل ‎:B3‏ )1( ذرة ‎chydrogen‏ )¥( مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( ذرة ‎chalogen 4‏ (؛) مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ )1( مجموعة
    ‎.C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl ٠‏ ‎-١4 ٠‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ أو ‎١7“‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث ‎X,‏ يمثل ‎١‏ ذرة ‎.oxygen‏ ‎-١© ٠‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا في 0 الصيغة ‎(Tc-1)‏ أو الصيغة (12-2):
    Yio R® 3 0 o 4 0 0 MeQ — MeQ i ‏تيحن" ب‎ 7 OAL Sm 0 0 7
    ‎(I-c-1) naa’ goo (I-c-2) 0 R¥ .‏ ¢ حيث 83 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎¢methyl‏ و“ ‎RO 5 (RM‏ يمثلون بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎AT‏ التالية:
    ‏1 مجموعة البديل آ: ‎)١(‏ ذرة ‎)١( <hydrogen‏ ذرة ‎halogen‏ )¥( مجموعة ‎«cyano‏ ‎ov‏ )£ ( مجموعة ‎hydroxyl‏ )©( مجموعة ‎cnitro‏ )1( مجموعة ‎Ac sana (V) «carboxyl‏ ‎(A) «C3-C8 cycloalkyl A‏ مجموعة ‎«C2-C6 alkenyl‏ )1( مجموعة ‎(V+) «C2-C6 alkynyl‏ ‎(V1) «C1-C6 alkylthio 4c sana 4‏ مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl‏ مجموعة ‎(VV) «C1-C6 alkylsulfonyl ٠‏ مجموعة ‎C1-C6 alkyl‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎alkyl ١‏ 01-06 المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎halogen ١‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ ومجموعسة ‎)٠( ¢(C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎Cua) 01-06 alkoxy ١#‏ قد تستبدل مجموعة ‎alkoxy‏ 01-06 المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ 4 آذرات ‎)٠١( ¢(halogen‏ مجموعة ‎Cua) amino‏ قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ المذكورة ‎vo‏ بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎«C1-C6 alkyl de sane‏ مجموعة ‎formyl‏ ‏مجموعة ‎alkanoyl‏ 01-06؛ ومجموعة ‎alkylsulfonyl‏ 61-06)؛ و(١١)‏ مجموعة ‎carbamoyl ١‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من ‎1A‏ مجموعات ‎alkyl‏ 01-06).
    ‎RS 184“ ‏المركب طبقا لعنصر الحماية 10 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون‎ -١١ ٠ Ac gana ‏هما بدائل مختارة من مجموعة البديل 34 التالية؛ و85 يمثل بديل مختار من‎ Y ‏التالية؛‎ A2 ‏البديل‎ 1
    ‏مجموعة البديل ‎)١( :A2‏ ذرة ‎chydrogen‏ (7) مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )¥( ذرة ‎chalogen ٠‏ )£( مجموعة ‎cyano‏ )©( مجموعة ‎amino de sane (1) «C1-C6 alkoxy‏ حيث ‎٠‏ قد تستبدل 5,0 ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎(V)5¢C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl v‏ ic sana )7( ‏6©-01؛‎ alkyl ‏مجموعة‎ (Y) hydrogen ‏ذرة‎ )١( :B4 ‏البديل‎ de sana A .C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl dc sans (£) ‏و‎ «C1-C6 alkoxy 4
    ‎-١7 ٠‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا في ‎Y‏ الصيغة (10-1) أو الصيغة (0-0-2:
    ‏8م ‎HN R®‏ ‎HN‏ 0 ‎MeO ©‏ ‎ON Teor AT ge‏
    ‎(I-d-1) ree CO pee 1-4-2) Xe | i
    ‏4 حيث 83 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎R* 5 ¢methyl de sana‏ و87 يمثلان بدائل مختارة من ‎٠‏ مجموعة البديل ‎AL‏ التالية؛ 18 يمثل بديل مختار من مجموعة البديل ‎AJA AT‏ وكل من ‎Xe 0‏ و7 يمثلان ) ‎١‏ ( ذرة ‎(Y ) coxygen‏ مجموعة ‎R’® Cua) -CONR’®- (7) «methylene‏ ‎v‏ يمثل ‎)١(‏ ذرة ‎chydrogen‏ أو (7) مجموعة ‎alkyl‏ 01-66)؛ (4) ‎-NR™CO-‏ (حيث ‎AR’‏ ‏+ نفس المعنى أعلاه)؛ )0( -**08<- (حيث ‎R®‏ يمثل ‎)١(‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-66 أو ‎(Y)‏ ‏4 مجموعة ‎acyl‏ 01-06)؛ أو (7) رابطة فردية ‎«single bond‏
    ‎«cyano ‏مجموعة‎ (¥) chalogen ‏ذرة‎ )7( chydrogen ‏ذرة‎ )١( Al ‏مجموعة البديل‎ ve dc gana (VY) carboxyl Ac gana (1) nitro ‏مجموعة‎ (©) chydroxyl ‏مجموعة‎ (£) 1 (V+) «C2-C6 alkynyl 4c sana (1) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (A) «C3-C8 cycloalkyl ٠٠ ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (VV) «C1-C6 alkylthio de sane ١» ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-06 alkyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkylsulfonyl ٠١ ‏إلى “ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ 01-06 alkyl <٠ ‏مجموعة‎ )٠( ‏061-66)؛‎ alkoxy ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ٠ ‏إلى ؟‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ 01-06 alkoxy ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-06 alkoxy ٠" ‏المذكورة‎ amino ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) amino ‏مجموعة‎ (10) ¢(halogen ‏آذرات‎ ٠١ formyl ‏01-06؛ مجموعة‎ alkyl ‏بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ١ ‏مجموعة‎ )١١(و‎ «(C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ ٠
    و ‎carbamoyl ١‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ المذكورة بواسطة واحدة 0 اثنتين من ‎¥Y‏ مجموعات ‎(C1-C6 alkyl‏ ‎-١٠8 ٠‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١١7‏ أو ملح مقبول ‎edie Lisa‏ حيث يكون ‎R35 RY‏ ‎Y‏ هما بدائل مختارة من مجموعة البديل 33 التالية؛ و5 يمثل بديل مختار من مجموعة 1 البديل ‎A2‏ التالية؛ مجموعة البديل 2ه: ‎chydrogen 3,3 )١(‏ (7) مجموعة ‎)١( «C1-C6 alkyl‏ ذرة ‎٠‏ «وماقط؛ )£( مجموعة ‎ccyano‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ (1) مجموعة ‎amino‏ حيث + قد تستبدل ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ و( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl ١‏ ‎A‏ مجموعة البديل ‎١ ) :B3‏ ذرة ‎<hydrogen‏ ) أ ( مجموعة ‎alkyl‏ 01-6 09( ذرة ‎halogen 4‏ ) ؛) مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ و(1) مجموعة
    ‎.C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl ٠‏ ‎VE‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا فى الصيغة (1-8-1 أو الصيغة (18-2): 8م / 3 ‎R HN‏ ‎HN 0‏ 0 ‎MeO‏ ‎MeO 5 __R°‏ ‎R A‏ — ‎(٠ 7‏ م ‎Ay, NS‏ ‎PL N \ / 0‏ ‎L i‏ ‎(I-e-2) ON.‏ > يمك ‎J 7‏ اتا ‎(I-e-1)‏ ‎v‏ 0 ؛ ‎Cua‏ 83 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎tmethyl‏ و18 يمثل بديل مختار من مجموعة ‎٠‏ البديل ‎Al‏ التالية؛ 187 يمثل ‎)١(‏ ذرة ‎chydrogen‏ (7) مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )*( + مجموعة ‎«C3-C8 cycloalkyl‏ )£( مجموعة ‎«C2-C6 alkenyl‏ )©( مجموعة ‎«C2-C6 alkynyl ٠‏ أو )1( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl‏ وكل من ‎Yes Xp‏ يمثلان ‎١ ) A‏ ( رابطة فردية ‎Y ) «single bond‏ ( مجموعة ‎methylene‏ التي قد يكون لها بديل مختار ‎٠‏ من مجموعة البديل ‎Al‏ الثالية؛ أو )¥( مجموعة ‎«carbonyl‏
    YEA «cyano ‏مجموعة‎ (Y) chalogen ‏ذرة‎ (Y) chydrogen 3,3 (1) :Al ‏مجموعة البديل‎ ١ ‏مجموعة‎ (V) ‏مجموعة 8:0071؛‎ (1) «nitro ‏مجموعة‎ (©) hydroxyl 4c sexe (£) ١ (1+) «C2-C6 alkynyl ‏مجموعة‎ (1) «C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (A) <«C3-C8 cycloalkyl tv ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (YY) «C1-C6 alkylthio ‏مجموعة‎ ٠" ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ 01-66 alkyl ‏مجموعة‎ (VV) «C1-C6 alkylsulfonyl ٠ ‏إلى “ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ 01-©6 alkyl ٠ ‏مجموعة‎ )٠( ¢((C1-C6 alkoxy group ‏ومجموعة‎ chydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen ٠ ‏إلى ؟‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ 01-66 alkoxy ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) 01-06 alkoxy ١" ‏المذكورة‎ amino ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ amino ‏مجموعة‎ (V0) (halogen ‏_آذرات‎ A formyl Ac sana ‏6©-01؛‎ alkyl ‏بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ 14 ‏مجموعة‎ )١١(و‎ ¢(C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ © ‏المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من‎ carbamoyl de gene ‏(حيث قد تستبدل‎ carbamoyl ١ .)01-06 alkyl Cle gana YY ‎=Y ٠‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١9‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cia‏ حيث ‎RS‏ يمثتل بديل ‎Y‏ مختار من مجموعة البديل ‎A2‏ التثالية؛ “1 يمثل بديل مختار من مجموعة البديل 34 ¥ التالية؛ وكل من ‎Yio Xp‏ يمثلان ‎(V)‏ رابطة فردية ‎(V) esingle bond‏ مجموعة ‎methylene‏ التي قد تكون لها بديل مختار من مجموعة البديل 34 ‎Al‏ أو ‎(Y)‏ ‏° مجموعة ‎«carbonyl‏ ‏1 مجموعة البديل ‎(V) :A2‏ ذرة ‎(Y) chydrogen‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )7( ذرة ‎«C1-C6 alkoxy 4c sens (©) cyano Ac sans (£) halogen v‏ )1( مجموعة ‎Cua amino‏ ‎A‏ قد تستبدل ذرة ‎nitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎(V) 5 «C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl +‏ ‎ve‏ مجموعة البديل ‎chydrogen 5.3 (V) :B4‏ (7) مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ (7) مجموعة
    ‎.C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl 4c sana (£) 5 C1-C6 alkoxy ١‏ ~~ ‎pa sll Glee Sod -7١ ٠‏ الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎v‏ منه؛ الذي يكون متمثلا في الصيغة )4-1( الصيغة )£2( الصيغة (123)؛ الصيغة
    Yea ‏الصيغة‎ (I-h-2) ‏الصيغة‎ ((I-h-1) ‏الصيغة‎ «(I-g-2) ‏(4-+])؛ الصيغة (1-ع1-8)؛ الصيغة‎ ِِ :(I-h-4) ‏أو الصيغة‎ «(I-h-3) 1 ‏3م‎ A HN HN 0 0 MeQ MeO os — RE = Sve ~ AZ (WAY © ‏لاب‎ ‏د‎ _ (I-£-1) (I-£-2) R® 3 H N HN 0 0 MeO 6 MeO ‏جم ب ارح‎ N 2 ‏عجنب منصن‎ 0 878 ‏م‎ R’9 (I-£-3) (I-£-4) . R® 8 HN HN 0 0 MeO ne MeO = _ (N= NAO C7 _N x oN N (I-g-1) R’S (I-g-2) 0 R79 v YyVY
    You R® R® HN HN 0 0 ١ MeO MeO ne ‏م ل‎ = ‏سر‎ ‎8 ‏مب‎ MN NAY S__N NS 2 (I'b-1) Y (I-h-2) Y, 79 R’9 R A 8 8 H N HN’ 0 0 ‏ل‎ R® RE = \ x COAT, ‏هنمب‎ ‎S RY ‏8ج عل‎ (I-h-3) (I-h-4) 4 ‏يمثلان بدائل مختارة من‎ R85 ‏و15‎ ¢methyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏حيث 3 يمثل ذرة‎ ٠ ¢ (R7 ‏التالية (بإستثناء مجموعة 01 حين يمثلها‎ Al ‏مجموعة البديل‎ ١١ «cyano ‏مجموعة‎ )7( chalogen ‏ذرة‎ (Y) chydrogen ‏ذرة‎ )١( :Al ‏مجموعة البديل‎ VY ic gana (v) «carboxyl ‏مجموعة‎ (7 ) (Nitro 4c gens 0 hydroxyl ‏مجموعة‎ ( ¢ ) Vy () +) «C2-C6 alkynyl ‏مجموعة‎ (4) <C2-C6 alkenyl ‏مجموعة‎ (A) «C3-C8 cycloalkyl ٠١ ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (11) «C1-C6 alkylthio 4c sana 1 ‏(حيث قد تستبدل مجموعة‎ C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (VY) «C1-C6 alkylsulfonyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ C1-C6 alkyl ٠" ‏مجموعة‎ ( A ) ‘ (C 1-C6 alkoxy ‏ومجموعسة‎ hydroxyl ‏مجموعة‎ chalogen 14 ¥ ‏إلى‎ ١ ‏المذكورة بواسطة‎ 01-06 alkoxy ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) C1-C6 alkoxy 4 ‏المذكورة‎ amino ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) amino 4c sana ( Yo ) ‘ (halogen ‏ذرات‎ ov formyl ‏مجموعة‎ «C1-C6 alkyl ‏بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة‎ ١ ‏مجموعة‎ )١١(و‎ ¢((C1-C6 alkylsulfonyl ‏ومجموعة‎ «C1-C6 alkanoyl ‏مجموعة‎ YY ‏المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من‎ carbamoyl ‏قد تستبدل مجموعة‎ Cua) carbamoyl vy (C1-C6 alkyl ‏مجموعات‎ vt
    Yo) ‏يمثل بديل‎ RS ‏حيث‎ cain ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ 1١ ‏المركب طبقا لعنصر الحماية‎ —YY ٠ A3 ‏بديل مختار من مجموعة البديل‎ Joa ‏البديل 2م التالية؛ و75‎ de sane ‏ل مختار من‎ ‏التالية؛‎ 1 ‏ذرة‎ )7( «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (Y) hydrogen ‏ذرة‎ )١( ‏مجموعة البديل 2م:‎ Cua amino ‏مجموعة‎ (1) «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (©) cyano ‏(؛) مجموعة‎ chalogen ٠ ‏مجموعة‎ (V)5 «C1-C6 alkyl ic sana ‏بواسطة‎ nitrogen ‏قد تستبدل ذرة‎ + «C1-C6 alkoxy 01-06 alkyl v ‏ذرة‎ (¥) «C1-C6 alkyl ‏مجموعة‎ (¥) chydrogen 33 (1) :B7 ‏مجموعة البديل‎ A .C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl ‏و )©( مجموعة‎ ccyano ‏مجموعة‎ )4( chalogen 4 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛‎ YY ‏المركب طبقا لعنصر الحماية )¥ أو عنصر الحماية‎ -77 ٠ ‏التالية؛ و75 يمثل بديل مختار من‎ Ad ‏يمثل بديل مختار من مجموعة البديل‎ R® ‏حيث‎ ‏التالية؛‎ BE ‏مجموعة البديل‎ >» «C1-C6 alkoxy ‏مجموعة‎ (Y) 5 chydrogen ‏ذرة‎ )١( :A4 ‏مجموعة البديل‎ g .C1-C6 alkyl 4c sana (¥) 5 chydrogen ‏ذرة‎ (1) :B6 ‏مجموعة البديل‎ ° ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ الذي يكون متمثلا في‎ ١ ‏4؛7- المركب طبقا لعنصر الحماية‎ ٠ :1-2( ‏الصيغة (11-1) أو الصيغة‎ Y R 3 HN 0 a 0 0 MeO oo MeO = ‏قم ب‎ ‏مجنم ببح‎
    ا 2ن تي بحن 4 حيث 83 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎¢methyl‏ وك ‎(R®‏ واج يمثلون بدائل مختارة © من مجموعة البديل 1م التالية؛ ‎Yi Xps‏ يمثلان ‎)١(‏ مجموعة ‎methine‏ أو (7) ذرة ‎«nitrogen 1‏ ‎v‏ مجموعة البديل ‎<hydrogen 33 (1) :Al‏ )¥( ذرة ‎chalogen‏ )¥( مجموعة ‎«cyano‏ ‎A‏ )£( مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎nitro‏ )1( مجموعة ‎(V) ccarboxyl‏ مجموعة ‎(A) «C3-C8 cycloalkyl — s‏ مجموعة ‎«C2-C6 alkenyl‏ )4( مجموعة ‎(V+) «C2-C6 alkynyl‏
    YoY ‎٠‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkylthio‏ )1( مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl‏ مجموعة ‎(VY) «C1-C6 alkylsulfonyl ١‏ مجموعة ‎C1-C6 alkyl‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎alkyl ١"‏ 01-06 المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen ٠"‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ ومجموعة ‎alkoxy‏ 01-66)؛ ‎)٠١(‏ مجموعة ‎Cua) 01-06 alkoxy ٠4‏ قد تستبدل مجموعة ‎C1-C6 alkoxy‏ المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ¥ ‎(V0) ¢(halogen SIN ve‏ مجموعة ‎Cus) amino‏ قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ المذكورة ‎٠‏ بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎formyl‏ ‎١"‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ 01-06؛ ومجموعة ‎¢(C1-C6 alkylsulfonyl‏ و(١١)‏ مجموعة ‎Cua) carbamoyl A‏ قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من ‎1a‏ مجموعات ‎alkyl‏ 6©-01). ‎٠‏ ©*7- المركب طبقا لعنصر الحماية ‎YE‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎(R™ Cua cate‏ ليوك ل يمثلون بدائل مختارة من مجموعة البديل 2م التالية؛ ‎Vis Xn‏ يمثلان ‎)١(‏ مجموعة ‎methine 1‏ أو ‎(Y)‏ ذرة ‎nitrogen‏ ‏¢ مجموعة البديل ‎)١( :A2‏ ذرة ‎chydrogen‏ (7) مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ )7( ذرة ‎halogen ٠‏ )£( مجموعة ‎cyano‏ )©( مجموعة ‎«C1-C6 alkoxy‏ )1( مجموعة ‎Cua amino‏ ‎Jaf Sa 3 4‏ ذرة ‎pitrogen‏ بواسطة مجموعة ‎(V) 5 «C1-CE alkyl‏ مجموعة
    ‎.C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl v‏ ‎=YT ٠‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ مختار من المجموعة التالية أو ملح مقبول صيدلانياً ‎Y‏ منه: ‎1) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl }- ¥ N-methyl-1H-indole-6-carboxamide, ¢ 2) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl }- ° 1H-indole-6-carboxamide, 1 3) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-yl)ethyl|piperidin-4-yl }- ‏ل‎ ‎1H-indole-6-carboxamide, A 4) 1-{1-[2-(6-Methoxy-3-oxoindan-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl }-1H-indole-6- a carboxamide, ١ ‏ا
    Yor
    5) 1-{1-[2-(6-Methoxy-2-methylbenzoxazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H- ١ indole-6-carboxamide, "١ 6) 1-{1-[2-(6-Methoxy-2-methylbenzoxazol-7-yl)ethyl|piperidin-4-yl}-1H- vy indole-6-carboxamide, ¥ 7) 1-{1-[2-(6-Methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl }- Vo 1H-indole-6-carboxamide, ia! 8) 1-{1-[2-(6-Methoxy-3-methylbenzo[d]isoxazol-7-yl)ethyl]piperidin-4-yl }- VY 1H-indole-6-carboxamide, VA 9) 1-{1-[2-(5-Methoxy-1-oxoindan-4-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indole-6- V4 carboxamide, and ٠ 10) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ethyl]piperidin-4- YA yl}-1H-indole-6-carboxamide.
    YY
    ‎٠١‏ 77- المركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ مختار من المجموعة التالية أو ملح ‎salt‏ مقبول
    ‎Y‏ صيدلانياً منه:
    ‎1) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl }- 1
    ‎N-methyl-1H-indole-6-carboxamide, £
    ‎2) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl} - °
    ‎1H-indole-6-carboxamide, and 1
    ‎3) 1-{1-[2-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl } - ‏لا‎
    ‎1H-indole-6-carboxamide.
    A
    ‎active Jal 3 ag 8 ‏تحتوي؛‎ pharmaceutical compositioin ‏تركيبة دوائية‎ =YA
    ‏ل 01801601 على مركب متمثل في الصيغة ‎(I)‏ التالية أو ملح ‎salt‏ مقبول ‎WY ana‏ منه:
    ‎3 ‎HN ‎0 ‎MeO . I " 0) > =» 8 ‏بي قار‎ v
    Yot
    ؛ ‎dum‏ يكون ‎RPGR!‏ هما بديلان مجاوران لبعضهما ‎cma)‏ ومعا مع ذرتا ‎carbon‏ اللذان
    © يرتبطان مع كل واحدة منهماء يشكلون:
    1 )0( مجموعة ‎carbocyclic‏ غير أروماتية ‎non-aromatic‏ ذات © إلى ‎١‏ أعضاء؛
    ل ‎heterocyclyl de sana (Y)‏ غير أروماتية ‎non-aromatic‏ ذات © إلى ‎١‏ أعضاءء؛
    ‎A‏ 9( مجموعة ‎carbocyclic‏ أروماتية ‎aromatic‏ ذات ‎١‏ أعضاء؛ أو
    ‏4 )£( مجموعة ‎heterocyclyl‏ أروماتية ‎aromatic‏ ذات © أو ‎١‏ أعضاءء؛
    ‏التي قد تستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ؛ بدائل مختارة من مجموعة البديل ‎BI‏ التالية؛
    ‎١١‏ 3 يمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎ic sana‏ لرطاء؛ و
    ‎Ba RC VY‏ بديل مختار من مجموعة البديل ‎Al‏ التالية؛ ‎Vy‏ مجموعة البديل ‎(V) chalogen 3,3 (Y) ¢hydrogen 3,3 (V) (Al‏ مجموعة ‎«cyano‏ ‏4 )£( مجموعة ‎chydroxyl‏ )©( مجموعة ‎nitro‏ )1( مجموعة ‎(V) ccarboxyl‏ مجموعة ‎(A) <«C3-C8 cycloalkyl ٠‏ مجموعة ‎«C2-C6 alkenyl‏ )1( مجموعة ‎«C2-C6 alkynyl‏ )+1( ‎«C1-C6 alkylthio 4c sana ٠‏ )11( مجموعة ‎4c gana (VY) «C1-C6 alkoxycarbonyl‏ ‎(VV) «C1-C6 alkylsulfonyl ٠‏ مجموعة ‎alkyl‏ 01-06 (حيث قد تستبدل ‎ic gene‏ ‎C1-C6 alkyl a‏ المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من ذرة ‎chalogen ٠‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ ومجموعة ‎)٠( ¢(C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎Cua) C1-C6 alkoxy |»‏ قد تستبدل مجموعة ‎alkoxy‏ 01-66 المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ آذرات ‎o(halogen‏ )10( مجموعة ‎Cua) amino‏ قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ المذكورة ‎vy‏ بواسطة بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎«C1-C6 alkyl dc gana‏ مجموعة ‎«formyl‏ ‎YY‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ 01-06؛ ومجموعة ‎¢(C1-C6 alkylsulfonyl‏ و(١١)‏ مجموعة ‎carbamoyl ~~ v¢‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من ‎Yo‏ مجموعات ‎((C1-C6 alkyl‏ ‎Ys‏ مجموعة البديل ‎)١( Bl‏ ذرة ‎)١( <hydrogen‏ ذرة ‎chalogen‏ )¥( مجموعة ‎«cyano‏ ‎ ¥V‏ )£( مجموعة ‎hydroxyl‏ )©( مجموعة ‎nitro‏ )1( مجموعة ‎(V) 0x0‏ مجموعة ‎(A) carboxyl va‏ مجموعة ‎«C3-C8 cycloalkyl‏ )1( مجموعة ‎«C2-C6 alkenyl‏ )+( ‎v4‏ مجموعة ‎(YY) «C2-C6 alkynyl‏ مجموعة ‎(VY ) « C1-C6 alkylthio‏ مجموعة ‎(VV) «C1-C6 alkoxycarbonyl ©‏ مجموعة ‎(V1) «C1-C6 alkylsulfonyl‏ مجموعة
    ‎YVVY
    Yoo
    ‎alkyl ©‏ 01-06 (حيث قد تستبدل ‎C1-C6 alkyl de same‏ المذكورة بواسطة ذرة ‎halogen‏ ‎YY‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ ومجموعة ‎)١١٠١( ¢(C1-C6 alkoxy‏ مجموعة ‎C1-C6 alkoxy‏ (حيث قد © تستبدل مجموعة ‎C1-C6 alkoxy‏ المذكورة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎(V1) «(halogen‏ ‎amino de seme TE‏ (حيث قد تستبدل مجموعة ‎amino‏ المذكورة بواسطة بديل مختار من © المجموعة المتكونة من مجموعة ‎«C1-C6 alkyl‏ مجموعة ‎formyl‏ مجموعة ‎(VV) « (C1-C6 alkylsulfonyl dc gana «C1-C6 alkanoyl ©‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ (حيث © قد تستبدل مجموعة ‎carbamoyl‏ المذكورة بواسطة واحدة أو اثنتين من مجموعات ‎(YA) «(C1-C6 alkyl +‏ مجموعة ‎«C1-C6 alkoxyimino‏ )14( مجموعة ‎cycloalkyl‏ 05-06 © المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس 333 ‎carbon‏ و(١٠)‏ ‎٠‏ مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ المتكونة بواسطة مجموعتين ‎alkyl‏ 01-03 مرتبطتين مع نفس )1 آذرة ‎laa ccarbon‏ مع ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎carbon‏ المذكورة.
    ‎٠١‏ ؟- التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎YA‏ تتميز بأنها عامل لعلاج أو منع أعراض المجرى البولي السفلي.
    ‎-*١ 0١‏ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية 79 تتميز بأنها 0 عامل لعلاج أو منع أعراض متعلقة بحجز البول.
    ‎Yo J Y4 ‏الحماية‎ ya ial lids pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ -؟١‎ ١ ‏تتميز بأنها عامل لعلاج أو منع معدل تكرار التبول الزائد أو السلس البولي.‎ Y
    ‎FY ١‏ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎YA‏ تتميز بأنها عامل لعلاج أو منع خلل إدراكي مصاحب لمرض ‎Alzheimer‏ أو عته الشيخوخة؛ ‎y‏ اضطراب في التعلم أو الذاكرة؛ أو اضطراب حصر نفسي.
    ‎٠١‏ “٠؟-‏ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎YA‏ تتميز بأنها ‎Y‏ عامل لعلاج أو منع الفقصام الذهني؛ اضطراب عاطفي؛ إدمان ‎alcohol‏ و/أو ‎«cocaine‏ ‎pad‏ مصاحبة للتوقف عن تعاطي أو تدخين ‎enicotine‏ أو اضطراب انتباه بصري.
    ‎١‏ 4؛>- التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎YA‏ تتميز بأنها 0 عامل لعلاج أو منع اضطرابات النوم؛ الصداع النصفي؛ عدم ثبات درجة الحرارة؛ 0 اضطراب تناول الطعام؛ القيء؛ اضطراب معدي معويء أو قصور تناسلي.
SA05260119A 2004-05-12 2005-05-04 مشتق إندول به حلقة بيبريدين SA05260119B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004142437 2004-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260119B1 true SA05260119B1 (ar) 2008-11-17

Family

ID=35310200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260119A SA05260119B1 (ar) 2004-05-12 2005-05-04 مشتق إندول به حلقة بيبريدين

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7538123B2 (ar)
EP (1) EP1757599A4 (ar)
JP (1) JP3902221B2 (ar)
KR (1) KR100788862B1 (ar)
CN (1) CN1984900B (ar)
AU (1) AU2005240928B2 (ar)
BR (1) BRPI0510971A (ar)
CA (1) CA2564062C (ar)
HK (1) HK1100410A1 (ar)
IL (1) IL178940A (ar)
MX (1) MXPA06013034A (ar)
MY (1) MY138420A (ar)
NO (1) NO20065694L (ar)
NZ (1) NZ551024A (ar)
RU (1) RU2332413C1 (ar)
SA (1) SA05260119B1 (ar)
TW (1) TWI391387B (ar)
WO (1) WO2005108389A1 (ar)
ZA (1) ZA200609225B (ar)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI391387B (zh) 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
JPWO2006082872A1 (ja) * 2005-02-04 2008-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール誘導体
JP4932717B2 (ja) * 2005-05-11 2012-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
JPWO2006121104A1 (ja) * 2005-05-11 2008-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
JP2009511530A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー 抗菌活性を有する５−キノリン誘導体
JP2008169191A (ja) * 2006-02-20 2008-07-24 Eisai R & D Management Co Ltd 運動ニューロン疾患治療剤
US7541371B2 (en) 2006-02-20 2009-06-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for treating a motor neuron disease
JP2009544609A (ja) * 2006-07-18 2009-12-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換２−アセチルアミノ−アルコキシフェニルの製造方法
US20080262228A1 (en) * 2006-11-28 2008-10-23 Wyeth Metabolites of 5-fluoro-8- quinoline and methods of preparation and uses thereof
AR063983A1 (es) * 2006-11-28 2009-03-04 Wyeth Corp Formulacion de liberacion controlada de agonistas y antagonistas de piperazina -piperidina del receptor 5-ht1a que tienen una disolucion intestinal mejorada
AR065376A1 (es) * 2007-02-16 2009-06-03 Wyeth Corp Formulacion de pastillas de liberacion sostenida de antagonistas y agonistas de piperazina - piperidina del receptor 5 ht1a que tienen disolucion instestinal mejorada
TWI410420B (zh) 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
US8604189B2 (en) * 2008-05-30 2013-12-10 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of Efavirenz
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20120051716A (ko) 2009-08-04 2012-05-22 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 벤질피페리딘 화합물
ES2543312T3 (es) 2011-02-11 2015-08-18 Batmark Limited Componente para inhalador
JP2014533747A (ja) 2011-11-30 2014-12-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ３，７−二置換オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン抗生物質
US9963458B2 (en) 2012-12-27 2018-05-08 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102589A1 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3h)-one-type piperidine compounds and uses thereof
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
HUE049979T2 (hu) 2017-03-20 2020-11-30 Forma Therapeutics Inc Pirrolopirrol készítmények piruvát-kináz (PKR) aktivátorokként
CN113226356A (zh) 2018-09-19 2021-08-06 福马治疗股份有限公司 活化丙酮酸激酶r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
CN113717091B (zh) * 2021-09-28 2023-03-10 南京医科大学 一类吲哚衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US20020193383A1 (en) * 1997-08-01 2002-12-19 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Comoany 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
GB9825413D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
US6844338B2 (en) * 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
JP2004504396A (ja) * 2000-07-21 2004-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｃｎｓ障害の治療に有用なインドール誘導体
JP2002114684A (ja) * 2000-10-03 2002-04-16 Eisai Co Ltd 尿路疾患治療剤
WO2003059351A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Eisai Co., Ltd. Hydroxylated indole derivatives and uses thereof
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20040147581A1 (en) 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
GB0306604D0 (en) 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
TWI391387B (zh) 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
JPWO2006082872A1 (ja) 2005-02-04 2008-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール誘導体
AU2006244916B2 (en) 2005-05-11 2011-04-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for producing indole derivative having piperidine ring
CA2607639A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal of indole derivative having piperidine ring and process for production thereof
US7541371B2 (en) * 2006-02-20 2009-06-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for treating a motor neuron disease

Also Published As

Publication number Publication date
TW200540174A (en) 2005-12-16
RU2332413C1 (ru) 2008-08-27
KR20070011553A (ko) 2007-01-24
US7538123B2 (en) 2009-05-26
AU2005240928A1 (en) 2005-11-17
KR100788862B1 (ko) 2007-12-27
EP1757599A4 (en) 2010-07-14
US20050256103A1 (en) 2005-11-17
JP3902221B2 (ja) 2007-04-04
RU2006143769A (ru) 2008-06-20
CA2564062C (en) 2012-07-10
EP1757599A1 (en) 2007-02-28
MY138420A (en) 2009-06-30
AU2005240928B2 (en) 2010-08-19
CN1984900B (zh) 2010-11-10
IL178940A (en) 2011-02-28
NZ551024A (en) 2009-06-26
US20070219179A1 (en) 2007-09-20
NO20065694L (no) 2007-01-29
CN1984900A (zh) 2007-06-20
TWI391387B (zh) 2013-04-01
WO2005108389A1 (ja) 2005-11-17
ZA200609225B (en) 2008-07-30
JPWO2005108389A1 (ja) 2008-03-21
HK1100410A1 (en) 2007-09-21
MXPA06013034A (es) 2006-12-20
CA2564062A1 (en) 2005-11-17
IL178940A0 (en) 2007-03-08
BRPI0510971A (pt) 2007-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260119B1 (ar) مشتق إندول به حلقة بيبريدين
TWI727981B (zh) 氧雜螺環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US20180008613A1 (en) Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
CN113164409A (zh) 具有雌激素受体α降解活性的新型化合物及其用途
TW200800908A (en) Novel azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
TW201016708A (en) Novel fused aminodihydrothiazine derivative
KR20010042161A (ko) 아미드 유도체 및 노시셉틴 길항제
WO2022247816A1 (zh) 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201625533A (zh) Ｋｃｎｑ ２至５通道活化劑
TW200524924A (en) ATM inhibitors
WO2022206737A1 (zh) 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102386403B1 (ko) 신규한 디옥솔로이소퀴놀린온 유도체 화합물 및 이의 용도
TW201139445A (en) Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
KR20100091149A (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
WO2022017365A1 (zh) 含硫异吲哚啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2023155432A (ja) 新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途｛ｎｏｖｅｌ ｄｉｏｘｏｌｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
CN117384165A (zh) 一种用于egfr蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN1325476C (zh) 通过偶氮甲碱叶立德的闭环制备稠多环生物碱,其新化合物和其作为化疗剂的应用
JP2022554385A (ja) Ｗｄｒ５阻害剤及び調節剤
WO2020156505A1 (zh) 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU777522B2 (en) Chromeno(4,3,2-de)isoquinolines as potent dopamine receptor ligands
WO2022262671A1 (zh) 杂环大环化合物及其医药用途
CN116693510A (zh) 二氢苯并呋喃类化合物、其制备方法及其在医药上的应用