KR20100088693A - 신규한 나프티리딘 유도체 1 수화물 및 그 제조법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 1－(2－(4－((2,3－디히드로(1,4)디옥시노(2,3－c)피리딘-7－일메틸)아미노)피페리딘-1－일)에틸)－7－플루오로-1,5－나프티리딘2(1H)－온1 수화물은 강한 항균활성 및 높은 안전성을 가지고, 의약의 원약으로 유용하다. 또, 본 발명의 제조법은 1－(2－(4－((2,3－디히드로(1,4)디옥시노(2,3－c)피리딘-7－일메틸)아미노)피페리딘-1－일)에틸)－7－플루오로-1,5－나프티리딘2(1H)－온1 수화물의 제조에 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 나프티리딘 유도체 1 수화물 및 그 제조법에 관한 것이다.
의료현장에서 감염증의 치료를 위하여 여러 가지의 항생물질이나 합성항균제가 사용되어 왔다. 그러나, 최근 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA), 반코마이신 내성 장구균(VRE) 및 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 등의 내성균이 출현하고 있다. 이와 같은 내성균에 감염된 환자의 치료는 중요한 과제로 되고 있다. 또한, 복수의 약제에 대해서 내성을 획득한 다제내성균이 출현하고 있다. 다제내성균에 의한 감염증은 난치성의 질병으로서 전 세계적으로 큰 문제가 되고 있다.
이와 같은 내성균에 유효한 항균제의 등장이 절실히 요구되고 있고, 예를 들면, 국제공개 제 99/07682호 팸플릿(특허문헌 1)에는 MRSA에 유효한 퀴놀론계 화합물이 개시되어 있다. 또, 기존의 약제와는 다른 작용 메카니즘을 가지는 화합물로 국제공개 제 2004/002490호 팸플릿(특허문헌 2) 및 국제공개 제 2004/002992호 팸플릿(특허문헌 3)에 기재된 화합물이 알려져 있다.
특허문헌 1 : 국제공개 제 99/07682호 팸플릿
특허문헌 2 : 국제공개 제 2004/002490호 팸플릿
특허문헌 3 : 국제공개 제 2004/002992호 팸플릿
그램 양성균(gram-positive bacteria), 그램 음성균(gram-negative bacteria) 및 내성균에 대해서 강한 항균활성을 가지면서 높은 안전성을 가지는 약제의 개발이 요구되고 있다. 또한, 이 약제의 유용한 제조법 및 유용한 제조 중간체가 절실히 요구되고 있다.
이와 같은 상황 하에서 본 발명자는 예의 연구를 한 결과, 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물(1-(2-(4-((2,3-dihydro(1,4)dioxino(2,3-c)pyridin-7-ylmethyl)amino)piperidin-1-yl)ethyl)-7-fluoro-1,5-naphthyridin-2(1H)-one monohydrate)이 (1) 강한 항균활성과 높은 안전성을 가지고, (2) 조해성 및 흡습성을 나타내지 않고, (3) 취급이 용이하고, (4) 인체에 안전한 용매를 사용하여 제조되고, (5) 환경부하가 적은 조건에서 제조되고, (6) 대량제조가 가능하다는 것을 발견하였다.
(1) 식 [1]
[화학식 1]
로 표시되는 피리딘 유도체를 아크릴산 에스테르와 반응시켜서, 일반식 [2]
[화학식 2]
「식 중, R1은 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 아크릴산 유도체로 한 다음에 환원·환화(reducing/cyclizing)하여, 식 [3]
[화학식 3]
로 표시되는 디히드로나프티리딘 유도체로 한 다음, 일반식 [4]
[화학식 4]
「식 중, L1는 이탈기를, Y는 보호되고 있는 카보닐기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식 [5]
[화학식 5]
「식 중, Y는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 디히드로나프티리딘 유도체로 한 다음에 산화하여, 일반식 [6]
[화학식 6]
「식 중, Y는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 나프티리딘 유도체로 한 다음에, 탈보호하여 제조되는 식 [7]
[화학식 7]
로 표시되는 나프티리딘 유도체, 및,
(2) 일반식 [8]
[화학식 8]
「식 중, R2는 히드록실 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 일반식 [9]
[화학식 9]
「식 중, L2는 이탈기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식 [10]
[화학식 10]
「식 중, R2 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 나타내는 코지산 유도체로 한 다음에, 탈보호하여, 일반식 [11]
[화학식 11]
「식 중, X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 암모니아를 반응시켜서, 식 [12]
[화학식 12]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 후, 산화하여, 식 [13]
[화학식 13]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 다음에, 일반식 [14]
[화학식 14]
「식 중, R3는 이미노 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 피페리딘 유도체와 반응시켜서, 일반식 [15]
[화학식 15]
「식 중, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 후, 이미노기를 보호하여, 일반식[16]
[화학식 16]
「식 중, R4는 이미노 보호기를, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 다음, 탈보호하여 제조되는 일반식 [17]
[화학식 17]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체를 반응시켜서,
(3) 일반식 [18]
[화학식 18]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 나프티리딘 유도체로 한 다음에 탈보호함으로써, 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물이 간편하게 제조된다는 것을 발견하였다.
또한, 일반식 [19]
[화학식 19]
「식 중, R2a는 수소원자 또는 히드록실 보호기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체가 중요한 제조 중간체인 것을 발견하였다.
본 발명의 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물은 (1) 강한 항균활성과 높은 안전성을 가지고, (2) 조해성 및 흡습성을 나타내지 않고, (3) 취급이 용이하고, (4) 인체에 안전한 용매를 사용하여 제조되고, (5) 환경부하가 적은 조건에서 제조되고, (6) 대량제조하는 것이 가능하고, 의약의 원약으로서 유용하다.
본 발명의 제조법은 (1) 수율이 높고, (2) 실리카겔크로마토그래피가 필요없고, (3) 그 결과 폐기물이 적으며, (4) 유해 및 불안정한 시약을 사용하지 않는 등의 특징을 가지고 있어서, 2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물의 제조에 유용하다.
또한, 일반식 [19]
[화학식 20]
「식 중, R2a 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 나타내는 코지산 유도체는 유용한 제조 중간체이다.
도 1은 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물의 분말 X선 회절패턴을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서 별도의 언급이 없는 한, 할로겐 원자란, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 붕소원자 및 옥소원자를 의미한다. 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1 -6 알킬기를 의미한다. 아랄킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸 등의 아르-C1 -6 알킬기를 의미한다. 알콕시알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 C1 -6 알킬옥시 C1 -6 알킬기를 의미한다. 아랄킬옥시알킬기란, 예를 들면, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸 등의 아르-C1-6 알킬옥시 C1 -6 알킬기를 의미한다. 알킬설포닐기란, 예를 들면, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 에틸설포닐 등의 C1 -6 알킬설포닐기를 의미한다. 아릴설포닐기란, 예를 들면, 벤젠설포닐 및 톨루엔설포닐 등의 기를 의미한다. 알킬설포닐옥시기란, 예를 들면, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 및 에틸설포닐옥시 등의 C1 -6 알킬설포닐옥시기를 의미한다. 아릴설포닐옥시기란, 예를 들면, 벤젠설포닐옥시 및 톨루엔설포닐옥시 등의 기를 의미한다.
아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소발레릴 및 피발로일 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2 -6 알카노일기, 벤질카보닐 등의 아르-C1 -6 알킬카보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 환식 탄화수소카보닐기(cyclic hydrocarbon carbonyl group) 및 니코티노일, 테노일, 피롤리지노카보닐 및 프로 일 등의 복소환식 카보닐기(heterocyclic carbonyl group)를 의미한다. 알콕시카보닐기란, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 2-에틸헥실옥시카보닐, tert-부톡시카보닐 및 tert-펜틸옥시카보닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1 -6 알킬옥시카보닐기를 의미한다. 아랄킬옥시카보닐기란, 예를 들면, 벤질옥시카보닐 및 페네틸옥시카보닐기 등의 아르-C1 -6 알킬옥시카보닐기를 의미한다.
함산소 복소환식기(oxygen-containing heterocyclic group)란, 예를 들면, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로푸라닐 등의 기를 의미한다. 함유황 복소환식기(sulfur-containing heterocyclic group)란, 예를 들면, 테트라히드로티오피라닐 등의 기를 의미한다. 보호되어 있는 카보닐기란, 예를 들면, (히드록시)(메톡시)메틸렌, (히드록시)(에톡시)메틸렌, (히드록시)(프로폭시)메틸렌, (히드록시)(이소프로폭시)메틸렌, (히드록시)(부톡시)메틸렌, (히드록시)(펜틸옥시)메틸렌, (히드록시)(헥실옥시)메틸렌, (히드록시)(헵틸옥시)메틸렌, (히드록시)(옥틸옥시)메틸렌, (히드록시)(1,1-디메틸프로폭시)메틸렌, 디메톡시메틸렌, 디에톡시메틸렌, 디프로폭시메틸렌, 디이소프로폭시메틸렌, 디부톡시메틸렌, 비스(벤질옥시)메틸렌, 1,3-디옥솔란-2-일리덴 및 1,3-디옥산-2-일리덴 등의 카보닐기 및 알코올로 형성되는 기, 비스(메틸티오)메틸렌, 비스(에틸티오)메틸렌, 비스(벤질티오)메틸렌, 1,3-디티올란-2-일리덴 및 1,3-디티올란-2-일리덴 등의 카보닐기 및 티올로 형성되는 기 및 옥사졸린-2-일리덴, 이미다졸리딘-2-일리덴 및 티아졸리딘-2-일리덴 등의 기를 의미한다. 이탈기란, 예를 들면, 할로겐 원자, 알킬설포닐옥시기 및 아릴설포닐옥시기를 의미한다.
히드록실 보호기란, 통상의 히드록실 보호기로 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, M.우츠(M.Wuts), W.그린(W.Greene), 「그린즈 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 2006년, p.16~366에 기재되어 있는 기를 예로 들 수 있다. 구체적으로, 아실기, 알콕시카보닐기, 아랄킬옥시카보닐기, 알킬기, 아랄킬기, 함산소 복소환식기, 함유황 복소환식기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알킬설포닐기 및 아릴설포닐기등을 예로 들 수 있다.
이미노 보호기로는 통상의 이미노 보호기로 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, M.우츠(M.Wuts), W.그린(W.Greene), 「그린즈 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 2006년, p.696~926에 기재되어 있는 기를 예로 들 수 있다. 구체적으로, 아실기, 알콕시카보닐기, 아랄킬옥시카보닐기, 아랄킬기, 알킬설포닐기 및 아릴설포닐기 등을 예로 들 수 있다.
본 발명에서 바람직한 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물로는 이하의 화합물을 예로 들 수 있다.
분말 X선 회절패턴에 있어서 2θ로 나타내는 6.8°, 8.2°, 14.2° 및 15.7°의 회절각도를 가지는 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물의 결정이 바람직하다.
또한, 분말 X선 회절에 의한 특징적인 피크는 측정조건에 따라서 변동하는 경우가 있다. 그 때문에, 본 발명 화합물의 분말 X선 회절의 피크는 엄밀하게 해석되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 제조법으로는 이하의 방법을 예로 들 수 있다.
R1은 에틸기, 프로필기 또는 부틸기인 제조법이 바람직하고, 부틸기인 제조법이 보다 바람직하다.
R2은 아실기, 아랄킬기 또는 함산소 복소환식기인 제조법이 바람직하고, 함산소 복소환식기인 제조법이 보다 바람직하며, 테트라히드로피라닐기인 제조법이 더 바람직하다.
R3은 아실기, 알콕시카보닐기 또는 아랄킬기인 제조법이 바람직하고, 아랄킬기인 제조법이 보다 바람직하며, 벤질기인 제조법이 더 바람직하다.
R4은 아실기, 알콕시카보닐기 또는 아랄킬기인 제조법이 바람직하고, 아실기 또는 알콕시카보닐기인 제조법이 보다 바람직하며, 알콕시카보닐기인 제조법이 더 바람직하다.
X는 염소원자인 제조법이 바람직하다.
Y는 디메톡시메틸렌기, 디에톡시메틸렌기, 디프로폭시메틸렌기, 1,3-디옥솔란-2-일리덴기 또는 1,3-디옥산-2-일리덴기인 제조법이 바람직하고, 디메톡시메틸렌기, 디에톡시메틸렌기 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴기인 제조법이 보다 바람직하며, 디메톡시메틸렌기인 제조법이 더 바람직하다.
일반식 [19]로 나타내는 화합물에 있어서 바람직한 화합물로는 이하의 화합물을 예로 들 수 있다.
R2a는 수소원자, 아실기, 아랄킬기 또는 함산소 복소환식기인 화합물이 바람직하고, 수소원자 또는 함산소 복소환식기인 화합물이 보다 바람직하며, 수소원자 또는 테트라히드로피라닐기인 화합물이 더 바람직하고, 수소원자인 화합물이 가장 바람직하다.
다음에 본 발명의 제조법에 대해 설명한다.
[제조법 1]
「식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가진다.」
(1-1)
일반식 [2]의 화합물은 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 배위자(ligand)의 존재 하 또는 부존재 하에서 식 [1]의 화합물을 아크릴산에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, I.P.베레츠카야(I.P.Beletskaya), A.V.체프라코브(A.V.Cheprakov), 「케미컬 리뷰(Chem.Rev.)」, 2000년, 제100권, p.3009~3066 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
(1-2)
식 [3]의 화합물은 촉매의 존재 하에서 일반식 [2]의 화합물을 환원·환화함으로써 제조할 수가 있다.
환원반응은, 예를 들면, 리처드 C 라록(Richard C. Larock), 「컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈(Comprehensive Organic Transformations)」, VCH 퍼블리셔즈사(VCH Publishers, INC.), 1989년, p.6~17 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
환원반응에 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르, 디부틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류; 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸폼아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤 및 2-부탄온 등의 케톤류 및 물 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 메탄올 및 에탄올 등을 예로 들 수 있다.
환원반응에 사용되는 촉매로는 팔라듐탄소, 아세트산팔라듐, 산화백금, 로듐탄소 및 루테늄클로리드 등을 예로 들 수 있다. 바람직한 촉매로는 팔라듐탄소를 예로 들 수 있다.
환원반응에 사용되는 환원제로는 수소, 포름산, 포름산나트륨, 포름산암모늄 및 포름산트리에틸암모늄 등의 포름산염, 및 시클로헥센 등을 예로 들 수 있다. 바람직한 환원제로는 수소 및 포름산을 예로 들 수 있다.
촉매의 사용량은 일반식 [2]의 화합물에 대해서 0.001~5배 중량, 바람직하게는 0.01~0.5배 중량이면 좋다.
환원제의 사용량은 일반식 [2]의 화합물에 대해서 1~100배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
환원반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분~120시간 동안 실시하면 좋다.
환화반응에 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류;벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르, 디부틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류; 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸폼아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤 및 2-부탄온 등의 케톤류 및 물 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 톨루엔, 크실렌 등을 예로 들 수 있다.
환화반응은 0~200℃, 바람직하게는 50~130℃에서 30분~120시간 동안 실시하면 좋다.
(1-3)
식 [3]의 화합물은 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 배위자의 존재 하 또는 부존재 하, 환원제의 존재 하에서 식 [1]의 화합물을 아크릴산에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은 식 [3]의 화합물을 제조하기 위한 원 포트(one-pot) 반응이다. 이 반응은 제조법 (1-1) 및 제조법 (1-2)에 준하여 실시하면 좋다.
[제조법 2]
「식 중, L1 및 Y는 상기와 동일한 의미를 가진다.」
(2-1)
일반식 [4]의 화합물로, 예를 들면, 2-(2-브로모메틸)-1,3-디옥솔란, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 등이 알려져 있다.
일반식 [5]의 화합물은 염기의 존재 하에서 식 [3]의 화합물에 일반식 [4]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, N,N-디메틸폼아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로폼 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류; 아세트산에틸 등의 에스테르류 및 물 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드를 예로들 수가 있다.
이 반응에 사용되는 염기로는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 나트륨=tert-부톡시드 및 칼륨=tert-부톡시드 등의 유기염기 및 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 및 탄산세슘 등의 무기염기 등을 예로 들 수 있다. 바람직한 염기로는 탄산칼륨 및 인산칼륨을 예로 들 수 있다.
염기 및 일반식 [4]의 화합물의 사용량은 식 [3]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분~48시간 동안 실시하면 좋다.
(2-2)
일반식 [6]의 화합물은 일반식 [5]의 화합물을 래디컬 개시제의 존재 하 또는 부존재 하, 염기의 존재 하 또는 부존재 하에서 산화함으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, 제라시 C(Djerassi C.), 케미컬 리뷰(Chem. Rev.), 제271~317페이지, 제43권, 1948년 및 줄리안 A. 헌트(Julianne A.Hunt), 「바이오 오가닉 앤드 메디시널 캐미스트리 레터즈(Bioorg. Med. Chem. Lett.)」, 2003년, 제13권, p.467~470 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, N,N-디메틸폼아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로폼 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠 및 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류 및 아세트산에틸 등의 에스테르류 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 클로로벤젠을 예로 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 산화제로는 붕소, 염소, 옥소, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드, N-요오드석신이미드 및 이산화망간 등을 예로 들 수 있다. 바람직한 산화제로는 N-브로모석신이미드를 예로 들 수 있다.
이 반응에 필요에 따라서 사용되는 래디컬 개시제로는 아조비스이소부티로니트릴, 과산화벤조일 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴) 등을 예로 들 수 있다. 바람직한 래디컬 개시제로는 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)를 예로 들 수 있다.
이 반응에 필요에 따라서 사용되는 염기로는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 나트륨=tert-부톡시드 및 칼륨=tert-부톡시드 등의 유기염기 및 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산발륨 및 탄산세슘 등의 무기염기 등을 예로 들 수 있다. 바람직한 염기로는 탄산칼륨을 예로 들 수 있다.
산화제의 사용량은 식 [5]의 화합물에 대하여 1~30배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
필요에 따라서 사용되는 래디컬 개시제의 사용량은 식 [5]의 화합물에 대하여 0.0001~0.5배몰, 바람직하게는 0.001~0.1배 몰이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분~48시간 동안 실시하면 좋다.
또, 일반식 [6]의 화합물로는 1-(2,2-디에톡시에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 예로 들 수 있다. 1-(2,2-디에톡시에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온은 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온을 2-브로모-1,1-디에톡시에탄과 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.
이 반응은 국제공개 제 2007/138974호 팸플릿 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
(2-3)
식 [7]의 화합물은 일반식 [6]의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, M.우츠(M.Wuts), W.그린(W.Greene), 「그린즈 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 2006년, p.435~505 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
[제조법 3]
「식 중, R2, R3, R4, L2 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」
일반식 [8]의 화합물은 코지산으로 제조할 수가 있다.
(3-1)
일반식 [9]의 화합물로는, 예를 들면, 1-브로모-2-클로로에탄 및 1,2-디브로모에탄 등이 알려져 있다.
일반식 [10]의 화합물은 염기의 존재 하에서 일반식 [8]의 화합물에 일반식 [9]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조법 2-1에 준하여 실시하면 좋다.
(3-2)
일반식 [11]의 화합물은 일반식 [10]의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, M.우츠(M.Wuts), W.그린(W.Greene), 「그린즈 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 2006년, p.16~366 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
또, 일반식 [11]의 화합물은 코지산에 일반식 [9]의 화합물을 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조법 3-1에 준하여 실시하면 좋다.
(3-3)
식 [12]의 화합물은 일반식 [11]의 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸폼아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류 및 물 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 물을 예로 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 암모니아로는 암모니아수 등을 예로 들 수 있다.
암모니아의 사용량은 일반식 [11]의 화합물에 대하여 1~100배몰, 바람직하게는 1~30배몰이면 좋다.
이 반응은 실온~150℃, 바람직하게는 50~100℃에서 30분~120시간 동안 실시하면 좋다.
(3-4)
식 [13]의 화합물은 식 [12]의 화합물을 산화함으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은 제리 마치(Jerry March), 「어드밴스트 오가닉 케미스트리(Advanced Organic Chemistry)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 1992년, p.1167~1171 및 리처드 C. 라록(Richard C. Larock), 「컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈(Comprehensive Organic Transformations)」, VCH 퍼블리셔즈사(VCH Publishers, INC.), 1989년, p.604~614 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 염화메틸렌, 클로로폼 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸폼아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세트산 등의 산류 및 물 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 테트라히드로푸란을 예로 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 산화제로는 디메틸설폭시드, 삼산화크롬, 이산화망간 및 염화크로밀 등을 예로 들 수 있다. 바람직한 산화제로는 이산화망간을 예로 들 수 있다.
이 반응에서 산화제의 사용량은 식 [12]의 화합물에 대하여 1~30배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응은 -78~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분~48시간 동안 실시하면 좋다.
(3-5)
일반식 [15]의 화합물은 환원제의 존재 하에서 식 [13]의 화합물에 일반식 [14]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은 국제공개 제 02/50061호 팸플릿, 국제공개 제 02/56882호 팸플릿 및 제리 마치(Jerry March), 「어드밴스트 오가닉 케미스트리(Advanced Organic Chemistry)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 1992년, p.898~900 및 리처드 C. 라록(Richard C. Larock), 「컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈(Comprehensive Organic Transformations)」, VCH 퍼블리셔즈사(VCH Publishers, INC.), 1989년, p.421~425 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 염화메틸렌, 클로로폼 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸폼아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류 및 물 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 메탄올을 예로 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 환원제로는 수소화알루미늄리튬, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 및 수소화붕소나트륨 등의 수소화 착화합물(hydride complex), 보란, 나트륨 및 나트륨아말감 등을 예로 들 수 있다. 또, 동 또는 백금을 음극에 이용한 전해환원(electrolytic reduction); 레이니니켈(Raney nickel), 산화백금 또는 팔라듐 블랙을 이용하는 접촉환원 및 「아연-산」을 이용하는 환원 등을 이용할 수도 있다. 바람직한 환원제로는 수소화붕소나트륨을 예로 들 수 있다. 수소화붕소나트륨의 고체 또는 수소화붕소나트륨의 용액을 사용할 수가 있다.
이 반응에서 일반식 [14]의 화합물 및 환원제의 사용량은 식 [13]의 화합물에 대해서 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 10분~120시간 동안 실시하면 좋다.
(3-6)
일반식 [16]의 화합물은 일반식 [15]의 화합물의 이미노기를 보호함으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, M.우츠(M.Wuts), W.그린(W.Greene), 「그린즈 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 2006년, p.696~926 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
(3-7)
일반식 [17]의 화합물은 일반식 [16]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, M.우츠(M.Wuts), W.그린(W.Greene), 「그린즈 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 2006년, p.696~926 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
[제조법 4]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」
(4-1)
일반식 [18]의 화합물은 식[7]의 화합물에 일반식 [17]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조법 3-5에 준하여 실시하면 좋다.
(4-2)
식 [20]의 화합물은 일반식 [18]의 화합물을 탈보호한 후, 중화정석(neutralization crystallization)함으로써 제조할 수가 있다. 탈보호의 반응은, 예를 들면, M.우츠(M.Wuts), W.그린(W.Greene), 「그린즈 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제4판, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 2006년, p.696~926등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들어 물 및 유기용매의 혼합용매 내지는 물이 권장될 수 있다.
유기용매로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 염화메틸렌, 클로로폼 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류; 아세트산에틸 등의 에스테르류, 아세톤 및 2-부탄온 등의 케톤류 및 N,N-디메틸폼아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류를 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
바람직한 용매로는 물 및 알코올류의 혼합용매 및 물을 예로 들 수 있고, 물이 보다 바람직하다.
물 및 유기용매의 혼합용매를 사용하는 경우, 물 및 유기용매의 비율(물/유기용매)은 100/0~50/50의 범위 내가 바람직하고, 100/0~80/10의 범위 내가 보다 바람직하다.
이 반응은 -20~120℃, 바람직하게는 10~80℃에서 10분~120시간 동안 실시하면 좋다.
본 발명의 제조법은 (1) 수율이 높고, (2) 실리카겔크로마토그래피가 필요없고, (3) 그 결과 폐기물이 적으며, (4) 유해 및 불안정한 시약을 사용하지 않는 등의 특징을 가지고 있어서 공업적인 제조법으로서 유용하다.
제조법 1~4에 있어서, 식 [3], [7], [12] 및 [13]의 화합물 및 일반식 [2], [5], [6], [8], [10], [11], [15], [16], [17] 및 [18]의 화합물은 단리정제할 수도 있으나, 단리하지 않고 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
식 [20]으로 표시되는 본 발명 화합물을 의약으로 사용하는 경우, 통상적으로 제재화에 사용되는 부형제, 담체(carrier) 및 희석제 등의 제제보조제(pharmaceutical adjunct)를 적절히 혼합하여도 좋다. 이들은 통상의 방법에 따라 정제, 캡슐제, 산제(powder), 시럽제, 과립제, 환제(pill), 현탁제, 유제(emulsion), 액제, 분체제재(particulate preparation), 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제(patch), 연고제 또는 주사제등의 형태로, 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또 투여방법, 투여량 및 투여회수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절히 선택할 수가 있다. 통상적으로 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 링거 및 직장부위에 대한 투여 등) 투여에 의해, 1일 0.01~1000mg/kg을 1회 내지 수차례로 나누어 투여하면 좋다.
식 [20]으로 표시되는 본 발명 화합물은 다제내성의 황색포도상구균, 다제내성의 폐렴구균, 반코마이신 내성의 장구균 등의 내성균을 포함하는 그램 양성균, 그램 음성균, 혐기성균(anaerobe) 또는 비정형 항산균(atypical mycobacteria) 등에 대해 우수한 항균력을 나타낸다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus aureus FDA209P, Staphylococcus aureus F-3095(다제내성 황색포도상구균), Staphylococcus aureus F-2161(다제내성 황색포도상구균)), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae IID553, Streptococcus pneumoniae D-1687(QRSP), Streptococcus pneumoniae D-4249(MDRSP)), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis ATCC29212, Enterococcus faecalis IID682, Enterococcus faecalis D-2648(VCM-R), Enterococcus faecalis EF-210(VanA형 VRE)) 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium NBRC 13712, Enterococcus faecium EF-211(VanA형 VRE)), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae ATCC 27010), 대장균(Escherichia coli NIHJ), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens IID 5218), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae ATCC 49247), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis ATCC 25238), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa IFO3445), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae IID 977), 시트로박터 프레운디(Citrobacter freundii NBRC 12681), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis ATCC 14018), 임균(Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424), 펩토스트렙토코커스 아사카롤리티커스(Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC 14963), 아크네균(Propionibacterium acnes JCM 6425), 웰시균(Clostridium perfringens ATCC 13124), 프라질리스균(Bacteroides fragilis ATCC 25285), 진지발리스균(Porphyromonas gingivalis JCM 8525), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia JCM 7365), 푸소박테리움 누클리아툼(Fusobacterium nucleatum JCM 8532), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophilia ATCC33153, Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33155, Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33215, Legionella pneumophilia subsp. fraseri ATCC33216) 및 폐렴 마이코플라즈마(Mycoplasma pneumoniae ATCC15531) 등에서 선택되는 균 등에 대해 우수한 항균력을 나타낸다.
식 [20]으로 표시되는 본 발명 화합물은 우수한 안전성을 나타낸다. 안전성은 여러 가지의 시험에 의해 평가되나, 예를 들면, 세포 독성시험, 사람 및 각 균의 DNA 자이레이스(gyrase)에 대한 선택성 시험, 사람 및 각 균의 토포이소메라제(topoisomerase) IV에 대한 선택성 시험, hERG 시험, 반복투여 독성시험, 사이토크롬 P450(CYP) 활성 저해시험, 대사 의존성 저해시험, 생체내(in vivo) 마우스 소핵시험 및 생체내(in vivo) 래트 간 UDS 시험 등에서 선택되는 각종 안전성 시험 등으로 평가할 수가 있다.
식 [20]으로 표시되는 본 발명 화합물은 우수한 대사 안정성을 나타낸다. 대사 안정성은 여러 가지의 시험에 의해 평가되나, 예를 들면, 사람 간(human liver) 마이크로솜 대사 안정성 시험 및 사람 S9(human S9) 대사 안정성 시험 등에서 선택되는 각종 안정성 시험 등으로 평가할 수가 있다.
다음에 식 [20]으로 표시되는 본 발명 화합물의 유용성을 이하의 시험예에 의해 설명한다.
시험예
1: 감수성 시험
본 발명 화합물로 실시예 16의 화합물을 선택하였다.
본 발명 화합물을 디메틸설폭시드에 용해하고, 일본화학요법학회(Japanese Society fo Chemotherapy)가 추천하는 미량액체 희석법에 의해 항균활성(MIC)을 측정하였다.
세균으로 황색포도상구균(S.aureus Smith, FDA209P, F-3095), 엔테로코커스 패칼리스(E. faecalis D-2648) 및 대장균(E. coli NIHJ)을 사용하였다.
뮐러 힌턴 아가-(Mueller-Hinton agar: MHA) 평판 상 35℃에서 하룻밤 동안 배양한 균체를 0.5McFarland 상당이 되도록 멸균 생리식염수에 현탁하였다. 이 현탁액을 10배 희석하여 접종균액으로 하였다. 피험물질을 포함하는 양이온 조정 뮐러 힌턴 배지(Cation-adjusted Mueller-Hinton broth(CAMHB), 100μL/well)에 접종균액 약 0.005mL를 접종하고, 35℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 육안으로 균의 발육이 관찰되지 않는 가장 낮은 피험물질 농도를 MIC로 하였다.
결과를 표 1에 설명한다.
본 발명 화합물은 여러 가지의 균종에 대해 뛰어난 항균활성을 나타내었다.
시험예
2: 흡습성 시험
본 발명 화합물로서 실시예 16의 화합물을 선택하였다. 비교 화합물로서 비교예 1의 화합물을 선택하였다.
본 발명 화합물 및 비교 화합물을 실온, 상대습도 97%의 조건 하에서 3주 동안 보존하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 외관상의 변화는 없었고 분말이었다. 한편, 비교 화합물은 조해하였다.
본 발명 화합물은 높은 안정성을 가졌다.
시험예
3: 용해도
본 발명 화합물로서 실시예 16의 화합물을 선택하였다.
본 발명 화합물을 0.2mol/L 인산염 완충액(pH6.5)에 과잉량 첨가하고, 항온 진탕기(25℃)로 48시간 동안 진탕하여 원심분리하여, 상등액(supernatant)을 공경(pore size) 0.45μm의 필터로 여과하고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 용해도를 측정하였다. 그 결과, 0.2mol/L 인산염 완충액(pH6.5)에 대한 용해도는 21.2mg/mL였다.
[실시예]
다음에 실시예 및 제조예를 들어서 설명한다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
각 약호는 이하의 의미를 가진다.
Boc: tert-부톡시카보닐, Bn:벤질, Bu:부틸, Me:메틸, THP:테트라히드로-2H-피란2-일
DMSO-d6:디메틸설폭시드-d6
실시예
1
수산화나트륨 0.11kg의 물 1000mL 용액에 12% 차아염소산나트륨 수용액 1.4kg 및 2-클로로-5-플루오로니코틴아미드 0.40kg을 첨가하고, 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 45℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸 및 6mol/L 염산을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 혼합하고, 무수황산마그네슘 및 활성탄소를 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여, 갈색고체의 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 0.29kg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 4.22(2H,s), 6.79(1H,dd,J=9.3,2.7Hz), 7.67(1H,d,J=2.7Hz)
실시예
2
2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 25.0g, 염화 비스(트리시클로헥실포스핀) 팔라듐(II) 3.8g 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 1.5g의 아크릴산부틸 75mL 현탁액에 디이소프로필에틸아민 44.1g을 첨가하고, 실온에서 포름산 15.7g을 적하한 후, 3시간 동안 환류하였다. 반응혼합물에 100℃에서 디이소프로필에틸아민 32.1g 및 포름산 11.5g을 첨가하고, 5시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 80℃까지 냉각하고, 톨루엔 50mL 및 물 75mL를 첨가하여, 실온까지 냉각하였다. 고형물을 여과하여 채집하고, 톨루엔 및 물로 순차 세정하여, 백색고체의 7-플루오로-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 18.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ치: 2.60(2H,t,J=7.7Hz), 3.00(2H,t,J=7.7Hz), 7.03(1H,dd,J=9.8,2.7Hz), 8.07(1H,d,J=2.7Hz), 10.3(1H,brs)
실시예
3
질소 분위기 하에서 아세트산부틸 150mL 및 아크릴산부틸 73mL의 혼합용액을 45분 동안 가열 환류하였다. 반응액을 30℃까지 냉각하고, 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 50.0g, 아세트산팔라듐(II) 3.8g, 트리페닐포스핀 44.8g 및 탄산나트륨 36.6g을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 13시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 150mL 및 아세트산부틸 700mL를 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과찌꺼기를 아세트산부틸 50mL로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 혼합하고, 유기층을 분리하여, 감압 하에서 용매 800mL를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 시클로헥산 300mL 및 톨루엔 30mL를 적하하고, 5℃까지 냉각하여, 고형물을 여과하여 채집한 다음, 톨루엔-시클로헥산(1:2) 혼합 용액 및 톨루엔으로 세정하여, 황색고체의 부틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아크릴레이트 57.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 0.96(3H,t,J=7.3Hz), 1.38-1.48(2H,m), 1.64-1.72(2H,m), 4.10(2H,brs), 4.21(2H,t,J=6.6Hz), 6.72(1H,dd,J=9.8,2.3Hz), 6.86(1H,d,J=15.1Hz), 7.71(1H,d,J=15.1Hz), 7.94(1H,d,J=2.3Hz)
실시예
4
부틸=(2E)-3-(3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아크릴레이트 9.1g 및 10% 팔라듐탄소 0.9g의 메탄올 30mL 현탁액에 포름산 4mL를 첨가하고, 빙랭(ice cooling) 하에서 트리에틸아민 15mL를 적하하였다. 반응혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과하여 제거한 다음, 여과찌꺼기를 톨루엔 30mL로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 혼합하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔 30mL를 첨가하고, 100℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 45℃에서 물 30mL를 적하하고, 5℃까지 냉각하였다. 고형물을 여과하여 채집하고, 물 및 톨루엔으로 순차 세정하여, 백색고체의 7-플루오로-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5.7g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ치: 2.60(2H,t,J=7.7Hz), 3.00(2H,t,J=7.7Hz), 7.03(1H,dd,J=9.9,2.6Hz), 8.07(1H,d,J=2.6Hz), 10.3(1H,brs)
실시예
5
인산칼륨 49.8g의 디메틸설폭시드 90mL 현탁액에 실온에서 7-플루오로-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 30.0g 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 39.7g을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 인산칼륨 7.7g 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 6.1g을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 120mL 및 톨루엔 120mL를 첨가하였다. 아세트산으로 pH8.5로 조정한 다음, 활성탄소 3.0g을 첨가하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과찌꺼기를 톨루엔 30mL 및 물 30mL로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 혼합하고, 유기층을 분리하여, 물층을 톨루엔 60mL로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 혼합하고, 감압 하에서 용매를 증류제거한 다음, 디부틸 에테르 90mL를 첨가하여, -3℃까지 냉각하였다. 고형물을 여과하여 채집하고, 디부틸에테르 및 물로 순차 세정하여, 담황색 고체의 1-(2,2-디메톡시에틸)-7-플루오로-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 30.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 2.73-2.83(2H,m), 3.07-3.14(2H,m), 3.44(6H,s), 3.93(2H,d,J=5.4Hz), 4.61(1H,t,J=5.4Hz), 7.45(1H,dd,J=10.5,2.4Hz), 8.06(1H,d,J=2.4Hz)
실시예
6
1-(2,2-디메톡시에틸)-7-플루오로-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 5.0g, N-브로모석신이미드 5.3g 및 탄산칼륨 3.0g의 클로로벤젠 30mL 현탁액에 질소 분위기 하, 50~60℃에서 2,2＇-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴) 0.12g을 1시간 간격으로 3회 첨가하였다. 반응혼합물을 같은 온도로 1시간 동안 교반한 후, 물 10mL를 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH12.6으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 물 15mL로 세정하였다. 물층을 톨루엔 15mL로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 혼합하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로벤젠 2mL 및 시클로헥산 6mL를 첨가하고, 빙랭 하에서 30분 동안 교반한 후, 고형물을 여과하여 채집하고, 시클로헥산으로 세정하여, 담황색 고체의 1-(2,2-디메톡시에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 4.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 3.44(6H,s), 4.30(2H,d,J=5.3Hz), 4.65(1H,t,J=5.3Hz), 6.87(1H,d,J=9.8Hz), 7.71(dd,1H,J=10.6,2.4Hz), 7.92(1H,d,J=9.8Hz), 8.41(1H,d, J=2.4Hz)
실시예
7
1-(2,2-디메톡시에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 158g의 2-부탄온 1.26L 현탁액에 실온에서 12mol/L 염산 79mL를 첨가한 후, 3시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 10℃까지 냉각한 후, 고형물을 여과하여 채집하고, 2-부탄온으로 세정하여, 담황색 고체의 (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드염산염1 수화물 152g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ치: 5.27(2H,s), 6.88(1H,d,J=9.9Hz), 7.99-8.04(2H,m), 8.58(1H,d,J=2.4Hz), 9.68(1H,s)
실시예
8
코지산 14.3g을 테트라히드로푸란 57mL에 현탁하고, 3,4-디히드로-2H-피란 11mL 및 p-톨루엔설폰산1 수화물 77mg을 첨가하여, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 0.5mol/L수산화나트륨 수용액 1mL를 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여, 담황색 고체의 5-히드록시-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온 26.8g을 얻었다.
얻어진 5-히드록시-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온의 N,N-디메틸폼아미드 45mL 용액에 톨루엔 45mL, 1-브로모-2-클로로에탄 20.8mL 및 탄산칼륨 41.6g을 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 하룻밤 방치 후, 감압 하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 107mL 및 아세트산에틸 90mL-톨루엔 17mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물층을 아세트산에틸 90mL-톨루엔 17mL로 추출하였다. 유기층과 추출액을 혼합하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여, 갈색 유상(oily substance)의 5-(2-클로로에톡시)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란-4-온 26.7g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ치: 1.52-1.71(4H,m), 1.73-1.79(1H,m), 1.80-1.88(1H,m), 3.56(1H,dddd,J=11.1,4.4,4.2,1.4Hz), 3.79(2H,t,J=6.0Hz), 3.80-3. 85(1H,m), 4.27(2H,t,J=6.0Hz), 4.31-4.37(1H,m), 4.49-4.55(1H,m), 4.73(1H,t,J=3.4Hz), 6.52(1H,s), 7.75(1H,s)
실시예
9
5-(2-클로로에톡시)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-4H-피란4-온 314g의 메탄올 630mL 용액에 농염산 6.3mL를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 28% 암모니아수 13mL를 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여, 갈색 유상의 5-(2-클로로에톡시)-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온(조제물) 240g을 얻었다.
얻어진 유상물 10.6g을 실리카겔칼럼크로마토그래피[실리카겔; 칸토 화학 주식회사, 실리카겔 60,용리액; 클로로폼:메탄올=95:5]로 정제하여, 담갈색 고체의 5-(2-클로로에톡시)-2-(히드록시메틸)-4H-피란4-온 7.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 3.05(1H,s), 3.79(2H,t,J=5.9Hz), 4.25(2H,t,J=5.9Hz), 4.50(2H,s), 6.53(1H,t,J=0.9Hz), 7.75(1H,s)
실시예
10
5-(2-클로로에톡시)-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 229g(조제물)에 28% 암모니아수 572mL를 첨가하고, 85℃에서 7시간 동안 교반한 후, 하룻밤 동안 실온에서 방치하였다. 반응혼합물을 아세트산2-프로필 500mL로 4회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여, 갈색 유상의(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메탄올 90.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 4.25-4.38(4H,m), 4.62(2H,s), 6.76(1H,s), 8.11(1H,s)
실시예
11
(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메탄올 111g의 테트라히드로푸란 1110mL 용액에 이산화망간 164g을 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반한 후, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과찌꺼기를 테트라히드로푸란 500mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 혼합하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올 750mL로부터 재결정하여, 담황색 고체의 2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드 53.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 4.38(4H,s), 7.51(1H,s), 8.31(1H,s), 9.92(1H,s)
실시예
12
2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-카르발데히드 3.0g 및 4-아미노-1-벤질피페리딘 3.4g의 메탄올 30mL 용액을 실온에서 50분 동안 교반한 후, 빙랭 하에서 수소화붕소나트륨 0.34g의 0.01mol/L 수산화나트륨/메탄올 30mL 용액을 적하하였다. 또한, 빙랭 하에서 2시간 동안 교반한 후, 농염산 6mL를 10℃ 이하에서 적하하고, 1시간 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 채집하고, 백색 고체상의 1-벤질-N-(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)피페리딘-4-아민3염산염 6.8g을 얻었다.
1H-NMR(D2O)δ치: 1.93-2. 03(2H,m), 2.48(2H,d, J=13.3Hz), 3.13-3.21(2H,m), 3.62-3.73(3H,m), 4.37(2H,s), 4.43-4.49(4H,m), 4.53-4.58(2H,m), 7.35(1H,s), 7.49-7.57(5H,m), 8.30(1H,s)
실시예
13
1-벤질-N-(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)피페리딘-4-아민3염산염 6.8g의 물 20mL-테트라히드로푸란 11mL 용액에 빙랭 하에서 20% 수산화나트륨 수용액 8mL를 첨가한 다음, 디-tert-부틸디카보네이트 3.3g을 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸 11mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 실리카겔(후지실리시아화학주식회사(Fuji Sylysia Chemical Ltd.), Chromatorex-NH) 5.1g을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실리카겔(칸토화학주식회사(Kanto chemical Co., Inc.), 실리카겔 60N) 2.6g을 통하여 여과하였다. 세정에 아세트산에틸 35mL를 사용하였다. 여과액과 세정액을 혼합하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하여, 담황색 포상(light yellow foam)의 tert-부틸=(1-벤질피페리딘-4-일)(2,3-디히드로-(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카바메이트 6.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 1.32-1.54(9H,m), 1.55-1.74(4H,m), 1.92-2.07(2H,m), 2.87(2H,d,J=11.5Hz), 3.44(2H,s), 4.07-4.18(1H,m), 4.22-4.32(4H,m), 4.33-4.48(2H,m), 6.72(1H,s), 7.20-7.24(1H,m), 7.27-7.31(4H,m), 8.04(1H,s)
실시예
14
tert-부틸=(1-벤질피페리딘-4-일)(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)카바메이트 5.9g의 메탄올 30mL 용액에 5% 팔라듐탄소 1.2g을 첨가하고, 수소 분위기 하 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 여과액에 아세트산에틸 40mL 및 0.5mol/L 수산화나트륨 수용액 30mL를 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 5mL-헵탄 15mL로부터 재결정하여, 백색 분말의 tert-부틸=((2,3-디히드로-(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일)메틸)(피페리딘-4-일) 카바메이트1 수화물 3.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 1.39(9H,s), 1.48-1.53(2H,m), 1.63-1.68(2H,m), 2.61-2.66(2H,m), 3.07-3.10(2H,m), 4.26-4.38(7H,m), 6.75(1H,s), 8.05(1H,s)
실시예
15
tert-부틸=(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(피페리딘-4-일)카바메이트1 수화물 5.0g의 N-메틸-2-피롤리돈 40mL 용액에 (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드염산염1 수화물 3.5g을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙랭 하에서 수소화 트리아세톡시붕소나트륨 4.3g을 80분 동안 5회로 나누어 첨가하고, 빙랭 하에서 1시간 40분 동안 교반하였다. 실온까지 온도상승한 후, 물 20mL를 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH11.5로 조정하였다. 70~80℃에서 N-메틸-2-피롤리돈 20mL를 첨가하고, 같은 온도로 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 고형물을 여과하여 채집하고, 물로 세정하여, 담갈색 고체의 tert-부틸=(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일) 카바메이트 6.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 1.30-1.80(13H,m), 2.08-2.27(2H,m), 2.56-2.65(2H,m), 2.93-3.04(2H,m), 4.02-4.19(1H,m), 4.23-4.49(8H,m), 6.73(1H,s), 6.84(1H,d,J=9.9Hz), 7.47(1H,dd,J=10.2,2.3Hz), 7.87(1H,d,J=9.9Hz), 8.05(1H,s), 8.41(1H,d,J=2.3Hz)
실시예
16
tert-부틸=(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트 25.0g의 물 50mL 현탁액에 28~39℃에서 농염산 18mL를 적하하였다. 반응혼합물을 40~50℃에서 3시간 30분 동안 교반하고, 실온까지 냉각한 후, 20% 수산화나트륨 수용액 17mL 및 물 25mL를 첨가하고, 60℃로 가열하였다. 농염산으로 pH3으로 조정하고, 물 25mL를 첨가한 다음, 50℃에서 불용물을 여과하여 제거하고, 여과찌꺼기를 물 25mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 혼합하고, 40℃로 가열하여, 20% 수산화나트륨 수용액 13.5mL, 2-부탄온 150mL 및 물 25mL를 첨가하고, 가열 환류하여 고형물을 용해하였다. 반응혼합물을 10℃까지 냉각하고, 고형물을 여과하여 채집한 다음, 물로 세정하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물 19.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 1.35-1.50(2H,m), 1.90(2H,d,J=12.2Hz), 2.18(2H,td,J=11.5,2.2Hz), 2.46-2.59(1H,m), 2.64(2H,t,J=7.1Hz), 2.95(2H,d,J=12.0Hz), 3.79(2H,s), 4.26-4.34(6H,m), 6.81(1H,s), 6.85(1H,d,J=9.8Hz), 7.56(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 7.88(1H,dd,J=9.8,0.5Hz), 8.10(1H,s), 8.41(1H,d,J=2.4Hz)
실시예
17
tert-부틸=(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트 3.03g의 트리플루오로아세트산 45mL 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 빙랭하고, 물 30mL 및 아세트산에틸 30mL를 첨가하여, 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 또한 물층을 아세트산에틸로 7회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 감압 하에서 용매를 10mL까지 농축하고, 불용물을 여과제거하였다. 감압 하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액; 클로로폼:메탄올=92:8]로 정제하고, 아세트산에틸 3mL로부터 재결정하여, 담황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(무수물) 0.611g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 1.39-1.47(2H,m), 1.87-1.93(2H,m), 2.18(2H,t,J=10.8Hz), 2.49-2.55(1H,m), 2.64(2H,t,J=7.1Hz), 2.92-2.98(2H,m), 3.79(2H,s), 4.26-4.29(2H,m), 4.29-4.34(4H,m), 6.82(1H,s), 6.85(1H,d,J=9.6Hz), 7.55(1H,d,J=9.6Hz), 7.88(1H,d,J=9.6Hz), 8.10(1H,s), 8.41(1H,d,J=2.3Hz)
Anal. Calcd.For C23H26FN5O3:C,62.86;H,5.96;H,15.94;N,15.94;F,4.32
Found:C,62.58;H,5.92;N,15.80;F,4.21
비교예
1(
국제공개 제
2007/138974호 팸플릿)
tert-부틸=(2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)(1-(2-(7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트 0.30g의 2-프로판올 2mL 현탁액에 농염산 0.23mL를 첨가하고, 가열 환류하여, 1시간 50분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 5℃까지 냉각하고, 고형물을 여과하여 채집하여, 미황색 고체의 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 3염산염 0.28g을 얻었다.
1H-NMR(D2O)δ치: 2.00-2.16(2H,m), 2.52-2.61(2H,m), 3.23-3.35(2H,m), 3.61-3.67(2H,m), 3.69-3.80(1H,m), 3.98-4.07(2H,m), 4.46-4.51(2H,m), 4.52(2H,s), 4.55-4.63(2H,m), 4.71-4.96(2H,m), 6.99(1H,d,J=9.8Hz), 7.44(1H,s), 7.93-7.99(1H,m), 8.10(1H,d,J=9.8Hz), 8.36(1H,s), 8.57(1H,d,J=2.2Hz)
제조예
1
7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 3.00g 및 인산칼륨 5.04g의 디메틸설폭시드 12mL 현탁액에 실온에서 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 4.68g을 첨가하고, 94℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고, 물 21mL 및 시클로펜틸메틸에테르 12mL를 첨가하였다. 12mol/L 염산으로 pH5.8로 조정한 다음, 불용물(insoluble matter)을 여과하고, 시클로펜틸메틸에테르 3mL로 2회 세정하였다. 얻어진 여과액과 세정액의 유기층을 분리하고, 감압 하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고, 담황색 유상물의 1-(2,2-디에톡시에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 3.11g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ치: 1.12(6H,t,J=7.1Hz), 3.47-3.55(2H,m), 3.74-3.82(2H,m), 4.29(2H,d,J=5.1Hz), 4.78(1H,t,J=5.4Hz), 6.86(1H,d,J=9.8Hz), 7.82(1H,dd, J=10.6,2.4Hz), 7.92(1H,d,J=9.8Hz), 8.41(1H,d,J=2.4Hz)
제조예
2
2-부탄온 480mL에 12mol/L 염산 30mL를 첨가하여 70℃로 가열하고, 1-(2,2-디에톡시에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 60g의 2-부탄온 60mL용액을 적하한 후, 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 25℃까지 냉각한 후, 고형물을 여과하여 채집하고, 2-부탄온으로 세정하여, 담황색 고체의 (7-플루오로-2-옥소-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데히드염산염1 수화물 50.3g을 얻었다.
본 발명의 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물은 (1) 강한 항균활성과 높은 안전성을 갖고, (2) 조해성 및 흡습성을 나타내지 않고, (3) 취급이 용이하고, (4) 인체에 안전한 용매를 사용하여 제조되고, (5) 환경부하가 적은 조건에서 제조되고, (6) 대량제조가 가능하며, 의약의 원약으로 유용하다.
Claims (8)
1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물.
(1) 식
[화학식 1]
로 표시되는 피리딘 유도체를 아크릴산 에스테르와 반응시켜서, 일반식
[화학식 2]
「식 중, R1은 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 아크릴산 유도체로 한 다음에 환원·환화(reducing/cyclizing)하여, 식
[화학식 3]
로 표시되는 디히드로나프티리딘 유도체로 한 다음, 일반식
[화학식 4]
「식 중, L1는 이탈기를, Y는 보호되고 있는 카보닐기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식
[화학식 5]
「식 중, Y는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 디히드로나프티리딘 유도체로 한 다음에 산화하여, 일반식
[화학식 6]
「식 중, Y는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 나프티리딘 유도체로 한 다음에, 탈보호하여 제조되는 식
[화학식 7]
로 표시되는 나프티리딘 유도체, 및,
(2) 일반식
[화학식 8]
「식 중, R2는 히드록실 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 일반식
[화학식 9]
「식 중, L2는 이탈기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식
[화학식 10]
「식 중, R2 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 탈보호하여, 일반식
[화학식 11]
「식 중, X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 암모니아를 반응시켜서, 식
[화학식 12]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 후, 산화하여, 식
[화학식 13]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 다음에, 일반식
[화학식 14]
「식 중, R3는 이미노 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 피페리딘 유도체와 반응시켜서, 일반식
[화학식 15]
「식 중, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 후, 이미노기를 보호하여, 일반식
[화학식 16]
「식 중, R4는 이미노 보호기를, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 다음, 탈보호하여 제조되는 일반식
[화학식 17]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체를 반응시켜서,
(3) 일반식
[화학식 18]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 나프티리딘 유도체로 한 다음에 탈보호하는 것을 특징으로 하는 식
[화학식 19]
로 표시되는 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물의 제조법.
[화학식 1]
로 표시되는 피리딘 유도체를 아크릴산 에스테르와 반응시켜서, 일반식
[화학식 2]
「식 중, R1은 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 아크릴산 유도체로 한 다음에 환원·환화(reducing/cyclizing)하여, 식
[화학식 3]
로 표시되는 디히드로나프티리딘 유도체로 한 다음, 일반식
[화학식 4]
「식 중, L1는 이탈기를, Y는 보호되고 있는 카보닐기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식
[화학식 5]
「식 중, Y는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 디히드로나프티리딘 유도체로 한 다음에 산화하여, 일반식
[화학식 6]
「식 중, Y는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 나프티리딘 유도체로 한 다음에, 탈보호하여 제조되는 식
[화학식 7]
로 표시되는 나프티리딘 유도체, 및,
(2) 일반식
[화학식 8]
「식 중, R2는 히드록실 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 일반식
[화학식 9]
「식 중, L2는 이탈기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식
[화학식 10]
「식 중, R2 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 탈보호하여, 일반식
[화학식 11]
「식 중, X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 암모니아를 반응시켜서, 식
[화학식 12]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 후, 산화하여, 식
[화학식 13]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 다음에, 일반식
[화학식 14]
「식 중, R3는 이미노 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 피페리딘 유도체와 반응시켜서, 일반식
[화학식 15]
「식 중, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 후, 이미노기를 보호하여, 일반식
[화학식 16]
「식 중, R4는 이미노 보호기를, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 다음, 탈보호하여 제조되는 일반식
[화학식 17]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체를 반응시켜서,
(3) 일반식
[화학식 18]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 나프티리딘 유도체로 한 다음에 탈보호하는 것을 특징으로 하는 식
[화학식 19]
로 표시되는 1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물의 제조법.
일반식
[화학식 20]
「식 중, R2는 히드록실 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 일반식
[화학식 21]
「식 중, L2는 이탈기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식
[화학식 22]
「식 중, R2 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 탈보호하여, 일반식
[화학식 23]
「식 중, X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 암모니아를 반응시켜서, 식
[화학식 24]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 후, 산화하여, 일반식
[화학식 25]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 다음에, 식
[화학식 26]
「식 중, R3는 이미노 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 피페리딘 유도체와 반응시켜서, 일반식
[화학식 27]
「식 중, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 후, 이미노기를 보호하여, 일반식
[화학식 28]
「식 중, R4는 이미노 보호기를, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 다음, 탈보호하는 것을 특징으로 하는 일반식
[반응식 29]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조법.
[화학식 20]
「식 중, R2는 히드록실 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 일반식
[화학식 21]
「식 중, L2는 이탈기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식
[화학식 22]
「식 중, R2 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 탈보호하여, 일반식
[화학식 23]
「식 중, X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 암모니아를 반응시켜서, 식
[화학식 24]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 후, 산화하여, 일반식
[화학식 25]
로 표시되는 피리딘 유도체로 한 다음에, 식
[화학식 26]
「식 중, R3는 이미노 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 피페리딘 유도체와 반응시켜서, 일반식
[화학식 27]
「식 중, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 후, 이미노기를 보호하여, 일반식
[화학식 28]
「식 중, R4는 이미노 보호기를, R3는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체로 한 다음, 탈보호하는 것을 특징으로 하는 일반식
[반응식 29]
「식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조법.
제 2항 또는 제 3항에 있어서,
R3가 아랄킬기, R4가 아실기 또는 알콕시카보닐기인 것을 특징으로 하는 제조법.
R3가 아랄킬기, R4가 아실기 또는 알콕시카보닐기인 것을 특징으로 하는 제조법.
일반식
[화학식 30]
「식 중, R2는 히드록실 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 일반식
[화학식 31]
「식 중, L2는 이탈기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식
[화학식 32]
「식 중, R2 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 탈보호하여, 일반식
[화학식 33]
「식 중, X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 암모니아를 반응시키는 것을 특징으로 하는 식
[화학식 34]
로 표시되는 피리딘 유도체의 제조법.
[화학식 30]
「식 중, R2는 히드록실 보호기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 일반식
[화학식 31]
「식 중, L2는 이탈기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 일반식
[화학식 32]
「식 중, R2 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 탈보호하여, 일반식
[화학식 33]
「식 중, X는 상기와 동일한 의미를 가진다.」로 표시되는 코지산 유도체로 한 다음에, 암모니아를 반응시키는 것을 특징으로 하는 식
[화학식 34]
로 표시되는 피리딘 유도체의 제조법.
일반식
[화학식 35]
「식 중, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는 식
[화학식 36]
로 표시되는 피리딘 유도체의 제조법.
[화학식 35]
「식 중, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체를 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는 식
[화학식 36]
로 표시되는 피리딘 유도체의 제조법.
일반식
[화학식 37]
「식 중, R2a는 수소원자 또는 히드록실 보호기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체.
[화학식 37]
「식 중, R2a는 수소원자 또는 히드록실 보호기를, X는 이탈기를 나타낸다.」로 표시되는 코지산 유도체.
1-(2-(4-((2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)에틸)-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온1 수화물을 함유하는 항균제.
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