JP2009536189A - 抗ウイルス剤としての五環インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
公開国際特許出願WO2006/020082(Bristol−Myers Squibb社)は、次の縮合四環化合物:
(式中、Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシにより場合により置換されているC3−8のシクロアルキルであり;
Arは、少なくとも1つの芳香環(この環は、基Q1および基Q2で場合により置換されている。)を含む部分であり、および場合によりN、OおよびSから独立して選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を場合により含む、5、6、9または10個の環原子を有し;
Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、CONRcRd、(CH2)0−3NRcRd、O(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、O(CH2)1−3NRcRd、O(CH2)0−3CONRcRd、
O(CH2)0−3CO2H、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されている。)、OCHReRfまたはO(CH2)0−3S(O)2(CH2)0−3NRcRdであり;
RcおよびRdは、水素、C1−6アルキルおよびC(O)C1−6アルキルから独立して選ばれ;
またはRcおよびRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OおよびSから独立して選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはNHおよびNC1−4アルキルから独立して選ばれる1または2つの基を場合により含む、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシにより場合により置換されている。)を形成し;
ReおよびRfは、水素、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選ばれ;
またはReおよびRfは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子により連結されて、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシによりにより場合により置換されており、このC1−4アルキル、C1−4アルコキシ基およびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。)を形成し;
Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ基(このC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。)であり;
またはQ1およびQ2は、連結されて4つから7つの原子の環(この環は、N、OおよびSから独立して選ばれる1または2つのヘテロ原子を場合により含み、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシ基により場合により置換されている。)を形成し得;
R1およびR2の1つは、CO2H、CO2C1−6アルキル、C(O)NR3R4、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1−6アルキル、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3CO2Rc、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3アリール、テトラゾリルまたはヒドロキシオキサジアゾリルであり、ならびにR1およびR2の他の1つは水素であり;
RaおよびRbは、水素およびC1−6アルキルから独立して選ばれ、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから独立して選ばれる1または2個のヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHおよびNC1−4アルキルから独立して選ばれる1または2個の基を場合により含む。)を形成し;
R3は、水素またはC1−4アルキルであり;
R4は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3Hetまたは−L−CO2R5であり;R5は、
水素またはC1−4アルキルであり;
Lは、
またはR6およびR7は、連結してC3−8シクロアルキル基を形成し;
Bは、アリール、ヘテロアリールまたはCONR8R9(これらは、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)であり;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、アリールまたはヘテロアリールであり;
またはR8、R9およびそれらが結合している窒素原子は、5から10員の単環または二環系(この環は、飽和、部分飽和または不飽和であり得、およびこの環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成する。)であり;
Wは、−CH2−または−CH2CH2−であり;
Zは、結合、Oまたは−CH2−であり;
またはZおよびQ1は、一緒になってN、OおよびSから選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を場合により含む非脂肪族の5または6員環(この環は、C1−6アルキルで場合により置換されている。)を形成し;
Xは、結合または−CR14R15であり;
Yは、CH2−または−CH2CH2−であり;
R14およびR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個のヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2およびNR16から独立して選ばれる1つまたは2つの基を含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成し;
R16は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)0−3フェニル、(CH2)1−3NR17R18または
C(O)(CH2)1−3NR17R18であり;
R17およびR18は、水素、C1−4アルキルもしくは(CH2)1−3OHから独立して選ばれ;
またはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4または7個の原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHもしくはNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成し;
またはXは、CHR19であり、Yは、CHR20またはNR20であり(ここでR19およびR20は、一緒になって5から7員環(この環は、N、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2もしくはNR21から独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、(CH2)0−3N(R24)2、またはC(O)N(R24)2で場合により置換されている。)を形成する。);
R21は、水素、C1−4アルキル(ここでC1−4アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されている。)、(CH2)0−3ヘテロアリール、C(O)(CHR25)CH2NR22R23、(CH2)1−3NR22R23、(CH2)0−1C(O)(CH2)1−3NR22R23またはC(O)O(CH2)1−3NR22R23であり;
R22およびR23は、水素、C1−4アルキルおよびC2−4アルケニルから独立して選ばれ;
またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4から7個の原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHもしくはNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得る。)を形成し;
それぞれのR24は、水素、C1−4アルキルおよび(CH2)1−3NR17R18から独立して選ばれ(ここでZプラスQ1、XまたはXプラスYの部分の1つかつただ1つが環を形成する。);
R25は、C1−4アルキルである。)
本発明は更に:
Arが、少なくとも1つの芳香環(この環は、基Q1および基Q2で場合により置換されている。)を含む部分であり、および場合によりN、OおよびSから独立して選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を場合により含む、5、6、9または10個の環原子を有し;
Q1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、CONRcRd、(CH2)0−3NRcRd、O(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、O(CH2)1−3NRcRd、O(CH2)0−3CONRcRd、
O(CH2)0−3CO2H、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール、OCHReRfまたはO(CH2)0−3S(O)2(CH2)0−3NRcRdであり;
RcおよびRdが、水素、C1−6アルキルおよびC(O)C1−6アルキルから独立して選ばれ;
またはRcおよびRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OおよびSから独立して選ばれる1または2の更なるヘテロ原子および/またはNHおよびNC1−4アルキルから独立して選ばれる1または2つの基を場合により含む、4から7環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシにより場合により置換されている)を形成し;
ReおよびRfが、水素、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選ばれ、
またはReおよびRfが、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子により連結されて4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシにより場合により置換されており、および該C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。)を形成し;
Q2が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ(このC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシがハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。)であり;
またはQ1およびQ2が連結されて4からの7個の原子の環(この環は、N、OおよびSから独立して選ばれる1または2個のヘテロ原子を場合により含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシにより場合により置換されている。)を形成し得;
R1およびR2の1つが、CO2H、CO2C1−6アルキル、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1−6アルキル、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3CO2Rc、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3アリール、テトラゾリルまたはヒドロキシオキサジアゾリルであり、
およびR1およびR2の他の1つが、水素であり;
RaおよびRbが、水素およびC1−6アルキルから独立して選ばれ、
またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから独立して選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHおよびNC1−4アルキルから独立して選ばれる1または2つの基を場合により含む。)を形成し;
Wが、−CH2−または−CH2CH2−であり;
Zが、結合、Oまたは−CH2−であり;
またはZおよびQ1が、一緒になってN、OおよびSから選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を場合により含む、非脂肪族の5または6員環(この環は、C1−6アルキルで場合により置換されている。)を形成し;
Xが、結合または−CR14R15であり;
Yが、−CH2−または−CH2CH2−であり;
R14およびR15が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個のヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2およびNR16から独立して選ばれる1つまたは2つの基を含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成し;
R16が、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)0−3フェニルまたは(CH2)1−3NR17R18であり;
R17およびR18が、水素、C1−4アルキルまたは(CH2)1−3OHから独立して選ばれ;
またはR17およびR18が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4または7個の原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHもしくはNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得、ならびにこの環はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成し;
またはXが、CHR19であり、Yが、CHR20またはNR20であり(ここでR19およびR20は、一緒になって5から7員の環(この環は、N、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2もしくはNR21から独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、(CH2)0−3N(R24)2またはC(O)N(R24)2で場合により置換されている。)を形成する。);
R21が、水素、C1−4アルキルまたは(CH2)1−3NR22R23であり;
R22およびR23が、水素およびC1−4アルキルから独立して選ばれ;
またはR22およびR23が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4または7個の原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHまたはNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得る。)を形成し;
それぞれのR24が、水素、C1−4アルキルおよび(CH2)1−3NR17R18から独立して選ばれる(ここでZプラスQ1、XまたはXプラスYの部分の1つかつ1つだけが環を形成する。)
式(Io)の化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。
(CH2)1−3NR17R18またはC(O)(CH2)1−3NR17R18(ここでR17およびR18は、前記に定義されている。)である。より好適には、R16は、水素、C1−4アルキル、(CH2)1−2フェニル、CH2CH2NR17R18またはC(O)(CH2)1−2NR17R18(ここで、R17およびR18は前記に定義されている。)である。最も好適には、R16は、水素、i−プロピル、CH2フェニル、CH2CH2NR17R18、C(O)CH2N(CH3)2またはC(O)CH2CH2N(CH3)2(R17およびR18は、前記に定義されている。)である。
(式中、●は、−CR14R15−基の炭素原子を示す。)
好適には、Xは、CHR19であり、Yは、CHR20である(ここでR19およびR20は、一緒になって5または6員環(この環は、NR21基(R21は、前記に定義されている。)を含み得、およびこの環は、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ、(CH2)0−1CO2H、(CH2)0−1N(R24)2またはC(O)N(R24)2(ここでR24は、前記に定義されている。)で場合より置換されている。)を形成する。)。より好適には、R19およびR20は、一緒になって、ヒドロキシ、オキソ、CO2H、CH2CO2H、NH2、NH(C1−2アルキル)、N(C1−2アルキル)2、(CH2)N(CH3)2またはC(O)N(CH3)2で場合より置換されている5員の炭素環式環を形成する。適したXプラスY部分の例は:
(式中、*は、基X=CHR19の炭素原子を示し、**は、基Y=CHR20の炭素原子を示し、点線は、XおよびYを連結する四環コアの単結合を示す。)
好適には、Xは、CHR19であり、Yは、NR20である(ここでR19およびR20は、一緒になって5または6員の環(この環は、更なるN原子またはNR21基(ここでR21は、前記に定義されている。)を場合により含み得、およびこの環は、ヒドロキシ、オキソまたはC1−4アルコキシで場合より置換されている。)を形成する。)。より好適には、R19およびR20は一緒になって、更なるN原子を含む5員不飽和環またはNR21基(ここでR21は、前記に定義されている。)を含む6員環(この環は、オキソで場合により置換されている。)のいずれかを形成する。
一般的合成スキーム
概念的に、縮合五環は、五環の2つの構築のための主要段階としてPauson−Khand反応を用いることにより(方法A)または分子内双極子付加環化反応(方法F)により組み立てられ得た。
(i)インドール窒素およびC2芳香環を連結するための分枝した架橋鎖の取り付け、四環系の形成に続く架橋鎖原子の誘導体化および第5の縮合環をセットするための架橋鎖の分枝点への戻し連結(方法C)
(ii)芳香環を有する前駆体要素のC2における第四環および第五環両方へのカップリング
方法Cについては、C2芳香環をインドール窒素に連結し、四環を形成するために該架橋鎖をまずセットした。続く官能基の操作が環化を引き起こし、環5を得た(方法D).
(iii)2つの事前に形成された縮合二環系のクロスカップリングに続く五環をセットする2つの系を架橋するための閉環(方法E);
以下にこれらの経路を模式的に概説する。
i)インビトロHCVNS5B酵素阻害アッセイ
公開国際特許出願WO96/37619は、該酵素をコードしている組み換えバキュロ・ウイルスで感染された昆虫細胞からの組み換えHCV RdRpの産生を記載している。精製した酵素は、RNAを鋳型に用いてインビトロのRNAポリメラーゼ活性を有することが示された。参考文献は、ポリ(A)およびオリゴ(U)をプライマーとしてまたはヘテロ重合性鋳型として用いる重合アッセイを記載している。トリチウム化したUTPまたはNTPsの取り込みは、酸不溶性放射能の測定により定量される。本発明は、このアッセイを用いて、上記の各種の化合物をHCV RdRpの阻害剤としてスクリーニングした。
%残存活性=100/(1+[I]/IC50)S
([I]は、阻害濃度、“s”は、阻害曲線の勾配である。)を用
いてIC50値を決定できた。
ii)細胞に基づくHCV複製アッセイ
Huh−7細胞をLohmannら(1999)(EMBL−genbank No.AJ242652)により記載されているI377neo/NS3−3/wtと同じRNAレプリコンで形質転換し、ついでネオマイシン硫酸塩(G418)を用いて選択して、サブゲノムHCVレプリコンを安定に維持している細胞クローンを得た。抗NS3モノクロナール抗体10E5/24(公開国際特許出願WO02/59321に記載)を用いて、96ウェルミクロタイタープレート(細胞−ELISA)中で成長した細胞に直接実施したELISAアッセイによりNS3蛋白質の発現を測定してウイルスの複製をモニターした。DMEM/10%FCSの0.1mlの最終容量において96ウェルプレートにウェルあたり104細胞の密度で細胞を播種した。プレーティングの2時間後、阻害剤の3倍の濃度を含むDMEM/10%FCSの50μlを加え、細胞を96時間培養し、ついで氷冷イソプロパノールで10分間固定した。それぞれの条件を2回試験し平均の吸光度値を計算に用いた。細胞をPBSで2回洗浄し、PBS+0.1%Triton X100+0.02%SDS(PBSTS)中の5%脱脂乾燥ミルクで遮断し、ついでミルク/PBSTSに希釈した10E5/24mabを用いて4°Cで一晩培養した。PBSTSで5回洗浄後、該細胞を室温で3時間、ミルク/PBSTSに希釈されたアルカリホスファターゼ(Sigma)に結合されたFc特異的抗マウスIgGと培養した。上記のように再度洗浄後、反応をp−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質(Sigma)を用いて進展させ、405/620nmにおける吸光度を間隔をおいて測定した。計算には、阻害剤なしで培養した試料が1および1.5の間の吸光度値を有したデータセットを用いた。データをヒルの式に当てはめて、NS3(IC50)の発現を50%減少する阻害剤の濃度を計算した。
フラクションの阻害=1−(Ai−b)/(A0−b)=[I]n/([I]n+IC50)
(式中:
Ai=指示された阻害剤濃度で補充したHBI10細胞の吸光度値。
A0=阻害剤なしで培養されたHBI10細胞の吸光度値。
b=同じマイクロタイタープレートに同じ密度でプレーティングされ、阻害剤なしで培養したHuh−7細胞の吸光度値、
n=ヒルの係数.
iii)一般手順
すべての溶媒は、市販品(Fluka、puriss)であり、更に精製せずに用いた。通常の脱保護およびカップリング段階を除き、反応は、オーブン中で乾燥(110℃)したガラス器具中、窒素雰囲気下で行った。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で操作される回転蒸発器上で濃縮した(乾燥材の濾過後。)。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを公表されている手順(W.C.Still et al.、J.Org.Chem.1978、43、2923)に従い、または事前に充填したカラムを用いて市販のフラッシュクロマトグラフィーシステム(Biotage社およびJones FlashmasterII)上で行った。
2−ブロモ−3−シクロヘキシルインドール−6−カルボン酸メチルエステル(1当量、WO2004/087714に記載のように調製した。)を2−ビニルベンゼンボロン酸(1.6当量)と混合し、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(0.15当量)を加え、混合物を脱ガスし、ジオキサンおよび2M炭酸ナトリウム水溶液(5当量)を加えた。該混合物を窒素雰囲気下で110℃に加熱した。2時間後、すべての揮発物を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,10:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を黄色結晶として得た(83%)。MS(ES+):360.4(M+H+)。
段階2:3−シクロヘキシル−1−プロプ−2−イン−1−イル−2−(2−ビニルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
3−シクロヘキシル−2−(2−ビニルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルをDMFに溶解(0.277M)し、水素化ナトリウム(1.2当量)を加えた。ガスの発生が止まった後、トルエン中のプロパルギルブロミドの溶液(80%溶液,1.6当量)を加えた。3時間後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,20:1)により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色の泡として得た(84%)。MS(ES+):398.4(M+H+)。
段階3:10−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2,4,14b−テトラヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
3−シクロヘキシル−1−プロプ−2−イン−1−イル−2−(2−ビニルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルをトルエン(0.04M)に溶解し、4Aのモレキュラーシーブを加え、混合物をアルゴンで洗浄した。
ジコバルトオクタカルボニル(1.2当量)を加え、洗浄手順を繰り返し、ついで該混合物を室温で1時間攪拌放置した。ついでフラスコを110℃に余熱した油浴に浸した。℃5時間後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,9:1)にかけた。溶媒の蒸発後、黄色固体を得た(36%)。MS(ES+):426.4(M+H+)。
段階4:10−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
10−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2,4,14b−テトラヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルを2−プロパノール/EtOAcに溶解(1:5,0.17M)し、10%パラジウム炭素を加え、脱ガス後、1気圧の水素圧をかけた。5時間後、すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,8.5:1.5)により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色の固体として得た(67%)。MS(ES+):428.4(M+H+)。
段階5:10−シクロヘキシル−2−(ヒドロキシイミノ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
10−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルをメタノール/EtOAcに溶解(1:1,0.024M)し、この溶液を60℃に保たれた水中のヒドロキシシルアミン塩酸塩(2当量)および酢酸ナトリウム(2当量)溶液(0.4M)に加えた。得られた混合物を60℃で2時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,7:3)により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色固体として得た(83%)。MS(ES+):443.4(M+H+)。
段階6:2−アミノ−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
10−シクロヘキシル−2−(ヒドロキシイミノ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルを酢酸に溶解(0.016M)し、該溶液を酸化白金(IV)に加えた。50psiの水素圧をかけ、3.5時間水素化を行った。混合物を濾過し、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。生成物を無色の固体として得た(定量的、ジアステレオマーの5:1の混合物)。MS(ES+):429.5(M+H+)。
段階7:10−シクロヘキシル−2−(ジメチルアミノ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸
2−アミノ−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルをDCMに溶解(0.04M)し、pHを酢酸を用いて4に調整した。水中のホルムアルデヒド溶液(35%、5当量)を加え、混合物を45分間攪拌して放置した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を加え、混合物を室温で一晩攪拌して放置した。該混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。無色の固体を得た(94%、ジアステレオマーの5:1混合物)。得られた10−シクロヘキシル−2−(ジメチルアミノ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルをMeOH/THF/水(1:1:0.5)に溶解し、0.3M溶液を得た。1MKOH水溶液(10当量)を加え、混合物45℃に温めた。5時間後、生成物を分取RP−HPLC(Waters xterra製カラム、10%MeCN>99% MeCN,0.1%TFA,10分)で単離した。凍結乾燥後、無色の固体を得た(37%,ジアステレオマー単独)。構造決定は、re1全シス構造を示した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.15(s,1H),7.90(d,1H,J8.59),6.54(d,1H,J8.59),7.50−7.42(m,4H),4.61(d,1H,J15.15),3.76−3.70(m,2H),2.82−2.70(m,8H),2.26−2.19(m,1H),2.18−2.02(m,4H),1.90−1.87(m,1H),1.75−1.72(m,2H),1.57−1.39(m,4H),1.24−1.15(m,1H);MS(ES+):443.4(M+H+)。
アセトン/2,2−ジメトキシプロパン(10:1)中の2,2−ビス(ブロモメチル)プロパン−1,3−ジオールの0.2M溶液に0℃でパラトルエンスルホン酸一水和物(0.1当量)を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。EtOAcを用いて中性アルミナのパッド上で濾過し、真空中で溶媒の蒸発後、表題化合物を白色固体として得た(定量的)。1HNMR(300MHz,CDCl3,300K)δ3.80(s,4H),3.58(s,4H),1.42(s,6H)。
段階2:3−シクロヘキシル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
1,2−ジメトキシエタンおよびエタノールの混合物中の2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(市販のインドール−6−カルボン酸メチルからWO2004/087714に記載のように調製した。)の溶液(5:2,v/v,0.2M)にNa2CO3(2M水溶液)の2当量、(2−ヒドロキシフェニル)ボロン酸の1.3当量およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の0.1当量を加えた。混合物を乾燥窒素流で完全に脱ガスし、ついで一晩100℃に加熱した。反応混合物を冷却させ、若干のEtOAcで希釈し、セライトのプラグ上で濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、有機相を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し濾過し、真空中で濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:7EtOAc/石油エーテル、ついで1:3)で精製し表題化合物を淡黄色個体として得た(60%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ1.14−1.38(m,3H),1.63−1.81(m,5H),1.82−1.96(m,2H),2.62−2.70(m,1H),3.84(s,3H),6.92(t,J7.4,1H),7.00(d,J8.0,1H),7.22(dd,J1.3,7.5,1H),7.26(dt,J1.4,8.0,1H),7.57(dd,J1.2,8.5,1H),7.78(d,J8.5,1H),7.98(d,J1.2,1H),9.69(s,1H),11.22(s,1H);MS(ES+)m/z350(M+H)+。
段階3:14’−シクロヘキシル−2,2−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−5,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸メチル
DMF中の先述の生成物の脱ガス溶液(0.2M)に、NaH(鉱油中の60%分散液)の5.0当量を加え、該溶液を室温で20分間攪拌した。ついで、混合物を70℃に予熱した油浴に置き、乾燥DMF中の5,5−ビス(ブロモメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン(1.5当量)の脱ガスした0.4M溶液を加え、該混合物を1時間攪拌した;追加の求電子剤(1.5当量)を加え、攪拌を70℃で3時間続けた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、1NHClで酸性化し、Et2Oで抽出した;有機相を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(PE/EtOAc)で精製し、表題化合物を得(50%)、出発物質を回収した(44%)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ8.44(s,1H),7.84(d,1H,J8.5),7.74(dd,1H,J8.5,1.3),7.41(b.t,1H,J7.8),7.23(dd,1H,J7.8,1.7),7.13−7.17(m,2H),4.79(d,1H,J15.3),4.15(d,1H,J12.5),3.93(s,3H),3.83(d,1H,J11.8),3.77(d,1H,J12.5),3.72(d,1H,J15.3),3.69(d,1H,J12.3),3.59(d,1H,J11.8),3.49(d,1H,J12.3),2.80−2.72(m,1H),2.11−1.68(m,7H),1.66(s,3H),1.45(s,3H),1.21−1.38(m,3H);MS(ES+)m/z490(M+H)+。
段階4:14’−シクロヘキシル−1−イソプロピルスピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸
MeOH/THF1:2中の14’−シクロヘキシル−2,2−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−5,7’−インドロ[1,2e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸メチルの懸濁液(0.03M)にパラトルエンスルホン酸一水和物の触媒量を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。EtOAcを用いて、中性アルミナのパッド上で濾過し、真空中で溶媒の蒸発後、14−シクロヘキシル−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン−11−カルボン酸メチルを得た(定量的)。0℃で乾燥MeCN中の14−シクロヘキシル−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン−11−カルボン酸メチルの溶液(0.05M)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Trifiic anhydride)(2.8当量)を加え、DIPEA(3.0当量)を加え、混合物を0℃で15分間攪拌し、ついで更にDIPEAの3.0当量を加え、ついでi−PrNH2(2当量)を加えた。該混合物を密閉容器に移し、70℃で4時間攪拌を続けた。EtOAcを加え、有機相を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジオキサン中の1NKOH水溶液で加水分解(65℃で一晩)し;蒸発乾固して残渣を得、それをRP−HPLCで精製して表題化合物を得た(4%)。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,330K)δ8.50(s,1H),7.87(d,1H,J8.3),7.70(d,1H,J8.3),7.51−7.46(m,1H),7.24−7.15(m,3H),5.16(b.d,1H,J15.9),4.28(d,1H,J12.7),4.20(d,1H,J12.7),4.1−3.5(m,6H),2.75−2.66(m,1H),2.01−1.58(m,7H),1.39−1.17(m,9H);MS(ES+)m/z459(M+H)+。
ジオキサン中の2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(市販のインドール−6−カルボン酸メチルからWO2004/087714に記載されているように調製した。)の溶液(0.07M)に、窒素雰囲気下、室温でビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)の0.3当量を加えた。ついで、Na2CO3(2M溶液)水溶液の2当量、ついでtert−ブチル[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバミン酸塩の2当量を加え、反応フラスコを100℃に予熱した油浴に2時間浸した。反応混合物を冷却させ、濾過した。濾液をDCMで希釈し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;1:9EtOAc/PE)により精製し、表題化合物を固体として得た(69%)。MS(ES+)m/z449(M+H)+。
段階2:2−(2−アミノフェニル)−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
DCM中の2−(2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル溶液(0.1M)に0℃でTFA(137当量)を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(2回)、ついで食塩水で洗浄した。該有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た(定量的)。MS(ES+)m/z349(M+H)+。
段階3:13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6,10−ジカルボン酸ジメチル
クロロアクリル酸メチル(1.7当量)、トリエチルブチルアンモニウムクロライド(0.2当量)および炭酸カリウム(6当量)を乾燥MeCN中の2−(2−アミノフェニル)−3−シクロヘキシル−1H−インドール−
6−カルボン酸メチル溶液(0.02M)に加えた。混合物を一晩60℃で加熱した。混合物を室温に冷やし、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をMeOHに入れ、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2N溶液)の5当量を滴下して加えた。
ついで揮発物を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;2:8EtOAc/PE)により精製した。表題化合物を固体として得た。(45%)。MS(ES+)m/z433(M+H)+。
段階4:5−(クロロアセチル)−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6,10−ジカルボン酸ジメチル
13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6,10−ジカルボン酸ジメチル(1当量)を含む封管にクロロアセチルクロライド(5当量)を加えた。混合物を一晩40℃で加熱した。該混合物を室温に冷却させた後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物を得た(定量的)。MS(ES+)m/z509(M+H)+。
段階5:11シクロヘキシル−3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,4−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロインドロ[1,2−d]ピラジノ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン8−カルボン酸メチル
N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(6当量)およびトリエチルアミン(1当量)をTHF中の5−(クロロアセチル)−13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6,10−ジカルボン酸ジメチル(0.04M)に加え、混合物を50℃で2晩攪拌した。ついで、溶媒を真空中で濃縮し、該混合物をEtOAcで希釈した後、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物を得た(65%)。MS(ES+)m/z529(M+H)+。
段階6:11−シクロヘキシル−3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロインドロ[1,2−d]ピラジノ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸メチル
THF中の11−シクロヘキシル−3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,4−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロインドロ[1,2−d]ピラジノ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸メチルの溶液(0.02M)に、BH3THF(THF中の1M溶液)の10当量を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ついで、更にBH3THF(THF中の1M溶液)の10当量を加え、該溶液を室温で更に24時間攪拌した。反応液をMeOHで注意深く希釈し(モル濃度を0.02Mにするために。)、MeOH中の1.25MHCl溶液を加えた(0.24MのHClの最終のモル濃度を得るた。)。反応液を一晩70℃で加熱した。該反応液を室温に冷却させ、真空中で揮発物の容量を減らし、EtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ表題化合物を得た(定量的)。該物質を更に精製せずに次の段階で用いた。MS(ES+)m/z501(M+H)+。
段階7:11−シクロヘキシル−3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロインドロ[1,2−d]ピラジノ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸
11−シクロヘキシル−3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロインドロ[1,2−
d]ピラジノ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸メチルをジオキサン:H2O(1:1)の混合物に溶解(0.1M)し、この溶液にKOH(5N)の水溶液の3当量を加えた。溶液を60℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、HCl(1N)水溶液で酸性化した。該混合物を凍結乾燥し、残渣をRP−HPLC(Waters XTerra製分取カラム。C18,5μm。移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O)で精製した。純粋な化合物を含む分画を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物を得た(10%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6+TFA,330K)δ8.16(s,1H),7.89(d,1H,J8.4),7.66(d,1H,J8.4),7.53−7.49(m,1H),7.40−7.38(m,1H),7.31−7.29(m,2H),4.55−4.51(m,1H),4.03−4.00(m,1H),3.90−3.88(m,1H),3.55−3.44(m,8H),2.85−2.72(m,8H),2.50−2.49(m,1H),2.07−1.89(m,4H),1.78−1.74(m,2H),1.59−1.56(m,1H),1.40−1.38(m,2H),1.23−1.15(m,1H);MS(ES+)m/z487(M+H)+。
MeCN中のN−(tert−ブトキシカルボニル)セリナート溶液(0.9M)に、DIPEAの0.1当量およびジ−tert−ブチルジカオボナートの2.5当量を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
揮発物を真空中で除去し、残渣をEtOAcに入れた。有機相をNH4Cl、NaHCO3(s.s.)水溶液、ついで食塩水で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た(定量的)。該物質を更に精製せずに次の段階で用いた。MS(ES+)m/z302(M+H)+。
段階2:1−{2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}−2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
MeCN中の2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(市販のインドール−6−カルボン酸メチルからWO2004/087714に記載のように調製した。)溶液(0.2M)に、K2CO3の6.0当量および2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アクリル酸メチルの1.0当量を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ついで、該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を得た(98%)。MS(ES+)m/z636(M+H)+,MS(ES+)m/z638(M+H)+。
段階3:1−{2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}−3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
ジオキサン中の1−{2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}−2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル溶液(0.15M)に、Na2CO3(2M水溶液)の6当量、(2−ホルミルフェニル)ボロン酸の1.5当量およびビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)の0.2当量を加えた。混合物を還流で1.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、ついで濾液をEtOAcで希釈した。有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過し、真空中で濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Biotageカートリッジ,1.0:9.0EtOAc/PE)、表題化合物を得た(65%)。MS(ES+)m/z663(M+H)+。
段階4:1−(2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
DCM中の1−{2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}−3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル溶液(0.05M)に、TFAの大過剰(>100当量)を加え、該溶液を室温で20分間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をEtOAcおよびNaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た(定量的)。MS(ES+)m/z463(M+H)+。
段階5:14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−7,11−ジカルボン酸ジメチル
1,2−DCE中の1−(2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル溶液(0.04M)に、NaBH(OAc)3の2当量を加え、該溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相をNaHCO3(s.s.)および食塩水で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た(定量的)。MS(ES+)m/z447(M+H)+。
段階6:11−シクロヘキシル−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル1−1,4−ジオキソ−1,2,3,4,17,17a−ヘキサヒドロ−6H−インドロ[2,1−a]ピラジノ[2,1−d][2,5]ベンゾジアゾシン−14−カルボン酸メチル
DMF中の14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−7,11−ジカルボン酸ジメチル溶液(0.1M)にNaH(鉱油中の60%分散液)の1.4当量を加え、該溶液を室温で30分間攪拌した。ついで、ブロモアセチルブロマイドの1.2当量を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。該混合物に、N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンの2当量を加え、反応混合物を50℃で30分間加熱した。溶液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水性相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た。該物質を更に精製せずに次の段階で用いた。MS(ES+)m/z543(M+H)+。
段階7:11−シクロヘキシル−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル1−1,2,3,4,17,17a−ヘキサヒドロ−6H−インドロ[2,1−a]ピラジノ[2,1−d][2,5]ベンゾジアゾシン−14−カルボン酸
THF(0.15M)中の11−シクロヘキシル−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,4−ジオキソ−1,2,3,4,17,17a−ヘキサヒドロ−6H−インドロ[2,1−a]ピラジノ[2,1−d][2,5]ベンゾジアゾシン−14−カルボン酸メチル溶液に、BH30Me2S(THF中の2M溶液)の20当量を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。MeOH中の1.25NHClを加えて、泡立ちがなくなるまで、該溶液を慎重に反応を停止させた。
ついで、混合物を乾燥まで沸騰し揮発物を追い出した。粗残渣をMeOHに溶解(0.06M)し、NaOH水溶液の10当量を加えた。溶液を60℃で5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。ついで、粗生成物を分取HPLC(固定相:WatersXTERRA製カラム。C18,5ミクロン。移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O)で精製した。純粋な化合物を含む分画を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物を白色粉末として得た。(14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−7,11−ジカルボン酸ジメチルから8%収率)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6+TFA,330K)δ8.15(s,1H),7.93(d,J8.4,1H),7.90−7.85(m,1H),7.76(d,J8.4,1H),7.70−7.60(m,2H),7.59−7.49(m,1H),4.50−4.40(m,1H),4.30−4.20(m,1H),4.00−3.80(m,2H),3.80−3.70(m,1H),3.70−3.50(m,2H),3.40−3.20(m,5H),2.79(s,6H),2.80−2.70(m,2H),2.70−2.60(m,2H),2.00−1.80(m,3H),1.80−1.60(m,2H),1.60−1.50(m,1H),1.40−1.10(m,4H);MS(ES+)m/z501(M+H)+。
N2下、EtOH中の[3−(アセチルアミノ)−2−ニトロフェニルボロン酸(0.05M)にEtOH中のスラリーとして10%パラジウムカーボン(触媒)を加えた。反応容器の雰囲気を水素(1気圧)で洗い流し、反応液を室温で20分間激しく攪拌した。ついで、水素雰囲気をN2で置換後、セライトのプラグを通して濾過し、EtOHで十分洗浄した。該EtOH溶液を真空中で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得、これを次のクロスカップリング段階に直ちに用いた。MS(ES+)m/z195(M+H)+。
段階2:2−[3−(アセチルアミノ)−2−アミノフェニル]−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
ジオキサン中の2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸エステル(市販のインドール−6−カルボン酸メチルからWO2004/087714中に記載のように調製した。)溶液(0.06M)に[3−(アセチルアミノ)−2−アミノフェニル]ボロン酸(上記の実施例5、段階1中に記載のように調製した。)(1.1当量)を加えた。2MのNa2CO3(4当量)水溶液を導入し、混合物を窒素雰囲気下で超音波処理により脱ガスし後、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(0.2当量)を導入し、105℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、EtOAcおよび水の間に分配した。水性相を2回EtOAcで抽出し、合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、表題化合物をガラス状物質として得た(59%)。MS(ES+)m/z406(M+H)+。
段階3:2−{3−(アセチルアミノ)−2−[(クロロアセチル)アミノ]フェニル}−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
N2下で、N−メチルモルホリン(1当量)およびクロロアセチルクロライド(1当量)をCH2Cl2中の2−[3−(アセチルアミノ)−2−アミノフェニル]−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの攪拌溶液(0.03M)に加えた。室温で1時間攪拌後、さらにN−メチルモルホリン(1当量)およびクロロアセチルクロライド(1当量)を導入した。反応液を更に1時間攪拌後、CH2Cl2で希釈し、1NHCl水溶液、水および食塩水で洗浄した。ついで有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物褐色固体として得、これを更に精製せずに次の段階に用いた。(91%)。MS(ES+)m/z482(M+H)+,484(M+H)+。
段階4:4−(アセチルアミノ)−13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸メチル
N2下、室温で無水DMF中の2−{3−(アセチルアミノ)−2−[(クロロアセチル)アミノ]フェニル}−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの攪拌溶液(0.02M)にNaH(鉱油中の60%分散液)(1.7当量)を加えた。反応液を1時間激しく攪拌し、1NHCl水溶液で反応を停止し、EtOAc中に抽出した。水性相をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機物を1NHCl水溶液、水および食塩水で十分洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を褐色ガラス状物質として得た(94%)。この物質を更に精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+)m/z446(M+H)+。
段階5:14−シクロヘキシル−5−メチル−7,8−ジヒドロイミダゾ[4,5,1−jk]インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−11−カルボン酸メチル
無水THF中の4−(アセチルアミノ)−13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸メチルの攪拌溶液(0.02M)に、N2下、室温でBH3・Me2S複合体(THF中2M)(20当量)を加えた。45分後、更にBH3・Me2S複合体(THF中2M)(5当量)を導入し、反応液を1時間攪拌して放置した。1NHCl水溶液およびMeOHを注意深く添加して反応を停止後、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcの間に分配した。有機物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)で精製し、表題化合物を得た(36%)。MS(ES+)m/z414(M+H)+。
段階6:14−シクロヘキシル−5−メチル−7,8−ジヒドロイミダゾ[4,5,1−jk]インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−11−カルボン酸
14−シクロヘキシル−5−メチル−7,8−ジヒドロイミダゾ[4,5,1−jk]インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−11−カルボン酸メチルをH2O/MeOH/THF(1/1/1)(0.015M)およびLiOHの混合物に溶解した。H2O(4.4当量)を加えた。反応混合物を60℃で3時間加熱して攪拌後、室温に冷却し、1NHCl水溶液で酸性化した。揮発物を真空中で除去し、残渣をRP−HPLC(固定相:Waters XTERRA製カラム。C18,5ミクロン。移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O。)で精製した。純粋な化合物を含む分画を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物を白色粉末として得た(68%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.30(s,1H),7.99(d,1H,J8.6),7.79(d,1H,J7.6),7.68(d,1H,J8.6),7.67−7.56(m,2H),5.39−5.29(m,1H),4.80−4.72(m,1H),4.38−4.29(m,1H),4.23−4.14(m,1H),3.14−3.06(m,1H),2.73(s,3H),2.19−2.06(m,3H),1.98−1.90(m,1H),1.78−1.72(m,2H),1.55−1.42(m,3H),1.24−1.14(m,1H);MS(ES+)m/z400(M+H)+。
ジオキサン中の2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(市販のインドール−6−カルボン酸メチルからWO2004/087714に記載のように調製した。)溶液(0.15M)に、Na2CO3(2M水溶液)の6当量、1H−インドール−4−イルボロン酸の1.5当量およびビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)の0.2当量を加えた。混合物を還流で1.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、ついで、濾液をEtOAcで希釈した。有機相をNa2CO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage カートリッジ、6.0:4.0 EtOAc/PE)で精製し、表題化合物を得た(95%)。MS(ES+)m/z458(M+H)+。
段階2:13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−インドロ[4’,3’:3,4,5]アゼピノ[1,2−a]インドール−10−カルボン酸メチル
ジオキサン中の3−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H,1’H−2,4’−ビインドール−6−カルボン酸メチル溶液(0.10M)にPOCl3の3当量を加え、混合物を140℃で2時間攪拌した。溶液を冷却させた後、1NHCl水溶液の過剰を加え、還流で30分加熱した。
ついで、揮発物を真空中で除去し、表題化合物を得、これを次の段階で直接用いた。MS(ES+)m/z413(M+H)−。
段階3:13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−4H−インドロ[4’,3’:3,4,5]アゼピノ[1,2−a]インドール−10−カルボン酸
THF中の13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−インドロ[4’,3’:3,4,5]アゼピノ[1,2−a]インドール−10−カルボン酸メチル溶液(0.15M)に、BH3・Me2S(THF中2M)の20当量を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。MeOH中の1.25NNHClを加えて、泡立ちがなくなるまで、該溶液を慎重に反応を停止した。ついで、混合物を乾燥まで沸騰し揮発物を追い出した。残渣をMeOH(0.06M)に溶解し、1NNaOH水溶液の10当量を加えた。該溶液を60℃で2時間攪拌後、揮発物を真空中で除去した。粗生成物を分取HPLC(固定相:Waters XTERRA製カラム。C18,5ミクロン。移動相:0.1%TFAで緩衝されたMeCN/H2O。)で精製した。純粋な化合物を含む分画を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物を得た(3−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H,1’Η−2,4’−ビインドール−6−カルボン酸メチルから12%の収率)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6+TFA,300K)δ8.20(s,1H),7.85(d,J8.4,1H),7.65(d,J8.4,1H),7.45(d,J7.9,1H),7.30−7.10(m,3H),5.20−5.00(m,1H),4.10−3.90(m,1H),3.30−3.10(m,2H),2.80−2.70(m,1H),2.10−1.80(m,3H),1.70−1.50(m,2H),1.50−1.30(m,3H),1.30−1.00(m,2H);MS(ES+)m/z385(M+H)+。
DME/EtOΗ5:2中の2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(WO2004/087714に記載のように調製した。)溶液(0.04M)を[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(1.2当量)、Na2CO3(6当量)およびPd(PPh3)4(0.1当量)を用いて80℃で処理した。1時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、ついで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(7:3PE/EtOAc)により精製し、表題化合物を固体として得た(93%)。MS(ES+)m/z364(M+H+)。
段階2:2−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの溶液(0.039M)を2,6−ルチジン(2当量)、ついでtert−ブチル(ジメチル)シリルトリフルオロメタンスルホン酸(1.2当量)で処理した。該溶液を15分間攪拌した。真空中で揮発物を除去し、残渣を得、これをEtOAcで希釈し、1NHCl、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物を固体として得た(90%)。MS(ES+)m/z478(M+H+)。
段階3:1−[(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
先述の物質の溶液(0.09M)を0℃に冷却し、NaH(鉱油中60%懸濁液、2.7当量)で処理した。混合物を30分攪拌し、ついで20℃に温めた。1−ベンジル−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾール−3−イウムクロライド(1.1当量)を加え、該混合物を3時間攪拌し、ついでEtOAcに入れ、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(25%から30%までのEtOAc:PEを溶出液として。)により精製し、表題化合物を得た(18%)。MS(ES+)m/z534(M+H+)。
段階4:3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル−1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
MeOH中の先述の物質の溶液(0.05M)をPd/C(10%)20wt/%で処理し、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た(80%)。MS(ES+)m/z444(M+H+)。
段階5:10−シクロヘキシル−5H,16H−イミダゾ[2,1−d]インドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−13−カルボン酸メチル
先述の物質をTHF溶解(0.018M)し、ついで、Ph3P(2.5当量)およびDEAD(2.5当量)を加えた。混合物を30分間攪拌し、ついで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を直接RPHPLC(C18,5μM,H2O/MeCN(溶離液として1%TFAを使用。))により精製して所望の生成物をTFA塩として得た。MS(ES+)m/z426(M+H+)。
段階6:10−シクロヘキシル−5H,16H−イミダゾ[2,1−d]インドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−13−カルボン酸
先述の物質をジオキサン/水2:1の溶液に溶解(0.043M)し、5NKOH(3当量)で処理、60℃に1時間加熱した。この溶液を直接RPHPLC(C18,5μM,H2O/MeCN(溶離液として1%TFAを使用))で精製し、所望の生成物をTFA塩として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ12.8(brs,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J8.4,1H),7.80−7.64(m,5H),7.62−7.52(m,2H),5.78(d,J17.6,1H),5.49.(d,J14.2,1H),4.78(d,J17.6,1H),4.54(d,J14.2,1H),2.76−2.64(m,1H),1.98−1.60(m,7H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.98(m,7H)。MS(ES+)m/z412(M+H+)。
この化合物を、14’−シクロヘキシル−2,2−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−5,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸エステル(実施例2,段階3)および実施例9に記載のベンジルアミンから調製した。フラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc2:1)により表題化合物および14−シクロヘキシルスピロ[インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン−7,3’−オキセタン]−11−カルボン酸メチルの混合物を65%収率で得た。MS(ES+)m/z521(M+H)+。
段階2:14’−シクロヘキシルスピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン11’−カルボン酸メチル
MeOHおよびEtOAc(2:1)中の1−ベンジル−14’−シクロヘキシルスピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸メチルの0.07M溶液を10%Pd/Cおよび3MHClの存在下、H2雰囲気下で3日間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、トルエン、ペンタンおよびEt2Oと共蒸発させ固体を得た;この固体をEt2Oで洗浄し、乾燥し、表題化合物をHCl塩として得た(46%)。MS(ES+)m/z431(M+H)+。
段階3:14’−シクロヘキシル−1−(N,N−ジメチル−β−アラニル)スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸
14’−シクロヘキシルスピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸メチル(HCl塩)を乾燥DCMに溶解(0.1M)し,DIPEA(4当量)、N,N’−ジメチル−β−アラニン(2当量)およびHATU(3当量)を加え,混合物を室温で4時間攪拌し;溶媒の蒸発後、残渣をEtOAcに入れ、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄し,Na2SO4上で乾燥し、濃縮して表題化合物のメチルエステルを得、これを1NKOH/ジオキサン2:1水溶液で加水分解(50℃で2時間、ついで室温で一晩。)し;蒸発乾固して残渣を得、これをRP−HPLCにより精製し、表題化合物を得た(TFA塩,20%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,330K)δ1.17−1.38(m,3H),1.57−2.01(m,7H),2.62−3.38(m,5H),2.77(s,3H),2.81(s,3H),3.67−4.42(m,7H),4.98−5.04(m,1H),7.20−7.26(m,3H),7.48−7.54(m,1H),7.68(bd,J7.8,1H),7.88(d,J8.4,1H),8.28−8.34(m,1H);MS(ES+)m/z516(M+H)+。
CHCl3中のL−プロリン溶液(1M)に抱水クロラール(1.5当量)を加え、懸濁液を6時間還流(逆ディーン・スターク・トラップ)し;混合物を水で洗浄し、水性相をCHCl3で再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。
残渣の再結晶(EtOH)により、(3R,7aS)−3−(トリクロロメチル)テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1−オンを72%の収率で得た。この物質を乾燥THFに溶解(0.12M)し、−78℃で2MLDA(1.5当量)を加え、混合物40分間攪拌し;60%ベンジルクロロメチルエーテル(3当量)を加え、−78から0℃まで3時間攪拌を続け;水で反応を停止後、該混合物をCHCl3(3x)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc5:1)により表題化合物を得、これを更に特性化せずに次の反応に用いた(48%)。
段階2:(7aR)−7a−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン
0℃で乾燥MeOH中の(3R,7aR)−7a−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−(トリクロロメチル)テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1−オンの0.2M溶液にSOCl2(2.5当量)を加え、混合物を室温で20分間時間攪拌し、ついで、還流で4時間攪拌した。揮発物を除去後、残渣をEtOAcに入れ、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
0℃で乾燥Et2O中の粗2−[(ベンジルオキシ)メチル]−L−プロリン酸メチルの0.2M溶液をLiBH4(1.6当量)およびMeOH(1.6当量)の攪拌混合物に加え;混合物を室温で2時間攪拌し、ついで水で反応を停止し、EtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して{(2S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]ピロリジン−2−イル}メタノールを得、これをそのまま用いた。この物質を乾燥DCMに溶解(0.2M)し、室温で一晩カルボニルジイミダゾール(2.5当量)で処理した;DCMで希釈後、混合物を1NHCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc2:1)により表題化合物を43%の全体収率で得た。
段階3:(7aS)−3−オキソジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−7a(5H)−イル]メチル4−ニトロベンゼンスルホナート
MeOH中の(7aR)−7a−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オンの0.1M溶液に10%Pd/C(0.12当量)を加え、混合物を室温で一晩H2雰囲気下で攪拌した;セライト上で濾過して溶媒を除去後、残渣を得、これを乾燥DCM(0.1M)に溶解し、室温で2時間、TEA(2当量)および触媒のDMAPの存在下で4−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(1.3当量)で処理した;該混合物をDCMで希釈し、1NHCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗4−ノシラートを収率84%で得、これを更に特性化せずに用いた。
段階4:2−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−シクロヘキシル−1−{[(7aR)−3−オキソジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−7a(5H)−イル]メチル}−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
乾燥DMF中の3−シクロヘキシル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(WO2006/046030に記載のように調製した;実施例9,段階1)の0.1M溶液を固体K2CO3(1.5当量)ついで、シリンジを用いて純粋なベンジルブロマイド(1.0当量)で処理した。得られた懸濁液を一晩攪拌した。1NHClを加え、混合物をEtOAc中に抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついでNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣を少量のペンタンと共に粉砕し、乾燥後、2−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルを灰白色の固体として得た(93%)。乾燥DMF中のこの物質(1.6当量)の0.2M溶液に60%NaH(2当量)を加え、20分間攪拌後、乾燥DMF中の[(7aS)−3−オキソジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−7a(5H)−イル]メチル4−ニトロベンゼンスルホナート(1当量)の0.2M溶液を加え、65℃で4時間攪拌を続けた。飽和NH4Clで反応を停止後、混合物をEtOAcで抽出し,水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した;フラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc2:1)により表題化合物を得た(48%)。
段階5:2−[2−(ベンジルオキシ)フェニル−1−{[(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−イル]メチル}−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
MeOH中の2−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−シクロヘキシル−1−{[(7aR)−3−オキソジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−7a(5H)−イル]メチル}−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの0.08M溶液に1MKOH水溶液(15当量)を加え、混合物を2日間還流した。HCl水溶液の当量で反応を停止し、揮発物を蒸発後、残渣をトルエン:MeOH4:1(0.1M)に入れ、室温で過剰の(2.5当量)TMS−ジアゾメタンで1時間処理した;溶媒を蒸発させて粗2−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−シクロヘキシル−1−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−イル]メチル}−1H−インドール−6−カルボン酸メチルを得た。乾燥DCM中のこの物質の0.1M溶液にTEA(3当量)およびBoc2O(1.5当量)を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、飽和NaHCO3で反応を停止後、該混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した;クロマトグラフィー(PE/EtOAc2:1)により表題化合物を得た(57%)。
段階6:1’−tert−ブチル11−1(7R)−14−シクロヘキシル−1’H−スピロ[インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン−7,2’−ピロリジン]−1’,11−ジカルボン酸メチル
MeOH中の2−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−{[(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−イル]メチル}−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの0.03M溶液に10%Pd/C(0.2当量)を加え,混合物をΗ2雰囲気下室温で2.5時間攪拌した;溶媒除去後、セライト上の濾過により残渣(1−{[(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−イル]メチル}−3−シクロヘキシル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル)を得、これを乾燥DCMに溶解(0.1M)し、室温で乾燥DCM中のPh3P(2.2当量)およびDIAD(2.2当量)の混合物(0.5M)に加え;90分間還流後、すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(PE:EtOAc,2:1)で精製し、表題化合物を得た(17%)。
段階7:(7R)−14−シクロヘキシル−1’−メチルスピロ[インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン−7,2’−ピロリジン]−11−カルボン酸
DCM:TFA3:1中の1’−tert−ブチル11−(7R)−14−シクロヘキシル−1’H−スピロ[インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン−7,2’−ピロリジン]−1’,11−ジカルボン酸メチルの0.03M溶液を室温で2時間攪拌した;蒸発後に得られた残渣をMeOHに溶解(0.05M)し、TEA(3当量)、AcOH(5当量)およびNaCNBH3(1.5当量)を加え;37%ホルムアルデヒド(2.7当量)水溶液を加えた後、混合物を室温で4時間攪拌した。MeOHの蒸発後、残渣を
EtOAcに入れ、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して表題化合物のメチルエステルを得(96%)、これを1NKOH水溶液:MeOH2:1で加水分解し(60℃,2時間);蒸発乾固して残渣を得、これをRP−HPLCで精製して表題化合物を得た(TFA塩,36%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,330K)δ1.12−1.44(m,3H),1.60−1.77(m,4H),1.83−2.10(m,7H),2.66−2.78(m,1H),2.94(s,3H),3.52(bs,1H),3.76(bs,1H),4.22−4.32(m,1H),4.97(bs,1H),7.23−7.24(m,3H),7.49−7.52(m,1H),7.69(d,J8.4,1H),7.89(d,J8.4,1H),8.35(s,1H);MS(ES−)m/z445(M+H)+。
2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(1当量)を無水THFに溶解(0.55M溶液)し、この溶液にボランジメチル硫化物複合体(THF中2M,1当量)を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌して放置し、ついでMeOH中のHClを加え、該混合物を60℃に温めた。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をDCMに溶解した。該溶液を1NHClおよび食塩水で洗浄し、ついでNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。無色の油を得(94%)、これを更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階2:[(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)オキシ](トリイソプロピル)シラン
(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)メタノール(1当量)を無水DMFに溶解し(1.1M溶液)、イミダゾール(1.05当量)を加えた。該攪拌溶液にトリイソプロピルシリルクロライド(1.1当量)を加え、得られた混合物を室温で8時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をシリカゲルのパッド上でPE/EtOAc(9:1)を用いて濾過した。真空中で蒸発後、生成物を無色の油(94%)として得、これを更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階3:(4−メトキシ−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)ボロン酸
[(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)オキシ](トリイソプロピル)シラン(1当量)を無水THFに溶解(0.43M溶液)し、溶液を−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M,1.05当量)の溶液を加え、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌して放置した。ついで、トリイソプロピルホウ酸塩(THF中50%,1.3当量)を滴下して加え、該混合物を一晩室温に温めた。1NHClを加え、得られた混合物を室温で30分攪拌して放置した。THFを真空中で除去し、Et2Oで置換した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついでNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。生成物を無色の油として得(64%収率,65%純度)、これを更に精製せずに次の反応に用いた。
段階4:3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシ−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
2−ブロモ−3−シクロヘキシルインドール−6−カルボン酸メチルエステル(1当量,市販のメチルインドール−6−カルボン酸メチルからWO2004/087714に記載のように調製した。)および(4−メトキシ−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)ボロン酸(1.1当量)をジオキサンに溶解し(0.125M溶液)、2M炭酸ナトリウム水溶液(3.3当量)を加えた。混合物を脱ガスしアルゴンで洗い流した。ついで、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(0.1当量)を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下で110℃に加熱した。この温度で5時間後すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をEtOAcに溶解した。溶液を水および食塩水で抽出し、ついでNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,9:1)により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を灰白色泡として得た(81%)。該物質を更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階5:1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシ−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシ−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1当量)をDMFに溶解(0.34M溶液)し、溶液を脱ガスした。NaH(1.1当量)を加え、混合物を5分間攪拌して放置した。アリルブロマイド(1.2当量)を加え、攪拌を5時間続けた。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をEt2Oに溶解した。該溶液を0.5NHCl,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。Na2SO4上で有機相を乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,10:1)により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色粘着性固体として得た(84%)。該物質を更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階6:1−アリル−3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシ−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1当量)をTHFに溶解(0.28M溶液)し、THF中のテトラブチルフッ化アンモニウムの1M溶液(1当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌して放置し、ついですべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をEt2Oに溶解した。該溶液を1NHCl、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,8:2)により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色の泡として得た(88%)。MS(ES+):434.2(M+H+)。
段階7:1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミル−4−メトキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
DMSO(5当量)をDCMに溶解し、溶液を−78℃に冷却した。該攪拌溶液にオキサリルクロライド(2.5当量)を加え、混合物を30分間攪拌して放置した。DCM中の1−アリル−3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1当量)溶液(0.25M溶液)を加え、混合物を−78℃で30分間攪拌して放置した。Et3N(8当量)を加え、該混合物を0℃に温めた。この温度で攪拌を2時間続け、ついで攪拌を室温で一晩続けた。該混合物をDCMで希釈し、ついで水,1NHCl,飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,9:1)により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を黄色の泡として得た(88%)。MS(ES+):432.1(M+H+)。
段階8:rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミル−4−メトキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1当量)をトルエンに溶解(0.05M溶液)し、サルコシン(1.1当量)を加えた。110℃に90分間加熱後、20容量%DMFを加え、加熱を2時間続けた。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、得られた溶液を1NHCl、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で抽出した。Na2SO4上で乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,8:2)により精製した。生成物を無色の泡として得(61%)、これを更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階9:rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(1当量)をMeOH/THF(0.02M溶液)に溶解し、2NNaOH溶液(30当量)を加えた。混合物を一晩50℃に温めた。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質を質量分析器直結分取HPLCによる精製にかけた。生成物の分画を凍結乾燥し、生成物を黄色粉末(TFA塩,59%)として得た。1H−NMR分析はシス立体配置を示した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.19(s,1H),7.92(d,1H,J8.48),7.67(d,1H,J8.44),7.50(d,1H,J8.59),7.33(dd,1H,J2.52+8.54),7.26(d,1H,J2.45),4.70(t,1H,J9.80),4.55(d,1H,J14.32),3.90(s,3H),3.72(d,1H,J12.49),3.39−3.37(m,1H),2.94−2.92(m,2H),2.63−2.61(m,2H),2.08−1.74(m,7H),1.60−1.16(m,4H);MS(ES+):445.4(M+H+)。
粗rel−(3aS,14bS)10−シクロヘキシル−13−ヒドロキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(実施例13,1当量)をトルエン/MeOH/DCMに溶解し、TMS−ジアゾメタン(1.2当量)を加えた。混合物を室温で攪拌して放置後した。10分後、モノメチル化化合物の形成が観察された。TMS−ジアゾメタン(3当量)を更に加え、室温で攪拌を続けた。180分後、Et2O中の2NHClを加え、該混合物を5分間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をDCMに溶解した。該溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質を凍結乾燥し、黄色非晶質粉末を得、これを更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階2:rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−メチル−13−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−ヒドロキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(1当量)をDMFに溶解し
NaH(2.2当量)を加えた。暗褐色混合物を室温で15分間攪拌して放置し、ついで3−(クロロメチル)ピリジンハイドロクロライド(1.1当量)を加え、混合物を一晩攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をEt2Oに入れた。該溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥後すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc1:1+2%MeOH)により精製した。溶媒の蒸発後、残存物質をEtOAcに入れ、濾過した。生成物を黄色ガラス状固体として得た;(42%)。
段階3:rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−メチル−13−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−メチル−13−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(1当量)をTHF/MeOHに溶解し、水中のKOH1M溶液(5当量)を加えた。混合物を50℃に温めた。7時間後、該混合物を室温に冷却し、一晩攪拌して放置した。ついで、すべての揮発物質を蒸発させ、残存物質を質量分析器直結分取HPLCで精製した。凍結乾燥後、生成物を無定形黄色固体として得た。(TFA塩,64%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.84(d,1H,./6.08),8.68(d,1H,J4.52),8.31−8.10(m,2H),7.93−7.88(m,1H),7.68−7.61(m,2H),7.53−7.35(m,3H),5.34(s,2H),4.75−4.54(m,2H),3.83−3.71(m,1H),3.37−3.26(m,1H),2.95−2.79(m,3H),2.62−2.61(m,2H),2.07−1.76(m,7H),1.57−1.24(m,4H),DMSOの信号に隠れた2H;MS(ES+):522.4(M+H+)。
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸(実施例12、段階9,1当量)および(2E)−3−(4−{[(1−アミノシクロペンチル)カルボニル]アミノ}フェニル)アクリル酸エチル塩酸塩(2当量,WO2006/029912に記載のように調製した。)をDMFに溶解し、HATU(2当量)、ついでDIPΕA(8当量)を加えた。混合物を一晩室温で攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をEtOAcに溶解した。該溶液を1NHCl、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。生成物を黄色ガラス状固体として得、これをさらに特性化せずに次の反応に用いた。
段階2:(2E)−3−4−({[1−({[rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−イル]カルボニル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}アミノ)フェニルアクリル酸
(2E)−3−[4−({[1−({[rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−イル]カルボニル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}アミノ)フェニル]アクリル酸エチル(1当量)をTHF/MeOHに溶解し、1MKOH溶液(5当量)を加えた。混合物を一晩50℃に温めた。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質を質量分析器直結分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、生成物を黄色非結質固体として得た。(TFA塩,51%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ9.68(s,1H),8.36−8.29(m,1H),8.21−8.18(m,1H),7.88−7.83(m,1H),7.67−7.58(m,5H),7.54−7.48(m,2H),7.34−7.29(m,2H),6.39(d,1H,J15.93),4.75−4.70(m,1H),4.55−4.51(m,1H),3.91(s,3H),3.78−3.75(m,1H),3.45−3.39(m,1H),2.93−2.65(m,4H),2.38−2.34(m,2H),2.11−1.62(m,14H),1.42−1.15(m,4H),DMSOの信号に隠れた2H;MS(ES+):701.5(M+H+)。
2−ブロモ−3−シクロヘキシルインドール−6−カルボン酸メチルエステル(1当量、市販のインドール−6−カルボン酸メチルからWO2004/087714に記載のように調製した。)を[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(1.5当量)と混合し、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(0.2当量)を加えた。混合物を脱ガスし、ジオキサンおよび2MNa2CO3水溶液(2当量)を加えた。該混合物をN2ガス体下で110℃に1時間加熱し、ついでEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,4:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物をオレンジ色固体として得た(95%)。MS(ES−):364.3(M+H+)。
段階2:3−シクロヘキシル−2−(2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
DMF中の3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチルおよびイミダゾール(2当量)の氷冷溶液(0.4M)に、クロロ(トリイソプロピル)シラン(2当量)を滴下して加えた。混合物を室温で7時間攪拌し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,6:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を無色の油として得た(97%)。MS(ES−):519.7(M−H+)。
段階3:1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
DMF中の3−シクロヘキシル−2−(2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル溶液(0.13M)に、NaH(2当量)を加えた。20分後、アリルブロマイド(1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌し、Et2Oで希釈し、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,10:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を黄色固体として得た(67%)。
段階4:1−アリル−3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
THF中の1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの氷冷溶液(0.036M)にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.3当量,THF中の1M溶液)を滴下して加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、ついでEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,4:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を無色固体として得た(95%)。MS(ES+):404.3(M+H+)。
段階5:1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
無水DCM中のDMSO(5当量)溶液に、窒素雰囲気下、−70℃で塩化オキサリル(2.5当量,DCM中2M溶液)を加え、混合物を30分間攪拌し;ついで、DCM中の1−アリル−3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル溶液を加え、同じ温度で30分間攪拌を続けた後、NEt3(8当量)を加えた。0℃で20分間攪拌後、該混合物をDCMで希釈し、ついで水、1NHCl、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質を精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+):402.2(M+H+)。
段階6:rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
1−アリル−3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル、グリシン(10当量)およびNEt3(8当量)のDMF溶液(0.042M)を窒素雰囲気下、150℃で加熱した。
2時間後、すべての揮発物を真空中で除去し、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:PE75:25,NEt30.5%)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を無色固体として得た(60%)。MS(ES+):415.3(M+H−)。
段階7:7−メチル−rel−(3aS,14bS)−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−10−シクロヘキシル−2,3,3a,14b−テトラヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−1,7(4H)−ジカルボン酸メチル
DMF中のrel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル溶液(0.1M)に、1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(1.2当量)およびK2CO3(3当量)を加えた。60℃で2時間後、溶媒を真空中で除去し、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:PE:MeOH:NEt370:25:3:2)で精製した。溶媒の蒸発後、生成物を77%収率で得た。MS(ES+):556.4(M+H+)。
段階8:rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−[(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)カルボニル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸
ジオキサン中のrel−(3aS,14bS)−7−メチル1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−10−シクロヘキシル−2,3,3a,14b−テトラヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−1,7(4H)−ジカルボン酸メチルの0.05M溶液に、1MKOH水溶液(10当量)を加え、混合物を70℃に加熱した。1.5時間後、該混合物を1NHCl(10当量)の添加により中和し、ついですべての揮発物を真空中で除去した。生成物をRP−HPLC(WatersX−terra製カラム)により単離した。凍結乾燥後、黄色固体を得た(TFA塩、19%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,TFA−d,300K)δ8.19−8.18(m,2H),7.90−7.87(m,2H),7.62(d,2H,J7.8),7.51−7.48(m,4H),7.41−7.39(m,2H),7.26−7.24(m,2H),4.80−4.74(m,2H),4.70(d,2H,J8.0),4.57(d,2H,J8.0),4.27−4.26(m,2H),4.16−4.09(m,2H),3.82−3.71(m,2H),3.58−3.45(m,6H),3.29−3.22(m,4H),3.18−3.08(m,4H),2.87−2.86(m,2H),2.07−1.86(m,14H),1.79−1.52(m,14H),1.37−1.13(m,6H)。MS(ES+):542.4(M+H+)。
DCM中のrel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(実施例16,段階6)の0.1M溶液に、N,N−ジメチルグリシン(0.7当量),HATU(1当量.)およびDIPEA(2.5当量)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,4:1,NEt31%)により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を白色固体として73%収率で得た。MS(ES+):500.5(M+H+)。
段階2:rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−[(ジメチルアミノ)アセチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸
ジオキサン中のrel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−[(ジメチルアミノ)アセチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルの0.05M溶液に,1MKOH溶液(10当量)を加え、混合物を70℃に加熱した。3時間後、該混合物を1NHCl(10当量)の添加により中和し、ついで揮発物を真空中で除去した。生成物を分取RP−HPLC(WatersX−terra製カラム)により単離した。凍結乾燥後、白色固体を得た。(TFA塩,26%収率,2つの配座異性体の比3/1の混合物)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6+TFA−d,300K,主要配座異性体δ8.20(s,1H),7.91−7.89(m,1H),7.64−7.63(m,1H),7.57−7.42(m,3H),7.27−7.19(m,1H),4.84−4.77(m,2H),4.41(d,1H,J16.2),4.23(d,1H,J16.2),3.90−3.82(m,1H),3.58−3.56(m,1H),3.06−3.04(m,1H),2.83−2.79(m,6H),2.17−2.14(m,1H),2.03−1.87(m,5H),1.73−1.55(m,4H),1.39−1.24(m,4H);MS(ES+):486.5(M+H+)。
DMF中の3−シクロヘキシル−2−(2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの氷冷溶液(0.13M)に、NaH(2当量)を加えた。20分後、プロパギルブロマイド(トルエン中80%溶液)(1.5当量)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、Et2Oで希釈し、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,20:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を黄色油として得た(67%)。MS(ES+):558.7(M+H+)。
段階2:3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロオキシメチル)フェニル]−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
THF中の3−シクロヘキシル−1−プロプ−2−イン−1−イル−2−(2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの氷冷溶液(0.036M)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.3当量,THF中の1M溶液)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、ついでEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,3:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を白色固体として得た(63%)。MS(ES+):402.6(M+H+)。
段階3:3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミルフェニル)−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
無水DCM中のDMSO(5当量)溶液にN2雰囲気下、−70℃で塩化オキサリル(2.5当量,DCM中2M溶液)を加え、混合物を30分間攪拌した;ついで、DCM中の3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル溶液を加え、同じ温度で30分間攪拌を続けた後、NEt3(8当量)を加えた。0℃で20分間攪拌後、該混合物をDCMで希釈し、水、1NHCl、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体を精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+):400.5(M+H+)。
段階4:1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−1,4ジヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルおよびrel−(3aS,14bR)−1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミルフェニル)−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルおよび({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)酢酸(1.5当量,J.Org.Chem.2001,66,4915に従って調製した。)のトルエン溶液(0.042M)をディーン・スターク・トラップを用いてN2雰囲気下、140℃で加熱した。6時間後、すべての揮発物を真空中で除去し、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,5:1)にかけた。溶媒の蒸発後、1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−1,4−ジヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(MS(ES+):554.3(M+H+))および1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−1,2,4,14b−テトラヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(MS(ES+):556.3(M+H+))を1/1.4の比の混合物として全体収率92%で得た。EtOAc中の該混合物の0.05M溶液にPd/C(10wt.%,0.15当量)を加え、混合物を室温で4時間H2雰囲気下で攪拌して放置した。セライトパッド上で濾過後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,1:1)により精製し、1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−1,4−ジヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(32%)およびrel−(3aS,14bR)−1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルを得た(22%)。MS(ES+):558.6(M+H+)。
段階5:rel−(3aS,14bR)−1−(2−アミノエチル)−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
DCM中のrel−(3aS,14bR)−1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル溶液(0.15M)およびTFA(22当量)を室温で1時間攪拌した。すべての揮発物を真空中で除去し、残存物質を精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+):458.6(M+H+)。
段階6:rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d]−[2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
rel−(3aS,14bR)−1−(2−アミノエチル)−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(TFA塩として)をMeOHおよびAcOH(5当量)に溶解(0.1M)し、ついでNEt3(3当量)を加えた。水中のホルムアルデヒド溶液(37%,3当量)を加え、混合物を10分間攪拌して放置した。NaCNBH3(2当量)を加え、混合物を室温で3時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗物質を精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+):486.6(M+H+)。
段階7:rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸
MeOH/ジオキサンの1:1混合物中のrel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルの0.05M溶液に、KOH水溶液1M(10当量)を加え、混合物を70℃に加熱した。1.5時間後、該混合物1NHCl(10当量)で中和し、ついで揮発物を真空中で除去した。生成物を分取RP−HPLC(WatersX−terra製カラム)により単離した。凍結乾燥後、白色固体を得た(TFA塩、3段階を通しての収率30%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,TFA−d,300K)δ8.21(s,1H),7.92(d,1H,J8.6),7.66(d,1H,J8.6),7.63−7.55(m,4H),4.76(d,1H,J14.9),4.09(d,1H,J12.4),3.88−3.77(m,2H),3.59−3.38(m,4H),2.77−2.71(m,7H),2.39−2.37(m,1H),2.02−1.88(m,4H),1.76−1.71(m,2H),1.57−1.54(m,2H),1.38−1.13(m,5H)。MS(ES+):472.5(M+H+)。
DMF中の3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシ−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(実施例12,段階4)の氷冷溶液(0.13M)に、60%NaH(2当量)を加えた。20分後、プロパギルブロマイド(トルエン中溶液80%)(1.5当量)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、Et2Oで希釈し、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄した。有機相Na2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,20:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を白色固体として得た(96%)。MS(ES+):588.7(M+H+)。
段階2:3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル]−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
THF中の3−シクロヘキシル−2−(4−メトキシ−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルの氷冷溶液(0.036M)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.3当量,THF中の1M溶液)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、ついでEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,3:1)にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を白色固体として得た(64%)。MS(ES+):432.5(M+H+)。
段階3:3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミル−4−メトキシフェニル)−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
無水DCM中のDMSO(5当量)溶液上に窒素雰囲気下、−70℃で塩化オキサリル(2.5当量,DCM中2M溶液)を加え、混合物を30分間攪拌した;ついで、DCM中の3−シクロヘキシル−2−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル]−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル溶液を加え、同じ温度で30分間攪拌を続けた後、NEt3(8当量)を加えた。0℃で20分間攪拌後、混合物をDCMで希釈し、水、1NHCl、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体を精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+):430.5(M+H+)。
段階4:rel−(3aS,14bR)−メチル−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸エステル
DMF中の3−シクロヘキシル−2−(2−ホルミル−4−メトキシフェニル)−1−プロプ−2−イン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル、グリシン(10当量)およびNEt3(8当量)の溶液(0.042M)をN2雰囲気下、140℃で加熱した。1時間後、すべての揮発物を真空中で除去し、粗生成物を水に入れ、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。EtOAc中の該粗物質の0.05M溶液に、Pd/C(10wt%,0.15当量)を加え、混合物を室温でH2雰囲気下、4時間攪拌して放置した。セライトパッド上で濾過後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,1:1,NEt31%)により精製し、rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(43%)を得た。MS(ES+):445.4(M+H+)。
段階5:rel−(3aS,14bR)−1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチル}−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルをMeOHおよびAcOH(5当量)に溶解(0.1M)し、ついでNEt3(3当量)を加えた。N−Boc−アミノアセトアルデヒド(3当量)の溶液を加え、混合物を10分間攪拌して放置した。NaCNBH3(2当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗物質を精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+):588.7(M+H+)。
段階6:rel−(3aS,14bR)−1−(2−アミノエチル)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
DCM中のrel−(3aS,14bR)−1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルの溶液(0.15M)およびTFA(22当量)を室温で3時間攪拌した。すべての揮発物を真空中で除去し、残存物質を精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+):488.6(M+H+)。
段階7:rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
rel−(3aS,14bR)−1−(2−アミノエチル)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル(TFA塩として)をMeOH(0.1M)およびAcOH(5当量)に溶解し、ついでNEt3(3当量)を加えた。水中のホルムアルデヒド溶液(37%,3当量)を加え、混合物を10分間攪拌して放置した。NaCNBH3(2当量)を加え、混合物を室温で5時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗物質を精製せずに次の段階に用いた。MS(ES+):516.6(M+H−)。
段階8:rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸
MeOH/ジオキサン1:1の混合物中のrel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチルの0.05M溶液にKOH水溶液1M(5当量)を加え、混合物を70℃に加熱した。2時間後、混合物を1NHCl(5当量)の水溶液で中和し、ついですべての揮発物を真空中で除去した。生成物を分取RP−HPLC(WatersX−terra製カラム)により単離した。凍結乾燥後、白色固体を得た。(TFA塩,3段階にわたる収率12%)。1HNMR(400MHz,CDCl3+TFA−d,300K)δ8.09(s,1H),7.94(d,1H,J8.6),7.83(d,1H,J8.6),7.51(d,1H,J8.3),7.12−7.09(m,2H),4.51(d,1H,J15.7),4.26−4.23(m,1H),4.00−3.95(m,3H),3.88(s,3H),3.75−3.73(m,1H),3.49−3.41(m,2H),2.98(s,6H),2.94−2.92(m,1H),2.86−2.76(m,1H),2.52−2.51(m,1H),2.06−1.93(m,5H),1.79−1.77(m,2H),1.55−1.19(m,5H)。MS(ES+):502.6(M+H+)。
実施例12、段階4に記載の手順に従って、表題化合物をジオキサン中の2−ブロモ−3−シクロヘキシルインドール−6−カルボン酸メチルエステル(1当量,市販のインドール−6−カルボン酸メチルからWO2004/087714に記載のように調製した)およびビニルボロン酸(1.5当量)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc,12:1)により生成物を灰白色の泡として得た(69%)。MS(ES+):360.4(M+H)+。
段階2:3−シクロヘキシル−1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−(2−ビニルフェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
無水DMF中の前述の化合物(1当量)の溶液(0.16M)に、NaH(1.5当量、鉱油中60%)を一部ずつ加えた。得られた混合物を室温で40分間攪拌し、60℃で10分間加熱した。得られた黄色溶液を室温に冷却し、この時点でKI(0.1当量)および2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(2当量)を加えた。反応混合物を90℃に加熱した。3時間後、該反応混合物を室温に冷却し、DMFの殆どを除去し、残渣をEtOAcに入れた。有機相を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc9.1)で精製した。生成物(71%)を無色の泡として得た。MS(ES+):448.3(M+H)+。
段階3:10−シクロヘキシル−3−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[2,3−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル
前述の化合物(1当量)をTHF(0.28M)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。濃塩酸(25当量)を加え、氷浴を取り去り、反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、温度が50℃に上昇し、この温度で1時間攪拌した。室温に冷却後、THFの一部を真空中で除去し、残りの残渣をEtOAcに入れた。有機相を飽和NaHCO3水溶液,水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。蒸発により粗アルデヒドおよびその水和物をオレンジ色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。MS(ES+):402.6(M+H)+。前述の粗アルデヒド(1当量)をトルエンおよびDMFの混合物に溶解(4:1,0.4M)し、サルコシン(1当量)を加えた。溶液をディーン・スターク・トラップ上、一晩還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcに入れ、HCl(1N)水溶液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。揮発物の除去により暗赤色の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc10:1、ついで5:1+0.4%NEt3)により精製して生成物を黄色油とし
て得た(7%)。MS(ES+):429.4(M+H)+。
段階4:シス−(3a,14b)−10−シクロヘキシル−3−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[2,3−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸
前述の化合物(1当量)をTHFに溶解(0.05M)し、KOH(1N,10当量)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。HCl水溶液(2N)を加えて反応混合物をpH4とし、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を質量分析器直結分取RP−HPLCにより精製した。生成物を含む分画の凍結乾燥により、表題化合物をそのTFA塩として得た(52%,2つの配座異性体の1.5:1*の比の混合物)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6300K)δ9.97,9.28(bs,1H),8.40(s,1H),7.92*,7.90(d,1H,J8.8),7.69*,7.67(d,1H,J8.8),7.64−7.39(m,4H),5.25(dd,1H,J5.9,14.0),5.00*(d,1H,J16.4),4.42−3.94(m,3H),3.64(m,2H,水のピークの下の信号),3.01(s,3H),2.94−2.72(m,2H),2.68−2.35(m,1H),2.15−1.92(m,3H),1.91−1.81(m,1H),1.79−1.64(m,2H),1.61−1.48(m,1H),1.47−1.29(m,2H),1.21−1.07(m,1H);MS(ES+):415.7(M+H+)。
Claims (19)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Arは、少なくとも1つの芳香環(この環は、基Q1および基Q2で場合により置換されている。)を含む部分であり、およびN、OおよびSから独立して選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を場合により含む、5、6、9または10個の環原子を有し;
Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、CONRcRd、(CH2)0−3NRcRd、O(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、O(CH2)1−3NRcRd、O(CH2)0−3CONRcRd、
O(CH2)O0−3CO2H、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されている。)、OCHReRfまたはO(CH2)0−3S(O)2(CH2)0−3NRcRdであり;
RcおよびRdは、水素、C1−6アルキルおよびC(O)C1−6アルキルから独立して選ばれ;
またはRcおよびRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OおよびSから独立して選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはNHおよびNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含む、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシにより場合により置換されている。)を形成し;
ReおよびRfは、水素、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選ばれ;
またはReおよびRfは、N、OおよびSから独立して選ばれるヘテロ原子により連結されて、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシによりにより場合により置換されており、このC1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。)を形成し;
Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ基(このC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。)であり;
またはQ1およびQ2は、連結されて4から7個の原子の環(この環は、N、OおよびSから独立して選ばれる1または2個のヘテロ原子を場合により含み、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ基により場合により置換されている。)を形成し得;
R1およびR2の1つは、CO2H、CO2C1−6アルキル、C(O)NR3R4、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1−6アルキル、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3CO2Rc、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3アリール、テトラゾリルまたはヒドロキシオキサジアゾリルであり、ならびにR1およびR2の他の1つは水素であり;
RaおよびRbは、水素およびC1−6アルキルから独立して選ばれ、
またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから独立して選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHおよびNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含む。)を形成し;
R3は、水素またはC1−4アルキルであり;
R4は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、(CH2)0−3Hetまたは−L−CO2R5であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;
Lは、
またはR6およびR7は、連結してC3−8シクロアルキル基を形成し;
Bは、アリール、ヘテロアリールまたはCONR8R9(これらは、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)であり;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、アリールまたはヘテロアリールであり;
またはR8、R9およびそれらが結合している窒素原子は、5から10員の単環または二環系(この環は、飽和、部分飽和または不飽和であり得、およびこの環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成する。)であり;
Wは、−CH2−または−CH2CH2−であり;
Zは、結合、Oまたは−CH2−であり;
またはZおよびQ1は、一緒になってN、OおよびSから選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を場合により含む非脂肪族の5または6員環(この環は、C1−6アルキルで場合により置換されている。)を形成し;
Xは、結合または−CR14R15であり;
Yは、CH2−または−CH2CH2−であり;
R14およびR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個のヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2およびNR16から独立して選ばれる1つまたは2つの基を含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成し;
R16は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)0−3フェニル、(CH2)1−3NR17R18またはC(O)(CH2)1−3NR17R18であり;
R17およびR18は、水素、C1−4アルキルもしくは(CH2)1−3OHから独立して選ばれ;
またはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4または7個の原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHもしくはNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成し;
またはXは、CHR19であり、Yは、CHR20またはNR20であり(ここでR19およびR20は、一緒になって5から7員環(この環は、N、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2もしくはNR21から独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、(CH2)0−3N(R24)2またはC(O)N(R24)2で場合により置換されている。)を形成する。);
R21は、水素、C1−4アルキル(ここでC1−4アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されている。)、(CH2)0−3ヘテロアリール、C(O)(CHR25)CH2NR22R23、(CH2)1−3NR22R23、(CH2)0−1C(O)(CH2)1−3NR22R23またはC(O)O(CH2)1−3NR22R23であり;
R22およびR23は、水素、C1−4アルキルおよびC2−4アルケニルから独立して選ばれ;
またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4から7個の原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHもしくはNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得る。)を形成し;
それぞれのR24は、水素、C1−4アルキルおよび(CH2)1−3NR17R18から独立して選ばれ(ここでZプラスQ1、XまたはXプラスYの部分の1つ、且つただ1つが環を形成する。);
R25は、C1−4アルキルである。) - Aが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシにより場合により置換されているC3−8のシクロアルキルであり;
Arが、少なくとも1つの芳香環(この環は、基Q1および基Q2で場合により置換されている。)を含む部分であり、およびN、OおよびSから独立して選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を場合により含む、5、6、9または10個の環原子を有し;
Q1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(CH2)0−3アリール、(CH2)0−3ヘテロアリール、CONRcRd、(CH2)0−3NRcRd、O(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、O(CH2)1−3NRcRd、O(CH2)0−3CONRcRd、
O(CH2)0−3CO2H、O(CH2)0−3アリール、O(CH2)0−3ヘテロアリール、OCHReRfまたはO(CH2)0−3S(O)2(CH2)0−3NRcRdであり;
RcおよびRdが、水素、C1−6アルキルおよびC(O)C1−6アルキルから独立して選ばれ;
またはRcおよびRdが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OおよびSから独立して選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはNHおよびNC1−4アルキルから独立して選ばれる1または2つの基を場合により含む、4から7環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている)を形成し;
ReおよびRfが、水素、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選ばれ、
またはReおよびRfが、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子により連結されて4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシにより場合により置換されており、このC1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。)を形成し;
Q2が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ(このC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシは、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。)であり;
またはQ1およびQ2が連結されて4からの7個の原子の環(この環は、N、OおよびSから独立して選ばれる1または2個のヘテロ原子を場合により含み、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシにより場合により置換されている。)を形成し得;
R1およびR2の1つが、CO2H、CO2C1−6アルキル、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1−6アルキル、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3CO2Rc、C(O)NHS(O)2(CH2)0−3アリール、テトラゾリルまたはヒドロキシオキサジアゾリルであり、
ならびにR1およびR2の他の1つが、水素であり;
RaおよびRbが、水素およびC1−6アルキルから独立して選ばれ、
またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから独立して選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHおよびNC1−4アルキルから独立して選ばれる1または2つの基を場合により含む。)を形成し;
Wが、−CH2−または−CH2CH2−であり;
Zが、結合、Oまたは−CH2−であり;
またはZおよびQ1が、一緒になってN、OおよびSから選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を場合により含む、非脂肪族の5または6員環(この環は、C1−6アルキルで場合により置換されている。)を形成し;
Xが、結合または−CR14R15であり;
Yが、−CH2−または−CH2CH2−であり;
R14およびR15が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4から7個の環原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個のヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2およびNR16から独立して選ばれる1つまたは2つの基を含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成し;
R16が、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)0−3フェニルまたは(CH2)1−3NR17R18であり;
R17およびR18が、水素、C1−4アルキルまたは(CH2)1−3OHから独立して選ばれ;
またはR17およびR18が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4から7個の原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHもしくはNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成し;
またはXが、CHR19であり、Yが、CHR20またはNR20であり(ここでR19およびR20は、一緒になって5員環から7員環(この環は、N、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2もしくはNR21から独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、(CH2)0−3N(R24)2またはC(O)N(R24)2で場合により置換されている。)を形成する。);
R21が、水素、C1−4アルキルまたは(CH2)1−3NR22R23であり;
R22およびR23が、水素およびC1−4アルキルから独立して選ばれ;
またはR22およびR23が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4または7個の原子のヘテロ脂肪族環(この環は、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子および/またはS(O)、S(O)2、NHまたはNC1−4アルキルから独立して選ばれる1つまたは2つの基を場合により含み得る。)を形成し;
それぞれのR24が、水素、C1−4アルキルおよび(CH2)1−3NR17R18から独立して選ばれる(ここでZプラスQ1、XまたはXプラスYの部分の1つ且1つだけが環を形成する。)
式(Io)
- AがC3−8シクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- ArがN、OおよびSから独立して選ばれる1または2個のヘテロ原子を場合により含む、5または6員の芳香環(この環は、請求項1に記載のQ1で場合により置換されている。)である、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2の1つが、CO2H、CO2C1−6アルキルまたはC(O)NR3R4(式中、R3およびR4は、請求項1に定義されている通りであり、およびR1およびR2の他の1つは、水素である。)である、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが−CH2−である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが結合またはOである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- ZおよびQ1が、一緒になって、NおよびOから選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含む、非脂肪族の5または6員の環(この環は、C1−4アルキルで場合により置換されている。)を形成する、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが−CR14R15(式中、R14およびR15は請求項1に定義されている。)である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R19およびR20が一緒になって、5または6員の環(この環は、1つの酸素原子および/またはNR21基(式中、R21は、請求項1に定義されている。)を場合により含み得、ならびにこの環は、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ、CO2H、(CH2)CO2H、NH2、NH(C1−4アルキル)、(CH2)0−1N(C1−4アルキル)2またはC(O)N(C1−4アルキル)2で場合により置換されている。)を形成する、XがCHR19でありおよびYがCHR20である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R19およびR20が一緒になって、5または6員の環(この環は、NおよびOから選ばれるさらに1つのヘテロ原子および/またはNR21基(式中、R21は請求項1に定義されている。)を場合により含み得、ならびにこの環は、ヒドロキシ、オキソまたはC1−4アルコキシで場合により置換されている。)を形成する、XがCHR19でありおよびYがNR20である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−CH2−である、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- 10−シクロヘキシル−2−(ジメチルアミノ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−イソプロピルスピロ〔アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
11−シクロヘキシル−3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロインドロ[1,2−d]ピラジノ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−8−カルボン酸、
11−シクロヘキシル−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,4,17,17a−ヘキサヒドロ−6H−インドロ[2,1−a]ピラジノ[2,1−d][2,5]ベンゾジアゾシン−14−カルボン酸、
14−シクロヘキシル−5−メチル−7,8−ジヒドロイミダゾ[4,5,1−jk]インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−11−カルボン酸、
13−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−4H−インドロ[4’,3’:3,4,5]アゼピノ[1,2−a]インドール−10−カルボン酸、
10−シクロヘキシル−5H,16H−イミダゾ[2,1−d]インドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−13−カルボン酸、
14−シクロヘキシルスピロ[インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン−7,3’−オキセタン]−11−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−(N,N−ジメチル−β−アラニル)スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
(7R)−14−シクロヘキシル−1’−メチルスピロ[インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン−7,2’−ピロリジン]−11−カルボン酸、
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−ヒドロキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−メチル−13−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
(2E)−3−[4−({[1−({[rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−イル]カルボニル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}アミノ)フェニル]アクリル酸、
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−[(2−ピロリジン−1−イルエトキ)シカルボニル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1−[(ジメチルアミノ)アセチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,4bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
シス−(3a,14b)−10−シクロヘキシル−3−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[2,3−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
10−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2,4,14b−テトラヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル、
rel−(2R,3aR,14bS)−10−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]インドロ[2,1−a]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(2R,3aR,14bR)−10−シクロヘキシル−3−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[2,3−d][2]ベンゾアゼピン−2,7−ジカルボン酸、
rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
rel−(3aS,14bS)−2,7−ジカルボキシ−10−シクロヘキシル−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
rel−(3aS,14bS)−2−(カルボキシメチル)−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−13−メトキシ−1,2,3,3A,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−A]ピロロ[3,2−D][2]ベンゾアゼピン
rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
3−[rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−2,3,3a,14b−テトラヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−1(4H)−イル]−N,N−ジメチル−3−オキソプロパン−1−アミン、
rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
10−シクロヘキシル−1−メチル−1,4−ジヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−13−メトキシ−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
rel−(3aS,14bS)−7−カルボキシ−13−[(6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ]−10−シクロヘキシル−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−メチル−1,2,4,14b−テトラヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
rel−(3aR,14bR)−10−シクロヘキシル−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aR,14bR)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−1−メチル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
2−[rel−(3aR,14bR)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−2,3,3a,14b−テトラヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−1(4H)−イル]−N,N−ジメチル−2−オキソエタンアミン、
2−[rel−(3aR,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−2,3,3a,14b−テトラヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−1(4H)−イル]−N,N−ジメチル−2−オキソエタンアミン、
3−{[rel−(3aR,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−2,3,3a,14b−テトラヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−1(4H)−イル]カルボニル}−1−エチルピペリジン、
rel−(3aR,14bS)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸,鏡像異性体A、
rel−(3aR,14bS)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸,鏡像異性体B、
rel−(3aR,14bS)−7−カルボキシ−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
トランス−1−(2−クロロエチル)−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]カルボニル}−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bS)−10−シクロヘキシル−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸メチル、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾア
ゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aR,14bS)−1−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}−10−シクロヘキシル−13−メトキシ−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−[2−(メチルアミノ)エチル]−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
rel−(3aS,14bR)−10−シクロヘキシル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,3a,4,14b−ヘキサヒドロインドロ[2,1−a]ピロロ[3,2−d][2]ベンゾアゼピン−7−カルボン酸、
1−ベンジル−14’−シクロヘキシルスピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸,
14’−シクロヘキシルスピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3’−フルオロスピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−[2−(メチルアミノ)エチル]スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−(2−ピペラジン−1−イルエチル)スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
11’−カルボキシ−14’−シクロヘキシル−1−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]、
14’−シクロヘキシル−1−(N,N−ジメチル−ベータ−アラニル)スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸、
14’−シクロヘキシル−1−(N,N−ジメチルグリシル)スピロ[アゼチジン−3,7’−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾキサゾシン]−11’−カルボン酸から選ばれる、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 治療に使用するための請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- C型肝炎ウイルスによる感染の治療または予防のための薬物の製造のための請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
- 薬学的に許容できる担体と一緒に、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
- 抗ウイルス剤などのウイルス感染の治療のための1つ以上の他の薬剤またはα−、β−.γ−インターフェロンなどの免疫調整剤を更に含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- C型肝炎を患っているヒトまたは動物の対象(好適には哺乳動物)に、請求項17または18に記載の医薬組成物または請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の治療的または予防的有効量を投与することを含む、C型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法および/またはC型肝炎ウイルスによる疾患の治療方法または予防方法。
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