CN101437826A - 作为抗病毒剂的五环吲哚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的五环吲哚衍生物,其中A、Ar、R1、R2、W、X、Y和Z在其中进行了定义,和其药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物、以及它们用于治疗或预防丙型肝炎病毒传染的用途。
Description
本发明涉及五环吲哚化合物、包含它们的药物组合物、它们在预防和治疗丙型肝炎传染(infection)中的用途以及制备这样的化合物和组合物的方法。
丙型肝炎(HCV)是病毒传染引起的。至今没有适合的HCV传染的治疗,但是据信抑制在哺乳动物特别是人类中的它的RNA聚合酶是有益处的。
已公开国际专利申请WO2005/080399(日本Tobacco Inc.)公开了下面的稠合的杂四环化合物和它们作为HCV聚合酶抑制剂的用途:
这里A,X,Cy,G1,G2,G3,G4,G5,G6,R1,R2,R3,R4,R5,R6和a在其中进行了定义。
已公开国际专利申请WO2006/020082(Bristol-Myers SquibbCompany)公开了下面的稠合四环化合物和它们在治疗丙型肝炎中的用途:
这里A,B,R1,R2,R3和n在其中进行了定义。
本发明提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐:
其中
A是C3-8环烷基,其任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基进行取代;
Ar是含有至少一个芳环的部分,并且具有5,6,9或者10个成环原子,任选的包含1、2或者3个独立的选自N、O和S的杂原子,该环是任选的用基团Q1和Q2取代的;
Q1是卤素,羟基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,(CH2)0-3芳基,(CH2)0-3杂芳基,CONRcRd,(CH2)0-3NRcRd,O(CH2)0-3C3-8环烷基,O(CH2)1-3NRcRd,O(CH2)0-3CONRcRd,O(CH2)0-3CO2H,O(CH2)0-3芳基,O(CH2)0-3杂芳基,OCHReRf或者O(CH2)0-3S(O)2(CH2)0-3NRcRd,这里杂芳基是任选的用卤素或者羟基取代的;
Rc和Rd独立的选自氢,C1-6烷基和C(O)C1-6烷基;
或者Rc和Rd与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,任选的包含1或者2个以上独立的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自NH和NC1-4烷基的基团,这里所述的环是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
Re和Rf独立的选自氢,C1-4烷基和C1-4烷氧基;
或者Re和Rf通过选自N、O和S的杂原子连接形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,这里所述的环是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
和这里所述的C1-4烷基,C1-4烷氧基和芳基基团是任选的用卤素或者羟基取代的;
Q2是卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基,这里所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基基团是任选的用卤素或者羟基取代的;
或者Q1和Q2可以连接来形成4-7个原子的环,这里所述的环任选的包含1或者2个独立的选自N、O和S的杂原子,并且是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
R1和R2中的一个是CO2H,CO2C1-6烷基,C(O)NR3R4,C(O)NHS(O)2NRaRb,C(O)NHS(O)2C1-6烷基,C(O)NHS(O)2(CH2)0-3CO2Rc,C(O)NHS(O)2(CH2)0-3芳基,四唑基或者羟基噁二唑基,
并且R1和R2中的另外一个是氢;
Ra和Rb独立的选自氢和C1-6烷基,
或者Ra和Rb与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2以上的独立的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2,NH和NC1-4烷基的基团;
R3是氢或者C1-4烷基;
R4是氢,C1-4烷基,C2-4链烯基,(CH2)0-3芳基,(CH2)0-3杂芳基,(CH2)0-3Het或者-L-CO2R5;
R5是氢或者C1-4烷基;
L是
其中R6和R7独立的选自氢,卤素,C1-4烷基,C2-4链烯基或者C1-4烷氧基;
或者R6和R7连接来形成C3-8环烷基基团;
B是芳基,杂芳基或者CONR8R9,任选的用卤素,C1-4烷基,C2-4链烯基或者C1-4烷氧基取代的;
R8是氢或者C1-6烷基;
R9是芳基或者杂芳基;
或者R8,R9和它们结合到其上的氮原子形成5-到10-元单-或者双环体系,这里所述的环可以是饱和的,部分的饱和的或者不饱和的,并且这里所述的环是任选的用卤素,C1-4烷基,C2-4链烯基,C2-4炔基或者C1-4烷氧基取代的;
W是-CH2-或者-CH2CH2-;
Z是键、O或者-CH2-;
或者Z和Q1相结合来形成非脂肪族5-或者6-元环,其任选的包含1、2或者3个选自N、O和S的杂原子,该环是任选的用C1-6烷基取代的;
X是键或者-CR14R15;
Y是-CH2-或者-CH2CH2-;
R14和R15与它们结合到其上的碳原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,该环包含1或者2个选自O和S的杂原子,和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2和NR16的基团,并且该环是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
R16是氢,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,(CH2)0-3苯基,(CH2)1-3NR17R18或者C(O)(CH2)1-3NR17R18;
R17和R18独立的选自氢,C1-4烷基或者(CH2)1-3OH;
或者R17和R18与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2,NH或者NC1-4烷基的基团,并且该环是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
或者X是CHR19,Y是CHR20或者NR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-到7-元环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自N、O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2或者NR21的基团,并且该环是任选的用卤素,羟基,氧,C1-4烷基,C1-4烷氧基,(CH2)0-3N(R24)2,或者C(O)N(R24)2取代的;
R21是氢,C1-4烷基,(CH2)0-3杂芳基,C(O)(CHR25)CH2NR22R23,(CH2)1-3NR22R23,(CH2)0-1C(O)(CH2)1-3NR22R23或者C(O)O(CH2)1-3NR22R23,这里C1-4烷基是任选的用卤素或者羟基取代的;
R22和R23独立的选自氢,C1-4烷基和C2-4链烯基;
或者R22和R23与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2,NH或者NC1-4烷基的基团;
每个R24独立的选自氢,C1-4烷基和(CH2)1-3NR17R18;
其中,部分Z加上Q1,X或者X加上Y中的一个且仅一个形成环;
R25是C1-4烷基。
本发明进一步提供式(Io)的化合物及其药学上可接受的盐:
其中
A是C3-8环烷基,其任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基进行取代;
Ar是含有至少一个芳环的部分,并且具有5,6,9或者10个成环原子,任选的包含1、2或者3个独立的选自N、O和S的杂原子,该环是任选的用基团Q1和Q2取代的;
Q1是卤素,羟基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,(CH2)0-3芳基,(CH2)0-3杂芳基,CONRcRd,(CH2)0-3NRcRd,O(CH2)0-3C3-8环烷基,O(CH2)1-3NRcRd,O(CH2)0-3CONRcRd,O(CH2)0-3CO2H,O(CH2)0-3芳基,O(CH2)0-3杂芳基,OCHReRf或者O(CH2)0-3S(O)2(CH2)0-3NRcRd;
Rc和Rd独立的选自氢,C1-6烷基和C(O)C1-6烷基;
或者Rc和Rd与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,任选的包含1或者2个以上的独立的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自NH和NC1-4烷基的基团,这里所述的环是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
Re和Rf独立的选自氢,C1-4烷基和C1-4烷氧基;
或者Re和Rf通过选自N、O和S的杂原子连接来形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,这里所述的环是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
和这里所述的C1-4烷基,C1-4烷氧基和芳基基团是任选的用卤素或者羟基取代的;
Q2是卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基,这里所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基基团是任选的用卤素或者羟基取代的;
或者Q1和Q2可以被连接来形成4-7个原子的环,这里所述的环任选的包含1或者2个独立的选自N、O和S的杂原子,并且是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
R1和R2中一个是CO2H,CO2C1-6烷基,C(O)NHS(O)2NRaRb,C(O)NHS(O)2C1-6烷基,C(O)NHS(O)2(CH2)0-3CO2Rc,C(O)NHS(O)2(CH2)0-3芳基,四唑基或者羟基噁二唑基,
并且R1和R2中的另外一个是氢;
Ra和Rb独立的选自氢和C1-6烷基,
或者Ra和Rb与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的独立的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2,NH和NC1-4烷基的基团;
W是-CH2-或者-CH2CH2-;
Z是键、O或者-CH2-;
或者Z和Q1相结合来形成非脂肪族5-或者6-元环,其任选的包含1、2或者3个选自N、O和S的杂原子,该环任选的用C1-6烷基取代的;
X是键或者-CR14R15;
Y是-CH2-或者-CH2CH2-;
R14和R15与它们结合到其上的碳原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,该环包含1或者2个选自O和S的杂原子,和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2和NR16的基团,并且该环是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
R16是氢,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,(CH2)0-3苯基或者(CH2)1-3NR17R18;
R17和R18独立的选自氢,C1-4烷基或者(CH2)1-3OH;
或者R17和R18与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2,NH或者NC1-4烷基的基团,并且该环是任选的用卤素,羟基,C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
或者X是CHR19和Y是CHR20或者NR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-到7-元环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自N、O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2或者NR21的基团,并且该环是任选的用卤素,羟基,氧,C1-4烷基,C1-4烷氧基,(CH2)0-3N(R24)2,或者C(O)N(R24)2取代的;
R21是氢,C1-4烷基或者(CH2)1-3NR22R23;
R22和R23独立的选自氢和C1-4烷基;
或者R22和R23与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2,NH或者NC1-4烷基的基团;
每个R24独立的选自氢,C1-4烷基和(CH2)1-3NR17R18;
其中,部分Z加上Q1,X或者X加上Y中的一个且仅一个形成环。
在本发明的一种实施方案中,A是C3-8环烷基。优选的,A是环戊基或者环己基。更优选A是环己基。
在另外一种实施方案中,Ar是5-或者6-元芳环,其任选的包含1或者2个独立的选自N、O和S的杂原子,该环是任选的用上文所定义的Q1取代的。优选Ar是苯基,吡啶基,哒嗪基(pyridazinyl),嘧啶基,吡嗪基,噻吩基,呋喃基,吡唑基或者咪唑基,任选的用上文所定义的Q1取代的。
当Q1存在时,优选Q1是卤素,羟基,C1-6烷基,C1-6烷氧基或者O(CH2)0-3杂芳基,这里杂芳基是任选的用卤素或者羟基取代的。更优选的,Q1是氟,氯,溴,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基或者O(CH2)1-2杂芳基,这里杂芳基是任选的用卤素取代的。最优选Q1是氟,氯,羟基,甲基,甲氧基或者OCH2杂芳基,这里杂芳基是任选的用氯取代的。特别地,Q1是氟,羟基,甲氧基,
在另外一种实施方案中,R1和R2中的一个是CO2H,CO2C1-6烷基或者C(O)NR3R4,这里R3和R4同上文的定义,和R1和R2中的另外一个是氢。优选R1是CO2H,CO2C1-6烷基,CO2CH2苯基或者C(O)NHR4,这里R4同上文的定义,并且R2是氢。更优选R1是CO2H,CO2C1-4烷基或者C(O)NH-L-CO2R5,这里R5同上文的定义,和R2是氢。最优选R1是CO2H,CO2CH3或者
和R2是氢。
在另外一种实施方案中W是-CH2-。
在另外一种实施方案中Z是键或者O。
在另外一种实施方案中Z和Q1相连接来形成一种非脂肪族5-或者6-元环,其包含1、2或者3个选自N和O的杂原子,该环是任选的用C1-4烷基取代的。优选Z和Q1相连接来形成一种非脂肪族5-或者6-元环,其包含1或者2个N原子,该环是任选的用C1-2烷基取代的。更优选Z和Q1相连接来形成一种非脂肪族5-元环,其包含1或者2个N原子,该环是任选的用甲基取代的。
在另外一种实施方案中,X是-CR14R15,这里R14和R15同上文的定义。优选R14和R15与它们结合到其上的碳原子一起形成4-6个成环原子的杂脂肪族环,该环包含一个O或者S原子和/或1或者2个独立的选自S(O),S(O)2和NR16的基团,这里R16同上文的定义。更优选R14和R15与它们结合到其上的碳原子一起形成4-或者5-元杂脂肪族环,该环包含O原子和/或1或者2个NR16基团,这里R16同上文的定义。最优选R14和R15与它们结合到其上的碳原子一起形成4-元杂脂肪族环,该环包含O原子或者NR16基团,这里R16同上文的定义。
当R16存在时,优选R16是氢,C1-6烷基,(CH2)0-3苯基,(CH2)1-3NR17R18或者C(O)(CH2)1-3NR17R18,这里R17和R18同上文的定义。更优选R16是氢,C1-4烷基,(CH2)1-2苯基,CH2CH2NR17R18或者C(O)(CH2)1-2NR17R18,这里R17和R18同上文的定义。最优选R16是氢,丙基,CH2苯基,CH2CH2NR17R18,C(O)CH2N(CH3)2或者C(O)CH2CH2N(CH3)2,这里R17和R18同上文的定义。
当R16是(CH2)1-3NR17R18时,优选R17和R18独立的选自氢,甲基,乙基或者CH2CH2OH。可选择的,R17和R18与它们结合到其上的氮原子一起优选形成5-或者6-元杂脂肪族环,该环可以任选的包含一个O原子或者选自NH或者NCH3的基团。更优选R17和R18与它们结合到其上的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或者哌嗪基环,该哌嗪基环是任选的用甲基N-取代的。
在另外一种实施方案中,X是CHR19,Y是CHR20,这里R19和R20相结合在一起来形成5-或者6-元环,该环可以任选的包含一个O原子和/或NR21基团,这里R21同上文的定义,并且该环是任选的用羟基,氧,C1-4烷氧基,CO2H,(CH2)CO2H,NH2,NH(C1-4烷基),(CH2)0-1N(C1-4烷基)2或者C(O)N(C1-4烷基)2取代的。优选R19和R20结合在一起来形成5-或者6-元碳环,其任选的用羟基或者N(C1-4烷基)2取代。更优选R19和R20结合在一起来形成5-元碳环,用羟基或者N(CH3)2取代。
在另外一种实施方案中,X是CHR19,Y是NR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-或者6-元环,该环可以任选的包含一个选自N和O的另外的杂原子和/或NR21基团,这里R21同上文的定义,并且该环是任选的用羟基,氧或者C1-4烷氧基取代的。优选R19和R20结合在一起来形成包含另外的N原子或者NR21基团的5-或者6-元环,这里R21同上文的定义,并且该环是任选的用羟基或者氧取代的。更优选R19和R20结合在一起来形成包含另外的N原子的5-元不饱和环或者包含NR21基团的6-元环,这里R21同上文的定义,和该环是任选的用氧取代的。
当R21存在时,优选R21是(CH2)1-3NR22R23,这里R22和R23同上文的定义。更优选R21是CH2CH2NR22R23,这里R22和R23同上文的定义。最优选R21是CH2CH2N(CH3)2。
在另外一种实施方案中,Y是-CH2-。
本发明化合物的一种优选的组是式(Ia)的化合物和其药学上可接受的盐:
这里X、Y、Z和Q1定义同式(I),
其中,部分Z加上Q1,X或者X加上Y中的一个且仅一个形成环
优选X是-CR14R15-,这里R14和R15同上文的定义。优选R14和R15与它们结合到其上的碳原子一起形成4-元杂脂肪族环,该环包含O原子和/或NR16基团,这里R16同上文的定义。合适的-CR14R15-基团的例子包括:
这里·表示-CR14R15-基团的碳原子。
优选X是CHR19,Y是CHR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-或者6-元环,该环可以任选的包含NR21基团,这里R21同上文的定义,并且该环是任选的用羟基,氧,C1-4烷氧基,(CH2)0-1CO2H,(CH2)0-1N(R24)2或者C(O)N(R24)2取代的,这里R24同上文的定义。更优选R19和R20相结合来形成5-元碳环,任选的用羟基,氧,CO2H,CH2CO2H,NH2,NH(C1-2烷基),N(C1-2烷基)2,(CH2)N(CH3)2或者C(O)N(CH3)2取代的。合适的X加上Y部分的例子包括:
这里*表示基团X=CHR19的碳原子,**表示基团Y=CHR20的碳原子,带点的线表示连接X和Y的四环核的单键。
优选X是CHR19,Y是NR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-或者6-元环,该环可以任选的包含另外的N原子或者NR21基团,这里R21同上文的定义,并且该环是任选的用羟基,氧或者C1-4烷氧基取代的。更优选R19和R20结合在一起来形成包含另外的N原子的5-元不饱和环或者包含NR21基团的6-元环,这里R21同上文的定义,和该环是任选的用氧取代的。
优选R21是(CH2)1-3NR22R23,这里R22和R23同上文的定义。更优选R21是CH2CH2N(C1-4烷基)2。合适的X加上Y部分的例子包括:
这里*表示基团X=CHR19的碳原子,**表示基团Y=NR20的氮原子,带点的线表示连接X和Y的四环核的单键。
优选Z和Q1相连接来形成非脂肪族5-或者6-元环,其任选的包含1、2或者3个选自N和O个杂原子,该环是任选的用C1-4烷基取代的。更优选Z和Q1相连接来形成非脂肪族5-或者6-元环,其包含1或者2个N原子,该环是任选的用C1-2烷基取代的。合适的Z加上Q1部分的例子包括:
这里*表示基团Z,**表示基团Q1。
当在式(I)中或者在任何的取代基中任何的变量出现大于一次时,在每次出现时它的定义是与它在每个其它的出现时的定义相独立的。
作为此处使用的,作为基团或基团的一部分的术语“烷基”或者“烷氧基”表示该基团是直链的或者分枝的。合适的烷基基团的例子包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基和叔丁基。合适的烷氧基基团的例子包括甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,仲丁氧基和叔丁氧基。
环烷基基团用于此处可以表示例如,环丙基,环丁基,环戊基或者环己基。合适的环烷基烷基基团可以是例如环丙基甲基。
作为此处使用的,作为基团或基团的一部分的术语“链烯基”表示该基团是直链的或者分枝的。合适的链烯基基团的例子包括乙烯基和烯丙基。
当在此处使用时,术语“卤素”表示氟,氯,溴和碘。
当在此处使用时,作为基团或基团的一部分的术语“芳基”表示碳环芳环。合适的芳基基团的例子包括苯基和萘基。
当在此处使用时,作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基”表示5-到10-元杂芳族成环体系,其包含1-4个选自N、O和S的杂原子。这样的基团特别的例子包括吡咯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基,吡唑基,咪唑基,噁唑基,异噁唑基,噻唑基,异噻唑基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,三唑基,噁二唑基,噻二唑基,三嗪基,四唑基,吲哚基,苯并噻吩基,苯并咪唑基和喹啉基。
当在此处使用时,作为基团或基团的一部分的术语“Het”表示4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以包含1、2或者3个选自N、O和S的杂原子或基团S(O),S(O)2,NH或者NC1-4烷基。
当化合物或者基团描述为“任选取代的”,一种或者多种取代基可以存在。任选的取代基可以以多种方式结合到它们所取代的化合物或者基团上,所述的结合可以是直接的或者通过下面例举的连接基团来进行:胺,酰胺,酯,醚,硫醚,磺酰胺,硫酰胺,亚砜,脲,硫脲和氨基甲酸酯(urethane)。合适的话,任选的取代基自身可以用另外一种取代基进行取代,后者被直接连接到前者上或者通过连接基团例如上面示例性的那些连接到前者上。
在本发明范围内特定的化合物包括在实施例和下表中指定的那些以及它们的药学上可接受的盐。
对于医学使用,式(I)化合物的盐应当是无毒的药学上可接受的盐。但是,其它的盐在制备根据本发明的化合物或者制备它们的无毒药学上可接受的盐中也是有用的。合适的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐,其可以例如通过将本发明的化合物溶液与药学上可接受酸的溶液混合来形成,所述的酸是例如盐酸,富马酸,对甲苯磺酸,马来酸,琥珀酸,乙酸,柠檬酸,酒石酸,碳酸,磷酸或硫酸。胺基团的盐还可以包含季铵盐,在其中氨基氮原子带有合适的有机基团例如烷基,链烯基,炔基或者芳烷基部分。此外,在本发明的化合物带有酸性部分时,其合适的药学上可接受的盐可以包括金属盐例如碱金属盐例如钠或钾盐;和碱土金属盐例如钙或镁盐。
所述的盐可以通过常规手段来形成,例如通过将自由碱形的产物与一或多当量的适当的酸在溶剂或介质(在其中该盐是不溶的)中,或者在溶剂例如水(其通过真空或通过冷冻干燥除去)中反应来形成,或者通过将现有的盐的阴离子与在合适的离子交换树脂上的另外一种阴离子交换来形成。
本发明包括在其范围内的上式(I)化合物的前药。通常,这样的前药将是式(I)化合物的官能性衍生物,其易于体内转化为所需要的式(I)的化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的方法描述于例如“Design of Prodrugs”,编辑H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
前药可以是生物活性物质(“母体药物”或者“母体分子”)的药理学上无活性的衍生物,其需要在体内转化,目的是释放出该活性药物,并且其比母体药物分子具有提高的释放性。体内的转化可以是例如某些代谢作用过程的结果,例如羧基、磷酸或者硫酸酯的化学或者酶水解,或者易受影响的官能团的还原或氧化。
本发明包括在其范围内的式(I)化合物的溶剂化物及其盐,例如水合物。
本发明还包括在其范围内的式(I)化合物的N氧化物。
本发明还包括在其范围内的式(I)化合物的任何的对映异构体,非对映异构体,几何异构体和互变异构体。可以理解全部这样的异构体及其混合物包括于本发明的范围内。
本发明进一步提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐在治疗中的应用。
在另外一方面,本发明提供上述的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的用途,其用于制造治疗或者预防丙型肝炎病毒在人或者动物中传染的药物。
本发明另外的方面提供一种药物组合物,其包含上述的式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。该组合物可以根据打算使用的方法而处于任何合适的形式。它可以是例如用于口服使用的药片、胶囊或者液体,或者用于肠胃外给药的溶液或悬浮液。
该药物组合物还任选的包括一种或多种其它治疗病毒传染的试剂,例如抗病毒剂,或者免疫调节剂例如α-、β-或者γ-干扰素。
在另外一方面,本发明提供一种抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或者预防由于丙型肝炎病毒引起的疾病的方法,该方法包括给予遭受所述病情的人或者动物(优选哺乳动物)受治疗者治疗的或预防的有效量的上述药物组合物或者上述式(I)的化合物,或者其药学上可接受的盐。“有效量”表示足以给受治疗者带来好处或者至少产生受治疗者病情变化的量。
所述化合物使用的剂量率将取决于多种因素,包括所用的具体化合物的活性、新陈代谢稳定性和该化合物的作用长度,患者的年龄,体重,常规健康状况,性别,饮食,给药的模式和时间,排泄速度,药剂混合,具体病情的严重性和宿主所经历的治疗。合适的剂量水平可以是大约0.02-5或者10g/天,口服剂量高2-5倍。例如,以10-50mg化合物/kg体重每天1-3次的给药可能是合适的。通过例性检验可选择适当的值。所述化合物可以单独使用或者与其它治疗同时或相继使用。例如,其可以与有效量的本领域技术人员已知的抗病毒剂,免疫调节剂,抗干扰剂或者疫苗一起使用。其可以通过任何合适的途径包括口服,静脉内,皮肤和皮下来使用。其可以直接用到合适的位置或者以其中其靶向特定位置(例如某些类型的细胞)的方式来使用。合适的靶向方法是已知的。
本发明另外的方面提供一种制备药物组合物的方法,包括将上述至少一种式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐,与一种或多种药学上可接受的辅助药剂、稀释剂或者载体和/或与一种或多种其它的治疗或预防活性试剂进行混合。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法。
通用的合成方案
概念的,稠合五环可以通过使用Pauson-Khand反应作为关键步骤构建五环中的两个(方法A)来组装或者通过分子内偶极环加成来组装(方法F)。
螺环体系合适的是通过将已存在的四中心(quaternary center)构建在四环体系上来制备的(方法B)。
其它的含有杂原子的五环可以通过下面的方法之一,从2-溴吲哚中间体开始来制备:
(i)安置分枝的链(tether)来连接吲哚氮和C2芳族,产生四环体系,并随后衍生链原子并连接回链分枝点来建立第5个稠环(方法C)
(ii)将带有前体元素的芳族在C2处偶合到第4和第5个环上。就方法C而言,链首先被建立来连接C2芳族到吲哚氮上并形成四环。随后官能团处理触发成环来产生环5(方法D)。
(iii)交叉偶合2个预形成的稠合双环体系,随后环闭合来链接(tether)该2个体系,建立五环(方法E);
这些路线在下面示意性说明。
方法A
将2-溴吲哚(制备如已公开的国际专利申请WO2004/087714所述)在位置2上用合适的邻乙烯基芳基部分进行官能化。可选择的,可以将合适的邻甲酰基芳基部分引入和加工来产生邻乙烯基部分。然后可以将吲哚氮用合适的ω-卤素炔官能化来产生用于Pauson-Khand反应的前体。该前体然后可以通过将其在合适的催化剂例如八羰基二钴存在下反应(使用或不使用另外的一氧化碳压力)来经历Pauson-Khand环闭合条件。所获得的五环烯酮然后可以转化为酮,其官能度可以被多种加工来产生醇、(任选被取代的)醚和(任选被取代的)胺。然后酯脱保护产生目标的五环。可选择的,还可能在C2-芳基部分上建立作为邻取代基的炔官能度并且将链烯烃置于吲哚氮上来获得Pauson-Khand前体(方案中未示出)。
方法B
PG=保护基团
LG=消去基团
该螺环体系是通过用合适的2-羟基芳基部分加工2-溴吲哚中间体(制备如已公开的国际专利申请WO2004/087714所述)来构建的。所形成的2-(2’-羟基芳基)吲哚能够与合适的被保护的2,2-双(溴甲基)丙-1,3-二醇进行反应,随后裂解保护基团(一种或多种)。该二醇然后被活化并与合适被取代的亲核性试剂进行反应。在氮亲核性试剂的情况中,R16还可以是合适的保护基团(例如苄基,因此H2NR16=苄基胺)。该保护基团的裂解和可选择的R16基团的结合(经由与R16-卤素的烷基化或者与R16-CHO的还原性胺化)允许得到广泛的多种化合物。然后酯脱保护产生目标吲哚羧酸。
方法C
C2链接(tethered)的四环首先以下面的两种方式之一来组装:经由在吲哚氮上的官能化(例如共轭加成到α,β-不饱和的酯)来将前体官能度W′/X′/Y′/M′引入到链的任何元素W/X/Y和将变成第5稠环的一部分的M上。Pd调节的交叉偶合方法(例如Suzuki,Stille等)然后将带有前体官能度Z′的C2芳族引入到链的元素Z。官能团处理和环闭合产生四环体系。可选择的,带有Z′的C2官能度可首先安装,然后链和分枝元素W′/X′/M′伴随着环化引入到四环中(例如经过串联共轭加成/烷基化)。前体官能度K′/L′安装(例如通过酰基化)到第5个环的另外的元素K/L产生了合适的基底,其用于与伯胺反应来引入侧链J并进行最终环闭合来产生五环体系,随后进行合适的官能团处理。
方法D
C2芳族在开始经由Pd调节的交叉偶合方法(Suzuki,Stille等)引入,随之将前体元素Z′/Q1,带入到第4和第5成环元素Z和Q1二者上。链的前体元素X′/W′然后加入(例如经由酰基化),并环化(例如经由烷基化)到吲哚氮上形成四环。在链中的官能团处理(例如酰胺还原)然后引起环化(例如经由脱水)来建立五环。然后酯脱保护产生目标五环吲哚羧酸。
方法E
2-溴吲哚是在吲哚氮上官能化(例如经由烷基化)来引入前体官能度W′/X′到链的元素W/X之一或两者上。Pd调节的交叉偶合方法(例如Suzuki,Stille等)然后将带有前体官能度Z′的稠合双环C2芳族引入到链的元素Z。环闭合(例如经由在Z′的Vilsmeier型酰基化)产生五环体系。然后酯脱保护产生目标五环吲哚羧酸。
方法F
在1,3-偶极(其可以从醛和氨基酯来产生,如用于N-官能化的甘氨酸乙基酯的方案F的第一反应顺序所示)和链烯基或者炔基基团(用带打点化学键的双键来表示可能的叁键)之间的分子内偶极环加成可以被用来构建五环体系(参见I.Coldham,Chem.Rev.2005,102,2765)。然后进行常规官能团处理(氢化或者脱氢,酰胺形成,酰胺还原成胺)产生目标分子。该环加成还可以用自由氨基酸代替氨基酯来进行,如方案F的第二反应所示。
在任何上面的合成顺序中,可能必需的和/或期望的是保护在任何所关心的分子上的敏感的或者反应性基团。这可以依靠常规的保护基团来实现,该保护基团是例如在Protective Group in OrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;和T.W.Greene &P.G.M.Wuts,Protective Group in Organic Synthesis,John Wiley &Sons,第3版,1999中所述的那些基团。保护基团使用本领域已知的方法在方便的后续阶段来除去。
上面所示的中间体是本领域已知的或者可以通过本领域技术人员公知的常规方法使用例如在伴随的实施例中所述的方法来制备,或者通过显而易见的可替代的方法来制备。
本领域技术人员将理解式(I)的化合物可以使用本领域公知的方法来转化为其它的式(I)的化合物。因此,例如式(I)的化合物(这里R1是CO2CH3)可以通过酯转化为羧酸而被转化为式(I)的化合物(这里R1是CO2H),该转化是例如通过用BBr3在合适的溶剂例如二氯甲烷中处理,或者用NaOH在合适的溶剂例如二噁烷、THF和/或甲醇中处理来进行的。
此外,式(I)的化合物(这里R16是氢)可以通过与(C1-6烷基)-O-C(O)(CH2)1-3NR17R18在碱(例如DIPEA)和偶联剂(例如HATU)的存在下在合适的溶剂例如二氯乙烷中进行反应而转化为式(I)的化合物(这里R16是C(O)(CH2)1-3NR17R18)。
另外,式(I)的化合物(这里Q1是羟基)可以通过与ClCH2(CH2)0-2杂芳基在强碱(例如氢化钠)存在下在合适的溶剂(例如DMF)中进行反应而转化为式(I)的化合物(这里Q1是OCH2(CH2)0-2杂芳基)。
同样的,式(I)的化合物(这里R21是氢)可以通过与无机碳酸盐(例如碳酸钾)和ClCH2(CH2)0-2NR22R23在合适的溶剂(例如DMF)中进行反应而转化为式(I)的化合物(这里R21是C(O)O(CH2)1-3NR22R23)。
下面的实施例用于说明本发明。
本发明的化合物是在酶抑制分析(实施例i))和在细胞基亚基因组复制分析(实施例ii))中测试抗HCV RNA依赖的RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性。所述化合物通常在酶分析中具有低于1μM的IC50,并且几个实施例在细胞基分析中具有低于0.5μM的EC50。
i)体外的HCV NS5B酶抑制分析
已公开国际专利申请WO96/37619描述了从受编码酶的重组杆状病毒感染的昆虫细胞来制造重组HCV RdRp。该净化的酶显示出使用RNA作为模板具有体外RNA聚合酶活性。该参考文献描述了使用聚(A)和低聚(U)作为引物或者杂聚物模板的聚合分析。氚化的UTP或者NTP的混入是通过测量酸不溶放射性来量化的。本发明人已经使用了这种分析来筛选不同的上述化合物来作为HCV RdRp的抑制剂。
放射性UMP的混入如下来测量。标准反应(50μl)是在一种缓冲液中进行的,该缓冲液包含20mM tris/HCl pH7.5、5mM MgCl2、1mMDTT、50mM NaCl、0.03% N-辛基糖苷、1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol,NEN)、10μM UTP和10μg/ml聚(A)或者5μM NTP和5μg/ml杂聚物模板。将低聚(U)12(1μg/ml,Genset)在对聚(A)模板进行的分析中作为引物加入。最终的NS5B酶浓度是5nM。装配顺序是:1)化合物,2)酶,3)模板/引物,4)NTP。在22℃培养1h之后,通过加入50μl的20% TCA来淬灭反应,并将样品施用到DE81过滤器上。该过滤器用5%TCA(其包含1M Na2HPO4/NaH2PO4,pH7.0)彻底清洗,用水然后用乙醇冲洗,空气干燥,并在闪烁计数器中测量过滤器结合的放射性。在上述每个化合物的不同浓度下进行这种反应,通过使用下式来确定IC50值:
%残留活性=100/(1+[I]/IC50)S
这里[I]是抑制剂浓度,“s”是抑制曲线的斜率。
ii)细胞基HCV复制分析
细胞克隆(其稳定的保持亚基因组(subgenomic)HCV复制子)是如Lohmann等人(1999)(EMBL-genbank No.AJ242652)所述,通过用与I377neo/NS3-3′/wt相同的RNA复制子转染Huh-7细胞,随后用新霉素硫酸盐(G418)选择来获得的。病毒复制是通过测量NS3蛋白质的表达来监控的,所述的测量是使用抗NS3单克隆抗体10E5/24(如在已公开国际专利申请WO02/59321中所述)通过直接在96孔微浓度测定板(Cell-ELISA)中生长的细胞上进行的的ELISA分析完成的。细胞是以104细胞/孔的密度接种在96孔板中,最终体积为0.1ml的DMEM/10% FCS。在制板(plating)2小时之后,加入50μl的包含3倍浓度抑制剂的DMEM/10% FCS,将细胞培养96小时,然后用冰冷的异丙醇固定10分钟。一式两份地测试每个条件,并使用平均吸光度(absorbance)值来计算。用PBS清洗细胞两次,用5%的脱脂乳粉(non-fatdry milk)/PBS+0.1% Triton X100+0.02% SDS(PBSTS)阻滞(block),然后在40C用稀释于乳/PBSTS中的10E5/24mab培养一整夜。在用PBSTS清洗5次后,将该细胞用稀释于乳/PBSTS中的共轭到碱性磷酸酶(Sigma)的Fc特异性抗小鼠IgG在室温培养3小时。在如上再次清洗之后,将该反应用对硝基苯基磷酸二钠底物(Sigma)继续进行(develop),并间隔读取在405/620nm的吸光度(absorbance)。为了计算,使用数据组,这里无抑制剂培养的样品具有包含在1到1.5之间的吸光度值。抑制剂浓度,降低达50% NS3表达(IC50),是通过将数据拟合到Hill等式来计算的,
抑制分数=1-(Ai-b)/(A0-b)=[I]n/([I]n+IC50)
这里:
-Ai=用所示的抑制剂浓度补充的HBI10细胞的吸光度值。
-A0=无抑制剂培养的HBI10细胞的吸光度值。
-b=以同样的密度在同样的微浓度测定板制板并无抑制剂培养的Huh-7细胞的吸光度值。
-n=Hill系数。
iii)一般程序
全部的溶剂获自商业来源(Fluka,puriss.)并不另外净化而使用。除了例行的脱保护和偶合步骤之外,反应是在氮气氛下在烘干(110℃)的玻璃器具中进行的。有机萃取物在硫酸钠上干燥,并在运行于减压下的旋转蒸发器上浓缩(在干燥剂过滤之后)。快速色谱法是在硅胶上按照已公开的方法(W.C.Still等人,J.Org.Chem.1978,43,2923)来进行的或者在市售的快速色谱法体系(Biotage公司和Jones Flashmaster II)上利用预填充的柱来进行的。
试剂通常直接获自商业供应者(并按照所供应的使用),但是使用有限数量的来自内部公司的化合物。在后者的情况中,该试剂容易使用例行的合成步骤(其报道于科学文献中或者是本领域技术人员已知的)来得到。
1H NMR光谱记录于运行在(据报道)300到600MHz频率的BrukerAM系列分光计上。对应于不可交换的质子(和可交换的质子,在可见的情况下)的信号的化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷百万分之一/几(ppm)来记录的,并使用残留溶剂峰作为参照来测量。信号以下面的顺序列表:多样性(s,单峰;d,双峰;t,三峰;q,四峰;m,多峰;b,宽峰,及其组合);耦合常数赫兹(Hz);质子数。质谱(MS)数据是在Perkin Elmer API 100,或者Waters MicroMass ZQ上获得的,其运行在负(ES-)或者正(ES+)离子化模式和结果作为仅仅是母离子的质量电荷比(m/z)来记录。制备规模HPLC分离是在装备有Waters 486吸收探测器的Waters Delta Prep4000分离模块上、在质量引发的自动Waters Fraction Lynx上或者在Gilson制备体系上进行的。在全部的情况中,化合物用线性梯度的水和MeCN(二者都包含0.1% TFA)使用15到40mL/min的流速进行洗提。
下面的缩写用于实施例,方案和表格中:
Ac:乙酰基;aq.:水性的;Ar:芳基;atm:大气/气氛;cat.:催化的;dioxan(e)(二噁烷):1,4-二噁烷;dppf:(1,1′-双二苯基膦基)二茂铁;1,2-DCE:1,2-二氯乙烷;DCM:二氯甲烷;DIPEA:二异丙基乙基胺;DMAP:N,N-二甲基吡啶-4-胺;DME:二甲氧基乙烷;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;DMSO:二甲基亚砜;DMP:Dess-MartinPeriodinane(戴斯马丁氧化剂);EDAC。HCl:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl盐;eq.:当量;Et3N:三乙基胺;EtOAc:乙酸乙酯;Et2O:二乙基醚;EtOH:乙醇;h:小时;Et3SiH:三乙基硅烷;HOAc:乙酸;HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐;Me:甲基;MeCN:乙腈;MeOH:甲醇;min:分钟;MS:质谱;NBS:N-溴琥珀酰亚胺;PE:石油醚;Ph:苯基;quant.:定量的;RP-HPLC:反相高压液相色谱法;RT:室温;sec:秒;SFC:超临界流体色谱法;s.s.:饱和溶液;TBTU:O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐;TFA:三氟乙酸;THF:四氢呋喃;THP:四氢吡喃;TMS:三甲基甲硅烷基。
实施例1:10-环己基-2-(二甲基氨基)-1,2,3,3a,4,14b-六氢环戊(cyclopenta)[d]吲哚并[2,1-a][2]苯并氮杂-7-羧酸
步骤1:甲基3-环己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
将2-溴-3-环己基吲哚-6-羧酸甲基酯(1eq.,制备如WO2004/087714所述)与2-乙烯基苯硼酸(1.6eq.)进行混合,并加入双(三苯基膦)二氯化钯(0.15eq.)。将该混合物脱气,并加入二噁烷和2M碳酸钠水溶液(5eq.)。在氮气氛下将混合物加热到110℃。2h之后真空蒸发除去全部挥发物,将残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,10:1)。溶剂蒸发后获得黄色晶体产物(83%)。MS(ES+):360.4(M+H+)。
步骤2:甲基3-环己基-1-丙-2-炔-1-基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚
-6-羧酸酯
将甲基3-环己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯溶解在DMF中(0.277M)并加入氢化钠(1.2eq.)。在气体放出终止后,加入溴丙炔(propargyl bromide)的甲苯(80%溶液,1.6eq.)溶液。3h后真空蒸发除去全部挥发物。残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc,20:1)净化。在溶剂蒸发后,获得无色泡沫产物(84%)。MS(ES+):398.4(M+H+)。
将甲基3-环己基-1-丙-2-炔-1-基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯溶解在甲苯中(0.04M),加入4A分子筛并将混合物用氩气吹洗。加入八羰基二钴(1.2eq.),重复吹洗程序,然后将混合物在RT放置搅拌1h。然后将烧瓶浸入预热到110℃的油浴中。在5h后真空蒸发除去全部挥发物。将残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,9:1)。在溶剂蒸发后获得微黄色固体(36%)。MS(ES+):426.4(M+H+)。
步骤4:甲基10-环己基-2-氧-1,2,3,3a,4,14b-六氢环戊[d]吲哚并
[2,1-a][2]苯并氮杂
-7-羧酸酯
将甲基10-环己基-2-氧-1,2,4,14b-四氢环戊[d]吲哚并[2,1-a][2]苯并氮杂-7-羧酸酯溶解在2-丙醇/EtOAc(1:5,0.17M)中,加入10%钯/碳,在脱气后,使用1atm氢气氛。在5h后真空蒸发除去全部挥发物并将残留材料通过快速色谱法(PE∶EtOAc,8.5∶1.5)净化。溶剂蒸发后获得无色固体产物(67%)。MS(ES+):428.4(M+H+)。
步骤5:甲基10-环己基-2-(羟基亚氨基)-1,2,3,3a,4,14b-六氢环戊[d]
吲哚并[2,1-a][2]苯并氮杂
-7-羧酸酯
将甲基10-环己基-2-氧-1,2,3,3a,4,14b-六氢环戊[d]吲哚并[2,1-a][2]苯并氮杂-7-羧酸酯溶在甲醇/EtOAc中(1:1,0.024M),并将该溶液加入到保持在60℃的盐酸羟基胺(2eq.)和醋酸钠(2eq.)的水溶液(0.4M)中。所形成的混合物在60℃放置搅拌2h。真空蒸发除去全部挥发物,并将残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc,7:3)净化。溶剂蒸发后,获得无色固体产物(83%)。MS(ES+):443.4(M+H+)。
将甲基10-环己基-2-(羟基亚氨基)-1,2,3,3a,4,14b-六氢环戊[d]吲哚并[2,1-a][2]苯并氮杂-7-羧酸酯溶解在乙酸(0.016M)中并将该溶液加入到氧化铂(IV)中。使用50psi氢气氛,氢化进行3.5h。过滤该混合物并真空蒸发除去全部挥发物。获得无色固体产物(quant.,5:1-非对映异构体混合物)。MS(ES+):429.5(M+H+)。
将甲基2-氨基-10-环己基-1,2,3,3a,4,14b-六氢环戊[d]吲哚并[2,1-a][2]苯并氮杂-7-羧酸酯溶解在DCM中(0.04M)并用乙酸调节pH为4。加入甲醛水溶液(35%,5eq.)并将该混合物放置搅拌45min。加入氰基硼氢化钠(5eq.)并将该混合物在RT放置搅拌一整夜。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。用硫酸钠干燥有机相并真空蒸发。获得无色固体(94%,5:1-非对映异构体混合物)。将所获得的甲基10-环己基-2-(二甲基氨基)-1,2,3,3a,4,14b-六氢环戊[d]吲哚并[2,1-a][2]苯并氮杂-7-羧酸酯溶解在MeOH/THF/水(1:1:0.5)中得到0.3M溶液。加入1M KOH水溶液(10eq.)并将该混合物加热到45℃。在5h后通过制备RP-HPLC(Waters xterra色谱柱,10% MeCN>99%MeCN,0.1% TFA,10min)分离产物。在冷冻干燥后获得无色固体(37%,单非对映异构体)。结构说明显示rel-all-cis结构。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ 8.15(s,1H),7.90(d,1H,J 8.59),6.54(d,1H,J 8.59),7.50-7.42(m,4H),4.61(d,1H,J 15.15),3.76-3.70(m,2H),2.82-2.70(m,8H),2.26-2.19(m,1H),2.18-2.02(m,4H),1.90-1.87(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.57-1.39(m,4H),1.24-1.15(m,1H);MS(ES+):443.4(M+H+).
实施例2:14′-环己基-1-异丙基螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛(benzoxazocine)]-11′-羧酸
步骤1:5,5-双(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷
将对甲苯磺酸一水合物(0.1eq)在0℃加入到0.2M的2,2-双(溴甲基)丙-1,3-二醇在丙酮/2,2-二甲氧基丙烷(10∶1)的溶液中,并将该溶液在RT搅拌2h。用EtOAc滤过中性氧化铝垫,真空溶剂蒸发后得到标题的白色固体化合物(quant)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ 3.80(s,4H),3.58(s,4H),1.42(s,6H).
步骤2:甲基3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
向甲基2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯(制备如WO2004/087714所述,源自市售的甲基吲哚-6-羧酸酯)在1,2-二甲氧基乙烷和乙醇(5:2,v/v,0.2M)混合物的溶液中加入2eq的Na2CO3(2M水溶液)、1.3eq的(2-羟基苯基)硼酸和0.1eq的四(三苯基膦)钯(0)。将混合物用干燥氮气流彻底脱气,然后加热到100℃一整夜。冷却该反应混合物,用一些EtOAc稀释并用硅藻土(celite)塞过滤。滤出液用EtOAc稀释,有机相用水、盐水清洗并用Na2SO4干燥,随后过滤和真空浓缩。粗材料通过快速色谱法在硅胶(silica gel)上净化(1:7 EtOAc/石油醚,然后1:3)来得到标题的淡黄色固体化合物(60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K) 1.14-1.38(m,3H),1.63-1.81(m,5H),1.82-11.96(m,2H),2.62-2.70(m,IH),3.84(s,3H),6.92(t,J 7.4,1H),7.00(d,J 8.0,1H),7.22(dd,J 1.3,7.5,1H),7.26(dt,J 1.4,8.0,1H),7.57(dd,J 1.2,8.5,1H),7.78(d,J 8.5,1H),7.98(d,J 1.2,1H),9.69(s,1H),11.22(s,1H);MS(ES+)m/z 350(M+H)+.
步骤3:甲基14′-环己基-2,2-二甲基螺[1,3-二噁烷-5,7′-吲哚并 [1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸酯
将5.0eq的NaH(60%在矿物油中的分散体)加入到前述产物的DMF脱气溶液(0.2M)中,并在RT搅拌该溶液20min。然后将混合物放在预热到70℃的油浴中,加入脱气的0.4M的5,5-双(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷(1.5eq)的无水DMF溶液,搅拌混合物1h;加入另外的亲电子试剂(1.5eq)并在70℃继续搅拌3h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应,用1N HCl酸化并用Et2O萃取;有机层用水和盐水清洗,用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。粗产物色谱法净化(PE/EtOAc)得到标题的化合物(50%)并回收起始材料(44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K) 8.44(s,1H),7.84(d,1H,J 8.5),7.74(dd,1H,J 8.5,1.3),7.41(b.t,1H,J 7.8),7.23(dd,1H,J 7.8,1.7),7.13-7.17(m,2H),4.79(d,1H,J 15.3),4.15(d,1H,J 12.5),3.93(s,3H),3.83(d,1H,J 11.8),3.77(d,1H,J 12.5),3.72(d,1H,J 15.3),3.69(d,1H,J 12.3),3.59(d,1H,J 11.8),3.49(d,1H,J 12.3),2.80-2.72(m,1H),2.11-1.68(m,7H),1.66(s,3H),1.45(s,3H),1.21-1.38(m,3H);MS(ES+)m/z 490(M+H)+.
步骤4:14′-环己基-1-异丙基螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯 并噁唑辛]-11′-羧酸
将催化量的对甲苯磺酸一水合物加入到甲基14′-环己基-2,2-二甲基螺[1,3-二噁烷-5,7′-吲哚并[1,2e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸酯在MeOH/THF 1:2的悬浮液(0.03M)中,并在RT搅拌该溶液3h。用EtOAc滤过中性氧化铝垫,真空溶剂蒸发后得到甲基14-环己基-7,7-双(羟基甲基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸酯(quant)。将三氟甲磺酸酐(2.8eq)在0℃加入到甲基14-环己基-7,7-双(羟基甲基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸酯的无水MeCN溶液(0.05M)中,加入DIPEA(3.0eq)并将该混合物在0℃搅拌15min,然后加入另外3.0eq的DIPEA,随后加入iPrNH2(2eq)。将混合物转移到封闭容器中并在70℃继续搅拌4h。加入EtOAc,将有机相用水和盐水清洗,Na2SO4干燥并真空除去溶剂。残留物用水性1NKOH在二噁烷中水解(65℃,一整夜);蒸发干燥得到残留物,将该残留物用RP-HPLC净化得到标题的化合物(4%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,330K)δ 8.50(s,1H),7.87(d,1H,J 8.3),7.70(d,1H,J 8.3),7.51-7.46(m,1H),7.24-7.15(m,3H),5.16(b.d,1H,J 15.9),4.28(d,1H,J12.7),4.20(d,1H,J 12.7),4.1-3.5(m,6H),2.75-2.66(m,1H),2.01-1.58(m,7H),1.39-1.17(m,9H);MS(ES+)m/z 459(M+H)+.
步骤1:甲基2-(2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-3-环己基-1H-吲哚
-6-羧酸酯
在RT和氮气氛下向甲基2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯(制备如WO2004/087714所述,源自市售的甲基吲哚-6-羧酸酯)的二噁烷溶液(0.07M)中加入0.3eq的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。然后加入2eq的水性Na2CO3(2M溶液),随后加入2eq的叔丁基[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸酯,将该反应烧瓶浸入在100℃预热的油浴中2h。冷却该反应混合物并过滤。滤出液用DCM稀释,有机相用H2O、盐水清洗并用Na2SO4干燥,随后过滤和真空浓缩。粗材料用快速色谱法净化(SiO2;1:9 EtOAc/PE)得到标题的固体化合物(69%)。MS(ES+)m/z 449(M+H)+。
步骤2:甲基2-(2-氨基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯
在0℃将TFA(137eq)加入到甲基2-(2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯的DCM溶液(0.1M)中,并在RT搅拌该溶液1h。真空除去挥发物,残留物用EtOAc稀释。将有机相用饱和的水性NaHCO3清洗(两次)和然后用盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥,过滤并真空蒸发除去溶剂得到标题的化合物(quant.)。MS(ES+)m/z 349(M+H)+。
将氯丙烯酸甲基酯(1.7eq),三乙基丁基氯化铵(0.2eq)和碳酸钾(6eq)加入到甲基2-(2-氨基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯在无水MeCN中的溶液(0.02M)中。将该混合物在60℃加热一整夜。冷却该混合物到RT,过滤并真空浓缩。残留物放入MeOH并逐滴加入5eq的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2N在己烷中的溶液)。然后真空除去挥发物并将粗产物通过快速色谱法净化(SiO2;2:8 EtOAc/PE)来得到标题的固体化合物(45%)。MS(ES+)m/z 433(M+H)+。
将氯代乙酰氯(5eq)加入到密封管中,该管包含二甲基13-环己基-6,7-二氢-5H-吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮杂-6,10-二羧酸酯(1eq.)。将混合物在40℃加热一整夜。冷却混合物到RT,随后用EtOAc稀释并用饱和的水性NaHCO3和盐水清洗。有机相用硫酸钠干燥,过滤和真空蒸发来得到标题的化合物(quant.)。MS(ES+)m/z 509(M+H)+。
将N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(6eq)和三乙基胺(1eq)加入到二甲基5-(氯乙酰基)-13-环己基-6,7-二氢-5H-吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮杂-6,10-二羧酸酯的THF溶液(0.04M)中,并将混合物在50℃搅拌2夜。然后真空浓缩溶剂并将混合物用EtOAc稀释,随后用饱和水性NaHCO3和盐水清洗。有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发得到标题的化合物(65%)。MS(ES+)m/z 529(M+H)+。
向甲基11-环己基-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,4-二氧-1,2,3,4,4a,5-六氢吲哚并[1,2-d]吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-8-羧酸酯的THF溶液(0.02M)中加入10eq的BH3.THF(1M THF溶液),并将该溶液在RT搅拌一整夜。然后加入另外10eq的BH3.THF(1M THF溶液)并将该溶液在RT搅拌另外24h。用MeOH仔细稀释反应(达到0.02M的摩尔浓度)并加入1.25M HCl的MeOH溶液(来产生0.24M的最终HCl摩尔浓度)。将反应在70℃加热一整夜。冷却反应到RT,随后真空降低挥发物体积并用EtOAc进行稀释。有机相用饱和的水性NaHCO3和盐水清洗,随后Na2SO4干燥,过滤并真空蒸发溶剂来得到标题化合物(quant)。该材料然后不进行任何另外的净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+)m/z 501(M+H)+。
步骤7:11-环己基-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吲哚
并[1,2-d]吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂
-8-羧酸
将甲基11-环己基-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4,4a,5-六氢吲哚并[1,2-d]吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-8-羧酸酯溶解在二噁烷:H2O(1∶1)的混合物中(0.1M),并向该溶液中加入3eq的KOH水溶液(5N)。将该溶液在60℃搅拌2h。冷却混合物到RT并用水性HCl(1N)酸化。将混合物冷冻干燥,残留物通过RP-HPLC净化(柱Waters XTerraprep.C18,5μm.流动相:用0.1% TFA缓冲的MeCN/H2O)。合并包含纯化合物的部分并冷冻干燥来得到标题化合物(10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA,330K)δ 8.16(s,1H),7.89(d,1H,J 8.4),7.66(d,1H,J 8.4),7.53-7.49(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.31-7.29(m,2H),4.55-4.51(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.55-3.44(m,8H),2.85-2.72(m,8H),2.50-2.49(m,IH),2.07-1.89(m,4H),1.78-1.74(m,2H),1.59-1.56(m,1H),1.40-1.38(m,2H),1.23-1.15(m,1H);MS(ES+)m/z 487(M+H)+.
实施例4:11-环己基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4,17,17a-六氢-6H-吲哚并[2,1-a]吡嗪并[2,1-d][2,5]苯并二氮芳辛(diazocine)-14-羧酸
步骤1:甲基2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]丙烯酸酯
向N-(叔丁氧基羰基)丝氨酸甲基酯的MeCN溶液(0.9M)中加入0.1eq的DIPEA和2.5eq的二碳酸二叔丁基酯,将混合物在RT搅拌一整夜。真空除去挥发物,将残留物置于EtOAc中。有机相用水性NH4Cl,NaHCO3(s.s.)清洗,然后盐水清洗,随后Na2SO4干燥,过滤和真空蒸发溶剂来得到标题化合物(quant)。材料不进行任何另外的净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+)m/z 302(M+H)+。
步骤2:甲基1-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧丙基}-2-
溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯
向甲基2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯(从市售的甲基吲哚-6-羧酸酯如WO2004/087714中所述的来制备)的MeCN溶液(0.2M)中加入6.0eq的K2CO3和1.0eq的甲基2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]丙烯酸酯,将该混合物在RT搅拌一整夜。然后过滤该混合物并将滤出液在真空浓缩来得到标题化合物(98%)。MS(ES+)m/z 636(M+H)+,MS(ES+)m/z638(M+H)+。
步骤3:甲基1-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧丙基}-3-
环己基-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
向甲基1-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧丙基}-2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯的二噁烷溶液(0.15M)中加入6eq的Na2CO3(2M水溶液)、1.5eq(2-甲酰基苯基)硼酸和0.2eq的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将该混合物回流加热1.5h。过滤反应混合物,然后用EtOAc稀释滤出液。有机相用H2O、盐水清洗并用Na2SO4干燥,随后过滤和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法净化(Biotage筒,1.0:9.0EtOAc/PE)来得到标题化合物(65%)。MS(ES+)m/z 663(M+H)+。
步骤4:甲基1-(2-氨基-3-甲氧基-3-氧丙基)-3-环己基-2-(2-甲酰基
苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
向甲基1-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧丙基}-3-环己基-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的DCM溶液(0.05M)中加入显著过量(>100eq)的TFA,并将该溶液在RT搅拌20min。真空除去挥发物,残留物分配在EtOAc和水性NaHCO3中。有机相用盐水清洗,随后Na2SO4干燥,过滤和真空蒸发溶剂来得到标题化合物(quant)。MS(ES+)m/z 463(M+H)+。
步骤5:二甲基14-环己基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮
芳辛-7,11-二羧酸酯
向甲基1-(2-氨基-3-甲氧基-3-氧丙基)-3-环己基-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的1,2-DCE溶液(0.04M)中加入2eq的NaBH(OAc)3,并在RT搅拌该溶液一整夜。反应混合物用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3(s.s.)和盐水清洗,随后Na2SO4干燥,过滤和真空蒸发溶剂来得到标题化合物(quant)。MS(ES+)m/z 447(M+H)+。
步骤6:甲基11-环己基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,4-二氧
-1,2,3,4,17,17a-六氢-6H-吲哚并[2,1-a]吡嗪并[2,1-d][2,5]苯并二氮芳辛
-14-羧酸酯
将1.4eq的NaH(60%的矿物油分散体)加入到二甲基14-环己基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-7,11-二羧酸酯的DMF溶液(0.1M)中,将该溶液在RT搅拌30min。然后加入1.2eq的溴代乙酰溴并将该混合物在RT搅拌20min。向该混合物中加入2eq的N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺,将反应在50℃加热30min。溶液用EtOAc稀释,水洗。水相用EtOAc(×3)进行萃取,并将合并的有机物用盐水清洗,Na2SO4干燥,过滤和真空蒸发溶剂来得到标题化合物。该材料然后不进行任何进一步的净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+)m/z 543(M+H)+。
步骤7:11-环己基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4,17,17a-六氢
-6H-吲哚并[2,1-a]吡嗪并[2,1-d][2,5]苯并二氮芳辛-14-羧酸
向甲基11-环己基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,4-二氧-1,2,3,4,17,17a-六氢-6H-吲哚并[2,1-a]吡嗪并[2,1-d][2,5]苯并二氮芳辛-14-羧酸酯的THF溶液(0.15M)中加入20eq的BH3.Me2S(2M THF溶液),将该混合物在RT搅拌一整夜。通过加入1.25N HCl/MeOH直到泡腾消失来仔细地淬灭反应。然后沸腾混合物到干燥来除去挥发物。将粗残留物溶解在MeOH(0.06M)中并加入10eq的1N NaOH(aq)。将该溶液在60℃搅拌5h。真空蒸发溶剂。粗产物然后通过制备RP-HPLC净化(固定相:柱Waters XTERRA制备C18,5微米。流动相:用0.1%TFA缓冲的MeCN/H2O)。包含纯化合物的部分进行合并和冷冻干燥来得到白色粉末的标题化合物(从二甲基14-环己基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-7,11-二羧酸酯的8%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA,330K)δ 8.15(s,1H),7.93(d,J 8.4,IH),7.90-7.85(m,1H),7.76(d,J 8.4,1H),7.70-7.60(m,2H),7.59-7.49(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.00-3.80(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.70-3.50(m,2H),3.40-3.20(m,5H),2.79(s,6H),2.80-2.70(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.00-1.80(m,3H),1.80-1.60(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.40-1.10(m,4H);MS(ES+)m/z 501(M+H)+.
实施例5:14-环己基-5-甲基-7,8-二氢咪唑并[4,5,1-jk]吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮杂-11-羧酸
步骤1:[3-(乙酰基氨基)-2-氨基苯基]硼酸
在N2下将在EtOH中浆状的10%钯/碳(cat.)加入到[3-(乙酰基氨基)-2-硝苯基]硼酸的EtOH溶液(0.05M)中。反应容器中的气氛用氢气(1atm)吹洗,并在RT强力搅拌反应20min。然后用N2置换该氢气氛,随后通过硅藻土塞子过滤-用EtOH充分清洗。真空浓缩该EtOH溶液来得到褐色固体的粗标题化合物,其立即用于随后的交叉偶合步骤中。MS(ES+)m/z 195(M+H)+。
步骤2:甲基2-[3-(乙酰基氨基)-2-氨基苯基]-3-环己基-1H-吲哚-6-
羧酸酯
将[3-(乙酰基氨基)-2-氨基苯基]硼酸(制备如上面的实施例5步骤1所述)(1.1eq)加入到2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯(从市售的甲基吲哚-6-羧酸酯如WO2004/087714所述来制备)的二噁烷溶液(0.06M)中。引入2M水性Na2CO3(4eq)并在N2气氛下通过超声波对混合物脱气,随后引入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.2eq),在105℃加热2h。冷却该反应到RT,随后分配在EtOAc和水之间。水相用EtOAc二次萃取,合并的有机相用水、盐水清洗,随后用无水硫酸钠干燥,过滤和真空浓缩。通过快速色谱法(5% MeOH/CH2Cl2)净化得到玻璃状的标题化合物(59%)。MS(ES+)m/z 406(M+H)+。
步骤3:甲基2-{3-(乙酰基氨基)-2-[(氯乙酰基)氨基]苯基}-3-环己
基-1H-吲哚-6-羧酸酯
将N-甲基吗啉(1eq)和氯代乙酰氯(1eq)在N2下加入到搅拌的甲基2-[3-(乙酰基氨基)-2-氨基苯基]-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯的CH2Cl2溶液(0.03M)中。在RT搅拌1h后,加入另外的N-甲基吗啉(1eq)和氯代乙酰氯(1eq)。将该反应搅拌另外一小时,然后用CH2Cl2稀释和用1N HCl(aq)、水和盐水清洗。然后用无水硫酸钠干燥有机物、过滤和真空浓缩来得到褐色固体的标题化合物,其不进行另外的净化而用于随后的步骤中(91%)。MS(ES+)m/z 482(M+H)+,484(M+H)+。
在RT和N2下将NaH(60%的矿物油分散体)(1.7eq)加入到搅拌的甲基2-{3-(乙酰基氨基)-2-[(氯乙酰基)氨基]苯基}-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯在无水DMF中的溶液(0.02M)中。强力搅拌该反应1h,随后用1N HCl(aq)淬灭并萃取到EtOAc中。将水相用EtOAc二次萃取,并将合并的有机物用1N HCl(aq)、水和盐水充分清洗,随后无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩来得到褐色玻璃状标题化合物(94%)。该材料不进行另外的净化而用于随后的步骤中。MS(ES+)m/z 446(M+H)+。
在RT和N2下将BH3.Me2S络合物(2M的THF溶液)(20eq)加入到搅拌的甲基4-(乙酰基氨基)-13-环己基-6-氧-6,7-二氢-5H-吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮杂-10-羧酸酯的无水THF溶液(0.02M)中。在45min后加入另外的BH3.Me2S络合物(2M的THF溶液)(5eq),并将反应放置搅拌1h。通过小心加入1N HCl(aq)和MeOH来淬灭反应,随后分配在饱和NaHCO3(aq)和EtOAc之间。有机物用水、盐水清洗,随后用无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩来得到粗产物。通过快速色谱法(3% MeOH/CH2Cl2)净化得到标题化合物(36%)。MS(ES+)m/z 414(M+H)+。
将甲基14-环己基-5-甲基-7,8-二氢咪唑并[4,5,1-jk]吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮杂-11-羧酸酯溶解在H2O/MeOH/THF(1/1/1)的混合物(0.015M)中,加入LiOH.H2O(4.4eq)。搅拌该反应,同时60℃加热3h,随后冷却到RT,用1N HCl(aq)酸化。真空除去挥发物并将残留物通过RP-HPLC净化(固定相:柱Waters XTERRA制备C18,5微米。流动相:用0.1% TFA缓冲的MeCN/H2O)。合并包含纯化合物的部分并冷冻干燥来得到白色粉末标题化合物(68%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ 8.30(s,1H),7.99(d,1H,J 8.6),7.79(d,1H,J 7.6),7.68(d,1H,J 8.6),7.67-7.56(m,2H),5.39-5.29(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.23-4.14(m,1H),3.14-3.06(m,1H),2.73(s,3H),2.19-2.06(m,3H),1.98-1.90(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.55-1.42(m,3H),1.24-1.14(m,1H);MS(ES+)m/z 400(M+H)+.
步骤1:甲基3-环己基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-1H,1′H-2,4′-
双吲哚-6-羧酸酯
向甲基2-溴-3-环己基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-1H-吲哚-6-羧酸酯(从市售的甲基吲哚-6-羧酸酯如WO2004/087714所述来制备)的二噁烷溶液(0.15M)中加入6eq的Na2CO3(2M水溶液)、1.5eq的1H-吲哚-4-基硼酸和0.2eq的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。回流加热该混合物1.5h。过滤该反应混合物,然后用EtOAc稀释滤出液。将有机相用水性Na2CO3、盐水清洗并用Na2SO4干燥,随后过滤和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(Biotage筒,6.0:4.0 EtOAc/PE)净化来得到标题化合物(95%)。MS(ES+)m/z 458(M+H)+。
向甲基3-环己基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-1H,1′H-2,4′-双吲哚-6-羧酸酯的二噁烷溶液(0.10M)中加入3eq的POCl3,将该混合物在140℃搅拌2h。冷却溶液,然后加入过量的1N HCl(aq)并回流加热30min。然后真空除去挥发物来得到标题化合物,其可以直接用于接下来的步骤中。MS(ES+)m/z 413(M+H)+。
向甲基13-环己基-6-氧-6,7-二氢-4H-吲哚并[4′,3′:3,4,5]氮杂并[1,2-a]吲哚-10-羧酸酯的THF溶液(0.15M)中加入20eq的BH3.Me2S(2M THF溶液),并在RT搅拌该混合物一整夜。仔细加入1.25N HCl/MeOH直到泡腾平息来淬灭溶液。然后通过沸腾该混合物到干燥来除去挥发物。将残留物溶解在MeOH(0.06M)中并加入10eq的1N NaOH(aq)。将该溶液在60℃搅拌2h,随后真空除去挥发物。粗产物然后通过制备RP-HPLC来净化(固定相:柱Waters XTERRA制备C18,5微米。流动相:用0.1% TFA缓冲的MeCN/H2O)。合并包含纯化合物的部分并冷冻干燥来得到标题化合物(从甲基3-环己基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-1H,1′H-2,4′-双吲哚-6-羧酸酯12%产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6+TFA,300K)δ 8.20(s,1H),7.85(d,J 8.4,1H),7.65(d,J 8.4,1H),7.45(d,J 7.9,1H),7.30-7.10(m,3H),5.20-5.00(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.30-3.10(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.10-1.80(m,3H),1.70-1.50(m,2H),1.50-1.30(m,3H),1.30-1.00(m,2H);MS(ES+)m/z 385(M+H)+.
实施例7:10-环己基-5H,16H-咪唑并[2,1-d]吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-13-羧酸
步骤1:甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸酯
将甲基2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯(制备如WO2004/087714所述)的DME/EtOH 5:2溶液(0.04M)用[2-(羟基甲基)苯基]硼酸(1.2eq)、Na2CO3(6eq)和Pd(PPh3)4(0.1eq)在80℃进行处理。在1h后,将该混合物用EtOAc稀释,用饱和的水性NaHCO3和盐水清洗,然后干燥并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法在SiO2(7:3 PE/EtOAc)上净化来得到固体标题化合物(93%)。MS(ES+)m/z 364(M+H+)。
步骤2:甲基2-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)苯基]-3-
环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯
将甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸酯的溶液(0.039M)用2,6-二甲基吡啶(lutidine)(2eq)处理,然后用叔丁基(二甲基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.2eq)处理。搅拌该溶液15min。真空除去挥发物来得到残留物,将该残留物用EtOAc稀释,用1N HCl、饱和的水性NaHCO3和盐水清洗,干燥和真空浓缩来得到固体标题化合物(90%)。MS(ES+)m/z 478(M+H+)。
步骤3:甲基1-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-环己基-2-[2-(羟基
甲基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸酯
将前述材料的溶液(0.09M)冷却到0℃并用NaH(60%的矿物油悬浮液,2.7eq)处理。搅拌该混合物30min,然后加热到20℃。加入1-苄基-2-(氯甲基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物(1.1eq)并将该混合物搅拌3h,然后置于EtOAc中,用盐水清洗,干燥和真空浓缩。残留物通过快速色谱法在SiO2上净化(25%-30% EtOAc:PE作为洗提液)来得到标题化合物(18%)。MS(ES+)m/z 534(M+H+)。
步骤4:甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1-(1H-咪唑-2-基甲
基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
将前述材料的MeOH溶液(0.05M)用20wt/%的Pd/C(10%)处理,并在氢气氛下搅拌。将该混合物通过硅藻土过滤,并浓缩滤出液来得到标题化合物(80%)。MS(ES+)m/z 444(M+H+)。
步骤5:甲基10-环己基-5H,16H-咪唑并[2,1-d]吲哚并[2,1-a][2,5]
苯并二氮芳辛-13-羧酸酯
将前述材料溶解在THF中(0.018M),然后加入Ph3P(2.5eq.)和DEAD(2.5eq.)。搅拌该混合物30min,然后真空蒸发溶剂,残留物通过RP HPLC(C18,5μM,H2O/MeCN,用1%TFA作洗提液)直接净化来得到期望的作为TFA盐的产物。MS(ES+)m/z 426(M+H+)。
步骤6:10-环己基-5H,16H-咪唑并[2,1-d]吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二
氮芳辛-13-羧酸
将前述材料溶解在二噁烷/水2:1的溶液(0.043M)中,用5NKOH(3eq)处理并加热到60℃保持1h。该溶液通过RP HPLC(C18,5μM,H2O/MeCN,用1%TFA作洗提液)直接净化来得到期望的作为TFA盐的产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K) 12.8(br s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J 8.4,1H),7.80-7.64(m,5H),7.62-7.52(m,2H),5.78(d,J 17.6,1H),5.49(d,J 14.2,IH),4.78(d,J 17.6,1H),4.54(d,J 14.2,1H),2.76-2.64(m,1H),1.98-1.60(m,7H),1.10-1.40(m,3H),1.60-1.98(m,7H).MS(ES+)m/z 412(M+H+).
实施例8:14-环己基螺[吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-7,3′-氧杂环丁烷]-11-羧酸
将催化量的TsOH一水合物加入到甲基14′-环己基-2,2-二甲基螺[1,3-二噁烷-5,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸酯(如实施例2步骤3来制备)在MeOH/THF 1:2中的悬浮液(0.03M)中,并将该溶液在RT搅拌3h。用EtOAc在中性氧化铝垫上过滤,在真空除去溶剂之后,得到甲基14-环己基-7,7-双(羟基甲基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸酯(quant)。在0℃加入三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(2.8eq)到这种材料在无水MeCN中的溶液(0.05M)中,加入DIPEA(3.0eq),将混合物在0℃搅拌15min,然后加入另外的3.0eq的DIPEA;加入iPrNH2(2eq),将该混合物转移到密封的容器并在70℃继续搅拌4h。加入EtOAc,有机相用水和盐水清洗,在Na2SO4上干燥,真空除去溶剂。将残留物用aq.1N KOH在二噁烷中水解(65℃,一整夜);蒸发干燥得到残留物,将其通过RP-HPLC净化得到标题化合物(15%)和14′-环己基-1-异丙基螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸(4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,330K)δ 1.14-1.38(m,3H),1.56-2.04(m,7H),2.64-2.76(m,1H),3.87(d,J 15.6,1H),4.11(d,J 6.1,1H),4.17(d,J 12.5,1H),4.36(d,J 6.1,1H),4.44(d,J 12.5,1H),4.55(d,J 6.3,1H),4.59(d,J 6.1,1H),5.14(d,J 15.4,1H),7.20-7.24(m,3H),7.47(bt,J 6.6,1H),7.66(d,J 8.3,1H),7.85(d,J8.3,1H),8.38(s,1H);MS(ES+)m/z 418(M+H)+.
实施例9:14′-环己基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸
将TsOH一水合物(1eq.)加入甲基14′-环己基-2,2-二甲基螺[1,3-二噁烷-5,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸酯(实施例2,步骤3)在MeOH/THF 1:3中的悬浮液(0.03M)中,将该溶液在RT搅拌6h。用EtOAc作为洗提液在中性氧化铝垫上过滤,在真空蒸发溶剂之后,得到甲基14-环己基-7,7-双(羟基甲基)-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-11-羧酸酯(91%)。在0℃加入三氟甲磺酸酐(3.5eq)到这种材料在无水MeCN中的溶液(0.05M)中,加入DIPEA(4.0eq),将混合物在0℃搅拌15min,然后加入另外的4.0eq的DIPEA;加入N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺(2eq),将混合物在70℃搅拌2h。在除去溶剂后,加入EtOAc,有机相用水和盐水清洗,在Na2SO4上干燥,真空除去溶剂。残留物在脱气条件下用aq.1N KOH在二噁烷中水解(75℃,2h);在0℃用1N HCl淬灭后,蒸发干燥得到残留物,其通过RP-HPLC净化来得到标题化合物(TFA盐,25%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K) 1.15-1.37(m,3H),1.22(t,7.1,6H),1.57(bd,J 11.6,1H),1.67-1.74(m,2H),1.84(bd,J 11.6,1H),1.90-2.02(m,3H),2.64-2.68(m,1H),3.18(q,J 7.1,4H),3.24-3.30(m,2H),3.74(bs,2H),3.86(d,J 10.4,1H),3.95(bd,J 15,1H),4.09(d,J 10.8,1H),4.14(d,J10.4,1H),4.24(bd,J 12.5,1H),4.28(bd,J 12.5,1H),4.37(d,J 10.8,1H),5.21(bd,J 15,1H),7.20-7.22(m,3H),7.48-7.51(m,1H),7.69(d,J 8.4,1H),7.90(d,J 8.4,1H),8.55(s,1H);MS(ES+)m/z 516(M+H)+.
实施例10:14′-环己基-1-(N,N-二甲基-β-丙氨酰基)螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸
步骤1:甲基1-苄基-14′-环己基螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5] 苯并噁唑辛]-11′-羧酸酯
该化合物是从14′-环己基-2,2-二甲基螺[1,3-二噁烷-5,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸酯(实施例2,步骤3)和苄基胺如实施例9所述来制备的。快速色谱法(PE:EtOAc 2:1)得到标题化合物和甲基14-环己基螺[吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-7,3′-氧杂环丁烷]-11-羧酸酯的混合物,产率65%。MS(ES+)m/z 521(M+H)+。
步骤2:甲基14′-环己基螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑 辛]-11′-羧酸酯
将甲基1-苄基-14′-环己基螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸酯在MeOH和EtOAc(2:1)中0.07M溶液在10% Pd/C和3M HCl存在下在氢气氛中搅拌3天。将该反应混合物在硅藻土上过滤并用甲苯,戊烷和Et2O共蒸发直到获得固体;该固体用Et2O清洗并干燥来得到作为其盐酸盐的标题化合物(46%)。MS(ES+)m/z431(M+H)+。
步骤3:14′-环己基-1-(N,N-二甲基-β-丙氨酰基)螺[吖丁啶-3,7′-吲 哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸
将甲基14′-环己基螺[吖丁啶-3,7′-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸酯(HCl盐)溶解在无水DCM(0.1M)中,加入DIPEA(4eq.),N,N-二甲基-β-丙胺酸(2eq.)和HATU(3eq.),并将该混合物在RT搅拌4h;在溶剂蒸发后,将残留物置于EtOAc中并用饱和NaHCO3、水和盐水清洗,用Na2SO4干燥并浓缩来得到标题化合物的甲基酯,其用aq.1N KOH/二噁烷2:1水解(在50℃为2h,然后在RT一整夜);蒸发干燥来得到一种残留物,其通过RP-HPLC净化得到标题化合物(TFA盐,20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,330K) 1.17-1.38(m,3H),1.57-2.01(m,7H),2.62-3.38(m,5H),2.77(s,3H),2.81(s,3H),3.67-4.42(m,7H),4.98-5.04(m,1H),7.20-7.26(m,3H),7.48-7.54(m,IH),7.68(bd,J 7.8,1H),7.88(d,J 8.4,1H),8.28-8.34(m,1H);MS(ES+)m/z 516(M+H)+
实施例11:(7R)-14-环己基-1′-甲基螺[吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-7,2′-吡咯烷]-11-羧酸
步骤1:(3R,7aR)-7a-[(苄氧基)甲基]-3-(三氯甲基)四氢-1H-吡咯并 [1,2-c][1,3]噁唑-1-酮
将水合氯醛(1.5eq)加入到L-脯氨酸的CHCl3溶液(1M)中,回流该悬浮液(逆相Dean-Stark肼)6h;将混合物用水清洗,水相用CHCl3再萃取,将合并的有机层干燥和浓缩。残留物再结晶(EtOH)来得到72%产率的(3R,7aS)-3-(三氯甲基)四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-1-酮。将该材料溶解在无水THF(0.12M)中,在-78℃加入2M LDA(1.5eq)并将混合物搅拌40min;加入60%苄基氯甲基醚(3eq)并从-78到0℃继续搅拌3h;在用水淬灭后,将混合物用CHCl3(3x)萃取,用Na2SO4干燥和浓缩。通过快速色谱法(PE:EtOAc 5:1)得到标题化合物,其不需进一步表征而用于接下来的反应中(48%)。
步骤2:(7aR)-7a-[(苄氧基)甲基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑 -3-酮
将SOCl2(2.5eq)在0℃加入到(3R,7aR)-7a-[(苄氧基)甲基]-3-(三氯甲基)四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-1-酮在无水MeOH中的0.2M溶液中,并将该混合物在RT搅拌20min,然后回流4h。在除去挥发物后,将残留物置于EtOAc中并用饱和NaHCO3,水和盐水清洗,干燥和浓缩。将粗甲基2-[(苄氧基)甲基]-L-脯氨酸酯在无水Et2O中的0.2M溶液在0℃加入到搅拌的LiBH4(1.6eq.)和MeOH(1.6eq.)在无水Et2O中的混合物(0.3M)中;将该混合物在RT搅拌2h,然后用水淬灭,用EtOAc稀释,用水和盐水清洗,干燥和浓缩来得到{(2S)-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-2-基}甲醇,其同样使用。将该材料溶解在无水DCM中(0.2M)并用羰基二咪唑(2.5eq.)在RT处理一整夜;在用DCM稀释后,将混合物用1N HCl、sat NaHCO3和盐水清洗,用Na2SO4干燥和浓缩。通过快速色谱法(PE:EtOAc 2:1)得到标题化合物,整体产率为43%。
步骤3:[(7aS)-3-氧二氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-7a(5H)-基]甲 基4-硝基苯磺酸酯
将10% Pd/C(0.12eq.)加入到(7aR)-7a-[(苄氧基)甲基]四氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮的0.1M的MeOH溶液中,并将该混合物在氢气氛下在RT搅拌一整夜;在硅藻土上过滤,在除去溶剂后得到残留物,将残留物溶解在无水DCM(0.1M)中并在RT用4-硝基苯磺酰氯(1.3eq.)在TEA(2eq.)和催化DMAP存在下处理2h;该混合物用DCM稀释并用1N HCl、sat NaHCO3和盐水清洗,干燥和浓缩得到产率84%的粗4-对硝基苯磺酸酯(nosylate),其不进一步表征而使用。
步骤4:甲基2-[2-(苄氧基)苯基]-3-环己基-1-{[(7aR)-3-氧二氢-1H- 吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-7a(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-6-羧酸酯
将甲基3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯(制备如WO2006/046030;实施例9,步骤1)在无水DMF中的0.1M溶液用固体K2CO3(1.5eq.)进行处理,随后经由注射管用纯的苄基溴(1.0eq.)处理。将所形成的悬浮液搅拌一整夜。加入1N HCl,并将混合物在EtOAc中萃取。有机层用水和盐水清洗,然后用Na2SO4干燥并蒸发。残留物用少部分的戊烷研碎,干燥后得到灰白色固体甲基2-[2-(苄氧基)苯基]-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯(93%)。加入60% NaH(2eq.)到这种材料(1.6eq.)在无水DMF中的0.2M溶液中,在搅拌20min后,加入[(7aS)-3-氧二氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-7a(5H)-基]甲基4-硝基苯磺酸酯(1eq.)在无水DMF中的0.2M溶液,并且在65℃继续搅拌4h。在用饱和NH4Cl淬灭后,将混合物用EtOAc萃取,用水和盐水清洗,用Na2SO4干燥并浓缩;通过快速色谱法(PE:EtOAc 2:1)得到标题化合物(48%)。
步骤5:甲基2-[2-(苄氧基)苯基]-1-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(羟
基甲基)吡咯烷-2-基]甲基}-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯
将1M aq.KOH(15eq.)加入到甲基2-[2-(苄氧基)苯基]-3-环己基-1-{[(7aR)-3-氧二氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-7a(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-6-羧酸酯在MeOH中的0.08M溶液中,并将该混合物回流2天。在用一当量的aq.HCl淬灭和挥发物蒸发之后,将残留物置于甲苯:MeOH4:1中(0.1M)并且在RT用过量的(2.5eq.)TMS-重氮甲烷处理1h;蒸发溶剂来得到粗甲基2-[2-(苄氧基)苯基]-3-环己基-1-{[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-6-羧酸酯。向这种材料在无水DCM中的0.1M溶液中加入TEA(3eq.)和Boc2O(1.5eq.),并将该混合物在RT搅拌一整夜,在用sat NaHCO3淬灭后,将混合物用EtOAc萃取,用盐水清洗,干燥和浓缩;通过色谱法(PE/EtOAc2:1)得到标题化合物(57%)。
步骤6:1′-叔丁基11-甲基(7R)-14-环己基-1′H-螺[吲哚并[1,2-e][1,5] 苯并噁唑辛-7,2′-吡咯烷]-1′,11-二羧酸酯
将10% Pd/C(0.2eq.)加入到甲基2-[2-(苄氧基)苯基]-1-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-2-基]甲基}-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸酯在MeOH中的0.03M溶液中,并将该混合物在H2氛和RT下搅拌2.5h;在硅藻土上过滤,除去溶剂后得到残留物(甲基1-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-2-基]甲基}-3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯),将该残留物溶解在无水DCM中(0.1M)并在RT加入到Ph3P(2.2eq.)和DIAD(2.2eq.)在无水DCM中的混合物(0.5M)中;回流90min之后,真空蒸发除去全部挥发物,残留物通过色谱法(PE∶EtOAc,2:1)净化来得到标题化合物(17%)。
步骤7:(7R)-14-环己基-1′-甲基螺[吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛 -7,2′-吡咯烷]-11-羧酸
将1′-叔丁基11-甲基(7R)-14-环己基-1′H-螺[吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-7,2′-吡咯烷]-1′,11-二羧酸酯在DCM:TFA3:1中的0.03M溶液在RT搅拌2h;将在蒸发后所获得的残留物溶解在MeOH(0.05M)中,加入TEA(3eq)、AcOH(5eq.)和NaCNBH3(1.5eq.);在加入37% aq.甲醛(2.7eq.)之后,将混合物在RT搅拌4h。蒸发MeOH之后,将残留物置于EtOAc中并用饱和NaHCO3和盐水清洗,用Na2SO4干燥和浓缩得到标题化合物的甲基酯(96%),将其用aq.1N KOH:MeOH2:1进行水解(60℃,2h);蒸发干燥来得到一种残留物,该残留物通过RP-HPLC净化得到标题化合物(TFA盐,36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,330K) 1.12-1.44(m,3H),1.60-1.77(m,4H),1.83-2.10(m,7H),2.66-2.78(m,1H),2.94(s,3H),3.52(bs,1H),3.76(bs,1H),4.22-4.32(m,1H),4.97(bs,1H),7.23-7.24(m,3H),7.49-7.52(m,1H),7.69(d,J 8.4,1H),7.89(d,J 8.4,1H),8.35(s,1H);MS(ES+)m/z 445(M+H)+.
步骤1:(2-溴-5-甲氧基苯基)甲醇
将2-溴-5-甲氧基安息香酸(1eq.)溶解在无水THF中(0.55M溶液),向该溶液中逐滴加入硼烷合二甲硫醚络合物(2M的THF溶液,1eq.)。将混合物放置搅拌一整夜,然后加入在MeOH中的HCl,将混合物升温到60℃。蒸发掉全部的挥发物,将残留材料溶解在DCM中。该溶液用1N HCl和用盐水清洗,然后用Na2SO4干燥并真空蒸发。获得一种无色油(94%),其不进行进一步的表征而用于接下来的反应中。
步骤2:[(2-溴-5-甲氧基苄基)氧](三异丙基)硅烷
将(2-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(1eq.)溶解在无水DMF中(1.1M溶液),加入咪唑(1.05eq.)。向该搅拌的溶液中加入三异丙基氯化甲硅烷(1.1eq.),将所形成的混合物在RT放置搅拌8h。真空蒸发除去全部挥发物,残留材料用PE/EtOAc(9:1)在硅胶垫上过滤。在真空蒸发后,获得无色油产物(94%),其不进行进一步的表征而用于接下来的反应中。
步骤3:(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)硼酸
将[(2-溴-5-甲氧基苄基)氧](三异丙基)硅烷(1eq.)溶解在无水THF中(0.43M溶液),并将该溶液冷却到-78℃。加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液,1.05eq.)溶液,将所形成的混合物在-78℃放置搅拌1h。然后逐滴加入硼酸三异丙基酯(50%的THF溶液,1.3eq.),将混合物升温到RT一整夜。加入1N HCl,将所形成的混合物在RT放置搅拌30min。真空除去THF并用Et2O代替。将有机相用水和用盐水清洗,然后用Na2SO4干燥,并真空蒸发。获得无色油产物(64%产率,65%纯度),其不进行进一步的表征而用于接下来的反应中。
步骤4:甲基3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]
甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
将2-溴-3-环己基吲哚-6-羧酸甲基酯(1eq.,如WO2004/087714所述从市售的甲基吲哚-6-羧酸酯来制备)和(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)硼酸(1.1eq.)溶解在二噁烷中(0.125M溶液)并加入2M aq.碳酸钠溶液(3.3eq.)。将该混合物脱气并用氩气吹洗。然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(0.1eq.),将该混合物在氩气氛下加热到110℃。在这个温度5h之后,真空蒸发除去全部挥发物并将残留材料溶解在EtOAc中。将溶液用水和用盐水进行萃取,然后用Na2SO4干燥并真空蒸发。将残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc,9:1)净化。在溶剂蒸发后获得灰白泡沫产物(81%)。该材料不进行进一步的表征而用于接下来的反应中。
步骤5:甲基1-烯丙基-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅
烷基)氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
将甲基3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯(1eq.)溶解在DMF中(0.34M溶液),并将该溶液脱气。加入NaH(1.1eq.)并将该混合物放置搅拌5min。加入烯丙基溴(1.2eq.)并继续搅拌5h。真空蒸发除去全部挥发物,将残留材料溶解在Et2O中。将该溶液用0.5N HCl、饱和的aq.NaHCO3溶液和用盐水清洗。在有机相用Na2SO4干燥之后,真空蒸发除去全部挥发物并将残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc,10:1)净化。在溶剂蒸发后获得无色粘性固体产物(84%)。该材料不进行进一步的表征而用于接下来的反应中。
步骤6:甲基1-烯丙基-3-环己基-2-[2-(羟基甲基)-4-甲氧基苯
基]-1H-吲哚-6-羧酸酯
将甲基1-烯丙基-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯(1eq.)溶解在THF中(0.28M溶液),加入四丁基氟化铵在THF中的1M溶液(1eq.)。将该混合物在RT放置搅拌2h,然后真空蒸发除去全部挥发物,并将残留材料溶解在Et2O中。将该溶液用1N HCl、饱和的NaHCO3水溶液和用盐水清洗。将有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发。将残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc,8:2)净化。溶剂蒸发后获得无色泡沫产物(88%)。MS(ES+):434.2(M+H+)。
步骤7:甲基1-烯丙基-3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-
吲哚-6-羧酸酯
将DMSO(5eq.)溶解在DCM中并将该溶液冷却到-78℃。向该搅拌的溶液中加入草酰氯(2.5eq.)并将该混合物放置搅拌30min。加入甲基1-烯丙基-3-环己基-2-[2-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-1H-吲哚-6-羧酸酯(1eq.)的DCM溶液(0.25M溶液),将该混合物在-78℃放置搅拌30min。加入Et3N(8eq.)并将混合物升温到0℃。在此温度继续搅拌2h,然后在RT继续搅拌一整夜。将混合物用DCM稀释,然后用水、1NHCl、饱和的aq.NaHCO3溶液和用盐水清洗。在用Na2SO4干燥后,真空蒸发除去全部挥发物。残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc,9:1)净化。溶剂蒸发后获得黄色泡沫产物(88%)。MS(ES+):432.1(M+H+)。
步骤8:甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基
-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-羧酸
酯
将甲基1-烯丙基-3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯(1eq.)溶解在甲苯(0.05M溶液)中并加入肌氨酸(1.1eq.)。在加热到110℃保持90min之后,加入20体积%的DMF并继续加热2h。在冷却到RT之后,将该混合物用EtOAc稀释,所形成的溶液用1NHCl、饱和的NaHCO3水溶液和用盐水萃取。在用Na2SO4干燥后,真空蒸发除去全部挥发物。残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc,8:2)净化。获得无色泡沫的产物(61%),其不进行进一步的表征而用于接下来的反应中。
将甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(1eq.)溶解在MeOH/THF中(0.02M溶液)并加入2N NaOH溶液(30eq.)。将该混合物升温到50℃一整夜。真空蒸发除去全部挥发物,将残留材料通过质量监测的制备HPLC进行净化。冷冻干燥产物部分,获得微黄色粉末产物(TFA盐,59%)。1H-NMR分析显示顺式构型。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K) 8.19(s,1H),7.92(d,1H,J 8.48),7.67(d,1H,J 8.44),7.50(d,1H,J 8.59),7.33(dd,1H,J 2.52+8.54),7.26(d,1H,J 2.45),4.70(t,1H,J 9.80),4.55(d,1H,J 14.32),3.90(s,3H),3.72(d,1H,J 12.49),3.39-3.37(m,1H),2.94-2.92(m,2H),2.63-2.61(m,2H),2.08-1.74(m,7H),1.60-1.16(m,4H);MS(ES+):445.4(M+H+).
将甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(实施例12,步骤8,1eq.)溶解在DCM中并将该溶液冷却到-78℃。在搅拌和氩气氛下加入三溴化硼(2eq.)的1M己烷溶液。将该混合物在-78℃放置搅拌3h,然后升温到RT一整夜。LC-MS显示一种单脱甲基化材料和起始材料的2:1混合物。加入另外5eq.的BBr3的己烷溶液,并在RT继续搅拌。在3h后,全部的材料转化为双脱甲基化材料。将该混合物用DCM稀释并用0.5N HCl萃取。将该aq.溶液用DCM和用EtOAc清洗。将水相冷冻干燥,获得呈褐色粉末产物。将该材料通过质量监控的制备HPLC进行净化。在冷冻干燥之后,获得无色粉末的TFA盐(21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K) 7.90(d,IH,J 8.44),7.67-7.65(m,2H),7.39(d,1H,J 8.44),7.12-7.10(m,1H),7.03(d,1H,J 2.04),4.64-4.50(m,2H),3.82-3.35(m,2H),3.18-2.80(m,3H),2.59(d,2H,J 4.48),2.08-1.76(m,8H),1.59-1.24(m,4H),3H被隐藏在水信号下;MS(ES+):431.6(M+H+).
将粗rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-羟基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸(实施例13,1eq.)溶解在甲苯/MeOH/DCM中并加入TMS-重氮甲烷(1.2eq.)。将该混合物在RT放置搅拌。在10min之后,观察到形成了单脱甲基化化合物。加入另外的TMS-重氮甲烷(3eq.)并在RT继续搅拌。在180min之后加入2N HCl的Et2O溶液,将该混合物放置搅拌5min。真空蒸发除去全部挥发物并将残留材料溶解在DCM中。将该溶液用饱和的aq.NaHCO3溶液和用盐水清洗。在用Na2SO4干燥之后,真空蒸发除去全部挥发物。将残留材料冷冻干燥得到黄色无定形粉末,其不进行进一步的表征而用于接下来的反应中。
步骤2:甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-1-甲基-13-(吡啶-3-基甲氧
基)-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-羧
酸酯
将甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-羟基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(1eq.)溶解在DMF中并加入NaH(2.2eq.)。将该黑褐色混合物在RT放置搅拌15min,然后加入3-(氯甲基)盐酸吡啶(1.1eq.)并将该混合物放置搅拌一整夜。真空蒸发除去全部挥发物,将残留材料置于Et2O中。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液和用盐水清洗。在用Na2SO4干燥后真空蒸发除去全部挥发物。将残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc1:1+2%MeOH)净化。溶剂蒸发后将残留材料置于EtOAc中并过滤。获得微黄色玻璃状固体产物;(42%)。
将甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-1-甲基-13-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(1eq.)溶解在THF/MeOH中并加入1M的KOH水溶液(5eq.)。将该混合物升温到50℃。在7h后冷却混合物到RT并放置搅拌一整夜。然后蒸发全部的挥发物,将残留材料通过质量监控的制备HPLC进行净化。在冷冻干燥之后获得无定形的微黄色固体产物(TFA盐,64%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K) 8.84(d,1H,J 6.08),8.68(d,1H,J 4.52),8.31-8.10(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.68-7.61(m,2H),7.53-7.35(m,3H),5.34(s,2H),4.75-4.54(m,2H),3.83-3.71(m,1H),3.37-3.26(m,1H),2.95-2.79(m,3H),2.62-2.61(m,2H),2.07-1.76(m,7H),1.57-1.24(m,4H),2H被隐藏在DMSO信号下;MS(ES+):522.4(M+H+).
实施例15:(2E)-3-[4-({[1-({[rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-基]羰基}氨基)环戊基]羰基}氨基)苯基]丙烯酸
步骤1:乙基(2E)-3-[4-({[1-({[rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基
-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-基]羰基}氨基)环戊基]羰基}氨基)苯基]丙烯酸酯
将rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸(实施例12,步骤9,1eq.)和乙基(2E)-3-(4-{[(1-氨基环戊基)羰基]氨基}苯基)丙烯酸酯盐酸盐(2eq.,如WO2006/029912所述制备)溶解在DMF中并加入HATU(2eq.),随后加入DIPEA(8eq.)。将该混合物在RT放置搅拌一整夜。真空蒸发除去全部挥发物并将残留材料溶解在EtOAc中。将该溶液用1N HCl、aq.饱和的NaHCO3溶液和用盐水清洗。在用Na2SO4干燥后真空蒸发除去全部挥发物。获得黄色玻璃状固体产物,不进行进一步的表征而用于接下来的反应中。
步骤2:(2E)-3-[4-({[1-({[rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-
甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-
基]羰基}氨基)环戊基]羰基}氨基)苯基]丙烯酸
将乙基(2E)-3-[4-({[1-({[rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-基]羰基}氨基)环戊基]羰基}氨基)苯基]丙烯酸酯(1eq.)溶解在THF/MeOH中并加入1M KOH溶液(5eq.)。将该混合物升温到50℃一整夜。真空蒸发除去全部挥发物并将残留材料通过质量监控的制备HPLC净化。在冷冻干燥之后获得微黄色无定形固体产物(TFA盐,51%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ 9.68(s,1H),8.36-8.29(m,1H),8.21-8.18(m,IH),7.88-7.83(m,1H),7.67-7.58(m,5H),7.54-7.48(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.39(d,1H,J 15.93),4.75-4.70(m,1H),4.55-4.51(m,1H),3.91(s,3H),3.78-3.75(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.93-2.65(m,4H),2.38-2.34(m,2H),2.11-1.62(m,14H),1.42-1.15(m,4H),2H被隐藏在DMSO信号下;MS(ES+):701.5(M+H+).
步骤1:甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸酯
将2-溴-3-环己基吲哚-6-羧酸甲基酯(1eq.,如WO2004/087714所述从市售的甲基吲哚-6-羧酸酯来制备)与[2-(羟基甲基)苯基]硼酸(1.5eq.)相混合,并加入双(三苯基膦)二氯化钯(0.2eq.)。将该混合物脱气并加入二噁烷和2M的Na2CO3水溶液(2eq.)。将该混合物在N2氛下加热到110℃一小时,然后用EtOAc稀释和用盐水清洗。将有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,4:1)。在溶剂蒸发后获得橙色固体产物(95%)。MS(ES+):364.3(M+H+)。
步骤2:甲基3-环己基-2-(2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯
基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
向冰冷却的甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸酯和咪唑(2eq.)的DMF溶液(0.4M)中逐滴加入氯(三异丙基)硅烷(2eq.)。将该混合物在RT搅拌7h,用EtOAc稀释,用饱和aq.NH4Cl和盐水清洗。将有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发。残留材料进行快速色谱法(PE∶EtOAc,6∶1)。溶剂蒸发后获得无色油产物(97%)。MS(ES-):519.7(M-H+)。
步骤3:甲基1-烯丙基-3-环己基-2-(2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]
甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
向甲基3-环己基-2-(2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的DMF溶液(0.13M)中加入NaH(2eq.)。在20min后加入烯丙基溴(1.5eq.)并将该混合物在RT搅拌2h,用Et2O稀释,用sataq.NH4Cl和盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发。残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,10:1)。溶剂蒸发后获得黄色固体产物(67%)。
步骤4:甲基1-烯丙基-3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-6-
羧酸酯
将四丁基氟化铵(1.3eq.,1M的THF溶液)逐滴加入到冰冷的甲基1-烯丙基-3-环己基-2-(2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的THF溶液(0.036M)中。将该混合物在RT搅拌1h,然后用EtOAc稀释,用饱和的aq.NH4Cl、水和盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,4:1)。溶剂蒸发后获得无色固体产物(95%)。MS(ES+):404.3(M+H+)。
步骤5:甲基1-烯丙基-3-环己基-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-羧
酸酯
将草酰氯(2.5eq.,2M的DCM溶液)在-70℃和氮气氛下加入到DMSO(5eq.)的无水DCM溶液中并将该混合物搅拌30min;然后加入甲基1-烯丙基-3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸酯的DCM溶液并在相同温度继续搅拌30min,随后加入NEt3(8eq.)。在搅拌20min之后,在0℃将该混合物用DCM稀释,然后用水、1N HCl、饱和的NaHCO3水溶液和盐水清洗。将有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。该残留材料不进行进一步的表征而用于接下来的步骤中。MS(ES+):402.2(M+H+)。
在氮气氛下将甲基1-烯丙基-3-环己基-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯、甘氨酸(10eq.)和NEt3(8eq.)的DMF溶液(0.042M)在150℃加热。在2h后真空除去全部的挥发物,将残留材料进行快速色谱法(EtOAc:PE75:25,NEt3 0.5%)。溶剂蒸发后获得无色固体产物(60%)。MS(ES+):415.3(M+H+)。
步骤7:7-甲基rel-(3aS,14bS)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-10-环己基
-2,3,3a,14b-四氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-1,7(4H)-二
羧酸酯
向甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯的DMF溶液(0.1M)中加入1-(2-氯乙基)盐酸吡咯烷(1.2eq.)和K2CO3(3eq.)。在2h之后在60℃真空除去溶剂,将残留材料通过快速色谱法(EtOAc:PE:MeOH:NEt3 70:25:3:2)净化。溶剂蒸发后获得产率77%的产物。MS(ES+):556.4(M+H+)。
向甲基rel-(3aS,14bS)-7-甲基1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-10-环己基-2,3,3a,14b-四氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-1,7(4H)-二羧酸酯在二噁烷中的0.05M溶液中加入1M的KOH水溶液(10eq.),并将该混合物加热到70℃。在1.5h后,将混合物通过加入1N HCl(10eq.)中和,然后真空除去全部的挥发物。将产物通过制备RP-HPLC(WatersX-terra柱)分离。在冷冻干燥后获得黄色固体(TFA盐,19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TFA-d,300K)δ 8.19-8.18(m,2H),7.90-7.87(m,2H),7.62(d,2H,J 7.8),7.51-7.48(m,4H),7.41-7.39(m,2H),7.26-7.24(m,2H),4.80-4.74(m,2H),4.70(d,2H,J 8.0),4.57(d,2H,J 8.0),4.27-4.26(m,2H),4.16-4.09(m,2H),3.82-3.71(m,2H),3.58-3.45(m,6H),3.29-3.22(m,4H),3.18-3.08(m,4H),2.87-2.86(m,2H),2.07-1.86(m,14H),1.79-1.52(m,14H),1.37-1.13(m,6H).MS(ES+):542.4(M+H+).
向甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(实施例16,步骤6)0.1M的DCM溶液中加入N,N-二甲基甘氨酸(0.7eq.)、HATU(1eq.)和DIPEA(2.5eq.),将混合物在RT搅拌18h。真空除去溶剂,残留材料通过快速色谱法(PE:EtOAc,4:1,NEt31%)净化。溶剂蒸发后获得73%产率的白色固体产物。MS(ES+):500.5(M+H+)。
向甲基rel-(3aS,14bS)-10-环己基-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯的0.05M二噁烷溶液中加入1M KOH溶液(10eq.),将该混合物加热到70℃。在3h后将该混合物通过加入1N HCl(10eq.)中和,然后真空除去全部的挥发物。产物通过制备RP-HPLC(Waters X-terra柱)来分离。在冷冻干燥之后获得白色固体(TFA盐,26%产率,3/1比例的两种阻转异构物(atropoisomer)的混合物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d,300K,主要阻转异构物) 8.20(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.64-7.63(m,1H),7.57-7.42(m,3H),7.27-7.19(m,1H),4.84-4.77(m,2H),4.41(d,1H,J16.2),4.23(d,1H,J 16.2),3.90-3.82(m,1H),3.58-3.56(m,1H),3.06-3.04(m,1H),2.83-2.79(m,6H),2.17-2.14(m,1H),2.03-1.87(m,5H),1.73-1.55(m,4H),1.39-1.24(m,4H);MS(ES+):486.5(M+H+).
实施例18:rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸
步骤1:甲基 3-环己基-1-丙-2-炔-1-基-2-(2-{[(三异丙基甲硅烷基)
氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
向冰冷却的甲基3-环己基-2-(2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的DMF溶液(0.13M)中加入NaH(2eq.)。在20min之后,加入炔丙基溴(80%甲苯溶液)(1.5eq.)并将该混合物在0℃搅拌1h,用Et2O稀释,用sat aq.NH4Cl和盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,20:1)。溶剂蒸发后获得黄色油产物(67%)。MS(ES+):558.7(M+H+)。
步骤2:甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1-丙-2-炔-1-基-1H-吲
哚-6-羧酸酯
将四丁基氟化铵(1.3eq.,1M的THF溶液)逐滴加入到冰冷却的甲基3-环己基-1-丙-2-炔-1-基-2-(2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯的THF溶液(0.036M)中。将该混合物在0℃搅拌1h,然后用EtOAc稀释,用饱和的aq.NH4Cl、水和盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,3:1)。溶剂蒸发后获得白色固体产物(63%)。MS(ES+):402.6(M+H+)。
步骤3:甲基3-环己基-2-(2-甲酰基苯基)-1-丙-2-炔-1-基-1H-吲哚
-6-羧酸酯
将草酰氯(2.5eq.,2M的DCM溶液)在-70℃和N2气氛下加入到DMSO(5eq.)的无水DCM溶液中,并将该混合物搅拌30min;然后加入甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1-丙-2-炔-1-基-1H-吲哚-6-羧酸酯的DCM溶液,并在同样的温度继续搅拌30min。随后加入NEt3(8eq.)。在0℃搅拌20min之后,将该混合物用DCM稀释,用水、1N HCl、饱和的NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。所获得的黄色固体不进行净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+):400.5(M+H+)。
步骤4:甲基1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-环己基-1,4二氢
吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-羧酸酯和甲基
rel-(3aS,14bR)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-环己基
-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-羧酸
酯
将甲基-3-环己基-2-(2-甲酰基苯基)-1-丙-2-炔-1-基-1H-吲哚-6-羧酸酯和({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)乙酸(1.5eq.,根据J.Org.Chem.2001,66,4915制备)的甲苯溶液(0.042M)使用Dean Stark阱在N2气氛和140℃进行加热。在6h之后,真空除去全部的挥发物,残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,5:1)。溶剂蒸发后得到甲基-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-环己基-1,4-二氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(MS(ES+):554.3(M+H+))和甲基-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-环己基-1,2,4,14b-四氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(MS(ES+):556.3(M+H+))的1/1.4比例的混合物,整体产率为92%。向该混合物的0.05M的EtOAc溶液中加入Pd/C(10wt.%,0.15eq.)并将该混合物在H2-氛下和RT放置搅拌4h。在硅藻土垫过滤之后,将粗产物通过快速色谱法(PE:EtOAc,1:1)净化得到甲基1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-环己基-1,4-二氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(32%)和甲基rel-(3aS,14bR)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-环己基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(22%),MS(ES+):558.6(M+H+)。
在RT将甲基rel-(3aS,14bR)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-环己基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯的DCM溶液(0.15M)和TFA(22eq.)搅拌1h。真空除去全部的挥发物,将残留材料不进行净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+):458.6(M+H+)。
步骤6:甲基rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙
基]-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-羧
酸酯
将甲基rel-(3aS,14bR)-1-(2-氨基乙基)-10-环己基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(作为TFA盐)溶解在MeOH中(0.1M)并加入AcOH(5eq.),随后加入NEt3(3eq.)。加入甲醛的水溶液(37%,3eq.)并将该混合物放置搅拌10min。加入NaCNBH3(2eq.)并将该混合物在RT放置搅拌3h。蒸发全部的挥发物,将残留材料溶解在EtOAc中,用水清洗,用Na2SO4干燥和真空蒸发。粗材料不进行净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+):486.6(M+H+)。
向甲基rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯在MeOH/二噁烷1:1的混合物中的0.05M溶液中加入KOH水溶液1M(10eq.),并将混合物加热到70℃。在1.5h后将混合物用1N HCl(10eq.)中和,然后真空除去挥发物。将产物通过制备RP-HPLC(Waters X-terra柱)分离。在冷冻干燥后获得白色固体(TFA盐,三个步骤总产率为30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TFA-d,300K) 8.21(s,1H),7.92(d,1H,J 8.6),7.66(d,1H,J 8.6),7.63-7.55(m,4H),4.76(d,1H,J 14.9),4.09(d,1H,J 12.4),3.88-3.77(m,2H),3.59-3.38(m,4H),2.77-2.71(m,7H),2.39-2.37(m,1H),2.02-1.88(m,4H),1.76-1.71(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.38-1.13(m,5H).MS(ES+):472.5(M+H+).
实施例19:rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸
步骤1:甲基-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲
基}苯基)-1-丙-2-炔-1-基-1H-吲哚-6-羧酸酯
向冰冷却的甲基-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯(实施例12,步骤4)的DMF溶液(0.13M)加入60% NaH(2eq.)。在20min之后加入炔丙基溴(80%的甲苯溶液)(1.5eq.)并将该混合物在0℃搅拌1h,用Et2O稀释,用sat aq.NH4Cl和盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,20:1)。溶剂蒸发后获得白色固体产物(96%)。MS(ES+):588.7(M+H+)。
步骤2:甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-1-丙-2-炔-1-
基-1H-吲哚-6-羧酸酯
将四丁基氟化铵(1.3eq.,1M的THF溶液)逐滴加入到冰冷却的甲基3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧]甲基}苯基)-1-丙-2-炔-1-基-1H-吲哚-6-羧酸酯的THF溶液(0.036M)中。将混合物在0℃搅拌1h,然后用EtOAc稀释,用饱和的aq.NH4Cl、水和盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。残留材料进行快速色谱法(PE:EtOAc,3:1)。溶剂蒸发后获得白色固体产物(64%)。MS(ES+):432.5(M+H+)。
步骤3:甲基3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1-丙-2-炔-1-基
-1H-吲哚-6-羧酸酯
将草酰氯(2.5eq.,2M的DCM溶液)在-70℃和氮气氛下加入到DMSO(5eq.)的无水DCM溶液中,将该混合物搅拌30min;然后加入甲基3-环己基-2-[2-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-1-丙-2-炔-1-基-1H-吲哚-6-羧酸酯的DCM溶液并在相同的温度继续搅拌30min。随后加入NEt3(8eq.)。在0℃搅拌20min后,将该混合物用DCM稀释,用水、1NHCl、饱和的NaHCO3水溶液和盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。所获得的黄色固体不进行净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+):430.5(M+H+)。
将甲基-3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1-丙-2-炔-1-基-1H-吲哚-6-羧酸酯、甘氨酸(10eq.)和NEt3(8eq.)的DMF溶液(0.042M)在N2气氛下在140℃加热。在1h后真空除去全部的挥发物,将粗产物置于水中并用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥和真空蒸发。将Pd/C(10wt.%,0.15eq.)加入到该粗材料0.05M的EtOAc溶液中,将混合物在H2气氛下在RT放置搅拌4h。在硅藻土垫上过滤后,将粗产物通过快速色谱法(PE:EtOAc,1:1,NEt31%)净化得到甲基rel-(3aS,14bR)-10-环己基-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(43%),MS(ES+):445.4(M+H+)。
步骤5:甲基rel-(3aS,14bR)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-
环己基-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯
并氮杂
-7-羧酸酯
将甲基rel-(3aS,14bR)-10-环己基-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯溶解在MeOH中(0.1M),加入AcOH(5eq.),随后加入NEt3(3eq.)。加入N-Boc-氨基乙醛(3eq.)的溶液并将该混合物放置搅拌10min。加入NaCNBH3(2eq.)并将该混合物在RT放置搅拌2h。蒸发全部的挥发物,残留材料溶解在EtOAc中,用水清洗,用Na2SO4干燥和真空蒸发。粗材料不进行净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+):588.7(M+H+)。
将甲基rel-(3aS,14bR)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-10-环己基-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯的DCM溶液(0.15M)和TFA(22eq.)在RT搅拌3h。真空除去全部的挥发物,残留材料不进行净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+):488.6(M+H+)。
步骤7:甲基rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-
甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-羧酸酯
将甲基rel-(3aS,14bR)-1-(2-氨基乙基)-10-环己基-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯(作为TFA盐)溶解在MeOH中(0.1M),并加入AcOH(5eq.),随后加入NEt3(3eq.)。加入甲醛水溶液(37%,3eq.)并将该混合物放置搅拌10min。加入NaCNBH3(2eq.)并将该混合物在RT放置搅拌5h。蒸发全部的挥发物并将残留材料溶解在EtOAc中,用水清洗,用Na2SO4干燥和真空蒸发。粗材料不进行净化而用于接下来的步骤中。MS(ES+):516.6(M+H+)。
步骤8:rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-甲氧
基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
-7-羧
酸
向甲基rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸酯在MeOH/二噁烷1:1的混合物中的0.05M溶液中加入KOH水溶液1M(5eq.),将该混合物加热到70℃。在2h后将混合物用1N HCl(5eq.)水溶液中和,然后真空除去全部的挥发物。产物通过制备RP-HPLC(Waters X-terra柱)分离。在冷冻干燥后获得白色固体(TFA盐,在三个步骤总产率是12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA-d,300K) 8.09(s,1H),7.94(d,1H,J8.6),7.83(d,1H,J 8.6),7.51(d,1H,J 8.3),7.12-7.09(m,2H),4.51(d,1H,J 15.7),4.26-4.23(m,1H),4.00-3.95(m,3H),3.88(s,3H),3.75-3.73(m,1H),3.49-3.41(m,2H),2.98(s,6H),2.94-2.92(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.52-2.51(m,1H),2.06-1.93(m,5H),1.79-1.77(m,2H),1.55-1.19(m,5H).MS(ES+):502.6(M+H+).
步骤1:甲基3-环己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸酯
按照实施例12的步骤4所述的程序,从2-溴-3-环己基吲哚-6-羧酸甲基酯(1eq.,如WO2004/087714所述从市售的甲基吲哚-6-羧酸酯来制备)在二噁烷和乙烯基硼酸(1.5eq.)中来获得标题化合物。快速色谱法(PE:EtOAc,12:1)产生灰白色泡沫产物(69%)。MS(ES+):360.4(M+H)+。
步骤2:甲基3-环己基-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-
吲哚-6-羧酸酯
向前述产物(1eq.)的无水DMF溶液(0.16M)中分批加入NaH(1.5eq.,在矿物油中60%)。将所形成的混合物在RT搅拌40min并在60℃加热10min。将所形成的黄色溶液冷却到RT,在这个温度加入KI(0.1eq.)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(2eq.)。加热反应混合物到90℃。在3h后将反应冷却到RT,除去大部分的DMF并将残留物置于EtOAc中。有机相用水和盐水清洗,用Na2SO4干燥并浓缩来产生粗产物,其通过快速色谱法(PE/EtOAc9.1)净化。获得无色泡沫产物(71%)。MS(ES+):448.3(M+H)+。
将前述化合物(1eq.)溶解在THF中(0.28M),并将所形成的溶液冷却到0℃。加入浓盐酸(25eq.),去掉冰浴,将反应混合物在RT搅拌。在2h后温度升高到50℃并在此温度搅拌1h。在冷却到RT之后,真空除去一些THF,将剩余的残留物置于EtOAc中。有机相用aq.sat.NaHCO3、水和盐水清洗,并用Na2SO4干燥。蒸发得到作为油的粗醛及其水合物,其不进行净化而使用。MS(ES+):402.6(M+H)+。将前述粗醛(1eq.)溶解在甲苯和DMF(4:1,0.4M)的混合物中并加入肌氨酸(1eq.)。回流下在Dean-Stark阱加热该溶液一整夜。然后冷却反应到RT,置于EtOAc中并用水性HCl(1N)、水和盐水清洗,用Na2SO4干燥。除去挥发物得到暗红色残留物,其通过快速色谱法(PE/EtOAc 10:1,然后5:1+0.4%NEt3)纯化来得到黄色油产物(7%)。MS(ES+):429.4(M+H)+。
步骤4:顺式-(3a,14b)-10-环己基-3-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚
并[2,1-a]吡咯并[2,3-d][2]苯并氮杂
-7-羧酸
将前述化合物(1eq.)溶解在THF中(0.05M),加入KOH(1N,10eq.)并将所形成的混合物在RT搅拌一整夜。通过加入水性HCl(2N)将反应带到pH4,将所形成的混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥。真空除去溶剂,残留物通过质量监控的制备RP-HPLC净化。包含产物的部分冷冻干燥来得到作为其TFA盐的标题化合物(52%,比例1.5:1的两种阻转异构物的混合物*)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6300K) 9.97,9.28(bs,1H),8.40(s,1H),7.92*,7.90(d,1H,J 8.8),7.69*,7.67(d,1H,J 8.8),7.64-7.39(m,4H),5.25(dd,1H,J5.9,14.0),5.00*(d,1H,J 16.4),4.42-3.94(m,3H),3.64(m,2H,信号部分在水峰下),3.01(s,3H),2.94-2.72(m,2H),2.68-2.35(m,1H),2.15-1.92(m,3H),1.91-1.81(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.47-1.29(m,2H),1.21-1.07(m,1H);MS(ES+):415.7(M+H+).
下表列出了本发明的特定化合物。该表提供了每个化合物的结构和名称以及它的通过ES-MS测定的分子离子加1质量(M+1)。所使用的制备该化合物的合成方案表示在最后一列中。
表2.顺式成环的六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[2,3-d][2]苯并氮杂抑制剂
表5:螺环抑制剂
Claims (19)
1.一种式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐:
其中
A是C3-8环烷基,其任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基进行取代;
Ar是含有至少一个芳环的部分,并且具有5、6、9或者10个成环原子,任选的包含1、2或者3个独立的选自N、O和S的杂原子,该环是任选的用基团Q1和Q2取代的;
Q1是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基、CONRcRd、(CH2)0-3NRcRd、O(CH2)0-3C3-8环烷基、O(CH2)1-3NRcRd、O(CH2)0-3CONRcRd、O(CH2)0-3CO2H、O(CH2)0-3芳基、O(CH2)0-3杂芳基、OCHReRf或者O(CH2)0-3S(O)2(CH2)0-3NRcRd,这里杂芳基是任选的用卤素或者羟基取代的;
Rc和Rd独立的选自氢、C1-6烷基和C(O)C1-6烷基;
或者Rc和Rd与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,任选的包含1或者2个以上独立的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自NH和NC1-4烷基的基团,这里所述的环是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
Re和Rf独立的选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
或者Re和Rf通过选自N、O和S的杂原子连接形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,这里所述的环是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
和这里所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基基团是任选的用卤素或者羟基取代的;
Q2是卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基,这里所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基基团是任选的用卤素或者羟基取代的;
或者Q1和Q2可以连接来形成4-7个原子的环,这里所述的环任选的包含1或者2个独立的选自N、O和S的杂原子,并且是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
R1和R2中的一个是CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)NR3R4、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1-6烷基、C(O)NHS(O)2(CH2)0-3CO2Rc、C(O)NHS(O)2(CH2)0-3芳基、四唑基或者羟基噁二唑基,
并且R1和R2中的另外一个是氢;
Ra和Rb独立的选自氢和C1-6烷基,
或者Ra和Rb与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2以上的独立的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基团;
R3是氢或者C1-4烷基;
R4是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)0-3Het或者-L-CO2R5;
R5是氢或者C1-4烷基;
L是
其中R6和R7独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基或者C1-4烷氧基;
或R6和R7连接来形成C3-8环烷基基团;
B是芳基、杂芳基或者CONR8R9,其任选的用卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基或者C1-4烷氧基进行取代;
R8是氢或者C1-6烷基;
R9是芳基或者杂芳基;
或者R8、R9和它们结合到其上的氮原子形成5-到10-元单-或者双-环体系,这里所述的环可以是饱和的、部分的饱和的或者不饱和的,并且这里所述的环是任选的用卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或者C1-4烷氧基取代的;
W是-CH2-或者-CH2CH2-;
Z是键、O或者-CH2-;
或者Z和Q1相结合来形成非脂肪族5-或者6-元环,其任选的包含1、2或者3个选自N、O和S的杂原子,该环是任选的用C1-6烷基取代的;
X是键或者-CR14R15;
Y是-CH2-或者-CH2CH2-;
R14和R15与它们结合到其上的碳原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,该环包含1或者2个选自O和S的杂原子,和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2和NR16的基团,并且该环是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
R16是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3苯基、(CH2)1-3NR17R18或者C(O)(CH2)1-3NR17R18;
R17和R18独立的选自氢、C1-4烷基或者(CH2)1-3OH;
或者R17和R18与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基的基团,并且该环是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
或者X是CHR19,Y是CHR20或者NR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-到7-元环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自N、O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2或者NR21的基团,并且该环是任选的用卤素、羟基、氧、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(CH2)0-3N(R24)2或者C(O)N(R24)2取代的;
R21是氢、C1-4烷基、(CH2)0-3杂芳基、C(O)(CHR25)CH2NR22R23、(CH2)1-3NR22R23、(CH2)0-1C(O)(CH2)1-3NR22R23或者C(O)O(CH2)1-3NR22R23,这里C1-4烷基是任选的用卤素或者羟基取代的;
R22和R23独立的选自氢、C1-4烷基和C2-4链烯基;
或者R22和R23与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基的基团;
每个R24独立的选自氢、C1-4烷基和(CH2)1-3NR17R18;
其中,部分Z加上Q1,X或者X加上Y中的一个且仅一个形成环;
R25是C1-4烷基。
2.如权利要求1所要求的化合物,其是式(Io)或者其药学上可接受的盐:
其中
A是C3-8环烷基,其任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基进行取代;
Ar是含有至少一个芳环的部分,并且具有5、6、9或者10个成环原子,任选的包含1、2或者3个独立的选自N、O和S的杂原子,该环是任选的用基团Q1和Q2取代的;
Q1是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基、CONRcRd、(CH2)0-3NRcRd、O(CH2)0-3C3-8环烷基、O(CH2)1-3NRcRd、O(CH2)0-3CONRcRd、O(CH2)0-3CO2H、O(CH2)0-3芳基、O(CH2)0-3杂芳基、OCHReRf或者O(CH2)0-3S(O)2(CH2)0-3NRcRd;
Rc和Rd独立的选自氢、C1-6烷基和C(O)C1-6烷基;
或者Rc和Rd与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,任选的包含1或者2个以上的独立的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自NH和NC1-4烷基的基团,这里所述的环是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
Re和Rf独立的选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
或者Re和Rf通过选自N、O和S的杂原子连接来形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,这里所述的环是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
和这里所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基和芳基基团是任选的用卤素或者羟基取代的;
Q2是卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基,这里所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基基团是任选的用卤素或者羟基取代的;
或者Q1和Q2可以被连接来形成4-7个原子的环,这里所述的环任选的包含1或者2个独立的选自N、O和S的杂原子,并且是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
R1和R2中一个是CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)NHS(O)2NRaRb、C(O)NHS(O)2C1-6烷基、C(O)NHS(O)2(CH2)0-3CO2Rc、C(O)NHS(O)2(CH2)0-3芳基、四唑基或者羟基噁二唑基,
并且R1和R2中的另外一个是氢;
Ra和Rb独立的选自氢和C1-6烷基,
或者Ra和Rb与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的独立的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2、NH和NC1-4烷基的基团;
W是-CH2-或者-CH2CH2-;
Z是键、O或者-CH2-;
或者Z和Q1相结合来形成非脂肪族5-或者6-元环,其任选的包含1、2或者3个选自N、O和S的杂原子,该环任选的用C1-6烷基取代的;
X是键或者-CR14R15;
Y是-CH2-或者-CH2CH2-;
R14和R15与它们结合到其上的碳原子一起形成4-7个成环原子的杂脂肪族环,该环包含1或者2个选自O和S的杂原子,和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2和NR16的基团,并且该环是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
R16是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3苯基或者(CH2)1-3NR17R18;
R17和R18独立的选自氢、C1-4烷基或者(CH2)1-3OH;
或者R17和R18与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基的基团,并且该环是任选的用卤素、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代的;
或者X是CHR19和Y是CHR20或者NR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-到7-元环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自N、O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2或者NR21的基团,并且该环是任选的用卤素、羟基、氧、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(CH2)0-3N(R24)2或者C(O)N(R24)2取代的;
R21是氢、C1-4烷基或者(CH2)1-3NR22R23;
R22和R23独立的选自氢和C1-4烷基;
或者R22和R23与它们结合到其上的氮原子一起形成4-7个原子的杂脂肪族环,该环可以任选的包含1或者2个以上的选自O和S的杂原子和/或1或者2个独立的选自S(O)、S(O)2、NH或者NC1-4烷基的基团;
每个R24独立的选自氢、C1-4烷基和(CH2)1-3NR17R18;
其中,部分Z加上Q1,X或者X加上Y中的一个且仅一个形成环。
3.权利要求1或者权利要求2所要求的化合物,其中A是C3-8环烷基。
4.权利要求1-3任何一个所要求的化合物,其中Ar是5-或者6-元芳环,任选的包含1或者2个独立的选自N、O和S的杂原子,该环是任选的用权利要求1中所定义的Q1取代的。
5.权利要求1-4任何一个所要求的化合物,其中R1和R2中的一个是CO2H、CO2C1-6烷基或者C(O)NR3R4,这里R3和R4定义如权利要求1,并且R1和R2中的另外一个是氢。
6.权利要求1-5任何一个所要求的化合物,其中W是-CH2-。
7.权利要求1-6任何一个所要求的化合物,其中Z是键或者O。
8.权利要求1-6任何一个所要求的化合物,其中Z和Q1相结合来形成包含1、2或者3个选自N和O的杂原子的非脂肪族的5-或者6-元环,该环是任选的用C1-4烷基取代的。
9.权利要求1-8任何一个所要求的化合物,其中X是-CR14R15,这里R14和R15的定义同权利要求1。
10.权利要求1-8任何一个所要求的化合物,其中X是CHR19,Y是CHR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-或者6-元环,该环可以任选的包含一个O原子和/或NR21基团,这里R21定义同权利要求1,并且该环是任选的用羟基、氧、C1-4烷氧基、CO2H、(CH2)CO2H、NH2、NH(C1-4烷基)、(CH2)0-1N(C1-4烷基)2或者C(O)N(C1-4烷基)2取代的。
11.权利要求1-8任何一个所要求的化合物,其中X是CHR19,Y是NR20,这里R19和R20结合在一起来形成5-或者6-元环,该环可以任选的包含一个选自N和O的另外的杂原子和/或NR21基团,这里R21定义同权利要求1,并且该环是任选的用羟基、氧或者C1-4烷氧基取代的。
12.权利要求1-9任何一个所要求的化合物,其中Y是-CH2-。
14.权利要求1所要求的化合物,其选自:
2)14'-环己基-1-异丙基螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
4)11-环己基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4,17,17a-六氢-6H-吲哚并[2,1-a]吡嗪并[2,1-d][2,5]苯并二氮芳辛-14-羧酸,
7)10-环己基-5H,16H-咪唑并[2,1-d]吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-13-羧酸,
8)14-环己基螺[吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-7,3'-氧杂环丁烷]-11-羧酸,
9)14'-环己基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
10)14'-环己基-1-(N,N-二甲基-β-丙氨酰基)螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
11)(7R)-14-环己基-1'-甲基螺[吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛-7,2'-吡咯烷]-11-羧酸,
15)(2E)-3-[4-({[1-({[rel-(3aS,14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-基]羰基}氨基)环戊基]羰基}氨基)苯基]丙烯酸,
19)rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸,20)顺式-(3a,14b)-10-环己基-3-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[2,3-d][2]苯并氮杂-7-羧酸,
27)rel-(3aS,14bS)-2-(羧基甲基)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸,
31)3-[rel-(3aS,14bS)-7-羧基-10-环己基-2,3,3a,14b-四氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-1(4H)-基]-N,N-二甲基-3-氧代丙烷-1-胺,
32)rel-(3aS,14bS)-7-羧基-10-环己基-13-甲氧基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
34)rel-(3aS,14bS)-7-羧基-10-环己基-2-[(二甲基氨基)甲基]-13-甲氧基-1-甲基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
36)7-羧基-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1,2,4,14b-四氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂
40)2-[rel-(3aR,14bS)-7-羧基-10-环己基-13-甲氧基-2,3,3a,14b-四氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-1(4H)-基]-N,N-二甲基-2-氧代乙胺,
42)rel-(3aR,14bS)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸,对映异构体A,
43)rel-(3aR,14bS)-10-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸,对映异构体B,
47)rel-(3aS,14bR)-10-环己基-1-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸,
52)rel-(3aR,14bS)-1-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-10-环己基-13-甲氧基-1,2,3,3a,4,14b-六氢吲哚并[2,1-a]吡咯并[3,2-d][2]苯并氮杂-7-羧酸,
58)苄基-14'-环己基螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
59)14'-环己基螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸
60)14'-环己基-1-(2-吗啉-4-基乙基)螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
61)14'-环己基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3'-氟螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
62)14'-环己基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
63)14'-环己基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
64)14'-环己基-1-[2-(甲基氨基)乙基]螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
65)14'-环己基-1-(2-哌嗪-1-基乙基)螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
66)14'-环己基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
67)11'-羧基-14'-环己基-1-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙基}螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛],
68)14'-环己基-1-(N,N-二甲基-β-丙氨酰基)螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
69)14'-环己基-1-(N,N-二甲基甘氨酰基)螺[吖丁啶-3,7'-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并噁唑辛]-11'-羧酸,
或者其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-14任何一个的化合物或者其药学上可接受的盐,其用于治疗。
16.权利要求1-14任何一个的化合物或者其药学上可接受的盐在用于制备治疗或预防丙型肝炎病毒传染的药物中的用途。
17.一种药物组合物,其包含权利要求1-14任何一个的化合物,或者其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
18.权利要求17所要求的药物组合物,其进一步包含一种或多种用于治疗病毒传染的其它试剂,例如抗病毒剂或者免疫调节剂例如α-、β-或者γ-干扰素。
19.一种抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或者预防丙型肝炎病毒引起的疾病的方法,该方法包括给予遭受所述状况的人或者动物(优选哺乳动物)受治疗者治疗的或预防的有效量的权利要求17或者权利要求18所要求的药物组合物或者权利要求1-14任何一个所要求的化合物,或者其药学上可接受的盐。
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