ES2276311T3 - Proceso para praderar derivados de 4' -azidonucleosido. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de un compuesto de 4''-azido-citidina de la fórmula VIII y las sales por adición farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno caracterizado porque en el paso a) el compuesto del nucleósido de la fórmula VIa es transformado a un compuesto de la fórmula II en donde R1 es R1aCO-; R1a es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o ciano; R3 es como se definió anteriormente, en el paso b) una solución del compuesto 5''-yodo de la fórmula II en un solvente adecuado, es puesto en contacto con un perácido, R2aC(O)OOH, un ácido R2aC(O)OH y opcionalmente un catalizador de transferencia de fase para producir un compuesto de 4''-azido-2'', 3''-5''-triacil-nucleósido de la fórmula I en donde R1 es R1aCO-; R2 es R2aCO-; R1a y R2a son independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o ciano. R3 es como se definió anteriormente, en el paso c) el compuesto de 4''-azido-2'', 3''.5''-triacil-nucleósido de la fórmula I es transformado para proporcionar un compuesto de 4''-azido-citidina de la fórmula VIII y si es necesario, las sales por adición farmacéuticamente aceptables.
Description
Proceso para preparar derivados de
4'-azidonucleósido.
La invención se refiere a un proceso novedoso
para preparar derivados de 4'-azidonucleósido que
son útiles para tratar enfermedades mediadas por virus. Más
específicamente, la invención se refiere a un proceso para preparar
la
4-amino-1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-3-ona
y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma, y más particularmente la sal de hemisulfato.
La invención se refiere a procesos para la
preparación de derivados de nucleósido sustituidos con azido, útiles
para tratar enfermedades mediadas por virus. En particular, la
invención está relacionada con procesos para preparar derivados de
nucleósido de 4-azido-pirimidina que
son inhibidores útiles de la replicación del ARN del Virus de la
Hepatitis C (HCV).
El virus de la hepatitis C (HCV) es responsable
de una gran proporción de la enfermedad hepática crónica
mundialmente, y representa 70% de los casos de la hepatitis crónica
en los países industrializados. La proporción global de la
hepatitis C es estimada en un promedio de 3% (en el intervalo de
0,1% a 5,0%) y existe un estimado de 170 millones de portadores
crónicos en todo el mundo. Existe una necesidad continua de agentes
terapéuticos efectivos contra HCV y procesos para la fabricación de
tales agentes.
J.G. Moffatt (Chemical Transformations of the
Sugar Moiety of Nucleosides, en Nucleoside Analogues, R.T. Walker,
E. De Clercq y F. Eckstein, eds., Plenum Publishing Corp., New York,
1979, p. 144) describen la preparación de la
4'-azidocitidina (VIIIb) por adición electrofílica
de la azida de yodo a la
N-[1-((2R,3R,4S)-3,4-dihidroxi-5-metilen-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il]-benzamida
(X).
Maag et al. (J. Med. Chem. 1992 35:
1440-1451) describen la preparación de los
4'-azidonucleósidos por
tetrahidro-furan-ilo XI en donde B
es
timina, uracilo, adenina o
guanosina. Maag et al. (supra) describen además que
aunque el desplazamiento del 5'-yodo es retardado
por los grupos que retiran electrones en la posición 4', el poner en
contacto (XIIa) con los derivados perbenzoico oxida el yoduro a un
estado hipervalente que es luego desplazado para proporcionar una
mezcla de productos que incluyen XIIb y XIIc. Se sugirió que la
reacción procede vía un ion benzoxonio
3'-5'-cíclico. El carácter crítico
de la porción 3'-aciloxi proximal fue aparente
cuando la reacción falló con un
3'-desoxi-nucleósido o un nucleósido
desesterificado en la posición
3'.
El documento WO02/100415 (R. Devos et
al.) describe los derivados de nucleósidos
4'-sustituidos que inhiben la
ADN-polimerasa viral. Los
4'-azidonucleósidos fueron preparados mediante el
método descrito por Maag et al. (supra). La acetonida
de la uridina IVd fue yodada utilizando una mezcla de TPP, yodo y
piridina para proporcionar el derivado de 5'-yodo
IVe correspondiente. El grupo protector de acetonida fue eliminado
mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido acético, como
se describe por J.P. Verheyden et al. (J. Org. Chem., 1970,
35(7): 2319) para proporcionar los nucleósidos de la fórmula
IVf que fueron deshidroyodados con metóxido de sodio para
proporcionar Va. El tratamiento de Va con una mezcla de cloruro de
yodo y azida de sodio en DMF, proporcionó los nucleósidos de
yodoazidas de la fórmula IIa. Después de que los grupos hidroxilo de
IIa fueron protegidos por tratamiento con el cloruro de benzoilo en
piridina para proporcionar nucleósidos de diacilo de la fórmula
IId, los diésteres fueron convertidos a
5'-benzoil-nucleósidos de la fórmula
IIIb mediante tratamiento con MCPBA en
dicloro-metano. La uridina IIIb fue convertida a
histidina mediante la protección del 3'-hidroxilo
con Ac_{2}O a piridina, y utilizando el método descrito por A. D.
Borthwick et al. (J. Med. Chem. 1990, 33(1): 179; ver
también K.J. Divakar y C.B. Reese J. Chem. Soc., Perkin Trans. I
1982 1171-1176). De este modo, IIIc fue tratado con
diclorofosfato de 4-cloro-fenilo y
1,2,4-triazol para dar los
4-triazolil-nucleósidos de la
fórmula XIII, que fue desplazado con amoniaco acuoso dando las
citidinas 4'-sustituidas de la fórmula VIII.
Esquema de reacción
1
La presente invención se refiere además a
procesos para preparar los derivados de
4'-azido-uridina (I) o
4'-azido-citidina (VIII) o las
sales de adición de los mismos.
Se ha encontrado que la
4'-azidocitidina posee excelente actividad contra la
polimerasa del HCV. Existe una necesidad para nuevos procesos
eficientes para preparar VIII, y las sales de adición de ácido del
mismo, que reduce al mínimo los pasos del proceso y reduce la
dependencia en estrategias de protección ineficientes. Además, los
pasos del proceso deben ser compatibles con una porción azida
termoestable. La presente invención se refiere a los novedosos
procesos para preparar los compuestos de
4'-azidonucleósido y compuesto de
4'-azido-2',3',5'-tri-acilnu-
cleósido.
cleósido.
Un objetivo de la presente invención es (i) el
proceso para la preparación de un compuesto de
4'-azido-citidina de la fórmula
VIII.
y las sales por adición
farmacéuticamente aceptables de los
mismos
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno
caracterizado
porque
en el paso
a)
el compuesto del nucleósido de la fórmula
VIa
es transformado a un compuesto de
la fórmula
II
en
donde
- R^{1}
- es R^{1a}CO-;
- R^{1a}
- es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o ciano;
- R^{3}
- es como se definió anteriormente,
en el paso
b)
una solución del compuesto
5'-yodo de la fórmula II en un solvente adecuado, es
puesto en contacto con un perácido, R^{2a}C(O)OOH,
un ácido R^{2a}C(O)OH y opcionalmente un catalizador
de transferencia de fase para producir un compuesto de
4'-azido-2',3'-5'-triacil-nucleósido
de la fórmula I
en
donde
- R^{1}
- es R^{1a}CO-;
- R^{2}
- es R^{2a}CO-;
R^{1a} y R^{2a} son
independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o
ciano.
- R^{3}
- es como se definió anteriormente,
en el paso
c)
el compuesto de
4'-azido-2',3'.5'-triacil-nucleósido
de la fórmula I es transformado para proporcionar un compuesto de
4'-azido-citidina de la fórmula VIII
y si es necesario, las sales por adición farmacéuticamente
aceptables.
Otros objetivos de la presente invención
son:
(ii) El proceso para la preparación del
4'-azido-2',3'.5'-triacil-nucleósido
de la fórmula I, que comprende poner en contacto una solución del
compuesto de 5'-yodo de la fórmula II en un solvente
adecuado, que se pone en contacto con un perácido,
R^{2a}C(O)OOH, un ácido R^{2a}C(O)OH
y opcionalmente un catalizador de transferencia de fase para
producir un compuesto del
4'-azido-2',3',5-triacil-nucleósido
de la fórmula I
en
donde
- R^{1}
- es R^{1a}CO-;
- R^{2}
- es R^{2a}CO-;
R^{1a} y R^{2a} son
independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o
ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno.
(iii) El proceso de acuerdo a (i) para la
preparación del compuesto de
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de la fórmula Ia, caracterizado porque dicho proceso comprende
además poner en contacto el compuesto de
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de la fórmula IV con una primera base para proporcionar un
compuesto de la fórmula Ia
en donde R^{3} es como se define
en
(i).
(iv) El proceso de acuerdo a (i) para preparar
un compuesto de 5'-yodo de la fórmula II,
caracterizado porque el proceso comprende los pasos de:
a) poner en contacto el nucleósido IVa con un
agente de halogenación para producir un compuesto de
5'-halo-nucleósido de la fórmula
IVb
en donde X es un halógeno, R^{3}
es como se define en
(i);
b) poner en contacto el compuesto de la fórmula
IVb con un agente de deshidrohalogenación para producir un
compuesto de 5-metilen-nucleósido
Va
en donde R^{3} es como se definió
anteriormente;
c) poner en contacto el compuesto de la fórmula
Va con una azida de amonio cuaternario y yodo disuelto en
tetrahidrofurano (THF) y acetonitrilo (MeCN) para producir un
compuesto de yodoazida de la fórmula IIa
en donde R^{3} es como se definió
anteriormente;
\newpage
d) poner en contacto el compuesto de la fórmula
IIa con al menos una segunda base y un primer agente de acilación
para proporcionar el compuesto diéster de la formula II
en donde R^{1} y R^{3} son como
se definieron
anteriormente.
(v) El proceso para preparar el compuesto de
4'-azidocitidina de la fórmula VIII de acuerdo a
(i), caracterizado porque el proceso comprende los pasos de:
a) poner en contacto el compuesto de la fórmula
I
en donde R1 y R2 son como se
definieron en (i), R^{3} es hidrógeno con
1,2,4-triazol, oxicloruro de fósforo, trietilamina
(TEA), en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar
el compuesto de triazol de la fórmula
VI
b) poner en contacto la fórmula VI
con una solución de hidróxido de amonio y tetrahidrofurano (THF)
para desplazar el triazol para proporcionar el compuesto de
4'-azido-2',3',5'-triacilcitidina
de la fórmula
VII
\newpage
c) poner en contacto el compuesto
de la fórmula VII con una solución de amoniaco y un alcohol para
escindir los ésteres, para proporcionar el compuesto de la fórmula
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) El proceso de acuerdo a (iv)
caracterizado porque el proceso comprende los pasos
de:
a) poner en contacto el compuesto de la fórmula
Va
\vskip1.000000\baselineskip
con un segundo agente de acilación
y opcionalmente con una base de trialquilamina para proporcionar el
compuesto de diacilo
Vb
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{3} son como
se definen en
(iv),
y lavando una solución orgánica de Vb con
NaHCO_{3} acuoso, en donde el pH fue manteniendo aproximadamente
a 7,5; y
b) poner en contacto el compuesto de diacilo de
la fórmula Vb con una solución de amoniaco y metanol para regenerar
Va.
\newpage
(vii) El proceso de acuerdo a (i) para preparar
la sal por adición de ácido de hemisulfato de la
4'-azidocitidina de la fórmula VIIIa
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R3 es como se definió en
(i);
caracterizado porque el proceso comprende además
la cristalización de un compuesto de la fórmula VIII a partir de
isopropanol, agua y ácido sulfúrico.
(viii) El proceso de acuerdo a (vii) para la
preparación de la sal por adición de ácido hemisulfato de la
4'-azido-citidina de la fórmula
VIIIa, en donde R^{3} es hidrógeno; R^{1} es PhCO; R^{2} es
R^{2a}CO, en donde R^{2a} es fenilo opcionalmente sustituido;
el catalizador de transferencia de fase es un sulfato ácido de
tetraalquilamonio, el solvente es la mezcla de un amortiguador
acuoso y un solvente orgánico no polar, el agente de yodación es
trifenilfosfina (TPP), yodo e imidazol; el agente de
deshidrohalogenación es metóxido de sodio o
1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN); la azida de sodio cuaternario es azida de
bencil-trietilamonio y el agente de acilación es
cloruro de benzoilo, la primera base es amoniaco y la segunda base
es una N-metilmorfolina (NMM) y
4-dimetilaminopiridina (DMAP) y el alcohol es
metanol.
metanol.
(ix) El proceso para la preparación del
hemisulfato de 4'-azidocitidina de la fórmula
VIIIc
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque el proceso
comprende los pasos
de:
a) poner en contacto una solución de
tetrahidrofurano (THF) del compuesto de uridina de la fórmula
IVg
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con trifenilfosfina (TPP), yodo e
imidazol para producir la
1-(3,4-dihidroxi-5-halometil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona
de la fórmula
IVh
b) poner en contacto el compuesto
de la fórmula IVh con una solución metanólica del agente metóxido de
sodio para producir la
1-(3,4-dihidroxi-5-metilen-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona
de la fórmula
Vc:
c) poner en contacto el compuesto
de la fórmula Vc con una solución de azida de
bencil-trietilamonio y yodo en tetrahidrofurano
(THF) y acetonitrilo (MeCN) para proporcionar la yodoazida de la
fórmula
IIe:
d) poner en contacto el compuesto
de la fórmula IIe con una solución de cloruro de benzoilo,
N-metilmorfolina (NMM) y acetonitrilo (MeCN) para
proporcionar el compuesto de dibenzoato de la fórmula
IIg:
\newpage
e) poner en contacto la fórmula IIg
con ácido m-cloroperbenzoico, ácido
m-clorobenzoico y sulfato ácido de tetrabutilamonio
en una solución de dos fases del diclorometano (DCM) y una solución
acuosa de fosfato ácido de potasio para proporcionar el compuesto
de la fórmula
IIId:
f) poner en contacto el compuesto
de la fórmula IIId con una solución de
1,2,4-triazol, oxicloruro de fósforo, trietilamina
(TEA) en diclorometano (DCM) para proporcionar el compuesto de la
fórmula
IEE:
g) poner en contacto el compuesto
de la fórmula IEE con solución de metanol de amoniaco para escindir
los ésteres y proporcionar la base libre del compuesto de la
fórmula
VIIIb:
h) cristalizar el compuesto de la
fórmula VIIIb a partir de isopropanol y agua que contiene
H_{2}SO_{4} para proporcionar la sal de hemisulfato de la
fórmula
VIIIc.
\newpage
x) Un compuesto de acuerdo a la
fórmula
Ic
en donde R es fenilo opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi
de 1 a 10 átomos de carbono, nitro,
ciano.
En una modalidad de la presente invención, se
proporciona un proceso para la preparación del compuesto
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de acuerdo a la fórmula I,
en donde R^{1} es R^{1a}CO-,
R^{2} es R^{2a}CO-, y R^{2a} son independientemente alquilo de
1 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a
3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo,
alcoxi, halógeno, nitro o ciano; R^{3} se selecciona del grupo que
consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno, dicho proceso
comprende poner en contacto una solución de un compuesto II de
5'-yodometil-2',3'-diacilnucleósido
en un solvente adecuado, con un perácido carboxílico,
R^{2a}C(O)PPH, un ácido carboxílico
R^{2a}C(O)OH y opcionalmente un catalizador de
transferencia de
fase.
Sorprendentemente, el desplazamiento del
yodo-dibenzoato (II) por activación del grupo
saliente con un agente oxidante (MCPBA), y desplazamiento con un
nucleófilo externo (MCBA) en un solvente adecuado que contiene un
catalizador de transferencia de fase, dio como resultado
rendimientos significativamente más altos de un triéster que la
reacción de desplazamiento descrita por Maag et al.
(supra). La reacción proporciona directamente un triéster y
elimina la necesidad para un paso de reacción separado para
esterificar el grupo 3'-hidroxilo formado en
ausencia de un nucleófilo externo. Para activar el grupo saliente
del yoduro, el yoduro es oxidado a un estado hipervalente con un
perácido carboxílico. La activación del perácido es necesitada por
la presencia de un grupo retirador de electrones en la posición 4'.
Estudios previos han mostrado que el yoduro hipervalente lábil fue
desplazado por una transferencia intramolecular de la porción acilo
sobre el 3'-hidroxilo al
5'-hidroxilo. La presente reacción, en contraste,
procede vía un desplazamiento intramolecular por la sal del ácido
carboxílico (por ejemplo, m-clorobenzoato de
potasio, benzoato de sodio, acetato de sodio) en vez de la
transferencia intramolecular de la porción 3-acilo.
La reacción puede ser llevada a cabo en una variedad de solventes,
cualquier solvente orgánico que sea
suficiente-mente polar para disolver la sal del
ácido carboxílico nucleofílico es aceptable; sin embargo, un medio
de dos fases que incluye una solución acuosa amortiguada para
proporcionar la sal del ácido carboxílico nucleofílico, un
catalizador de transferencia de fase y un solvente orgánico no
polar, es especialmente adecuado. Un medio de dos fases que
comprende agua y diclorometano, es preferido debido a la no
flamabilidad del solvente orgánico. Los amortiguadores adecuados
proporcionan un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 e
incluyen, pero no están limitados a fosfato de potasio, fosfato
ácido de potasio, potasio diácido, carbonato de sodio y carbonato
ácido de sodio. El presente proceso permite la introducción de una
porción 5-aciloxi específica con un rendimiento y
alta pureza.
En otra modalidad más de la presente invención,
se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto Ia de
4'-azido-nucleósido en donde R^{3}
es como se definió anteriormente en la presente, dicho proceso
comprende (i) poner en contacto una solución de un compuesto II de
5'-yodometil-2',3'-diacilnucleósido
en un solvente adecuado con un perácido carboxílico,
R^{2a}C(O)OOH, un ácido carboxílico
R^{2a}C(O)OH y opcionalmente un catalizador de
transferencia de fase para proporcionar I, en donde R^{1}, R^{2}
y R^{3} son como se describieron anteriormente en la presente; y
(ii) poner en contacto el compuesto I de
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
resultante con una base para proporcionar el compuesto nucleósido
de pirimidina de acuerdo a la fórmula Ia proporcionando un proceso
novedoso y eficiente para preparar los nucleósidos de
4'-azidopirimidina.
En otra modalidad de la presente invención, se
proporciona un método para la preparación de los derivados de
4'-azidopurina de la fórmula Ia, en donde B es
hipoxantina, adenina o guanina, en donde el grupo
6-amino de la adenina o el grupo
2-amino de la guanina está enmascarado por un grupo
N-protector hasta que es incorporada la porción
azido.
Esquema de reacción
2
En otra modalidad de la presente invención, se
proporciona un proceso (Esquema de Reacción 2) para la preparación
de un compuesto de
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de acuerdo a la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se definen anteriormente en la presente a partir de un
nucleósido VIa, dicho proceso comprende (i) poner en contacto IVa
con un agente de halogenación para proporcionar IVb; (ii) poner en
contacto IVb con un agente de deshidrohalogenación para producir un
compuesto Va de
5-metilen-nucleósido; (ii) poner en
contacto Va con una azida de amonio cuaternario y yodo disuelto en
un solvente aprótico polar para producir la yodoazida IIa; (iv)
poner en contacto IIa con un agente de acilación para proporcionar
el diéster IIb; y (v) poner en contacto una solución de un
compuesto de
5'-yodometil-2',3'-diacil-nicleósido
IIb en un solvente adecuado, con un perácido carboxílico,
R^{2a}C(O)OOH, un ácido carboxílico
R^{2a}C(O)OH y opcionalmente un catalizador de
transferencia de fase para proporcionar I.
La eliminación de los pasos de
protección/desprotección es en general deseable para reducir al
mínimo los pasos discretos en un proceso. T. Tsuji y K. Takenaka
(Nucleosides & Nucleotides 1987 6(3):
575-80) describen la bromación o la yodación del
5'-hidroximetilo de los nucleósidos desprotegidos,
con tetrahaluros de carbono y TPP en DMF o HMPA. Maag et al.
(supra) describen un procedimiento para la yodación selectiva
de los nucleósidos desprotegidos, al poner en contacto una solución
en dioxano del nucleósido con yodo y TPP, en presencia de piridina
o imidazol. Fueron reportados rendimientos de 29 a 59%. Otros
métodos para convertir alcoholes a yoduros son bien conocidos (ver,
por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley &
Sons, 4a edición, 1992, p. 431-433). En el paso (a)
del presente proceso, las condiciones de reacción han sido mejoradas
y optimizadas mediante el reemplazo de dioxano con THF y el control
cuidadoso de la temperatura de la reacción, dando como resultado un
rendimiento de 84% de IVb.
Ha sido descrita la deshidrohalogenación de
5'-halonucleósidos (T. Ueda, en Chemistry of
Nucleotides and Nucleosides, L. B. Townsend (ed.), Plenum Press,
NY, 1988, p. 83-88). Otros ejemplos de reactivos de
deshidrohalogenación son descritos por March y las referencias
citadas en ésta (J. March, supra, p.
1023-1025). Maag et al. (supra)
describieron la deshidroyodación de los derivados de nucleósido
relacionados con DBN o metóxido de sodio. En el paso (b) del
presente proceso, la deshidrogenación del metóxido de sodio
proporcionó los mejores resultados. El metóxido de sodio en exceso
fue apagado por adición de mesilato de
N-metilmorfolinio.
El paso (e) del presente proceso es una adición
electrofílica formal de la azida de yodo a la olefina exocíclica.
En vista de la explosión conocida y de los peligros tóxicos de las
azidas orgánicas (ver, por ejemplo, M.E.C. Biffin et al. en
Chemistry of the Azido Group, S. Patai (ed.)
Wiley-Interscience, New York, 1971, p.
61-63) y la yodoazida (N.I. Sax y R. J. Lewis, Sr.,
Dangerous Properties of Industrial Materials, van Nostrand, New
York 1989, p. 1993), las reacciones sintéticas con organoazidas
deben ser cuidadosamente diseñadas para reducir al mínimos los
peligros así como para incrementar la eficiencia. Esto es
particularmente cierto cuando la meta es una fabricación a escala
comercial. Maag et al. (supra) y Moffatt
(supra) describen ambos la adición de la yodoazida a los
5-metilen-nucleósidos.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora en calorimetría de
exploración diferencial y la Herramienta de Selección del Sistema de
Reacción Avanzada (ARSST por sus siglas en inglés) que las mezclas
de azidas de amonio cuaternario y yodo son menos propensas a la
descomposición violenta que lo que es la yodoazida, y se agregan
eficientemente a los
5-metilen-nucleósidos para
proporcionar los yodoazidas. Preferentemente, la sal de amonio
cuaternario es un catalizador de transferencia de fase y
especialmente la azida de bencil-trietilamonio. El
cloruro de benciltrietilamonio y la azida de sodio son suspendidos
en acetonitrilo y la solución de azida de
benciltrietil-amonio (BTEAA) es filtrada a partir
del cloruro de sodio precipitado. Una solución de MeCN del BETAA,
Va y NMN es enfriada a 0-5°C y fue agregada una
solución de yodo y THF para producir la yodoazida deseada IIa y su
diastereoisómero IX en una proporción al menos de aproximadamente
9:1 (IIa:IX). La azida en exceso es eliminada por adición de una
cantidad pequeña de la N-acetilcisteína que
cataliza la oxidación de la azida por el yodo y el producto de
reacción es luego convertido al dibenzoato IIb (R^{1a}= Ph) in
situ por la adición de al menos una base y cloruro de benzoilo,
mientras que se mantiene una temperatura interna aproximadamente a
5°C. El dibenzoato obtenido de este modo es sometido al
desplazamiento mediado por percaboxilato/carboxilato (por ejemplo,
MCPBA/MCBA) para proporcionar I.
Esquema de reacción
3
En otra modalidad más de la presente invención
se proporciona un proceso (Esquemas de Reacción 2 y 3) para
preparar la 4'-azido-citidina VIII
en donde R^{3} es como se define anteriormente en la presente,
dicho proceso comprende los pasos de (i) poner en contacto el
nucleósido IVa con un agente de halogenación para producir un
compuesto de 5'-halonucleósido IVb; (ii) poner en
contacto IVb con un agente de deshidrohalogenación para producir un
compuesto de 5-metilen-nucleósido
Va; (iii) poner en contacto Va con una azida de amonio cuaternario
y yodo disuelto en un medio polar aprótico para producir la
yodoazida IIa; (iv) poner en contacto IIa con un agente de
acilación para proporcionar el diéster IIb en donde R^{1}, R^{2}
y R^{3} son como se describen anteriormente en la presente y (v)
poner en contacto una solución del compuesto de
5'-yodometil-2',3'-diacil-nucleósido
II en un solvente adecuado con un perácido carboxílico,
R^{2a}C(O)OOH, un ácido carboxílico
R^{2a}C(O)OH y opcionalmente un catalizador de
transferencia de fase para proporcionar I; (vi) poner en contacto I
con 1,2,4-triazol, oxicloruro de fósforo y TEA en
cloruro de metileno para proporcionar el triazol VI; (vii) poner en
contacto VI con una solución de hidróxido de amonio en un solvente
aprótico (por ejemplo, MeCN, THF o DMF) para desplazar el triazol,
para proporcionar una
4'-azido-2',3',5'-triacilcitidina
VII; (viii) poner en contacto VII con una solución de amoniaco y un
alcohol, para escindir los ésteres, para proporcionar VIII. La
amonólisis de dos pasos proporciona los productos de suficiente
pureza de modo que no es requerida una columna cromatográfica para
proporcionar un producto final o pureza aceptable.
En otra modalidad más de la presente invención
se proporciona un proceso (Esquema de Reacción 2) para la
preparación del compuesto de
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de acuerdo a la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se definen anteriormente en la presente a partir del nucleósido
IVa, dicho proceso comprende (i) poner en contacto IVa con un
agente de halogenación para producir un compuesto de
5'-halonucleósido IVb en donde R^{1} es
hidrógeno; (ii) poner en contacto IVb con un agente de
deshidro-halogenación para producir el compuesto
5-metilen-nucleósido; (iii) el
tratamiento de Va con un agente de acilación para proporcionar Vb,
la extracción de una solución Vb y un solvente no miscible en agua
con un NaHCO_{3} acuoso con un pH al menos de aproximadamente
7,5; (iv) la eliminación de los grupos acilo para regenerar Va; (v)
poner en contacto Va con una azida de amonio cuaternario y yodo
disuelto en THF y MeCN, para producir la yodoazida IIa; (vi) poner
en contacto IIa con un agente de acilación para proporcionar el
diéster IIb; y (vii) poner en contacto una solución de un compuesto
5'-yodometil-2',3'-diacil-nucleósido
II en un solvente adecuado con un perácido carboxílico,
R^{2a}C(O)OOH, un ácido carboxílico
R^{2a}C(O)OH y opcionalmente un catalizador de
transferencia de fase para proporcionar I; (viii) poner en contacto
I con 1,2,4-triazol, oxicloruro de fósforo y TEA en
cloruro de metileno para proporcionar el triazol VI; (ix) poner en
contacto VI con una solución de hidróxido de amonio y en un
solvente aprótico polar para desplazar el triazol, para proporcionar
una
4'-azido-2',3',5'-triacilcitidina
VII; (x) poner en contacto VII con una solución de amoniaco y el
alcohol para escindir los ésteres para proporcionar VIII.
En otra modalidad más de la presente invención,
se proporciona un proceso para preparar la sal de adición del ácido
hemisulfato de 4'-azidocitidina VIIIa, el proceso
comprende la preparación de VIII como se describe en los Esquemas
de reacción 2 y 3 y que comprende además los pasos de agregar ácido
sulfúrico a la mezcla de isopropanol/agua utilizada para
cristalizar VIII.
La purificación por cromatografía en columna es
una técnica de laboratorio común, pero ésta es cara y laborioso en
procesos a mayor escala. Además, la cromatografía produce un gran
volumen de solventes que son costosos, y tienen que ser desechados
o reciclados. De este modo, las modificaciones que eliminan la
cromatografía son ventajosas. Los pasos (iii) y (iv) en la
modalidad previa, pueden ser incorporados opcionalmente en el
proceso para agregar un lavado con base acuosa si la purificación
adicional del intermediario Va del
5-metilen-nucleósido, es requerida.
Además, la deshidroyodación, acilación, lavado y la desacilación
pueden ser llevados a cabo en un recipiente simple.
En otra modalidad más de la presente invención
se proporciona un proceso (Esquemas de Reacción 2 y 3) para
preparar la 4'-azido-citidina VIIIa
en donde R^{3} es hidrógeno, que comprende los pasos de (i) poner
en contacto el nucleósido IV con TPP, yodo e imidazol para producir
un compuesto de 5'-yodonucleósido IVb (X=1) en
donde R^{1} es hidrógeno; (ii) poner en contacto IVb (X=I) con DBN
o metóxido de sodio para producir un compuesto
5-metilen-nucleósido Va; (iii) poner
en contacto Va con una azida de
bencil-trietilamonio y yodo disuelto en THF y MeCN,
para producir una yodoazida IIa; (iv) poner en contacto IIa con
cloruro de benzoilo para proporcionar el diéster IIb (R^{1} =
PhCO); y (v) poner en contacto una solución del compuesto de
5'-yodometil-2',3'-diacil-nucleósido
IIb (R^{1}=PhCO) en un amortiguador acuoso y un solvente orgánico
no polar con un perácido carboxílico,
R^{2a}C(O)OOH, un ácido carboxílico
R^{2a}C(O)OOH y un catalizador de transferencia de
fase para proporcionar Ib (R^{1a} es pH y R^{2a} es pH
opcionalmente sustituido); (iv) poner en contacto Ib (R^{1a} es
Ph, R^{2a} es Ph opcionalmente sustituido y R^{3} es hidrógeno)
con 1,2,4-triazol, oxicloruro de fósforo y TEA en
cloruro de metileno para proporcionar el triazol VI (R^{1a} es Ph,
R^{2a} es Ph opcionalmente sustituido y R^{3} es hidrógeno);
(vii) poner en contacto VI (R^{1a} es Ph, R^{2a} es Ph
opcionalmente sustituido y R^{3} es hidrógeno) con una solución
de hidróxido de amonio y acetonitrilo para desplazar el triazol y
proporcionar una
4'-azido-2',3',5'-triacilcitidina
VII (R^{1a} es Ph, R^{2a} es Ph opcionalmente sustituido y
R^{3} es hidrógeno); (viii) poner en contacto VII (R^{1a} es Ph,
R^{2a} es Ph opcionalmente sustituido y R^{3} es hidrógeno),
con una solución de hidróxido de amonio para escindir los ésteres
para proporcionar VIIIb que cristalizó a partir de
isopropanol/agua/ácido sulfúrico para proporcionar la sal de
hemisulfato VIIIc.
Moffat (supra) describieron la adición de
la yodoazida a la
5-metilen-N-benzoilcitidina
(X). Se ha encontrado que el proceso completo es más eficiente
cuando la base nucleosídica es una
1H-pirimidin-2,4-diona.
La presente modalidad es capaz de producir nucleósidos de uridina y
histidina mediante la inter-conversión de las bases
ligadas al nucleósido. En el presente proceso, se proporciona un
método para convertir una uridina o timina a una histidina. La
conversión de timina a uridina por la adición de triazoles ha sido
descrita por Maag (supra), A.D. Borthwick (supra) y
Divakar y Reese (supra). El desplazamiento del triazol con
amoniaco y escisión de los triésteres fue lograda mejor de manera
selectiva al hacer reaccionar secuencialmente VI (R^{1} es
R^{1a}CO y R^{2} es R^{2a}CO y R^{3} es hidrógeno) con
hidróxido de amonio en un solvente aprótico polar que produjo la
histidina (VII) y haciendo reaccionar el triéster VII con amoniaco y
metanol a aproximadamente 45°C, lo cual escindió los ésteres de
benzoilo para proporcionar VIII junto con benzoato de metilo y
benzamida.
En otra modalidad más de la presente invención,
se proporciona un proceso (Esquema de Reacción 2 y 3) para la
preparación de la sal de hemisulfato de la
4'-azido-citidina VIIIc en donde
R^{1} es PhCO, X es
m-cloro-benciloxi, R^{2} es
m-clorobenzoilo, R^{2a} es
m-clorofenilo, y R^{3} es hidrógeno, comprendiendo
el proceso de los pasos de: (i) poner en contacto el nucleósido IVg
con TPP, yodo e imidazol para producir el compuesto de
5'-yodo-nucleósido IVh; (ii) poner
en contacto IVh con una solución de metanol de metóxido de sodio
para producir el compuesto
5-metilen-nucleósido VIc; (iii)
poner en contacto Vc con una
bencil-trietilamonioazida y yodo disuelto en THF y
MeCN, para producir la yodoazida IIe; (iv) poner en contacto IIe con
cloruro de benzoilo para proporcionar el diéster IIg; (v) poner en
contacto un compuesto de
5'-yodometil-2'3'-diacil-nucleósido
IIg con MCPBA, MCBA, hemisulfato de tetrabutilamonio en un medio de
dos fases compuesto de DCM y fosfato ácido de potasio acuoso (2
equivalentes molares de K^{2}HPO_{4} con relación a MCPBA) para
proporcionar IIId; (vi) poner en contacto IIId con
1,2,4-triazol, oxicloruro de fósforo y TEA en
cloruro de metileno para proporcionar el triazol IEE; (vii) poner
en contacto IEE con una solución de hidróxido de amonio en un
solvente aprótico polar para desplazar el triazol y proporcionar la
4'-azido-2',3'-5'-triacilcitidina
VII (R^{1a} es Ph, R^{2a} es
3-Cl-Ph, R^{3} es hidrógeno) con
una solución de amoniaco y un metanol para escindir los ésteres,
para proporcionar VIIIb el cual cristalizó a partir de
isopropanol/agua/ácido sulfúrico después de la eliminación del
metanol para proporcionar la sal de hemisulfato VIIIc.
\newpage
En otra modalidad más de la presente invención,
se proporcionan los nuevos compuestos de acuerdo a la fórmula
Ic
en donde R es fenilo opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi
de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, ciano, que son intermediarios
útiles en la preparación de
VIIIc.
A no ser que se establezca de otro modo, los
siguientes términos utilizados en esta Solicitud, incluyendo la
especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas
a continuación. La frase "un", "uno", "una" entidad
como se utiliza en la presente, se refiere a una o más de esta
entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más
compuestos o al menos un compuesto. Como tales, los términos
"un", "uno" (o "una"), "uno o más" y "al
menos uno" pueden ser utilizados intercambiablemente en la
presente.
En general, la nomenclatura sistemática
utilizada en esta Solicitud está basada en el sistema
computerizado
AUTONOM^{TM} V.4.0, del Beilstein Institute, para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC.
AUTONOM^{TM} V.4.0, del Beilstein Institute, para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC.
La frase "como se define anteriormente en la
presente" se refiere a la primera definición proporcionada en la
Descripción Detallada de la Invención.
El término "alquilo" como se utiliza en la
presente, denota un residuo de hidrocarburo monovalente, saturado,
de cadena ramificada o no ramificada, que contiene 1 a 10 átomos de
carbono, "alquilo C_{1-10}" como se utiliza
en la presente, se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 átomos
de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están
limitados a, los grupos alquilo inferior que incluyen metilo, etilo,
propilo, i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo o pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
El término "grupo alcoxi" como se utiliza
en la presente, significa un grupo "O-alquilo",
en donde el alquilo es como se define anteriormente tal como
metoxi, etoxi, n-propiloxi,
i-propiloxi, n-butiloxi,
i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi,
hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "alcoxi
C_{1-10}" como se utiliza en la presente, se
refiere a un -O-alquilo en donde el alquilo es
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "acilo" como se utiliza en la
presente denota un grupo de la fórmula -C(=O)R en donde R es
hidrógeno, alquilo como se define en la presente o fenilo. El
término "alquilcarbonilo" como se utiliza en la presente,
denota un grupo de la fórmula C(=O)R en donde R es alquilo
como se define en la presente. El término "arilcarbonilo" como
se utiliza en la presente, significa un grupo de la fórmula
C(=O)R en donde R es un grupo arilo; el término
"benzoilo" como se utiliza en la presente, denota un grupo
"arilcarbonilo" en donde R es fenilo.
El término "agente de acilación" como se
utiliza en la presente, se refiere a un compuesto capaz de
introducir un grupo acilo como se definió anteriormente dentro de
una molécula. Los agentes de acilación que reaccionan con el
hidroxilo, los sustituyentes amino o azufre son comúnmente ya sea
anhídridos de ácido carboxílico o haluros de acilo. El término
"anhídrido" como se utiliza en la presente, se refiere a los
compuestos de la estructura general
RC(O)-O-C(O)R
en donde R es como se define en el párrafo previo. El término
"haluro de acilo" como se utiliza en la presente, se refiere
al grupo RC(O)X en donde X es bromo o cloro. Una
persona experta en la técnica reconocerá que otros "derivados
activados" de los ácidos carboxílicos, son conocidos en la
técnica y estos pueden ser también utilizados. El término
"derivado activado" de un compuesto como se utiliza en la
presente, se refiere a una forma reactiva transitoria del compuesto
original que hace al compuesto reactivo en una reacción química
deseada, en la cual el compuesto original es solo moderadamente
reactivo o no reactivo.
El término "arilalquilo" o "aralquilo"
como se utilizan en la presente, denotan el radical R'R''-, en donde
R' es un radical arilo y R'' es un radical alquileno, con el
entendimiento de que el punto de enlace de la porción arilalquilo
estará sobre el radical alquileno. El término "alquileno" como
se utiliza en la presente, denota un radical hidrocarburo saturado
divalente, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
inclusive. El término arilo como se utiliza en la presente, se
refiere a una porción fenilo, 1-naftilo o
2-naftilo. Los ejemplos de radicales alquileno
incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, propileno,
2-metil-propileno, butileno,
2-etilbutileno. Los ejemplos de radicales
arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo,
feniletilo y 3-fenilpropilo.
El término "haloalquilo" como se utiliza en
la presente, denota un grupo alquilo de cadena ramificada o no
ramificada como se define anteriormente, en donde 1, 2, 3 o más
átomos de hidrógeno están sustituidos con un halógeno. Los ejemplos
son 1-fluorometilo, 1-clorometilo,
1-bromometilo, 1-yodometilo,
trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo,
1-fluoroetilo, 1-cloroetilo,
1-bromoetilo, 1-yodoetilo,
2-fluoroetilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-yodoetilo,
2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o
2,2,2-trifluoroetilo.
El término "halógeno" o "halo" como se
utiliza en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "catalizador de transferencia de
fase" como se utiliza en la presente, se refiere a un catalizador
que altera la velocidad de transferencia del reactivo soluble en
agua a través de la interfaz a la fase orgánica donde el compuesto
aniónico o neutro puede reaccionar libremente con el reactivo
orgánico ya localizado en la fase orgánica. Los catalizadores de
transferencia de fase comúnmente empleados, son sales de amonio
cuaternario, sales de fosfonio y éteres corona o
polietilenglicoles. Los catalizadores adecuados son, por ejemplo,
cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro
de tetrabutilfosfonio, cloruro de benciltrietilamonio, y bromuro de
N-2-etilhexil-4-dimetil-aminopiridinio.
El término "azida de amonio cuaternario" se refiere a una
especie de R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}N^{+}N_{3}^{-} en donde
R^{1} a R^{4} son independientemente alquilo o arilalquilo.
La frase "solvente aprótico polar" como se
utiliza en la presente denota los solventes polares que son lo
suficientemente polares para disolver los derivados nucleosídicos,
pero carecen de un protón intercambiable tal como acetonitrilo,
DMF, dioxano, tertrahidrofurano y similares.
La frase "solvente orgánico no polar" como
se utiliza en la presente, significa los solventes orgánicos tales
como ligroina, pentano, hexano, ciclohexano, heptano, octano,
benceno, tolueno, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano,
diclorometano, tetracloruro de carbono y similares.
El término "agente de halogenación" como se
utiliza en la presente, se refiere a un reactivo capaz de convertir
un alcohol a un haluro de alquilo. El término "agente de
deshidrohalogenación" como se utiliza en la presente, se refiere
a un compuesto capaz de efectuar la eliminación de un ácido
halohídrico HX a partir de un haloalcano, para proporcionar un
alqueno.
El término "yodoazida" como se utiliza en
la presente, se refiere a dos átomos de carbono adyacentes
sustituidos por un yoduro o por una azida, por ejemplo
I-CH_{2}C(N_{3})=.
El término "primera base" se refiere a una
base capaz de reaccionar con un éster para proporcionar el alcohol
correspondiente y ácido carboxílico. Las primeras bases adecuadas
incluyen amoniaco, aminas primarias y secundarias, NaHCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, KOH y NaOME y similares. El término "segunda
base" se refiere a una base utilizada en una reacción de
acilación como un catalizador, y el reactivo para eliminar el ácido
liberado durante la transformación. Las segundas bases típicas
incluyen TEA, piridina, DMAP, NMN, DABCO y similares.
El término "nucleósido", como se utiliza en
la presente se refiere a una base heterocíclica nitrogenada enlazada
a un azúcar de pentosa por un enlace glucosídico en el carbono 1.
Las bases de origen natural incluyen uracilo, timina, citosina,
adenina y guanina y los azúcares de origen natural son ribosa y
2-desoxirribosa. El término nucleósido abarca
además los compuestos en los cuales el azúcar y/o la base
nitrogenada han sido químicamente modificados.
Como se utiliza en la presente, el término
"tratar", "poner en contacto" o "hacer reaccionar"
cuando se hace referencia a una reacción química, significan
agregar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas
para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que
la reacción que produce el producto indicado y/o deseado, puede no
necesariamente resultar directamente de la combinación de dos
reactivos que fueron inicialmente agregados, por ejemplo, pueden
existir uno o más intermediarios que son producidos en la mezcla que
al final conduce a la formación del conducto indicado y/o
deseado.
- BTEAA
- azida de benciltrietilamonio
- DABCO
- 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
- DBN
- 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
- DCM
- diclorometano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- Gc
- cromatografía de gases
- HMPA
- hexametilfosforamida
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- MCPBA
- ácido m-cloroperbenzoico
- MeCN
- acetonitrilo
- NMN
- N-metilmorfolina
- Ph
- fenilo
- TEA
- trietilamina
- THF
- tetrahidrofurano
- TPP
- trifenilfosfina.
Aunque son descritos más adelante métodos
específicos para producir los derivados de
4'-azidonucleósido, numerosas modificaciones y
pasos del proceso alternativo serán aparentes para aquellos expertos
en la técnica. En consecuencia, esta descripción y los ejemplos
tienen que ser considerados como ilustrativos únicamente, y son para
enseñar a aquellos expertos en la técnica los novedosos procesos
para producir los derivados de 4'-azidonucleósido.
Estos procesos pueden ser variados sustancialmente sin apartarse del
espíritu de la invención y el uso exclusivo de todas las
modificaciones que entran dentro del alcance de las reivindicaciones
anexas, está reservado.
Ejemplo
1
Se suspendieron en 267 kg de THF, la uridina
(IVg; 30,0 kg), la TPP (47,8 kg) y el imidazol (12,2 kg). Se agregó
lentamente una solución de 33,2 kg de yodo en 87 kg de THF a la
suspensión, mientras que la temperatura de reacción era mantenida
por debajo de 28°C. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche
(aproximadamente 18 horas) aproximadamente a 25°C para lograr la
conversión completa. La mezcla de reacción fue apagada con una
pequeña cantidad (2,3 litros) de agua. La mezcla de reacción fue
destilada bajo un vacío moderado mientras que se agregaba
isopropanol (temperatura máxima interna: 50°C) hasta que el
contenido de IPA (por gc) del destilado fue mayor de 87% (v/v). La
suspensión resultante fue enfriada a temperatura ambiente
(aproximadamente 22°C) y madurada toda la noche. El producto
precipitado fue filtrado y lavado con 2 porciones de 50 kg de
isopropanol y se secó aproximadamente a 50°C a vacío con una
corriente lenta de nitrógeno para proporcionar IVh (36,5 kg; 83,9%
teórico).
Ejemplo
2
\newpage
Una suspensión de IVb (4,0 kg) en 20 kg de
metanol se trató con 6,1 kg de solución de metóxido de sodio (6,1
kg) para obtener una solución clara, que se mantuvo aproximadamente
a 60°C por aproximadamente 2 horas. El metanol fue separado por
medio de destilación a vacío y reemplazado con MeCN hasta que el
contenido de metanol (por gc) bajó hasta aproximadamente 0,5% v/v.
El volumen de la suspensión resultante fue ajustado a
aproximadamente 30 litros con acetonitrilo, y luego se trató con
3,5 kg de anhídrido acético y se calentó a aproximadamente 60°C por
aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío
hasta aproximadamente 18 litros, y se diluyó con acetato de etilo.
La mezcla de reacción se enfrió aproximadamente a 20°C y el
Ac_{2}O en exceso se apagó por la adición lenta de carbonato
ácido de sodio saturado, hasta que el pH de la solución fue de
aproximadamente 7,5. Las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se concentró a vacío, se
diluyó con 19 kg de metanol y se trató con 1,08 kg de hidróxido de
amonio concentrado. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la
noche (aproximadamente 18 horas) aproximadamente a 20°C para
completar la desacetilación. La mezcla de reacción se concentró a
vacío (temperatura interna <40°C) y el residuo se diluyó con una
mezcla de isopropanol y acetonitrilo. La composición final del
solvente al final de la destilación por desplazamiento, fue
típicamente: acetonitrilo 65%, IPA 30%, metanol 5%. La olefina Vc
precipitó y la suspensión resultante fue enfriada aproximadamente
15°C, filtrada, lavada con acetonitrilo frío y secada a vacío a
20-25°C para producir Vc (1,92 kg; 75,1%
teórico).
Ejemplo
3
Una suspensión de IVb (12,0 kg) en 68 kg de
metanol se trató con 18,4 kg de solución de metóxido de sodio al
25% para obtener una solución clara, que se dejó reposar
aproximadamente a 60°C por aproximadamente 2 horas para lograr la
conversión completa. La mezcla de reacción se agregó luego a una
solución de mesilato de N-metilmorfolinio en
metanol (preparado in situ mediante la adición de 8,9 kg de
NMM a una solución de 8,1 de ácido metansulfónico en 19 kg de
metanol). La mezcla de reacción se concentró a vacío (temperatura
interna <40°C) y el metanol evaporado fue desplazado con
tetrahidrofurano (volumen del lote aproximadamente 50 litros) hasta
que un nivel de metanol residual fue de aproximadamente
1-2% (por gc). La suspensión resultante de Vc crudo
fue diluida con 20 kg de acetonitrilo y se alcalinizó con 1,2 kg de
NMM. Se suspendieron conjuntamente en 45 kg de acetonitrilo 10 kg
de cloruro de benciltrietilamonio y 2,87 kg de azida de sodio, para
extraer la azida hacia acetonitrilo como la azida de amonio
cuaternaria. La suspensión se filtró, y la solución de azida
cuaternaria se agregó a la suspensión de Vc crudo. Se agregó luego
lentamente una solución de 11,2 kg de yodo en 40 kg de THF, a la
suspensión resultante mientras que mantenía la temperatura del lote
a 0-5°C. Después de la terminación de la adición,
la mezcla de reacción se dejó reposar a 5-10°C por
18 a 24 horas para completar la conversión. A la mezcla de reacción
se agregaron 17,2 kg de TEA y 0,41 kg de DMAP, y la mezcla se enfrió
aproximadamente a -10°C y se trató con 14,3 kg de cloruro de
benzoilo, mientras que se mantenía la temperatura interna por
debajo de -5°C. Después de que completó la adición, la mezcla de
reacción se dejó reposar aproximadamente a -5°C hasta que se
completó la benzoilación. La mezcla de reacción se apagó con agua y
solución acuosa de sulfito de sodio (para destruir el yodo
residual) y se trató con 44 kg de acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con agua y se volvió a extraer con agua con 44 kg de
acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se
concentraron bajo presión reducida (temperatura máxima de la
chaqueta 65°C) y los solventes evaporados fueron reemplazados con
isopropanol a partir del cual cristalizó IIg. La suspensión
resultante es enfriada aproximadamente a 20°C y se deja reposar por
al menos 2 horas. El producto precipitado fue aislado mediante
filtración, lavado con isopropanol y secado a
25-50°C bajo un vacío en una corriente de nitrógeno,
para producir IIg (15,9 kg; rendimiento total 77,6% del
teórico).
\newpage
Ejemplo
4
Paso
1
Una mezcla de (2 kg) de cloruro de
benciltrietilamonio y 0,69 kg de azida de sodio se suspendió
conjuntamente en (12 kg) de MeCN. El cloruro de sodio insoluble fue
removido mediante filtración y el filtrado lavado con MeCN. A una
mezcla homogénea de Vc (1,9 kg), se agregaron 4-NMM
(0,26 kg) y THF (7,6 litros), a la solución de MeCN de azuda de
benciltrietilamonio, lo cual produjo una solución clara. Se agregó
lentamente una solución de (2,45 kg) de yodo en 10 litros de THF,
mientras que se mantenía la temperatura interna a
0-5°C. Después de que se completó la adición, la
mezcla de reacción se maduró a 5-10°C por
aproximadamente 2 horas. La azida en exceso fue destruida por la
adición de pequeñas cantidades de (40 g) de
N-acetil-cisteína antes de
proceder.
Paso
2
La mezcla de reacción cruda proveniente del paso
previo fue tratada con 4,3 kg de NMM y 100 g de DMAP, enfriada
aproximadamente a 0°C y se agregaron 2,6 kg de cloruro de benzoilo
mientras que se mantenía la temperatura interna aproximadamente a
5°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se
agitó aproximadamente a 5°C por aproximadamente 30 minutos. Se
agregó cuidadosamente agua para destruir el cloruro de benzoilo en
exceso, se agregó sulfito de sodio para destruir el yodo residual y
se agregó acetato de etilo para extraer el producto deseado. La
solución de acetato de etilo se lavó con agua y se concentró a
vacío. El acetato de etilo removido de este modo fue reemplazado
con isopropanol (temperatura máxima de la chaqueta 65°C) lo cual
dio como resultado la cristalización del producto deseado. La
suspensión resultante fue enfriada aproximadamente a 22°C y se dejó
reposar toda la noche. El precipitado se filtró, se lavó con
isopropanol y se secó a temperatura ambiente a vacío bajo una
corriente de nitrógeno para producir IIg (3,80 kg; 74,2%
teórico).
Ejemplo
5
Una mezcla de 14,2 kg de IIg, 8,5 kg de sulfato
ácido de tetrabutilamonio, 8,5 kg de fosfato ácido de potasio, 4 kg
de ácido m-clorobenzoico, 70 kg de DCM y 28 kg de
agua se cargó a una suspensión de 22,4 kg de ácido
m-cloroperbenzoico en 70 kg de DCM. La mezcla se
filtró a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó
(por HPLC). Para apagar la reacción, a la mezcla de reacción se
agregó una solución de 19 kg de sulfito de sodio en 70 kg de agua,
mientras que se mantenía la temperatura por debajo de 25°C. Después
de una agitación por un corto tiempo, se agregaron 28 kg de
carbonato de potasio en 51 kg de agua. La capa orgánica inferior se
separó y se concentró bajo presión atmosférica. El DCM fue
reemplazado con isopropanol. La solución resultante (volumen
40-50 litros) se trató con 70 litros de agua
caliente, lo cual dio como resultado la precipitación del producto
deseado. La suspensión resultante se calentó aproximadamente a 65°C
por 2 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente.
El producto precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con
una mezcla de isopropanol y agua y se secó a vacío aproximadamente
a 50°C para proporcionar IIId (10,6 kg; 71,3% teórico).
Ejemplo
6
Se agregaron 21,5 kg de oxicloruro de fósforo a
una mezcla enfriada de 34,1 kg de IIId, 42,1 kg de
1,2,4-triazol, 63,1 kg de TEA y 270 kg de DCM,
mientras que la temperatura de la reacción era mantenida por debajo
de 25°C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente y
el progreso de la reacción se monitorizó mediante HPLC. Cuando la
reacción se completa el exceso de POCl_{3} fue apagado mediante la
adición cuidadosa de 280 kg de agua fría mientras que la
temperatura de reacción era mantenida por debajo de 30°C. La capa
orgánica inferior se separó y se concentró mediante destilación
bajo presión atmosférica. Conforme el DCM se destilaba éste era
reemplazado por MeCN para mantener el volumen aproximadamente
constante. La suspensión resultante fue aproximadamente 70 litros,
y fue diluida con 70 litros de agua, lo cual dio como resultado la
precipitación de IIIe. La suspensión resultante fue agitada
aproximadamente a 15°C por hasta 16 horas. El precipitado fue
aislado mediante filtración, lavado con una mezcla de acetonitrilo y
agua y secada a vacío aproximadamente a 50°C para producir IIIe
(32,7 kg; 88,8% teórico).
Ejemplo
7
32,2 kg de triazol IIIe se suspendieron en 152
kg de THF y se trató con 15 kg de hidróxido de amonio acuoso
concentrado. Después de que se completó la reacción de amonolisis,
la mezcla de reacción fue concentrada a vacío y el metanol fue
agregado para llevar el volumen aproximadamente a 180 litros. A la
solución resultante se agregó 15 kg de hidróxido de amonio acuoso
concentrado para escindir la funcionalidad de éster protector.
Después de la terminación de la reacción deseada, la solución se
filtró, se concentró a vacío y la mezcla de reacción se diluyó con
isopropanol aproximadamente a 80 litros. La solución resultante se
diluyó con 64 kg de agua y 82 kg de agua (por irrigación), lo cual
produjo una solución clara. Mientras que se calentaba la solución
hasta aproximadamente 70°C, la solución se trató con una mezcla
acuosa diluida de ácido sulfúrico-isopropanol
(preparada mediante el mezclado de 2,4 kg de ácido sulfúrico
concentrado con 10 kg de agua, seguido por la adición de 68 kg de
isopropanol). La suspensión resultante se maduró aproximadamente a
70°C por aproximadamente 0,5 horas y luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente en 2 horas. El producto precipitado se aisló
mediante filtración, se lavó con isopropanol y se secó a vacío con
una corriente de nitrógeno aproximadamente a 50°C para producir
VIIIa (15,3 kg; 95,8% teórico).
Los pasos descritos en la reivindicación 8
representan la mejor modalidad para llevar a cabo el proceso
conocido para los inventores. Estos son descritos en los Ejemplos
1, 3, 5-7 respectivamente. Estos pasos proporcionan
el modo más económico y conveniente para practicar la invención.
Las características descritas en la descripción
anterior, o en las siguientes reivindicaciones, o en los dibujos
anexos, expresadas en sus formas específicas o en términos de un
medio para realizar la función descrita, o un método o proceso para
alcanzar el resultado descrito, como sea apropiado, pueden,
separadamente, o en cualquier combinación de tales características,
ser utilizadas para realizar la invención en diversas formas de la
misma.
La invención anterior ha sido descrita en cierto
detalle a manera de ilustración y ejemplo, para fines de claridad y
de entendimiento. Será obvio para una persona de experiencia en la
técnica que pueden ser practicados cambios y modificaciones dentro
del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se debe
entender que la descripción anexa sea destinada a ser ilustrativa y
no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención debe ser
determinado no con referencia a la descripción anterior, sino más
bien debe ser determinada con referencia a las siguientes
reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de los
equivalentes a los cuales están autorizadas tales
reivindicaciones.
Todas las patentes, solicitudes de patente y
publicaciones citadas en esta solicitud son incorporadas por
referencia en la presente en su totalidad, para todos los
propósitos, al mismo grado como si cada patente individual,
solicitud de patente o publicación fuera así individualmente
denotada.
Claims (10)
1. Proceso para la preparación de un compuesto
de 4'-azido-citidina de la fórmula
VIII
y las sales por adición
farmacéuticamente aceptables de los
mismos
en donde
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno
caracterizado
porque
en el paso
a)
el compuesto del nucleósido de la fórmula
VIa
es transformado a un compuesto de
la fórmula
II
en
donde
- R^{1}
- es R^{1a}CO-;
- R^{1a}
- es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o ciano;
- R^{3}
- es como se definió anteriormente,
\newpage
en el paso
b)
una solución del compuesto
5'-yodo de la fórmula II en un solvente adecuado, es
puesto en contacto con un perácido, R^{2a}C(O)OOH,
un ácido R^{2a}C(O)OH y opcionalmente un catalizador
de transferencia de fase para producir un compuesto de
4'-azido-2',3'-5'-triacil-nucleósido
de la fórmula I
en
donde
- R^{1}
- es R^{1a}CO-;
- R^{2}
- es R^{2a}CO-;
R^{1a} y R^{2a} son
independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o
ciano.
- R^{3}
- es como se definió anteriormente,
en el paso
c)
el compuesto de
4'-azido-2',3'.5'-triacil-nucleósido
de la fórmula I es transformado para proporcionar un compuesto de
4'-azido-citidina de la fórmula VIII
y si es necesario, las sales por adición farmacéuticamente
aceptables.
2. Proceso para la preparación del
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de la fórmula I, caracterizado porque comprende pone en
contacto una solución del compuesto de 5'-yodo de la
fórmula II en un solvente adecuado, que se pone en contacto con un
perácido, R^{2a}C(O)OOH, un ácido
R^{2a}C(O)OH y opcionalmente un catalizador de
transferencia de fase para producir un compuesto del
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de la fórmula I
en
donde
- R^{1}
- es R^{1a}CO-;
- R^{2}
- es R^{2a}CO-;
R^{1a} y R^{2a} son
independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o
ciano.
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación
1, para la preparación del compuesto de
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de la fórmula Ia, caracterizado porque dicho proceso
comprende además poner en contacto el compuesto de
4'-azido-2',3',5'-triacil-nucleósido
de la fórmula IV con una primera base para proporcionar un
compuesto de la fórmula Ia
en donde R^{3} es como se define
anteriormente.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación
1, para preparar un compuesto de 5'-yodo de la
fórmula II, caracterizado porque el proceso comprende los
pasos de:
a) poner en contacto el nucleósido IVa con un
agente de halogenación para producir un compuesto de
5'-halo-nucleósido de la fórmula
IVb
en donde X es un halógeno, R^{3}
es como se define en
(i);
b) poner en contacto el compuesto de la fórmula
IVb con un agente de deshidrohalogenación para producir un
compuesto de 5-metilen-nucleósido
Va
en donde R^{3} es como se definió
anteriormente;
c) poner en contacto el compuesto de la fórmula
Va con una azida de amonio cuaternario y yodo disuelto en
tetrahidrofurano (THF) y acetonitrilo (MeCN) para producir un
compuesto de yodoazida de la fórmula IIa
en donde R^{3} es como se definió
anteriormente;
\newpage
d) poner en contacto el compuesto de la fórmula
IIa con al menos una segunda base y un primer agente de acilación
para proporcionar el compuesto diéster de la fórmula II
en donde R^{1} y R^{3} son como
se definieron
anteriormente.
5. El proceso para preparar el compuesto de
4'-azidocitidina de la fórmula VIII de conformidad
con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso
comprende los pasos de:
a) poner en contacto el compuesto de la fórmula
I
en donde R1 y R2 son como se
definieron en (i), R^{3} es hidrógeno con
1,2,4-triazol, oxicloruro de fósforo, trietilamina
(TEA), en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar
el compuesto de triazol de la fórmula
VI
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen
anteriormente;
b) poner en contacto el compuesto de la fórmula
VI con una solución de hidróxido de amonio y tetrahidrofurano (THF)
para desplazar el triazol para proporcionar el compuesto de
4'-azido-2',3',5'-triacilcitidina
de la fórmula VII
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen
anteriormente;
c) poner en contacto el compuesto de la fórmula
VII con una solución de amoniaco y un alcohol para escindir los
ésteres, para proporcionar el compuesto de la fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen
anteriormente.
6. Proceso de conformidad con la reivindicación
4, caracterizado porque el proceso comprende los pasos
de:
a) poner en contacto el compuesto de la fórmula
Va
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un segundo agente de acilación
y opcionalmente con una base de trialquilamina para proporcionar el
compuesto de diacilo
Vb
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{3} son como
se definen en la reivindicación 4, y lavando una solución orgánica
de Vb con NaHCO_{3} acuoso, en donde el pH fue mantenido
aproximadamente 7,5;
y
b) poner en contacto el compuesto de diacilo de
la fórmula Vb con una solución de amoniaco y metanol para regenerar
Va.
\newpage
7. Proceso de conformidad con la reivindicación
1, para preparar la sal por adición de ácido de hemisulfato de la
4'-azidocitidina de la fórmula VIIIa
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque el
proceso comprende además la cristalización de un compuesto de la
fórmula VIII a partir de isopropanol, agua y ácido
sulfúrico.
8. Proceso de conformidad con la reivindicación
7, caracterizado porque es para la preparación de la sal por
adición de ácido hemisulfato de la
4'-azido-citidina de la fórmula
VIIIa, en donde R^{3} es hidrógeno; R^{1} es PhCO; R^{2} es
R^{2a}CO, en donde R^{2a} es fenilo opcionalmente sustituido; el
catalizador de transferencia de fase es un sulfato ácido de
tetraalquilamonio, el solvente es la mezcla de un amortiguador
acuoso y un solvente orgánico no polar, el agente de yodación es
trifenilfosfina (TPP), yodo e imidazol; el agente de
deshidrohalogenación es metóxido de sodio o
1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN); la azida de sodio cuaternario es azida de
bencil-trietilamonio y el agente de acilación es
cloruro de benzoilo, la primera base es amoniaco y la segunda base
en una N-metilmorfolina (NMM) y
4-dimetilaminopiridina (DMAP) y el alcohol es
metanol.
9. Proceso para la preparación del hemisulfato
de 4'-azidocitidina de la fórmula VIIIc
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque el
proceso comprende los pasos
de:
a) poner en contacto una solución de
tetrahidrofurano (THF) del compuesto de uridina de la fórmula
IVg
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con trifenilfosfina (TPP), yodo e
imidazol para producir la
1-(3,4-dihidroxi-5-halometil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona
de la fórmula
IVh
b) poner en contacto el compuesto
de la fórmula IVh con una solución metanólica del agente metóxido de
sodio para producir la
1-(3,4-dihidroxi-5-metilen-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona
de la fórmula
Vc:
c) poner en contacto el compuesto
de la fórmula Vc con una solución de azida de
bencil-trietilamonio y yodo en tetrahidrofurano
(THF) y acetonitrilo (MeCN) para proporcionar la yodoazida de la
fórmula
IIe:
d) poner en contacto el compuesto
de la fórmula IIe con una solución de cloruro de benzoilo,
N-metilmorfolina (NMM) y acetonitrilo (MeCN) para
proporcionar el compuesto de dibenzoato de la fórmula
IIg:
\newpage
e) poner en contacto la fórmula IIg
con ácido m-cloroperbenzoico, ácido
m-clorobenzoico y sulfato ácido de tetrabutilamonio
en una solución de dos fases del diclorometano (DCM) y una solución
acuosa de fosfato ácido de potasio para proporcionar el compuesto
de la fórmula
IIId:
f) poner en contacto el compuesto
de la fórmula IIId con una solución de
1,2,4-triazol, oxicloruro de fósforo, trietilamina
(TEA) en diclorometano (DCM) para proporcionar el compuesto de la
fórmula
IIIe:
g) poner en contacto el compuesto
de la fórmula IIIE con solución de metanol de amoniaco para escindir
los ésteres y proporcionar la base libre del compuesto de la
fórmula
VIIIb:
h) cristalizar el compuesto de la
fórmula VIIIb a partir de isopropanol y agua que contiene
H_{2}SO_{4} para proporcionar la sal de hemisulfato de la
fórmula
VIIIc.
10. Un compuesto de acuerdo a la fórmula Ic
caracterizado porque R es
fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, nitro,
ciano.
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