CN106749338A - 1,3-二取代1H-吡咯并[3,2-c]吡啶化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及本发明涉及一种1,3‑二取代1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶化合物,及其在制备免疫系统疾病、治疗类风湿、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。本发明所述的1,3‑二取代1H‑比咯并[3,2‑c]吡啶化合物如化学结构式I所示。活性结果表明,部分式(I)所示化合物对Janus系列激酶的具有较强抑制作用。R2选自: 其中R4选自:烷基,环烷基,杂环烷基;R3选自:
Description
技术领域
本发明涉及一种1,3-二取代1H-吡咯并[3,2-c]吡啶化合物,及其在制备免疫系统疾病、治疗类风湿、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases)又称蛋白质磷酸化酶(Protein phosphakinase),是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。它能把腺苷三磷酸(ATP)上的γ-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上,从而改变蛋白质、酶的构象和活性。蛋白质的磷酸化是多种信号传导途径的重要环节,细胞内大部分重要的生命活过程都离不开蛋白质磷酸化。这些酶在调节细胞信号包括细胞增殖和细胞分化中是关键的因素。
蛋白激酶信号在转导中主要有两个方面的作用:一是通过磷酸化调节蛋白质的活性,磷酸化和去磷酸化是大多数信号通路组分可逆激活的共同机制,有些蛋白质在磷酸化后具有活性,有些则在去磷酸化后具有活性;二是通过蛋白质的逐级磷酸化,使信号逐级放大,引起细胞反应。
Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase Singaltransducers and activators of transcriprion,JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员,分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。而JAK是一类非常重要的药物靶点,目前JAK抑制剂已经被证实可以用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。由于JAK抑制剂有着显著的医疗用途,可以用于各种相关疾病药物,所以对该类化合物的研究及发现是极其有益的。
中国专利申请CN 102026999A公开了一种氮杂环丁烷和环丁烷衍生物,以及它们的组合物及使用和制备方法,它们是可用于治疗包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌症的JAK相关性疾病的JAK抑制剂。其母核结构如下化学式所示。其作为一种有效的JAK抑制剂,可以作为原料药,用于制备治疗类风湿性关节炎、皮肤病、癌症、骨髓增殖性疾病等疾病的药物。
目前辉瑞公司的Tofacitinib,作为典型的JAK抑制剂药物已经上市,是用于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)治疗的首创药物。但是JAK抑制剂的治疗领域涉及面及其广,寻求新的,活性更强,成药性更高的化合物是本领域的一个努力方向。
发明内容
本发明的第一技术目的,在于提供一种新的JAK抑制剂化合物;本发明的第二技术目的,在于提供本发明所述JAK抑制剂化合物在制备治疗与JAK抑制剂相关疾病的药物中的应用。
为了实现本发明的技术目的,本发明的技术方案如下。
结构如式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐:
R1选自氢、卤素、烷基。
R2选自:
其中R4选自:烷基,环烷 基,杂环烷基;R3选自
进一步的R2选自R4选自:烷基。
进一步的R3选自
更进一步的式(I)所示化合物选自:
一种药用组合物,其包含治疗有效量的式(I)中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。
更进一步的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐,其用作药物的用途。进一步的,式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐,其用作治疗免疫疾病的药物;用作治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的免疫疾病的药物。
更进一步的式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备治疗对JAK1激酶活性的抑制有反应的疾病的药物中的用途,所述疾病特别是免疫疾病,更特别是选自类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的免疫疾病。
详细说明
除非有相反陈述,下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至20个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的,当被取代时,优选的基团为:卤素、 C2-C6烯基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、卤代C1-C6烷基、4至8元杂脂环基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环(“稠和”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团,其中一个或多个环具有完全连接的π电子系统,环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基为可取代的和为取代的。当被取代时,取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团,包括:氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“杂环烷基”表示单环或稠和环基团,在环中具有5到9个环原子,其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)p(其中p是0至2的整数)的杂原子,其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键,但这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时,取代基优选为一个或多个,更为优选为一个、两个或三个,进而更优选为一个或两个,所述的取代基选自:氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另外指出。杂脂环基的实例包括但不限于,吗啉基,哌嗪基,哌啶基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,六氢氮杂□基,氧杂环丁烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,噁唑烷基,噻唑烷基,异噁唑烷基,四氢吡喃基,硫代吗琳基,奎宁环基和咪唑啉基,各基团如前所述,实例还可以是双环的,诸如,例如,3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。其杂脂环基(和衍生物)包括其离子形式。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘,优选为氟或氯。
所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生,并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生,并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中,“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、 三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括:
(1)与酸成盐,通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得,无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等,有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐,金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子,有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分,例如药学上可接受的载体,混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分,例如但不限于:碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中,除了包括药学上可接受的载体外,还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂,例如:抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
具体实施方式
实施例1:2-(3-(3-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物1)的制备
合成路线:
1)1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶(化合物C)的制备
将4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(化合物A,3.00g,9.16mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[3,2-c]吡啶(化合物B,3.40g,8.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(670mg,0.92mmol)、Na2CO3(2.90g,27.5mmol)、二氧六环25mL、水5mL加到100mL茄型瓶中,氮气保护,升温至90℃搅拌反应16小时。反应结束后加入冰水50mL,乙酸乙酯萃取(100mL*3),有机相饱和氯化钠溶液50mL洗涤后,经无水硫酸钠干燥4小时。有机相过滤,浓缩,柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)得黄色固体(化合物C)1.80g,收率41%。
2)3-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶(化合物D)的制备
将1-甲苯磺酰基-3-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶(化合物C,1.80g,3.47mmol),四氢呋喃50mL,t-BuOK(778mg,6.94mmol)加到100mL茄型瓶中,氮气保护,15-20℃搅拌反应2小时。反应结束,加入冰水50mL,乙酸乙酯100mL*3萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得黄色固体(化合物D)1.05g,收率83%。
3)2-(1-(乙基磺酰基)-3-(3-(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(化合物E)的制备
将3-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶(化 合物D,1.05g,2.88mmol)溶于乙腈(20mL)中,加入2-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(536mg,2.88mmol)后滴加DBU(657mg,4.32mmol),氮气保护,15~20℃反应0.5h,TLC检测反应完,旋干溶剂,柱层析(PE∶EA=1∶1)得黄色固体(化合物E)1.20g,收率:76%。
4)2-(3-(3-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物1)的制备
将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(3-(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(化合物E,1.20g,2.17mmol)溶于二氯甲烷5mL中,加入三氟醋酸5mL,15~20℃搅拌反应16小时,LC-MS监测反应结束,加入冰水20mL,乙酸乙酯100mL*3萃取,无水硫酸钠干燥,柱层析得白色固体(化合物1)150mg,收率:17%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.23(2H,q,J=7.2Hz),3.66(2H,s),4.47(2H,d,J=8.8Hz),4.71(2H,d,J=8.8Hz),6.76(1H,d,J=1.2Hz),7.41(1H,d,J=4.8Hz),7.48(1H,d,J=5.6Hz),7.55(1H,dd,J=5.6,2.8Hz),8.08(1H,s),8.31(1H,d,J=4.8Hz),8.37(1H,d,J=5.6Hz),9.19(1H,s),11.77(1H,brs).
实施例2:2-(3-(3-(1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物2)的制备
参考实施例1的合成方法,制备了化合物2 50mg,收率:12%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.30(3H,m),2.95-3.05(2H,m),3.69(2H,s),4.40-4.60(2H,m),4.70-4.90(2H,m),7.50-7.60(1H,m),8.40-8.50(1H,m),8.65-8.75(1H,m),8.95-9.05(2H,m),9.98(1H,s),14.07(1H,brs).
实施例3:
采用体Caliper Mobility Shift Assay方法在不同三磷酸腺苷(ATP)浓度下Km值研究检测本发明下述列举化合物对Janus系列激酶的抑制剂的作用。发现本发明化合物对JAK-STAT途径 的抑制作用非常明显。部分数据如下:
实施例4:
利用MTS法,检测化合物对IL-3、IL-4诱导的TF-1细胞增殖的抑制情况,并计算IC50值.
TF-1细胞于无血清培养基中饥饿过夜后,分别用含10ng/ml IL-3、IL-4RPMI-1640培养基(含10%FBS)重悬,以15000cell/well密度接入96孔板中。实验设两个对照组。阴性对照组:含细胞,但不含有IL-3或IL-4因子,含有10%血清;阳性对照组(化合物0浓度孔):无化合物作用的细胞,但含有IL-3或IL-4因子以及血清。向细胞中加入梯度稀释的化合物,使终浓度为20000nM起,3倍稀释,一共10个浓度(含0浓度孔),每浓度3复孔。培养基中DMSO含量为0.1%。将细胞置于37℃,5%CO2的培养箱中培养,使化合物作用于细胞72h。加入CCK8,每孔含10%(V/V),37℃孵育3h。酶标仪检测450nM处吸光值。
按以下公式计算抑制率:
IC50值的计算:以log[化合物浓度]为横坐标,Inhibition%为纵坐标,在GraphPadPrism 5中,拟合非线性曲线:log(inhibitor)vs.response--Variable slope,并计算IC50值。
实施例5:
本发明化合物抑制类风湿性关节炎的作用,选择DBA/1J小鼠,将50ug牛II型胶原与等体积完全弗氏佐剂(CFA)完全乳化后皮下注射。21天后以50ug相同抗原与不完全弗氏佐剂(IFA充分乳化后,加强免疫1次。从第45天开始观察记录。采用1-4计分法:1分,正常;2分,1个关节肿胀;3分,超过1个关节肿胀,但并未累积全部关节;4分,整个爪的严重肿胀或强直。每只爪的评分相加即得到小鼠关节炎症的总评分。关节总评分大于1的小鼠为模型建立成功。成功建立小鼠类风湿关节炎模型后采用本发明化合物给小鼠灌胃给药,给药2周后对小鼠的关节炎症进行评分,结果显示本品对小鼠类风湿性关节炎有明显的治疗作用。部分数据如下:
化合物组别 | 关节炎评分 |
Control | 1 |
生理盐水对照组 | 4 |
实施例1化合物 | 1.5 |
实施例2化合物 | 2.0 |
JAK抑制剂Baricitinib | 2.0 |
Claims (9)
1.结构如式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐:
R1选自氢、卤素、烷基;
R2选自:
其中R4选自:烷基,环烷基,杂环烷基;
R3选自:
2.根据权利要求1所述,R2选自R4选自:烷基。
3.根据权利要求1所述,R3选自
4.根据权利要求1-3,所述化合物选自:
5.一种药用组合物,其包含治疗有效量的权利要求1-4中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐,其用作药物。
7.权利要求1-4中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐,其用作治疗免疫疾病的药物。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐,其用作治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的免疫疾病的药物。
9.权利要求1-4中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备治疗对JAK激酶活性的抑制有反应的疾病的药物中的用途,所述疾病特别是免疫疾病,更特别是选自类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的免疫疾病。
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CN112592345A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-04-02 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种三氮唑并吡嗪类化合物及其用途 |
EP3805219A4 (en) * | 2018-06-06 | 2022-03-23 | Gengle Therapeutics, Inc. | PYRAZOLOPYRIMIDI DERIVATIVE, ITS USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 266001 3601 Tuen Jie Road, Qingdao economic and Technological Development Zone, Shandong Applicant after: Zhengda Pharmaceutical (Qingdao) Co., Ltd. Address before: 266001 3601 Tuen Jie Road, Qingdao economic and Technological Development Zone, Shandong Applicant before: Qingdao Zhengda Haier Pharmaceutical Co., Ltd. |
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CB02 | Change of applicant information | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170531 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |