TWI779840B - 作為jak激酶抑制劑的藥物化合物 - Google Patents
作為jak激酶抑制劑的藥物化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI779840B TWI779840B TW110134651A TW110134651A TWI779840B TW I779840 B TWI779840 B TW I779840B TW 110134651 A TW110134651 A TW 110134651A TW 110134651 A TW110134651 A TW 110134651A TW I779840 B TWI779840 B TW I779840B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- disease
- tyk2
- tdm
- pharmaceutical compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本發明提供了藥物化合物,所述藥物化合物為由如下結構式所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、水合物、溶劑化物、代謝產物以及藥學上可接受的鹽或前藥,其中所述R表示苯環上的1至3個取代基,所述1至3個取代基各自獨立地選自鹵素或氰基。本發明的藥物化合物能夠抑制JAK激酶,更特別是作為JAK1/Tyk2雙抑制劑和Tyk2特異性抑制劑。更具體地,本發明的藥物化合物能夠用於預防或治療自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、I型糖尿病、乾燥綜合症、血管炎、斑禿、銀屑病和白癜風等,或其它炎症性皮膚病如特應性皮炎、濕疹、痤瘡和化膿性汗腺炎等。
Description
本發明屬於藥物化合物領域,具體地,涉及一種能夠用於預防或治療自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病(克隆氏症)、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、多發性硬化、I型糖尿病、銀屑病、白癜風、乾燥綜合症等,或其它炎症性皮膚病如特應性皮炎、濕疹、扁平苔蘚、光澤苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、脂膜炎、痤瘡、化膿性汗腺炎等的藥物化合物,具體地,涉及一種作為JAK激酶抑制劑的化合物。
蛋白激酶催化蛋白質特殊位點氨基酸的磷酸化,根據氨基酸的磷酸化可分為酪氨酸、絲氨酸和精氨酸激酶。JAK是細胞內非受體性酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine Kinase)的一個家族,包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四個成員。JAK主要在造血細胞、白細胞和腸道上皮細胞內表達,負責介導參與炎症反應的各種細胞因數的信號傳遞。當細胞因數和細胞表面受體結合時,JAK通過磷酸化而被啟動,啟動的JAK隨即通過磷酸化受體的細胞內部分使之活化並招募STAT蛋白家族成員,之後STAT被JAK通過磷酸化啟動形成二聚體,脫離受體進入細胞核,進行基因轉錄的調控,從而影響細胞的生物學功能。JAK(Janus Kinase)-STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription proteins)信號傳導通路是炎症性細胞因數和受體相結合之後激發的信號在細胞內傳導的主要通路。許多證據表明,JAK-STAT信號通路與很多疾病,特別是自身免疫性疾病如風濕性關節炎、腸道疾病、過敏性疾病等有重要關聯。因此,這類蛋白激酶成為了干預疾病的最重要藥物研發靶點。目前多家製藥公司已經針對JAK家族成員進行新藥研發,但多集中於抑制JAK1、JAK2和JAK3,而針對Tyk2的抑制劑還極少有報導。
JAK-STAT通路可被50多種不同的細胞因數啟動。促炎細胞因數(IL6、TNF-α、IL12、IL23)、抗炎細胞因數(IL4、IL10)、造血細胞生長因數(g-CSF、EPO、TPO)和代謝細胞因數(leptin、GH)等可啟動該信號通路,從而調節細胞增殖、分化和活化,以及人體代謝穩態的多種基因轉錄調控。Jak/STAT級聯是細胞內許多細胞外調節信號的匯合點,因此是細胞的中心通訊節點。研究表明,細胞因數介導的信號傳導系統通過對JAK家族成員JAK1、JAK2、JAK3和TYK2酪氨酸激酶的啟動,磷酸化細胞因數受體,招募STAT,最終導致細胞內的基因表達。JAK成員之間的配對與上游的細胞因數直接有關。取決於不同的細胞因數刺激,上游細胞因數信號的不同可能出現JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2、JAK2/JAK2配對組合,其中JAK1配對最為常見。TYK2對於一型干擾素(IFN-α、IFN-β)、IL-6和IL-23的信號轉導極為重要。炎症性疾病和自身免疫性疾病有關的免疫細胞分化和功能都與TYK2有重要關聯。通常TYK2與其家族成員在被信號傳遞系統啟動後可以是出現TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2配對形式。Tyk2在介導IL12、IL17和IL23的信號傳導通路上有極為重要的作用。針對IL17和IL23的生物抗體藥在銀屑病等疾病上取得了很好的治療效果,可以想像利用高效的小分子對JAK激酶活性,特別是TYK2激酶活性進行抑制可以阻斷炎症因數介導的信號通路,控制炎症,有效治療自身免疫性疾病和/或炎症性皮膚疾病,並減少副作用。
申請人近年來在該領域做了大量的研究,發現了大量具有良好效果JAK激酶抑制劑,例如申請人在先申請的中國申請案CN110627775A(發明名稱:一種藥物化合物)公開了具體的抑制劑,其中公開了大量的活性化合物,化合物TDM-180820結構如下:
[01]
該化合物的活性針對TYK2、JAK1、JAK2、JAK3的IC
50值小於0.1μM。此外,其它現有技術如中國申請案CN103298794A(公開日為2013年09月11日)也測試多個化合物的TYK2與JAK2的活性,其中如下化合物213:
[02]
該化合物也針對JAK激酶具有活性,其IC
50為0.1-1μM或1-10μM。然而,申請人期望在這類現有技術的基礎上尋找靶向性更強、活性更優的化合物。
本發明旨在於開發適合高效和特異的JAK激酶抑制劑,特別是Tyk2抑制劑、和/或JAK1抑制劑、和/或JAK1/Tyk2或Tyk2/JAK1和/或Tyk2/Jak2雙重抑制劑,適用於治療自身免疫性疾病如風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎,以及炎症性皮膚病如以濕疹,銀屑病為適應症。
其中,所述R表示苯環上的1至3個取代基,所述1至3個取代基各自獨立地選自鹵素或氰基。
在一個實施方式中,所述鹵素為F、Cl或Br。
在另一個實施方式中,所述R為鄰位取代的F。
在另一個實施方式中,所述R為間位取代的F。
在另一個實施方式中,所述R為對位取代的F。
在另一個實施方式中,所述R為間位取代的氰基。
在另一方面,本發明還提供了上述藥物化合物在抑制JAK激酶中的用途。
在另一方面,本發明還提供了上述藥物化合物在製備用於預防或治療自身免疫性疾病、以及與免疫有關的炎症性皮膚疾病的藥物中的用途,優選地,這些疾病的發病機理均與JAK信號傳導的失調相關。
在一個實施方式中,所述自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病(克隆氏症)、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、多發性硬化、I型糖尿病、乾燥綜合症、血管炎、斑禿、銀屑病和白癜風中的至少一種。
在另一個實施方式中,所述與免疫有關的炎症性皮膚疾病選自特應性皮炎、濕疹、扁平苔蘚、光澤苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、脂膜炎、痤瘡和化膿性汗腺炎中的至少一種。
本發明的作用和效果:
本發明根據JAK激酶的蛋白結構,特別是Tyk2的蛋白結構,進行了藥物化合物有目的的合理設計,合成的化合物首先進行JAK的激酶生化活性檢測,根據IC
50建立SAR(structure-activity relationship),對IC
50在200nM以下的強效抑制劑再進行細胞學的測試,並確定化合物的選擇性。參見具體活性實驗資料可以發現,本發明涉及的化合物具有良好的JAK激酶活性和細胞生物學活性的抑制能力。更特別地是,本發明的藥物化合物在相較於在最右側苯環上沒有取代基或被鹵素或氰基以外的取代基所取代時能夠發揮出更佳的治療效果。
以下對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是,此處所描述的具體實施方式僅用於說明和解釋本發明,並不用於限制本發明。
在本文中所披露的範圍的端點和任何值都不限於該精確的範圍或值,這些範圍或值應當理解為包含接近這些範圍或值的值。對於數值範圍來說,各個範圍的端點值之間、各個範圍的端點值和單獨的點值之間,以及單獨的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個新的數值範圍,這些數值範圍應被視為在本文中具體公開。
在詳細描述本發明前,應瞭解,在此使用的術語只在於描述特定的實施方式,而不希望限制本發明的範圍,本發明的範圍僅由所附權利要求書限定。為了更完全地瞭解在此描述的本發明,採用以下術語,它們的定義如下所示。除非另外定義,在此使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員所理解的相同的含義。
其中,所述R表示苯環上的1至3個取代基,所述1至3個取代基各自獨立地選自鹵素或氰基。換句話說,本發明的藥物化合物在最右側的苯環上包含至少一個選自鹵素或氰基的取代基。進一步地,當本發明的藥物化合物在最右側的苯環上包含至少兩個取代基時,所述取代基可以各自獨立地存在於該苯環的任何位置上。
根據本發明,當所述至少一個取代基為鹵素,所述鹵素的種類可以各自獨立地選自本領域中常見的所有鹵族元素,例如F、Cl、Br或I。在一個優選的實施方式中,所述鹵素可以為F、Cl或Br。在一個更優選的實施方式中,所述鹵素可以為F或Cl。在一個最優選的實施方式中,所述鹵素可以為F。
如本文所用,術語“藥學上可接受的”是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質,並且相對無毒,即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。在本發明中,“藥學上可接受的鹽”可以包括無機鹽和有機鹽,其中,所述有機鹽可以包括但不限於銨、鋰、鈉、鉀、銫、鈣、鎂、銅、鋁、鋅、鋇或季銨鹽,並且所述無機鹽可以包括但不限於精氨酸、叔丁胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、咪唑、賴氨酸、甲胺、吡啶、吡啶甲酸酯、呱嗪、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺或脲鹽。
在另一方面,本發明提供了上述藥物化合物在抑制JAK激酶中的用途,特別是作為JAK1/Tyk2雙抑制劑和Tyk2特異性抑制劑。
在另一方面,本發明還提供了上述藥物化合物在製備用於預防或治療自身免疫性疾病、以及與免疫有關的炎症性皮膚疾病的藥物中的用途,優選地,這些疾病的發病機理均與JAK信號傳導的失調相關。
如本文所用,術語“治療”是指根據治療性方案的治療性試劑的任何施用,所述治療性方案達到所需效果,即部分或完全減輕、改善、緩解、抑制、延遲發作、降低嚴重程度和/或降低特定疾病、障礙和/或病症的一種或多種症狀或特徵的發生率;在一些實施方式中,根據治療性方案的治療性試劑的施用與所需效果的實現相關。這種治療可以針對沒有表現出相關疾病、障礙和/或病症的受試者和/或針對僅表現出疾病、障礙和/或病症的早期跡象的受試者。替代地或另外地,這種治療可以針對表現出相關疾病、障礙和/或病症的一種或多種所確定跡象的受試者。在一些實施方式中,治療可以針對已被診斷患有相關疾病、障礙和/或病症的受試者。在一些實施方式中,治療可以針對已知具有一種或多種易感因素的受試者,所述易感因素在統計學上與相關疾病、障礙和/或病症發展的風險增加相關。
根據本發明,上述用途中制得的藥物可以包含有效量的本發明的藥物化合物,以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
如本文所用,術語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指對於治療的受試者以適用於任何藥物治療的合理受益/風險比賦予治療效果的治療性試劑的量。這樣的治療效果可以是客觀的(即可以通過某種測試或標記測量)或主觀的(即受試者給出指示或感覺到效果)。在一些實施方式中,“治療有效量”是指諸如通過改善與疾病有關的症狀、預防或延遲疾病發作和/或還減輕疾病症狀的嚴重性或頻率來有效治療、改善或預防(例如延遲發作)相關疾病或病症和/或表現出可檢測的治療或預防效果的治療性試劑或組合物的量。
本領域的技術人員將認識到,待施用的所述藥物化合物的治療有效量將根據以下各項而變化:受試者和疾病的性質和嚴重程度、受試者的身體狀況、治療方案(例如是否使用第二治療劑)、以及所選擇的施用途徑;合適的劑量可以由本領域的技術人員容易地確定。另外,該藥物的個體劑量的最佳數量和間隔將通過所治療的病狀的性質和程度、施用的形式、途徑和位置、以及所治療的特定受試者的年齡和病狀確定,並且醫師將最終確定待施用的合適劑量。此劑量可以視需要重複多次。如果出現副作用,則可以根據正常臨床實踐改變或減少劑量的量和/或頻率。
在本發明中,“藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑”包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑等。
根據本發明,進一步地,上述用途中制得的藥物除了可以包含本發明的藥物化合物作為有效成分之外,還可以包含其他可用於預防或治療自身免疫性疾病、以及與免疫有關的炎症性皮膚疾病的藥劑作為另一種有效成分。所述藥劑的實例包括但不限於維生素D衍生物、維生素A衍生物、糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑或非甾體類抗炎藥等。當該藥物包含多種有效成分時,各有效成分可以根據醫師的判斷同時、依次或分開施用。
另外,本發明的藥物化合物可以通過多種途徑施用於患者,這些途徑諸如口服、透皮、皮下、鼻內、靜脈內、肌內、鞘內、區域或局部(例如黏膜)。在任何給定情況下最適合的施用途徑將取決於受試者和疾病的性質和嚴重程度、以及受試者的身體狀況等。在一個實施方式中,本發明的藥物化合物可以經靜脈內施用。在另一個實施方式中,本發明的藥物化合物可以口服施用。相應地,根據不同的施用方式,本發明的藥物可以製備為不同的劑型。例如,在一個實施方式中,所述藥物可以製備為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、霧化劑、噴霧劑或注射劑。
經發明人研究發現,本發明的藥物化合物或其制得的藥物在用於預防或治療自身免疫性疾病、以及與免疫有關的炎症性皮膚疾病能夠發揮優異的效果。具體地,所述自身免疫性疾病可以包括但不限於類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病(克隆氏症)、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、多發性硬化、I型糖尿病、乾燥綜合症、血管炎、斑禿、銀屑病或白癜風;而所述與免疫有關的炎症性皮膚疾病可以包括但不限於特應性皮炎、濕疹、扁平苔蘚、光澤苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、脂膜炎、痤瘡或化膿性汗腺炎。更特別地是,本發明的藥物化合物在相較於在最右側苯環上沒有取代基或被鹵素或氰基以外的取代基所取代時能夠發揮出更佳的治療效果。
以下,將通過實施例對本發明的特定藥物化合物的效果進行詳細描述。
實施例
步驟1:化合物1(TDM-180944)的製備
在室溫下向化合物1a(60mg,0.225 mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入化合物1b(65.8 mg,0.315 mmol),將混合物加熱至70℃並攪拌6h。然後將混合物在減壓下濃縮,殘餘物通過矽膠色譜(二氯甲烷:含10%甲醇的二氯甲烷=70:30)和甲酸製備純化,得到黃色固體化合物1,TDM-180944,即1-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺醯胺(34.5mg,34.97%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ10.34 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 – 7.30 (m, 4H), 7.25 – 7.17 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。LCMS [M+1]
+= 439.2。
實施例2 合成化合物2的一般方法(TDM-180945)
[06]以與實施例1相似的方法製備化合物2:
,TDM-180945,即1-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺醯胺(26.1mg,19.8%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ10.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 – 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。LCMS [M+1]
+= 439.2。
步驟1:化合物3c(3-氰基苄基氨基硫代氨基甲酸酯)的製備
向 化合物 3a(1.78g,9.08mmol)的乙醇(13 mL)溶液中加入化合物 3b (690mg,9.08mmol),反應液升溫至80℃攪拌1小時,LCMS[M+H]
+=192,檢測反應完全。後處理:反應液濃縮至乾得到白色目標化合物(化合物3c, 1.7g, 產率97.7%),LCMS [M+1]
+=192。
步驟2:化合物3d((3-氰基苯基)甲磺醯氯)的製備
向 N-氯代丁二醯亞胺(4.85g, 36.32mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入2N 的鹽酸溶液(2.5mL)和化合物 3c(1.74g,9.08mmol),反應液室溫攪拌30分鐘。後處理:反應完成後,將乙腈濃縮除去,加入水(15mL),有白色固體析出,過濾,固體用油泵拉乾得到白色目標化合物(化合物3d,1.776g,產率90.7%)。
步驟3:化合物3(TDM-180958)的製備
向 化合物 3e(500mg,1.878mmol)的無水吡啶(20mL)溶液中加入化合物 3d(1g,4.64mmol),反應液升溫至80℃反應30分鐘,LCMS[M+H]
+= 446,檢測反應完全。後處理:反應液濃縮至乾,粗品過柱 [洗脫劑: (D:M=10:1)/DCM= 0~50%],粗品用DCM/MeOH=30/1打漿得到黃色固體,再通過製備型HPLC純化得到黃色目標化合物,即1-(3-氰基苯基)-N-(4-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺醯胺(化合物3,155.4 mg, 產率18.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 17.3, 10.8, 4.8 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。LCMS[M+H]
+= 446。
步驟1:化合物4c的製備
在室溫下,向化合物4a(7.2g,50mmol)的乙醇溶液中(50mL)添加化合物4b(3.805g,50mmol)。將混合物加熱至80℃,攪拌0.5h,減壓濃縮,殘餘物直接用於下一步反應。LCMS [M+1]
+= 185.1。
步驟2:化合物4d的製備
在室溫下,將N-氯代丁二醯亞胺(26.71g,200mmol)溶於2N鹽酸(13.6mL)和乙腈(80mL)的混合溶液中,然後添加化合物4c,將混合物攪拌1小時。減壓濃縮混合物,殘餘物加水並冷卻,過濾收集固體,濾餅加水並超聲,再一次過濾獲得所需白色固體化合物367d(7g,產率67%),即(4-氟苯基)甲磺醯氯。
步驟3:化合物4(TDM-180963)的製備
在室溫下向化合物4e(600mg,2.25mmol)的吡啶(20mL)溶液中添加化合物4d(940mg,4.5mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌1.5小時,然後減壓濃縮,向殘餘物加甲醇,過濾收集固體,用矽膠層析(二氯甲烷:含10%甲醇的二氯甲烷=30:70)純化得到黃色固體。將固體用二氯甲烷和甲醇打漿,濾餅加入二甲基亞碸,減壓濃縮,然後加入水,重複超聲過濾(3次),最後凍乾,得到所需黃色固體化合物4,TDM-180963(化合物363,381.8mg,產率38.7%),即1-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ10.18 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 4H), 7.26 – 7.14 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。LCMS [M+1]
+= 439.1。
測試例1 JAK激酶小分子抑制劑的酶活性抑制檢測
實驗方案
1、試劑準備
激酶反應緩衝液:配置激酶反應緩衝液,組分如下:50mM HEPES, pH 7.5,1mM EGTA,10mM MgCl
2,2mM DTT,0.01% Tween20。1X檢測緩衝液:配置檢測緩衝液,去離子水 9:1稀釋10X檢測緩衝液至1X。4X激酶溶液:激酶反應緩衝液稀釋JAK激酶至4X終濃度(JAK1:80nM,JAK2/JAK3/Tyk2:4nM)。4X底物溶液:激酶反應緩衝液稀釋 ULight
TM-JAK(Tyr1023)底物至200nM(終濃度:50nM)。4XATP溶液:激酶反應緩衝液稀釋ATP至4X終濃度(JAK1:160μM,JAK2/JAK3/Tyk2:40μM)。4X測試化合物溶液:DMSO溶解測試用化合物至10mM儲存液,3倍梯度稀釋配置成所需濃度,每個化合物設置10個濃度點,測試化合物終濃度範圍為:10μM-0.5nM。4X酶反應終止液:1X檢測緩衝液溶解EDTA至40mM(EDTA終濃度:10mM)。4X檢測抗體溶液:1X檢測緩衝液稀釋Eu標記檢測抗體(抗磷酸酪氨酸(PT66))至8nM(抗體終濃度:2nM)。
2、實驗過程
向384微孔板中依次加入2.5μL的4X激酶溶液和2.5μL已經稀釋好的不同濃度的4X測試化合物溶液,每個濃度設置2個複孔,同時設置酶溶液空白對照組和陰性對照組(DMSO組)。震盪384多孔板,混勻酶和化合物,1000轉,離心1分鐘,在室溫下孵育60分鐘。向384多孔板中加入2.5μL,4X底物溶液,1000轉離心1分鐘。向384多孔板中加入2.5μL,4XATP溶液,1000轉離心1分鐘,起始酶反應。JAK1室溫反應2小時,JAK2/JAK3/Tyk2室溫反應1小時。JAK1反應的各組分終濃度分別為:JAK1:20nM,底物:50nM,ATP:40uM,測試化合物終濃度範圍為:10μM-0.5nM。JAK2/JAK3/Tyk2反應的各組分終濃度分別為:JAK2:1nM,底物:50nM,ATP:10μM,測試化合物終濃度範圍為:10μM-0.5nM。酶反應結束後,向384多孔板每孔中加入5μL,4X酶反應終止液,1000轉,離心1分鐘,在室溫下孵育5分鐘。向384多孔板每孔中加入5μL,4X檢測抗體溶液,(檢測抗體終濃度為2nM),1000轉,離心1分鐘,室溫條件下孵育1小時。抗體孵育結束後,在Envision讀板儀上測定各孔的信號值
3、資料分析
以酶溶液空白對照組為100%抑制率和陰性對照組(DMSO組)為0%抑制率,計算檢測化合物各個濃度對應的百分比抑制率。在GraphPad Prism 軟體中對檢測化合物的濃度對數值和相對應的百分比抑制率進行非線性回歸分析,得到檢測化合物的半數抑制濃度(IC
50),所得實驗結果列在下表1中。其中,以化合物TDM-180958、TDM-180944、TDM-180945和TDM-180963作為本專利的實驗組,且本申請人的在先申請CN110627775A中的TDM-180820、以及現有技術CN103298794A中的化合物213(該化合物的資料直接來自源專利中)作為陽性對照組。
表1
編號 | Tyk2/µM | JAK1/µM | JAK2/µM | JAK3/µM |
TDM-180958 | 0.003 | 0.0005 | 0.003 | 0.028 |
TDM-180944 | 0.038 | 0.008 | 0.004 | 0.036 |
TDM-180945 | 0.029 | 0.005 | 0.007 | 0.050 |
TDM-180963 | 0.009 | 0.002 | 0.004 | 0.027 |
CN110627775A TDM-180820 | 0.026 | 0.006 | 0.004 | 0.092 |
CN103298794A 化合物213 | 0.1-1 | - | >1 | - |
從上表1的結果可以看出,本申請的化合物TDM-180958、TDM-180944、TDM-180945和TDM-180963的酶活性資料要明顯優於化合物TDM-180820和化合物213的酶活性資料,更特別是化合物TDM-180958,其對於Tyk2和JAK1的半數抑制濃度甚至比作為陽性對照的化合物TDM-180820還要更優一個數量級。因此,通過以上實驗已經證明了本申請的化合物是一類針對JAK家族靶向性更強、酶活性更優的化合物。
測試例2 JAK激酶小分子抑制劑的細胞活性抑制檢測
我們採用兩個細胞學測試系統評價JAK激酶小分子抑制劑對細胞因數在細胞內的信號傳導抑制:IL-4誘導的THP-1細胞內pSTAT6表達量和IFN-α-B2誘導的U2OS細胞內pSTAT1表達量,分別用於反映JAK1 和Tyk2的細胞學活性。
1、細胞培養、細胞因數刺激和pSTAT檢測
收集THP-1或U2OS細胞,重懸於1*HBSS。將細胞接種到384孔板,37℃&CO
2孵箱中孵育。每個孔中加入5μL 稀釋於DMSO的化合物, DMSO的終濃度為0.1%,繼續37℃&CO
2孵箱中孵育。每個孔中加入5μL的IL4或IFN-α-B2,繼續在37℃&CO
2孵箱中孵育。棄細胞培育上清,加入細胞裂解液,室溫孵育。對細胞裂解混懸液用αLISA SureFire Ultra p-STAT6 HV 試劑盒檢測pSTAT6,或用αLISA SureFire Ultra p-STAT1 HV試劑盒檢測pSTAT1。反應板室溫孵育2小時。在Envision讀板儀上讀取每個培養空的信號。
2、資料分析
由非線性回歸方程:Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC
50-X)*HillSlope)) 擬合化合物IC
50,其中X代表化合物濃度;Y代表抑制%;Top和Bottom與Y單位相同;logIC
50與X相同的log單位;HillSlope代表坡度係數或峰坡度。
根據上述資料分析方法,得到化合物TDM-180958和TDM-180963的細胞活性抑制資料,其半數抑制濃度(IC
50)實驗結果列在如下表2中。
表2
編號 | JAK1細胞/nM | Tyk2細胞/nM |
TDM-180958 | 3.01 | 4.17 |
TDM-180963 | 3.04 |
測試例3 JAK激酶小分子抑制劑的肝微粒體穩定性和Caco-2細胞模型試驗
肝微粒體穩定性試驗:利用從特定種屬的實驗動物的肝臟分離提取到的微粒體在體外針對化合物進行測試,通過檢測化合物與含有肝細胞I相代謝酶(主要是P450)的肝微粒體經過不同時長的溫孵後原型化合物及其降解產物的濃度來確定化合物的肝微粒體代謝穩定程度,用於初步判定化合物在該種屬動物體內的藥代動力學趨勢。測試的反應體系中肝微體、待測化合物、輔助因數NADPH的中濃度分別為0.75mg/mL、1µM、2mM,並且陽性對照化合物採用了酮色林(Ketanserin),在不同的孵育時間點(0、15、30和60分鐘)取一定體積的反應體系溶液並用預冷的沉澱溶液終止反應,離心後取上清進行LC-MS/MS分析以獲得藥物溶度等參數。
實驗步驟:1)取10µL配製於DMSO的10mM化合物母液和190µL甲醇(MeOH)混勻製備500µM的化合物工作液;2)取1.5µL的500µM化合物工作液,和18.75µL的肝微粒體(20mg/mL)、479.75µL的PBS混合獲得1.5µM的化合物工作液(含肝微粒體0.75mg/mL);3)在37℃孵箱預熱反應板5分鐘;4)0分時間點檢測樣品(每個時間點雙孔)的製備:向在冰上預冷的反應板內加入30µL的1.5µM的化合物工作液(含肝微粒體0.75mg/mL)、400µL沉澱溶液、15µL的6mM NADPH(配製於PBS),混合後震動(600rpm,10分鐘)和離心(4℃,3000rpm,10分鐘);5)其它時間點檢測樣品的製備:取180µL的1.5µM的化合物工作液(含肝微粒體0.75mg/mL)和90µL的6mM NADPH混合並在37℃開始溫孵,在不同的時間點取45µL反應液和預冷的400µL沉澱溶液混合、震動和離心;6)取200µL上清液離心10分鐘(13000g),樣品隨即進行LC-MS/MS定量分析。
資料分析:單一時間點樣品內剩下的原型藥物百分比(%)=該時間點的樣品原型藥物濃度/0分鐘時的樣品內的原型藥物濃度*100;其中多個時間點公式如下:Ke=-2.303*Slope,T
1/2=0.693/Ke,內在清除率CL
int(mL/min/kg)=(0.693/T
1/2) x (1/反應體系內肝微粒體蛋白終濃度(0.5mg/mL) x換算係數,CL
int(µL·min
-1·mg
-1蛋白質)= (0.693*1000/T
1/2)/肝微粒體蛋白終濃度(0.5mg/mL),結果如下表3所示。
表3
動物種屬 | 微粒體蛋白(mg) | 每公斤體重肝臟重量(g) | 換算係數 a | 肝臟血流速率(mL/min/kg) |
每克肝臟 | ||||
小鼠 | 45 | 87.5 | 3937.5 | 90 |
大鼠 | 44.8 | 40 | 1792 | 55.2 |
狗 | 77.9 | 32 | 2492.8 | 30.9 |
猴 | 45 | 32.5 | 1462.5 | 44 |
人 | 48.8 | 25.7 | 1254.2 | 20.7 |
a換算係數 = (每克肝臟內微粒體蛋白) × (每公斤體重肝臟重量) |
Caco-2細胞通透性試驗:Caco-2是人結腸癌細胞系,利用Millipore跨孔小室(Transwell II)24孔板建立的Caco-2細胞培養模型廣泛用於測試藥物的通透性(藥物的吸收和外排),一定程度上能反映藥物在腸道的吸收特點。在這個細胞測試模型中,單層Caco-2細胞接種在鋪有半透膜的內室(A)底部,內室和容納內室的外室(B)都加入培養液、並且內外室的液面保持平齊,內室模擬腸腔,外室模擬腸黏膜下毛細血管。細胞經過21-24天培養後會完整地覆蓋內室底部表面,其完整性可通過在A或B加入螢光黃(Lucifer yellow,LY)或檢測跨表皮電阻(TEER),Caco-2細胞培養21天后TEER值應達到250Ω·cm
2以上。測試中,藥物可以加入內室培養液以檢測藥物A→B的轉運(吸收),或加入外室培養液以檢測B→A的轉運(外排),含有藥物的溶液稱為供給液,而另一側的不含藥物的測試溶液稱接受液。
實驗步驟:1)進行細胞測試前需檢測細胞層的完整性,然後用Hanks緩衝液清洗;2)吸收試驗(A→B),在內室加入含有藥物的溶液,孵育90分鐘,供給液和接收液需留取0點和90分鐘樣品以備分析藥物濃度所需(D0, R0, D90, R90);3)外排試驗(B→A),在外室加入含有藥物的溶液,其餘同上;4)對樣品進行LC-MS/MS分析以檢測藥物濃度。
藥物通透性計算: Papp = (VA/(面積×時間))×((接收側終點藥物濃度/供給側藥物起始濃度)×稀釋參數)
本申請提供了針對本申請的化合物TDM-180958以及作為陽性對照的化合物TDM-180820的肝微粒體穩定性資料和Caco-2細胞模型資料,具體結果參見下表4。
表4
編號 | 肝微粒體穩定性 | Caco-2 | ||||
T 1/2(min) (人/小鼠) | 內在清除率 (μL·min -1·mg -1蛋白質) (人/小鼠) | P app(A-B)(10 -6, cm/s) | 流出比 | |||
TDM-180958 | 61.8 | 19.9 | 22.4 | 69.5 | 13.4 | 1.77 |
TDM-180820 | 153 | 11.3 | 9.06 | 122 | 2.65 | 1.53 |
從表4的結果可以看出,本申請的化合物TDM-180958相比於作為陽性對照的化合物TDM-180820在Caco-2細胞模型中具有明顯更高的Papp值(將近6倍),也就是說,本申請的化合物TDM-180958相比於化合物TDM-180820具有更好的藥物吸收性,推測是由於右側苯環上1-3位的鹵素或氰基基團比單純的苯環電子數增加,分子的反應性和親脂性提高,有利於通過細胞膜脂質雙分子層進入細胞內。雖然高Papp值不一定代表更長的血漿半衰期或生物利用度,但是藥物能被細胞高效地吸收對於局部給藥途徑如皮膚外用、眼部用藥、耳道給藥等具有重要意義。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式,但是,本發明並不限於上述實施方式中的具體細節,在本發明的技術構思範圍內,可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型,這些簡單變型均屬於本發明的保護範圍。
另外需要說明的是,在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特徵,在不矛盾的情況下,可以通過任何合適的方式進行組合,為了避免不必要的重複,本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。
此外,本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合,只要其不違背本發明的思想,其同樣應當視為本發明所公開的內容。
無
Claims (6)
- 如請求項1所述的藥物化合物,其中,所述R為間位取代的氰基。
- 一種如請求項1或2所述的藥物化合物在制備用於抑制JAK激酶的藥物中的用途。
- 一種如請求項1或2所述的藥物化合物在製備用於治療自身免疫性疾病、以及與免疫有關的炎症性皮膚疾病的藥物中的用途,這些疾病的發病機理均與JAK信號傳導的失調相關。
- 如請求項4所述的用途,其中,所述自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病(克隆氏症)、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、多發性硬化、I型糖尿病、乾燥綜合症、血管炎、斑禿、銀屑病和白癜風中的至少一種。
- 如請求項4所述的用途,其中,所述與免疫有關的炎症性皮膚疾病選自特應性皮炎、濕疹、扁平苔蘚、光澤苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、脂膜炎、痤瘡和化膿性汗腺炎中的至少一種。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010976485.3A CN111961037B (zh) | 2020-09-17 | 2020-09-17 | 一种作为jak激酶抑制剂的药物化合物 |
CN202010976485.3 | 2020-09-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202212332A TW202212332A (zh) | 2022-04-01 |
TWI779840B true TWI779840B (zh) | 2022-10-01 |
Family
ID=73391679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW110134651A TWI779840B (zh) | 2020-09-17 | 2021-09-16 | 作為jak激酶抑制劑的藥物化合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111961037B (zh) |
TW (1) | TWI779840B (zh) |
WO (1) | WO2022057770A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111961037B (zh) * | 2020-09-17 | 2021-09-21 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种作为jak激酶抑制剂的药物化合物 |
EP4327812A1 (en) * | 2021-04-22 | 2024-02-28 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing jak3/jak1/tbk1 selective inhibitor and medical use thereof |
CN113603677B (zh) * | 2021-08-06 | 2022-06-14 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种具有高口服生物利用度的jak抑制剂 |
CA3236262A1 (en) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Isaac Marx | Tyk2 degraders and uses thereof |
CN117586285B (zh) * | 2024-01-19 | 2024-04-05 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 三并环类化合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110627775A (zh) * | 2019-10-24 | 2019-12-31 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2638018A1 (en) * | 2010-11-09 | 2013-09-18 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors |
CN111646980B (zh) * | 2015-09-25 | 2021-08-27 | 迪哲(江苏)医药股份有限公司 | 用于抑制jak的化合物和方法 |
CN110617775B (zh) * | 2019-09-26 | 2021-07-23 | 杭州鲁尔物联科技有限公司 | 一种基于视觉感知的桥梁挠度的监测方法、装置及系统 |
CN110862376A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-03-06 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物 |
CN111961037B (zh) * | 2020-09-17 | 2021-09-21 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种作为jak激酶抑制剂的药物化合物 |
-
2020
- 2020-09-17 CN CN202010976485.3A patent/CN111961037B/zh active Active
-
2021
- 2021-09-13 WO PCT/CN2021/118025 patent/WO2022057770A1/zh active Application Filing
- 2021-09-16 TW TW110134651A patent/TWI779840B/zh active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110627775A (zh) * | 2019-10-24 | 2019-12-31 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种小分子化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111961037B (zh) | 2021-09-21 |
TW202212332A (zh) | 2022-04-01 |
WO2022057770A1 (zh) | 2022-03-24 |
CN111961037A (zh) | 2020-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI779840B (zh) | 作為jak激酶抑制劑的藥物化合物 | |
EP3459935B1 (en) | Urea derivative as trk-inhibiting compound | |
Taha et al. | Synthesis of quinoline derivatives as diabetic II inhibitors and molecular docking studies | |
EP3294742B1 (en) | New (5,8-dimethyl-9-phenyl-5,8-dihydro-6h-pyrazolo[3,4-h)quinazolin-2-yl)-(1h-pyrazol-5-yl)-amines and theri derivatives as igf-1r/1r inhibitors. | |
Hou et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 7-amino-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-f] pteridinone, and 7-aminotetrazolo [1, 5-f] pteridinone derivative as potent antitumor agents | |
CN109790158B (zh) | 作为jak抑制剂杂环化合物,该化合物的盐类及其治疗用途 | |
CN112142675B (zh) | 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途 | |
Cui et al. | Design, synthesis and evaluation of azaacridine derivatives as dual-target EGFR and Src kinase inhibitors for antitumor treatment | |
CN117756789A (zh) | 作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物 | |
TWI790024B (zh) | 三氮唑並吡嗪類化合物及其用途 | |
GB2603386A (en) | Dihydro-pyrrolo-pyrimidine selective JAK2 inhibitor | |
EP3819299A1 (en) | Hypoxanthine compound | |
TW201302732A (zh) | 光學活性吡唑基胺基喹唑啉及其醫藥組合物及使用方法 | |
Sbenati et al. | Design, synthesis, biological evaluation, and modeling studies of novel conformationally-restricted analogues of sorafenib as selective kinase-inhibitory antiproliferative agents against hepatocellular carcinoma cells | |
TWI780943B (zh) | 作為jak激酶抑制劑的小分子化合物及其應用之用途 | |
WO2023030335A1 (zh) | 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法 | |
Tang et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of 4-(2-fluorophenoxy)-7-methoxyquinazoline derivatives as dual EGFR/c-Met inhibitors for the treatment of NSCLC | |
US11021479B2 (en) | Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinase inhibitors | |
WO2019088057A1 (ja) | アニリド誘導体及びその医薬用途 | |
Novotna et al. | Neutral sphingomyelinase 2 inhibitors based on the pyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-3-amine scaffold | |
CN116655638B (zh) | 氘代prmt5抑制剂 | |
CN116836171B (zh) | 一种磺酰胺类化合物及其应用 | |
CN114805399B (zh) | 一种jak1抑制剂及其制备方法 | |
EP4279485A1 (en) | Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compounds, preparation method and medical use thereof | |
EP4092028A1 (en) | Crystal of hypoxanthine compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |