CN116836171B - 一种磺酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磺酰胺类化合物及其应用，具体提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其具有较好的JAK1激酶抑制活性和针对JAK2激酶的选择性。

Description

一种磺酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种磺酰胺类化合物及其应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一类细胞内非受体型酪氨酸激酶，其通过JAK-STAT通路转导细胞因子介导的信号。人类JAK激酶家族中存在4个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。该家族由两个相邻的激酶结构域JH1和JH2的存在来定义，其中JH1执行参与通路激活的磷酸化，而JH2调控JH1的功能(Thomas等，2015British Journal of Cancer 113,365–371)。
在细胞因子刺激后，这些细胞质酪氨酸激酶可以与膜细胞因子受体，例如共同γ-链受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白结合。(Murray等，2007Immunol.178(5):2623-2629)。大约40种细胞因子受体通过这四种JAK与它们的7种下游底物即STAT家族成员的组合发出信号(Ghoreschi等，2009Immunol Rev.228(l):273-287)。
所述JAK-STAT信号通路通过细胞外部的细胞因子与细胞核之间的信号转导来引起调控基因的激活，并在许多生物学过程，例如凋亡和炎症中发挥重要作用。因此，功能失调的JAK-STAT通路可能引起大量疾病，例如癌症和免疫系统相关的疾病。
研究表明，尽管对JAK靶点的阻断可以有效地控制和缓解疾病，但第一代JAK抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)和巴瑞替尼(baricitinib))由于安全性和耐受性的问题限制了剂量使用，使其未能充分发挥治疗潜力。(Fleischmann等，Curr.Opin.Rheumatol.24:335-341,2012；Riese等，BestPract.Res.Clin.Rheumatol.24:513-526,2010)。即使与其他激酶家族相比这两种药物对JAK激酶的选择性更高，但这些抑制剂对于JAK家族内的激酶来说不具有较好的选择性。这些安全性方面的不良副作用可能是对由JAK2和JAK3介导的EPO和IL-15信号传导的抑制而引起的。(Jost等，2013Annu.Rev.Immunol.31:163-194；Kennedy等，2000J.Exp.Med.191:771-780；Richmond等，2005Trends Cell Biol.15:146-155)。高选择性的JAK1抑制剂开发有重要的临床意义，通过对JAK1激酶活性的抑制来调节免疫活性，可以证明其在不同的免疫疾病治疗中的作用，同时避免了JAK2依赖性红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)信号传导的抑制所带来的不良副作用和使用限制。(Murray 2007J.Immunol.178,2623-2629；Kisseleva等，2002Gene,285,1-24；O'Shea等，2002Cell 109,S121-S131；Neubauer等，1998Cell 93(3),397-409；Parganas等，1998Cell 93(3),385-95)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的选择性JAK1抑制剂结构较为单一，而提供了一种磺酰胺类化合物及其应用，其具有较好的JAK1激酶抑制活性和针对JAK2激酶的选择性。
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基或被一个或多个R1-2取代的C3-6环烷基；
各R1-1分别独立地为卤素、C1-6烷氧基或氘；
各R1-2分别独立地为卤素或氘。
在本发明的某些优选实施方案中，所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在一些实施方式中”)。
在一些实施方式中，所述R1为C1-6烷基、C3-6环烷基或被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基。
在一些实施方式中，所述R1为C1-6烷基或被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基。
在一些实施方式中，所述R1为C1-6烷基。
在一些实施方式中，各R1-1分别独立地为卤素或C1-6烷氧基，优选为卤素。
在一些实施方式中，各R1-2分别独立地为卤素。
在一些实施方式中，所述R1中，所述“C1-6烷基”和所述“被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基”中的C1-6烷基分别独立地为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为乙基、正丙基、正丁基或异丁基，更优选为正丙基。
在一些实施方式中，所述R1中，所述“C3-6环烷基”和所述“被一个或多个R1-2取代的C3-6环烷基”中的“C3-6环烷基”分别独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丁基。
在一些实施方式中，所述R1-1中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
在一些实施方式中，所述R1-2中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
在一些实施方式中，所述R1-1中，所述“C1-6烷氧基”分别独立地为C1-4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在一些实施方式中，所述R1为 优选为/>
在一些实施方式中，所述如式(I)所示的化合物选自如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括：
(1)上述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)药学上可接受的辅料。
本发明还提供了上述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物在制备JAK1抑制剂中的应用；
在所述应用中，所述JAK1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：按照本领域常规方法制成试剂盒，为JAK1抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了上述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防JAK1相关的疾病，例如类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、炎症性肠炎或特应性皮炎。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)或Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
本发明中，在本发明中，术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond CRowe,2009Sixth Edition)。
本发明中，术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。
当任何变量(例如R1-1)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被一个或多个R1-1所取代，则所述基团可以任选地至少被一个R1-1所取代，并且每种情况下的R1-1都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有较好的JAK1激酶抑制活性和针对JAK2激酶的选择性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
制备高效液相色谱仪的代表方法：流速和流动相梯度可能会发生变化。
制备高效液相色谱仪的示例性方法如下所述：
方法A:碳酸氢铵：
色谱柱：Gilson2 Xbrige C18 19*150mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(0.1％碳酸氢铵)20％至60％梯度洗脱，流速15mL/min。
方法B:甲酸：
色谱柱：Waters Xbridge C18 10*190mm，5μm；流动相：乙腈水溶液(0.1％甲酸)15％至40％梯度洗脱，流速15mL/min。
高效液相色谱-质谱分析的代表方法：
方法1：
仪器：安捷伦1200_series HPLC-6120MS；色谱柱：Waters Xbridge C18柱(1.8μm，4.6*50mm)；柱温：40℃；流动相：乙腈水溶液(含0.02％乙酸铵)5％至95％梯度洗脱，运行时间6.5分钟；流速：1.5mL/min。
方法2：
仪器：安捷伦1200_series HPLC-6120MS；色谱柱：Waters Xbridge C18柱(1.8μm，4.6*50mm)；柱温：40℃；流动相：乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)5％至95％梯度洗脱，运行时间6.5分钟；流速：1.5mL/min。
方法3：
仪器：安捷伦1260_系列HPLC-6120MS；色谱柱：Diamonsil Plus C18柱(1.8μm，4.6*30mm)；柱温：40℃；流动相：乙腈水溶液(含0.02％乙酸铵)5％至95％梯度洗脱，运行时间2.5分钟；流速：1.5mL/min。
实施例1：目标化合物1的制备
合成路线如下所示：
步骤1.中间体1-2的合成
将化合物1-1(4.1g,18.0mmol)和8滴N,N-二甲基甲酰胺溶于40mL无水二氯甲烷中并降温至0℃。在0℃下滴加草酰氯(2.7g,21.6mmol)。滴加完毕后反应在0℃条件下搅拌1.5小时。将三甲基硅烷化重氮甲烷(22.5mL,45mmol,2mol/L正己烷溶液)慢慢加入反应液中。反应在0℃下继续搅拌2小时后加入18mL盐酸乙酸乙酯。保持0℃继续搅拌30分钟后加入饱和碳酸氢钠溶液调节至pH大于等于7。反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并萃取液后用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体化合物1-2(2.8g,产率60％)。此产品直接用于下一步，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.57(s,2H),2.07(s,6H),1.33(s,9H).
步骤2.中间体1-3的合成
将化合物1-2(1.0g,3.85mmol)和碘化钠(1.16g,7.70mmol)溶解于20mL丙酮中室温搅拌反应过夜。将反应液中的固体滤除，滤液减压浓缩后得到黄色固体化合物1-3(1.25g,产率92％)。此产品直接用于下一步，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.93(br s,1H),3.77(s,2H),2.29(s,6H),1.38(s,9H).
步骤3.中间体1-5的合成
将化合物1-4(4.0g,20.2mmol)和氢氧化钠(1.21g,30.2mmol)的丙酮(40mL)和水(4mL)混合溶液冷却至0℃，然后滴加对甲苯磺酰氯(4.6g,24.1mmol)。滴加完毕后将反应温度升至室温，搅拌过夜。将反应液过滤，滤饼减压干燥得到棕色固体化合物1-5(4.3g,产率61％)。粗产品直接用于下一步，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.37(d,J＝4.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),2.36(s,3H).
步骤4.中间体1-6的合成
将化合物1-5(1.0g,2.84mmol),氨基甲酸乙酯(303mg,3.41mol),三(二亚苄基丙酮)二钯(260mg,0.28mmol),X-Phos(270mg,0.57mmol)和碳酸铯(1.85g,5.68mmol)溶于15mL 1,4-二氧六环中，反应以氮气保护，在120℃下搅拌10小时。待溶液冷却后将反应液倒入50mL水中，并用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将过滤后的滤液减压旋干，粗产品使用硅胶柱(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯)分离纯化得到黄色固体化合物1-6(600mg,产率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.82(s,1H),8.19(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),2.53(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5.中间体1-7的合成
将化合物1-6(400mg,1.11mmol)溶于10mL的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，并降温至-10℃。将叔丁醇锂(178mg,2.22mmol)和1mL的N,N-二甲基乙酰胺配成溶液，滴加到上述反应液中。反应在室温搅拌1小时后加入30mL水淬灭。反应液用50mL乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的粗产品使用硅胶柱(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯)分离纯化得到黄色油状化合物1-7(503mg,产率78％)。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.75min,m/z(M+H)+＝584.5.
步骤6.中间体1-8的合成
将氢氧化钠(400mg,1mmol)加入化合物1-7(180mg,0.31mmol)的4mL乙醇溶液中。反应在室温下搅拌1.5小时后，用2N的盐酸水溶液调节至pH＝8。反应液用30mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩得到黄色油状化合物1-8(110mg,产率99％)。此产品直接用于下一步，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.40min,m/z(M+H)+＝358.3.
步骤7.中间体1-9的合成
将化合物1-8(110mg,0.31mmol)和三氟乙酸酐(260mg,1.24mmol)的3mL乙腈溶液在70℃下搅拌2小时。反应降温后减压浓缩。将得到的产品溶解于甲醇和饱和碳酸钠溶液中(12mL,v/v＝1/2)，在室温条件下搅拌1小时后加入2N的盐酸水溶液调节至pH＝2。反应液减压浓缩后得到的粗产品使用制备高效液相色谱仪(方法A)分离纯化得到黄色固体化合物1-9(50mg,产率47％)。LC-MS(ESI,方法1)tR＝0.32min,m/z(M+H)+＝240.1.
步骤8.目标化合物1的合成
将化合物1-9(50mg,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(108mg,0.84mmol)溶解在二甲基亚砜/四氢呋喃(1.5mL,v/v＝2/1)的混合溶液中，冷却到0 ℃后滴加丙烷-1-磺酰氯(20 mg, 0.14 mmol)，继续搅拌3小时。反应用5mL水稀释,然后用25mL乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，减压浓缩得到粗产品，使用制备高效液相色谱仪(方法A)分离纯化得到黄色固体化合物1(2.5mg,产率5％)。LC-MS(ESI,方法2)tR＝2.43min,m/z(M+H)+＝346.1.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.55(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.93(d,J＝2.8Hz,1H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(s,6H),1.91-1.85(m,2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例2：目标化合物2的制备
合成路线如下所示：
步骤1.中间体2-1的合成
在0℃下，将0.3mL三氟乙酸加入化合物1-8(30mg,0.08mmol)的0.1mL二氯甲烷溶液中。反应在0℃下搅拌1小时，用氮气流将反应液缓慢吹干得到棕色油状化合物2-1(31mg,产率99％)。此粗产品直接用于下一步，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝0.24min,m/z(M+H)+＝258.3.
步骤2.中间体2-2的合成
将化合物2-1(31mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.50mmol)溶解在0.3mL四氢呋喃中，冷却到0℃后滴加1-丁基磺酰氯(39mg,0.25mmol)。反应缓慢升至室温搅拌1小时，反应结束后用氮气流将反应液缓慢吹干，得到棕色油状化合物2-2(20mg,产率48％)。此粗产品直接用于下一步，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.27min,m/z(M+H)+＝498.3.
步骤3.目标化合物2的合成
将化合物2-2(20mg,0.05mmol)滴加到三氟乙酸酐的乙腈溶液中(0.3mL,v/v＝1/1)，在100℃下搅拌2小时。反应降至室温后用氮气流将反应液缓慢吹干。得到的粗产品溶解于2mL乙酸乙酯中，加入饱和碳酸钠溶液调节至pH大于等于7。反应液用3mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体化合物。粗产品使用制备高效液相色谱仪(方法B)分离纯化得到白色固体化合物2(3.5mg,产率18％)。LC-MS(ESI,方法2)tR＝0.90min,m/z(M+H)+＝360.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.58(s,1H),8.28(s,1H),7.54(s,1H),7.47(t,J＝2.8Hz,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(s,6H),1.71-1.65(m,2H),1.47-1.42(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例3：目标化合物3的制备
合成路线如下所示：
步骤1.中间体3-1的合成
将化合物2-1(31mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.50mmol)溶解在0.3mL四氢呋喃中，冷却到0℃后滴加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(49mg,0.25mmol)。反应缓慢升至室温搅拌1小时，反应结束后用氮气流将反应液缓慢吹干，得到棕色油状化合物3-1(15mg,产率43％)。此粗产品直接用于下一步，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝0.96min,m/z(M+H)+＝418.2.
步骤2.目标化合物3的合成
将化合物3-1(15mg,0.04mmol)滴加到三氟乙酸酐的乙腈溶液中(0.3mL,v/v＝1/1)，在100℃下搅拌2小时。反应降至室温后用氮气流将反应液缓慢吹干。得到的粗产品溶解于2mL乙酸乙酯中，加入饱和碳酸钠溶液调节至pH大于等于7。反应液用3mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体化合物。粗产品用制备高效液相色谱仪(方法B)分离纯化得到白色固体化合物3(1.5mg,产率10％)。LC-MS(ESI,方法2)tR＝0.92min,m/z(M+H)+＝400.0.1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.53(s,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H),3.39-3.31(m,2H),2.76-2.69(m,2H),2.65(s,6H).
实施例4：目标化合物4的制备
合成路线如下所示：
步骤1.中间体4-1的合成
将化合物2-1(31mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.50mmol)溶解在0.3mL四氢呋喃中，冷却到0℃后滴加乙基磺酰氯(46mg,0.36mmol)。反应缓慢升至室温搅拌1小时，反应结束后用氮气流将反应液缓慢吹干，得到棕色油状化合物4-1(20mg,产率48％)。此粗产品直接用于下一步，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝0.75min,m/z(M+H)+＝350.2.
步骤2.目标化合物4的合成
将化合物4-1(20mg,0.06mmol)滴加到三氟乙酸酐的乙腈溶液中(0.3mL,v/v＝1/1)，在100℃下搅拌2小时。反应降至室温后用氮气流将反应液缓慢吹干。得到的粗产品溶解于2mL乙酸乙酯中，加入饱和碳酸钠溶液调节至pH大于等于7。反应液用3mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体化合物。粗产品用制备高效液相色谱仪(方法B)分离纯化得到白色固体化合物3(3.4mg,产率18％)。LC-MS(ESI,方法2)tR＝0.80min,m/z(M+H)+＝332.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.61(s,1H),8.29(s,1H),7.60(s,1H),7.51-7.49(m,1H),6.84-6.82(m,1H),3.09(q,J＝6.8Hz,2H),2.58(s,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5：目标化合物5的制备
合成路线如下所示：
步骤1.中间体5-1的合成
将化合物2-1(31mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.50mmol)溶解在0.5mL四氢呋喃中，冷却到0℃后滴加2-甲基丙烷磺酰氯(46mg,0.30mmol)。反应缓慢升至室温搅拌45分钟，反应结束后用氮气流将反应液缓慢吹干，得到棕色油状化合物5-1(37mg,产率99％)。此粗产品直接用于下一步，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝0.93min,m/z(M+H)+＝378.3.
步骤2.目标化合物5的合成
将化合物5-1(35mg,0.092mmol)滴加到三氟乙酸酐的乙腈溶液中(0.3mL,v/v＝1/2)，在100℃下搅拌2小时。反应降至室温后用氮气流将反应液缓慢吹干。得到的粗产品溶解在1mL甲醇中，加入2mL 0.5M碳酸钾水溶液，并在室温下搅拌6小时。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。粗产品用薄层色谱(展开剂：二氯甲烷/甲醇)纯化得到黄色固体化合物5(3.2mg,产率10％)。LC-MS(ESI,方法2)tR＝0.89min,m/z(M+H)+＝360.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.57(s,1H),8.28(s,1H),7.54(s,1H),7.47(t,J＝2.8Hz,1H),6.79-6.77(m,1H),2.99(d,J＝6.4Hz,2H),2.51(s,6H),2.17-2.11(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).
目标化合物6的制备
合成路线如下所示：
步骤1.中间体6-2的合成
将化合物6-1(900mg,5.07mmol)和氢氧化钠(304mg,7.60mmol)溶于3mL丙酮中，冷却至0℃后滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.3g,7.60mmol)。滴加完毕后，反应液在室温下搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩后得到棕色油状化合物6-2(1.56g,产率98％)。粗产品直接用于下一步反应，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.09(d,J＝4.0Hz,1H),6.90(d,J＝4.0Hz,1H),5.89(s,2H),3.62(t,J＝8.0Hz,2H),0.94(t,J＝8.0Hz,2H),0.01(s,9H).
步骤2.中间体6-3的合成
将化合物6-2(1.4g,7.07mmol),N-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯(1.4g,4.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.76g,13.6mmol)溶解在5mL N-甲基吡咯烷酮中,在110℃条件下搅拌过夜。冷却至室温后，再加入一批N-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.52mmol)并在120℃下继续搅拌6小时。将反应液冷却至室温，倒入100mL水中，用100mL乙酸乙酯萃取三次。萃取液用100mL饱和盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗产品使用硅胶柱(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得到黄色固体化合物6-3(1.1g,产率33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.81(s,1H),7.71(br s,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(d,J＝3.6Hz,1H),5.60(s,2H),3.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(s,6H),1.49(s,9H),0.89(t,J＝8.0Hz,2H),0.02(s,9H).
步骤3.中间体6-4的合成
将化合物6-3(1.0g,2.13mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，使用冰水浴冷却到0℃。将二异丁基氢化铝(5.3mL,5.3mmol)的1M正己烷溶液在0℃下缓慢加入到反应液中。反应在室温搅拌2小时后，用饱和酒石酸钾钠溶液淬灭，并在室温搅拌20分钟。得到的溶液使用100mL乙酸乙酯萃取三次。萃取液用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产品使用硅胶柱(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体化合物6-4(490mg,产率49％)。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.87min,m/z(M+H)+＝473.5.
步骤4.中间体6-5的合成
将(甲氧基甲基)三苯基溴化磷(551mg,1.61mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中，在氮气保护条件下降温至0℃。在0℃条件下，将2.5M正丁基锂(0.6mL,4.0mmol)的正己烷溶液缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后，反应在室温下搅拌1小时。将化合物6-4(380mg,0.80mmol)溶于1mL无水四氢呋喃后滴加到反应溶液中，然后将反应在室温下搅拌过夜。反应液中加入20mL水后用50mL乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产品使用硅胶柱(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯)分离纯化得到白色固体化合物6-5(85mg,产率21％)。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.84min,m/z(M+H)+＝501.5.
步骤5.中间体6-6的合成
将化合物6-5(85mg,0.17mmol)溶于2mL甲醇中，在0℃下滴加乙酰氯(40mg,0.51mmol)。滴加完毕后反应在80℃下搅拌2小时，然后加入0.2mL水，继续搅拌4小时。反应冷却至室温，将反应液倒入3mL饱和碳酸氢钠溶液中，用30mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到无色油状化合物6-6(50mg,产率80％)。此产品直接用于下一步，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.64min,m/z(M-100+H)+＝369.4.
步骤6.中间体6-7的合成
在0℃下将1mL三氟乙酸滴加到1mL化合物6-6(50mg,0.14mmol)的二氯甲烷溶液中。反应缓慢升至室温，搅拌2小时后减压浓缩，并重新溶于2mL浓度为2M的氨水甲醇溶液中，在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩，得到棕色油状化合物6-7(31mg,产率99％)。此粗产品直接用于下一步，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.17min,m/z(M+H)+＝239.1.
步骤7.目标化合物6的合成
将化合物6-7(32mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.40mmol)溶解于0.8mL二甲基亚砜/四氢呋喃的混合溶液(v/v＝1/1)中，冷却到0℃后滴加丙烷-1-磺酰氯(19mg,0.13mmol)，并搅拌3小时。反应液用3mL水稀释，然后用4mL乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，减压浓缩得到粗产品，使用制备高效液相色谱仪(方法A)分离纯化，得到白色固体化合物6(2.0mg,产率4.3％)。LC-MS(ESI,方法1)tR＝3.15min,m/z(M+H)+＝345.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(s,6H),1.91-1.86(m,2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H).
目标化合物7的制备
合成路线如下所示：
步骤1.中间体7-2的合成
将化合物7-1(1.0g,4.4mmol)，二甲羟胺盐酸盐(553mg,5.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.7g,13.2mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.5g,6.6mmol)。反应在室温搅拌2小时后，用50mL乙酸乙酯稀释，并用30mL饱和食盐水洗涤三次。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状化合物7-2(1.1g,产率93％)。粗产品直接用于下一步反应，无需进一步纯化。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.35min,m/z(M+H)+＝271.1.
步骤2.中间体7-3的合成
将化合物7-2(500mg,1.9mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中，在氮气保护下降温到-60℃。将双三甲基硅基胺基锂的1M四氢呋喃溶液(2.8mL,2.8mmol)缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后，反应液升温至0℃。在此温度下搅拌1小时后，加入1-丙基磺酰氯(392mg,2.8mmol)。反应液继续在室温下搅拌2小时，加入30mL水淬灭。反应液用30mL乙酸乙酯萃取三次，分离的有机相减压浓缩得到粗产品。粗产品使用制备高效液相色谱仪(方法A)分离纯化，得到黄色油状化合物7-3(1.0g,产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.65(s,3H),3.88-3.34(m,2H),3.17(s,3H),2.56(s,6H),1.86-1.77(m,2H),1.52(s,9H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H).
步骤3.中间体7-4的合成
将化合物4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(652mg,2.7mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，反应液降温至-78℃，将异丙基溴化镁的1.3M四氢呋喃溶液(6.1mL,8.0mmol)缓慢滴加到反应液中。反应在-78℃下搅拌1小时后，加入2,6-二甲基苯基溴化镁的1M四氢呋喃溶液(8mL,8.0mmol)。反应升温到室温并搅拌1小时后，加入7-3(1.0g,2.7mmol)的四氢呋喃溶液。终反应液在室温条件下搅拌过夜后加入30mL水，并用30mL乙酸乙酯萃取三次。萃取液减压浓缩，得到的粗产品使用制备高效液相色谱仪(方法A)分离纯化，得到黄色油状化合物7-4(357mg,产率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(br s,1H),8.94(s,1H),8.19(br s,1H),6.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(d,J＝3.6Hz,1H),3.07-2.98(m,2H),2.51(s,6H),1.70-1.68(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4.中间体7-5的合成
向化合物7-4(100mg,0.30mmol)和盐酸羟胺(100mg,1.43mmol)的2mL乙醇溶液中加入0.5mL 4N氢氧化钠水溶液。反应在室温下搅拌2小时，反应液直接使用制备高效液相色谱仪(方法A)分离纯化得到黄色固体化合物7-5(104mg,产率99％)。LC-MS(ESI,方法3)tR＝1.15min,m/z(M+H)+＝350.4.
步骤5.中间体7-6的合成
将化合物7-5(104mg,0.30mmol)，锌粉(80mg,1.23mmol)和氯化铵(64mg,1.19mmol)的4mL甲醇溶液在室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲酸(206mg,4.4mmol)的1mL水溶液。反应在室温下继续搅拌2小时，反应液过滤，滤液用10mL乙酸乙酯稀释后以5mL饱和食盐水洗涤。分离的有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩获得粗产品。粗产品使用薄层色谱制备板(展开剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到黄色油状化合物7-6(40mg,产率39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.22-8.21(m,2H),7.92(br s,1H),7.68(d,J＝3.6Hz,1H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),4.90(s,1H),2.83-2.80(m,2H),1.82(d,J＝9.2Hz,3H),1.73(d,J＝9.6Hz,3H),1.60-1.54(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6.中间体7-7的合成
将化合物7-6(40mg,0.12mmol)溶于1mL甲酸中，反应液在100℃下搅拌5小时。反应液冷却至室温后减压浓缩，得到黄色固体化合物7-7(40mg,产率92％)。LC-MS(ESI,方法2)tR＝1.12min,m/z(M+H)+＝364.3.
步骤7.目标化合物7的合成
将化合物7-7(40mg,0.11mmol)和1mL多聚磷酸的反应液在80℃下搅拌2小时。反应冷却到40-50℃后倒入冰水中，使用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7。得到的混合液用10mL二氯甲烷萃取两次，合并萃取液，减压浓缩得到粗产品。粗产品使用薄层色谱制备板(展开剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到灰白色固体化合物7 (11.5 mg, 产率29％)。LC-MS(ESI, 方法1) tR ＝ 2.89min,m/z(M+H)+＝346.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.85(s,1H),8.33(s,1H),8.11(s,1H),7.20-7.19(m,1H),6.52-6.51(m,1H),3.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,6H),1.73-1.70(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
效果实施例：JAK1，JAK2和TYK2激酶活力IC50评价实验
方法I
1、实验目的
检测受试化合物在JAK1，JAK2和TYK2激酶上的IC50值，测试方法为Mobility shiftassay方法，化合物起始浓度为5000nM，3倍稀释，10个浓度点，复孔检测，ATP终浓度为1mM。
2、试剂及耗材
名称 供货商 货号 批号
JAK1 Carna 08-144 11CBS-0144V
JAK2 Carna 08-045 10CBS-0289R
TYK2 Carna 08-147 17CBS-0213F
激酶底物30 GL 117885 P180104-JQ117885
JAK1多肽 GL 758318 P191104-TL758318
激酶底物22 GL 112393 P200403-CL112393
二甲基亚砜 Sigma D8418-1L SHBG3288V
384孔板 Corning 3573 12619003
3、仪器
离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)
酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：Caliper EZ Reader II)
Echo 550(生产厂家：Labcyte，型号：Echo 550)
4、实验方法
1)化合物配制
将化合物粉末配制为10mM或者20mM的DMSO储备液。于氮气柜避光保存。
2)激酶反应过程
(1)配置1X激酶缓冲液
(2)化合物浓度梯度的配制：化合物起始浓度为5000nM，3倍稀释，10个浓度点，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％的DMSO溶液。使用分液器Echo550向目的板384孔板转移250nL 100倍终浓度的化合物。
(3)用1X激酶缓冲液配制2.5倍终浓度的激酶溶液(酶终浓度：JAK15nM，JAK20.25nM,TYK2 2.5nM)。
(4)在受试化合物孔和阳性对照孔中分别加入10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液，阴性对照孔中加入等体积的1X激酶缓冲液。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育反应10分钟。
(6)用1X激酶缓冲液分别配制5倍终浓度的ATP(5mM)和3倍终浓度的激酶底物溶液(3μM)的混合溶液。
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，启动反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间(JAK1 90min,JAK2 15min,TYK2 30min)。
(9)加入30μL终止检测液(50mM EDTA)停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
3)数据分析
计算公式：
％抑制率＝(最大转化率％-样本转化率％)*100/(最大转化率％-最小转化率％)
其中：其中样品转化率是样品的转化率读数，最小转化率是阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；最大转化率是指没有化合物抑制孔的转化率读数。
4)拟合量效曲线
以浓度的Log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件Graphpad Prism 5的Log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill slope))。
方法II
1.实验目的
检测受试化合物在JAK1，JAK2和TYK2激酶上的IC50值，测试方法为HTRF方法，化合物起始浓度为5000nM，3倍稀释，10个浓度点，复孔检测，ATP终浓度为1mM。
2.试剂与耗材
3.仪器及软件
名称 供应商 型号
生化培养箱 CIMO SPX-60BSH-II
ECHO液体工作站 LABCYTE ECHO550
迷你震荡仪MH-2 Kylin-Bell MH-2
离心机5910R Eppendorf 5910R
多通道酶标仪 PerkinElmer EnVision
XLift software / /
4.实验方法
1)化合物配制
将化合物粉末配制为10mM或者20mM的DMSO储备液。于氮气柜避光保存。
2)激酶反应过程
(1)配置1X激酶缓冲液
(2)化合物浓度梯度的配制：化合物起始浓度为5000nM，3倍稀释，10个浓度点，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％的DMSO溶液。使用分液器Echo向目的板384孔板转移100nL 100倍终浓度的化合物。
(3)将2.5μL各激酶混合液加入到测试板中(各酶终浓度：JAK1 10nM，JAK2 1.5nM，TYK2 20nM)，1000rpm离心30秒，然后在25℃预孵育15分钟。
(4)将5μL酶底物混合液加入到测试板中启动反应(各酶底物终浓度：JAK11000nM，JAK2 550nM，TYK2 110nM)，1000rpm离心30秒，然后在25℃孵育120分钟。
(5)反应120分钟后，加入10μL的检测抗体混合液，1000rpm离心30秒，继续在25℃孵育120分钟。
(6)反应结束后，用Envision读取TR-FRET的665/612波长信号值。
测试结果如下：
a化合物3采用方法II进行测试，各激酶浓度参见方法II。其他化合物均采用方法I进行测试。
由上述数据可知，本申请化合物具有较好的JAK1激酶抑制活性和针对JAK2激酶的选择性。

Claims (19)

1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基或被一个或多个R1-2取代的C3-6环烷基；
各R1-1分别独立地为卤素、C1-6烷氧基或氘；
各R1-2分别独立地为卤素或氘。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为C1-6烷基、C3-6环烷基或被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为C1-6烷基或被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为C1-6烷基。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)各R1-1分别独立地为卤素或C1-6烷氧基；和
(2)各R1-2分别独立地为卤素。
6.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，各R1-1分别独立地为卤素。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)所述R1中，所述“C1-6烷基”和所述“被一个或多个R1-1取代的
C1-6烷基”中的C1-6烷基分别独立地为C1-4烷基；
(2)所述R1中，所述“C3-6环烷基”和所述“被一个或多个R1-2取代的C3-6环烷基”中的“C3-6环烷基”分别独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(3)所述R1-1中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘；
(4)所述R1-2中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘；和
(5)所述R1-1中，所述“C1-6烷氧基”分别独立地为C1-4烷氧基。
8.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)所述R1中，所述“C1-6烷基”和所述“被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基”中的C1-6烷基分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
(2)所述R1中，所述“C3-6环烷基”和所述“被一个或多个R1-2取代的C3-6环烷基”中的“C3-6环烷基”分别独立地为环丁基；
(3)所述R1-1中，所述“卤素”分别独立地为氟；
(4)所述R1-2中，所述“卤素”分别独立地为氟；和
(5)所述R1-1中，所述“C1-6烷氧基”分别独立地为甲氧基或乙氧基。
9.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1中，所述“C1-6烷基”和所述“被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基”中的C1-6烷基分别独立地为乙基、正丙基、正丁基或异丁基。
10.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1中，所述“C1-6烷基”和所述“被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基”中的C1-6烷基分别独立地为正丙基。
11.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为
12.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为
13.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物选自如下任一化合物：
14.一种药物组合物，其包括：(1)如权利要求1-13任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)药学上可接受的辅料。
15.如权利要求1-13任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求14所述的药物组合物在制备JAK1抑制剂中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，所述JAK1抑制剂用于哺乳动物生物体内。
17.如权利要求15所述的应用，所述JAK1抑制剂用于生物体外，主要作为实验用途。
18.如权利要求1-13任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求14所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防JAK1相关的疾病。
19.如权利要求18所述的应用，所述药物用于治疗和/或预防类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、炎症性肠炎或特应性皮炎。
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