JP2023512579A - Ｐ２ｘ３受容体のアンタゴニストとしてのｎ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体及びその使用 - Google Patents

Ｐ２ｘ３受容体のアンタゴニストとしてのｎ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

【要約】【課題】Ｐ２Ｘ３受容体媒介の各類の疾患の治療又は予防に用いる化合物を提供する。【解決手段】本発明は、Ｎ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体を提供し、当該誘導体は、一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその鏡像異性体、又はそのジアステレオ異性体、又はそのエピマ－、又はそのラセミ体、若しくはその薬学的に許容される塩である。当該誘導体は、リガンド依存性非選択性陽イオンチャネル受容体サブタイプＰ２Ｘ３のアンタゴニストである。JPEG2023512579000083.jpg87150【選択図】なし

Description

本発明は、医薬分野に関し、具体的にはリガンド依存性非選択性陽イオンチャネル受容体のサブタイプＰ２Ｘ３の阻害剤としての、Ｎ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体及びそのＰ２Ｘ３媒介の疾患を治療するための薬物の製造における使用に関する。
Ｐ２Ｘ３は、リガンド依存性非選択性陽イオンチャネル受容体のサブタイプであって、プリン受容体Ｐ２メインカテゴリーにおけるイオン型Ｐ２Ｘ受容体に属し、最初は、１９９５年に哺乳動物においてクローニングされ（Ｃｈｅｎ Ｃら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，４２８；Ｌｅｗｉｓ，Ｃら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，４３２）、今まで、哺乳動物でクローニングされたＰ２Ｘ受容体サブタイプは７種（Ｐ２Ｘ１～Ｐ２Ｘ７）ある。各Ｐ２Ｘ受容体分子は、細胞内のＮ末端とＣ末端、及び二つの膜貫通ドメインから構成される。Ｐ２Ｘ受容体はサブタイプ及び種特異性を有するが、Ｐ２Ｘ受容体を構成する基本構造には明らかな差異がなく、いずれも三つの同種（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）又は異種（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ）のサブユニットからなる三量体である。例えば、Ｐ２Ｘ３は同種三量体であり、Ｐ２Ｘ１／２、Ｐ２Ｘ２／３は異種三量体である（Ｊａｃｏｂｓｏｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１６，３１）。Ｐ２Ｘ３受容体は、体内で広く分布し、主に侵害受容性シグナルと関連する末梢性感覚ニューロンで発現し、侵害受容シグナルの発生及び伝達において重要なメディエーターとして作用する。生体が侵害受容又は神経損傷を受けると、大量のＡＴＰが放出されてＰ２Ｘ３受容体と結合することで、受容体の膜貫通ドメインのコンフォメーションが変化し、Ｐ２Ｘ３受容体が活性化されて、大量のＣａ２＋が内部に流れ込み、細胞内のカルシウムの濃度が増加し、タンパク質キナーゼＡ、タンパク質キナーゼＣ等のリン酸化が活性化され、グルタミン酸の放出及びＮＭＤＡ受容体等の更なる活性化が促進され、最終的に中枢神経感作を引き起こす。
Ｐ２Ｘ３は、様々な生理的及び病理的反応に関与し、例えば、炎症性疼痛、神経病理性疼痛、癌性疼痛等の病理性疼痛、咳嗽による高血圧、膀胱排尿等が含まれる。例えば、Ｐ２Ｘ３受容体の発現がアップレギュレーションされると疼痛感作の形成を引き起こし、疼痛のシグナル伝達に関与し、Ｐ２Ｘ３受容体をノックアウトすると、マウスの疼痛関連行為が緩和される（Ｃｏｃｋａｙｎｅ ＤＡら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，１０１１）。Ｐ２Ｘ３受容体への阻害作用は、自発性心臓圧受容器の反射機能を改善でき、ラットの交感神経の抑制に有利であり、抗高血圧の作用を発揮できる（Ｐｉｊａｃｋｓ Ｗら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，１１５１）。Ｐ２Ｘ３受容体はマウスの排尿頻率と関連性があり、Ｐ２Ｘ３受容体が欠失すると、それに伴って、マウスの排尿頻率も低下する（Ｇａｏ ＸＦら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２０１５，７６５０）。人体皮膚中のＡＴＰ／Ｐ２Ｘ３シグナル伝達経路は慢性掻痒と関連することから、Ｐ２Ｘ３受容体の阻害剤も慢性掻痒の治療に用いることができる（Ｃｈａｕｒｅｔ，Ｎ．ら，４９ｔｈ ＡｎｎｕａｌＥＳＤＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ，２０１９）。
また、研究によると、Ｐ２Ｘ３はモルモットｃ－ｆｉｂｒｅｓ迷走神経において発現し、アゴニストであるＡＴＰにより活性化された後、気道中の感覚神経を刺激して咳嗽を誘発する（Ａｂｄｕｌｑａｗｉ Ｒら，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２０１３）。研究により、咳過敏症症候群（Ｃｏｕｇｈ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ），即ち慢性咳嗽、特に、難治性慢性咳嗽は、呼吸器の最も一般的な疾患の一つであり、病因として、様々な呼吸器疾患、環境、喫煙及び薬物アレルギー等を含むことが知られている。該類の疾患は、患者の健康と生活の質に深刻な影響を及ぼしており、環境の悪化と人口の老齢化等の要因の影響を受けて逐年増加する傾向を見せているが、現有の薬物による治療の選択肢はかなり少ない。そのため、咳嗽のメカニズムについて研究して新たな治療ターゲットを発見し、且つ新しい治療方法を開発して、患者の生活の質を改善することが求められている。近年の臨床データにより、Ｐ２Ｘ３受容体阻害剤ＡＦ－２１９は、慢性咳嗽患者の咳嗽頻度と重症度の低下に著しい効果を示すことが明らかにされている（Ａｂｄｕｌｑａｗｉ Ｒら，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２０１３，４２；Ａｂｄｕｌｑａｗｉ Ｒら，Ｌａｎｃｅｔ，２０１５，１１９８；Ｇａｒｃｅａｕ Ｄら，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１９，５６；Ｍｕｃｃｉｎｏ Ｄら，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１９，７５）。
Figure 2023512579000002
一方、臨床実験により、ＡＦ－２１９は舌の味覚に影響を与えることで、治療対象の味覚に障害をもたらすことも明らかにされている（Ａｂｄｕｌｑａｗｉら，Ｌａｎｃｅｔ ２０１５）。この副作用はＰ２Ｘ２／３伝達経路（Ｐ２Ｘ２とＰ２Ｘ３サブタイプの異種三量体）のブロックに起因する（Ｃｏｃｋａｙｎｅ，Ｄ．Ａ．ら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，６２１；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１９）。そこで、Ｐ２Ｘ３サブタイプ受容体に対して選択性を有するアンタゴニストを開発することで、これらの慢性疾患の治療期間における患者のコンプライアンスが不足するという課題を解決することができる。本発明に記載の新規の化合物構造を有するＰ２Ｘ３阻害剤は、選択性、薬物動力学及び薬力学等の方面において異例且つ有利な性質を備えており、Ｐ２Ｘ３をターゲットとした薬物の研究開発を大幅に発展させることを可能とし、これが本発明の基礎を構成する。
本発明は、新規のリガンド依存性非選択性陽イオンチャネル受容体のサブタイプＰ２Ｘ３の阻害剤としての、Ｎ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体を提供する。
本発明は、同時に上記Ｎ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体の使用も開示する。
本発明の技術的手段は以下の通りである。
本発明が提供するＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体は、一般式Ｉで表される化合物、又はその鏡像異性体、又はそのジアステレオ異性体、又はそのエピマ－、又はそのラセミ体、若しくはその薬学的に許容される塩であって、
Figure 2023512579000003
式中、
Ａｒは、置換又は非置換のフェニル基、Ｏ、Ｎ、及びＳ原子から選択される１～３個の原子を含む置換又は非置換の５員ヘテロアリール環基、又は１～２個のＮ原子を含む置換又は非置換の６員ヘテロアリール環基から選択され、Ａｒがオルト位二置換フェニル基から選択されると、二つのオルト位置換基は互いに独立し又は環を形成し、
Ｒ１は、置換又は非置換のフェニル基、又は置換又は非置換のピリジル基から選択され、Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシカルボニル基、置換又は非置換の炭素数１～５のアシル基から選択され、又はＲ３、Ｒ４は、それらを連結するＮ原子と一緒に置換又は非置換の炭素数５～６のヘテロ環アルキル基又は炭素数５～６のヘテロ環アルキルケトン又は炭素数５～６のヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロ環アルキル基又はヘテロ環アルキルケトン環上の炭素原子は、さらに一つ又は複数のＯ、Ｎで置換されてもよい
前記Ａｒは、下記の置換フェニル基、置換された５員又は６員ヘテロアリール環基から選択され、
Figure 2023512579000004
前記Ｒ５、Ｒ６は、互いに同じ又は異なり又は欠失し、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン元素、ニトロ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、ジオキシメチレン基、炭素数１～３の直鎖又は分岐のアルコキシ基から選択され、且つ任意の環炭素原子上で置換され、前記ジオキシメチレン基が選択されると、前記Ｒ５、Ｒ６は、そのうちの酸素原子が、それに結合されるメチレン基と環を形成し、
Ｒ７は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択される。
前記ハロゲン元素は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒを含む。
本発明において、前記炭素数１～５のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等を含み、前記炭素数１～５のアルコキシカルボニル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が連結されたオキシカルボニル基を含み、前記炭素数１～５のアシル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が連結されたアシル基を含む。前記炭素数１～３の直鎖又は分岐のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基等を含む。
好ましい態様として、前記Ｒ１において、フェニル基又はピリジル基の環上の置換基は、ハロゲン元素、炭素数１～３の直鎖又は分岐のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等を含む）、炭素数１～３の直鎖又は分岐のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される。
好ましい態様として、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアセチル基から選択され、又はＲ３、Ｒ４は、それらを連結するＮ原子と一緒に置換又は非置換のモルホリノン基、置換又は非置換のモルホリニル基、置換又は非置換のピペリジニル基、置換又は非置換のピペラジニル基、置換又は非置換のピペラジノン基、置換又は非置換のピロリジノン基、置換又は非置換のオキサゾリジノン基、置換又は非置換のイミダゾリジノン基、置換又は非置換のイミダゾリル基、置換又は非置換のピラゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基を形成する。
より好ましい態様として、前記モルホリノン基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピペラジノン基、ピロリジノン基、オキサゾリジノン基、イミダゾリジノン基、イミダゾリル基、ピラゾリル基上の置換基は、炭素数１～３の直鎖又は分岐のアルキル基、ホルミル基、アセチル基、炭素数１～５の直鎖又は分岐のアルコキシ基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が連結されたオキシ基置換基を含む）から選択される。
別に説明がない限り、本文で記載する任意に置換された成分は、化学的に許容される位置で置換されることができる。
好ましい態様として、前記Ｎ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体は、下記式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄで表される化合物、又はその鏡像異性体、又はそのジアステレオ異性体、又はそのラセミ体、若しくはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2023512579000005
好ましい態様として、前記Ａｒは、フェニル基、パラトリフルオロメチルフェニル基、ジメトキシフェニル基、ジオキソランフェニル基、パラシアノフェニル基、クロロフェニル基、メトキシピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、クロロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメトキシピリジル基、トリフルオロメチルピラジニル基、メチルピラジニル基、クロロピラジニル基、メトキシピリダジニル基、トリフルオロピリダジニル基、クロロピリダジニル基、トリフルオロメチルピリミジニル基、メチルピリミジニル基、クロロピリミジニル基、メチル－１，２，４－オキサジアゾール基、メチル－１，３，４－オキサジアゾール基から選択され、Ｒ１は、パラメチルフェニル基、パラメトキシフェニル基、パラフルオロフェニル基、パラクロロフェニル基、メチルピリジル基から選択され、Ｒ２は、メチル基、エチル基から選択され、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアセチル基から選択され、又はＲ３、Ｒ４は、それらを連結するＮ原子と一緒に、モルホリノン基、ピペラジノン基、Ｎ－メチルピペラジノン基、メチルピペラジノン基、ピロリジノン基、オキサゾリジノン基、イミダゾリジノン基、アセチルイミダゾリジノン基、モルホリニル基、ピペラジニル基、Ｎ－アセチルピペラジニル基、ピラゾリル基を形成する。
より詳しくは、本発明の一般式Ｉで表される化合物は、下記の化合物を含むが、それらに限定されない。
Figure 2023512579000006
Figure 2023512579000007
Figure 2023512579000008
Figure 2023512579000009
Figure 2023512579000010
Figure 2023512579000011
Figure 2023512579000012
Figure 2023512579000013
Figure 2023512579000014
Figure 2023512579000015
Figure 2023512579000016
Figure 2023512579000017
Figure 2023512579000018
Figure 2023512579000019
本発明のもう一つの目的は、医薬組成物を提供することであり、前記医薬組成物は、少なくとも一つの活性成分及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含み、前記活性成分は、本発明のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体及びその薬学的に許容される塩、前記化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体の任意の一つ又は任意の複数であってもよい。前記塩は、医薬的に許容される無機酸塩、有機酸塩から選択され、前記無機酸塩は、ハロゲン化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸と形成された塩を含み、前記有機酸塩は、リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ－リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、カンファースルホン酸、Ｌ－カンファースルホン酸、Ｄ－カンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メシル酸、安息香酸と形成された塩を含み、前記ハロゲン化水素酸は、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸から選択される。
前記担体又は賦形剤は、薬学分野の通常の充填剤、希釈剤、湿潤剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体，抗酸化剤、乳化剤、金属キレート剤、ｐＨ調節剤等を含み、必要に応じて着香剤、甘味剤等を添加してもよい。本発明の医薬品は、錠剤、カプセル、吸入剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、粉剤、顆粒剤、経口液剤及び注射剤等の様々な形態に製造してもよく、上記各剤形の医薬品は、いずれも薬学分野の通常の方法により製造することができる。
本発明は、さらに、一般式Ｉで表される任意の一つの化合物、及びその薬学的に許容される塩の、単独及び／又は他の薬物と併用した、Ｐ２Ｘ３阻害剤の製造における使用、特に、Ｐ２Ｘ３媒介の疾患を治療するための薬物の製造における使用を提供する。前記Ｐ２Ｘ３媒介の疾患は、呼吸器疾患、様々な原因による疼痛、皮膚疾患を含み、前記呼吸器疾患は、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性／亜急性及び慢性咳嗽、気管支攣縮であり、前記疼痛は、例えば術後痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、膀胱痛、異所性子宮内膜症性疼痛、糖尿病性神経痛、外傷後疼痛、歯痛、片頭痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛であり、皮膚疾患は、例えば慢性掻痒である。
本発明の一般式Ｉで表される化合物は、下記の方法により製造することができる。
対応する置換のＮ－カルボニルクロリド基ピラゾリンを、アルカリの条件下で、置換のアリールメチルアミン又は置換のヘテロアリールメチルアミンと縮合させて、標題分子を製造し得る。そのうち、キラル分子であるＲ－置換のアリールメチルアミン又はＲ－置換のヘテロアリールメチルアミンを、シントンとして選択する場合、得られる目標分子は、エピマ－の混合物であり、該混合物を、さらにカラムクロマトグラフィーにて勾配精製してＳ，Ｒ－異性体及びＲ，Ｒ－異性体を得ることができ、用いられる溶出剤は、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：３（ｖ／ｖ）、又はメタノール：酢酸エチル＝１：３～１：６（ｖ／ｖ）である。キラル分子であるＳ－置換のアリールメチルアミン又はＳ－置換のヘテロアリールメチルアミンを、シントンとして選択する場合、得られる目標分子を、さらにカラムクロマトグラフィーにて勾配精製してＳ，Ｓ－異性体及びＲ，Ｓ－異性体を得ることができ、用いられる溶出剤は、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：３（ｖ／ｖ）、又はメタノール：酢酸エチル＝１：３～１：６（ｖ／ｖ）である。標題化合物の立体配置は、それぞれＣＯＳＹ相関スペクトル、ＮＯＥＳＹスペクトルにより確定する。
Figure 2023512579000020
そのうち、
中間体である置換のＮ－カルボニルクロリド基ピラゾリンの製造は、対応するアミノケトンを原料として、アルカリの条件下で、ホルムアルデヒドと反応させて、ケテンを生成し、次いでヒドラジンと反応させて、環合物であるピラゾリンを得、ピラゾリンをさらにトリホスゲンと反応させて、置換のＮ－カルボニルクロリド基ピラゾリンを製造し得る。
Figure 2023512579000021
中間体であるＲ－置換のアリールメチルアミン、Ｒ－置換のヘテロアリールメチルアミン、又はＳ－置換のアリールメチルアミン、Ｓ－置換のヘテロアリールメチルアミンの製造は、対応する芳香族アルデヒドを原料として、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフェンアミド又はＲ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフェンアミドと反応させて、イミドを製造し、次いで対応するグリニャール試薬又はアルキルリチウムと、低温の条件下で、付加反応により加水分解させて、Ｒ－置換のアリールメチルアミン又はＳ－置換のヘテロアリールメチルアミンを製造し得る。
Figure 2023512579000022
本発明は、実験により、本発明における化合物が、Ｐ２Ｘ３のシグナル伝達経路の活性を選択的に阻害でき、Ｐ２Ｘ３媒介の疾患を治療する薬物として使用できることを証明した。本発明が提供する阻害剤は、さらに該化合物の医薬組成物を含む。
標題化合物１の化学構造（Ａ）、三次元シミュレーション図（Ｂ）、１ＨＮＭＲ（Ｃ）を示す図。 標題化合物１のＮＯＥＳＹスペクトルを示す図。 化合物１ａの化学構造（Ａ）、三次元シミュレーション図（Ｂ）、１ＨＮＭＲ（Ｃ）を示す図。 化合物１ａのＮＯＥＳＹスペクトル（Ｄ）を示す図。 標題化合物の、ＡＴＰ／クエン酸誘発のモルモット咳嗽に対する抑制作用（腹腔内注射）を示す図。 標題化合物の、ＡＴＰ／クエン酸誘発のモルモット咳嗽に対する抑制作用（経口投与）を示す図。 標題各群の実験動物に投与後の、飲用した水とトニック水の割合を示す図。 標題化合物４の、人工胃腸液における分解残余の百分率を示す図。 標題化合物２２の、人工胃腸液における分解残余の百分率を示す図。
具体的な実施例と合わせて本発明についてさらに説明する。以下の実施例は、本発明を具体的に説明したものに過ぎず、いずれかの方法で本発明を限定するものではない。また、本実施例で用いた原料、中間体、試薬等は、特に記載がない限り、本分野の通常の方法により製造し得るもの、又は購入できる市販製品である。
一、 主な中間体の製造方法
１． 中間体Ｎ－カルボニルクロリド基ピラゾリン誘導体（Ａ）の製造

（１）． ４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－１）の合成
Figure 2023512579000023
ステップ１． Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）アセトアミド（Ａ－１ａ）の合成
３０％のメチルアミンのエタノール溶液（７．２９ｇ，７０．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えて、窒素ガス雰囲気下で、－１５℃～－１０℃まで冷却した後に、４－メチル－α－ブロモアセトフェノン（５ｇ，２３．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下して加え、滴下が完了した後に－１５℃～－１０℃を保持しながら２０分間撹拌した。反応液の温度を－５℃～０℃まで昇温させて、氷水（６０ｍＬ）を滴下して加え、５分間撹拌した後に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、静置して分層させ、水相を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２）し、有機相を合わせた後に、水で２回洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液に酢酸エチル（３．５ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下で、－１０℃～－５℃まで冷却した後に、アセチルクロリド（３．６８ｇ，４６．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、１０～２０分間継続して撹拌した後に、水（８０ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌し、水相を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２）し、有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１，ｖ／ｖ）し、化合物Ａ－１ａを淡黄色固体として得て、収率は４１．５％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋１］＋。
ステップ２． Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－３－（４－メチルフェニル）プロピル－１－エン－２－イル）アセトアミド（Ａ－１ｂ）の合成
化合物Ａ－１ａ（２．０ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド溶液（２．３８ｇ，２９．２８ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．４１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えて、７０～７５℃になるまで加熱して５時間撹拌した後に、３７％のホルムアルデヒド溶液（２．３８ｇ，２９．２８ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．４１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌し、ＴＬＣによる検査で原料がないことを確認した後、室温に戻してろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝２：１，ｖ／ｖ）し、化合物Ａ－１ｂを得て、収率は６７．０％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋１］＋。
ステップ３． ４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－１）の合成
化合物Ａ－１ｂ（３．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１．３８ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を反応フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、８０℃になるまで加熱して３ｈ撹拌した後に、反応液を室温に戻してエタノールを減圧除去し、水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、化合物Ａ－１ｃの粗生成物を得て、更なる精製を行わず、そのまま次の反応に用いた。
トリホスゲン（１．３０ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を乾燥させた反応フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、－１０℃まで冷却し、且つ、化合物Ａ－１ｃ（２．０ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０４ｇ，２５．８０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を混合し、混合液を－１０℃下で反応フラスコに滴下して加え、滴下が完了した後、室温で１０分間撹拌してから希塩酸を加えて反応を終了させて、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×２）し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：３，ｖ／ｖ）し、化合物Ａ－１を淡黄色固体として得て、二つのステップでの収率は４６％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２０－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］＋。
表１．１に挙げられた中間体Ａ－６は、４－フルオロ－α－ブロモアセトフェノンで、４－メチル－α－ブロモアセトフェノンを代替して原料とし、化合物Ａ－１の製造と同様の方法で合成した。
（２）． ４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－２）の合成
Figure 2023512579000024
ステップ１． ４－（３－オキソ－３－（４－メチルフェニル）プロピル－１－エン－２－イル）モルホリン－３－オン（Ａ－２ａ）の合成
４－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）モルホリン－３－オン（１０．０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．８ｇ，１２８．７ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（１．８ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えて、７０～７５℃下で５時間撹拌した後に、パラホルムアルデヒド（３．８ｇ，１２８．７ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（１．８ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌し、ＴＬＣによる検査で原料がないことを確認した後、室温に戻してろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１，ｖ／ｖ）し、化合物Ａ－２ａを得て、収率は８８．０％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋１］＋。
ステップ２． ４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－２）の合成
化合物Ａ－２ａ（５．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン水和物（２．０５ｇ，４０．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に加えて、窒素ガス雰囲気下で、８０～８２℃下で３時間撹拌し、ＴＬＣによる検査で原料がないことを確認した後、室温に戻して反応系におけるエタノールを減圧除去し、水を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、化合物Ａ－２ｂの粗生成物を得て、更なる精製を行わず、そのまま次の反応に用いた。
トリホスゲン（１．７１ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を乾燥させた反応フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、－１０℃～－５℃まで冷却し、且つ、化合物Ａ－２ｂ（３．０ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．７ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えて、－１０℃～－５℃下で反応フラスコに滴下して加え、滴下が完了した後に、室温で１０分間撹拌してから希塩酸を加えて反応を終了させて、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×２）し、得られた有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝４：１～１：１，ｖ／ｖ）し、中間体化合物Ａ－２を淡黄色固体として得て、二つのステップでの収率は５６％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］＋。
表１．１に挙げられた化合物Ａ－７～Ａ－１４は、対応する置換モルホリノン又は置換モルホリン又は置換ピペラジン又は置換ピペラジノン（Ａ－７：４－（２－オキソ－２－（４－フルオロフェニル）エチル）モルホリン－３－オン；Ａ－８：４－（２－オキソ－２－（４－クロロフェニル）エチル）モルホリン－３－オン；Ａ－９：４－（２－オキソ－２－（４－メトキシフェニル）エチル）モルホリン－３－オン；Ａ－１０：４－（２－オキソ－２－（４－フルオロフェニル）エチル）モルホリン；Ａ－１１：４－アセチル－１－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）ピペラジン；Ａ－１２：４－メチル－１－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）ピペラジン；Ａ－１３：４－メチル－１－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）ピペラジン－２－オン；Ａ－１４：４－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）モルホリン）で、４－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）モルホリン－３－オンを代替して原料とし、化合物Ａ－２の製造と同様の方法で合成した。
（３）． ４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－３）の合成
Figure 2023512579000025
ステップ１． １－（３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン（Ａ－３ａ）の合成
１－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）ピロリジン－２－オン（５．０ｇ，２３．０１ｍｍｏｌ）、及び３７％のホルムアルデヒド溶液（２．７０ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶かし、ピペリジン（２．８３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下が完了した後に、１０５ｏＣ下で６時間撹拌した後に、室温に戻してジオキサンを減圧除去した。反応系に４５ｍＬの酢酸エチル、及び５０ｍＬの飽和食塩水を加えて５分間撹拌してから、静置して分層させ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、黄色油状物を得た。該黄色油状物をエタノール（１２０ｍＬ）に溶かした後に、ヒドラジン水和物（４．１６ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃～８０℃で加熱且つ撹拌しながら３時間反応させた後、室温に戻して溶媒を減圧除去し、残留物にＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えて室温で撹拌した後にろ過し、ろ過ケーキを少量のＴＨＦで２回洗浄し、固体物を真空乾燥し、化合物Ａ－３ａを得て、収率は６５％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋１］＋。
ステップ２． ４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－３）の合成
トリホスゲン（１．５５ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）、及び無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を乾燥させた反応フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、－８℃～－１０℃まで冷却し、且つ、化合物Ａ－３ａ（２．５ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．６５ｇ，２２．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かして、－１０℃下で反応フラスコに滴下して加え、滴下が完了した後に、室温で１０分間撹拌し、希塩酸を加えて反応を終了させて、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×２）し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝４：１～１：２，ｖ／ｖ）し、化合物Ａ－３を淡黄色固体として得て、収率は６６％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１０－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋１］＋。
表１．１に挙げられた化合物Ａ－１５、Ａ－１６、Ａ－１８～Ａ－２１は、対応する原料（Ａ－１５：１－（２－オキソ－２－（４－フルオロフェニル）エチル）ピロリジン－２－オン；Ａ－１６：３－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）オキサゾリジン－２－オン；Ａ－１８：３－（２－オキソ－２－（４－クロロフェニル）エチル）オキサゾリジン－２－オン；Ａ－１９：１－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）－エチル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン；Ａ－２０：１－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）－エチル）－３－アセチルイミダゾリジン－２－オン；Ａ－２１：１－（２－オキソ－２－（５－メチルピリジン－２－イル）エチル）ピロリジン－２－オン）で、１－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチルピロリジン－２－オン）を代替して、化合物Ａ－３の製造と同様の方法で合成した。
（４）． ４－（Ｎ－メチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－４）の合成
Figure 2023512579000026
ステップ１． Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（Ａ－４ａ）の合成
３０％のメチルアミンのエタノール溶液（１１．５ｍＬ，７０．４１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を反応フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、－１５ｏＣ～－１０ｏＣまで冷却し、４－メチル－α－ブロモアセトフェノン（５ｇ，２３．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下して加え、滴下が完了した後に、保温しながら２０分間撹拌した。反応系を－５ｏＣ～０ｏＣまで昇温させ、氷水（６０ｍＬ）を滴下して加えて５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて５分間撹拌した後、静置して分層させ、水相を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２）し、得られた有機相を合わせて水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液にトリエチルアミン（４．８ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下で、－１０ｏＣ～－５ｏＣまで冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．６８ｇ，３５．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下が完了後に、室温で３０分間撹拌した後に、水（８０ｍＬ）を加えて室温で継続して１０分間撹拌してから、静置して分層させ、水相を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２）し、得られた有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：１，ｖ／ｖ）し、化合物Ａ－４ａを淡黄色固体として得て、収率は６３．９％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋１］＋。
ステップ２．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－３－（４－メチルフェニル）プロピル－１－エン－２－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（Ａ－４ｂ）の合成
化合物Ａ－４ａ（３．５ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド溶液（３．０ｍＬ，３９．８７ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．６ｍＬ，６．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に加えて、１０５ｏＣ下で６時間撹拌し、ＴＬＣによる検査で原料がないことを確認した後、室温に戻してジオキサンを減圧除去した。反応系に１５ｍＬの酢酸エチル、３０ｍＬの飽和食塩水を加えて５分間撹拌した後に、静置して分層させ、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、化合物Ａ－４ｂの粗生成物を黄色油状物として得て、収率は６５％であり、更に精製せず、そのまま次の反応に用いた。
ステップ３． ４－（Ｎ－メチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－４ｃ）の合成
化合物Ａ－４ｂ（５．１２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン水和物（１．０ｍＬ，１９．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に加えて、窒素ガス雰囲気下で、８５ｏＣになるまで加熱して３時間撹拌し、室温に戻してエタノールを減圧除去し、残留物に水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後に、酢酸エチルで抽出（２×２０ｍＬ）し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、化合物Ａ－４ｃの粗生成物を黄色油状物として得て、収率は６８％であり、更に精製せず、そのまま次の反応に用いた。
ステップ４． ４－（Ｎ－メチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－４）の合成
トリホスゲン（１．９７ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）、及び乾燥させたジクロロメタン（３０ｍＬ）を三口フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、－１０ｏＣまで冷却し、化合物Ａ－４ｃ（６．０７ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３．４ｍＬ，３９．８７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）を上記三口フラスコにゆっくり滴下して加え、滴下が完了した後に、室温で１０分間撹拌してから、水を加えて反応を終了させ、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出（２×２０ｍＬ）し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：１，ｖ／ｖ）し、中間体Ａ－４を淡黄色固体として得て、収率は７６％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０＝３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋１］＋。
表１．１に挙げられた中間体Ａ－１７は、４－メトキシ－α－ブロモアセトフェノンで、４－メチル－α－ブロモアセトフェノンを代替して原料とし、化合物Ａ－４の製造と同様の方法で合成した。
（５）． ４－（ピラゾール－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－５）の合成
Figure 2023512579000027
ステップ１． ２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（４－メチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（Ａ－５ａ）の合成
２－（ピラゾール－１－イル）－１－（４－メチルフェニル）エチル－１－オン（１０．０２ｇ，５０ｍｍｏｌ）、及び２０ｍＬのメタノールをそれぞれ反応フラスコに加え、次いで３７％のホルムアルデヒド水溶液（２０ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）、及び２．８ｍＬの氷酢酸を撹拌しながら加えて、室温で撹拌しながら約５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、反応を終了させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を減圧濃縮して酢酸エチルを回収し、化合物Ａ－５ａを淡黄色油状物として得て、収率は６６％であり、更なる精製を行わず、そのまま次の反応に用いた。
ステップ２． ４－（ピラゾール－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－５ｂ）の合成
化合物Ａ－５ａ（６．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのエタノールに溶かし、撹拌しながらヒドラジン水和物（３ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加えて、４５℃～５０℃になるまで加熱して４０分間反応させた後に、エタノールを減圧除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、残留物を酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、化合物Ａ－５ｂを近白色固体として得て、収率は６２％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋１］＋。
ステップ３． ４－（ピラゾール－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（Ａ－５）の合成
トリホスゲン（２．７５ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、及び無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）を乾燥させた反応フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、－１５℃～－１０℃まで冷却し、且つ、化合物Ａ－５ｂ（４．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（４．７ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶かして、－１５℃～－１０℃下で反応フラスコに滴下して加え、滴下が完了した後に、室温で１０分間撹拌し、希塩酸を加えて反応を終了させて、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×２）し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１．５：１，ｖ／ｖ）し、化合物Ａ－５を淡黄色固体として得て、収率は５６％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４０－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．２２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋１］＋。
表１．１中間体Ａ－６～Ａ－２１の構造及び質量スペクトルデータ
Figure 2023512579000028
２．中間体キラル－α－置換－アリル／ヘテロアリールメチルアミン誘導体（Ｂ）の製造
（１）． （Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン（Ｂ－１）の合成
Figure 2023512579000029
ステップ１． （Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロピル－２－スルフェンアミド（Ｂ－１ａ）の合成
４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．０ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（３．８０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、及び無水硫酸銅（Ｉ）（９．１６ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に加えて、５０℃に保持して１８～２０時間撹拌し、ＴＬＣによる検査で原料がないことを確認した後、室温に戻してろ過し、ろ過液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１，ｖ／ｖ）し、化合物Ｂ－１ａを白色固体として得て、収率は７６．６％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋１］＋。
ステップ２．Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－エチル）－２－メチル－プロピル－２－スルフェンアミド（Ｂ－１ｂ）の合成
化合物Ｂ－１ａ（５．０ｇ，１８．０３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（８０ｍＬ）を三口フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、－７０℃まで冷却し、メチルリチウム（１．６Ｍエチルエ－テル溶液１０．２ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）を三口フラスコにゆっくり滴下して加え、且つ－７８℃を保持して撹拌しながら１時間反応させた後、飽和アンモニウムクロリド（５０ｍＬ）を加えて反応を終了させ且つ室温で１０分間撹拌してから、静置して分層させ、水相をジクロロメタンで３回抽出し、得られた有機相を合わせ、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：３，ｖ／ｖ）し、化合物Ｂ－１ｂを白色固体として得て、収率は５２．２％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］＋。
ステップ３． （Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン（Ｂ－１）の合成
化合物Ｂ－１ｂ（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、及びメタノール（３０ｍＬ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、室温下で４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、継続して室温で１時間撹拌した後に、減圧により溶媒を回収し、残留物に１０ｍｌの炭酸カリウム水溶液を加えて１０分間撹拌した後に、ジクロロメタン－メタノール混合液（１０：１）で４回抽出し、減圧により溶媒を回収し、化合物Ｂ－１を淡黄色油状物として得て、収率は７１．３％であった。ｅｅ値：９９％（ＨＰＬＣ，ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３カラム、測定条件：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９３／７、流量＝０．８ｍＬ／ｍｉｎ、ｕｖ－ｖｉｓ検出器）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋１］＋。
表１．２に挙げられた中間体Ｂ－２～Ｂ－５は、対応する置換芳香族アルデヒド（Ｂ－２：４－クロロベンズアルデヒド；Ｂ－３：３，４－ジメトキシベンズアルデヒド；Ｂ－４：４－シアノベンズアルデヒド；Ｂ－５：３，４－メチレンジオキシベンズアルデヒド）を原料として、４－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを代替し、化合物Ｂ－１の製造と同様の方法で合成した。
（２）． （Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（Ｂ－６）の合成
Figure 2023512579000030
ステップ１． （Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチレン）プロピル－２－スルフェンアミド（Ｂ－６ａ）の合成
２－トリフルオロピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）、Ｓ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフェンアミド（３．７９ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）、及び無水硫酸銅（Ｉ）（９．０６ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に加えて、５０℃を保温しながら１８～２０時間撹拌し、ＴＬＣによる検査で原料がないことを確認した後、室温に戻してろ過し、ろ過液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１，ｖ／ｖ）し、化合物Ｂ－６ａを白色固体として得て、収率は７０％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋１］＋。
ステップ２． Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－２－メチル－プロピル－２－スルフェンアミド（Ｂ－６ｂ）の合成
化合物Ｂ－６ａ（４．０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、及び乾燥させたジクロロメタン（８０ｍＬ）を三口フラスコに加えて、窒素ガス雰囲気下で、－７８℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０．５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を三口フラスコにゆっくり滴下して加え、－７８℃～－７０℃を保持して撹拌しながら２．５時間反応させた後に、－４０℃まで昇温させて継続して撹拌しながら２時間反応させ、次いで飽和アンモニウムクロリド（５０ｍＬ）を加えて反応を終了させて、室温で１０分間した後、静置して分層させ、水相をジクロロメタンで３回抽出して有機相を合わせ、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：３，ｖ／ｖ）し、化合物Ｂ－６ｂを白色固体として得て、収率は４５％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋１］＋。
ステップ３． （Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（Ｂ－６）の合成
化合物Ｂ－６ｂ（１．２ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、次いで室温下でＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液；５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに滴下して加えて室温で１時間撹拌し、ＴＬＣによる検査で原料がないことを確認した。減圧により溶媒を回収し、１０ｍＬの炭酸カリウム水溶液を加えて１０分間撹拌した後に、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ（１０：１）で４回抽出し、減圧により溶媒を回収し、化合物Ｂ－６を淡黄色油状物として得て、収率は８０％であった。ｅｅ値：９９％（ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３カラム、測定条件：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９３／７、流量＝０．８ｍＬ／ｍｉｎ、ｕｖ－ｖｉｓ検出器）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋１］＋。
表１．２に挙げられた中間体Ｂ－７～Ｂ－２２は、対応する置換ヘテロ芳香族アルデヒド（Ｂ－７：２－メチルピリミジン－５－ホルムアルデヒド；Ｂ－８：２－クロロピリミジン－５－ホルムアルデヒド；Ｂ－９、Ｂ－２１：６－トリフルオロメチルピリジン－３－ホルムアルデヒド；Ｂ－１０：６－メトキシピリジン－３－ホルムアルデヒド；Ｂ－１１：６－トリフルオロメトキシピリジン－３－ホルムアルデヒド；Ｂ－１２：５，６－ジフルオロピリジン－３－ホルムアルデヒド；Ｂ－１３：６－クロロピリジン－３－ホルムアルデヒド；Ｂ－１４：５－トリフルオロメチルピリジン－２－ホルムアルデヒド；Ｂ－１５：５－メトキシピリジン－２－ホルムアルデヒド；Ｂ－１６：５－トリフルオロメチルピペラジン－２－ホルムアルデヒド；Ｂ－１７：５－メチルピペラジン－２－ホルムアルデヒド；Ｂ－１８：６－トリフルオロメチルピリダジン－３－ホルムアルデヒド；Ｂ－１９：６－クロロピリダジン－３－ホルムアルデヒド；Ｂ－２０：２－トリフルオロメチルピリミジン－５－ホルムアルデヒド；Ｂ－２２：６－メトキシピリダジン－３－ホルムアルデヒド）を原料として、２－トリフルオロメチルピリミジン－５－ホルムアルデヒドを代替し、化合物Ｂ－６の製造と同様の方法で合成した。そのうち、中間体Ｂ－２０、Ｂ－２１の製造に用いたＲ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフェンアミドは、キラルプール試薬である。
表１．２中間体Ｂ－２～Ｂ－２２の構造及び質量スペクトルデータ
Figure 2023512579000031
二、標題化合物の製造実施例
製造実施例１．
（Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物１）とエピマ－１ａの合成
Figure 2023512579000032
合成ステップ：化合物Ａ－２（１．０５ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｂ－９（０．６２ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，１．２６ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した後に、０．５Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した。静置して分層させ、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出して有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて勾配精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～１：３，ｖ／ｖ）して、標題化合物１を得て、収率は３２％であり、そのＲ，Ｒ－エピマ－１ａの収率は２９％であった。
標題化合物１及びそのエピマ－１ａの構造と１Ｈ－ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトルは、図１と図３に示し、標題化合物１及びそのエピマ－１ａの立体構造解析は図２と図４に示しした。
（１） 標題化合物１の合成において、中間体Ｂ－９はＲ－型キラルシントンであるが、もう一つのシントンＡ－２はラセミ体であり、且つ標題化合物１と１ａの質量スペクトルデータはいずれもＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋であり、且つ二者の水素プロトン数が同じてあることにより、二者は互いにエピマ－である。
（２） 標題化合物１の１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の水素プロトンの化学シフト及び１Ｈ－１ＨＣＯＳＹスペクトルにより、標題化合物１の水素プロトンの各シグナルに対してその帰属を同定した。
δ８．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１６），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１７），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１８），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－５Ｈ－６），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－３Ｈ－４），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－９），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１９），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ－１５），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１３），４．００（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１０ａ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１０ｂ），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１２ａ），３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１２ｂ），３．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１１ａ），２．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１１ｂ），２．３７（ｓ，３Ｈ，Ｈ－１），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－１４）。
化合物１ａの１Ｈ核磁気共鳴スペクトルの各シグナルは、低磁場から高磁場への順でその帰属が標題化合物１と一致した。
（３） 化合物１及び１ａの化学構造と三次元シミュレーション図の組み合わせから、メチルベンゼン環／ピラゾリン環／カルバミドの三つの部分は、いずれもそれぞれ、大体同じ平面に位置する構造であることが分った。Ｃ－９位の立体配置がＳの時、モルホリノンとＣ－１４位のメチル基が同側に配置し、ＮＯＥＳＹスペクトルから、Ｃ－１４位のメチル基の水素プロトンと１１、１３位の水素プロトンが相関することが分り、これにより標題化合物１の構造におけるＣ－９位の立体配置がＳ－配置であることを確定した。一方、Ｃ－９位の立体配置がＲ－配置の時、モルホリノン環とＣ－１４位のメチル基が反対側に配置し、ＮＯＥＳＹスペクトルから、Ｃ－１４位のメチル基の水素プロトンとＣ－１１、Ｃ－１２、Ｃ－１３位の水素プロトンが相関しないことが分り、これにより化合物１ａ構造におけるＣ－９位の立体配置がＲ－配置であることを確定した。
製造実施例２．
（Ｓ）－４－（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物２）とエピマ－２ａの合成
Figure 2023512579000033
合成ステップ： 化合物Ｂ－２（５００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えて、０ｏＣまで冷却し、窒素ガス雰囲気下で、トリホスゲン（３７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（６６０ｍｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温させて１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×２）し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、減圧により溶媒を回収し、イソシアナートの粗生成物を得て、更なる精製を行わず、そのまま次の反応に用いた。
化合物１－（３－（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピペラジン－２－オン（５００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、イソシアナートの粗製品（４１０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３をアセトン（１０ｍＬ）に加えて、窒素ガス雰囲気下で、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣによる検査で原料がないことを確認した。反応液をジクロロメタンに注ぎ込み、水で洗浄してから飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液は、減圧により溶媒を回収し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて勾配精製（ＭｅＯＨ：ＥＡ＝１：４，ｖ／ｖ）し、標題化合物２を白色固体として得て、収率は３５％であり、そのＲ，Ｒ－エピマ－２ａの収率は２５％であった。
標題化合物２： １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
エピマ－２ａ： １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造実施例３．
（Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物３）とエピマ－３ａの合成
Figure 2023512579000034
合成ステップ： 化合物Ａ－２（１．０５ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｂ－６（０．６２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，１．２６ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌し、０．５Ｎの塩酸１０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。静置して分層させて有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて勾配精製（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：３，ｖ／ｖ）し、標題化合物３を得て、収率は３７％であり、そのＲ，Ｒ－エピマ－３ａの収率は３０％であった。
標題化合物３： １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋１］＋。
エピマ－３ａ： １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋１］＋。
製造実施４．
（Ｓ）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－エトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物４）の合成
Figure 2023512579000035
ステップ１． （Ｓ）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４－ａ）及びエピマ－４ｃの合成
化合物Ａ－４（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｂ－６（０．５２ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，１．０ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を加えて，室温で一晩撹拌した後、塩酸（０．５Ｎ，１０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌してから、静置して分層させ、水相をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×３）し、得られた有機相を合わせ、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて勾配精製（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：３，ｖ／ｖ）し、化合物４－ａを得て、収率は４０．７％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］＋。同時に、化合物４－ｂを得て、収率は３５％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］＋。
ステップ２． （Ｓ）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－エトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物４）及びエピマ－４ｃの合成
化合物４－ａ（０．７３ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、次いでトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した後に、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧除去し、反応フラスコにジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ，５．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応系の温度を－１０～－５ｏＣまで冷却し、且つ該温度下で反応系にエチルクロロホルマート（０．２ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下が完了した後に、室温まで昇温させて１時間撹拌してから水を加えて反応を終了させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬ×３）し、得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて勾配精製（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：３，ｖ／ｖ）し、標題化合物４を得て、収率は５６％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋１］＋。
化合物４ｂを原料として、標題化合物４の製造と同様の方法でエピマ－４ｃを合成し、収率は４７％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｂｒ，１Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋１］＋。
製造実施例５～１３，１８，２０～２５
製造実施例５～１３，１８，２０～２５において、標題化合物５～１３，１８，２０～２５及びそれらのＲ，Ｒ－エピマ－は、対応する中間体Ａと中間体Ｂを原料として、標題化合物１の製造と同様の方法で合成した（表２）。
Figure 2023512579000036
製造実施例１４，１７，１９，３７～３９
製造実施例１４，１７，１９，３７～３９において、標題化合物１４，１７，１９，３７～３９及びそれらのＲ，Ｒ－エピマ－は、対応する中間体Ａと中間体Ｂを原料として、標題化合物２の製造と同様の方法で合成した（表２）。
Figure 2023512579000037
製造実施例２６～３６，４０～４４
製造実施例２６～３６，４０～４４において、標題化合物２６～３６，４０～４４及びそれらのＲ，Ｒ－エピマ－は、対応する中間体Ａと中間体Ｂを原料として、標題化合物３の製造と同様の方法で合成した（表２）。
Figure 2023512579000038
製造実施例１５，１６
製造実施例１５，１６において、標題化合物１５，１６及びそれらのＲ，Ｒ－エピマ－は、対応する中間体Ａ（同時に、化合物１５の製造時：ＣｌＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で、実施例４のＣｌＣＯＯＥｔを代替し、化合物１６の製造時：ＣｌＣＯＯＭｅで、実施例４のＣｌＣＯＯＥｔ代替する）と中間体Ｂを原料として、標題化合物４の製造と同様の方法で合成した（表２）。
Figure 2023512579000039
表２．標題化合物５～４４の核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルデータ
Figure 2023512579000040
Figure 2023512579000041
Figure 2023512579000042
Figure 2023512579000043
Figure 2023512579000044
Figure 2023512579000045
Figure 2023512579000046
Figure 2023512579000047
Figure 2023512579000048
Figure 2023512579000049
Figure 2023512579000050
Figure 2023512579000051
Figure 2023512579000052
Figure 2023512579000053
Figure 2023512579000054
Figure 2023512579000055
Figure 2023512579000056
Figure 2023512579000057
Figure 2023512579000058
Figure 2023512579000059
Figure 2023512579000060
Figure 2023512579000061
Figure 2023512579000062
Figure 2023512579000063
Figure 2023512579000064
Figure 2023512579000065
Figure 2023512579000066
製造実施例４５．
（Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物４５）及びエピマ－４５ａの合成
（１）． （Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチルアミン（Ｂ－２２）の合成
Figure 2023512579000067
ステップ１． （Ｒ）－（１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（中間体Ｂ－２２ａ）の合成
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アラニン（１０．０ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、次いでトリエチルアミン（２２ｍＬ）、Ｎ－ヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（４．６ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）、及び２０ｍＬのプロピルホスホン酸無水物（５０％ＤＭＦ溶液）をそれぞれ加えて、撹拌しながら１００℃～１１０℃になるまで加熱して３．５時間反応させた後に、室温まで冷却し水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬ×３）し、有機層を合わせて、飽和食塩水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝３：１，ｖ／ｖ）し、中間体化合物Ｂ－２２ａを得て、収率は７５％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋１］＋。
ステップ２． （Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチルアミン（Ｂ－２２）の合成
５．０ｇの化合物Ｂ－２２ａをエタノール（３５ｍＬ）に溶かして、０℃まで冷却し、塩酸メタノール溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下して加え、滴下が完了した後に、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮し、化合物Ｂ－２２塩酸塩を近白色固体として得て、収率は９５％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８［Ｍ＋１］＋。
（２）． （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物４５）の合成
Figure 2023512579000068
化合物Ａ－３（１．０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｂ－２２（０．５３ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，１．２７ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した後に、０．５Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した。静置して分層させ、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて勾配精製（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：３，ｖ／ｖ）し、標題化合物４５を得て、収率は３５％であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋１］＋。
エピマ－４５ａの収率は３２％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋１］＋。
製造実施例４６．
（Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物４６）及びエピマ－４６ａの合成
Figure 2023512579000069
合成ステップは、製造実施例４５のステップ３を参照し、化合物Ａ－７と化合物Ｂ－２２だけを反応させて標題化合物４６を製造した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］＋。
エピマ－４６ａ： １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］＋。
製造実施例４７．
（Ｓ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（化合物４７）及びエピマ－４７ａの合成
Figure 2023512579000070
合成ステップ：化合物Ａ－１（１．５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｂ－２１（０．９５ｇ，５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，２．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で一晩撹拌した後に、塩酸（０．５Ｎ，１０ｍＬ）を加えて反応を終了させ、１０分間撹拌した。静置して分層させ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られた有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてからろ過し、ろ過液を溶媒がなくなるまで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて勾配精製（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：３，ｖ／ｖ）し、粗生成物を得てから、粗生成物をシリカ薄層クロマトグラフィーにより分離して、標題化合物４７を得て、収率は２５％であり、そのＲ，Ｓ－エピマ－４７ａの収率は２２％であった。
標題化合物４７： １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］＋。
エピマ－４７ａ： １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
三、 生物学的な評価

１．電気生理学による標題化合物のＰ２Ｘに対する阻害活性の測定
化合物のＰ２Ｘ受容体に対するＩＣ５０測定実験は、穿孔パッチクランプ法［Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ ＡｃａｄＳｃｉ ＵＳＡ １１５（１９）：４９３９－４９４４］により実施した。すべての溶液調製用の化合物は、いずれもｓｉｇｍａ社から購入した。
（１）細胞培養
細胞はＨＥＫ２９３細胞系を用いた。ＨＥＫ２９３細胞は３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養を行った。細胞が８０％～９０％の密度まで増殖した時に、継代を行った。最初の６０ｍｍシャーレ中の培地を除去し、滅菌したＰＢＳ溶液で細胞を３回洗浄した後に、溶液を吸い尽くした。１ｍＬの０．２５％パンクレアチン（Ｇｉｂｃｏ）を加えて１０秒間消化させて、パンクレアチンを吸い尽くした後に３ｍＬの細胞培地を加えて細胞を再懸濁させた。０．５ｍＬの再懸濁液を新しいシャーレに加え、総培養液が５ｍＬになるように培地を補充し、細胞が均一に分布するようにシャーレを軽く揺らした後、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。
（２）プラスミドの導入
まず、３５ｍｍ小型シャーレに処理したスライドを敷き、１００μＬの再懸濁細胞を入れ、総培養液が２ｍＬになるように培地を補充した。カルシウム導入法で目的遺伝子をＨＥＫ２９３細胞系に導入させた。導入待ちの小型シャーレは、導入１時間前に液を入れ替え、２ｍＬの新しい細胞培養液を加えた。１．５ｍＬＥＰで０．２５ＭのＣａＣｌ２溶液２００μＬを入れ、次いで３μｇの導入待ちプラスミドを加えて、均一に混合してＤＮＡ－ＣａＣｌ２溶液を得た。次に、該混合溶液を等体積の２×ＨＢＳ溶液（ＮａＣｌ １４０ｍＭ，Ｎａ２ＨＰＯ４ １．５ｍＭ，ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ，ｐＨを６．９６に調節する）にゆっくり加えた。加える過程で、加えながらピペッチングして混合し、全部加えた後、８～１０回軽く吹き出した。５分間静置してから小型シャーレに入れ、小型シャーレを軽く揺らして溶液を均一に混合した後に、細胞インキュベーターに置いてインキュベートした。８～１０時間後に培地を交換した。導入してから２４～４８時間後に、電気生理実験を行った。
（３）電気生理実験
電極引張機（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｐｕｌｌｅｒ，ＰＰ－１０，Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ）を用いて、ツーステップ法で引っ張り電気生理記録電極を作成し、電極内に内液を注入し、その入水時の電気抵抗は３～５ＭΩであった。実験時に、ニスタチンを含む高濃度カリウム塩内液（Ｋ２ＳＯ４ ７５ｍＭ，ＫＣｌ １２０ｍＭ，ＭｇＳＯ４ ５ｍＭ，ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ，Ｔｒｉｓ－ｂａｓｅでｐＨを７．２に調節し、ろ過して用いる）を電極内液とし、電極が細胞をシールした後、更に細胞膜を吸引して破る必要がなく、ニスタチンの細胞膜に対する穿孔作用を利用して、細胞膜を穿孔し、ホールチャンネルを形成するようにした。本実験では、Ａｘｏｎ ２００Ｂ増幅器、Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０Ａディジタルアナログコンバータを用いて、電圧クランプモード下でＣｌａｍｐｆｉｔによりデータを記録した。クランプング電圧は－６０ｍｖとし、サンプリング周波数は１０ｋＨｚとし、２ｋＨｚ条件下でフィルタリングした。
Ｐ２Ｘ３受容体アゴニストＡＴＰの使用濃度は１μＭとし、２回のＡＴＰ投与時間の間隔は１０分間とし、すべての測定化合物、及び対照物質ＡＦ－２１９は、まず２分間予備投与した後に、ＡＴＰとの共投与を実施した。
表３．１ 標題化合物のヒト由来のＰ２Ｘ３に対する阻害活性（電気生理法）
Figure 2023512579000071
Figure 2023512579000072
＊ＡＦ－２１９は、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから購入した（ＣＡＳ Ｎｏ．１０１５７８７－９８－０）。
表３．２ 化合物のラット及びモルモットのＰ２Ｘ３に対する阻害活性（電気生理法）
Figure 2023512579000073
表３．３ 標題化合物のヒト由来のＰ２Ｘ２／３に対する阻害活性（電気生理法）
Figure 2023512579000074
表３．４ 標題化合物のヒト由来のＰ２Ｘ４に対する阻害活性（電気生理法）
Figure 2023512579000075
（４）結論：
上記の測定結果により以下のことが示された：標題化合物は、ヒト由来、及びマウス由来のＰ２Ｘ３に対して強い阻害活性を有するが、ヒト由来のＰ２Ｘ２／３に対する阻害活性は明らかに弱く、Ｐ２Ｘ４に対しては阻害作用がなかった。この結果は、本発明の化合物はＰ２Ｘ３に対して良好な選択性があることを説明している。
２． 標題化合物のＰＡＲ－１（血小板プロテアーゼ活性化レセプター）に対する阻害活性の測定
標題化合物のヒト由来ＰＡＲ－１に対する阻害活性は、カルシウムイオンフラックス蛍光法（ｃａｌｃｉｕｍ ｉｏｎ ｆｌｕｘ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｍｅｔｈｏｄ、ＦＬＩＰＲ法）により測定した。該方法は、Ｚｈｏｎｇらの文献報告［Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ ＢｉｏｍｏｌＳｔｒｕｃｔＤｙｎ，２０１７，３５（１３）：２８５３］を参照した。
（１）細胞培養
ヒト由来ＰＡＲ－１を安定的に発現するＨＥＫ２９３／Ｇａ１５遺伝子組換え細胞株（ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）をＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，上海）培養液（１０％の子ウシ血清、８００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する）で培養した。インキュベーターの条件は３７°Ｃ、５％ＣＯ２を含む空気湿度とした。
（２）化合物分析プレートの準備
第１日目に、４Ｅ＋５細胞／ｍＬ濃度のＰＡＲ－１細胞を３８４穴分析プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７１２）に各穴２０μＬずつ撒き、細胞分析プレートを３００ｒｐｍで１分間遠心分離した後、３７℃、５％ＣＯ２を含むインキュベーターで２４時間培養した。第２日目に、各穴の培養液を除去し、各穴に２０μＬの１ｘｌｏａｄｉｎｇ ｄｙｅ（２μＭのＦｌｕｏ－８ ＡＭを２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのプロベネシド、０．０２５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７測定緩衝液を含む１ｘＨＢＳＳで調製する）を加えた。細胞分析プレートを室温で１時間インキュベートした。
（３）サンプルの準備
化合物を１００％のＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭのストック液に調製し、－２０℃で保存した。使用当日に、化合物ストック液を室温下で解凍した。各化合物はいずれも３０μＭを初期濃度とし、ＤＭＥＭ培養液を用いて、１１個の濃度点を１：３系列希釈により調製した。化合物毎に二重希釈サンプルを準備して測定に用いた。陽性対照化合物としてＳＣＨ７９７９７を用い、３０μＭを初期濃度として同様に希釈を実施した。
（４）ＦＬＩＰＲ測定
細胞分析プレートをＦＬＩＰＲ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）内に置き、化合物プレートにおける１０μＬの化合物（３ｘ最終濃度）を細胞分析プレート上の対応する穴に加えた。１０分後、各穴に１０μＬのＴＦＬＬＲ－ＮＨ２（ＴＦＡ）（最終濃度は１０μＭ）を加えて、細胞内のカルシウムイオンのフラックスシグナルが発生するように刺激した。励起波長４７０／４９５ｎｍ、放出波長５１５／５７５ｎｍ下で、Ｃａ＋＋依存性蛍光シグナルを連続して測定し、化合物の阻害活性を分析した。
（５）データ解析
ＦＬＩＰＲプログラムを利用してデータを収集且つ解析した。蛍光ピーク値により異なる濃度の化合物の阻害（又はアクティベーション、ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）活性を評価した。ＥＸＣＥＬ及びＰＲＩＳＭプログラムを利用して化合物のＩＣ５０を算出した。
表３．５標題化合物のＰＡＲ－１に対する阻害活性（電気生理法）
Figure 2023512579000076
（６）結論：
上記実験条件下で、標題化合物はＰＡＲ－１に対して阻害作用がない。
３． 標題化合物のラットにおけるインビボ薬物動力学実験
（１） 投与方式
ＳＤラットを用い、そのうち、オスとメスをそれぞれ半分ずつとし、化合物は、異なる用量で、静脈注射（３ｍｇ／ｋｇ）、腹腔内注射（１０ｍｇ／ｋｇ）又は胃内投与（３０ｍｇ／ｋｇ）により投与した。投与後の異なる時間点で、血液を採集して、ＥＤＴＡ血液採集管に入れ、遠心分離により血清を分離して、－２０°Ｃで保存し、分析に用いた。
（２） 血液サンプルの処理及びＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析
標準曲線用サンプル及び精度制御用サンプルの調製と処理：化合物ストック液を５０％メタノール－水で希釈して、各化合物の濃度がそれぞれ２０－１００００ｎｇ／ｍＬである標準曲線作業液、及び濃度が６０、６００、６０００ｎｇ／ｍＬである精度制御用作業液に調製する。４７．５μＬのブランクラットのプラズマをそれぞれ取り、それぞれに２．５０μＬの標準曲線作業液、及び精度制御用作業液を加えて、各化合物の濃度が１．００－５００．００ｎｇ／ｍＬである標準曲線用サンプル、及び濃度が３．００、３０．００、３００．００ｎｇ／ｍＬである精度制御用サンプルにそれぞれ調製し、それぞれに２００μＬのアセトニトリル（５ｎｇ／ｍＬの内部標準物質のベラパミルを含有する）を加えて、３分間ボルテックスした後に、２００００ｒｃｆ、４℃で１５分間遠心分離し、上清液を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
化合物血液サンプルの処理：５μＬのプラズマサンプルを取り、４５μＬのブランクラットプラズマを加え、次いで２００μＬのアセトニトリル（５ｎｇ／ｍＬの内部標準物質のベラパミルを含有する）を加えて、３分間ボルテックスした後に、２００００ｒｃｆ、４℃で１５分間遠心分離し、上清液を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（クロマトグラフィーカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ；移動相Ａ：０．１％のギ酸－水；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ）を行った。
表３．６標題化合物の主な薬物動力学のパラメータ
Figure 2023512579000077
（３） 結論：上記の実験結果により、以下のことが示された：標題化合物は、良好な経口薬物動力学性質と経口生物学的利用能を有する。
４． ＡＴＰ／クエン酸誘発モルモット咳嗽実験
ＡＴＰ／クエン酸誘発モルモット咳嗽モデルを用いて、化合物を腹腔内注射及び胃内投与により投与した時の、モルモット咳嗽に対する化合物の抑制作用を観察した［Ｃａｒｃｅａｕ ａｎｄ Ｃｈａｕｒｅｔ（２０１９） Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６：５６－６２］。
（１） 実験動物
普通クラスのＳＤモルモットを用い、そのうち、オスの体重は２４４～３２０ｇであり、メスの体重は２２７～３３１ｇである。モルモットはプラスチックケージ内で飼育し、餌と水を自由に摂取できるようにして、ケージ内にコーンコブを敷き、メスとオスは、ケージを分けて飼育し、各ケージ１０匹とした。温度を２０～２６℃、相対湿度を４０％～７０％に制御した。自動光照を用い、１２時間ごとに明暗交替を行い、午前８：００にライトを点けて、午後８：００にライトを消した。
（２） 動物の群分けと投与
性別及び最初のスクリ－ニング時のクエン酸誘発咳嗽の回数に基づき、層別ランダム法により群分けし、各群１０匹とした。化合物は、異なる用量を腹腔内注射又は胃内投与により投与した。陽性対照化合物としてＡＦ－２１９を用いた。ブランク溶媒として、５％のＤＭＳＯと５％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳを含む０．９％の 塩化ナトリウム溶液を用いた。
（３） 実験方法
モルモットスクリ－ニング：モルモットを約２５ｃｍ×１０ｃｍ×８ｃｍ（長さ、幅、高さ）の有機ガラスボックスに入れ、２０％のクエン酸溶液を１分間噴きかけた後、多チャネル生理シグナル採集及び処理システムを利用して１０分間の動物の咳嗽回数を記録し、モルモットの咳嗽回数に基づき、咳嗽が発生してないモルモットを外し、最終的にメスとオスそれぞれ３５匹のモルモットを選別し、層別ランダム法により群分けし、正式なテストを行った。
（４） 正式なテスト：
各群のモルモットに、腹腔内注射により投与し、投与２０分後、又は胃内投与４５分後に、各群のモルモットを約２５ｃｍ×１０ｃｍ×８ｃｍ（長さ、幅、高さ）の有機ガラスボックスに入れた。圧力噴霧器を用いて１０μＭのＡＴＰ溶液を２分間（噴きかけ流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ）継続してボックスへ噴きかけた。次いで、２０％のクエン酸溶液を１分間噴きかけた後、多チャネル生理シグナル採集及び処理システムを利用して１０分間の動物の咳嗽回数を記録した。
（５） データ統計
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを利用して咳嗽回数を記入した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ８ソフトウェアを用いてグラフを作成し、ＳＰＳＳ１８ソフトウェアで統計分析を実施した。結果を図５及び図６に示し、各群の咳嗽回数及び潜伏期間に対してそれぞれ分散均一性検定を行った。分散が均一（Ｐ＞０．０５）であれば、一元配置分散分析を行い、有意差（Ｐ≦０．０５）があれば、各用量群と対照群の間のＤｕｎｎｅｔｔ検定を行い、有意差がなければ検定を終了した。分散が不均一（Ｐ≦０．０５）であれば、ノンパラメトリック検定（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ検定、即ちＫ－Ｗ Ｈ検定）を行い、例えばＫ－Ｗ Ｈ検定で統計的差異（Ｐ≦０．０５）があれば、各用量群と対照群の間のＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を行い、統計的差異がなければ、検定を終了した。
（６）結論：上記実験条件下で、標題化合物を腹腔内注射又は胃内投与により投与することにより、いずれも実験動物の咳嗽頻度を顕著に低下させることができる。
５． ラット味覚テスト
実験目的：標題化合物のＳＤラットの味覚に対する影響を観察する。
（１）実験方法
（１．１） 動物及び群分け：オスのＳＤラット４０匹、体重は約３００ｇ／匹。動物をランダムに４群に分け、毎群１０匹とし、各群の体重を大体同じにして、一つのケージで飼育した。
（１．２） 水飲み習慣訓練：各群の動物に、毎日午前８．３０及び午後１６．３０にそれぞれ３０分間正常飲用水を供給して飲ませ、その他の時間には水を飲ませず、５日間続けた。
（１．３） 投与：実験の前夜には水を飲ませず、次の日の午前中に、以下の用量で、腹腔内注射により以下の薬物を投与した。
（１） 溶媒（５％ ＤＭＳＯ／５％ ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ／０．９％ 塩化ナトリウム溶液）１０ｍＬ／ｋｇ;
（２） 化合物２２:１０ｍｇ／ｋｇ（体積 １０ｍＬ／ｋｇ）;
（３） 化合物４:１０ｍｇ／ｋｇ（体積 １０ｍＬ／ｋｇ）;
（４） ＡＦ－２１９:１０ｍｇ／ｋｇ（体積 １０ｍＬ／ｋｇ）。
（１．４） 摂水量の測定：注射後に、動物を最初のケージに戻し、溶媒、化合物２２、化合物４、及びＡＦ－２１９の注射時間が、それぞれ各薬物のＴｍａｘ区間になるようにし、各ケージには正常の飲用水一本と、０．３ｍＭの塩酸キニーネ（Ｑｕｉｎｉｅ）を含む飲用水一本を同時に入れておき、すべての動物飼育ケージにおいて二本の飲用水の左右の位置が一致するように二本の飲用水を置いた。動物に１５分間自由に水を飲ませた後に、二本の飲用水の飲用量をそれぞれ測定し、０．１ｍＬまで精密に測定した。
（１．５） データ統計：キニーネ苦味水、水道水の飲用量、総摂水量、及びキニーネ苦味水が総摂水量に占める百分率をそれぞれ統計し、各群動物の苦味水の飲用量を比較し、分散分析により各群の間の差に有意性があるかどうかを比較した。

（２） 実験結果
各投与群のＳＤラットの総摂水量と溶媒対照群との比較には、いずれも有意差がない（Ｐ＞０．０５）が、陽性対照ＡＦ－２１９群のＳＤラットの苦味水の飲用量は明らかに増加しており、これは、本テスト条件下において、テスト対象化合物が、ラットの味覚に明らかな影響を与えないことを明らかにしている（図７、表３．７）。
表３．７各群実験動物の摂水量
Figure 2023512579000078
６． 肝ミクロソーム酵素（ｈｅｐａｔｉｃｍｉｃｒｏｓｏｍａｌｅｎｚｙｍｅ）安定性実験
（１） 測定方法
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用い、そのうち、液体クロマトグラフィー法は勾配溶出法を用いた。クロマトグラフィーカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍ×５０ｍｍ，１．７μｍ）；流量：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積：１μＬ（ＹＳ００１）、３μＬ（テストステロン）；カラム温度：４０℃；自動注入器温度：４℃；移動相の組成：移動相Ａ：０．１％ギ酸－水，移動相Ｂ：アセトニトリル。質量スペクトル条件はＥＳＩソースを用い、陽イオン、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで質量スペクトル分析を行った。
（２） サンプル処理
肝ミクロソームのインキュベートサンプルを取り、内部標準物質（１ｎｇ／ｍＬのロラタジン）を含有するアセトニトリル溶液４００μＬを加えて反応を終了させた後、２５００ｒｐｍでボルテックスして混合し、４℃、２００００ｒｃｆで１０分間遠心分離して、上清液を清潔な被覆チューブに取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳでプロトタイプ薬物の含有量を測定した。
（３） 溶液調製
ストック液の調製
投与群ストック液：適量の化合物４及び化合物２２の粉末をそれぞれ量って、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶かして、１０ｍＭの投与群ストック液に調製し、－２０℃の冷蔵庫に保存した。
テストステロンストック液：適量のテストステロンを量って、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶かして、１０ｍＭのテストステロンストック液に調製し、－２０℃の冷蔵庫に保存した。
内部標準物質ストック液：適量のロラタジンを量って、メタノールで溶かして、１．０ｍｇ／ｍＬのロラタジンストック液に調製し、－２０℃の冷蔵庫に保存した。
作業液の調製
投与群作業液：適量の化合物４及び化合物２２の投与群ストック液を取り、メタノールで５００μＭの作業液に調製した。
テストステロン作業液：適量のテストステロンストック液を取り、メタノールで５００μＭの作業液に調製した。
（４） テスト内容
代謝率テスト：ヒト肝ミクロソームを取って、冰上で解凍し融解させてから、軽く揺らした。肝ミクロソームを取って、１００ｍＭのリン酸緩衝液に加え、次いで化合物４（又は化合物２２）の投与群作業液をそれぞれ加えて、肝ミクロソームの濃度は０．６２５ｍｇ／ｍＬ、化合物４又は化合物２２の濃度は１．２５μＭになるように調製した。上記溶液８０μＬを取り、３７℃の水浴で５分間予備インキュベートした後に、５ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液２０μＬを加えて、３７℃の水浴でインキュベートした。各代謝インキュベート系におけるサンプルの総体積は１００μＬであり、インキュベート系は、濃度０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、１μＭの化合物４（又は化合物２２）、及び１ｍＭのＮＡＤＰＨを含む。０、１０、３０、６０、９０分間反応を行った後に、４倍体積のアセトニトリル（１ｎｇ／ｍＬの内部標準物質ロラタジンを含む）を加えて反応を終了させ、ボルテックスして混合し、４℃、２００００ｒｃｆで１０分間高速遠心分離し、上清液を取って、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。各インキュベートサンプルは、三種並行テストを実施した。陽性対照は、対応種ミクロソームの陽性薬物テストステロン（１μＭ）に対する代謝サンプルであり、４倍体積のアセトニトリル（１ｎｇ／ｍＬの内部標準物質ロラタジンを含有する）を加えて反応を終了させ、インキュベートの時間点は０、３０、６０分間とした。
（５） データ処理
Ａｎａｌｙｓｔ１．６．３ソフトウェアによりデータ収集を行い、積分パラメータを最適化した後、目標のクロマトグラフィーピークに対して自動積分を実施し、個別クロマトグラフィーピークに対しては単独積分又は手動積分を許可せずに、保留時間及びピーク面積を算出した。Ａｎａｌｙｓｔ１．６．３によりデータを収集し、積分処理を経て保留時間、及びピーク面積を得て、分析対象物と内部標準物質のピーク面積比を算出し、その後、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌで二次処理して、半減期ｔ１／２、及びそのクリアランス率Ｃｌｉｎｔを算出した。テスト対象化合物の残余百分率（％Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、０時間点ではないサンプルと０時刻のサンプルの濃度比により算出した。Ｌｎ（％Ｃｏｎｔｒｏｌ）のインキュベート時間に対するグラフを作成して線形フィッティング（ｌｉｎｅａｒｆｉｔｔｉｎｇ）を行った。テスト対象化合物の除去定数（ｋｅ，１／ｍｉｎ）、除去半減期（ｔ１／２，ｍｉｎ）、及びｉｎ－ｖｉｔｒｏ内在クリアランス率（ＣＬｉｎｔ，μＬ／（ｍｇ・ｍｉｎ））を算出した。ｔ１／２＝０．６９３／ｋｅ，ＣＬｉｎｔ＝ｋｅ／Ｃｐｒｏｔｅｉｎ（そのうち、ｋｅは傾きであり、Ｃｐｒｏｔｅｉｎは、タンパク質濃度である。）
Figure 2023512579000079
（６） 結論：上記実験条件下で、標題化合物は、肝ミクロソーム酵素に対して良好な安定性を有する。
７． 模擬胃液、模擬腸液安定性実験
（１） 測定方法
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用い、そのうち、液体クロマトグラフィー法は勾配溶出法を用いた。クロマトグラフィーカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍ×５０ｍｍ，１．７μｍ）；流量：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積：１μＬ、カラム温度：４０℃；自動注入器温度：１０℃；移動相の組成：移動相Ａ：０．１％のギ酸－水，移動相Ｂ：アセトニトリル。質量スペクトル条件はＥＳＩソースを用い、陽イオン、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで質量スペクトル分析を行った。
（２） サンプル処理
模擬胃液、及び模擬腸液サンプルを取り、内部標準物質（５ｎｇ／ｍＬのロラタジン）を含有するアセトニトリル溶液１２００μＬを加えて、２５００ｒｐｍでボルテックスして混合し、４℃、２００００ｒｃｆで１０分間遠心分離して、上清液を清潔な被覆チューブに取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳでプロトタイプ薬物の含有量を測定した。
（３） 溶液調製
作業液の調製
投与群作業液：適量の化合物４及び化合物２２投与群ストック液を取って、メタノールで５０μＭの作業液に調製した。
内部標準物質作業液：適量のロラタジンストック液を取って、アセトニトリルで５ｎｇ／ｍＬのロラタジン作業液に調製した。
模擬胃液、模擬腸液の調製
ブランク人口胃液：３．２８ｍＬの希塩酸を取り、１６０ｍＬの水を加えてシェイクして十分に溶かし、ｐＨ値を１．３に調整した後、水を加えて希釈して２００ｍＬに定容し、ブランク人口胃液とした。
人口胃液：３．２８ｍＬの希塩酸を取り、１６０ｍＬの水と２ｇのペプシンを加えてシェイクして十分に溶かし、ｐＨ値を１．３に調整した後、水を加えて希釈して２００ｍＬに定容し、人口胃液とした。
ブランク人口腸液：１．３６ｇのリン酸二水素カリウムを取り、１００ｍＬの水を加えて溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を６．８に調整した後、水を加えて２００ｍＬに定容し、ブランク人口腸液とした。
人口腸液：１．３６ｇのリン酸二水素カリウムを取り、１００ｍＬの水を加えて溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を６．８に調整し、その得られた溶液と、２ｇのトリプシンを適量の水で溶かして得られた溶液を混合した後、水を加えて２００ｍＬに定容し、人口腸液とした。
（４） テスト内容
模擬胃液、及び模擬腸液を取って、軽くシェイクした。模擬胃液、及び模擬腸液に、それぞれ化合物４（又は化合物２２）作業液を加えて、化合物４（又は化合物２２）の濃度が１．２５μＭになるように調製した。上記溶液３００μＬを取って、３７℃の水浴で予備インキュベートした後に、０、０．５、１、１．５、２、３、５時間点でサンプルを取って、４倍体積のアセトニトリル（５ｎｇ／ｍＬの内部標準物質ロラタジンを含有する）を加えて反応を終了させた後、ボルテックスして混合し、４℃、２００００ｒｃｆ下で１０分間高速遠心分離を行い、上清液を取って、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定を行った。各インキュベートサンプルは、三種並行テストを実施した。
（５） データ処理
ＭａｓｓＬｙｎｘ Ｖ４．２によりソフトウェアによりデータ収集を行い、積分パラメータを最適化した後、目標のクロマトグラフィーピークに対して自動積分を実施し、個別クロマトグラフィーピークに対しては単独積分又は手動積分を許可せずに、保留時間及びピーク面積を算出した。ＭａｓｓＬｙｎｘ Ｖ４．２によりデータを収集し、積分処理を経て保留時間、及びピーク面積を得て、分析対象物と内部標準物質のピーク面積比を算出し、その後、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌで二次処理して、平均残余百分率を算出した。
（６） 実験結果
上述実験条件下で、化合物４及び化合物２２は、人工胃腸液における安定性が良好である（図８、図９）。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその鏡像異性体、又はそのジアステレオ異性体、又はそのエピマ－、又はそのラセミ体、若しくはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023512579000080
    式中、
    Ａｒは、置換又は非置換のフェニル基、Ｏ、Ｎ、及びＳ原子から選択される１～３個の原子を含む置換又は非置換の５員ヘテロアリール環基、又は１～２個のＮ原子を含む置換又は非置換の６員ヘテロアリール環基から選択され、Ａｒがオルト位二置換フェニル基から選択されると、二つのオルト位置換基は互いに独立又は環を形成し、
    Ｒ１は、置換又は非置換のフェニル基、又は置換又は非置換のピリジル基から選択され、Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、
    Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシカルボニル基、置換又は非置換の炭素数１～５のアシル基から選択され、又はＲ３、Ｒ４は、それらを連結するＮ原子と一緒に置換又は非置換の炭素数５～６のヘテロ環アルキル基又は炭素数５～６のヘテロ環アルキルケトン又は炭素数５～６のヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロ環アルキル基又はヘテロ環アルキルケトン環上の炭素原子は、さらに一つ又は複数のＯ、Ｎで置換されてもよい、ことを特徴とするＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  2. 前記Ａｒは、下記の置換フェニル基、置換された５員又は６員ヘテロアリール環基から選択され、
    Figure 2023512579000081
    前記Ｒ５、Ｒ６は、互いに同じ又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン元素、ニトロ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、ジオキシメチレン基、炭素数１～３の直鎖又は分岐アルコキシ基から選択され、且つ任意の環炭素原子上で置換され、前記ジオキシメチレン基が選択されると、前記Ｒ５、Ｒ６は、そのうちの酸素原子が、それに結合されるメチレン基と環を形成し、
    Ｒ７は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  3. 前記Ｒ１において、フェニル基又はピリジル基の環上の置換基は、ハロゲン元素、炭素数１～３の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～３の直鎖又は分岐のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  4. 前記Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアセチル基から選択され、又はＲ３、Ｒ４は、それらを連結するＮ原子と一緒に置換又は非置換のモルホリノン基、置換又は非置換のモルホリニル基、置換又は非置換のピペリジニル基、置換又は非置換のピペラジニル基、置換又は非置換のピペラジノン基、置換又は非置換のピロリジノン基、置換又は非置換のオキサゾリジノン基、置換又は非置換のイミダゾリジノン基、置換又は非置換のイミダゾリル基、置換又は非置換のピラゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基を形成する、ことを特徴とする請求項１に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  5. 前記モルホリノン基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピペラジノン基、ピロリジノン基、オキサゾリジノン基、イミダゾリジノン基、イミダゾリル基、ピラゾリル基上の置換基は、炭素数１～３の直鎖又は分岐のアルキル基、ホルミル基、アセチル基、炭素数１～５の直鎖又は分岐のアルコキシ基から選択される、ことを特徴とする請求項４に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  6. 前記一般式Ｉで表される化合物は、下記式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄ：
    Figure 2023512579000082
    で表される構造を有する、ことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  7. 前記Ａｒは、フェニル基、パラトリフルオロメチルフェニル基、ジメトキシフェニル基、ジオキソランフェニル基、パラシアノフェニル基、クロロフェニル基、メトキシピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、クロロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメトキシピリジル基、トリフルオロメチルピラジニル基、メチルピラジニル基、クロロピラジニル基、メトキシピリダジニル基、トリフルオロピリダジニル基、クロロピリダジニル基、トリフルオロメチルピリミジニル基、メチルピリミジニル基、クロロピリミジニル基、メチル－１，２，４－オキサジアゾール基、メチル－１，３，４－オキサジアゾール基から選択され、
    Ｒ１は、パラメチルフェニル基、パラメトキシフェニル基、パラフルオロフェニル基、パラクロロフェニル基、メチルピリジル基から選択され、
    Ｒ２は、メチル基、エチル基から選択され、
    Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアセチル基から選択され、又はＲ３、Ｒ４は、それらを連結するＮ原子と一緒にモルホリノン基、ピペラジノン基、Ｎ－メチルピペラジノン基、メチルピペラジノン基、ピロリジノン基、オキサゾリジノン基、イミダゾリジノン基、アセチルイミダゾリジノン基、モルホリニル基、ピペラジニル基、Ｎ－アセチルピペラジニル基、ピラゾリル基を形成する、ことを特徴とする請求項６に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  8. 前記一般式Ｉで表される化合物は、下記の化合物：
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１ａ）（Ｓ）－４－（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２）、
    （Ｒ）－４－（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３ａ）、
    （Ｓ）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－エトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４）、
    （Ｒ）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－エトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４ｃ）
    （Ｓ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（５）、
    （Ｒ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（５ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（６）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（６ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，４－（メチレンジオキシ）フェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（７）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，４－（メチレンジオキシ）フェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（７ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－アセチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（８）、
    （Ｒ）－４－（３－アセチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（８ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（９）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（９ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１０）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１０ａ）、
    （Ｓ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１１）、
    （Ｒ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１１ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１２）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１２ａ）（Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１３）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１３ａ）、
    （Ｓ）－４－（モルホリン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１４）、
    （Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１４ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１５）、
    （Ｒ）－４－（２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１５ａ）、
    （Ｓ）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１６）、
    （Ｒ）－４－（Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１６ａ）、
    （Ｓ）－４－（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１７）
    （Ｒ）－４－（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１７ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－アセチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１８）、
    （Ｒ）－４－（３－アセチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１８ａ）、
    （Ｓ）－４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１９）、
    （Ｒ）－４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（１９ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２０）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２０ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２１）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２１ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２２）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２２ａ）
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２３）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２３ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２４）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２４ａ）
    （Ｓ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２５）、
    （Ｒ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２５ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２６）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２６ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２７）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２７ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２８）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２８ａ）
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（メトキシ）ピリダジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２９）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（メトキシ）ピリダジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（２９ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３０）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３０ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロピリダジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３１）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロピリダジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３１ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３２）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３２ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３３）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３３ａ）
    （Ｓ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３４）、
    （Ｒ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３４ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３５）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３５ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３６）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３６ａ）、
    （Ｓ）－４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３７）、
    （Ｒ）－４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３７ａ）、
    （Ｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３８）、
    （Ｒ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３８ａ）、
    （Ｓ）－４－（モルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３９）、
    （Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（３９ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４０）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４０ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４１）
    （Ｒ）－４－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４１ａ）
    （Ｓ）－４－（ピラゾール－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４２）、
    （Ｒ）－４－（ピラゾール－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４２ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４３）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４３ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４４）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４４ａ）、
    （Ｓ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４５）、
    （Ｒ）－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４５ａ）、
    （Ｓ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４６）、
    （Ｒ）－４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４６ａ）（Ｓ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４７）、
    （Ｒ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－３－（４－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミド（４７ａ）、
    のうちの少なくとも一つである、ことを特徴とする請求項１に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  9. 前記薬学的に許容される塩は、医薬的に許容される無機酸塩、有機酸塩から選択され、前記無機酸塩は、ハロゲン化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸又はリン酸と形成された塩を含み、前記有機酸塩は、リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ－リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、カンファースルホン酸、Ｌ－カンファースルホン酸、Ｄ－カンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メシル酸、安息香酸と形成された塩を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体の、単独又は他の薬物と併用した、Ｐ２Ｘ３媒介の疾患を治療するための薬物の製造における使用。
  11. 前記疾患は、呼吸器疾患、様々な原因による疼痛、皮膚疾患を含み、前記呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性／亜急性／慢性咳嗽、気管支攣縮を含み、前記疼痛は、術後痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、膀胱痛、異所性子宮内膜症性疼痛、糖尿病性神経痛、外傷後疼痛、歯痛、片頭痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛を含み、前記皮膚疾患は、慢性掻痒を含む、ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
  12. 請求項１～９のいずれか一項に記載のＮ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体、及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
  13. 前記担体又は賦形剤は、充填剤、希釈剤、湿潤剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、抗酸化剤、乳化剤、金属キレート剤、ｐＨ調節剤、着香剤、及び甘味剤のうちの一つ又は複数を含む、ことを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 錠剤、カプセル、吸入剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、粉剤、顆粒剤、経口液剤及び注射剤を含む、ことを特徴とする請求項１２に記載の前記医薬組成物から製造される医薬製剤。
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