MX2007000763A - Antagonistas del receptor 3 de la histamina. - Google Patents

Antagonistas del receptor 3 de la histamina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula 1 como se define en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula 1, un metodo para el tratamiento de un trastorno o dolencia que se puede tratar antagonizando los receptores H3 de la histamina, comprendiendo el metodo administrar a un mamifero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de formula 1 tal como se describio anteriormente, y un metodo para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado del grupo que consiste en depresion, trastornos del animo, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de deficit de la atencion (ADD), trastorno de deficit de la atencion con hiperactividad (ADHD), trastornos psicoticos, trastornos del sueno, obesidad, mareos, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vias respiratorias inducidas por alergia, rinitis alergica, congestion nasal, congestion alergica, congestion, hipotension, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tubo digestivo, hiper e hipomotilidad y secrecion acida del tubo digestivo, comprendiendo el metodo administrar a un mamifero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de formula I tal como se describio anteriormente.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 3 DE LA HISTAMINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I descritos en la presente memoria, a una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos y a métodos para el tratamiento de trastornos o dolencias que se pueden tratar antagonizando los receptores 3 de la histamina (H3) utilizando dichos compuestos. Los antagonistas del receptor 3 de la histamina (H3) de la invención son útiles para tratar trastornos de la ansiedad que incluyen, por ejemplo, trastorno de la ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de la ansiedad social; trastornos del ánimo que incluyen ánimo deprimido, ánimo deprimido y ansiedad mixtos, alteración de la conducta y alteración de la conducta y ánimo deprimido mixtos; trastornos de aprendizaje y mentales asociados con el envejecimiento, incluyendo la enfermedad de Alzheimer; trastornos de la atención, como trastornos por déficit de la atención, u otros trastornos cognitivos debidos a dolencias médicas generales; trastorno de déficit de la atención con hiperactividad; trastornos psicóticos que incluyen trastornos esquizoafectivos y esquizofrenia; trastornos del sueño, incluyendo narcolepsia y enuresis; obesidad; mareos, epilepsia y cinetosis. Los antagonistas del receptor H3 de la invención son también útiles para tratar, por ejemplo, alergia, respuestas de las vías respiratorias (p. ej., las vías respiratorias altas) inducidas por alergia, congestión (p. ej., congestión nasal), hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tubo digestivo, hiper e hipomotilidad y secreción acida del tubo digestivo, trastornos del sueño (p. ej., hipersomnia, somnolencia y narcolepsia), alteraciones del sistema nervioso central, trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD), hipo e hiperactividad del sistema nervioso central (por ejemplo, agitación y depresión) y otros trastornos del SNC (como esquizofrenia y migraña). La histamina es un mediador muy conocido en las reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo alergias, rinitis alérgica primaveral, y asma) que normalmente se tratan con antagonistas de la histamina o "antihistamínicos".
Se ha demostrado también que existen al menos dos tipos distintos de receptores de la histamina, denominados receptores H1 y H2. Se cree que un tercer receptor de la histamina (el receptor H3) juega un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central, en el que se piensa que el receptor está dispuesto de forma presináptica en las terminaciones nerviosas histaminérgicas (Nature, 302, S32 - 837 (1983)). Se ha confirmado la existencia del receptor H3 mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 (Nature, 327, 117-123 (1987)) y se ha mostrado posteriormente para regular la liberación de los neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, especialmente los pulmones, sistema cardiovascular y el tubo digestivo. Se pueden tratar diversos trastornos o dolencias con ligandos del receptor 3 de la histamina en los que el ligando del H3 puede ser un antagonista, agonista o agonista parcial, véanse: (Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475-481); (Imamura et. al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869); (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330); (Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31 35); (Sakai, eí al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404); ( azurkiewiez- Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481); (Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14.415); (Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283); (Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41- 44); (De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198); (Kamei ef al., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318); (Kamei y Sakata, Japón. J. Pharmacol. 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Yokoyama y K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995)); (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma y T. Watanabe, AQ-0 145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C): 70-73, (1995); (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M. y Ansay M., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50, (1995)); y (Dimitriadou, eí al., "Functional relationship between mast cells and C- sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science 87(2):151-63, (1994). Tales enfermedades o dolencias incluyen trastornos cardiovasculares como infarto agudo de miocardio; procesamiento de memoria, demencia y trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno de déficit de la atención con hiperactividad; trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión epilepsia, y enfermedades de aparición repentina o convulsiones; neoplasias malignas tales como carcinoma cutáneo", carcinoma medular tiroideo y melanoma; trastornos respiratorios como el asma; trastornos del sueño como la narcolepsia; disfunción vestibular como la enfermedad de Meniere; trastornos gastrointestinales, inflamación, migraña, cinetosis, mareo, obesidad, dolor y choque septicémico. Los antagonistas del receptor H3 también se han descrito previamente, por ejemplo, en los documentos WO 03/050099, WO 02/0769252 y WO 02/12224. El receptor H3 (H3R) de la histamina regula la liberación de histamina y otros neurotransmisores, incluyendo serotonina y acetilcolina. El H3R es relativamente específico de la neurona e inhibe la liberación de ciertas monoaminas tales como la histamina. El antagonismo selectivo de H3R eleva los niveles de histamina en el cerebro e inhibe actividades tales como el consumo de alimentos a la vez que minimiza las consecuencias periféricas no específicas. Los antagonistas del receptor aumentan la síntesis y liberación de histamina y otras monoaminas. Mediante este mecanismo, inducen un insomnio prolongado, mejoran la función cognitiva, reducen la ingesta de comida y normalizan los reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor es una diana importante para nuevos agentes terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, ajustes del ánimo y la atención que incluyen el trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD), deficiencias cognitivas, obesidad, mareos, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y cinetosis, y distintas formas de ansiedad. La mayoría de los antagonistas del receptor H3 de la histamina conocidos hasta la fecha se asemejan a la histamina en el sentido que poseen un anillo imidazol que puede estar sustituido, tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO96/38142. Compuestos no imidazólicos neuroactivos tales como las beta histaminas (Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111 :72-84) demostraron alguna actividad del receptor H3 de la histamina pero con poca intensidad. Los documentos EP 978512 y EP 0982300A2 describen alquilaminas no imidazólicas como antagonistas del receptor H3 de la histamina. El documento WO 02/12224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals) describe derivados bicíclicos no imidazólicos como ligandos del receptor H3 de la histamina. Otros antagonistas del receptor se han descrito en los documentos WO02/32893 y WO02/06233. La presente invención se refiere a antagonistas del receptor 3 de la histamina (H3) útiles para tratar las dolencias mencionadas en los párrafos precedentes. Los compuestos de esta invención son sumamente selectivos para el receptor H3 (frente a otros receptores de la histamina), y poseen unas extraordinarias propiedades de disposición del fármaco (farmacocinéticas). En concreto, los compuestos de esta invención distinguen selectivamente el H3R de los otros subtipos de receptores H1 R, H2R. En vista del aumento en el nivel de interés en la técnica en los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor H3 de la histamina, compuestos nuevos que interactúen con el receptor H3 de la histamina serían una contribución a la técnica sumamente deseable. La presente invención provee dicho aporte a la técnica basado en el hallazgo de una nueva clase de biarilaminas que tiene una específica y gran afinidad hacia el receptor H3 de la histamina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: m = 1 , 2 6 3 n = 1 , 2 0 3 Xm y Xn se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I, alquilo C C6 (opcionalmente sustituido con F), alcoxilo C-i-Cß (opcionalmente sustituido con F), (alquilo C C6)-S(O)p (opcionalmente sustituido con F, NO2, COOH, COOR9, CONR10R11; en el que R9 es hidrógeno, alquilo C C6 (opcionalmente sustituido con F), arilo, heteroarilo, alquil d-Cß-arilo, alquil Ci-Cß-heteroarilo;R10 y R11 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-?-C6, arilo, heteroarilo, alquil C C6-(arilo), o R10 y R11, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-8 átomos con hasta 3 heteroátomos adicionales, incluyendo N, O, S; y P = 0, 1 ó 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo CrCß opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos u OH; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C?4; heterocicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquil C?-C4-carbon¡lo; aril C6-C10.sulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C2; y heteroarilo de 5-10 miembros; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C-i-Cs opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; cicloalquilo C3-C7; arilo Cd-C? ; o R1 y R2, junto con el nitrógeno del grupo NR1R2, forman un anillo de 4-7 miembros, en el que uno de los carbonos en el anillo se reemplaza opcionalmente con O, S, NR6, o CO, y el anillo se condensa opcionalmente a un arileno C6-C?0 y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos alquilo C C4, donde R6 es hidrógeno; alquilo C Cß opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo d-C , alcoxi C?-C , arilo C6-C?0, alquilamino CrC4-carbonilo, ciano; arilo Cß-C-io opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C C2; o alquil d-C -carbonilo; o R1 y R3, junto con el nitrógeno del grupo NR1R3, forman un anillo de 4-7 miembros, en el que uno de los carbonos en el anillo está opcionalmente reemplazado con O, S, NR6 , o CO, y el anillo está opcionalmente condensado a un arileno Ce-Cío y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos alquilo C?-C4, donde R6 es hidrógeno; alquilo C C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C C4, alcoxi CrC2, arilo C6-C10l alquilamino CrC -carbonilo, ciano; arilo Ce-Cío opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos d- C2; o alquil CrC4-carbonilo; R4 es hidrógeno, o alquilo C C8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 halógenos; R5 es hidrógeno; alquilo C Ce (opcionalmente sustituido con F); alcoxilo C Cd (opcionalmente sustituido con F); cuando los isómero cis y trans son posibles para una modalidad del compuesto inventivo de fórmula I, tanto los isómeros cis como los trans están dentro del alcance de la invención. El término "alquilo" se refiere a cadenas rectas o ramificadas de átomos de carbono. Los grupos alquilo ilustrativos son grupos alquilo C?-C6 que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares, incluyendo todas sus formas regioisoméricas, y sus formas de cadena recta y ramificada. El término "alquilo" también se utiliza para indicar cadenas rectas o ramificadas de los átomos de carbono que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, como vinilo, alilo, butenilo y similares, como también cadenas rectas y ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono, como etinilo, propargilo, butinilo y similares. El término "arilo" indica un hidrocarburo cíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. Los términos "alcoxi" y "ariloxi" indican "O-alquilo" y "O-arilo", respectivamente. El término "cicloalquilo" indica un grupo cíclico de átomos de carbono, en el que el anillo formado por los átomos de carbono puede estar saturado o puede comprender uno o más dobles enlaces carbono-carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y similares, como también ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclobutadienilo y similares. Tal como se emplea en la presente, el término "cicloalquilo" también tiene como fin indicar un grupo cíclico que comprende por lo menos dos anillos condensados, como adamantanilo, decahidronaftalinilo, norbornanilo, donde el grupo cíclico puede tener también uno o más dobles enlaces carbono-carbono en uno o ambos anillos, como en biciclo[4.3.0]nona-3,6(1 )-dienilo, diciclopentadienilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroaftalinilo (tetralinilo), indenilo y similares. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo y yodo. El término "heteroarilo" indica un grupo aromático monocíclico o bicíclico en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan con heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos de cinco y seis miembros que contienen entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco y seis miembros preferidos incluyen benzo[b]tienilo, cromenilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo y xantenilo. El término "heterocicloalquilo" denota un sistema cicloalquilo, en el que "cicloalquilo" es tal como se definió previamente, en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo se reemplazan con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heterocicloalquilo incluyen azabicicloheptanilo, azetidinilo, benzazepinilo, 1 ,3-dihidroisoindolilo, indolinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo y tetrahidro-2H-1 ,4-tiazinilo. Un grupo cíclico puede estar unido a otro grupo en más de una manera. Si no se especifica ninguna disposición de unión concreta, entonces se proponen todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2, 3 ó 4-piridilo y el término "tienilo" incluye 2 ó 3-tienilo. El término "C0-C4" incluye la modalidad en la que no hay carbonos en una cadena. Por lo tanto, por ejemplo, los grupos "cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4", "aril C6-C? -alquilo C0-C4", "heteroarilo de 5-10 miembros-alquilo C0-C4" y "aril C6-C?4-alquilen C0-C -O-alquilo C0-C " incluyen cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C14, heteroarilo de 5-10 miembros y aril C6-C?4-O-alquilo C0-C4> respectivamente. La expresión "dialquilamino CrC4" se refiere a un grupo dialquilamino en el que cada grupo alquilo es independientemente un grupo alquilo C C4. La presente invención también se refiere a: una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o dolencia que puede tratarse antagonizando los receptores 3 de la histamina, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable; un método para tratar un trastorno o dolencia que puede tratarse antagonizando los receptores 3 de la histamina, comprendiendo el método administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I tal como se describió precedentemente; y una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o dolencia seleccionado entre el grupo que consiste en depresión, trastornos del ánimo, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de la atención (ADD), trastorno de déficit de la atención con hiperactivídad (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tubo digestivo, hiper e hipomotilidad y secreción acida del tubo digestivo, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula I tal como se describió precedentemente, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado entre el grupo que consiste en los trastornos o dolencias mencionados en el párrafo precedente, comprendiendo el método administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente. Los antagonistas del receptor 3 de la histamina (H3) de la invención son útiles para tratar, en particular, ADD, ADHD, obesidad, trastornos de ansiedad y enfermedades respiratorias. Las enfermedades respiratorias que se pueden tratar mediante la presente invención incluyen síndrome disneico del adulto, síndrome disneico agudo, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica. La composición farmacéutica y el método de esta invención se pueden usar también para prevenir una recaída en un trastorno o dolencia descritos en los párrafos anteriores. La prevención de dicha recaída se logra administrando a un mamífero que necesita dicha prevención, un compuesto de fórmula I tal como se describió previamente. Los compuestos descritos pueden también utilizarse como parte de una terapia de combinación, incluyendo su administración como entidades separadas o combinadas en un solo sistema de administración, que emplea una dosis eficaz de un compuesto antagonista de H3 de la histamina de fórmula general I y una dosis eficaz de un antagonista de H1 de la histamina, como cetirizina (Zyrtec®), par el tratamiento de rinitis alérgica, congestión nasal y congestión alérgica. Los compuestos descritos pueden también utilizarse como parte de una terapia de combinación, incluyendo su administración como entidades separadas o combinadas en un solo sistema de administración, que emplea una dosis eficaz de un compuesto antagonista de H3 de la histamina de fórmula general I y una dosis eficaz de un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores. Los ejemplos de bloqueantes de la recaptación de neurotransmisores incluirán los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI) como sertralina (Zoloft®), fluoxetina (Prozac®) y paroxetina (Paxil®), o inhibidores no selectivos de recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina para tratar la depresión y los trastornos del ánimo. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La fórmula I, como se ha representado antes, incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros, y otros estereoisómeros de los compuestos representados en la fórmula estructural I, así como los racémicos y otras mezclas de los mismos. Los isómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su producto intermedio. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los detallados por la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 180 I?Q 3i p 32Pj 35s ?ßp y 36 | respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo esos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o tejido de substrato. Se prefieren en particular isótopos tritiados, esto es, 3H y carbono-14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de la presente invención y sus profármacos pueden en general prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado que esté fácilmente disponible con un reactivo no isotópicamente marcado. "Receptores 3 de la histamina (H3) antagonizantes", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a que actúan como el antagonista del receptor 3 de la histamina. Una "forma de dosificación unitaria", tal como se emplea en la presente memoria, es cualquier forma que contiene una dosis unitaria del compuesto de fórmula I. Una forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, en la forma de un comprimido o una cápsula. La forma de dosis unitaria puede ser también forma líquida, como una disolución o suspensión. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera tradicional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, sublingual, ¡ntranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada de administración por inhalación o insuflación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas puede tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por métodos convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes de unión (p. ej., almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetílcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar a través de métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); Agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración sublingual, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera tradicional. Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, que incluye usar técnicas de cateterismo tradicionales o infusión intravenosa. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógeno estéril, antes de su uso. Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en la forma de una disolución o suspensión desde un recipiente de pulverización con una bomba que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada de polvo tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas (p. ej., depresión) es 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas (p. ej., trastorno de déficit de atención con hiperactividad) en el humano promedio preferiblemente se disponen de modo tal de que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µg a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. En relación con el uso de un compuesto activo de la presente invención con un antagonista H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, para el tratamiento de sujetos que poseen cualquiera de las dolencias anteriormente mencionadas, se ha de observar que estos compuestos se pueden administrar bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas previamente indicadas, y que dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o en varias dosis. Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en una gran variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se puede combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, tabletas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales pueden ser edulcoradas y/o aromatizadas de forma adecuada empleando diversos agentes de los comúnmente empleados para dichos propósitos. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proveer la dosis unitaria deseada y un antagonista de H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, está presente en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proveer la dosis unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de la presente invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de la presente invención y un antagonista de H1 de la histamina) para administración oral, parenteral, rectal o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas es entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por dia. Una dosis diaria propuesta de un antagonista de H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas está entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg del antagonista de H1 de la histamina por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una relación de dosis preferida de cetirizina a un compuesto activo de la presente invención en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas es entre aproximadamente 0.00005 y aproximadamente 20,000, preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 2,000. Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas en el humano adulto promedio preferiblemente se disponen de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga entre aproximadamente 0.01 µg y aproximadamente 100 mg del compuesto activo de la presente invención, preferiblemente entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas en el humano adulto promedio preferiblemente se disponen de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 2000 mg de un antagonista de H1 de la histamina, preferiblemente cetirizína, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg de cetirizina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Como se indicó previamente, un antagonista de H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, en combinación con los compuestos de fórmula I se adapta fácilmente al uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen un antagonista de H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, y un compuesto de fórmula I, normalmente se administran en dosis en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por dia de una antagonista de H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de cetirizina; con aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque algunas variaciones se producirán necesariamente dependiendo de las dolencias del sujeto que se esté tratando y la ruta particular de administración elegida. En relación con el uso de un compuesto activo de la presente invención con un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores, preferiblemente sertralina, para el tratamiento de sujetos que poseen cualquiera de las dolencias anteriormente mencionadas, se ha de observar que estos compuestos se pueden administrar bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas previamente indicadas, y que dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o en varias dosis. Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en una gran variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se puede combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, tabletas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales pueden ser edulcoradas y/o aromatizadas de forma adecuada empleando diversos agentes de los comúnmente empleados para dichos propósitos. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proveer la dosis unitaria deseada y un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores, preferiblemente sertralina, está presente en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proveer la dosis unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de la presente invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de la presente invención y un inhibidor de recaptación de SSRI) para administración oral, parenteral, rectal o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas es entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta de un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas está entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg del bloqueante de recaptación de neurotransmisores por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una relación de dosis preferida de sertralina a un compuesto activo de la presente invención en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas es entre aproximadamente 0.00005 y aproximadamente 20,000, preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 2,000. Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas en el humano adulto promedio preferiblemente se disponen de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga entre aproximadamente 0.01 µg y aproximadamente 100 mg del compuesto activo de la presente invención, preferiblemente entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al dia, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas en el humano adulto promedio preferiblemente se disponen de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 2000 mg de un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores, preferiblemente sertralina, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Como se indicó previamente, un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores, preferiblemente sertralína, en combinación con los compuestos de fórmula I, se adapta fácilmente al uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores, preferiblemente sertralína, y un compuesto de fórmula I, normalmente se administran en dosis en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores, preferiblemente sertralina, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de sertralina; con aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque algunas variaciones se producirán necesariamente dependiendo de las condiciones del sujeto que se esté tratando y la ruta particular de administración elegida. Los trastornos de ansiedad incluyen, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia, trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de ansiedad social. Los trastornos del ánimo incluyen, por ejemplo, ánimo deprimido, ánimo deprimido y ansiedad mixtos, alteración de la conducta, y alteración de la conducta y ánimo deprimido mixtos. Los trastornos de ajuste de la atención incluyen, por ejemplo, además de ADHD, trastornos de déficit de la atención u otros trastornos cognitivos debidos a condiciones médicas generales. Los trastornos psicóticos incluyen, por ejemplo, trastornos psicoafectivos y esquizofrenia; los trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, narcolepsia y enuresis. Ejemplos de los trastornos o dolencias que se pueden tratar mediante el compuesto, composición y método de esta invención son también los siguientes: depresión, incluyendo, por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión postinfarto de miocardio, depresión en pacientes con el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH), depresión sintomática subsíndrome, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, episodios simples de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión posparto, depresión mayor según DSM-IV, depresión mayor resistente a tratamiento, depresión intensa, depresión psicótica, depresión postaccidente cerebrovascular, dolor neuropático, enfermedad maníaco-depresiva que incluye enfermedad maníaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maniaco-depresiva con episodios depresivos, trastorno afectivo estacional, depresión bipolar BP I, depresión bipolar BP II o depresión mayor con distimia; distimia; fobias, que incluyen, por ejemplo, agorafobia, fobia social o fobias simples; trastornos de la alimentación, que incluyen, por ejemplo, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa; dependencias químicas, que incluyen, por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, anfetamina y otros psicoestimulantes, morfina, heroína, y otros agentes opioides, fenobarbital y otros barbitúrícos, nicotina, diazepam, benzodiazepinas y otras sustancias psicoactivas; enfermedades de Parkinson, que incluyen, por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesias tardías; cefalea, que incluye, por ejemplo cefalea asociada con trastornos cardiovasculares; síndrome de abstinencia; trastornos del aprendizaje y mentales asociados con el envejecimiento; apatía; trastorno bipolar; síndrome de fatiga crónica; estrés crónico o agudo; trastorno de la conducta; trastorno ciclotímíco; trastornos somatomorfos tales como histeria clásica, neurosis histérica, trastorno del dolor, hipocondría, trastorno corporal dísmórfico, trastorno sin diferenciar, y NOS somatomorfo; incontinencia; trastornos de inhalación; trastornos por alcoholismo agudo; manía; trastorno negativista desafiante; neuropatía periférica; trastorno de estrés post-traumático; trastorno disfórico luteínico tardío; trastornos específicos del desarrollo; Síndrome de "ineficacia" de los SSRI, o la imposibilidad de un paciente de mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un período inicial de respuesta satisfactoria; y trastornos de tic que incluyen la enfermedad de Tourette. Como un ejemplo, el mamífero que necesita el tratamiento o la prevención puede ser un ser humano. Como otro ejemplo, el mamífero que necesita el tratamiento o la prevención puede ser un mamífero distinto del ser humano. Un compuesto de fórmula I que es básico por naturaleza es capaz de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácido se preparan fácilmente tratando los compuestos base con una cantidad prácticamente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto activo utilizado para formular la composición farmacéutica de la presente invención que son básicas por naturaleza son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables. Los ejemplos no limitativos de las sales incluyen sales de acetato, benzoato, beta-hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butin-1 ,4-dioato, caproato, cloruro, clorobenzoato, citrato, difosfato de hidrógeno, dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexin-1 ,6-dioato, hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monofosfato hidrogenado, naftalen-1 -sulfonato, naftalen-2-sulfonato, oxalato, fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, fenilacetato, propansulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xilensulfonato, fosfato ácido, citrato ácido, bitartrato, succinato, gluconato, sacarato, nitrato, metansulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bís-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que (A) R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es hidrógeno; o (B) R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman el anillo pirrolidina de 5 miembros, y R3 es hidrógeno; o (C) R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman el anillo pirrolidina de 5 miembros, y R3 es hidrógeno, y R5 es etilo, X1-3 es F o metilo. La modalidad más preferida es aquella en la que R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman el anillo pirrolidina de 5 miembros, y R3 es hidrógeno. Las modalidades preferidas de la presente invención también incluyen cualquier combinación de las modalidades anteriormente mencionadas (A)-(C). Los compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son los siguientes: dimetil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; 1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidina; 4-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-1 ,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; 4-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-morfolína; 2-{etil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-b¡fenil-4-ilmetil]-amino}-etanol; 5-metil-3-(4'-pirrolidin-1-¡lmetil-bifenil-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol; 2-{4-[4,-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-p¡rimidina; l-íl-µ'-íd-metil-II ^^Joxadiazol-S-i -bifeniM-ilmetilH-fenil-piperidin-4-il}-etanona; 1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-4-propil- piperazina; {1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-etil}-(1-metil-1 H- pirazol-3-il)-amína; {l-µ'-íd-metiHI ^^oxadiazol-S-i -bifeniM-ílj-etilJ-ÍS-morfolin^- il-propil)-amina; 2-(etil-{1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-etil}-amino)-etanol; N,N-dietil-N'-[4"-(5-metil-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-butano-1 ,4-diamina; N-butil-N-metil-N'-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-etano-1 ,2-diamina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amina; 1-[4 5-metil-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡l]-4-(3-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepano; 3-[4'-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol; l- '-íd-metil-II ^^Joxadiazol-S-i -bifenil^-ílmetilH-íe-metíl-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepano; 5-metil-3-[4'-((S)-3-propoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-[1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(S)-3-(2-etoxi-ethoxi)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(S)-3-(2-metoxi-ethoxi)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5- metil-[1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(R)-3-(2-etoxi-etoxi)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol; -metil-3-[4'-((R)-3-propoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-[1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(R)-3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(S)-3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol; etil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piridin-3-¡Imetil-amina; 5-metíl-3-[4'-(3-pirrolidin-1-il-azetidin-1-ilmetil)-bifenil-4-¡l]-[1 ,2,4]oxadiazol; N,N-dimetil-2-{1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidin-4-iloxi}-acetamida; N-etil-N-metil-2-{(R)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-3-iloxi}-acetamída; 1-(6-metoxi-piridin-2-il)-4-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil- 4-ilmetil]-piperazina; lsopropil-{[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]metil}-( 1 ,3,5-trimetil-1 H-pírazol-4-ilmetil)-amina; c¡cloprop¡l-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡l)-( 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ílmetil)-amina; 1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-4-pirimidin-2-il- [1 ,4]diazepano; metil-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilmet¡l)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; ester metílico del ácido {4-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-acético; 1-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-4-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperazina; {(SAI- '-íd-metil-fl ^^joxadiazol-S-í -bifeni -ilmetilj-piperidin-2-il}-metanol; N-metil-2-{4-[4,-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-nicotinamida; bencil- '-íd-metil-ll ^^joxadiazol-S-i -bifeni -ilmetilj-pirídin^-ilmetil-amina; 5-metil-3-{4'-[(S)-2-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-[1 ,2,4]oxadiazol; 5-metil-3-{4'-[(R)-2-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-[1 ,2,4]oxadiazol; 4-{1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadíazol-3-il)-bifen¡l-4-ilmetil]-azetidin-3-il}-morfolina; ^•-(d-metil-Il ^^loxadiazol-S-i -bifeni -ilmetill-ÍS-pirazol-l-íl- bencil)-amina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-quinoxalin- 2-ilmetil-amina; (1-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadíazol-3-il)- bifenil-4-ilmetil]-amina; (7-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilmetil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; (6-metil-imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-2-ilmetil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; (5-Metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilmetil)-[4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; 4-{1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidin-4-il}-morfolina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-amina; dimetil-(2-{1-[4'-(5-metíl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidin-4-il}-etil)-amina; (3-metoxi-propil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-(1-metil-piperídin-4-il)-amina; [3-(3,5-dimetil-p¡razol-1-il)-propilH[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-íl]metil}-amina; (1 ,5-dimetíl-1 H-pirazol-4-ilmetil)-{[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadíazol-3-il)-bifenil-4-il]metil}-amina; 1-metil-4-{(S)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ilmetil}-piperazina; (2-metoxi-2-met¡l-propil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-(2-metil- tiazol-4-ilmetil)-amina; metil-(4-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; 4-{(R)-1-[4,-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ilmetil}-morfolina; 1-{(S)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmetil]-p¡rrolidin-3-il}-piperidina; 1-metil-4-{(S)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-piperazina; 4-{(S)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetíl]-pirrolidin-3-il}-morfolina; (S)-1 4 5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmet¡l]-[1,3']bipirrolidinilo; ester metílico del ácido 6-{[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-6,7-dihidro-5H-pirrolizina-1 -carboxílíco; (1-bencil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; metil-^'-ÍS-metil-Il ^^joxadiazol-S-i -bifeniW-ilmetilHtetrahidro- piran-4-ilmetil)-amina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifeníl-4-ilmet¡l]-pirimidin-4- ilmetil-amina; 2-(4-cloro-fenil)-6-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4- ilmetil]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidina; 6-[4,-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-2-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-qu¡nolin-8-ilmetil-amina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-tiofen-2-ilmetil-amina; y metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención se puede preparar por el procedimiento general que se muestra en el Esquema 1.
ESQUEMA 1 IV En el Esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) se preparan como sigue.
Etapa A: Un nitrilo de la fórmula general II se puede hacer reaccionar con hidroxilamina en un disolvente prótico polar, donde se prefieren los alcoholes inferiores, como alcohol metílico, en presencia de una base inorgánica, donde se prefiere el bicarbonato de sodio, a la temperatura de reflujo del disolvente empleado para producir un compuesto de la fórmula III. Una de dichas variaciones de este procedimiento se ha descrito en la bibliografía, Millen, M.
H.; Waters, W. A.; J. Chem. Soc. B; EN; 1968; 408-411.
Etapa B: El intermedio de la fórmula III puede entonces hacerse reaccionar con un anhídrido, como anhídrido acético, en un disolvente inerte de reacción, donde los disolventes preferidos son disolventes clorados tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano a la temperatura de reflujo del disolvente empleado para producir un compuesto de la fórmula IV.
Etapa C: El intermedio de la fórmula IV puede entonces hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula general VI: para proveer un aldehido o cetona de la fórmula general V. La reacción de IV con un ácido bórico de la fórmula general VI en presencia de una base inorgánica, como carbonato de potasio, carbonato de cesio, en presencia de un catalizador de paladio, donde se prefiere tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en etanokagua (10:1) a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado, donde la temperatura preferida es aproximadamente 80 C para producir un compuesto de la fórmula V. Existen en la bibliografía muchas otras condiciones para un acoplamiento de esta naturaleza. Una de dichas variaciones en este procedimiento se ha descrito en numerosas publicaciones de la bibliografía científica, incluyendo Stanforth, S.P., "Catalytic Cross-coupling Reactions in Biaril Synthesis." Tetrahedron, 1998, 54:263-303; Watanabe, T. et al "Synthesis of Sterically Hindered Biarils via the Palladium-catalyzed Cross-coupling Reaction of Arilboronic Acids or Their Esters with Haloarenes." Synlett, 1992, 3:207-210; Ali, N.M. et al "Palladium-catalyzed Cross-coupling Reactions of Arylboronic Acids with p-Deficient Heteroaryl Chlorides." Tetrahedron, 48(37):8117-8126; Saito, S. et al "Synthesis of Biarlys via a N¡ckel(0)-catalyzed Cross-coupling Reaction of Chloroarenes with Arylboronic Acids." Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(23):8024-8030; Indolese, A.F. "Suzuki-type Coupling of Chloroarenes with Arylboronic Acids Catalyzed by Nickel Complexes." Tetrahedron Letters, 1997, 38(20):3513-3516; Zhang, H. et al, "Base and Catión Effects on the Suzuki Cross-coupling of Bulky Arylboronic Acid with Halopyridines. Synthesis of Pyridylphenols." Journal of Organic Chemistry, 1988, 63(20):6886-6890; Wustrow, D.J. y Wíse, L.D. "Coupling of Arylboronic Acid with a Partially Reduced Pyridine Derivative." Synthesis, 1991 , 11 :993-995; y muchas otras. Los ácidos bóricos de la fórmula VI utilizados en este procedimiento se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos por la persona experimentada en la técnica. La base utilizada en la reacción se puede seleccionar, aunque sin limitarse a ello, entre carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, preferiblemente carbonato de sodio. El catalizador también se puede seleccionar entre uno de los muchos catalizadores de potasio que se han descrito en la bibliografía, varios de los cuales se comercializan, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, Pd2(dba)3 con trifenilfosfina o tri-terc-butilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), dicloro-bis(trifenilfosfina) paladio(O) y similares. Las opciones para el disolvente utilizado en esta etapa de reacción incluyen metanol acuoso o etanol acuoso, o éteres como 1 ,4-dioxano, THF y dimetoxietano (DME). La reacción es más eficaz cuando se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente hasta 80 °C, pero por lo menos en el intervalo de aproximadamente 0 - 110 °C y preferiblemente a presión atmosférica.
Etapa D Los intermedios de fórmula general V pueden luego hacerse reaccionar con aminas primarias o secundarias de fórmula general HNR1R2 (Vil), donde R1 y R2 son tal como se define en la memoria. Esto se puede lograr, por ejemplo, usando un procedimiento denominado aminación reductiva que es un método conocido por los expertos en la técnica. Este método se puede llevar a cabo en un único procedimiento combinado (p. ej., véase A.F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff y K.G. Carson en Tetrahedron Letters, 1990, 39:5595-5598). En dichas conversiones, el compuesto carbonilo de fórmula V y la amina apropiada de fórmula Vil se combinan en un disolvente inerte de reacción y se tratan con reactivos como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen, entre otros, tetrahidrofurano (THF) y 1 ,2-dicloroetano (DCE) y las reacciones se pueden llevar a cabo con o sin la adición de un ácido orgánico (p. ej., ácido acético) para producir los compuestos de fórmula general I. Alternativamente, la conversión de los compuestos de fórmula V a los compuestos de fórmula I se puede completar usando dos o más etapas individuales, que abarcan la formación inicial de un intermedio de imina tal como VIII, seguida de reducción del doble enlace C=N para generar VIII.
Por ejemplo, el intermedio de fórmula V y la amina X de fórmula HNR1R2 se pueden combinar en presencia de un reactivo deshidratante en un disolvente de reacción neutro como benceno, tolueno, metanol o etanol y agitar durante una cantidad prescrita de tiempo hasta que la reacción se considere completa. Dichos reactivos deshidratantes incluyen, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, cloruro de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) o tamices moleculares. La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente empleado y a presiones de aproximadamente uno a aproximadamente tres atmósferas. El intermedio imina VIII así obtenido puede entonces reducirse con una diversidad de reactivos y bajo una diversidad de condiciones familiares para el experto en la técnica, incluyendo el uso de gas hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbono (Pd/C) o platino sobre carbono (Pt/C), como también con borohidruro de sodio, (triacetoxi)borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares. El uso de hidrógeno como el agente reductor a menudo se realiza en un disolvente de reacción inerte tal como metanol, etanol, THF, 1 ,4-dioxano y disolventes similares a una presión de aproximadamente 1 atmósfera hasta una presión de aproximadamente 5 atmósferas de hidrógeno y típicamente a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente empleado. Cuando se usan los reactivos de hidruro, la opción del disolvente se puede realizar, aunque sin limitarse a ello, a partir de metanol, etanol, isopropanol, 1 ,4-dioxano, THF y similares. La reacción en general se puede llevar a cabo a presión atmosférica y a temperatura en el intervalo de aproximadamente -40 °C a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente empleado, típicamente a 0-40 °C y más preferiblemente a temperatura ambiente para producir los compuestos de la fórmula I. En los ejemplos siguientes los términos siguientes pretenden tener los siguientes significados generales: bs: singlete ensanchado d.e.: tierra diatomácea, agente de filtro DMF: dimetilfromamida LRMS: espectrometría de masas de baja resolución cale; calculado/a d; doblete (espectral) EtOAc: acetato de etilo J: constante de acoplamiento (en RMN) LAH: hidruro de aluminio y litio m: multiplete (en RMN) Min: minuto(s) m/z: relación de masa a carga (en espectrometría de masas) obs.: observado Rf: factor de retención (en cromatografía) Rt: tiempo de retención (en cromatografía) TA: temperatura ambiente s: singlete (RMN), segundo(s) t: triplete TFA: ácido trifluoroacético TFAA: anhídrido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano tic: cromatografía en capa fina Los disolventes se adquirieron y se usaron sin purificación. Los rendimientos se calcularon para producto considerado homogéneo mediante cromatografía en capa fina y RMN. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo en placas 60 F 254 de Merck Kieselgel eluyendo con los disolventes indicados, se visualizó con una lámpara de UV de 254 nm y se tiñó con disolución acuosa de KMnO4 o con disolución etanólica de ácido 12-molibdofosfórico. La cromatografía en columna de desarrollo rápido se efectuó usando las columnas Biotage o ISCO pre-rellenas usando el tamaño indicado. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se adquirieron en un Unity 400 ó 500 a 400 MHz o 500 MHz para 1H, respectivamente, y 100 MHz o 125 MHz para 3C RMN, respectivamente. Los desplazamientos químicos de protón de los espectros de 1H RMN se indican en partes por millón relativas al singlete del CDCI3 a 7.24 ppm. Los desplazamientos químicos para los espectros de 13C RMN se indican en partes por millón a campo bajo respecto a la línea central del triplete del CDCI3 a 77.0 ppm. Los análisis de espectros de masas se realizaron en un espectrómetro APCI Gilson 215, micromasas ZMD (50% de acetonitrilo / 50% de agua). Las reacciones bajo condiciones de microondas se realizaron usando viales de 2-5 mL con fondo redondo, equipados con tabiques. Los viales que contenían los reaccionantes se insertaron en la cámara de reacción de un aparato de microondas EMRYS® Creator (potencia máxima de 300 W) de Personal Chemistry Inc., 25 Birch St., Bldg C, Suite 304, Milford, MA 01757 y se calentaron a la temperatura adecuada durante el período de tiempo prescrito. El HPLC se realizó según los métodos siguientes: Procedimiento general A: A las aminas respectivas (0.1 mmol, 2 equiv) pesadas en un vial de 2 dracmas se les disolvió 0.1 mL de DCE. El intermedio aldehido 3 (13.2 mg, 0.05 mmol, 1 equiv) se añadió como una disolución disuelto en 0.5 ml de DCE y ácido acético (0.006 ml, 0.1 mmol, 2 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se añadió Na(OAc)3BH (-21 mg, 0.1 mmol, 2 equiv) puro en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante ~3 horas. El análisis LRMS de la mezcla de reacción bruta indicó la formación de producto. Las reacciones se enfriaron rápidamente dividiendo las muestras entre 2.5 ml de cloruro de metileno y 1.5 ml de NaOH acuoso (1 M), se agitaron en vórtex y los orgánicos se extrajeron y cargaron a un cartucho de SPE Silicycle SCX (6-ml). Se repitió la extracción 2 veces. Se cambiaron los viales y se eluyó con 5 ml de MeOH. Se pasó a viales tarados y se eluyó con 7.5 ml de TEA 1 N en MeOH. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residual se purificó por HPLC usando el método indicado.
Procedimiento general B: Las sales de amina respectivas (0.1 mmol, 2 equiv) pesadas en un vial de 2 dracmas se disolvieron en 0.1 mL de DCE. El intermedio aldehido 3,4'-(5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-carbaldehído (13.2 mg, 0.05 mmol, 1 equiv) se añadió como una disolución disuelta en 0.5 ml de DCE y ácido acético (0.006 ml, 0.1 mmol, 2 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se añadió Na(OAc)3BH (-21 mg, 0.1 mmol, 2 equiv) puro en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante ~3 horas. El análisis LRMS de la mezcla de reacción bruta indicó la formación de producto. Las reacciones se enfriaron rápidamente dividiendo las muestras entre 2.5 ml de cloruro de metileno y 1.5 ml de NaOH acuoso (1 M), se agitaron en vórtex y los orgánicos se extrajeron y cargaron a un cartucho de SPE Silicycle SCX (6-ml). Se repitieron las extracciones 2 veces. Se cambiaron los viales y se eluyó con 5 ml de MeOH. Se pasó a viales tarados y se eluyó con 7.5 ml de TEA 1 N en MeOH. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residual se purificó por HPLC usando el método indicado.
Método de purificación A: Condiciones preparativas (muestreador Waters 600 y Waters 2767); Columna: Waters Xterra PrepMS C?8, 5mm, 30 x 150 mm columna de acero, parte No 186001120, serie No T130411 11 ; disolvente A - ácido trifluoroacético/agua al 0.1 %; disolvente B - acetonitrilo; volumen de inyección: 800 µL; tiempo 0.0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 2.0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 12.0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, flujo 20; tiempo 14.0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, flujo 20; tiempo 14.1 , 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 19, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; Condiciones del espectro de masas (micromasas ZO); capilar (kV): 3.0; cono (V): 20; extractor (V): 3.0; lentes de RF (V): 0.5; Temp fuente (°C): 120; Temp. de desolvatación (°C): 360; flujo de gas de desolvatación (L/h): 450; flujo de gas en el cono (L/h): 150; resolución LM: 15; resolución HM: 15; energía del ion: 0.2; multiplicador: 550. Divisor; preciso para empaquetados de LC, 1/10,000; ajustes de la válvula de aguja Upchurch: 14; bomba de la estructura (Waters 515) flujo (ml/min.): 1. Ajustes de la PDA (Waters 996); longitud de onda inicial/final (nm): 200/600; resolución: 1.2; relación de muestra: 1 ; canales: TIC, 254 nm y 220 nm. Los siguientes intermedios se pueden preparar mediante los procedimientos anteriormente descritos: Intermedio 1 4-Bromo-N-hidroxi-benzamidina A una disolución en agitación de 4-benzonitrilo (20.0g, 109.9 mmol) en alcohol metílico (200 mL) se le añadió bicarbonato de sodio sólido (7.6g, 109.9 mmol), seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (10.1g, 120.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a 70 C (baño de aceite) durante 5 h, momento en el cual se enfrió hasta TA. La reacción se enfrió rápidamente con agua (400 mL) y se recogió el precipitado por filtración, se lavó con agua y éter dietílico:hexanos (1 :1). El sólido se secó a presión reducida para proveer el compuesto del título (14.5g, 61 % de rendimiento) como un sólido incoloro.
Rf = 0.4 (MeOH/CH2CI2 al 10%); LRMS (m/z) cale para C7H7BrN2O: 215.0; obs. 215, 217 (M+1).
Intermedio 2 3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol A una disolución en agitación del intermedio 1 , 4-bromo-N-hidroxi-benzamidina (1.0 g, 4.65 mmol) en 1 ,2-dicloretano se le añadió anhídrido acético (1.0 g, 0.97 mL, 10.2 mmol) y luego la reacción se calentó hasta 75 C (baño de hielo). Después de 16 h, la reacción se enfrió hasta TA y se concentró a presión reducida. La purificación de este material se logró por cromatografía en columna de desarrollo rápido, usando una columna de 35 L Biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexanos. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron para proveer el compuesto del título (0.45 g, 41 % rendimiento) como un sólido incoloro. Rf = 0.77 (50% EtOAc/hexanos); LRMS (m/z) cale para C9H7BrN2O: 239.1 ; obs. 239, 241 (M+1); 400 MHz H1 RMN (CDCI3) d 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
Intermedio 3 4'-(5-Metil-f1 ,2,4loxadiazol-3-il)-bifenil-4-carbaldehido A una disolución en agitación del intermedio 2, 3-(4-Bromo-fenil)- 5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol (0.46 g, 1.9 mmol) en etanol:agua (19 mL, 10:1) se le añadió benzaldehído del ácido 4-bórico (0.43 g, 2.9 mmol), carbonato de potasio (0.79 g, 5.7 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.22 g, 0.19 mmol) y luego la reacción se calentó hasta 80 C (baño de aceite). Después de 30 min, el análisis TLC indicó el consumo completo del material de partida (bromuro). La reacción se enfrió hasta TA y se concentró a presión reducida. El producto residual se diluyó en cloruro de metileno y se enfrió con una disolución saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación de este material se logró por cromatografía en columna de desarrollo rápido, usando una columna ISCO de 40 g, eluyendo con 30% EtOAc/hexanos. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron para proveer el compuesto del título (0.33 g, 66% rendimiento) como un sólido amarillo. Rf = 0.37 (40% EtOAc/hexanos); LRMS (m/z) cale para C16H?2N2O2: 264.3; obs. 265; 400 MHz H1 RMN (CDCI3) d 10.3 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.92-7.69 (m, 4H), 2.64 (s, 3H).
EJEMPLO 1 Dimetil-r4'-(5-metil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina A una disolución en agitación del intermedio 3, 4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-carbaldehído (75 mg, 0.28 mmol) en 1 ,2- dicloroetano (2.8 mL) se le añadieron tamices moleculares 4A (100 mg), trieitilamina (43 mg, 59 uL, 0.43 mmol), seguidos de una disolución de dimetil amina (170 uL, 0.34 mmol, 2M en MeOH). La reacción se dejó agitar a TA durante 22 h, momento en el cual se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (120 mg, 0.57 mmol). La reacción se enfrió rápidamente después de 2 h con NaOH 1 N. La mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación de este material se logró por cromatografía en columna de desarrollo rápido usando una columna ISCO de 15 g, eluyendo con 4% MeOH/CH2CI2 (cl 0.1% NH4OH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron para producir el compuesto del título (60 mg, 71 % rendimiento) como un sólido incoloro. Rf = 0.56 (10% MeOH/CH2CI2 c/ 0.1% NH4OH); LRMS (m/z) cale para C18H19N3O: 293.4; obs. 294; 400 MHz H1 RMN (CDCI3) d 8.1 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 6H); 125 MHz C13 RMN (CDCI3) d 176.7, 168.4, 143.8, 139.1 , 138.8, 129.9, 128.2, 127.6, 127.2, 125.8, 64.1 , 45.6, 12.6. CE-355031-01 EJEMPLO 2 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: l^'-td-Metil-ri.S^loxadiazol-a-iD-bifeni -ilmetin-piperidina LRMS m/z Cale para C21 H23 N3 O 333.4; obs LRMS APCI (M+1) m/z 334.
EJEMPLO 3 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 4-r4,-(5-Metil-f1l2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin-1,4-diaza- biciclor3.2.21nonano RMS m/z Cale para C23 H26 N4 O 374.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 375.
EJEMPLO 4 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 4-r4,-(5-Metil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-b¡fenil-4-ilmetin-morfolina RMS m/z Cale para C20 H21 N3 O2 335.4; obs LRMS APCI (M+1) m/z 336.
EJEMPLO 5 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 2- Etil-r4,-(5-metil-ri,2.41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetill-amino)-etanol RMS m/z Cale para C20 H23 N3 02 337.4; obs LRMS APCI (M+1) m/z 338.
EJEMPLO 6 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 5-Metil-3-(4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-n,2.4]oxadiazol RMS m/z Cale para C20 H21 N3 O 319.4; obs LRMS APCI (M+1) m/z 320.
EJEMPLO 7 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 2- 4-r4,-(5-Metil-p.2.41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin-piperazin-1-il)- pirimidina RMS m/z Cale para C24 H24 N6 O 412.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 413.
EJEMPLO 8 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1 1-r4,-(5-Met¡l-í1.2.41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡ll-4-fenil-p¡peridin^- il)-etanona RMS m/z Cale para C29 H29 N3 02 451.6; obs LRMS APCI (M+1) m/z 453.
EJEMPLO 9 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1-[4'-(5-Metil-ri,2,41oxad¡azol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡p-4-propil-piperazina RMS m/z Cale para C23 H28 N4 O 376.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 378.
EJEMPLO 10 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (1 -r4'-(5-Metil-M ,2.41oxadiazol-3-in-bifenil- -ill-etil)-(1 -metil-1 H-pirazol-3- ¡l)-amina RMS m/z Cale para C21 H21 N5 O 359.4; obs LRMS APCI (M+1) m/z 360.
EJEMPLO 11 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (1-r4,-(5-Metil-ri.2.4loxadiazol-3-il)-bifenil-4-in-etil)-(3-morfolin-4-il-prop¡n- amina RMS m/z Cale para C24 H30 N4 02 406.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 408.
EJEMPLO 12 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 2-(Etil- 1-r4'-(5-met¡l-ri,2,41oxadiazol-3-in-bifeniU-ill-etil)-amino)-e tanol RMS m/z Cale para C21 H25 N3 02 351.4; obs LRMS APCI (M+1) m/z 352.
EJEMPLO 13 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: N.N-Dietil-N'-r4'-(5-metil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin-butano-1.4- diamina Método de purificación A; peso aislado = 6.15 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.87; LRMS m/z Cale para C24 H32 N4 O 392.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 394.
EJEMPLO 14 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: N-Butil-N-metil-N'-r4'-(5-metil-ri.2.41oxadiazol-3-in-bifenil-4-ilmetin-etano- 1,2-diamina Método de purificación A; peso aislado = 6.08 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.41; LRMS m/z Cale para C23 H30 N4 O 378.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 380.
EJEMPLO 15 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-r4'-(5-metil-p,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin-(3-metil-piridin-2- ilmetiD-amina Método de purificación A; peso aislado = 6.3 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.63; LRMS m/z Cale para C24 H24 N4 O 384.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 385.
EJEMPLO 16 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1-r4'-(5-Metil-n,2,41oxadiazol-3-in-bifenil-4-ilmetin-4-(3-metil-piridin-2-in- f1,41diazepano Método de purificación A; peso aislado = 6.94 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.43; LRMS m/z Cale para C27 H29 N5 O 439.6; obs LRMS APCI (M+1) m/z 440.
EJEMPLO 17 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 3-r4'-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-in-5-metil-p.2.41oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 2.96 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.52; LRMS m/z Cale para C21 H23 N3 O2 349.4; obs LRMS APCI (M+1) m/z 350.
EJEMPLO 18 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1-r4'-(5-Metil-ri.2.41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin-4-(6-metil-piridin-2-il)- ldiazepano Método de purificación A; peso aislado = 3.02 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.4; LRMS m/z Cale para C27 H29 N5 O 439.6; obs LRMS APCI (M+1) m/z 440.
EJEMPLO 19 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: S-Metil-S^'-tíS^-propoxi-pirrolidin-l-ilmetiD-bifeni -in-ri.S^loxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 3.85 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.72; LRMS m/z Cale para C23 H27 N3 02 377.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 378.
EJEMPLO 20 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 3-f4'-r(S)-3-(2-Etoxi-ethoxi)-pirrolidin-1-ilmetin-bifenil-4-il>-S-metil- n,2.41oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 6.14 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.59; LRMS m/z Cale para C24 H29 N3 O3 407.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 408.
EJEMPLO 21 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 3 4'-r(S)-3-f2-Metoxi-ethoxi)-pirrolidin-1-ilmetin-bifenil-4-ilV5-met¡l- [1,2,41oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 4.83 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.53; LRMS m/z Cale para C23 H27 N3 O3 393.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 394.
EJEMPLO 22 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 3 4'-r(R)-3-(2-Etoxi-etox¡)-pirrol¡din-1-ilmetin-bifenil-4-¡l)-5-metil- ri,2,4]oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 5.81 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.62; LRMS m/z Cale para C24 H29 N3 03 407.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 408.
EJEMPLO 23 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 5-Metil-3-r4,-((R)-3-propoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-in-n,2,41oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 5.01 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.67; LRMS m/z Cale para C23 H27 N3 O2 377.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 378.
EJEMPLO 24 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 3-f4'-r(R)-3-(3-Metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-ilmetin-bifenil-4-il)-5-metil- [1,2,4]oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 5.21 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.62; LRMS m/z Cale para C24 H29 N3 O3 407.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 408.
EJEMPLO 25 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 3- 4'-r(S)-3-(3-Metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-ilmetin-bifeni -il>-5-metil- f1,2,41oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 6.06 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.58; LRMS m/z Cale para C24 H29 N3 03 407.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 409.
EJEMPLO 26 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Etil-r^-iS-metil-n^^loxadiazol-S-iD-bifeniM-ilmetin-piridin-S-ilmetil- amina Método de purificación A; peso aislado = 3.81 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =92; Rt =3.42; LRMS m/z Cale para C24 H24 N4 O 384.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 385. EJEMPLO 27 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: S-Metil-S-r^-O-pirrolidin-l-il-azetidin-l-ilmetin-bifeniM-in-n.S^loxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 3.97 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.38; LRMS m/z Cale para C23 H26 N4 O 374.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 375.
EJEMPLO 28 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: N.N-Dimetil-2- 1-r4'-(5-metil-ri.2.41oxadiazol-3-il)-bifeni -ilmetin- piperidin-4-iloxi)-acetamida Método de purificación A; peso aislado = 5.72 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.49; LRMS m/z Cale para C24 H30 N4 02 434.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 435.
EJEMPLO 29 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: N-Etil-N-metil-2-{(R)-1-r4'-(5-metil-ri.2.4loxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin- pirrolidin-3-iloxi)-acetamida Método de purificación A; peso aislado = 6.89 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.56; LRMS m/z Cale para C24 H30 N4 O2 434.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 435.
EJEMPLO 30 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1-(6-Metoxi-piridin-2-iH^-r4'-(5-metil-ri,2.41oxadiazol-3-il)-bifenil-4- ilmetill-piperazina Método de purificación A; peso aislado = 4.93 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.78; LRMS m/z Cale para C26 H27 N5 O2 441.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 442.
EJEMPLO 31 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: lsopropiKf4'-(5-metil-p,2.41oxadiazol-3-il)-b¡fenil-4-¡llmetil)-(1.3,5-trimetil- 1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina Método de purificación A; peso aislado = 1.23 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.58; LRMS m/z Cale para C26 H31 N5 O 429.6; obs LRMS APCI (M+1) m/z 430.
EJEMPLO 32 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Ciclopropil-r4'-(5-metil-ri.2,41oxadiazol-3-il)-bifeniM-ilmetip-(1.3.5- trimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amina Método de purificación A; peso aislado = 6.86 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.56; LRMS m/z Cale para C26 H29 N5 O 427.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 428. EJEMPLO 33 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1-r4'-(5-Metil-ri.2,4loxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetill-4-pirimidin-2-il- [1,4]diazepano Método de purificación A; peso aislado = 6.26 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.53; LRMS m/z Cale para C25 H26 N6 O 426.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 427.
EJEMPLO 34 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-r4'-(5-met¡l-n.2.41oxadiazol-3-¡l)- bifenil-4-ilmetil]-am?na Método de purificación A; peso aislado = 7.78 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.48; LRMS m/z Cale para C22 H23 N5 O 373.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 374.
EJEMPLO 35 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Ester metílico del ácido (4-r4'-(5-metil-H.2.41oxadiazol-3-il)-bifenil-4- ilmet¡n-piperaz¡n-1-il>-acético Método de purificación A; peso aislado = 2.4 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.51 ; LRMS m/z Cale para C23 H26 N4 O 3406.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 407.
EJEMPLO 36 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1-(1-Metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-r4'-(5-metil-ri,2,41oxadiazol-3-¡l)-bifen¡l- 4-HmetiH-piperazina Método de purificación A; peso aislado = 7.33 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.38; LRMS m/z Cale para C25 H28 N6 O 428.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 429.
EJEMPLO 37 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: ((S)-1-r4,-(5-Metil-p,2.4loxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmetill-piperidin-2-il)- metanol Método de purificación A; peso aislado = 4.25 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.52; LRMS m/z Cale para C22 H25 N3 02 363.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 364.
EJEMPLO 38 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: N-Metil-2-f4-r4'-(5-metil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-bifeniM-ilmet¡n-piperazin-1- il)-nicotinamida Método de purificación A; peso aislado = 2.38 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.49; LRMS m/z Cale para C27 H28 N6 O2 468.6; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 469. EJEMPLO 39 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Bencil-f4'-(5-met¡l-n.2.41oxadiazol-3-il)-b¡fenil-4-ilmetin-p¡ridin-2-ilmetil- amina Método de purificación A; peso aislado = 3.96 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.73; LRMS m/z Cale para C29 H26 N4 O 446.6; obs LRMS APCI (M+1) m/z 447.
EJEMPLO 40 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 5-Metil-3- 4,-r(S)-2-(3-metil-ril2,41oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetin- bifenil-4-MH1 ,2,41oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 5.02 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.6; LRMS m/z Cale para C23 H23 N5 O2 401.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 402.
EJEMPLO 41 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 5-Metil-3-l4,-r(R)-2-(3-metil-ri.2.41oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetin- bifenil-4-il)-[1 ,2,41oxadiazol Método de purificación A; peso aislado = 5.71 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =3.58; LRMS m/z Cale para C23 H23 N5 O2 401.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 402. EJEMPLO 42 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 4-(1-r4'-(5-Metil-ri,2,41oxadiazol-3-iH-bifenil-4-ilmetin-azetidin-3-il - morfolina Método de purificación A; peso aislado = 11.6 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =90; Rt =5.45; LRMS m/z Cale para C23 H26 N4 O2 390.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 391.
EJEMPLO 43 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: r4,-(5-Met¡l-n.2.41oxadiazol-3-il)-b¡fenil-4-ilmetill-(3-pirazol-1-il-bencil)- amina Método de purificación A; peso aislado = 8.79 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =95; Rt =5.8; LRMS m/z Cale para C26 H23 N5 O 421.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 422.
EJEMPLO 44 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-r4'-(5-metil-n.2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin-quinoxal¡n-2- ilmetil-amina Método de purificación A; peso aislado = 7 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.7; LRMS m/z Cale para C26 H23 N5 O 421.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 422. EJEMPLO 45 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: f1-Metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-r4'-(5-metil-M.2,41oxadiazol-3-il)-bifen¡l-4- ilmetill-amina Método de purificación A; peso aislado = 1.27 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.35; LRMS m/z Cale para C21 H21 N5 O 359.4; obs LRMS APCI (M+1) m/z 360.
EJEMPLO 46 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (7-Metil-imidazori,2-a1piridin-2-ilmetil)-r4'-(5-metil-n.2.41oxadiazol-3-il)- bifenil-4-ilmetiH-am?na Método de purificación A; peso aislado = 1.21 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.43; LRMS m/z Cale para C25 H23 N5 O 409.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 410.
EJEMPLO 47 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (6-Metil-imidazof1.2-alp¡r¡din-2-ilmetil)-r4'-(5-metil-ri.2.4loxadiazol-3-il)- bifenil-4-ilmetil]-amina Método de purificación A; peso aislado = 1.54 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.4; LRMS m/z Cale para C25 H23 N5 O 409.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 410. EJEMPLO 48 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (S-Metil-imidazon^-alpiridin^-ilmetin-r^-fS-metil-íl.?^loxadiazol-a-il)- bifenil-4-ilmetMl-amina Método de purificación A; peso aislado = 2.02 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.4; LRMS m/z Cale para C25 H23 N5 O 409.5; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 410.
EJEMPLO 49 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 4 1-f4'-(5-Metil-f1,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetill-p¡peridin-4-il)- morfolina.
Método de purificación A; peso aislado = 0.74 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.35; LRMS m/z Cale para C25 H30 N4 02 418.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 419.
EJEMPLO 50 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-r4,-(5-metil-ri.2.41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡l1-f2-(4-metil-t¡azol-5- il)-etil]-amina Método de purificación A; peso aislado = 1.31 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.55; LRMS m/z Cale para C23 H24 N4 O S 404.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 405. EJEMPLO 51 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Pimetil-(2-f1-r4'-(5-metil-ri.2.41oxadiazol-3-il)-bifen¡l-4-ilmetin-pipe din^- il)-etil)-amina Método de purificación A; peso aislado = 1.24 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.49; LRMS m/z Cale para C25 H32 N4 O 404.6; obs LRMS APCI (M+1) m/z 405.
EJEMPLO 52 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (3-Metox¡-propil)-r4'-(5-met¡l-n.2.4loxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmetill-(1- metil-piperidin-4-¡l)-amina Método de purificación A; peso aislado = 1.63 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.47; LRMS m/z Cale para C26 H34 N4 02 434.6; obs LRMS APCI (M+1) m/z 435.
EJEMPLO 53 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: r3-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-propilHr4'-f5-metil-ri.2,41oxadiazol-3-¡l)- bifeni -illmetiD-amina Método de purificación A; peso aislado = 15.72 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.72; LRMS m/z Cale para C24 H27 N5 O 401.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 402.
EJEMPLO 54 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (1.5-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetilHr4'-( 5-metil-M ,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil- 4-¡i]metil)-amina Método de purificación A; peso aislado = 14.92 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.68; LRMS m/z Cale para C22 H23 N5 O 373.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 374.
EJEMPLO 55 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1 -Metil-4-f (S)-1 -r4'-(5-metil-M ,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetip- pirrolidin-2-ilmetil}-piperazina Método de purificación A; peso aislado = 20.15 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.45; LRMS m/z Cale para C26 H33 N5 O 431.6; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 432.
EJEMPLO 56 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (2-Metoxi-2-metil-prop¡l)-r4'-(5-metil-p ,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡ll- amina Método de purificación A; peso aislado = 15.01 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.75; LRMS m/z Cale para C21 H25 N3 02 351.4; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 352.
EJEMPLO 57 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-f4'-(5-metil-f1,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin-(2-metil-tiazol-4- ilmetiO-amina Método de purificación A; peso aislado = 16.34 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.8; LRMS m/z Cale para C22 H22 N4 O S 390.5; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 391.
EJEMPLO 58 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-(4-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-r4'-(5-metil-f1 ,2,41oxadiazol-3-in- bifenil-4-ilmetill-amina Método de purificación A; peso aislado = 16.19 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.55; LRMS m/z Cale para C22 H23 N5 O 373.5; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 374.
EJEMPLO 59 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 4-((R)-1-r4'-(5-Metil-f1,2,4loxadiazol-3-¡l)-bifenil-4-ilmetill-pirrolidin-2- ilmetil}-morfolina Método de purificación A; peso aislado = 18.66 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.55; LRMS m/z Cale para C25 H30 N4 O2 418.5; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 419.
EJEMPLO 60 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1-((S)-1-f4'-(5-Metil-í1,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡n-pirrolid¡n-3-il>- piperidina Método de purificación A; peso aislado = 18.08 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.53; LRMS m/z Cale para C25 H30 N4 O 402.5; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 403.
EJEMPLO 61 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 1-Metil-4-((S)-1-r4'-(5-met¡l-ri ,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡n- pirrolidin-3-il}-piperazina Método de purificación A; peso aislado = 12.04 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.5; LRMS m/z Cale para C25 H31 N5 O 417.6; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 418.
EJEMPLO 62 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 4-((S)-1-r4'-(5-Metil-ri ,2,41oxadiazol-3-¡l)-bifenil-4-ilmetin-P¡rrolidin-3-il>- morfolina Método de purificación A; peso aislado = 16.1 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.53; LRMS m/z Cale para C24 H28 N4 O2 404.5; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 405.
EJEMPLO 63 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (SH '-f4'-(5-Metil-p ,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetill-p ,3'lbipirrolidinilo Método de purificación A; peso aislado = 17.66 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.5; LRMS m/z Cale para C24 H28 N4 O 388.5; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 389.
EJEMPLO 64 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Éster etilico del ácido 6-(r4'-(5-metil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin- am¡no)-6,7-dihidro-5H-pirrolizina-1-carboxílico Método de purificación A; peso aislado = 14.6 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.88; LRMS m/z Cale para C26 H26 N4 03 442.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 443.
EJEMPLO 65 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: (1-Bencil-1H-pirazo -ilmetil)-r4'-(5-metil-n,2,41oxadiazol-3-il)-bifeni - ilmetill-amina Método de purificación A; peso aislado = 15.65 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.93; LRMS m/z Cale para C27 H25 N5 O 435.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 436.
EJEMPLO 66 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-f4'-(5-metil-f1,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡n-(tetrahidro-piran-4- MmetiP-amina Método de purificación A; peso aislado = 17.59 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.7; LRMS m/z Cale para C23 H27 N3 O2 377.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 378.
EJEMPLO 67 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-[4'-(5-metil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetip-Pirimidin-4-ilmetil- amina Método de purificación A; peso aislado = 16.86 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.65; LRMS m/z Cale para C22 H21 N5 O 371.4; obs LRMS APCI (M+1 ) m/z 372.
EJEMPLO 68 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 2-f4-Cloro-fenil)-6-r4'-(5-metil-p,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin- 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pir¡midina Método de purificación A; peso aislado = 1.13 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =93; Rt =6.2; LRMS m/z Cale para C29 H24 Cl N5 O 494.0; obs LRMS APCI (M+) m/z 494.
EJEMPLO 69 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: 6-r4'-(5-Metil-ri,2,41oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetin-2-piridin-4-il-5.6.7,8- tetrahidro-piridor4,3-dlpirimidina Método de purificación A; peso aislado = 11.01 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.57; LRMS m/z Cale para C28 H24 N6 O 460.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 461.
EJEMPLO 70 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil^'-td-metil-ri^^loxadiazol-S-iD-bifenil^-ilmetin-quinolin-S-ilmetil- amina Método de purificación A; peso aislado = 17.37 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =6.03; LRMS m/z Cale para C27 H24 N4 O 420.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 421.
EJEMPLO 71 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-r4'-(5-met¡l-í1.2.4loxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡n-tiofen-2-ilmetil- amina Método de purificación A; peso aislado = 18.05 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =5.9; LRMS m/z Cale para C22 H21 N3 O S 375.5; obs LRMS APCI (M+1) m/z 376.
EJEMPLO 72 - PROCEDIMIENTO GENERAL A: Metil-r4,-(5-metil-ri.2,41oxadiazol-3-il)-b¡fenil-4-ilmet¡n-(2-fenil-t¡azol-4- ilmetiP-amina Método de purificación A; peso aislado = 16.33 mg; pureza HPLC (%) a 220 nM =100; Rt =6.18; LRMS m/z Cale para C27 H24 N4 O S 452.6; obs LRMS APCI (M+1) m/z 453.
Determinación de actividad biológica Se puede determinar la afinidad in vitro de los compuestos en la presente invención en los receptores H3 de la histamina humana o de rata conforme al procedimiento siguiente. Se homogeneiza cerebro frontal de rata congelado o cerebro frontal humano post-mortem en 20 volúmenes de Tris HCl 50 mM frío que contiene MgCI2 2 mM (pH hasta 7.4 a 4 grados C). Se centrifuga entonces el homogeneizado a 45,000 G durante 10 minutos. El sobrenadante se decanta y el sedimento de membranas se resuspende por Polytron en Tris HCl 50 mM frío que contiene MgCI2 2 mM (pH hasta 7.4 a 4 grados C) y se centrifuga nuevamente. El sedimento final se resuspende en Tris HCl 50 mM que contiene MgCI2 2 mM (pH hasta 7.4 a 25 grados C) a una concentración de 12 mg/mL. Las diluciones de los compuestos se realizan en DMSO/tampón Tris 50 mM al 10% (pH 7.4) (a 10 veces la concentración final, para que la concentración final de DMSO sea 1 %). Las incubaciones se inician por la adición de membranas (200 microlitros) a placas de polipropileno de 96 pocilios con fondo V que contienen 25 microlitros de diluciones del fármaco y 25 microlitros de radioligando (concentración final de 3H-N-metilhistamina 1 nM). Después de una incubación de 1 hora, se filtran rápidamente las muestras de análisis a través de filtros Whatman GF/B y se aclaran con tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7.4) usando un recolector de células Skatron. Se cuantifica la radiactividad usando un contador de centelleo BetaPlate. El porcentaje de inhibición de unión específica se puede determinar entonces para cada dosis del compuesto, y se puede calcular un valor CI50 o Ki a partir de estos resultados.

Claims (8)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
  2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: m = 1 , 2 ó 3, n = 1 , 2 ó 3, Xm y Xn se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I, alquilo C C6 (opcionalmente sustituido con F), alcoxilo C Cß (opcionalmente sustituido con F), (alquilo CrC6)-S(O)p (opcionalmente sustituido con F, NO2, COOH, COOR9, CONR10R11; en el que R9 es hidrógeno, alquilo CrCe (opcionalmente sustituido con F), arilo, heteroarilo, alquil CrCß-arilo, alquil C C6-heteroarilo; R10 y R11 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-?-C6, arilo, heteroarilo, alquil CrC6-(arilo), o R10 y R11, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-8 átomos con hasta 3 heteroátomos adicionales, incluyendo N, O, S; y p = 0, 1 ó 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos u OH; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C-?4; heterocicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquil CrC -carbonilo; aril C6-C10.sulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo C C2; y heteroarilo de 5-10 miembros; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C-i-Cß opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C14; o R1 y R2, junto con el nitrógeno del grupo NR1R2, forman un anillo de 4-7 miembros, en el que uno de los carbonos en el anillo está opcionalmente reemplazado con O, S, NR6, o CO, y el anillo está opcionalmente condensado a un arileno C6-C?0 y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos alquilo C C4, donde R6 es hidrógeno; alquilo C C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C C4, alcoxi d-C2, arilo C6-C?0, alquilamino CrC^carbonilo, ciano; arilo C6-C?0 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C C2; o alquil C C -carbonilo; o R1 y R3, junto con el nitrógeno del grupo NR1R3, forman un anillo de 4-7 miembros, en el que uno de los carbonos en el anillo está opcionalmente reemplazado con O, S, NR6 , o CO, y el anillo está opcionalmente condensado a un arileno C6-C o y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos alquilo CrC4, donde R6 es hidrógeno; alquilo C Cs opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo CrC , alcoxi C C2, arilo • C6-C?0, alquilamino CrC4.carbonilo, ciano; arilo Cß-C-io opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C-?-C2; o alquil C?-C - carbonilo; R4 es hidrógeno, o alquilo C Cs opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; y R5 es hidrógeno; alquilo CrC6 (opcionalmente sustituido con F); alcoxilo CrCe (opcionalmente sustituido con F). 2.- El compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es hidrógeno. 3.- El compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman el anillo pirrolidina de 5 miembros, y R3 es hidrógeno. 4.- El compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman el anillo pirrolidina de 5 miembros y R3 es hidrógeno, R5 es etilo, X?.3 es metilo. 5.- El compuesto 4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-carbaldehído. 6.- Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: dimetil-[4'-(5-metíl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmetil]-amina; 1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-
  3. 3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidina;
  4. 4-[4'-(
  5. 5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-1 ,4-diaza- biciclo[3.2.2]nonano; 4-[4,-(5-metil-[1 ,2,4]oxadíazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]- morfolina; 2-{etil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bífenil-4-ilmetil]-amino}- etanol; 5-metil-3-(4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol; 2-{4-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-pirimidina; 1-{1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil)-4-fenil-piperidin-4-il}-etanona; 1 -[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-4-propil-piperazina; {1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-etil}-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina; {1- [4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-etil}-(3-morfolin-4-il-propil)-amina; 2-(etil-{1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-etil}-amino)-etanol; N,N-dietil-N'-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-butano-1 ,4-d¡amina; N-Butil-N-metil-N'-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-etano-1 ,2-diamina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-(3-metil-piridin- 2-ilmetil)-amina; 1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-4-(3-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepano; 3-[4'-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol; 1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-4-(
  6. 6-metil-píridin-2-il)-[1 ,4]diazepano; 5-Metil-3-[4'-((S)-3-propoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-[1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(S)-3-(2-etoxi-ethoxi)-pirrolidín-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5-metil-[1 ,2,4)oxadiazol; 3-{4'-[(S)-3-(2-metoxi-ethox¡)-pirrol¡din-1-¡lmetil]-bifenil-4-il}-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(R)-3-(2-etoxí-etoxi)-pírrolidin- 1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol; 5-Metil-3-[4'-((R)-3-propox¡- pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-[1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(R)-3-(3-metoxi-propoxi)- pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol; 3-{4'-[(S)-3-(3-metoxi- propoxi)-pirrolidín-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol; etil-[4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ílmetil]-pirid¡n-3-ilmetil-amina; 5-metil-3-[4'-(3- pirrolidín-1-il-azetídin-1-ilmetil)-bifen¡l-4-il]-[1 ,2,4]oxadiazol; N,N-dimetil-2-{1-[4'- (5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidin-4-ilox¡}-acetamida; N-etil-N-metil-2-{(R)-1-[4'-(5-metíl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrol¡din-3-iloxi}-acetamida; 1-(6-metoxi-piridin-2-il)-4-[4'-(5-met¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperazina; lsopropil-{[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]metil}-(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina; ciclopropil-[4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil)-(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina; l-H'-ÍS-Metil-Il ^^joxadiazol-S-i -bifeniM-ilmetiH-pirimidin^-il-[1 ,4]diazepano; metil-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-[4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; ester metílico del ácido {4-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetíl]-piperazin-1-il}-acético; 1-(1-metil- 1H-imidazol-2-ilmetil)-4-[4'-(5-met¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l)-bifen¡l-4-ilmetil]-piperazina; {(S)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidin-2-¡l}-metanol; N-metil-2-{4-[4'-(5-metíl-[1 ,2,4)oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-nicotinamida; bencil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmetil]-piridin-2-ilmetil-amina; 5-metil-3-{4'-[(S)-2-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-il}-[1 ,2,4]oxadiazol; 5-metil-3-{4'-[(R)-2-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-bifenil-4-¡l}-[1 ,2,4]oxadiazol; 4-{1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-azetidin-3-il}-morfolina; [4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l)-bifenil-4-ilmetil]-(3-pirazol-1-il-bencil)-amina; metil-[4'-(5- metíl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmet¡l]-quinoxalin-2-ilmet¡l-amina; (1-metil- I H-imidazol^-ilmeti -^'-ÍS-metil-tl ^^joxadiazol-S-i -bifeniM-ílmetilj-amina; (
  7. 7-metil-imídazo[1 ,2-a]piridin-2-ilmetil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil- 4-ilmetil]-amina; (6-metil-ímidazo[1 ,2-a]p¡ridin-2-ilmetil)-[4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; (5-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilmetíl)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l)-bifen¡l-4-ilmetil)-amina; 4-{1 -[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidin-4-il}-morfolina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-amina; dimetil-(2-{1 -[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-piperidin-4-il}-etil)-amina; (3-metoxi-propil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amina; [3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-propil]-{[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]metil}-amina; (1 ,5-dimetíl-1 H-pirazol-4-ilmetil)-{[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]metil}-amina; 1-metil-4-{(S)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ilmetil}-piperazina; (2-metoxi-2-metil-propíl)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4)oxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmetil]-amina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-amina; metil-(4-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina; 4-{(R)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l)-bifenil-4-¡lmetil]-pirrolidin-2-ilmetil}-morfolina; 1-{(S)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l)-bifenil-4-ilmetil]-pírrolidin-3-il}-piperid¡na; 1 -metil-4-{(S)-1 -[4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-piperazina; 4-{(S)-1-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-morfolina; (S)-1 '-[4'-(5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-[1 ,3']bipirrolidinilo; éster metílico del ácido 6-{[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-6,7-dihidro- 5H-pirrolizina-1 -carboxílico; (1-bencil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-[4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmetil]-amina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-¡l)-bifenil-4-ilmetil]-(tetrahidro-piran-4-ilmetíl)-amina; metil-[4'-(5-metil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidin-4-ilmetil-amina; 2-(4-cloro-fenil)-6-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-¡lmetil]-5,6,7,
  8. 8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidina; 6-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-2-pirídin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-quinolin-8-ilmetil-amina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4)oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-tiofen-2-ilmetil-amina; metil-[4'-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amina; y 1-[4'-(1-pirrolidin-1-iletil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol. 7 - Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o dolencia que puede tratarse antagonizando los receptores 3 de la histamina, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula I tal como se describió en la reivindicación 1 , y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8.- El uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno o dolencia que puede tratase antagonizando los receptores 3 de la histamina en un mamífero. 9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I tal como se describió en la reivindicación 1 , y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10.- El uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno o dolencia seleccionado entre el grupo que consiste en depresión, trastornos del ánimo, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tubo digestivo, hiper e hipomotilidad y secreción acida del tubo digestivo en un mamífero. 11.- El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el trastorno o la dolencia se selecciona del grupo que consiste en trastornos de la ansiedad, trastorno de déficit de la atención con hiperactividad, enfermedades respiratorias y obesidad. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el trastorno o la dolencia es una enfermedad respiratoria seleccionada del grupo que consiste en síndrome disneico del adulto, síndrome disneico agudo, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica. 13.- Una composición farmacéutica para tratar la rinitis alérgica, congestión nasal o congestión alérgica que comprende (a) un compuesto antagonista del receptor H3 de fórmula 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable; (b) un antagonista del receptor H1 o su sal farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los ingredientes activos (a) y (b) anteriormente mencionados están presentes en cantidades que tornan la composición eficaz para tratar la rinitis alérgica, la congestión nasal o la congestión alérgica. 14.- Una composición farmacéutica para tratar la depresión y el trastorno del ánimo, que comprende: (a) un compuesto antagonista del receptor H3 de fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable; (b) un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores o su sal farmacéuticamente aceptable; (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los ingredientes activos (a) y (b) anteriormente mencionados están presentes en cantidades que tornan la composición eficaz para tratar la depresión y el trastorno del ánimo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, un método para el tratamiento de un trastorno o dolencia que se puede tratar antagonizando los receptores H3 de la histamina, comprendiendo el método administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente, y un método para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado del grupo que consiste en depresión, trastornos del ánimo, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de la atención (ADD), trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tubo digestivo, hiper e hipomotilidad y secreción acida del tubo digestivo, comprendiendo el método administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente. PFIZER P06/2355F
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