MXPA06008665A

MXPA06008665A - Moduladores del receptor de histamina-3

Info

Publication number: MXPA06008665A
Application number: MXPA/A/2006/008665A
Authority: MX
Inventors: Travis T Wager; Ramalakshmi Yegna Chandrasekaran
Original assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2004-02-02
Filing date: 2006-08-01
Publication date: 2006-12-13

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido en la presente memoria descriptiva, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, un método de tratamiento de una alteración o trastorno que se puede tratar mediante la modulación de los receptores H3 de la histamina, el procedimiento comprende la administración a un mamífero que necesite tal tratamiento de un compuesto de fórmula I como se ha descrito antes, y un método de tratamiento de una alteración o trastorno seleccionado del grupo que consiste en depresión, alteraciones del estado deánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, trastornos del movimiento, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper e hipomotilidad y secreciónácida del tracto gastrointestinal, el método comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula I como se ha descrito en antes.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE HISTAMINA-3 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos de fórmula I descritos en la presente memoria descriptiva, a una composición farmacéutica que comprende tales compuestos y a métodos de tratamiento de trastornos o afecciones que pueden tratarse mediante la modulación de los receptores de histamina H3 usando tales compuestos. La histamina es un mediador bien conocido en las reacciones de hipersensibilidad, tales como alergias, fiebre del heno y asma, que habitualmente se tratan con antagonistas de la histamina o "antihistamínicos". También se ha establecido que los receptores de histamina existen en al menos dos tipos diferentes, denominados receptor H, o HR, y receptor H2, o H2R. Se cree que un tercer receptor de histamina, el receptor H3, desempeña un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central, donde se piensa que el receptor H3 está dispuesto presinápticamente en las terminaciones nerviosas histaminérgicas (Nature, 302, S32-837 (1983)). La existencia del receptor H3 se ha confirmado con el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 (Nature, 327, 117-123 (1987)) y posteriormente se ha mostrado que regula la liberación de sus neurotransmisores en tanto el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, en particular en los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal. Una serie de enfermedades o trastornos se pueden tratar con ligandos del receptor H3 de la histamina, en los que el ligando de H3 puede ser un antagonista, un agonista inverso, un agonista o un agonista parcial, véase: (Imamura y col., Circ. Res., (1996) 78, 475-481 ); (Imamura y col., Circ. 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Tales enfermedades o afecciones incluyen trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo de miocardio; procesos de memoria, demencia y trastornos de la cognición tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad por déficit de atención; írasíornos neurológicos tales como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia y crisis o convulsiones; cáncer tales como carcinoma cutáneo", carcinoma tiroideo medular y melanoma; trastornos respiratorios tales como asma; trastornos del sueño tal como narcolepsia; disfunción vestibular tal como la enfermedad de Meniere; trasíornos gasírointestinales, inflamación, migrañas, trasíornos del movimienlo, obesidad, dolor y choque sépfico. Los aníagonisías del recepíor H3 lambién se han descriío aníeriormeníe en, por ejemplo, los documentos WO 03/050099, WO 02/0769252 y WO 02/12224. El receptor H3 de la hisíamina, o H3R, regula la liberación de histamina y de otros neurolransmisores, incluidas la serotonina y la acetilcolina. El H3R es relativamente específico de neuronas e inhibe la liberación de ciertas monoaminas tales como hisfamina. El aníagonismo selecíivo del H3R aumenía los niveles de hisíamina cerebral e inhibe acíividades íales como el consumo de alimentos mientras minimiza las consecuencias periféricas inespecíficas. Los aníagonistas del receptor incremenían la síníesis y liberación de hislamina cerebral y de oirás monoaminas. Medianíe esle mecanismo, inducen un esíado de vigilia prolongada, una función cognitiva mejorada, una reducción en la ingesta de alimentos y la normalización de los reflejos vestibulares. De acuerdo con esfo, el recepíor es una diana importante para los nuevos productos íerapéuíicos en la enfermedad de Alzheimer, los ajusfes del esíad de ánimo y de la aíención, incluido el írasíorno de hiperacíividad por déficif de atención (ADHD), deficiencias cogmtivas, obesidad, mareos, esquizofrenia, epilepsia, írasíornos del sueño, narcolepsia y frastornos del movimiento, y diversas formas de ansiedad. La mayoría de los antagonistas del receptor H3 de la hisfamina hasla la fecha se asemejan a la hisíamina en que poseen un anillo ¡midazol que puede esíar susliíuido, como se ha descriío, por ejemplo, en el documento WO 96/38142. Se ha demostrado que los compuesíos neuroactivos sin imidazol tales como las beta histaminas (Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111: 72-84) poseen alguna actividad de receptor H3 de la histamina pero con poca poíencia. Los documeníos EP 978512 y EP 0982300A2 describen alquilaminas sin imidazol como aníagonislas del receplor H3 de la histamina. El documento WO 00/06254 describe alquilaminas sin ¡midazol como ligandos del receptor 3 de la histamina. En los documentos WO 02/32893 y WO 02/06233 se describen otros antagonistas del receptor.

Esta invención está dirigida a moduladores del receptor H3 de la histamina, incluidos los antagonistas y los agonistas inversos, útiles pata tratar los trastornos enumerados en los párrafos precedentes. Los compuestos de esta invención son allamenle selecíivos por el receptor H3 de la histamina frente a otros receptores de histamina y poseen excepcionales propiedades de disposición de fármacos (farmacocinéticas). En particular, los compuestos de esta invención distinguen de forma selectiva los receptores H3R de otros subíipos de receptor H1 R, H2R. En vista del interés de ia materia en los agonistas, los agonistas inversos y los antagonistas del recepíor H3R de ¡a histamina, la aparición de nuevos compuestos que interaccionen con el receptor H3 de la histamina sería una coníribución muy deseable a la materia. La presente invención proporciona tal contribución a la materia según el hallazgo de que una clase nueva de ciclobutil arildiaminas íiene una afinidad específica y elevada por el recepíor H3 de la hisíamina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esla invención está dirigida a un compuesto de la fórmula I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por N3, OR4 y NR2R3; R2 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo construido por hidrógeno; alquilo de C Cs opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido con un sustiíuyeníe seleccionado del grupo consíituido por OH, de uno a cuatro alquilo de C C4, cicloalquilo de C3-C7, dialquilamino de C C4, arilo de Ce-Cu opcionalmente sustituido con un halógeno y opcionalmente susíituido con ariloxi de C6-C10 opcionalmente sustiíuido con uno a dos halógenos, y heíeroarilo de 5-10 miembros opcionaimeníe sustituido con un grupo arilo de C6-C-?0 y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?-C4; cicloalquilo de C3-C ; arilo de C6-C14; heterocicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilcarbonilo de C C ; ariisulfonilo de C6-C?0 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C C2; heteroarilo de 5-10 miembros; y aril C6-C1 -alquilen Co-C4-0-alquilo C0-C4, donde cada alquilo de C0-C y cada alquileno de C0-C4 está opcionalmeníe susíituido con uno a cuaíro alquilo de C C4; donde R3 puede además seleccionarse del grupo consíituido por: arilcarbonil C6-C14-arilo C6-C-?4; arilcarbonil C6-C-?4 heterocicloalquilo de 3-8 miembros; cicloalquilcarbonil C3-C8-arilo de C6-d ; cicloalquilcarbonil C3-C8 heterocicloalquilo de 3-8 miembros; heterocicloalquilcarbonil de 3-8 miembros-arilo de C6-C? ; y heíerocicloalquilcarbonil de 3-8 miembros-heterocicloalquilo de 3-8 miembros; o R3 y R2 junio con el nitrógeno del grupo NR2R3 forman un primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, en el que uno de los carbonos en el primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros se sustituye opcionalmente por O, S, NR2 , o de CO, y el primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente condensado a un arileno de C6-C?0 y está opcionalmente sustituido en un carbono dei anillo con un sustiíuyeníe seleccionado del grupo constituido por heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente susíiluido con uno o más halógenos y opcionalmenle suslituido con uno o más alquilo de C C2, alcoxi de C C4 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de d-C2 y opcionalmente sustituido con uno o más dialquilaminocarbonilo de CrC-4, y uno o dos alquilo de C C4 opcional e independientemente sustiíuidos con uno o más alcoxi de CrC2; donde R2 es hidrógeno; alquilo de C C8 opcionalmeníe sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con un sustiíuyeníe seleccionado del grupo consíituido por halógeno, alquilo de Cr C4, alcoxi de C?-C2, arilo de C6-C-?0, alquilaminocarbonilo de C?-C4 y ciano; grupo alquilo de CrC4 opcionalmeníe susíiluido con un susíiíuyeníe seleccionado eníre el grupo consíiíuido por alcoxicarbonilo de C C2, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustiíuido con uno o más alquilo de CrC2, de uno a cuaíro alquilo de C C4, cicloalquilo de C3-C7 y arilo de C6- C? ; arilo de C6-C?o opcionalmeníe susliíuido con uno o dos alquilo de C?-C2; alquilcarbonilo de C C4; o arii C6-C?4-alquilep Co-C4-0-alquilo Co-C , donde cada alquilo de C0-C y cada alquileno de C0-C esíá opcionalmeníe susíiíuido con de uno a cuaíro alquilo de C C ; R4 es hidrógeno; alquilo de C Cs opcionalmeníe susíiíuido con 1 a 4 halógenos; alquilo de CrC4 opcionalmeníe susfifuido con un sustituyente seleccionado del grupo constiíuido por cicloalquilo de C3-C7, heíeroarilo de 5-10 miembros, y arilo de Cß-C? opcionalmenle susíituido con un sustiíuyeníe seleccionado del grupo consfituido por uno, dos o tres halógenos, ciano, uno o dos alcoxi de C C2, di o trifluoroalquilo de C C2, alquilo de C^-C4 opcionalmeníe suslifuido con ariisulfonilo de Ce-Cío, niíro y heleroarilo de 5-10 miembros; heíeroarilo de 5-10 miembros opcionalmeníe condensado con un grupo arileno de C6-C?o que esíá opcionalmeníe susíituido con uno o más halógenos o uno o más alcoxi de CrC2, donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente susíiluido con un susíiíuyente seleccionado del grupo constiíuido por: arilo de C6-C?o opcionalmeníe susíiluido con uno o más halógenos, uno o más alcoxi de C C2 o uno o más alquilo de C-¡-C2; arilcarboniio de Ce-Cío opcionalmeníe susíituido con uno o más halógenos; uno o más halógenos; de uno a tres grupos alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más arilo de C6-C?0 opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos o uno o más alcoxi de CrC2; di o trifluoroalquilo de C C2; de 1 a 2 grupos alcoxi de C C2; heterocicloalquilo de 3-8 miembros; heteroarilamino de 5-10 miembros; alquilaminocarbonil C?-C2-alquilamino C C2; arilaminocarbonilo de Ce-Cío; arilaminocarbonil C6-C?o-alquilamino C?-C2 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos en el resto arilo de arilaminocarbonilo de Ce-Cío; heíeroarilo de 5-10 miembros opcionalmeníe sustituido con uno o más arilo de C6-C?o o uno o más alquilo de C C2; ariloxi de Ce-Cío opcionalmente sustiíuido con uno o más alcoxi de C-?-C2 o uno o más halógenos; y dialquilamino de C1-C4; arilo de C6-C?4 opcionalmeníe susíiluido con uno o más halógenos y opcionalmenle sustituido con uno o más ariloxi de C6-C?o opcional e independientemeníe susíiíuido con de uno a dos halógenos; aril Cß-Cu-alquilen C0-C4-O-alquilo C0-C , donde cada alquilo de CO- - y cada alquileno de Co- está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro alquilo de C?-C4; o ariisulfonilo de C6-C?0 opcionalmente sustituido con alquilo de Cr C2; R6 es hidrógeno, alquilo de C C o halógeno; R7 es hidrógeno, S02-alquilo de C1-C10, alquilo de OpCs opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, aril C6-C?4-alquilo de C0-C , heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C , o aril C6-C14-aIquilen C0-C4-O-alquilo C0-C4, donde cada alquilo de C0-C y cada alquileno de Co-C está opcionalmente sustituido con uno a cuatro alquilo de C C4; R10 es OH, halógeno o hidrógeno; R8 es CN, -CHR7NR2"R3" O de C(=NR12)-NR13R13', donde R13 y R13, son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo de CrC6 y R12 es hidrógeno, alquilo de C C6 OH, O-alquilo C C6, NH2, NH-alquilo C C6 o N(alqu¡lo C?-C6)2, o donde C(=NR12)-NR13R13, represenía un grupo heleroarilo de cinco miembros, donde R12 es O, NH o N-alquilo CrC6l R13 y R13, junios represenlan N o de CR13 unidos mediante un doble enlace al nitrógeno del grupo NR13R13', y R 3" es hidrógeno o alquilo de C-i-Cß; o cuando R8 está en orto a R6, R6 y R8 junto con los carbonos del anillo aromático al que R6 y R8 están unidos pueden formar un anillo caruociCiico de 5 miemuros; R2 es hidrógeno, alquilo de C?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, aril C6-C? -alquilo C0-C , heteroaril de 5-10 miembros-alquilo Co-C o aril C6-C?4-alquilen C0-C4-O- alquilo C0-C4, donde cada alquilo de C0-C y cada alquileno de C0-C4 está opcionalmente sustiíuido con uno a cuaíro alquilo de C C4; R3 es hidrógeno, alquilo de d-C8 opcionalmeníe susíiíuido con 1 a 4 halógenos, arilo de C6-C?4, arilcarbonil Ce-C -arilo C6-C?4, arilcarbonil C6-Ci4-heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cicloalquilcarbonil C3-C8-arilo Ce-C , cicloalquilarbonil C -C8-heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heíerocicloalquilo de 3-8 miembros, helerocicloalquilcarbonil de 3-8 miembros-arilo de C6-Cu o heíerocicloalquilcarbonil de 3-8 miembros-heterocicloalquilo de 3-8 miembros; o R3" y R2 junio con el niírógeno del grupo de CHR7 NR "R3" forman un segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, donde uno de los carbonos en el segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido por O, S, NR11 o de C=0, y el segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de C?-C4 u opcionalmente sustituido con OH, donde R11 es hidrógeno, alquilo de C?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C7-alquilo Co-C , aril C6-Cu-alquilo Co-C4, heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C4, o aril Cß-Cu-alquilen C0-C4-O-alquilo C0-C4, donde cada alquilo de C0-C4 y cada alquileno de C0-C4 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro alquilo de ^ ^4, y R7 es hidrógeno, alquilo de C C8 opcionalmente susíituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C -alquilo C0-C4, aril C6-Cu-alquilo C0-C4, heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C4, aril C6-Cu-alquilen C0-C4-O-alquilo C0-C , donde cada alquilo de C0-C4 y cada alquileno de C0-C4 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro alquilo de C C4 o SO2-alquilo C Cío. Esta invención también está dirigida a: una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de los recepíores H3 de hisíamina, en la que la composición comprende un compueslo de fórmula I como se ha descriío anles, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable; un método de tralamienlo de un írastorno o una afección que puede tratarse mediante la modulación de los receptores H3 de histamina, en la que el método comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula I como se ha descrito antes; y una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trasíorno o afección seleccionado de! grupo formado por depresión, alíeraciones del esíado de ánimo, esquizofrenia, írasíornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer, írasíorno de hiperaclividad por déficit de atención (ADHD), írasíornos psicóíicos, trasíornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, íraslornos del movimienlo, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de ias vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congesíión alérgica, congesíión, hipolensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del íracto Gl, hiper e hipomotilidad y secreción acida del irado gasíroinlesíinal, donde la composición comprende un compuesío de fórmula I como se ha descriío aníes, y opcionalmenle un vehículo farmacéuíicamente aceptable. Esía invención lambién esíá dirigida a un méíodo de fraíamienío de un írasíorno o afección seleccionado del grupo compuesfo por los írasíomos o afecciones enumerados en la preseníe memoria descripíiva, en la que el méíodo comprende adminisírar a un mamífero que necesiíe íal íraíamienío un compuesto de fórmula I como se ha descrito aníes. La invención íambién está dirigida a una composición que comprende un compuesto de fórmula I, un antagonista Hi de la histamina y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también está dirigida a un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, congesííón nasal y congesíión alérgica en un mamífero, en el que el méíodo comprende adminisírar un compuesío de fórmula I y un aníagonisía Hi de la hislamina a un mamífero que necesiíe íal íraíamienío. La invención lambién eslá dirigida a una composición que comprende un compuesto de fórmula I, un bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también está dirigida a un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo compuesto por uepresíon, alteraciones del estado de ánimo y esquizofrenia en un mamífero, en el que el método comprende administrar un compuesto de fórmula I y un bloqueador de la recaptación de neurotransmisor a un mamífero que necesite tal traíamiento. La composición farmacéuíica y el método de esta invención lambién pueden usarse para prevenir una recaída en un írastorno o afección descrita en los párrafos anteriores. La prevención de tal recaída se lleva a cabo mediante la administración a un mamífero que necesite tal prevención de un compuesto de fórmula I como se ha descrito anfes y se coníempla como un méíodo de íralamienío.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesío de la presenfe invención puede íener ceñiros ópíicos y, por tanío, puede exisíir en difereníes configuraciones enaníioméricas. La Fórmula I, como se ha representado antes, incluye iodos los enantiómeros, diastereómeros y otros esíereoisómeros de los compuestos representados en la fórmula I estrucíural, así como formas racémicas y otras mezclas de los mismos. Isómeros individuales se pueden obíener medianíe méíodos conocidos, lales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su producto intermedio. Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente, incluidos los compuesíos de fór uia I marcados isotópicamente para ueíecíarse mediante PET o SPECT, también se encueníran dentro del alcance de la invención. Los isómeros cis y trans dei compuesto de fórmula I de la invención también están dentro del alcance de la ¡nvención. Cuando un primer grupo o sustiluyeníe está susíiíuido con dos o más grupos o susíiíuyeníes, la invención incluye sin limitación, modalidades en las que está presente una combinación de tales grupos o sustituyentes. Por ejemplo, un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmeníe sustiíuido con un susíiíuyeníe seleccionado del grupo consliíuido por "halógeno, alquilo de d-C , alcoxi de CrC2, arilo de C6-C10, alquilaminocarbonilo de d-C y ciano" es un heíeroarilo de 5-10 miembros que puede estar sustiíuido con cualquiera de los susliluyent.es dentro de las comillas o con una combinación de los sustiíuyeníes deníro de las comillas. Cuando un primer grupo o susíifuyeníe esíá susliluido con dos o más grupos o sustituyentes, se entiende que el número de tales sustiíuyentes puede no superar el número de posiciones en el primer grupo o sustituyente que están disponibles para la susíitución. El término "alquilo" se refiere a cadenas lineales o ramificadas de átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son grupos alquilo saturados de CrC6, que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares, incluidas todas las formas regioisoméricas de los mismos, y formas de cadena lineal y ramificada de los mismos. El término "alquilo" también se usa para indicar cadenas lineales o ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, tales como vinilo, alilo, butenilo y similares, así como cadenas lineales o ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono, tales como etinilo, propargilo, butinilo y similares. El término "arilo" indica un hidrocarburo cíclico, aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. Los íérminos "alcoxi" y "ariloxi" indican "O-alquilo" y "O-arilo", respecíivamenle. El férmino "cicloalquilo" indica un grupo cíclico de átomos de carbono, en el que el anillo formado por los átomos de carbono puede estar saturado o puede comprender uno o más dobles enlaces carbono-carbono en el anillo. Eníre los ejemplos de grupos cicloalquilo se incluyen ciclopropilo, ciclobufilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares, así como ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclobutadienilo, y similares. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" también se pretende que indique un grupo cíclico que comprende al menos dos anillos condensados, tales como adamantanilo, decahidronaftalinilo, norbornanilo, donde el grupo cíclico también puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono en uno o ambos anillos, tales como en biciclo[4.3.0]nona-3,6(1 )-dienilo, diciclopentadienilo, 1 ,2,3,4- teírahidronaftalinilo (tetralinilo), indenilo y similares. El término "halógeno" representa cloro, fluoro, bromo y yodo. El íérmino "heíeroarilo" indica un grupo aromáíico monocíclico o bicíclico en el que uno o más áíomos de carbono están reemplazados por heteroáíorpos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroáfomos pueden ser iguales o difereníes. Los grupos heíeroarilo preferidos son anillos de cinco y seis miembros que coníienen de uno a íres heleroálomos seleccionados de forma independienle de oxígeno, nitrógeno y azufre. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco y seis miembros preferidos se incluyen benzo[b]tienilo, cromenilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, ¡sobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiazolilo, tienilo, friazinilo, triazolilo y xantenilo. El lérmino "heíerocicloalquilo" indica un sisíema cicloalquilo, en el que "cicloalquilo" se ha definido anles, en el que uno o más de los áíomos de carbono del anillo eslán reemplazados por un heleroátomo seleccionado del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Enfre los ejemplos de fales grupos heíerocicloalquilo se incluyen azabicicloheptanilo, azeíidinilo, benzazepinilo, 1 ,3-dihidroisoindolilo, indolinilo, lefrahidrofurilo, telrahidroquinolinilo, teírahidroisoquinolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo y íeírahidro-2H-1 ,4-tiazinilo. Un grupo cíclico puede esíar unido a oíro grupo de más de un modo. Si no se especifica una disposición de unión concreía, se quiere decir íodas las posibles disposiciones. Por ejemplo, el íérmino "piridilo" incluye 2-, 3- ó 4-piridiio, y ei íérmino "tieniio" incluye 2- ó 3-tieniio. El íérmino "C0-C " incluye la modalidad en la que no hay carbonos en una cadena. Por íanío, por ejemplo, los grupos "cicloalquil C3-C7- alquilo C0-C ", "aril C6-Cu-alquilo C0-C4", "heleroaril de 5-10 miembros- alquilo C0-C4" y "aril C6-Cu-alquilen C0-C4-O alquilo C0-C4" incluyen cicloalquilo de C3-C7, arilo de C6-Cu, heteroarilo de 5-10 miembros y aril C6-Cu-0- alquilo de C0-C4, respecíivamenfe. El íérmino "dialquilamino de C C4" se refiere a un grupo dialquilamino en el que cada grupo alquilo es de forma independiente un grupo alquilo de d-C . "Modulación de los receptores H3 de la hisíamina", como se usa en la presenfe memoria descripíiva, se refiere a acíuar como un modulador del recepíor H3 de la hislamina. Entre los ejemplos de los moduladores del recepíor H3 de la hisíamina se incluyen los aníagonisías del recepíor H3 de la histamina y los agonistas inversos del receptor H3 de la histamina. De igual modo, "modulación de los recepíores H3 de la hisíamina" incluye acíuar como un aníagonisía del recepíor H3 de la hisíamina e incluye acíuar como un agonisfa inverso del receptor H3 de la histamina. Una "forma de dosificación unifaria" como se usa en la presente memoria descripíiva es cualquier forma que conlenga una dosis uniíaría del compuesío de fórmula I. Una forma de dosificación unitaria puede estar, por ejemplo, en la forma de un comprimido o una cápsula. La forma de dosificación unitaria también puede estar en forma líquida, tai como una solución o una suspensión. Los moduladores del recepíor H3 de la hístamina de la invención son útiles para tralar, en particular, el ADHD, la obesidad, los írasíornos de ansiedad y las enfermedades respiratorias. Las enfermedades respiratorias que pueden íratarse mediante la presenfe invención incluyen el síndrome de dificulíad respiratoria del adulío, el síndrome de dificultad respiratoria agudo, la bronquiíis, la bronquiíis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis cística, el asma, el enfisema, la rinitis y la sinusitis crónica. Eníre los trastornos de ansiedad se incluyen, por ejemplo, el írasíorno de ansiedad generalizada, el íraslomo de pánico, PTSD y el írasíorno de ansiedad social. Enfre los íraslomos de ajusíe del esíado de ánimo se incluyen, por ejemplo, el esíado de ánimo deprimido, el trastorno mixto de ansiedad y esíado de ánimo deprimido, alteraciones de la conducta y el trasíorno mixto de alteraciones de la conducta y eslado de ánimo deprimido. Eníre los írasíornos de ajusíe de la atención se incluyen, por ejemplo, además del ADHD, trastornos por déficit de atención u oíros írasíornos cogniíivos causados por afecciones médicas generales. Entre los trasíornos psicóíicos se incluyen, por ejemplo, los írasíornos esquizoafectivos y la esquizofrenia; entre los trastornos del sueño se incluyen, por ejemplo, narcolepsia y enuresis. Ejemplos de los írastornos o afecciones que se pueden traíar con el compuesto, la composición y el método de esta invención también son los siguientes: depresión, incluida, por ejemplo, la depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacieníes con Parkinson, depresión iras infarto de miocardio, depresión en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), depresión subsindrómica sintomática, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por los malos tratos a menores, depresión posparto, depresión mayor DSM-IV, depresión mayor resistente al tratamienío, depresión grave, depresión psicóíica, depresión iras infarto cerebral, dolor neuropático, enfermedad depresivo maníaca, incluida la enfermedad depresivo maníaca con episodios mixtos y enfermedad depresivo maníaca con episodios depresivos, trasíorno afectivo estacional, depresión bipolar BP I, depresión bipolar BP II o depresión mayor con distimia; distimia; fobias, incluidas, por ejemplo, agorafobia, fobia social o fobias simples; írasfornos de la alimeníación, incluidos, por ejemplo, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa; dependencias químicas, incluidas, por ejemplo, las adicciones al alcohol, la cocaína, las anfeíaminas y oíros psicoeslimulanfes, morfina, heroína y oíros agonislas opioides, fenobarbital y otros barbitúricos, nicotina, diazepam, benzodiazepinas y otras susíancias psicoactivas, enfermedades de Parkinson, incluidas, por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolepsia o discinesias íardías; cefaleas, incluidas, por ejemplo, cefaleas asociadas con frastornos vasculares, síndrome de abstinencia; trasíornos mentales y de aprendizaje asociados con la edad; apatía, írasíorno bipolar; síndrome de la faíiga crónica; esírés agudo o crónico; írastorno de la conducía; írasforno cicioiímico; írastornos somaíoformes íales como el trasíorno de sornaíización, trastorno de la conversión, trasíorno del dolor, hipocondriasis, trastorno disfórmico corporal, trastorno indiferenciado y NOS somaloforme; incontinencia; trastornos por inhalación; trasíornos por intoxicación; manía; írastornos de oposición y desafío; neuropatía periférica; trastorno de estrés posíraumáíico; írasforno disfórico de la fase lútea tardía; trastornos específicos del desarrollo; síndrome súbito con SSRI o fracaso del paciente para mantener una respuesta satisfactoria al tratamiento del SSRI después de un periodo inicial de respuesta safisfactoria; y írasíornos de fie, incluido el síndrome de Tourette. Como se usa en la presente memoria descripiíiva, "mamífero" es cualquier miembro de la clase mamalia. Como ejemplo, el mamífero con necesidad del íralamienío o la prevención puede ser un ser humano. Como otro ejemplo, el mamífero con necesidad del tratamiento o la prevención puede ser otro mamífero distinto a un ser humano.

Un compuesío de fórmula I que sea de naíuraleza básica es capaz de formar una amplia variedad de sales difereníes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácido se preparan con facilidad medianíe el íraíamiento de los compuestos básicos con una cantidad sustancialmeníe equivalente del ácido mineral u orgánico escogido en un medio de solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado tal como metanol o eíanol. Tras la evaporación cuidadosa del solvente se obfiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales acidas farmacéuíicameníe acepíables del compuesto activo usado en la formulación de la composición farmacéutica de esta invención que son de naturaleza básica son aquéllos que forman sales de adición de ácido inocuas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos no limitantes de las sales se incluyen las sales de acetaío, benzoato, beta-hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butin-1 ,4-dioaío, caproaío, cloruro, clorobenzoato, ciírato, dihidrógenofosfaío, dinilrobenzoaío, fumaraío, glicolaío, hepíanoato, hexin-1 ,6-dioato, hidroxibenzoato, yoduro, lacíato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, meíoxibenzoato, meíilbenzoafo, monohidrógenofosfato, naftaleno-1 -sulfonaío, naftaleno-2-sulfonato, oxalato, fenilbuliralo, fenilpropionato, fosfato, ftalato, fiiacetaío, propanosulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberaío, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrafo, xilenosulfonato, fosfato ácido, citraío ácido, bitartrato, succinato, gluconato, sacarato, niírato, metanosulfonaío y pamoaío [es decir, 1 ,1 '-meíilen-bis(2- hidroxí-3-naftoato)]. En una modalidad preferida de la composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula I, un aníagonisía Hi de la hisíamina, y opcionalmeníe un vehículo farmacéuticamente aceptable, las caníidades combinadas del compuesfo de fórmula I y del antagonista Hi de la histamina son eficaces en el tratamiento de la afección seleccionada del grupo constituido por rinitis alérgica, congestión nasal y congestión alérgica. En ej'ernpios UT rnodaiiuaues de la composición, los antagonistas 1 11 de ?a histamina incluyen loratidina (Clarifin™), desloratidina (Clarinex™), fexofenadina (Allegra™) y cetirizina (Zyrtec™). En una modalidad preferida de la composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula I, un bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, las cantidades combinadas del compuesto de fórmula I y del bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor son eficaces en el tratamiento de la afección seleccionada del grupo constituido por depresión, trastornos del estado del ánimo y esquizofrenia. Entre los ejemplos de los bloqueadores de la recaptación de un neurotransmisor se incluyen los ¡nhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores no selectivos de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina, incluidos fluoxetina (Prozac™); sertralina (Zoloft™), descritos en la patente de EE.UU. n° 4,536,518 cedida a Pfizer Inc., incorporada en la presente memoria descriptiva como referencia; paroxetina (Paxil™); y ziprasidona (Geodon™), descritos en las patentes de EE.UU. n° 4,831 ,031 , 4,883,795 y 6,245,766, incorporada en la presente memoria descripíiva como referencia. Eníre los ejemplos de las modalidades de la preseníe invención se incluyen el compuesto de fórmula I en el que (A) R10 es hidrógeno, F u OH; (B) R6 es hidrógeno (C) R7 es hidrógeno o alquilo de CrC6, tal como metilo; (D) R8 es CHR7 NR2 R3 , preferentemente en el que R7 es hidrógeno y R3 y R2 junto con el nitrógeno del grupo de CHR7 NR2 R3 forman un segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, en el que uno de los carbonos en el segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmeníe reemplazado por O, S, NR11, o de C=0 y el segundo anillo alifáíico de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de C C u opcionalmente sustituido con OH, en el que R11 es hidrógeno, alquilo de C C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C7-alquilo Co-C4, aril C6-C14-alquilo C0-C4, heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C4 o aril Cß-Cu-alquilen C0-C4-O-alquilo C0-C4, donde cada alquilo de C0-C4 y cada alquileno de C0-C está opcionalmente sustituido con uno a cuatro alquilo de C C4; y más preferentemente en el que R7 es hidrógeno y R3" y R2' junto con el nitrógeno del grupo de CHR7 NR2 R3 forman un grupo pirrolidinilo, morfolinilo, 3-hidroxipirrolidinilo o piperidinilo; o en el que R7 es hidrógeno y R3 y R2 son cada uno iguales o un grupo alquilo de d-C4 diferente, tal como un grupo metilo para cada R3 y R2"; o o en el que R7 es hidrógeno o alquilo de C C6, íal como meíilo; y/o (E) R1 se selecciona del grupo consíituido por a) NR2R3, donde R2 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constiíuido por alquilo de C C4 opcionalmente sustiíuido con un susíiíuyente seleccionado del grupo constiíuido por OH, cicloalquilo de C3-C7, dialquilamino de C?-C , arilo de C6-Cu opcionalmeníe susíituido con uno o más halógenos y opcionalmente sustiluido con ariloxi de C6-C?o opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6-C?0 y opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos alquilo de CrC4. cicloalquilo de C3-C7; heterocicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilcarbonilo de CrC4. y ariisulfonilo de Ce-Cío opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C C2. o R2 y R3 junto con el nilrógeno del grupo NR2R3 forman un primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, en el que uno de los carbonos en el primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente reemplazado por O, S, NR2', o de CO, y el primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente condensado a un arileno de C6-C?0 y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más halógenos y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de CrC2, alcoxi de C C4 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de C?-C2 y opcionaimente sustituido con uno o más dialquilaminocarbonilo de C C , y uno o dos alquilo de C1-C4 opcional e independientemente sustituido con uno o más alcoxi C?-C2; donde R2 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustiluido con un sustiluyente seleccionado del grupo consíituido por halógeno, alquilo de Cp C4, alcoxi C?-C2, arilo de Ce-Cío, alquilaminocarbonilo de C C4 y ciano; alquilo de d-C opcionalmente sustiíuido con un suslituyente seleccionado del grupo constituido por alcoxicarbonilo de C C2, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmeníe susliluido con uno o más alquilo de C C2; arilo de C6-C|0 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de CrC2; o alquilcarbonilo de C C4; preferentemente en el que R2 y R3 son cada uno de forma independiente alquilo de C?-C , o R3 y R2 con el nitrógeno del grupo NR2R3 forman un primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, en el que uno de los carbonos en el primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente reemplazado por con O, S, NR2 , o de CO. donde R2 es alquilo de C C ; más preferentemente donde R3 y R2 con el nitrógeno del grupo NR2R3 forman un grupo pirrolidinilo, morfolinilo, 3-hidroxipirrolidinilo o piperidinilo; b) OR4, en el que R4 es alquilo de C C4 opcionalmente sustituido con ariio de C6-Cu opcionaimente susíiíuido con un sustituyeme seleccionado del grupo constituido por uno, dos o tres halógenos, ciano, uno o dos alcoxi de CrC2, di o trifluoroalquilo de C C2 y alquilo de d-C4 opcionalmente suslituido con ariisulfonilo de C6-C?0, nitro o heteroarilo de 5-10 miembros; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente condensado con un grupo arileno de C6-C?o que está opcionalmente suslituido con uno o más halógenos o uno o más alcoxi de CrC2, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: arilo de C6-C?o opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, uno o más alcoxi de CrC2, o uno o más alquilo de C C2; arilcarbonilo de Ce-Cío opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; uno o más halógenos; de uno a tres grupos alquilo de CrC opcionalmente sustituido con uno o más arilo de C6-C?o opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o uno o más alcoxi; di-o trifluoroalquilo de C C2; uno o dos grupos alcoxi de CrC2; heterocicloalquilo de 3-8 miembros; heteroarilamino de 5-10 miembros; aiquilaminocarbonil C?-C2-alquilamino O?-C2; arüaminocarbonilo de C6-C?0; arilaminocarbonil C6-C?0-alquilamino C?-C2 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos en el resto arilo de Ce-Cío del arilaminocarbonilo de C6-C?0; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más arilo de C6-C?0o uno o más alquilo de C C2; ariloxi de C6-C 0 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de C?-C2 o uno o más halógenos; y dialquilamino de CrC4; o ariisulfonilo de C6-C10 opcionalmente sustituido con alquilo de d-C2; preferentemente en el que R1 es OR4, donde R4 es alquilo de C C 4 c) N3. Entre ejemplos de modalidades de la presente invención también se incluye cualquier combinación de las modalidades anteriores (A)-(E). Ejemplos de compuestos de fórmula (I) según la invención se pueden preparar mediante el Esquema 1 : Esquema 1 Etapa I I Acoplamiento En el esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) se preparan del siguiente modo.

Etapa A Los compuestos de la fórmula general (I) se sintetizan a partir de éster de metilo del ácido 3,3-dimetoxiciclobutanocarboxílico, (1) (J. Org.

Chem. 1988, 53, 3841 y J. Org. Chem 1996, 61 , 2174). El éster (1 ) se reduce con un reactivo de reducción adecuado tal como, por ejemplo hidruro de litio aluminio o borohidruro sódico y tricloruro de aluminio en diglime. La reacción normalmente se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano o dietiléter a una temperatura de reacción inferior a aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del solvente empleado, lo que proporciona el alcohol (2).

Etapa B El grupo protector del alcohol (2) puede escogerse de los grupos protectores conocidos en la técnica y descritos en la bibliografía (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Proíecíive Groups in Organic Syníhesis, 3a ed., John Wiley&Sons Inc., Nueva York, 1999). Por ejemplo, la prolección/alquilación dei alcohol (2) se puede llevar a cabo mediante la reacción de (2) en un solvente de reacción inerte lal como telrahidrofurano, con una base, es decir hidruro sódico, t-buíóxido potásico y con haluro de alquilo, por ejemplo bromuro de bencilo o cloruro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de p-toluensulfonilo, para dar un éter o tosilato, respecíivamente (3).

Etapa C El grupo de protección celal de (3) se elimina medianíe métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protecíive Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley&Sons Inc., Nueva York, 1999). El método preferido de la eliminación cetal es mediante la reacción de (3) en aceíona con un ácido, íal como cloruro de hidrógeno, monohidrato de ácido p-íoluensulfónico o p-toluensulfonato de piridinio, a una temperafura entre aproximadamente la lemperaíura ambieníe y aproximadamente la íemperatura de reflujo del solvente empleado para dar la cetona (4).

Etapa D La cetona (4) reacciona con un bromuro de arilo en presencia de un reactivo organometálico, íal como reacíivo de organolitio, haluro de organomagnesio, organocerio, organotiíanio, organocinc, organocobre u organoaluminio para formar un alcohol (5). Se prefiere un haluro de organomagnesio (reactivo de Grignard) o un reactivo de organoliíio. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte de reacción, lal como teírahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente la temperatura ambiente, para dar (5) un compuesto de fórmula (I).

Eíapa E La reducción del alcohol bencílico (5) se lleva a cabo mediante la reacción de (5) con un ácido, prefereníemeníe con ácido trifluoroacético, bien puro o en un solvente inerte de reacción, tal como cloruro de metileno o 1 ,2-dicloroetano y en presencia de un reaclivo de reducción lal como un silano, preferentemente triefilsilano, triisopropilsilano o trifenilsilano a una temperatura de reacción desde aproximadamente la íemperatura ambiente hasía la temperatura de reflujo del solvente empleado, donde aproximadameníe 65°C es la temperafura de reacción preferida, proporciona (6) un compuesto de fórmula (I).

Etapa F Cuando R4 de (6) es un grupo de protección, este grupo se elimina medianíe méíodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuís, Proteciive Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley&Sons Inc., Nueva York, 1999). Por ejemplo, cuando el grupo de protección es un benciléíer, el mélodo de eliminación preferido es mediante la reacción de (6) en condiciones estándar de hidrogenación, preferentemente mediante el uso de negro paladio en presencia de hidrógeno, a una presión de alrededor de 45 psi (310.28 kPa) en alcohol etílico o acetato de etilo, da (7) un compuesío de fórmula (I). En el caso en el que el grupo de protección es un tosilalo, el méíodo preferido de eliminación es mediante la reacción de (6) en un solvente próíico, preferentemeníe metanol con metal magnesio a íemperaíura ambiente, para dar (7) un compuesto de fórmula (I).

Etapa G El compuesto del tipo (7) se trata con una base, es decir hidruro sódico, t-butóxido potásico, trietilamina en un solvente inerte de reacción, donde el solvente preferido es tetrahidrofurano y con un haluro de alquilo, haluro de heteroarilo, cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo, tales como, por ejemplo, bromuro de bencilo, 2-bromopiridina, cloruro de acetilo o cloruro de p-toluensulfonilo, para dar un compuesto del tipo (8), que es un compuesío de fórmula (!).

Eíapa H La reacción de un compuesío del lipo (8), donde -OR4 es igual a un grupo saliente tal como un grupo tosilo, con una amida o una amina en un solvente inerte de reacción, donde el solvente preferido es dimeíiiaceíamida, da (10) un compuesto de fórmula (I).

Etapa I El compuesto del tipo (10), donde R2 y/o R3 es H, reacciona en presencia de una base de trialquilo, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, hidruro sódico, con un donador de carbonilo, tal como un cloroformiato de alquilo, un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un cloruro de sulfonilo, isocianato o un derivado carboxílico activado preparado a partir de un ácido carboxílico y un reactivo activante fal como un ageníe de acoplamiento soportado con polímero o, como alternaíiva, diciciohexilcarbodiimida, 1 ,1-carbonildiimidazol, anhídrido íripropilfosfónico, un cloroformiato de alquilo, cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, en un solvente inerte de reacción, tal como un cloruro de meíileno, acelaío de elilo, piridina, tetrahidrofurano o dietiléter, para dar un compuesto de la fórmula (I).

Etapa J El compuesto del tipo (5) reacciona con N- fluorobencenosulfonimida en un solvente inerte de reacción, donde el solvente preferido es tolueno, a una temperatura de reacción desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente empleado, donde 110°C es un ejemplo de la temperatura de reacción, para dar (9), un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de compuestos de fórmula (I) según la invención también se pueden preparar mediante el Esquema 2: ESQUEMA 2 En el esquema 2, los compuestos de fórmula (I) se preparan del siguiente modo: Etapa A Los compuestos de la fórmula general (I) se sintetizan a partir de éster de metilo del ácido 3,3-dimetoxiciclobutanocarboxílico, (1) (J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 y J. Org. Chem 1996, 61 , 2174). El éster (1 ) reacciona con una amina, primaria o secundaria, en presencia de bromuro de magnesio en solvente inerte de la reacción, donde el solvente preferido es acetoniírilo, a una íemperatura de reacción de aproximadamente la temperaíura ambieníe a la temperatura de reflujo del solvente empleado, donde la temperatura preferida del baño de aceite es 90°C, para dar una amida (11 ).

Etapa B La amida (11 ) se reduce con un reactivo de reducción adecuado tal como, por ejemplo hidruro de litio y aluminio o borano en tetrahidrofurano. La reacción normalmente se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como íetrahidrofurano o dietiléter a una temperaíura de reacción de aproximadamenie 0°C a la temperatura de reflujo del solvente empleado, lo que proporciona la amina (12).

Etapa C El grupo de protección cetal de (12) se elimina mediante métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley&Sons Inc., Nueva York, 1999). El método preferido de la eliminación cetal es mediante la reacción de (12) en aceíona con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno, monohidrato de ácido p-toluensulfónico o p-toluensulfonato de piridinio, a una temperalura entre aproximadamente la temperaíura ambiente y aproximadamente la temperaíura de reflujo del solvente empleado para dar la cetona (13).

Etapa D La ceíona (13) reacciona con un bromuro de arilo en presencia de un reactivo organometálico, tal como reactivo de organolitio, haluro de organomagnesio, organocerio, organotitanio, organocinc, organocobre u organoaluminio para formar un alcohol (14). Se prefiere un haluro de organomagnesio (reactivo de Grignard) o un reactivo de organolitio. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte de reacción, fal como tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente la lemperaíura ambiente, para dar (14) un compuesto de fórmula (I).

Etapa E La reducción del alcohol bencílico (14) se lleva a cabo mediante la reacción de (14) con un ácido, preferentemeníe con ácido írifluoroacético, bien puro o en un solvente inerte de reacción, lal como cloruro de meíileno o 1 ,2-dicloroetano y en presencia de un reactivo de reducción tal como un silano, preferentemente trietilsilano, triisopropilsilano o trifenilsilano a una temperatura de reacción desde aproximadamente la temperaíura ambiente hasta la temperaíura de reflujo del solvente empleado, donde aproximadamente 65°C es la temperatura de reacción preferida, proporciona (15) un compuesto de fórmula (I). Como alternativa, la eliminación del grupo hidroxilo de (14) se lleva a cabo en un procedimiento de dos etapas: Primera, el alcohol (14) se traía con un ácido, donde se prefiere ácido melano sulfónico en un solvente inerte de reacción, donde se prefiere 1 ,2-dicloroetano a una temperafura de reacción de aproximadamente 65°C. El material bruío resulíaníe se reduce usando condiciones bien establecidas. La reacción de la olefina bruta en 1 ,2-dicloroetano en presencia de paladio sobre carbono y en presencia de hidrógeno, 45 psi (310.28 kPa), proporciona (15) un compuesto de la fórmula (I).

Etapa F La reacción de un compuesto del tipo (15), donde R8= CN en un solvente prótico polar, donde se prefieren los solventes de alcohol inferior, es decir alcohol metílico, en presencia de una base, preferentemente bicarbonaío sódico, con la sal clorhidrato de hidroxilamina a una temperaíura de reacción de aproximadamente 70°C, da (17) un compuesto de la fórmula (I).

Etapa G La reacción de (17) con anhídrido acético en un solvente inerte de reacción, íal como 1 ,2-dicloroelano a la temperalura de reflujo del solvente empleado, da (18) un compuesto de fórmula (I).

Etapa H El compuesto del tipo (14) reacciona con N- fluorobencenosulfonimida en un solvente inerte de reacción, donde el solvente preferido es tolueno, a una temperaíura de reacción desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente empleado, donde se prefiere una temperatura de 110°C, da (16), un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de compuestos de fórmula I según la presente invención son los siguientes: 3-benciloximetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutanol, 1-[4-(3-benciloximetil-ciclobutil)-bencil]-pirrolidina, 1-[4-(3-benciloximetil-ciclobutil)-bencil]-pirrolidina, [3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-metanol, éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo del ácido íoluen-4-sulfónico, 3-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoximetil]-benzonitrilo, 2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoximetil]-benzonitrilo, 4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡cIobutilmeíoximeíil]-benzoniírilo, 1-{4-[3-(3-meíoxi-benciloximeti!)-ciclobuíil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-fluoro-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(4-trifluorometoxi-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-(4-{3-[(3-cloro-2-fluoro-fenil)metoximetil]-ciclobuíil}-bencil)- pirrolidina, 1-{4-[3-(3-metoxi-bencilox¡metil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-(4-{3-[(3,4-dicloro-fenil)metoximetil]-ciclobufil}-bencil)- pirrolidina, 1-(4-{3-[(3,5-d¡fluoro-fenil)meloximeíil]-ciclobulil}-bencil)-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-metil-benciioximetil)-ciclobuíil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-fluoro-benciloximeíi¡)-cic??uuíilj-bencií}-?irrolid¡na, 1 -{4-[3-(4-fluoro-benciloximeííl)-ciclobuíil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(4-trifluorometil-benciloximeíil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-(4-{3-[(2,4-difluoro-fenil)-metoximeíil]-ciclobutil}-bencil)-pirrolidina, 1 -(4-{3-[(3,4-difluoro-fenil)-metoximetil]-ciclobutil}-bencil)-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-trifluoiOmetil-benciloximetil)-ciclobutil]-benciI}-pirrolidina, 1-{4-[3-(4-terc-butil-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(2-fluoro-benciloximetil)-ciclobufil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-difluorometoxi-benciloximetil)-ciclobuíil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(2-bencenosulfonilmetil-benciloximefil)-ciclobufil]-bencil}- pirrolidina, 1 -{4-[3-(1 -fenil-etoximetil)-ciclobuf il]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(4-meíil-benciloximetil)-ciclobuíil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-nitro-benciloximeíil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-(4-{3-[(2-meíoxi-5-nitro-fenil)metoximetil]-ciclobuíil}-bencil)- pirrolidina, 1-{4-[3-(3-frifluorometoxi-benciloximetil)-ciclobuf¡l]-bencil}- pirroiidina, 1-(4-{3-[(3,5-dimetox¡-fen¡l)meíox¡meí¡I]-c¡c¡obuíi!}-benc¡l)- pirrolidina, 2-[3-(4-p¡rrolidin-1-¡lmet¡i-fenil)-c¡clobutilmeíoximetil]-piridina, 1-(4-{3-[(2,3,4-írifluoro-fenil)metoximetil]-ciclobulil}-bencil)-pirrolidina, 1 -{4-[3-(4-pirrolidin-1 -¡lmeíil-fenil)-ciclobutilmefoximetil]-fenil}-1 H-pirazol, 1-(4-{3-[(3,5-dimetil-fenil)metoximeíil]-ciclobuíil}-benc¡l)-pirrolidina, 2-[3-(4- pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxij-pirimidina, 8-metox¡-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobufilmefoxi]-quinolina, 7-fluoro-4-metil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]-quinolina, 4,6-dimet¡l-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetoxi]- pirimidina, 2-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmelil-fenil)-c¡clobutilmetoxi]-pirazina, 2,5-dimetil-3-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]- pirazina, 2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-piridina, 2-metil-6-[3-(4-pirrolid.in-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]-piridina, 3-metox¡-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡clobut¡lmetoxi]- piridazina, 1-{4-[3-(2-bromo-benciíoximeíil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 2,4-dimetoxi-6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina Éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido cis-íoluen-4-sulfónico, Éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico, Trans-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-meíanol, Cis-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutil]-metanol, Cis-4,6-dimetil-2-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-2-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]-pirimidina, Cis-5-etil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetox¡]-pirimidina, Cis-3-metil-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetoxi]- piridazina, Trans-4,6-dimeíil-2-[3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]- pirimidina, Trans-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetoxi]-pir¡midina, Trans-5-eíil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmelil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]- pirimidina, Trans-3-metil-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]- piridazina, Cis-5-meíil-4-?i?eridin-3-il-2-[3-(4-?irrolidin-1-¡ímeíil-fenil)-ciclobutilmefoxij-pirimidina, Cis-piridin-4-il-{6-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmet¡l-fenil)-c¡clobulilmeíoxi]-piridazin-3-il}-amina, Cis-2-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmeí¡l]oxi}-4-trifluorometil-pirimidina, Cis-5-fenil-2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-(4-cloro-fenil)-{6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-piridazin-3-il}-metanona, Cis-1 ,3-dimetil-1 -{6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]-piridazin-3-il}-urea, Cis-4-pirrolidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina Cis-4-metil-6-pirrolidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxij-pirimidina, Cis-4-(3-cloro-fenil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)- ciclobutilmetoxij-quinazolina, Cis-3-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 -{6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxi]-piridaz¡n-3-il}-urea, Cis-5-(4-metoxi-fenoxi)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina, C¡s-4-piridin-2-iI-2-[3-(4-pirroiidin-1-iimetil-fenil)-ciclobutiimetoxi]-quinazolina, Cis-5-(3-cloro-fenoxi)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina, Cis-4-fenil-6-piperidin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobuíilmeíoxi]-p¡rim¡dina, Cis-3-(3-metil-5-feníl-pirazol-1-il)-6-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]oxi}-piridazina, 5-fluoro-4-piperidin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmeíoxij-pirimidina, Cis-3-piperazin-1-il-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-piridazina, Cis-4-fenil-2-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmefil]oxi}-6-frifluorometil-pirimidina, Cis-4-metil-6-piperidin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina, Cis-1 -metil-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxí]- ftalazina, Cis-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]-4-o-tolil- pirimidina, Cis-5-(5-yodo-2-metoxi-bencil)-3-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- c¡clobutil]metoxi}-piridazina, Cis-5-metil-4-piperidin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciciobutilmeíoxij-pirimidína, Cis-4-(2-meíil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobuíilmetoxij-quinazolina, Fenilamida del ácido cis-6-metil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmefil-fenil)-ciclobutilmeloxi]-pirimidin-4-carboxílico, Cis-4-fen¡l-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]-pirimidina, Cis-3-(2-metoxi-bencil)-6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-piridazina. Cis-dimetil-{6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-piridazin-3-il}-amina, Cis-4-metil-6-fenil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíoxij-pirimidina, Cis-5-metil-4-pirrolidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmelil-fenil)-ciclobutilmeíoxij-pirimidina, Cis-3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-6-{[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetil]oxi}-piridazina, Cis-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetil]oxi}-piridazina, Cis-5-(3-cloro-fenil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxij-pirimidina, Cis-5-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(4-p¡rrol¡din-1-ilmetil-fen¡l)- ciclobutilmeíoxij-pirimidina, C¡s-4-fenil-6-piridin-2-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-feniI)-ciclobuíilmeíoxij-pipmidina, Cis-4-fenil-6-piperidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina, 2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíil]-piperazin-1-il}-pirimidina, Dimetil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, 1-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-piperazín-1-íl}-etanona, 4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-morfolina, 5-fluoro-2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-piperazin-1 -il}-pirimidina, Cis-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobulilmet¡!]-morfolina, Cis-1 -[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazina, Cis-5-fluoro-2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-piperazin-1 -il}-pirimidina, Cis-1 -[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-pirrolid¡na, Cis-1-[3-(4-p¡rrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piper¡dina, Cis-2-{1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-pirrolidin-2- il}-piridina, Cis-(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)- ciclobutilmetilj-morfolina, Trans-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmelil]-pirrolidina, Trans-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-piper¡dina, Trans-2-{1-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutilmeíilj-pirrolidin- 2-il}-piridina, Trans-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíil]-morfolina, Trans-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-piperazinil-para- foluenosulfonato, Trans-5-fluoro-2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutiImetil]-piperazin-1 -il}-pirimidina, Trans-2-{eíil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-amino}-etanol, Trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperidina, Trans-ciclohexil-metiI-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobuíilmelilj-amina, Trans-bencil-meíil-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobut¡lmetil]-amina, Trans-2-meíil-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-cicIobutilmeíil]- piperidina, Trans-3-metil-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmefil-fenil)-ciclobutilmeíil]- piperidina, Trans-4-metil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]- piperidina, Trans-2-metil-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíil]- pirrolidina, Trans-2,6-dimetii-1-[3-(4-?irroiidin-1-ilrneíil-feni!)-ciclobuíilmeíií]- piperidina, Trans-meíil-piridin-3-ilmefil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-(2R,5R)-2,5-dimeíil-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmef¡l-fenil)-ciclobutilmeíilj-pirrolidina, Trans-ciclopropilmelil-propil-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilj-amina, Trans-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmelil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol, Trans-(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeiil-fenil)-ciclobutilmeíilj-morfolina, Trans-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazin-2-ona, Trans-(S)-2-metoximetil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobuíilmetilj-pirrolidina, Trans-(3,5-bis-írifluorometil-bencil)-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)- ciclobuíil]meíil}-amina, Trans-(5-meíil-pirazin-2-ilmeíil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetirj-amina, Trans-(2-met¡l-piridin-3-ilmetil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil- fenil)ciclobutilmetil]-amina, Trans-piridin-2-ilmetil-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-c¡cIobutiimeí¡l]- amina, Trans-írans-2-{4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]- piperazin-1-il}-isonicotinonitrilo, Trans-mefil-piridin-2-ilmeíil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetiI-fenil)-ciclobutil]metil}-amina, Trans-3-etil-5-{(R)-1-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fen¡l)-c¡clobutilmeíil]-pirrolidin-2-il}-[1 ,2,4]oxadiazol, Trans-(6-melil-piridin-2-¡lmeíil)-[3-(4-pirrol¡din-1-¡lmetil-fen¡l)-ciclobutilmefilj-amina, Trans-(2-cíoro-6-fluoro-bencil)-propil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmelil]-am¡na, Trans-[3-(3,5-dimeí¡l-pirazol-1-il)-bencil]-meíil-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmeíil-fenil)-ciclobutilmelil]-amina, Trans-1-(5-cloro-2-meíoxi-bencil)-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmeíilj-piperazina, Terc-bufilamida de ácido Trans-(3S,4aS,8aS)-2-[3-(4-pirrolidin-1- ilmeíil-fenil)-ciclobulilmeíil]-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico, Trans-(1 -bencil-piperidin-4-ilmetil)-meíil-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil- fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Amida de ácido trans-(S)-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)- ciclobutiimetii]-pirrolidin-2-carboxílico, Trans-(8-meíox¡-quinoiin-5-ilmeíil)-meí¡¡-[3-(4-?irroíidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-4-(4-cloro-fenox¡)-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobuíilmelilj-piperidina, Trans-4-(2-meíoxi-fenoxi)-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmelilj-piperidiria, Trans-4-(3-cloro-fenoxi)-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-piperidina, Trans-meíiI-(4-fenoxi-bencil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-[1-(2-metoxi-et¡l)-piperidin-4-ilmeíil]-metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmelil-fenil)-ciclobutilmelil]-amina, Trans-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmefil]-4-p-toliloxi-piperidina, Trans-2-{bencil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíil]- amino}-etanol, Trans-[2-(3,4~dimetoxi-fenil)-etil]-mefil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil- fenil)-ciclobufilmetil]-amina, Trans-meíil-prop-2-inil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmefil-fenil)- ciclobufilmelilj-amina, Trans-4-pirrolidin-1 -il-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetilj-piperidina, Trans-isoprop¡l-(2-metox¡-etil)-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciciobutiimetilj-amina, Trans-1 -bencil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazina, Trans-1-etil-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazina, Trans-2-{isopropil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíil]-amino}-etanol, Trans-(2-metoxi-et¡l)-propil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíilj-amina, Trans-metil-((R)-1-fenil-etil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-(4S,4aS)-4-fenil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-decahidro-quinolin-4-ol, Trans-1-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazin-1-il}-etanona, Trans-1 -melil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-[1 ,4]- diazepan, Trans-2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmeíil-fenil)-ciclobuíi(meíil]-piperazin- 1 -il}-nicotinoniírilo, Trans-etil-(2-metoxi-eíil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)- ciclobutilmeíilj-amina, Trans-meíil-(3-metil-piridin-2-ilmeíil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmelil-fenil)- ciclobutilmetilj-amina, Trans-dieiif-[3-(4-?irrolidin-1-iirneti¡-fenil)-cicIobutilmeíi¡]-amina, Trans-bencil-isopropil-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobuti!metil]-amina, Trans-(S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíilj-pirrolidina, Trans-((S)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-etil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-amina, Trans-íerc-buíil-(2-metoxi-efil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmelil-fenil)-ciclobuíilmeíilj-amina, Trans-4-(2-cloro-fenoxi)-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilj-piperidina, Trans-N-etil-N',N'-dimeíil-N-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-etan-1 ,2-diamina, Trans-diciclopropilmeíil-metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-butil-metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]- amina, Trans-N,N,N'-írimetil-N,-[3-(4-pirrolidin-1-ilmel¡l-fenil)- ciclobuti!meíil]-eían~1 ,2-diamina, Trans-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-¡lmeíil)-4-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil- fenil)-ciclobutilmetil]-piperazina, Trans-2,5-dimetil-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]- 2,5-dihidro-1 H-pirrol, Trans-((S)-1-bencii-?irroí¡din-3-ií)-meíil-[3-(4-?irro¡idin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-(4-fluoro-bencil)-melil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-1 -fenil-8-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]-decan-4-ona, Trans-2-{metil-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amino}-etanol, Trans-3-bencil-7-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-c¡clobutilmetil]-5,6,7,8-lefrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, Trans-3-{bencil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-amino}-propan-1-ol, Trans-isobutil-mefil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-amina, Trans-etil-isopropil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]- amina, Trans-dimetil-{(R)-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobuíilmeíil]- pirrolidin-3-iI}-amina, Trans-isopropil-metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]- amina, Trans-metil-(5-propil-1 H-pirazol-3-ilmet¡l)-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmeíil- fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-(1 R, 2S)-2-{meíil-[3-(4-?irralidin-1 -ilmeíií-fenil)- ciclobutilmelil]-amino}-1-fenil-propan-1-ol, Trans-2-{1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetiI]-piperidin-4-il}-benzooxazol, Trans-3-propil-7-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pirazina, Trans-bencil-((R)-1-fenil-etil)-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmefil-fenil)-ciclobutilmelilj-amina, Trans-terc-buíil-eíil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-amina, Trans-1-melil-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeí¡l-fenil)-ciclobut¡lmeíil]-piperazina Trans-isopropil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-(1 ,3,5-trimelil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina, Trans-4-{bencil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetil]- amino}-butan-1-ol, Trans-(1 R, 2R)-2-{metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobuíilmetil]-amino}-1 -fenil-propan-1 -ol, Trans-benci!-etil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]- amina, Trans-6-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmefil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazin- 1 -¡l}-nicotinon¡írilo, Trans-meíil-[3-(4-pirrol¡din-1-iimeíil-fenil)-ciclobutiimeíil]-(2- trifluoromeíi!-bencil)-arnina, Trans-3-(3-metoxi-fenil)-6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,6-teíraaza-azuleno, Trans-metil-fenetil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-3-{piridin-2-ilmetil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetil]-amino}-propan-1 -ol, Trans-b¡s-piridin-2-ilmetil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-bis-(3-cloro-bencil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-ciclopropil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuti!metil]- (1 ,3,5-tr¡meíil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina, Trans-meíil-piridin-4-ilmefil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-3-(3,4-difluoro-fenil)-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-5,6,7,8-teírahidro-4H-1 ,2,3a,6-íeíraaza-azuleno, 3-pirrolidin-1-ilmetiI-1-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutanol, 1 -(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobutanol, 1 -(4-benciloximetil-fenil)-3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobuíanol, 4-(1 -hidroxi-3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobulil)-benzonitrilo, 1-(4-morfol¡n-4-¡lmetil-fenil)-3-piperidin-1 -ilmetil-ciclobuíanol, 3-(4-morfoiin-4-ilmefil-1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-ciclobutanoI, 1-(4-dimeíilaminometilfenil)-3-?irrolidin-1-iímetil-ciclobuíanol, 3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobuíanol, 1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobutil)-bencil]-p¡rrolina, 4-[4-(3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutill)-bencil]-morfolina, 1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobuíil)-bencil]-piperidina, Dimetil-[4-(3-pirrolidín-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil)-bencil]-amina, 4-(3-pipOlidin-1-¡lmetil-ciclobuíil)-benzonilrilo. 4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-N-hidroxi-benzam¡d¡na, 5-mefil-3-[4-(3-pirrolidin-1-ilmeíil-ciclobuíil)-fenil-[1 ,2,4]oxadiazoI, 4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobuíil)-bencilamina, 1 -(3-p-to!il-ciclobuíilmetil)-pirrolidina, trans-1 -[4-(3-benciloximetil-cicíobutil)bencil]-pirrolidina, y trans-1-[4-(3-azidometil-ciclobutil)bencil]-pirrolidina. Entre los ejemplos más preferidos de compuestos según la presente invención se incluyen: trans-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)ciclobutilmetoxi]pirimidina; trans-5-etil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]- pirimidina; trans-3-metil-6-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmeíox¡]- piridazina; cis-5-metil-4-piperidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)- ciclobutilmeíoxi]-pirimidina; Cis-piridin-4-il-{6-[3-(4-p¡rrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetoxi]- piridazin-3-il}-amina; Cis-2-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmelil]oxi}-4-trifluorometil-pirimidina; Cis-5-fenil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina Cis-(4-cloro-fenil)-{6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmefoxij-piridazin-3-¡l}-meíanona; Cis-1 ,3-dimetil-1 -{6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-piridazin-3-il}-urea Cis-4-pirrolidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina; Cis-4-meíil-6-pirrolidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeí¡l-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina; Cis-4-(3-cloro-fenil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmeloxij-quinazolina; Cis-3-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 -{6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmeíoxi]-piridazin-3-il}-urea; Cis-5-(4-metoxi-fenoxi)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxij-pirimidina; Cis-4-pirid¡n-2-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]- quinazolina; Cis-5-(3-cloro-fenoxi)-2-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetii-fenil)- cicíobuíiírneíoxij-pirimidina; Cis-4-fenil-6-piperidin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)- ciclobutilmeíoxij-pirimidina; Cis-3-(3-metil-5-fenil-pirazol-1-il)-6-{[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)- ciclobutilmetil]oxi}-piridazina; 5-fluoro-4-p¡peridin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina; Cis-3-piperazin-1 -il-6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi}-piridazina; Cis-4-fenil-2-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]oxi}-6-frifluorOmetil-pirimidina; Cis-4-meíil-6-piperidin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina; Cis-1 -met¡l-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-ftalazina; Cis-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíoxi]-4-o-íol¡l- pirimidina; Cis-5-(5-yodo-2-mefoxi-bencil)-3-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmefil-fenil)- ciclobutil]mefoxi}-piridazina; Cis-5-metil-4-piperidin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)- ciclobuíil]meloxi}-pirimid¡na; Cis-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)- ciclobutilmetoxij-quinazolina; Feniíamida de ácido de Cis-6-meíi¡-2-[3-(4-?irrolidin-1-ilmeíi!-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidin-4-carboxílico; Cis-4-fen¡l-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina; Cis-3-(2-metoxi-bencil)-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-piridazina; Cis-dimetil-{6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-piridazin-3-il}-amina Cis-4-metil-6-fenil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíoxij-pirimidina; Cis-5-metil-4-pirrolidin-3-il-2-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíoxij-pirimidina; Cis-3-(3,5-dimefil-pirazol-1-il)-6-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmefil-fenil)-ciclobutilmeíil]oxi]-piridazina; Cis-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)- ciclobutilmeíil]oxi}-piridazina; Cis-5-(3-cloro-fenil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmefil-fenil)- ciclobutilmetoxij-pirimidina, Cis-5-(4-metoxi-fenil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxij-pirimidina, Cis-4-fenil-6-piridin-2-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxij-pirimidina, Cis-4-fenil-6-piperidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)- ciclobutilmeíoxij-pirimidina, 2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)ciclobutilmetil]piperazin-1-il}- pirimidina, Dimetil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fen¡l)ciclobuí¡lmeíil]amina, 1 -{4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmeíil-fenil)ciclobut¡lmeíil]piperazin-1 -il}-etanona, 4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)ciclobutilmefil]morfol¡na, 5-fluoro-2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)ciclobutilmetil]piperazin-1 -il}-pirimidina, Cis-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)ciclobutilmetil]morfol¡na, Trans-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)ciclobutilmeíil]tiomorfolina, Trans-6-{4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)ciclobuíilmeíi!]piperazin-1 -il}-nicotinoniírilo, Trans-1 -metanosulfonil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmeíil-fenil)ciclobutilmefil]piperazina, Trans-1 -eíanosulfonil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)ciclobutilmeíil]piperazina, Trans-1 -(propano-2-sulfonil)-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)ciclobutilmetil]piperazina, Trans-2-metil-1 -{4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)ciclobutilmelil]piperazin-1 -il}-propan-1 -ona, Trans-(1S,4S)-2-meíanosulfonil-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)ciclobutilmeíil]-2,5-diaza-biciclo [2,2,1]hepfano, Cis-1 -{4-[3-(4-?irrolidin-1 -ilmeíil-fenil)ciclobutilmeíii]?i?erazin-1 -il}-eíanona, y Cis-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fen¡l)ciclobutilmeíil]tiomorfolina.

En los ejemplos que figuran a continuación, los siguientes íérminos tienen, en general, los significados: DIPEA: diisopropiletilamina DMF: dimetilformamida MgS0 : sulfato de magnesio DMA: dimetilaceíamida EMBR: Espectromelría de masas de baja resolución °C: grados ceníígrados caled: calculado d: día(s); doblete (en el especíro) DCE: 1 ,2-dicloroetano EtOAc: acetaío de etilo g: gramos h: horas Hz: Hertzios J: conslante de acoplamienío (en RMN) I: liíro(s) LAH: hidruro de litio y aluminio MHz: Megahertzios min: minuíos m/z: relación masa/carga (en especírometría de masas) obsvd.: observado PPTs: p-íoluensulfonaío de piridinio TsO: p-toluensulfonato Rf: factor de retención (en cromatografía) Rt: tiempo de retención (en cromaíografía) Ta: temperatura ambiente s: singlete (RMN), segundos l: tripleíe TFA: ácido trifluoroacético TF-AA: anhídrido trifluoroacético THF: tefrahidrofurano TLC: cromatografía en capa fina Ts: tosilo, p-toluensulfonilo TsOH: ácido p-íoluensulfónico Los solveníes se compraron y se usaron sin purificar. Los rendimientos se calcularon para el material juzgado como homogéneo mediante cromatografía en capa fina y RMN. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo en placas de Merck Kieselgel 60 F 254 eluyendo con los solventes indicados, se visualizó con una lámpara de UV de 254 nm y la tinción se realizó con una solución acuosa de KMn04 o con una solución etanólica de ácido 12-molibdofosfórico. La cromatografía en columna ulírarrápida se realizó en columnas precompacíadas Bioíage o ¡SCO usando el tamaño indicado. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se adquirieron en una unidad 400 o 500 a 400 MHz o 500 MHz para 1H, respectivameníe, y 100 MHz o 125 MHz para la RMN 13C, respecíivamente. Los desplazamientos químicos para los especíros protónicos RMN 1H se indican en partes por millón respecto al singleíe de CDCI3 a 7.24 ppm. Los desplazamientos químicos para los espectros RMN 13C se indican en partes por millón campo abajo respecto a la línea central del íripleíe de CDCI a 77.0 ppm. Los análisis de espectros de masas se llevaron a cabo en un espectrómeíro APCl Wilson 215, micromass ZMD (50% acetonitrilo/50% agua). La HPLC se llevó a cabo según los siguientes métodos: Método A Condiciones de preparación (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); Columna: Waters Simmetry C?8, 5 µm, 30 x 150 mm de columna de acero, parte WAT248000, n° de serie M12921A01 ; solvente A- 0.1 % ácido írifluoroacético/agua; solvente B - acetoniírilo; volumen de inyección: 850 µl; liempo 0.0, 100% solvente A, 0% de solveníe B, caudal 10; íiempo 2.0, 100% de solvente A, 0% de solvente B, caudal 20, tiempo 12.0,% solvente A, 100% solvente B, caudal 20; tiempo 15.0, 0% de solvente A, 100% de solvente B, caudal 20; tiempo 15.1 , 100% de solvente A, 0% de solveníe B, caudal 20, tiempo 20.0, 100% de solvente A, 0% de solveníe B, caudal 20. Condiciones de especíromeíría de masas (micromassZO); capilar (kV): 3.0; Cono (V): 20; Extractor (V): 3.0; Lente RF (V): 0.5; Fuente de temp. (°C): 120; Tempearatura de desolvafación (°C): 360; flujo de gas de desolvatación (l/h): 450; Flujo de gas en el Cono (l/h): 150; Resolución LM: 15; Resolución HM: 15; Energía iónica: 0.2; Multiplicador: 550. Separador; Acurate de LC Packings; 1/10,000; montaje de la válvula de aguja Upchurch: 14; Bomba complementaria (Waters 515) Caudal (ml/min): 1. PDA (Waters 996); longitud de onda de comienzo/fin (nm): 200/600; Resolución: 1.2; Velocidad de la muestra: 1 ; Canales: TIC, 254 nm y 220 nm.

Método B Condiciones de preparación (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); Columna: Waters Xterra PRepMS C?8, 5 µm, 30 x 150 mm de columna de acero, parte # 186001120, n° de serie T22881Í 09; solvente A- 0.1% ácido trifluoroacético/agua; solvente B - acetoniírilo; volumen de inyección: 1050 µl; íiempo 0.0, 100% solvente A, 0% de solvente B, caudal 20; tiempo 2.0, 100% de solveníe A, 0% de solveníe B, cauda! 20, tiempo 12.0, 0% de solvente A, 100% de solvente B, caudal 20, tiempo 14.0, 0% de solveníe A, 100% de solvente B, caudal 20; tiempo 14.1 , 100% de solvente A, 0% de solvente B, caudal 20, fiempo 19.1 , 100% de solvente A, 0% de solvente B, caudal 20. Condiciones de especíromeíría de masas (micromassZO); capilar (kV): 3.0; Cono (V): 20; Extractor (V): 3.0; Lente RF (V): 0.5; Fuente de temp. (°C): 120; Temperatura de desolvatación (°C): 360; flujo de gas de desolvatación (l/h): 450; Flujo de gas en el Cono (l/h): 150; Resolución LM: 15; Resolución HM: 15; Energía iónica: 0.2; Multiplicador: 550. Separador; Acurate de LC Packings LC; 1/10,000; monlaje de la válvula de aguja Upchurch: 14; Bomba complementaria (Waíers 515) Caudal (ml/min): 1. PDA (Waters 996); longiíud de onda de comienzo/fin (nm): 200/600; Resolución: 1.2; Velocidad de la muestra: 1 ; Canales: TIC, 254 nm y 220 nm.

Método C Condiciones de preparación (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); Columna: Waters Symmetry C?8, 5 µm, 30 x 150 mm de columna de acero, parte WAT248000, n° de serie M12921A01 ; solveníe A- 0.1% ácido trifluoroacético/agua; solvente B - acetonitrilo; volumen de inyección: 850 µl; tiempo 0.0, 90% solvente A, 10% de solvente B, caudal 20; íiempo 10.0, 0% de solvente A, 100% de solvente B, caudal 20, tiempo 12.0, 0% de solveníe A, 100% de solvente B, caudal 20. Condiciones de espectrometría de masas (micromassZO); capilar (kV): 3.0; Cono (V): 20; Extractor (V): 3.0; Lente RF (V): 0.5; Fuente de temp. (°C): 120; Tempearatura de desolvaíación (°C): 360; flujo de gas de desoivatación (i/'h): 450; Fiujo de gas en ei Cono (i/h): 150; Resolución LM: 15; Resolución HM: 15; Energía iónica: 0.2; Multiplicador: 550. Separador; Acurate de LC Packings; 1/10,000; montaje de la válvula de aguja Upchurch: 14; Bomba complementaria (Waters 515) Caudal (ml/min): 1. PDA (Waters 996); longitud de onda de comienzo/fin (nm): 200/600; Resolución: 1.2; Velocidad de la muestra: 1; Canales: TiC, 254 nm y 220 nm. Los siguientes productos intermedios se pueden preparar mediante los procedimientos mostrados: Producío intermedio 1 Procedimienío qeneral A Eíapa A (3,3-dimeíoxi-ciclobutil)-meíanol. A una solución en agiíación de ésíer de meíilo del ácido 3,3-dimeíoxi-ciclobutanocarboxílico, (J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 y J. Org. Chem 1996, 61 , 2174) (15.0 g, 86.1 mmoles) en 40 mi de íeírahidrofurano a 0°C (baño de hielo/agua) se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio aluminio (103.3 ml. Tetrahidrofurano 1 M). Después de completar la adición, la reacción se caleníó hasfa la temperaíura ambiente y se agiíó duraníe 12 horas. La reacción se íraíó usando el método de Feiser y Feiser y después se filtró a través de un íapón de Celile y se conceníró a presión reducida para dar (3,3-dimeíoxi-ciclobutil)-meíanoI (12.4 g, 99% rendimiento bruto) en forma de un aceite incoloro. Este material se usó sin más purificación. 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 3.64 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.32-2.23 ( , 3H), 1.94 (sa, 1 H), 1.92-1.84 (m, 2H); 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 101.0, 66.9, 48.7, 48.4, 34.3, 27.0; C7 H14 03, 146.185, EM baja resol (M-OCH3)= 115.1; Producto intermedio 2 Procedimiento qeneral A Etapa B [(3,3-dimetox¡-ciclobutil)-metoximeíil]-benceno. A una solución en agitación de (3,3-dimeíoxi-ciclobutii)-mefanol (11.9 g, 81.5 mmoles) bruío en 100 ml de lelrahidrofurano a temperafura ambiente se añadió una solución de t-buíóxido potásico (163 mí, Teírahidrofurano 1 M). La reacción se dejó agiíar durante 30 minuíos y después se añadió bromuro de bencilo (10.2 ml, 85.6 mmoles). Después de 30 minufos, el análisis TLC indicó el consumo completo del material de partida. La reacción se templó con agua y se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando un medio de Columna 75 Biotage, eluyendo con un gradiente de hexanos hasta 5% de EtOAc/hexanos. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesío del íííulo (13.2 g, rendimiento 69%) en forma de un aceite incoloro. Rf= 0.75 (40% de EtOAc/hexanos); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.36-7.25 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.48 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.44-2.26 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 138.8, 128.6, 127.9, 127.8, 101.1 , 74.7, 73.2, 48.6, 48.4, 34.9, 24.9; C14 H20 03, 236.309, EM baja resol (M-OCH3)= 205.3.

Producío intermedio 3 Procedimienío general A Etapa C 3-benci!oximetil-ciclobuíanona. A una solución en agiíación de [(3,3-dimeíoxi-ciclobulil)-meíoximetil]-benceno (13.0 g, 55.1 mmoles) en 200 ml de una mezcla de acetona:agua (3:1 ) se añadió monohidraío de ácido p-íoluensulfónico (2.1 g, 11.0 mmoles). La mezcla de reacción se caleníó hasía 65°C duraníe 45 minutos. Los análisis TLC y GS/MS indicaron el consumo completo del material de partida. La reacción se enfrió hasta la temperaíura ambieníe y después se eliminó la aceíona a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de NaOH al 5%. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de un embudo fritado y después se concentró a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida usando un medio de Columna 75 Biotage, eluyendo con 10% de EtOAc/hexanos. Las fracciones que contenían el producío se recogieron y se conceníraron a presión reducida para dar el compueslo del título (6.0 g, rendimiento 58%) en forma de un aceite incoloro.

Rf= 0.35 (30% de EtOAc/hexanos); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.39-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.59 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 1 H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 207.6, 138.3, 128.7, 127.9, 127.8, 73.4, 73.1 , 50.2, 23.9; C12 H14 02, 190,241 , GC/MS 190, tiempo de retención= 2.46 min (fase estacionaria: HP-1 , sílice condensada, descripción: 12 m x 0.202 mm x 0.33 µm. Límites de temperaíura: -60°C a 325°C, velocidad de rampa 30°C/min, relraso del solvente= 0.4 min). Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos: EJEMPLO 1 Procedimiento General A Etapa D 3-benciloximetil-1 -(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutanol. A una solución en agitación de 1-(4-bromo-bencil)-pirrolidina (1.9 g, 7.9 mmoles) en 13 ml de tetrahidrofurano a -78°C (¡PrOH/hielo seco) se añadió lentamente por ei lado dei matraz una solución de n-butil lilio (3.2 ml, 7.9 mmoles, 2.5M en THF). Después de 30 minuíos, a fravés de una cánula por el lado del matraz se añadió una solución previamente enfriada a -78°C (¡PrOH/hielo de C02) de 3-benciloximetil-ciclobutanona (1.0 g, 5.3 mmoles, en 1 ml de THF) (lavado 1 ml). La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, después se templó con una solución saturada de NH4OH acuoso y se diluyó con EtOAc. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de un embudo fritado y después se concentró a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida usando un medio de Columna 75 Biotage, eluyendo con un gradiente de 2% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % de NH4OH hasta 30% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% de NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (1.3 g, rendimiento 71%) en forma de un aceite incoloro y una mezcla 3:1 de isómeros cis:trans. Rf= 0.45 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); RMN 1 H isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.36-7.25 (m), 7.22-7.06 (m), 6.57-6.54 (m), 4.59 (s), 4.50 (s), 3.64-3.58 (m), 3.53 (s), 2.56-2.50 (m), 2.42-2.21 (m), 1.82-1.77 (m); EMBR m/z Caled, para C23 H29 N 02, 351.487; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 352.4; EJEMPLO 2 Procedimiento General A Etapa E 1-[4-(3-benciloximetil-ciclobutil)-bencil]-pirrolidina. A una solución en agitación de 3-benciloximetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutanol. (1.0 g, 2.8 mmoles) en 10 ml de 1 ,2-dicloroeíano se añadió silano de trieíilo (4.5 ml, 28.5 mmoles) seguido por la adición de ácido írifluoroacético (4.4 ml, 57.0 mmoles). A continuación la reacción se calentó a 75°C (baño de aceite). Después de 1 hora, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El maíerial bruío se recogió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa de NaOH 1 M. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de un embudo fritado y después se concentró a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando una columna ISCO 45 g, eluyendo con un gradiente de 2% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % de NH4OH hasta 10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % de NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar el compuesto del tííulo (el rendimienío no se determinó debido a la presencia de TFA) en forma de un aceite incoloro y una mezcla 1 :1 de isómeros cis:trans. No se requiere la purificación posterior de este material.

Aumento a escala: A una solución en agitación de 3- benciloximetil-1-(4-pirrol¡din-1-ilmef¡l-fenil)-ciclobutanol. (21.6 g, 61.5 mmoles) en silano de trietilo puro (49 ml, 307 mmoles) se añadió ácido trifluoroacético (47 ml, 615 mmoles). Después, la reacción se calentó hasta 75°C (baño de aceite). Después de 30 minuíos, la reacción se enfrió hasta la temperaíura ambieníe y después se concentró a presión reducida y se usó sin más purificación. Rf= 0.3 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.36-7.29 (m), 7.27- 7.16 (m), 4.57 (s), 4.48 (s), 4.08 (s), 3.60 (d, J= 7.5 Hz), 3.42 (d, J= 5.8 Hz ), 2.61-2.53 (m), 2.48-2.41 (m), 2.24-2.19 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 148, 138.8, 130.4, 128.6, 127.4, 74.3, 73.3, 58.2, 52.9, 36.6, 33.1 , 31.5, 30.9, 23.1 ; EMBR m/z Caled, para C23 H29 N O, 335.488; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 336.4.

EJEMPLO 3 Procedimiento General A Etapa F [3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-metanol. A una solución en agitación de sal de TFA de 1-[4-(3-benciloximetil-ciclobutil)-bencil]- pirrolidina preparada antes (61.5 mmoles) en 250 ml de alcohol etílico se añadió negro paladio (4.0 g, 20% en peso). A continuación el frasco Parr se presurizó con H2 hasta 45 psi (310.28 kPa). Después del consumo toíal del maíerial de partida puesto de manifiesto por la EMBR se evacuó el vaso de la reacción (eliminación del gas H2), después la reacción se filtró a través de un tapón de celite y se conceníró a presión reducida. El residuo se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución saíurada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 3:1 de CHCI3:iPrOH. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un embudo fritado y se concentraron a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna Biotage de 75, eluyendo con un gradiente de 2% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% de NH4OH hasta 20% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% de NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron. La RMN 13C reveló la presencia de TFA. El producto se convirtió en base libre mediante la reacción con K2C03 acuoso y se exfrajo con 3:1 de CHCI3:¡PrOH para dar el compuesto del título (11.9 g, rendimiento 79%) en forma de un aceite incoloro y una mezcla de isómeros cis:trans. Rf= 0.33 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); RMN 1 H isómeros cis/írans, picos diagnósíicos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.3 (m), 3.65-3.64 (m), 3.46-3.45 (m), 2.60-2.58 (m), 1.81-1.80 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.7, 145.2, 135.2, 129.5, 126.6, 67.3, 66.7, 60.3, 54.1 , 36.6, 35.9, 33.5, 33.1, 31.2, 23.4; EMBR m/z Caled, para C16 H23 N O, 245,364; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 246.3.

EJEMPLO 4 Procedimienío General A Etapa G Ester de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido toluen-4-sulfónico. A una solución en agitación de [3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-meíanol (0.56 g, 2.3 mmoles) preparada antes en 5 ml de diclorometano se añadió trielilamina (1.6 ml, 2.7 mmoles) seguido de 4-(dimefilamino)piridina (2.8 mg, 0.23 mmol) y cloruro de p-íoluensulfonilo (0.52 g, 2.7 mmol). Después de 1 hora, la reacción se íempló con una solución saíurada acuosa de NaHC03. La reacción se diluyó y se exírajo con dicloromefano. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un embudo fritado y se concentraron a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando una columna ISCO de 40 g, eluyendo con un gradiente de 4%, 6% y 10% de MeOH/CH2CI2. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del tííulo (0.82 g, rendimiento 93%) en forma de un aceite incoloro y una mezcla de isómeros cis:trans. Rf= 0.29 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); RMN 1 H isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.83-7.77 (m), 7.37-7.32 (m), 7.27-7.23 (m), 7.13-7.06 (m), 4.18 (s), 3.99 (s), 3.59 (sa), 3.53-3.49 (m), 2.64-2.55 (m), 2.52 (sa), 2.45 (d, J= 3.7 Hz), 2.29-2.12 (m), 1.86-1.72 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósficos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 144.9, 133.4, 130.1", 129.2, 129.1 , 128.1 , 74.2, 73.8, 60.5, 54.4, 36.1 , 35.9, 32.4, 30.9, 23.6, 21.9; EMBR m/z Caicd. para C23 H29 N 03, 399.56; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 400.3.

EJEMPLO 5 Procedimienío General A Eíapa G 3-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmeíil-fenil)-ciclobutilmeíoximeíil]-benzonifrilo. A una solución en agitación de [3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-meíanol (50.0 mg, 0.20 mmoles) preparada antes (Etapa F) en 3 ml de teírahidrofurano se añadió una solución de kOtBu (0.42 ml, 0.41 mmoles, THF 1 M). Después de 30 minutos se añadió 3-(bromometil)-benzonitrilo (42.0 mg, 0.21 mmoles) en 1 ml de THF y después la reacción se calentó hasta 40°C (baño de aceite). Después de 3 horas, la reacción se templó con agua y se diluyó con EtOAc.

Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró a través de un embudo fritado y se concentró a presión reducida. Esíe material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO de 4 g, eluyendo con un gradiente de 2%, 4% y 8% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar el compuesto del título (29.0 mg, rendimiento 39%) en forma de un aceite incoloro y una mezcla de isómeros cis:trans. Rf= 0.63 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); RMN 1 H isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.86-7.55 (m), 7.48-7.42 (m), 7.29-7.25 (m), 7.20-7.14 (m), 4.58 (s), 4.53 (s), 3.66 (d, J= 7.0 Hz), 3.62 (s), 2.62-2.47 (m), 2.32-2.20 (m), 1.94-1.86 (m), 1.81-1.78 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 140.5, 131.9, 131.8, 131.4, 131.3, 131.1, 129.4, 126.5, 119.1, 112.7, 75.6, 74.9, 72.1 , 71.9, 60.5, 54.3, 36.7, 36.2, 33.2, 31.6, 23.6; EMBR m/z Caled, para C24 H28 N2 O, 360.498; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 361.4.

EJEMPLO 6 2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoximetin-benzonitrilo Preparación como se ha descrito para el Ejemplo 5, Procedimiento General A, Etapa G. Rf= 0.54 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnóslicos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.67-7.58 (m), 7.41- 7.36 (m), 7.28-7.14 (m), 4.75 (s), 4.70 (s), 3.74 (d, J= 7.0 Hz), 3.60 (s), 2.66- 2.61 (m), 2.52-2.45 (m), 2.32-2.25 (m), 1.97-1.89 (m), 1.80-1.77 (m); isómeros cis/írans, picos diagnósíicos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 142.6, 133.1 , 132.9, 129.2, 128.2, 126.5, 126.4, 111.7, 75.8, 75.3, 70.9, 70.7, 60.6, 54.3, 36.7, 36.3, 31.6, 30.8, 23.6; EMBR m/z Caled, para C24 H28 N2 O, 360.498; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 361.4.

EJEMPLO 7 4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoximetin-benzon¡trilo Preparación como se ha descrito para el Ejemplo 5, Procedimiento General A, Etapa G. Rf= 0.29 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.66-7.62 (m), 7.48-7.42 (m), 7.28-7.24 (m), 7.19-7.13 (m), 4.61 (s), 4.56 (s), 3.47 (d, J= 6.2 Hz), 3.66 (d, J= 7.5 Hz), 3.61 (s, 2H), 2.64-2.44 (m), 2.33-2.17 (m), 1.95-1.87 (m), 1.81-1.78 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósíicos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 144.5, 132.4, 129.2, 127.9, 127.8, 126.5, 75.6, 75.0, 72.2, 60.5, 54.3, 36.7, 33.2, 30.9, 23.6; EMBR m/z Caled, para C24 H28 N2 O, 360.498; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 361.4.

EJEMPLO 8 1-{4-r3-(3-metox?-benciloximetil)-ciclobutil1bencil>pirrolidina Preparación como se ha descrito para el Ejemplo 5, Procedimiento General A, Etapa G Rf= 0.40 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.35-7.16 (m), 6.95- 6.80 (m), 4.55 (s), 4.49 (s), 3.81 (d, J = 5.4 Hz), 3.75 (sa), 2.70-2.55 (m), 2.50- 2.44 (m), 2.31-2.19 (m), 1.90-1.84 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 140.5, 129.6, 126.8, 120.1 ; EMBR m/z Caled, para C24 H31 N 02, 365.514; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 366.4.

EJEMPLO 9 1-{4-f3-(3-fluoro-benciloximetil)-ciclobutinbencil}pirrolidina Preparación como se ha descrito para el Ejemplo 5, Procedimienío General A, Elapa G Rf= 0.29 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.32-7.24 (m), 7.19- 7.08 (m), 6.97-6.95 (m), 4.55 (s), 4.50 (s), 3.63 (d, J= 7.5 Hz), 3.59 (s), 2.60- 2.59 (m), 2.51-2.44 (m), 2.31-2.21 (m), 1.91-1.88 (m), 1.79-1.76 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósíicos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 130.1 , 129.0, 126.5, 123.1 , 114.6, 114.4, 75.3, 72.5, 60.6, 54.4, 36.7, 36.2, 33.3, 31.7, 23.6; EMBR m/z Caled, para C23 H28 F N O, 353.478; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 354.4.

EJEMPLO 10 Procedimiento General A Etapa G Procedimiento alternativo de alto rendimienío Previamente se pesaron bromuros de bencilo (0.132 mmoles, 1.05 equiv.) en frascos de 2 dracma (3.54 g). Se preparó una solución madre de [3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutil]-meíanol y kOtBu. Usando las siguientes cantidades multiplicado por el número o las reacciones procesadas (30.7 mg, 0.125 mmoles, 1 equiv.) disuelto en 0.75 ml de THF seco y se añadió una solución de kOtBu (1 N en THF, 0.25 ml, 0.25 mmoles, 2 equiv.). Esta mezcla se agitó a temperalura ambiente duraníe - 15 minuíos (solución amarillo íurbio). Después de ~ 15 minutos a cada bromuro material de partida se añadió 1 ml de esta solución madre. Las reacciones resultantes se calentaron y agitaron a 45°C durante 20 horas. Después de 20 horas, las reacciones se templaron con 0.5 ml de MeOH y se cargaron a mano en un cartucho Silicycle SCX SPE y después se enjuagaron con CH2CI2. Los frascos se cambiaron y se eluyó con 5 ml de MeOH, después se cambiaron a frascos tarados y se eluyó con 7.5 ml de TEA 1 N en MeOH. Se eliminó el solvente y se pesó. La purificación se llevó a cabo usando el método ya comentado de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se comprimieron en frascos tarados. 1-{4-[3-(4-trifluorometoxi-benciloximetil)-ciclobuíil]bencil}pirrolidina Rt= 4.48 min método A HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H28 F3 N 02, 419.491 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 420.13.

EJEMPLO 11 1-(4-{3-f(3-cloro-2-fluoro-fenil)metoximetip-ciclobutil>bencil)-pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.72 min método A HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H27 Cl F N O, 387.929; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 388.13.

EJEMPLO 12 1-{4-f3-(3-metoxi-benciloximetil)-ciclobut¡nbencil}pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rí= 4.63 min método A HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H31 N 02, 365.52; Obsvd. EMBR (M + 1) 366.16.

EJEMPLO 13 1-(4-{3-r(3,4-dicloro-fenil)metoximet¡n-ciclobutil}bencil)-p¡rrol?dina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimienío General A, Etapa G Rt= 4.85 min méíodo A HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H27 CI2 N O, 403.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 404.08.

EJEMPLO 14 1-(4-{3-r(3,5-difluoro-fenil)metoximet¡n-ciclobutil}bencil)-pirrolidina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.7 min método A HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H27 F2 N O, 371.475; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 372.15.

EJEMPL0 15 1-{4- 3-(3-metil-benciloximetil)-ciclobutil"|bencil}pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimienío General A, Eíapa G Rt= 9.19 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H31 N O, 349.521; Obsvd. EMBR (M + 1) 350.4.

EJEMPLO 16 1-{4-r3-(3-fluoro-benciloximetil)-ciclobutinbencil}pirrolidina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 10, Procedimienío General A, Eíapa G Rí= 9.63 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H28 F N O, 353.484; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 354.4.

EJEMPL0 17 1-{4-r3-(4-fluoro-benciloximetil)-ciclobutinbencil>pirrolidir?a Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Eíapa G Rí= 8.91 min méíodo C HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H28 F N O, 353.484; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 354.4.

EJEMPLO 18 1-{4-r3-(4-trifluorometíl-benciloximetil)-ciclobut¡nbencil}pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 9.50 min méíodo C HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H28 F3 N O, 403.492; Obsvd. EMBR (M + 1) 404.4.

EJEMPL0 19 1-(4-{3-r(2,4-difluoro-fenil)metoximetip-ciclobutil}bencil)-pirrolidina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 10, Procedimienío General A, Eíapa G Rt= 9.03 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H27 F2 N O, 371.475; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 372.4.

EJEMPLO 20 1-(4-{3-f(3,4-difluoro-fenil)metoximetin-ciclobutil}bencil)-pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 9.06 min méíodo C HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H27 F2 N O, 371.475; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 372.4.

EJEMPLO 21 1-{4-r3-(3-trif8uorometil-benciloxlmetil)-ciclobutH1bencil}pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimienío General A, Eíapa G Rí= 9.45 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H28 F3 N O, 403.492; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 404.4.

EJEMPLO 22 1-(4-[3-(4-terc-butil-benciloximetil)-ciclobut¡nbencil}p¡rrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Eíapa G Rt= 10.15 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H37 N O, 391.602; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 392.5.

EJEMPLO 23 1-{4-r3-(2-fluoro-bencíloxinnetil)-ciclobutipbenc?'l}pirrol¡dina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Eíapa G Rt= 8.89 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H28 F N O, 353.484; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 354.4.

EJEMPLO 24 1-(4-r3"(3-difluorometoxi-benciloximetil)-ciclobutillbencil}pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 9.09 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H29 F2 N 02, 401.501 ; Obsvd.. EMBR (M + 1 ) 402.4.

EJEMPLO 25 1-{4-[3-(2-bencenosulfonilmetil-benciloximetil)- ciclobutil]bencil}p¡rrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Eíapa G Rt= 8.95 min méíodo C HPLC; EMBR m/z Caled, para C30 H35 N 03 S, 489.682; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 490.5.

EJEMPLO 26 1-{4-r3-(1-fenil-etoximetil)-ciclobutillbencil}pirrolidina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 10, Procedimienío General A, Eíapa G Rí= 9.09 min método C HPLC; EJEMPLO 27 1-{4-f3-(4-fnet¡l-benciloximetil)-ciclobut¡nbencil}pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Elapa G Rí= 9.19 min méíodo C HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H31 N O, 349.521 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 350.4.

EJEMPLO 28 1-{4-f3-(3-nitro-benciloximetil)-ciclobutinbencil>pirrolidína Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 8.83 min método C HPLC; EJEMPLO 29 1-(4-{3-|*(2-metoxi-5-nitro-fenil)metoximetin-ciclobutil}bencil)-pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 8.89 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H30 N2 04, 410.518; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 411.4.

EJEMPLO 30 1-{4-r3-(3-tr¡fluorometoxi-benciloximetil)-ciclobutil]|bencil}pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 9.09 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H28 F3 N 02, 419.491; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 420.4.

EJEMPLO 31 1-(4-{3- (3,5-dimetoxi-fen¡l)metoximet¡l1-ciclobutil>bencil)-pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 8.95min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H33 N 03, 395.547; Obsvd. EMBR (M + 1) 396.4.

EJEMPLO 32 2°í3°(4°pSrrolid?n°1°ilmetil°fenil)°ciclobutilmetoximet¡p°piridina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 9.09 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H28 N2 O, 336.481 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 337.4.

EJEMPLO 33 1-(4-(3-r(2.3,4-trifluoro-fenil)metoximetin-ciclobutil>bencil)-pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Eíapa G Rí= 9.19 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H26 F3 N O, 389.465; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 390.4.

EJEMPLO 34 1-{4-f3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoximetin-fenil}-1-H-pirazo Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 8.83 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H31 N3 O, 401.556; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 402.4.

EJEMPLO 35 1"(4-{3-r(3,5-dimetil-fenil)metoximet¡n-ciclobutil}bencil)-pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimienío General A, Eíapa G Rl= 9.56 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H33 N O, 363.548; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 364.4.

EJEMPLO 36 Procedimiento General A Eíapa G 2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina. A una solución en agitación de [3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡clobuliI]-meíanol (38.0 mg, 0.16 mmoles) preparada antes (Etapa F) en 1.5 ml de THF se añadió 2-cloropirimidina (21.3 mg, 0.19 mmoles) seguido por una solución de KotBu (310 µl, 0.31 mmoles, THF 1 ). La reacción se convirtió de inmediato en una solución de color rosa oscuro/lechosa. Cuando el análisis del espectro de masas indicó el consumo compleío del alcohol de partida (15 minutos), la reacción se templó con una solución acuosa de NH CI. La reacción se diluyó con una mezcla 3:1 de cloroformo/alcohol isopropílico. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró a través de un embudo de vidrio fritado y se conceníró a presión reducida para dar el compuesío del íííulo como una mezcla de isómeros cis:írans. La conversión en la sal HCl se llevó a cabo disolviendo la base libre en EtOAc y después añadiendo 1 eq. de una solución de HCl (THF 1 M). El sólido incoloro se recogió y se secó a presión reducida para dar 45 mg de un sólido incoloro y en forma de una mezcla de isómeros. Rf= 0.25 (25% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósíicos 400 MHz RMN 1H (CDCÍ3) d 8.46 (d, J= 5.0 Hz), 8.44 (d, J= 5.0 Hz), 7.43-7.39 (m), 7.21-7.14 (m), 6.90-6.86 (m), 4.46 (d, J= 7.5 Hz), 4.28 (d, J= 6.2 Hz), 3.95 (s), 3.67-3.58 (m), 3.42-3.35 (m), 2.80-2.71 (m), 2.52-2.46 (m), 2.34-2.25 (m), 1.99-1.91 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 165.6, 159.5, 147.1 , 130.3, 127.1 , 115.2, 71.5, 70.1, 58.9, 53.3, 36.5, 32.8, 31.3, 30.1 , 23.4; EMBR m/z Caled, para C20 H25 N3 O, 323.438; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 324.4.

EJEMPLO 37 8-metoxi-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxií-quinolina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 36, Procedimienío A, Etapa G usando los materiales de partida adecuados. Rf= 0.30 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/írans, picos diagnósficos 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.92-7.88 (m), 7.52- 7.42 (m), 7.27-7.19 (m), 7.0-6.95 (m), 6.90-6.87 (m), 4.62 (d, J= 7.1 Hz, isómero mayoritario), 4.44 (d, J= 5.8 Hz, isómero minoritario), 4.03 (s), 3.70- 3.62 (m, isómero mayoriíario), 3.43-3.34 (m, isómero minoriíario), 3.04 (sa), 2.80-2.70 (m, isómero mayoriíario), 2.52-2.44 (m, isómero minoritario), 2.37- 2.24 (m), 2.02-1.92 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósíicos 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 162.1 , 154.1 , 147.7, 139.1 , 130.5, 127.4, 124.1 , 119.8, 113.7, 109.2, 69.3, 56.5, 53.1 , 36.6, 32.9, 31.5, 30.4, 23.3; EMBR m/z Caled, para C26 H30 N2 02, 402.535; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 403.4 EJEMPLO 38 7-fluoro-4-metil-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp- quinolina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimiento General A, Etapa G usando los materiales de partida adecuados. Rf= 0.25 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.79-7.74 (m), 7.50- 7.40 (m), 7.30-7.20 (m), 7.10-7.05 (m), 4.54 (d, J= 7.4 Hz, isómero mayoritario), 4.36 (d, J= 5.8 Hz, isómero minoritario), 4.04 (s), 3.72-3.62 (m, isómero mayoritario), 3.45-3.35 (m, isómero minoritario), 2.80-2.82 (m), 2.70- 2.67 (m), 2.51 (s), 2.53-2.45 (m), 2.35-2.26 (m), 2.04-1.95 (m); isómeros cis/írans, picos diagnósíicos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 130.5, 130.4, 127.3, 127.2, 125.8, 125.7, 113.4, 113.2, 112.6, 112.1 , 111.9, 69.5, 69.2, 58.6, 53.2, 36.6, 32.9, 31.4, 30.3, 23.3, 19.0; EMBR m/z Caled, para C26 H29 F N2 O, 404.526; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 405.4.

EJEMPLO 39 4,6-dímetÍI-2-r3-(4-pirroíidin-lHlmetÍÍ-fení¡)-cíclobutílmetoxiT-pirfmídina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimiento General A, Etapa G usando los maferiales de partida adecuados. Rf= 0.20 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.43-7.34 (m), 7.23-7.11 (m), 6.61 (s, isómero mayoritario), 6.59 (s, isómero minoritario), 4.44 (ó, J= 7.0 Hz, isómero mayoritario), 4.25 (d, J= 6.6 Hz, isómero minoritario), 3.90 (s), 3.66-3.57 (m, isómero mayoritario), 3.43-3.34 (m, isómero minoritario), 2.88 (sa), 2.77-2.69 (m), 2.52-2.46 (m), 2.35 (s), 2.33 (s), 1.97-1.88 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 169.3, 165.4, 130.1 , 127.1 , 114.1 , 71.3, 70.6, 59.1 , 53.4, 36.3, 31.4, 30.7, 30.3, 24.1 , 23.4; EMBR m/z Caled, para C22 H29 N3 O, 351.491 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 352.4.

EJEMPLO 40 2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp-Pirazina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 36, Procedimiento General A, Efapa G usando los maferiales de partida adecuados. Rf= 0.25 (10% de MeOH/CH2C¡2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/írans, picos diagnóslicos 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.16 (d, J= 1.7 Hz, isómero mayoriíario), 8.14 (d, J= 1.3 Hz, isómero minoriíario), 8.04-7.97 (m), 7.52-7.40 (m), 7.20-7.15 (m), 4.39 (d, J= 7.1 Hz, isómero mayoriiario), 4.21 (d, J= 6.2 Hz, isómero minoritario), 4.04 (s, isómero mayoritario), 4.03 (s, isómero minoriíario), 3.64-3.56 (m, isómero mayoritario), 3.42-3.32 (m, isómero minoritario), 3.04 (sa), 2.76-2.64 (m), 2.45 (dddd, J= 2.9, 2.9, 2.9, 2.9 Hz), 2.31-2.21 (m), 2.02-1.94 (m), 1.92 (dddd, J= 2.5, 2.5, 2.5, 2.5 Hz); isómeros cis/lrans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 160.6, 160.5, 147.3, 146.9, 140.7, 136.6, 136.1 , 130.5, 127.2, 70.1 , 69.7, 58.5, 53.2, 36.5, 36.1 , 32.7, 31.2, 30.1 , 23.3; EMBR m/z Caled, para C20 H25 N3 03, 323.438; Obsvd. EMBR (M + 1) 324.3.

EJEMPLO 41 2,5-dimetil-3-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetox¡1-pirazina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 36, Procedimienío General A, Etapa G usando los materiales de partida adecuados. Rf= 0.28 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/lrans, picos diagnóslicos 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.78 (s, isómero mayoritario), 7.76 (s, isómero minoritario), 7.44-7.35 (m), 7.22-7.15 (m), 4.40 (d, J= 7.1 Hz, isómero mayoriíario), 4.22 (d, J= 5.8 Hz, isómero minoritario), 3.90 (s, isómero mayoritario), 3.88 (s, isómero minoritario), 3.68-3.59 (m, isómero mayoritario), 3.43-3.34 (m, isómero minoritario), 2.92-2.84 (ma), 2.76-2.65 (m), 2.45 (dddd, J= 2.5, 2.5, 2.5, 2.5 Hz), 2.38-2.26 (m), 1.98 (dddd, J= 2.5, 2.5, 2.5, 2.5 Hz), 1.95-1.87 (m); isómeros cis/írans, picos diagnósíicos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 158.1 , 157.9, 147.7, 146.8, 141.1 , 134.4, 130.2, 127.1 , 69.3, 59.1 , 53.5, 36.6, 36.2, 32.8, 31.4, 30.2, 23.4, 20.9, 19.0; EMBR m/z Caled, para C22 H29 N3 O, 351.491 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 352.3 EJEMPLO 42 2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1-piridina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimiento General A, Eíapa G usando los materiales de partida adecuados. Rf= 0.25 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.11 (dd, J= 1.3, 1.3 Hz), 8.08 (dd, J= 1.7, 1.7 Hz), 7.54-7.48 (m), 7.44-7.38 (m), 6.84-6.77 (m), 6.73-6.67 (m), 4.40 (d, J= 6.5 Hz, isómero mayoriíario), 4.21 (d, J= 6.2 Hz, isómero minoritario), 3.91 (s), 3.68-3.58 (m, isómero mayoritario), 3.44-3.25 (m, isómero minoritario), 2.89 (ma), 2.77-2.65 (m), 2.47 (dddd, J= 2.5, 2.5, 2.5, 2.5 Hz), 2.32-2.24 (m), 1.96 (dddd, J= 2.9, 2.9, 2.9, 2.9 Hz), 1.98-1.87 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósíicos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 164.3, 147.0, 138.7, 130.1 , 127.1 , 116.8, 111.3, 69.4, 59.1 , 53.5, 36.6, 32.9, 31.4, 30.7, 23.4; EMBR m/z Caled, para C21 H26 N2 O, 322.449; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 323.3 EJEMPLO 43 2-metil-6-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp-piridina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimienío General A, Etapa G usando los materiales de partida adecuados. Rf= 0.25 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósficos 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.47-7.38 (m), 7.25-7.18 (m), 6.69-6.64 (m), 6.52-6.47 (m), 4.38 (d, J= 7.5 Hz, isómero mayoritario), 4.20 (d, J= 6.2 Hz, isómero minoritario), 3.98 (s), 3.69-3.59 (m, isómero mayoriíario), 3.44-3.34 (m, isómero minoriíario), 3.00 (sa), 2.77-2.66 (m), 2.48 (dddd, J= 2.5, 2.5, 2.5, 2.5 Hz), 2.41 (s, isómero mayoritario), 2.39 (s, isómero minoritario), 2.34-2.26 (m), 2.02-1.92 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósíicos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 163.8, 156.5, 147.4, 139.0, 130.4, 127.2, 115.9, 107.3, 69.2, 58.8, 53.3, 36.6, 33.0, 31.4, 30.4, 23.4; EMBR m/z Caled, para C22 H28 N2 O, 336.476; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 337.4 EJEMPLO 44 S-metoxi-ß-fS^-pirrolidin-l-ilmetil-feni -ciclobutilmetoxil-piridazina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimienío General A, Etapa G usando los materiales de partida adecuados. Rf= 0.25 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/írans, picos diagnósíicos 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.45-7.38 (m), 7.22-7.15 (m), 6.92-6.86 (m), 4.52 (d, J= 8.0 Hz, isómero mayoriíario), 4.33 (d, J= 5.8 Hz, isómero minoriíario), 3.99 (s, isómero mayoritario), 3.97 (S, isómero minoritario), 3.93 (s), 3.67-3.54 (m, isómero mayoriíario), 3.44-3.33 (m, isómero minoritario), 2.82 (ma,), 2.80-2.70 (m), 2.47 (dddd, J= 2.5, 2.5, 2.5, 2.5 Hz), 2.33-2.23 (m), 1.99-1.88 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 162.1 , 146.9, 131.0, 130.3, 129.0, 127.1, 121.7, 70.6, 59.1 , 54.7, 53.7, 53.4, 36.5, 36.1 , 32.7, 31.3, 30.5, 30.1 , 28.5, 23.4; EMBR m/z Caled, para C21 H27 N3 02, 353.463; Obsvd. EMBR (M + 1) 354.4.

EJEMPLO 45 1-{4-f3-(2-bromo-benciloximetil)-ciclobutillbencil>-pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 10, Procedimiento General A, Etapa G. Rt= 4.75 min procedimiento A HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H28 Br N O, 414.39; Obsvd. EMBR (M + 2) 416.04.

EJEMPLO 46 2,4-dimetoxi-6-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxil-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimiento General A, Etapa G usando los materiales de partida adecuados. Rf= 0.3 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.49-7.43 (m), 7.25-7.18 (m), 4.02 (sa), 3.68-3.56 (m, isómero mayoritario), 3.44-3.34 (m, isómero minoritario), 3.07 (sa), 2.33-2.22 (m), 2.05-1.98 (m); isómeros cis/trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 173.0, 147.5, 130.6, 127.3, 70.1 , 58.6, 53.1 , 36.5, 31.4, 31.2, 28.9, 23.3; EMBR m/z Caled, para C22 H29 N3 03, 383.489; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 384.4.

EJEMPLO 47 Y EJEMPLO 48 La separación de los isómeros cislrans del Ejemplo 4 (Procedimiento General A, Etapa G) se llevó a cabo mediante HPLC preparafiva usando una columna AD Chiralpak de 10 cm x 25 cm, eluyendo con 85/15 de heptano/ElOH a un caudal de 275 ml/min. Información de muesíra: carga/inyección 1.8 gramos, solubilidad: 1.8 g/10 ml (4:1 MeOH/CH2CI2).

EJEMPLO 47 Éster de 3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido cis-toluen- 4-sulfónico Rt analítico= 8.5 min, UV max 250 (Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm, 85/15 de hepíano/eíanol con 0.25% de DEA, 1 ml/min); Rf= 0.35 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.98 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 1 H), 2.61-2.52 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.0, 143.7, 137.4, 133.4, 130.1 , 129.1 , 128.1 , 126.4, 74.2, 60.6, 54.4, 35.9, 32.5, 30.3, 23.7, 21.9; EMBR m/z Caled, para C23 H29 N 03 S, 399.552; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 400.3 EJEMPLO 48 Éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans- toluen-4-sulfónico Rí analíííco= 12.9 min, UV max 250 (Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm, 85/15 de hepíano/eianol con 0.25% de DEA, 1 ml/min); Rf= 0.35 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.56-3.47 (m, 1 H), 2.66-2.56 (m, 1 H), 2.51-2.46 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.0, 144.1 , 137.4, 133.4, 130.1 , 129.1 , 128.1 , 126.4, 73.9, 60.6, 54.4, 36.1 , 32.1 , 30.9, 23.7, 14.4; EMBR m/z Caled, para C23 H29 N 03 S, 399.552; Obsvd. EMBR (M + 1) 400.3 EJEMPLO 49 Procedimienío General A Eíapa F Trans-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmeíil-fenil)-ciclobutil]-meíanol. A una solución en agitación de: éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetii-fenil)-ciclobutilmelilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico (ejemplo 48) (0.5 g, 1.2 mmoles) en alcohol meíílico (12.5 ml) se añadió virulas de magnesio. Después de 16 horas, la reacción cambió de una solución incolora a una solución de color blanco lechoso. La reacción se templó mediante la adición de 1 ml de una solución acuosa de NaOH al 15% y agua. Los sólidos se filtraron a través de un lapón de celite y se extrajo la fase acuosa con 3:1 de CH3CI:alcohol isopropílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron a través de un embudo fritado y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (242 mg, rendimiento 79%) en forma de un aceite incoloro. Este material se procesó sin más purificación. Rf= 0.26 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); sal mono HCl 500 MHz RMN 1 H (CD3OD) d 7.45 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (d, J= 7.0 Hz, 2HO), 3.62 (dddd, J= 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1 H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.47 (sep. ap., J= 7.0 Hz, 1 H), 2.26-2.22 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.5, 135.9, 129.4, 126.5, 66.5, 60.5, 54.2, 36.6, 33.2, 31.3, 23.5; EMBR m/z Caled, para C16 H23 N O, 245.364; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 246.4.

EJEMPLO 50 Cis-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenH)-ciclobutin-metanol Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 49, Procedimiento A, Eíapa F, usando el Ejemplo 47 como maíerial de partida. Rf= 0.26 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.60 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.40 (dddd, J= 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1 H), 2.76 (sa), 2.55-2.43 (m), 1.90-1.81 (m); EMBR m/z Caled, para C16 H23 N O, 245.364; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 246.4.

EJEMPLO 51 Cis-4,6-dimetil-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimienío A, Eíapa G, usando los maíeriales de partida adecuados y el alcohol del Ejemplo 50 Cis-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-cicIobuí¡l]-meíanol) Rf= 0.21 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.63 (s, 1 H), 4.30 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 1 H), 2.82-2.72 (m, 1 H), 2.62-2.49 (m, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 169.3, 165.3, 145.0, 129.3, 126.6, 114.0, 71.6, 60.2, 54.1 , 36.4, 33.2, 30.7, 24.0, 23.5; EMBR m/z Caled, para C22 H29 N3 O, 351.491 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 352.4.

EJEMPLO 52 Cis-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp-pirimidina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 36, Procedimienío A, Eíapa G, usando los maíeriales de partida adecuados y el alcohol del Ejemplo 50 Cis-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-meíanol) Rf= 0.39 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.48 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.90 (t, 1 H), 4.33 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.48 -3.38 (m, 1 H), 2.85-2.72 (m, 1 H), 2.60-2.47 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 165.6, 159.4, 144.6, 136.4, 129.2, 126.5, 115.1 , 71.8, 60.5, 54.2, 36.4, 33.1 , 30.5, 23.6; EMBR m/z Caled, para C20 H25 N3 O, 323.438; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 324.3.

EJEMPLO 53 Cis-5-etil'2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetox¡l-pirimidina Se prepara como se ha descrito para ei Ejemplo 36, Procedimiento A, Etapa G, usando los maleriales de partida adecuados y el alcohol del Ejemplo 50 Cis-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutil]-meíanol) Rf= 0.24 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.32 (s, 2H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.48-3.37 (m, 1 H), 2.84-2.72 (m, 1 H), 2.60-2.48 (m, 8H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.22 (í. 3H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 169.4, 129.4, 126.7, 114.0, 70.7, 60.2, 54.1 , 36.6, 31.5, 30.3, 24.1, 23.6; EMBR m/z Caled, para C22 H29 N3 O, 351.491 ; Obsvd. EMBR (M + 1) 352.3.

EJEMPLO 54 Cis-3-metil-6-f3-(4-pirroiidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxil-piridazina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimiento A, Etapa G, usando los materiales de partida adecuados y el alcohol del Ejemplo 50 Cis-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobufil]-meíanol) Rf= 0.46 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.86 (d, J= 9.1 Hz. 1 H), 4.43 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 1 H), 2.84-2.68 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 164.0, 155.3, 145.5, 130.1, 129.6, 129.0, 126.8, 117.7, 70.9, 59.8, 53.9, 36.2, 32.9, 30.6, 23.5, 21.7; EMBR m/z Caled, para C21 H27 N3 O, 337.464; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 338.4.

EJEMPLO 55 trans-4,6-dimetil-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetox¡l- pirimidina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 36, Procedimiento A, Etapa G, usando los materiales de partida adecuados y el alcohol del Ejemplo 49 írans-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutil]-melanol. Rf= 0.28 (10% de MeOH/CH2Cl2 c/0.2% NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.66 (s, 1 H), 4.49 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 1 H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 169.4, 129.4, 126.7, 114.0, 70.7, 60.2, 54.1 , 36.6, 31.5, 30.3, 24.1 , 23.6; EMBR m/z Caled, para C22 H29 N3 O, 351.491 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 352.4.

EJEMPLO 56 Trans-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1-pirimidina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 36, Procedimienío A, Eíapa G, usando los materiales de partida adecuados y el alcohol del Ejemplo 49 írans-[3-(4-pirrolidin-1-¡Imetil-fenil)-ciclobuíil]-meíanol. Rf= 0.32 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDC13) d 8.51 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.93 (dd, J= 2.1 , 2.1 Hz, 1 H), 4.51 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 1 H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 165.7, 159.5, 159.4, 145.4, 129.4, 126.7, 115.1 , 71.2, 60.2, 54.1 , 36.4, 30.1 , 23.6; EMBR m/z Caled, para C20 H25 N3 O, 323.438; Obsvd. EMBR (M + 1) 324.4.

EJEMPLO 57 Trans-5-etil-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 36, Procedimiento A, Etapa G, usando los materiales de partida adecuados y el alcohol del Ejemplo 49 trans-[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutil]-meíanol Rf= 0.35 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.34 (s, 2H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 3H), 2.86-2.74 (m, 1 H), 2.66-2.54 (m, 6H), 2.36-2.32 (m, 4H), 1.86-1.78 (m, 4H), 1.23 (í, 3H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 164.4, 158.7, 145.6, 129.9, 129.4, 126.6, 71.03, 60.2, 54.1 , 36.5, 31.5, 30.2, 23.5, 22.9, 15.5; EMBR m/z Caled, para C22 H29 N3 O, 351.491 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 352.4.

EJEMPLO 58 Trans-3-metil-6-í3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxil-piridazina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 36, Procedimiento A, Etapa G, usando los maíeriales de partida adecuados y el alcohol del Ejemplo 49 lrans-[3-(4-p¡rrolidin-1-ilmefiI-fenil)-ciclobulil]-meíanol. Rf= 0.35 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.2% NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.24 (d, 7.9 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 4.61 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.70-3.58 (m, 1 H), 3.57 (s, 2H), 2.83-2.72 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.44 (m, 4H), 2.38-2.44 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 164.1 , 155.3, 144.9, 136.7, 130.1 , 129.2, 126.5, 117.7, 70.7, 60.5, 54.3, 36.6, 31.5, 30.1 , 23.6, 21.7; EMBR m/z Caled, para C21 H27 N3 O, 337.461 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 338.2.

EJEMPLO 59 Procedimiento General A Etapa G cis-5-metil-4-piperidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíoxil-pirimidina Se describe un procedimienío alternativo de alto rendimienío. Previameníe se pesaron cloruros de heteroarilo de partida (0.15 mmoles, 3 equiv.) en frascos de 2 dracma (3.54 g). A los cloruros de heteroarilo de partida se añadió una solución madre de alcohol (Ejemplo 50, cis-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíil]-meíanol) (0.5 ml, 12.3 mg, 0.05 mmoles, 1 equiv.) A esta solución se añadió una solución en THF de kOtBu (0.15 ml, 0.15 mmoles, 1 N en THF, 3 EQUIV.). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Después, las reacciones se templaron mediante la adición de 0.5 ml de MeOH y se cargaron en un cartucho Silicycle SCX SPE. El cartucho se enjuagó con CH2CI2. Los frascos se cambiaron y se eluyó con 5 ml de MeOH. Después se cambiaron a frascos farados y se eluyó con 7.5 ml de TEA 1 N en MeOH. Se eliminó el solvente a presión reducida. Los cloruros de heteroarilo de partida que contenían grupos protectores se desprotegieron mediante la adición de 0.5 ml de 1 :1 CH2CI2/TFA y la agitación a temperaíura ambieníe duraníe ~ 1 hora. Se prepararon sales de TFA de las muestras restantes. La purificación se llevó a cabo usando el procedimiento ya comeníado de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se comprimieron en frascos tarados para dar el compuesto del título. Rt= 6.83 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H36 N4 O, 420.597; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 421.59.

EJEMPLO 60 Cis-piridin-4-il{6-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxil-piridazin- 3-il}-amina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G EJEMPLO 61 Cis-2-{r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetipoxi)-4-trifluorometil- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 8.69 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C21 H24 F3 N3 O, 391.435; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 392.4; EJEMPLO 62 Cis-5-fenil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.15 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H29 N3 O, 399.535; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 400.25.

EJEMPLO 63 Cis-(4-cloro-fenilH6-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenip-ciclobutilmetoxi1- piridazin-3-il}-metanona Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 9.49 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H28 EMBR m/z Caled, para Cl N3 02 461.99; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 462.5.

EJEMPLO 64 Cis-1, 3-dimetil-1-{6-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxil- piridazin-3-il)-urea Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G EJEMPLO 65 Cis-4-pirrolidin-3-il-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi*|- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 3.68 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H32 N4 O 392.544; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 393.29.

EJEMPLO 66 Cis-4-metil-6-pirrolidin-3-il-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxil-pirimidina.

Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Eíapa G Rt= 3.73 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H34 N4 O 406.571 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 407.34.

EJEMPLO 67 Cis-4-(3-cloro-fenil)-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxil- quinazolina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.44 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C30 H30 Cl N3 O 483.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 484.22.

EJEMPLO 68 Cis-3-(3-cloro-fenip-1-metil-1-(6-f3-(4-pirrolidin-1-Hmetil-fenip- ciclobutilmetoxil-piridazin-3-il}-urea Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.13 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H32 EMBR m/z Caled para Cl N5 02 505.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 506.23.

EJEMPLO 69 Cis-5-(4-metoxi-fenoxi)-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.17 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H31 N3 03 445.56; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 446.26.

EJEMPLO 70 Cis-4-piridin-2-il-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]- quinazolina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.10 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C29 H30 N4 O 450.583; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 451.26.

EJEMPLO 71 Cis-5-(3-cloro-fenoxi)-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.28 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H28 Cl N3 02 449.979; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 450.23.

EJEMPLO 72 Cis-4-feníl-6-piperidin-4-il-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxil-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rí= 3.89 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C31 H38 N4 O 482.668; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 483.33.

EJEMPLO 73 Cis-3-(3-metil-5-fenil-pirazol-1-il)-6-(r3-(4-?irrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmet¡poxi}-piridazina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt- 4.19 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C30 H33 N5 O 479.625; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 480.29.

EJEMPLO 74 5-f3uoro-4-piperidin-4-il-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxil- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Eíapa G Rí= 3.74 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H33 F N4 O 424.561 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 425.31.

EJEMPLO 75 Cis-3-piperazin-1-il-6-F3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1- piridazina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 59, Procedimienío General A, Etapa G Rt= 3.65 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H33 N5 O 407.559; Obsvd. EMBR (M + 1) 408.32.

EJEMPLO 76 Cis-4-fenil-2-(f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetipoxi}-6- trifluorometil-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rí= 4.41 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H28 F3 N3 O 467.532; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 468.24.

EJEMPLO 77 Cis-4-metil-6-piperidin-4-il-2-F3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxi -pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Eíapa G Rí= 3.72 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H36 N4 O 420.597; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 421.33.

EJEMPLO 78 Cis-1 -metil-4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp-ftalazina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 3.73 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H29 N3 O 387.524; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 388.26.

Ejemplo 79 Cis-2-f3-(4-pirrolidin-1-ílmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp-4-o-tolil-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimienío General A, Elapa G Rt= 4.17 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H31 N3 O 413.562; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 414.31.

EJEMPLO 80 Cis-5-(5-vodo-2-metoxi-bencil)-3-{f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutillmetoxi>-piridazina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.13 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H32 I N3 02 569.48; Obsvd. EMBR (M + 1) 570.21.

EJEMPLO 81 Cis-5-metil-4-piperidin-4-il2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxi*|-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Eíapa G Rt= 3.73 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H36 N4 O 420.597; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 421.35.

EJEMPLO 82 Cis-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxil-quinazolina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Eíapa G Rí= 4.08 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H31 N5 O 453.587; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 454.30.

EJEMPLO 83 Fenilamida de ácido de Cis-6-metil-2-|*3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxi]-pirimidin-4-carboxílico Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Eíapa G Rí= 4.18 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H32 N4 02 456.587; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 457.27.

EJEMPLO 84 Cis-4-fenil-2-f3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.13 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H29 N3 O 399.535; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 400.29.

EJEMPLO 85 Cis-3-(2-metoxi-bencil)-6-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp- piridazina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Eíapa G Rt= 3.93 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H33 N3 02 443.588; Obsvd. EMBR (M + 1) 444.29.

EJEMPLO 86 Cis-dimetil-(6- 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetox¡l-piridazin-3- il>-amina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 3.67 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H30 N4 O 366.506; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 367.27.

EJEMPLO 87 Cis-4-metil-6-fen¡l-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimienío General A, Eíapa G Rt= 4. 5 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H31 N3 O 413.562; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 414.30.

EJEMPLO 88 Cis-5-metil-4-pirrolidin-3-il-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxil-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 3.72 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H34 N4 O 406.571 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 407.32.

EJEMPLO 89 Cis-3-(3.5-dimetil-pirazol-1-il)-6-(r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡p- ciclobutilmetil"|oxi}-piridazina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimienío General A, Efapa G Rt= 4.06 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H31 N5 O 417.554; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 418.29.

EJEMPLO 90 Cis-3-(2.5-dimetíl-pirrol-1-il)-6-(r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetil oxi}-piridazina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.13 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H32 N4 O 416.566; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 417.28.

EJEMPLO 91 Cis-5-(3-cloro-fenil)-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.24 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H28 Cl N3 O 433.98; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 434.23.

EJEMPLO 92 Cis-5-(4-metoxi-fenil)-2-r3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxp- pirimidina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 59, Procedimienío General A, Eíapa G Rí= 4.14 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H31 N3 02 429.561 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 430.29.

EJEMPLO 93 Cis-4-fenil-6-piridin-2-il-2-r3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi1- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 4.26 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C31 H32 N4 O 476.621 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 477.29 EJEMPLO 94 Cis-4-fenil-6-piperidin-3-il-2-r3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)- ciclobutilmetoxil-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 59, Procedimiento General A, Etapa G Rt= 3.89 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C31 H38 N4 O 482.668; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 483.33.

EJEMPLO 95 Procedimienío General A Etapa H 2-{4-[3-(4-p¡rrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmelil]-piperaz¡n-1-il}-pirimidina. A una solución en agitación de éster de 3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido toluen-4-sulfónico (159.9 mg, 0.40 mmoles) preparada antes (Ejemplo 4, Procedimiento General A, Eíapa G) en 2 ml de THF se añadió 1-(2-pirimidil)piperizina (136.2 mg, 0.8 mmoles) seguido por una solución de KoíBu (136 µl, 0.8 mmoles, THF 1 M). La reacción se calentó hasta 70°C (baño de aceiíe). Después de 1 hora se añadió DMF (1 ml) junio con K2C03 (2 eq.). Después, la reacción se calentó hasta 100°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió hasta la Ta y se concentró a presión reducida. La mezcla resullante de diluyó con CH2CI2, se íempló con una solución acuosa saíurada de NaHC03. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 3:1 de cloroformo:alcohol isopropílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron a través de un embudo fritado y se concentraron a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando una columna ISCO 10 g eluyendo con un gradiente de 5%, 10%, 20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (70.0 mg, 44%) en forma de un aceite incoloro y una mezcla de isómeros cis:trans. La sal bis-HCI se generó mediante la disolución del compuesto del título en EtOAc y después se añadió una solución de HCl (2 eq., HCl 1 M, THF). El sólido incoloro se recogió y se secó a presión reducida. Rf= 0.44 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); picos diagnósticos, isómeros cis:trans 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 8.28 (d, J= 5.0 Hz), 6.45 (dd, J= 5.0, 5.0 Hz), 3.60-3.51 (m), 3.35-3.40 (m); picos diagnósíicos, isómeros cis:írans RMN 13C 125 MHz (CDCI3) d 157.9, 129.3, 109.9, 65.6, 43.8, 23.5; EMBR m/z Caled, para C24 H33 N5, 391.56; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 392.5.

EJEMPLO 96 Dimetil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-amina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 95, Procedimienío General A, Etapa H. Rf= 0.43 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0,1 % NH4OH); EMBR m/z Caled, para C18 H28 N2 272.433; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 273.4.

EJEMPLO 97 1-{4-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-piperazin-1-il}-etanona Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 95, Procedimienío General A, Etapa H. Rf= 0.11 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); EMBR m/z Caled, para C22 H33 N3 O 355.523; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 356.4.

EJEMPLO 98 4-r3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetill-morfolina Se prepara como se ha descriío para el Ejemplo 95, Procedimiento General A, Etapa H. Rf= 0.25 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); EMBR m/z Caled, para C20 H30 N2 O 314.47; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 315.4.

EJEMPLO 99 5-fluoro-2-{4-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetill-piperazin-1-il>- pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 95, Procedimiento General A, Etapa H. Rf= 0.11 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); 3:1 (cis:trans) 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d picos diagnósticos 8.17 (s), 3.60-3.51 (m), 3.42-3.35 (m); 3:1 (cis:írans) 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d picos diagnósiieos 159.1 , 153.0, 150.5, 145.4, 126.6, 64.6, 23.6; EMBR m/z Caled, para C24 H32 F N5, 409.55; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 410.4.

EJEMPLO 100 Procedimiento General A Etapa H Cis-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil1-morfolina Al éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobulilmeíilo de ácido cis-toluen-4-sulfónico (ejemplo 47) (0.41 g, 1.0 mmoles) en agitación en DMA (5 ml) se añadió una amina, por ejemplo morfolina (0.18 g, 2 mmoles). Después, la reacción se calentó hasta 100°C (baño de aceite). Después de 4 horas, la reacción se enfrió hasta la Ta y se concentró a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando una columna ISCO 45 g eluyendo con un gradiente de 5%, 10%, 20%, 60% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron para dar el compuesto del tííulo (214 mg) en forma de la sal de TsOH. Este maierial se convirtió en una base libre mediante agitación en K2C03 sólido y MeOH durante 2 horas. Después de 2 horas se concentró la solución metanólica, se diluyó con CH2CI2, se filtró y se concentró a presión reducida para dar la base libre. La sal de HCl se preparó mediante la suspensión de la base libre en EtOAc y después la adición de una solución de HCl (2 eq., HCl 1 M, THF) para dar un sólido incoloro.

Rf= 0.48 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 1 H), 2.53-2.36 (m, 13H), 1.81-1.74 (m 6H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 144.4, 137.0, 129.0, 126.3, 67.2, 65.9, 60.7, 54.4, 54.1 , 36.7, 35.9, 29.8, 23.6; EMBR m/z Caled, para C20 H30 N2 O, 314.47; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 315.3.

EJEMPLO 101 Cis-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil"|-piperazina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 100, Procedimiento General A, Etapa H. Rf= 0.14 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.08(d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.57 (sa, 1 H), 3.56 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, 1 H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 13H), 1.79-1.70 (m, 6H); EMBR m/z Caled. Para C20 H31 N3, 313.486; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 314.3.

EJEMPLO 102 Cis-5-fluoro-2-(4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡p-piperazin- 1-il}-pirimidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 100, Procedimiento General A, Etapa H. Rf= 0.27 (10% de MeOH/CH2CI2); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.17 (s, 2H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 1 H), 2.54-2.46 (m, 13H), 1.81-1.75 (m, 6H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 159.1 , 153.0, 150.5, 145.4, 145.2, 144.6, 136.7, 129.1 , 126.4, 65.6, 60.6, 54.3, 53.3, 44.5, 35.9, 30.0, 23.6; EMBR m/z Caled. Para C24 H32 F N5, 409.55; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 410.4.

EJEMPL0 103 Cis-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-pirrolidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 100, Procedimiento General A, Etapa H. Rf= 0.2 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 1 H), 2.52-2.48 (ma, 13H), 1.81-1.71 (ma, 10H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 144.7, 136.8, 129.0, 126.4, 63.2, 60.6, 54.7, 54.3, 36.5, 35.7, 31.5, 23.6; EMBR m/z Caled, para C20 H30 N2, 298.471 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 299.4.

EJEMPL0 104 Cis-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetip-piperidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 100, Procedimiento General A, Etapa H. Rf= 0.28 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.38-3.29 (m, 1 H), 2.53-2.30 (m, 13H), 1.80-1.71 (m, 6H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.42-1.40 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 144.7, 136.8, 129.0, 126.4, 66.3, 60.6, 54.9, 54.3, 36.7, 36.2, 30.2, 26.0, 24.5, 23.6; EMBR m/z Caled, para C21 H32 N2 312.498; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 313.4.

EJEMPLO 105 Cis-2-{1-r3-(4-pi? rolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-pirrolidin-2-il}- piridina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 100, Procedimiento General A, Etapa H. Rf= 0.25 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); EMBR m/z Caled. Para C25 H33 N3, 375.557; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 376.4.

EJEMPLO 106 Cis-ÍSR.eS^.e-dimetil^-rS^-pirrolidin-l-ilmetil-feniD-ciclobutilmetill- morfolina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 100, Procedimiento General A, Etapa H. Rf= 0.29 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (dddd, J= 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 7H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 8H), 1.13 (d, J= 6.2 Hz, 6H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 144.6, 136.7, 129.1 , 126.4, 71.8, 65.5, 60.6, 59.9, 54.3, 36.7, 35.9, 29.8, 23.6, 19.5; EMBR m/z Caled, para C22 H34 N2 O, 342.524; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 343.4.

EJEMPLO 107 Trans-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutiimetill-pirrolidina A una solución en agitación del Ejemplo 48 (éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico (200 mg, 0.5 mmoles) en DMA (1.5 ml) se añadió la amina adecuada, por ejemplo pirrolidina (84 µl, 1.0 mmoles). A continuación, la reacción se calentó hasta 110°C (baño de aceite). Después de 12 horas, la reacción se enfrió hasta la Ta y se concentró a presión reducida. Este material se convirtió en base libre mediante la agitación en K2C03 sólido y MeOH durante 2 horas. Después de 2 horas de agiíación se añadió gel de sílice al vaso (envase seco) y la suspensión melanólica se conceníró. La purificación de este material se llevó a cabo medianíe cromatografía en columna ultrarrápida usando una columna ISCO 12 g. eluyendo con un gradiente de 5%-10% de MeOH/CH2CI2 con 0.2% de NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. La sal de HCl se generó mediante la suspensión de la base libre en EtOAc y después se añadió una solución de HCl (2 eq., HCl 1 M, THF) para dar un sólido incoloro. Rf= 0.2 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.52 (dddd, J= 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 ), 2.66 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.56-2.47 (m, 9H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 8H); 100 MHz RMN 130 (CDCI3) d 145.3, 136.8, 129.1 , 126.5, 62.5, 60.6, 54.8, 54.4, 36.5, 33.5, 30.9, 23.6; EMBR m/z Caled, para C20 H30 N2, 298.471 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 299.4.

EJEMPLO 108 Trans-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetil1-piperidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina apropiada y el losilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.25 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.52 (dddd, J= 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 2.61-2.13 (m, 15H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.44-1.41 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.3, 136.9, 129.1 , 126.5, 65.7, 60.7, 55.1 , 54.4, 36.5, 34.0, 29.5, 26.1 , 24.6, 23.6; EMBR m/z Caled. Para C21 H32 N2, 312.498; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 313.3.

EJEMPLO 109 Trans-2-{1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡p-pirrolidin-2-¡l}- piridina.

Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.3 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 164.9, 149.1 , 145.3, 136.8, 129.0, 126.4, 122.0, 121.6, 121.3, 71.6, 60.9, 60.6, 54.6, 54.4, 36.3, 34.0, 33.5, 32.9, 30.7, 23.6, 23.4; EMBR m/z Caled. Para C25 H33 N3, 375.557; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 376.4.

EJEMPL0 110 Trans-4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-morfolina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.25 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.57 (sa, 2H), 3.57-3.49 (m, 1 H), 2.58-2.38 (m, 11 H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.81-1.69 (ma, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.1 , 136.9, 129.1 , 126.4, 67.2, 64.9, 60.6, 54.4, 54.1 , 36.5, 33.5, 28.9, 23.6; EMBR m/z Caled. Para C20 H30 N2 O, 314.47; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 315.2.

EJEMPLO 111 Trans-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-piperazina-TsOH.

Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina apropiada y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.12-7.09 (m, 4H), 4.60 (sa, 1 H), 3.78 (s, 2H), 3.43 (dddd, J= 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.56-2.35 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 4H); sal mono TsOH 100 MHz RMN 13C d 146.1 , 142.0, 140.6, 133.2, 129.8, 129.2, 126.8, 126.1 , 63.7, 59.5, 53.9, 50.4, 44.1 , 36.3, 33.0, 28.5, 23.3, 21.5; EMBR m/z Caled, para C20 H31 N3, 313.486; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 314.4.

EJEMPLO 112 Trans-5-fluoro-2-(4-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- piperazin-1-H}-pirimidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.35 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.17 (s, 2H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J= 5.0, 5.0 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 1 H), 2.61-2.56 (m, 3H), 2.48-2.43 (m, 8H), 2.32-2.15 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 159.1 , (153.0, 150.5), 145.4, 145.2, 136.8, 129.1 , 126.5, 64.6, 60.6, 54.4, 53.4, 44.5, 36.5, 33.6, 29.1 , 23.6; EMBR m/z Caled, para C24 H32 F N5, 409.55; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 410.4.

EJEMPLO 113 Trans-2-{etil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-amino>-etanol Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilaío Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmetilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados.

Rf= 0.12 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 1 H), 3.54 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.10 (sa, 1 H), 2.65-2.48 (m, 11 H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.1 , 136.8, 129.1 , 126.5, 60.6, 59.1 , 58.5, 55.1 , 54.4, 47.8, 36.5, 32.8, 29.3, 23.6, 11.9; EMBR m/z Caled. Para C20 H32 N2, O 316.486; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 317.4.

EJEMPLO 114 Trans-3,5-dimetil-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- piperidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el íosilato Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); EMBR m/z Caled. Para C23 H36 N2 340.551; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 341.5.

EJEMPLO 115 Trans-ciclohexil-metil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-am¡na Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.4, 136.9, 129.1 , 126.5, 63.4, 60.7, 59.1 , 54.4, 38.8, 36.6, 33.3, 29.9, 28.8, 26.7, 26.4, 23.6; EMBR m/z Caled. Para C23 H36 N2 340.551 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 341.5.

EJEMPLO 116 Trans-bencil-metil-F3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilaío Ejemplo 48 ésfer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.5 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d145.2, 139.6, 136.7, 129.3, 129.2, 128.4, 127.1 , 126.5, 63.2, 62.9, 60.6, 54.4, 42.8, 36.5, 33.2, 29.5, 23.6; EMBR m/z Caled. Para C24 H32 N2 348.531 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 349.4.

EJEMPLO 117 Trans-2-metil-1-r3-(4-p¡rroHdin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-piperidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); EMBR m/z Caled, para C22 H34 N2 326.525; Obsvd. EMBR (M + 1) 327.5.

EJEMPLO 118 Trans-3-metil-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetill-piperidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el íosilalo Ejemplo 48 ésfer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-cíclobuíilmetilo de ácido írans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.3, 136.8, 129.1 , 126.5, 65.4, 62.6, 60.7, 54.4, 36.4, 33.9, 33.3, 31.3, 29.5, 25.8, 23.6, 20.1 ; EMBR m/z Caled. Para C22 H34 N2 326.525; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 327.5.

EJEMPLO 119 Trans-4-metil-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-piperidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilaío Ejemplo 48 ésíer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fen¡l)-ciclobulilmetilo de ácido lrans-loluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d145.3, 136.8, 129.1 , 126.5, 65.3, 60.7, 54.3, 36.5, 34.5, 34.0, 31.0, 29.6, 23.6, 22.2; EMBR m/z Caled. Para C22 H34 N2 326.525; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 327.5 EJEMPLO 120 Trans-2-metil-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-pirrolidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirroIidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.14 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.4, 136.8, 129.1 , 126.5, 60.7, 54.8, 54.4, 36.5, 33.9, 33.5, 32.2, 30.8, 23.6, 22.0, 19.5; EMBR m/z Caled, para C21 H32 N2 312.498; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 313.5 EJEMPLO 121 Trans-2,6-dimetil-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- piperidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); EMBR m/z Caled. Para C23 H36 N2 340.551 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 341.5.

EJEMPLO 122 Trans-metil-piridin-3-ilmetil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil1- amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fen¡l)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.2 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); EMBR m/z Caled, para C23 H31 N3 349.519; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 350.4.

EJEMPLO 123 Trans-(2R,5R)-2,5-dimet¡l-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil1- pirrolidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmelil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido frans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.25 (15% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); EMBR m/z Caled. Para C22 H34 N2 326.525; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 327.5.

EJEMPLO 124 Trans-ciciopropilmetil-propil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetil"|-amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 ésíer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido írans-foluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (dddd, J= 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 2.70 (d, J= 7.5 Hz, 2H) , 2.58-2.46 (m, 7H), 2.29 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.28-2.13 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 4H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.11-0.07 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.5, 136.8, 129.1 , 126.5, 60.7, 59.9, 59.5, 56.6, 54.4, 36.5, 33.4, 29.5, 23.6, 20.1 , 12.2, 8.8, 4.1 ; EMBR m/z Caled. Para C23 H36 N2, 340.551 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 341.5.

EJEMPLO 125 Trans-2-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-2,3-dihidro-1 H- isoindol Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenii)-ciclobuíilmetilo de ácido írans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.35 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.31-7.17 (m, 8H), 3.96 (s, 4H), 3.66-3.58 (m, 1 H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.38-2.24 (m, 4H), 1.84-1.76 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.3, 140.4, 136.9, 129.1 , 126.9, 126.5, 122.5, 61.9, 60.7, 59.6, 54.4, 36.3, 33.2, 30.8, 23.7; EMBR m/z Caled, para C24 H30 N2, 346.515; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 347.5.

EJEMPLO 126 Trans-(2R,6S)-2,6-dimetil-4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenip-ciclobutilmetin- morfolina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilaío del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.35 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.53 (dddd, J= 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 7H), 2.30-2.12 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 6H), 1.13 (d, J= 6.2 Hz, 6H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.2, 136.8, 129.1 , 126.5, 71.8, 64.6, 60.6, 60.0, 54.3, 36.4, 33.5, 28.9, 23.6, 19.4; EMBR m/z Caled, para C22 H34 N2 O, 342.524; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 343.5.

EJEMPLO 127 Trans-4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil1-piperazin-2-ona Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados.

Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 170.3, 144.9, 136.9, 129.1 , 126.4, 63.2, 60.6, 57.2, 54.3, 49.9, 49.5, 43.0, 42.5, 41.4, 36.5, 33.1 , 28.8, 23.6; EMBR m/z Caled, para C20 H29 N3 O, 327.469; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 328.5.

EJEMPLO 128 Trans-(S)-2-metoximetil-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmet¡n- pirrolidina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrol¡din-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (dddd, J= 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J= 9.5, 5.0 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (dd, J= 9.1 , 6.6 Hz, 1 H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.61-2.44 (m, 7H), 2.30-2.09 (m, 6H), 1.93-1.84 (m, 1 H), 1.80-1.58 (m, 6H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.4, 136.8, 129.1, 126.5, 63.9, 61.9, 60.7, 59.4, 55.32, 54.4, 36.5, 33.6, 33.3, 30.9, 28.6, 23.6, 23.3; EMBR m/z Caled, para C22 H34 N2 O, 342.524; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 343.3.

EJEMPLO 129 Trans-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-{r3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fTnil)- ciclobutil1metil>-amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.72 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.84 (sa, 2H), 7.77 (sa, 1H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.59-3.52 (m, 1 H), 2.84 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.55-2.43 (m, 5H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 4H); EMBR m/z Caled, para C25 H28 F6 N2, 470.498; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 471.4.

EJEMPLO 130 Trans-(5-metiI-pirazin-2-ilmetil)-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenip- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.58 (20% de MeOH/CHCI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.48 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.39 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 1 H), 2.84 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 5H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H); EMBR m/z Caled, para C22 H30 N4, 350.507; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 351.5.

EJEMPLO 131 Trans-(2-metil-piridin-3-ilmetil)-r3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetil-aminA Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina apropiada y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.13 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.39 (dd, J= 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1 H), 2.86 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.56-2.44 (m, 5H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 4H); EMBR m/z Caled, para C23 H31 N3, 349.519; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 350.5.

EJEMPLO 132 Trans-piridin-2-ilmetil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirroIidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.28 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.56 (dd, J= 0.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J= 2.1 , 2.1 , 2.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 1 H), 2.86 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.51-2.42 (m, 5H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.20- 2.10 (m, 2H), 1.88 (sa, 1 H), 1.80-1.72 (m, 4H); EMBR m/z Caled, para C22 H29 N3, 335.492; Obsvd. EMBR (M + 1) 336.4.

EJEMPLO 133 Trans-2-{4-r3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetill-piperazin-1-il - isonicotinonitrilo Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.97 (20% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.26 (d, J= 5.8, Hz, 1 H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (d, J= 6.2 Hz, 1 H), 3.62 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 7H), 2.34-2.15 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 4H); EMBR m/z Caled, para C26 H33 N5, 415.582; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 416.5.

EJEMPLO 134 Trans-metil-piridin-2-ilmetil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.15 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.55-8.52 (m, 1 H), 7.67-7.62 (m, 1 H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 2H) 7.17-7.12 (m, 1 H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.48 (dddd, J= 8.7, 8.7, 8.7, 8.7 Hz, 1 H), 2.65-2.46 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); EMBR m/z Caled, para C23 H31 N3, 349.519; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 350.4.

EJEMPLO 135 Trans-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-{r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil- feniD-ciclobutillmetill-amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmetilo de ácido írans-loluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.34 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.75 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.53-3.51 (m, 1 H), 2.90 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.48 (m, 5H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H); EMBR m/z Caled, para C23 H27 EMBR m/z Caled, para Cl F3 N3, 437.934; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 438.3.

EJEMPLO 136 Trans-3-etíl-5-{(R)-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetill- pirrolidin-2-il>-f1 ,2,41oxadiazol Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados.

Rf= 0.55 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1 % NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J= 5.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.60 (s, 2H), 3.53-3.43 (m, 1 H), 3.25-3.18 (m, 1 H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 1 H), 2.53-2.40 (m, 6H), 2.35-2.00 (m, 8H), 1.95-1.85 (m, 1 H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.33 (t, 3H); EMBR m/z Caled, para C24 H34 N4 O 394.56; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 395.5.

EJEMPLO 137 Trans-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 107, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rf= 0.27 (10% de MeOH/CH2CI2 c/0.1% NH4OH); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.50 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 1 H), 2.86 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 5H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.87 (sa, 1H), 1.80-1.73 (m, 4H); EMBR m/z Caled, para C23 H31 N3 349.519; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 350.2.

EJEMPLO 138 Procedimiento General A Etapa H Procedimienío siníéíico alternaíivo de velocidad elevada Trans-(2-cloro-6-fluoro-benc¡l)-propil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-feniO-ciclobutilmetip-amina A aminas previamente pesadas (0.2 mmoles, 2 eq.) en un frasco de 2 dracma (3.54 g) se añadió una solución de tosilato del ejemplo 48 (éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico) (39.9 mg, 0.1 mmoles, 1 eq. disuelta en 0.4 ml de DMA y después una solución de TEA (0.014 mi, 0.1 mol, 1 eq. en 0.1 ml de DMA). Después la reacción se calentó hasta 100°C mientras se agitaba. Después de calentar durante la noche, las reacciones se concentraron mediante el soplido de una corriente de nifrógeno sobre los frascos. Las gomas resultaníes se disolvieron en 1 ml de MEOH y se añadió K2C03 (15.2 mg, 0.11 mmoles). Las suspensiones resulíantes se agiíaron duraníe 30 minutos y después se eliminó el solvente a presión reducida. El residuo se suspendió en CH2CI2, se filtró a través de un cartucho SPE vacío, se lavó con 2.5 ml de CH2CI2 y después se cargó en un cartucho SCX SPE. El cartucho se lavó con 1.5 ml de CH2CI2 (se desechó), 5 ml de MeOH (desechados) y después el cartucho se lavó con TEA 1N en MeOH en un frasco tarado. El solvente se eliminó a presión reducida y después se prepararon sales de TFA mediante la disolución de muestras en 0.25 ml de CH2CI2 y la adición de 0.015 ml de TFA 0.5 ml de CH2CI . Las soluciones se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos y después el solvente se eliminó mediante una corrieníe de nilrógeno sobre las muesíras. La purificación de las muestras resultaníes se llevó a cabo usando el procedimiento indicado, la fracción que contenía el producto se recogió y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de la sal de TFA. Rt= 4.18 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H34, EMBR m/z Caled, para Cl F N2 428.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 429.25.

EJEMPLO 139 Trans-r3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-bencin-metil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil- feniQ-ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 4.15 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C29 H38 N4 442.647; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 443.32.

EJEMPLO 140 w Trans-1-(5-cloro-2-metoxi-bencil')-4-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil')- ciclobutilmetill-piperazina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutiimetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 4.10 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD3OD) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 157.3, 147.4, 131.7, 130.7, 130.4, 128.7, 127.2, 125.5, 120.8, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 112.6, 61.3, 57.7, 55.3, 54.3, 53.5, 50.1 , 49.0, 35.7, 32.2, 26.7, 22.5; EMBR m/z Caled, para C28 H38 EMBR m/z Caled, para Cl N3 O 467.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 468.26.

EJEMPLO 141 Terc-butilamida de ácido Trans-(3S,4aS,8aS)-2-[*3-(4-pirrolidin-1-ilmetil- fenil)-ciclobutilmTtin-decahidro-isoquinolina-3-carboxpico Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 4.25 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C30 H47 N3 O 465.721; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 466.40.

EJEMPLO 142 Trans-(1-bencil-piperidin-4-ilmetil)-metil-r3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.98 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 131.2, 130.5, 130.1 , 129.2, 129.0, 128.7, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 61.4, 60.6, 57.7, 53.5, 51.4, 40.1 , 35.6, 32.4, 29.4, 27.1 , 26.8, 22.6; EMBR m/z Caled, para C30 H43 N3 445.691 ; Obsvd. EMBR (M ' + 1 ) 446.35.

EJEMPLO 143 Amida de ácido trans-(S)-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- pirrolidin-2 -carboxílico Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.80 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 169.8, 161.6, (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.4, 128.7, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 67.5, 59.9, 57.7, 55.2, 53.5, 35.6, 31.8, 29.5, 28.0, 22.8, 22.6; EMBR m/z Caled, para C21 H31 N3 O 341.496; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 342.27.

EJEMPLO 144 Trans-(8-metoxi-quinolin-5-ilmetil)-metil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados.

Rt= 3.90 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H35 N3 O 429.604; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 430.27.

EJEMPL0 145 Trans-4-(4-cloro-fenoxi)-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- piperidina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirroIidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 4.28 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H35 EMBR m/z Caled, para Cl N2 O 438.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 439.24.

EJEMPLO 146 Trans-4-(2-metoxi-fenoxi)-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- piperidina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados.

Rt= 4.18 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H38 N2 02 434.62; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 435.30.

EJEMPL0 147 Trans-4-(3-cloro-fenox¡)-1 -r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- piperidina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 4.32 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H35 Cl N2 O 438.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 439.26.

EJEMPLO 148 Trans-metil-(4-fenoxi-bencil)-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobufilmetilo de ácido írans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 4.32 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C30 H36 N2 O 440.627; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 441.29.

EJEMPLO 149 Trans-ri-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilmetil1-mTtil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil- fenil)-ciclobuti!meti!1-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilafo del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.83 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 100 MHz RMN 13C (CD3OD) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.3, 1 16.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 65.6, 61.4, 60.6, 57.7, 56.6, 53.5, 52.2, 40.1, 35.6, 32.3, 29.3, 27.1, 26.8, 22.5; EMBR m/z Caled, para C26 H43 N3 O 413.646; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 414.33.

EJEMPLO 150 Trans-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-4-p-tolilox¡- piperidina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilaío del Ejemplo 48 ésíer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 4.30 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H38 N2 O 418.621 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 419.31.

EJEMPLO 151 Trans-2-{bencil-f3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-amino>- etanol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutiimetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.70 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H34 N2 O 378.557; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 379.30.

EJEMPLO 152 Trans^-Q^-dimetoxi-feniD-etin-metil-rS^-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)- ciclobutilmeti l-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmefilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.76 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 149.7, 148.6, 147.3, 130.5, 128.9, 128.7, 127.2, 121.1 , 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 112.5, 112.2, 60.7, 57.7, 57.6, 55.3, 53.5, 39.6, 35.7, 32.2, 31.9, 29.7, 26.8, 22.6; EMBR m/z Caled, para C27 H38 N2 02 422.609; Obsvd. EMBR (M + 1) 423.28.

EJEMPL0 153 Trans-metil-prop-2-inil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.60 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD3OD) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.8, 127.2, 1 16.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 80.3, 71.7, 59.8, 57.7, 53.5, 45.0, 39.6, 35.6, 31.9, 26.8, 22.6; EMBR m/z Caled, para C20 H28 N2 296.455; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 297.20.

EJEMPLO 154 Trans-4-pirrolidin-1 -il-1 -r3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-feniQ-ciclobutilmetip- piperidina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.50 min procedimienío B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 61.5, 58.9, 57.7, 53.5, 52.0, 50.7, 35.6, 32.3, 26.8, 26.2, 22.7, 22.5; EMBR m/z Caled, para C25 H39 N3 381.604; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 382.34.

EJEMPLO 155 Trans-¡sopropil-(2-metoxi-etilH3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetilj-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y ei tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrol¡d¡n-1-¡lmefil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.62 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H36 N2 O 344.539; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 345.20.

EJEMPLO 156 Trans-1-bencil-4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-piperazina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.63 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 400 MHz RMN 1 H (CD30D) d 7.52-7.35 (m, 9H), 4.33 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.72-3.60 (m, 1 H), 3.58-3.11 (m, 14H), 2.91-2.79 (m, 1 H), 2.46-2.30 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H); Sal de TFA 125 MHz RMN 13C( C30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 147.4, 131.1 , 130.6, 130.4, 129.5, 128.9, 128.7, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 61.2, 60.5, 57.7, 53.5, 49.8, 35.7, 32.2, 26.7, 22.5; EMBR m/z Caled, para C27 H37 N3 403.61 ; Obsvd. EMBR (M + 1) 404.33.

EJEMPL0 157 Trans-1-etil-4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenip-ciclobutilmet¡p-piperazina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el losilaío del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.47 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H35 N3 341.539; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 342.28.

EJEMPL0 158 Trans-2-{isopropil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-amino>- etanol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-¡lmeíii-fen¡l)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.64 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C21 H34 N2 O 330.513; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 331.30.

EJEMPLO 159 Trans-(2-metoxi-etil)-propil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.63 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H36 N2 O 344.539; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 345.26.

EJEMPLO 160 Trans-metil-((R)-1-fenil-etil)-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rí= 3.70 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H34 N2 362.558; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 363.30.

EJEMPLO 161 Trans-(4S, 4aS)-4-fenil-1 -f3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- decahidro-quinolin-4-ol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fen¡l)-ciclobutilmefilo de ácido írans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.80 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C31 H42 N2 O 458.686; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 459.33.

EJEMPLO 162 Trans-1 -f4-r3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-feniQ-ciclobutilmetill-piperazin-l -il - etanona Se preparó como se describe para ei Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.57 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d170.6, 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 61.4, 57.7, 53.5, 51.5, 43.0, 38.2, 35.6, 32.2, 26.6, 22.6, 19.7; EMBR m/z Caled, para C22 H33 N3 O 355.523; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 356.28.

EJEMPLO 163 Trans-1 -metil-4-r3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-feniO-ciclobutilmetil'l-ri .41- diazepan Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y ei tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-p¡rroiidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.46 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 1 16.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 62.0, 57.7, 55.5, 53.5, 53.3, 50.4, 43.4, 35.6, 32.0, 26.9, 22.5, 20.6; EMBR m/z Caled, para C22 H35 N3 341.539; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 342.28.

EJEMPLO 164 Trans-2-{4-r3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-piperazin-1-il>- nicotinonitrilo Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados.

Rt= 3.65 min procedimiento B HPLC; Caled, para C26 H33 N5 415.582; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 416.24.

EJEMPL0 165 Trans-etil-(2-metoxi-etil)-r3-(4-pirrolidin-1-ilmTtil-fenil)-ciclobutilmetip- amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirroIidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-foluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.56 min procedimiento B HPLC; Caled, para C21 H34 N2 O 330.513; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 331.25.

EJEMPLO 166 Trans-metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilafo del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido lrans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.64 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 148.4, 147.3, 146.4, 138.0, 132.1 , 130.5, 128.7, 127.2, 123.8, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 61.4, 57.7, 57.5, 53.5, 41.3, 35.7, 32.0, 27.1 , 22.6; EMBR m/z Caled, para C24 H33 N3 363.546; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 364.27.

EJEMPLO 167 Trans-dietil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.57 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C20 H32 N2 300.487; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 301.23.

EJEMPLO 168 Trans-bencil-isopropil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetip- amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados.

Rt= 3.70 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H36 N2 376.584; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 377.30.

EJEMPL0 169 Trans-(S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-1 -r3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-pirrolidina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.48 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 1 16.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 64.2, 58.9, 57.8, 57.7, 55.0, 53.5, 35.6, 32.3, 31.7, 28.7, 28.1 , 22.8, 22.5, 21.8; EMBR m/z Caled, para C25 H39 N3 381.604; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 382.30.

EJEMPLO 170 Trans-((S)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-etil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilaío del Ejemplo 48 ésfer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.63 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C29 H41 N3 431.664; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 432.30.

EJEMPLO 171 Trans-terc-butil-(2-metoxi-et¡p-r3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.60 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H38 N2 O 358.566; Obsvd. EMBR (M + 1) 359.30.

EJEMPLO 172 Trans-4-(2-cloro-fenoxi)-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- piperidina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el íosilalo del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.80 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 152.3, 147.4, 130.5, 128.2, 128.1 , 127.2, 124.1 , 122.8, 122.6, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 116.4, 69.8, 68.3, 61.9, 57.7, 53.5, 40.3, 35.7, 32.2, 26.9, 22.6; EMBR m/z Caled, para C27 H35 Cl N2 O 438.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 439.20.

EJEMPL0 173 Trans-N-etil-N,N'-dimetil-N-f3-(4-pirrolidin-1-iImetil-fenil)-ciclobutilmetill- etan-1,2-diamina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fen¡l)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rí= 3.51 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H37 N3 O 343.555; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 344.28.

EJEMPLO 174 Trans-diciclopropilmetil-metil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.68 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H36 N2 352.562; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 353.28.

EJEMPLO 175 Trans-butil-metil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el fosilaío del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.62 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C21 H34 N2 314.514; Obsvd. EMBR (M + 1) 315.26.

EJEMPLO 176 Trans-N^.N'-trimetil-N'-fS^-pirrolidin-l-ilmetil-feniD-ciclobutilmetin- etan-1 ,2-diamina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.56 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 61.5, 57.7, 53.5, 51.2, 50.4, 42.8, 39.8, 35.6, 32.0, 26.8, 22.5; EMBR m/z Caled, para C21 H35 N3 329.528; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 330.29.

EJEMPL0 177 Trans-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-4-r3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-piperazina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.50 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 143.7, 130.5, 128.7, 127.2, 124.5, 118.5, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 61.3, 57.7, 53.5, 51.8, 50.0, 49.5, 35.6, 33.8, 32.3, 26.6, 22.6; EMBR m/z Caled, para C25 H37 N5 407.602; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 408.32.

EJEMPLO 178 Trans-2,5-dimetil-1-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-2,5- dihidro-1H-pirrol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.59 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H32 N2 324.509; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 325.26.

EJEMPLO 179 Trans-((S)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-metil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetip-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados.

Rt= 3.59 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 130.5, 130.2, 130.1 , 129.2, 128.7, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 62.8, 59.9, 58.4, 57.7, 53.5, 52.7, 52.2, 37.8, 35.5, 32.0, 26.9, 25.9, 22.5; MBR m/z Caled, para C28 H39 N3 417.637; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 418.31.

EJEMPLO 180 Trans-(4-fluoro-bencil)-metil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmefilo de ácido írans-loluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.67 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H31 F N2 366.521 ; Obsvd. EMBR (M + 1) 367.23.

EJEMPLO 181 Trans-1 -fenil-8-f3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmetip-1 ,3,8- triazaespiror4,51-decan-4-ona Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilaío del Ejemplo 48 ésíer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.70 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C29 H38 N4 O 458.646; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 459.26.

EJEMPLO 182 Trans-2-{metil-r3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-amino>- etanol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilalo del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.55 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA, 147.4, 130.5, 128.7, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 60.7, 57.7, 57.6, 55.1 , 53.5, 40.2, 35.7, 32.1 , 26.8, 22.6; EMBR m/z Caled, para C19 H30 N2 O 302.459; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 303.23.

EJEMPLO 183 Trans-3-bencil-7-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-5,6,7,8- tetrahidro-f1,2,41tríazolof4,3-a1piraz¡na Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilaío del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-feniI)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.66 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H35 N5441.619; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 442.25.

EJEMPLO 184 Trans-3-fbencil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fen¡l)-ciclob?tilmet¡n-amino>- propan-1-ol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido írans-toluen-4-sulfónico adecuados Rí= 3.65 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H36 N2 O 392.583; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 393.29.

EJEMPLO 185 Trans-isobutil-metil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)ciclobutilmet¡namina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.61 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C21 H34 N2 314.514. Obsvd. EMBR (M + 1 ) 315.26.

EJEMPLO 186 Trans-etil-isopropil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-f?nil)-ciclobutilmetip-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-iImetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.56 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C21 H34 N2 314.514; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 315.26.

EJEMPLO 187 Trans-dimetil-{(R)-1-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- pirrolidin-3-il)-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.47 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H35 N3 341.539; Obsvd. EMBR (M + 1) 342.28.

EJEMPLO 188 Trans-isopropil-metil-r3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilafo del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolid¡n-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobuíilmetilo de ácido írans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.56 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C20 H32 N2 300.487; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 301.22.

EJEMPLO 189 Trans-metil-(5-propil-1H-pirazol-3-ilmetil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetip-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.65 min procedimienío B HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H36 N4 380.576; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 381.30.

EJEMPLO 190 PF-00580378: trans-(1 R, 2S)-2-{metil-|*3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmet¡l"l-amino)-1 -fenil-propan-1 -ol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el íosilalo del Ejemplo 48 ésíer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobufilmetilo de ácido írans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.70 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H36 N2 O 392.583; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 393.29.

EJEMPLO 191 Trans-2-{1-f3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-piperidin-4-il - benzooxazol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.70 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H35 N3 O 429.604; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 430.24 EJEMPLO 192 Trans-3-propil-7-f3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetin-5,6,7,8- tetrahidro-ri,2,4*|triazol-r4,3-a1pirazina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-¡lmet¡l-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.57 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C24 H35 N5 393.575; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 394.25.

EJEMPLO 193 Trans-bencil-((R)-1-fenil-etil)-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetill-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 ésíer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmeíilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados Rt= 3.82 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C31 H38 N2 438.655; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 439.27.

EJEMPLO 194 Trans-terc-butil-etil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirroIidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.61 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C22 H36 N2 328.54; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 329.25.

EJEMPLO 195 Trans-1-metil-f3-(4-pirrolid¡n-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-piperazina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.55 min procedimiento B HPLC; sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.6, 130.4, 128.6, 127.2, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 61.4, 57.8, 53.5, 51.1 , 49.3, 42.4, 35.8, 32.2, 27.0, 22.5. EMBR m/z Caled, para C21 H33 N3 327.513; EMBR Obsvd. EMBR (M + 1) 328.29 EJEMPLO 196 Trans-isopropil-r3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-(1,3,5- trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.62 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H40 N4 408.63; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 409.32.

EJEMPLO 197 Trans-4(bencil-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciciobutilmet¡n-amino>- butan-1-ol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.66 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C27 H38 N2 O 406.61 ; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 407.28.

EJEMPLO 198 Trans-(1 R, 2R)-2-{metil-r3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil*l- amino? -fenol-propan-1 -ol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.69 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H36 N2 O 392.583; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 393.29.

EJEMPLO 199 Trans-bencil-etil-r3-(4-pirrol¡d?n-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutilmet¡n-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmetilo de ácido frans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.68 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H34 N2 362.558; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 363.31.

EJEMPLO 200 Trans-6-(4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-piperazin-1-il>- nicotinonitrilo Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.66 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA,) 159.0, 152.4, 147.3, 140.6, 130.5, 128.7, 127.2, 117.8, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 106.9, 98.1 , 61.4, 57.7, 53.5, 51.4, 41.5, 35.7, 32.2, 26.6, 22.6; EMBR m/z Caled, para C26 H33 N5 415.582; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 416.25.

EJEMPLO 201 Trans-metil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-(2-trifluorometil- benciP-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.73 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C25 H31 F3 N2 416.528; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 417.20.

EJEMPLO 202 Trans-3-(3-metoxi-fenil)-6-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,6-tetraaza-azuleno Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 ésíer de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.64 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C29 H37 N5 O 471.645; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 472.28.

EJEMPLO 203 Trans-metil-fenetil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.51 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) 5161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 147.3, 136.3, 130.5, 128.9, 128.7, 128.6, 127.2, 127.1 , 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 60.7, 57.7, 57.5, 53.5, 39.6, 35.6, 32.1 , 31.9, 30.1 , 26.9, 22.6; EMBR m/z Caled, para C25 H34 N2 362.558; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 363.24.

EJEMPLO 204 Trans-3-{piridin-2-ilmetil-r3-f4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- amino)-propan-1 -ol Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.59 min procedimiento B HPLC; Sal de TFA 125 MHz RMN 13C (CD30D) d 161.6 (c, J (C-F)= 35.3 Hz, TFA), 150.5, 149.5, 147.3, 138.0, 130.3, 128.7, 127.2, 124.2, 123.7, 116.8 (c, J (C-F)= 291.6 Hz, TFA), 59.8, 59.1, 57.7, 57.1 , 54.3, 53.5, 35.6, 31.8, 30.8, 26.9, 25.7, 22.6; EMBR m/z Caled, para C25 H35 N3 O 393.571 ; Obsvd. EMBR (M + 1) 394.25.

EJEMPLO 205 Trans-bis-piridin-2-ilmetil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil1- amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.60 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H34 N4 426.605; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 427.27.

EJEMPLO 206 Trans-bis-(3-cloro-bencil)-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilaío del Ejemplo 48 éster de 3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.87 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C30 H34 CI2 N2 492.00; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 493.16.

EJEMPLO 207 Trans-ciclopropil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutilmetin-(1,3,5- trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmeíil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.62 min procedimiento B HPLC; EMBR m/z Caled, para C26 H38 N4 406.614; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 407.29.

EJEMPLO 208 Trans-metil-piridin-4-ilmetil-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin- amina.

Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirroIidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-íoluen-4-sulfónico adecuados. Rí= 3.49 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C23 H31 N3 349.519; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 350.25.

EJEMPLO 209 Trans-3-(3,4-difluoro-fenil)-6-f3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetin- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,3a,6-tetraaza-azuleno Se preparó como se describe para el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobuíilmefilo de ácido írans-loluen-4-sulfónico adecuados. Rt= 3.67 min método C HPLC; EMBR m/z Caled, para C28 H33 F2 N5477.6; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 478.23.

Producto intermedio 4- Procedimienío General B Eíapa A 3,3-d¡meíoxi-ciclobutil)-pirrol¡din-1-¡l-metanona A una solución en agitación de éster de metilo del ácido 3,3-dimetoxi-ciclobutanocarboxílico, (J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 y J. Org.

Chem 1996, 61 , 2174) (1.0 g, 5.7 mmoles) en acetoniírilo (200 ml) se añadió pirrolidina (951 µl, 11.5 mmoles), seguido por bromuro de magnesio (0.53 g, 2.9 mmoles). Después, la reacción se caleníó hasía 60°C (baño de aceite) durante 18 horas. Después de 18 horas se añadió una segunda porción de pirrolidina (1.9 ml, 23 mmoles) y de bromuro de magnesio (0.8 g, 4.3 mmoles). A continuación la reacción se calentó hasta 80°C (baño de aceite) durante 48 horas. Los análisis de TLC y EM indicaron el consumo compleío del material de partida. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se templó con una solución saturada de NaHC03 y se diluyó con CH2CI2. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró a través de un embudo fritado y se concentró a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando una columna Biotage 40M, eluyendo con 70% de EtOAc/tolueno. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida, para dar el compuesto del título (1.0 g, rendimiento 86%) en forma de un aceite incoloro. Rf= 0.25 (30% de tolueno/EtOAc); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 3.40 (dd,J= 6.6, 7.1 Hz, 2H), 3.30 (dd, J= 6.6, 7.1 Hz, 2H) 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (dddd, J= 8.7, 8.7, 8.7, 8.7 Hz, 1 H), 2.40-2.26 (m, 4H), 1.87 (dddd, J= 7.1 , 7.1 , 7.1 , 7.1 Hz, 2H), 1.78 (dddd, J= 6.6, 6.6, 6.6, 6.6 Hz, 1 H); 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 172.2, 99.8, 48.9, 48.6, 46.2, 46.1 , 34.9, 29.0, 26.3, 24.4; C11 H19 N 03 213,275 GC/EM 213, Tiempo de retención= 3.42 min (fase estacionaria: HP-1 , sílice condensada, descripción: 12 m x 0.202 mm x 0.33 µm. Límites de temperatura: -60°C a 325°C, velocidad de rampa= 30°C/min, retraso del solvente= 0.4 min).

Producto intermedio 5- Procedimiento General B Etapa B 1 - 3.3 dimetoxi-ciclobutiDmetill-pirrolidina A una solución en agitación de (3,3 dimeíoxi-ciclobutil)-pirrol¡din-1 -il-metanona (producío intermedio 4, Procedimiento General B, Eíapa A) (1.7 g, 8.0 mmoles) en THF (50 ml) se añadió leníamente una solución de hidruro de aluminio lifio (12 ml, 12 mmoles, THF 1 M). Después de 30 minutos, la reacción se templó mediante la adición gota a gota de H20: 15% NaOH: H20, método de Fieser y Fieser). Los sólidos resultaníes se filtraron usando un embudo fritado y celite, y el lecho de filtro de lavó con EfOAc. La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1.6 g, rendimiento cuantiíaíívo) en forma de un aceite incoloro. Este material se procesó sin más purificación 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 3.07 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 6H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.17 (dddd, J= 7.1 , 7.1 , 7.1 , 7.1 Hz, 1 H), 1.72-1.64 (m, 6H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 100.9, 63.0, 54.6, 48.6, 48.3, 36.9, 24.7, 23.5 ; C11 H21 N 02 199,292; GC/EM 199, Tiempo de retención= 2.05 min (fase estacionaria: HP-1 , sílice condensada, descripción: 12 m x 0.202 mm x 0.33 µm. Límites de temperatura: -60°C a 325°C, velocidad de rampa= °C/min, retraso del solvente= 0.4 min).

Producto intermedio 6- Procedimiento General B Etapa C: 3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanona A una solución en agitación de 1-[(3,3 d¡metoxi-cicIobufil)metil]-pirrolidina (producto intermedio 5, Procedimiento General B, Etapa B) (1.6 g, 8.0 mmoles) en una relación de 3:1 de acetona:H20 (100 ml) se añadió monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.5 g, 8.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 65°C durante 1 hora. Los análisis de TLC y GS/EM indicaron el consumo completo del material de partida. La reacción se enfrió hasta la temperalura ambiente y después se eliminó la acetona a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución acuosa de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con una relación 3:1 de CHCI3:alcohol isopropílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un embudo fritado y después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0.94 g, rendimiento 76%) en forma de un aceite incoloro. Este material se procesó sin más purificación. 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 3.19-3.10 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.66-2.56 (m, 5H), 1.90-1.77 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 207.9, 61.4, 54.0, 51.2, 29.8, 23.0; C9 H15 N O 153,223; GC/EM 153, Tiempo de retención= 1.60 min (fase estacionaria: HP-1 , sílice condensada, descripción: 12 m x 0.202 mm x 0.33 µm. Límites de temperatura: -60°C a 325°C, velocidad de rampa= 30°C/min, retraso del solvente= 0.4 min).

Producto intermedio 7- Procedimiento General B Etapa C 3-piper¡d¡n-1-ilmeíil-ciclobutanona Se prepara como se ha descrito para el Producto Intermedio 6 (Procedimiento General B. Etapas A-C) Rf= 0.30 (10% de MeOH/CH2CI2, 0.1% NH40H); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 3.14-3.04 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 208.4, 65.0, 54.9, 52.2, 26.1 , 24.5, 21.9; C10 H17 N O 167.25; GC/EM 167, Tiempo de retención= 1.57 min (fase estacionaria: HP-1 , sílice condensada, descripción: 12 m x 0.202 mm x 0.33 µm. Límites de temperatura: -60°C a 325°C, velocidad de rampa= 30°C/min, retraso del solvente= 1.0 min).

EJEMPLO 210 Procedimiento General B Etapa D 3-pirrol¡din-1 -ilmetil-1 -(4-pirrolidin-1 -Nmetil-feniD-ciclobutanol A una solución en agitación de 1-(4-bromo-bencil)-pirrolidina (Lednicer, Daniel; Lyester, Stanley C; Duncan, Gordon W. Mammalian antifertility agents. IV. Basic 3,4-dihydronaphthalenes and 1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphtols. Journal of Medicinal Chemistry (1967), 10(1), 78-84, J. Org. Chem; EN; 46; 17; 1981 ; 3571-3574) (0.71 g, 2.96 mmoles) en THF (13 ml) a -78°C (isopropanol/C02) se añadió una solución de n-butil litio (1.6 ml, 3.93 mmoles, hexanos 2.5 M). Después de 15 minutos, por el lado del matraz se añadió una solución previamente enfriada (-78°C) de 3-pirrol¡din-1-ilmetil-c¡clobutanona (producto intermedio 6, Procedimiento General B, Etapa C) (0.2 g, 1.3 mmoles en THF 3 ml). Después de que un análisis TLC indicara el consumo completo del material de partida, la reacción se templó en frío mediante la adición de una solución saturada de NH4CI. Después, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y después se diluyó con CH2CI2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Se desecharon las fases orgánicas. A continuación, la fase acuosa se extrajo con una relación de 3:1 (CHCI3:alcohol isopropílico) y después las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un embudo fritado y se concentraron a presión reducida. El material se purificó mediante trituración usando étephexanos para dar el compuesto del título (0.24 mg, rendimiento 58%) en forma de un sólido incoloro y una mezcla de isómeros cis:trans. Rf= 0.22 (20% de MeOH/CH2CI2, c/ 0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CD30D) d 7.58 (d, J= 7.9 Hz), 3.30-4.10 (m), 2.37-2.25 (m), 2.01-1.91 (m); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 146.8, 132.7, 130.0, 125.7, 60.6, 58.4, 41.9; EMBR m/z Caled, para C20 H30 N2 O 314.47; Obsvd. EMBR (M + 1) 315.2.

EJEMPLO 211 1 -(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobutanol Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 210 usando los materiales de partida adecuados, 3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanona (producto intermedio 6, procedimiento general, Etapa C) y PF-549393-00: 1-(4-bromo-bencil)-píperidina (Maier, Roland; Woitun, Eberhard; Mueller, Peter; Hurnaus, Rudolf; Mark, Michael; Eisele, Bemhard; Budzinski, Ralph-Michael. Preparation of N-acylphenylcyclonexylamines as cholesterol biosynthesis ¡nhibitors. Ger. Offen. (1996)) Rf= 0.15 (40% de MeOH/CH2CI2, c/ 0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 500 MHz RMN 1 H (CDC13) d 7.42 (d, J= 6.2 Hz), 4.10 (sa), 3.42 (s), 2.8-2.33 (m); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.1 , 137.3, 129.5, 125.1 , 124.8, 73.4, 63.7, 62.8, 62.2, 42.5, 41.6, 26.1 , 24.5, 23.7, 23.5; EMBR m/z Caled. Para C21 H32 N2 O 328.497; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 329.4.

EJEMPLO 212 1-(4-benc¡loximetil-fenil)-3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanol Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 210 usando los materiales de partida adecuados, 3-pirroIidin-1-ilmetíl-ciclobutanona (producto intermedio 6, procedimienío general B, Eíapa C). Rf= 0.15 (25% de MeOH/CH2CI2, c/ 0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósíicos 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.47 (d, J= 8.3 Hz), 2.65-2.63 (m), 2.50 (d, J= 5.4 Hz), 2.40-2.37 (m); isómeros cis:trans, picos diagnósíicos 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 146.5, 138.5, 137.0, 128.6, 127.9, 125.6, 125.3, 72.6, 72.1 , 72.0, 62.8, 54.7, 43.0, 25.6, 23.6; EMBR m/z Caled. Para C23 H29 N 02 351.487; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 352.2.

EJEMPLO 213 4-(1 -hidroxi-3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobutiP-benzonitrilo Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 210 usando los materiales de partida adecuados, 3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanona (producto intermedio 6, procedimiento general B, Etapa C) y 4-bromo-benzonitrilo. Rf= 0.12 (25% de MeOH/CH2CI2, c/ 0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 500 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.63-7.69 (sa), 4.76 (sa), 3.42 (s), 2.74-2.68 (m), 2.66-2.61 (m), 2.33-2.26 (m), 1.80-1.74 (m); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 152.1 , 132.3, 126.0, 119.2, 110.7, 73.5, 61.5, 55.9, 54.6, 50.8, 42.5, 27.0, 23.8, 23.5; EMBR m/z Caled. Para C16 H20 N2 O 256.347; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 257.2.

EJEMPLO 214 1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutanol Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 210 usando los maferiales de partida adecuados, 3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutanona (producto intermedio 7) y 4-(4-bromobencil)morfolina (Bioorg. Med. Chem. Lett. EN; 12; 20; 2002; 2987-2992). Rf= 0.22 (10% de MeOH/CH2CI2, c/ NH40H); mezcla de isómeros cis:trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.26-7.19 (m), 4.38 (s) y 3.37 (s); mezcla de isómeros cis:trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 146.7, 145.7, 129.3, 125.4, 124.9, 67.0, 65.8, 55.5, 54.6; EMBR m/z Caled. Para C21 H32 N2 02 344.496; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 345.5.

EJEMPLO 215 3-morfolin-4-ilmetil-1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenip-ciclobutanol Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 210 usando los materiales de partida adecuados, 3-morfolin-4-ilmetil-ciclobutanona y 4-(4-bromobencil)moefolina (Bioorg. Med. Chem. Lett. EN; 12; 20; 2002; 2987-2992). Rf= 0.24 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); mezcla de isómeros cis:trans, picos diagnósticos 500 MHz RMN 1 H (CDC13) d 7.46-7.43 (m), 7.31-7.25 (m), 3.73-3.67 (m), 3.44 (s), 2.48-2.37 (m); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.1 , 129.6, 125.3, 73.6, 67.1 , 53.7; EMBR m/z Caled. Para C20 H30 N2 03 346.468; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 347.4.

EJEMPLO 216 1-(4-dimetiiam¡nometil-fenil)-3-pirrolidin-1-ilmetil)-ciclobutanol Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 210 usando los materiales de partida adecuados, 3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanona (producto intermedio 6, procedimiento general B, Etapa C) y (4-bromo-bencil)-dimetilamina (J. AMER. Chem. Soc; EN; 105; 13; 1983; 4136-4142). Rf= 0.1 (30% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); mezcla de isómeros cis:trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CD30D) d 7.53 isómero mayoritario (d, J= 8.3 Hz), 7.31 isómero mayoritario (d, J= 8.3 Hz), 2.23 (s), 2.21 (s); EMBR m/z Caled. Para C18 H28 N2 O 288.432; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 289.4.

EJEMPLO 217 3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -ilmetiP-1 -(4-pirrolidin-1 -Nmetil-feniO- ciclobutanol Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 210 usando los materiales de partida adecuados. Rf= 0.3 (20% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.13 (d, J= 4.6 Hz), 7.35 (d, J= 7.9 Hz), 7.22-7.14 (m), 6.34 (dd, J= 4.1 , 4.1 Hz), 4.16 (sa), 3.67- 3.65 (m), 3.47 isómero mayoritario (s), 3.45 isómero minoriíario (s), 2.63-2.59 (m), 2.37-2.32 (m), 1.63-1.62 (m); isómeros cis:írans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 157.9, 145.3, 136.9, 129.3, 124.9, 110.1 , 65.0, 54.0, 43.5, 23.3; EMBR m/z Caled. Para C24 H33 N5 O 407.559; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 408.3.

EJEMPLO 218 Procedimiento General Etapa E 1 -f4-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobuíiP-bencill-pirrolidina A una solución en agitación de 3-pirrolidin-1 -ilmetil-1 -(4-pirrolidin- 1-ilmefil-fenil)-ciclobutanol (Ejemplo 210, procedimiento general B, efapa D) (0.10 g, 0.32 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (3.2 ml) se añadió ácido metanosulfónico (0.31 g, 3.2 mmoles). Después, la reacción se calentó hasta 65°C (baño de aceite) durante 30 minutos. Después la reacción se enfrió hasta la íemperatura ambiente y se íransfirió a una botella Parr. A esta solución bruía se añadieron 5 ml de MeOH, 10% de Pd/C (100 mg) y después el vaso de reacción se presurizó hasía 45 psi (310.28 kDa) con H2. Después de 30 minuíos, la reacción se purgó con N2, se filtró a través de una lámina de celite y se concentró a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando una columna ISCO 15 g, compacíando previamente el material con sílice, eluyendo con un gradiente de 20%-45% de MeOH/CH2CI2 con 0.1 % de NH40H. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0.97 g) en forma de la sal de ácido bis-metanosulfónico. Como alternativa, a una solución en agitación de 3-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutanol (Ejemplo 8, procedimiento General B, Etapa D) (1.1 g, 3.5 mmoles) en TFA (5.4 ml, 70.1 mmoles) se añadió trietil silano (5.6 ml, 35.0 mmoles). Después, la reacción se calentó hasta 75°C (baño de aceite) durante 14 horas. A continuación, la reacción se enfrió hasta la Ta y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en CH2CI2 y se lavó con NaHC03. La fase acuosa se extrajo con una relación de 3:1 (CH3CI:isopropanol). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de un embudo fritado y se concentraron a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando una columna Biotage 40 M, , eluyendo con un gradiente de 10%-20% de MeOH/CH2CI2 con 0.3% de NH OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (324 mg, 18%) en forma de la sal de bis-TFA. A este material en EtoAc se le añadió una solución de HCl (2 eq., THF, 2H). La solución resultante se agitó durante una noche y después se filtró a través de un embudo fritado. El sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título como la sal bis-HCI y como una mezcla de isómeros. Rf= 0.3 (30% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); isómeros cis-.trans, sal de TFA, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1H (CDCI3) d 7.40-7.11 (m), 4.15 (s), 4.14 (s), 3.56-3.36 (m), 3.26 (d, J= 7.8 Hz), 3.08 (d, J= 7.05 Hz); isómeros cis:trans, sal de TFA, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDC13) d 146.7, 130.6, 128.1 , 127.5, 127.3, 60.3, 57.9, 53.8, 52.9, 36.0, 34.7, 32.4; EMBR m/z Caled, para C20 H30 N2 298.471 ; Obsvd. EMBR (M + 1) 299.4.

EJEMPLO 219 4-r4-(3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutil)-bencin-morfolina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 218 (procedimiento general A, etapa E) usando el material de partida adecuado del ejemplo 214, 1-(4-morfolin-4-¡lmetil-fenil)-3-p¡peridin-1-ilmet¡l-ciclobutanol) Rf= 0.23 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); sal HCl; mezcla de isómeros cis:trans, picos diagnósticos 400 MHz RMN 1 H (CD3CD) d 7.60 (d, J= 8.3 Hz), 7.43 (d, J= 7.9 Hz) un grupo, 7.52 (d, J= 8.3 Hz), 7.37 (d, J= 8.4 Hz), 4.36 (s), 4.35 (s) EMBR m/z Caled, para C21 H32 N2 O 328.497; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 329.5.

EJEMPLO 220 1 -r4-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobutiP-bencill-piperidina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 218 (Procedimiento general A, Etapa E) usando el material de partida adecuado del ejemplo 211 , 1-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanoI. Rf= 0.3 (30% de MeOH/CH2CI2, c/0.1% NH40H); isómeros cis:trans, sal de TFA, picos diagnósticos, 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.20 isómero mayoritario (d, J= 7.9 Hz), 7.13 (isómero minoritario (d, J= 8.3 Hz), 7.06 isómero mayoriíario (d, J= 7.9 Hz), 3.78 (s), 3.76 (s), 2.52-2.49 (m), 1.97-1.94 (m), 1.83-1.75 (m); isómeros cis:trans, sal de TFA, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.3, 130.7, 126.8, 61.8, 53.9, 36.1, 23.4; EMBR m/z Caled, para C21 H32 N2 312.498; Obsvd. EMBR (M + 1) 313.4.

EJEMPLO 221 Dimetil-r4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benc¡n-amina Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 218 (Procedimiento general A, Etapa E) usando el material de partida adecuado del ejemplo 216, 1-(4-dimeíilaminometil-fenil)-3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobuíanol. Rf= 0.15 (30% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, sal de TFA, picos diagnósticos, 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) 7.20 isómero mayoritario (d, J= 9.5 Hz), 3.47 (isómero minoritario (s), 3.46 isómero mayoritario (s), 3.30-3.28 (m), 2.83-2.80 (m), 2.56-2.53 (m), 2.24 isómero minoritario (s), 2.23 isómero mayoritario (s); EMBR m/z Caled, para C18 H28 N2 272.433; Obsvd. EMBR (M + 1) 273.4.

EJEMPLO 222 4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benzonitrilo Se prepara como se ha descrito para el Ejemplo 218 (Procedimiento general A, Etapa E) usando el material de partida adecuado del ejemplo 213, 4-(1-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilmetil-c¡clobutil)-benzonitrilo. Rf= 0.22 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos, 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.53 (d, J= 6.6 Hz), 7.51 (d, J= 8.3 Hz), 7.29 (d, J= 8.3 Hz), 7.22 (d, J= 8.3 Hz), 3.58 (dddd, J= 7.9, 7.9, 7.9, 7.9 Hz), 3.43-3.36 (m), 2.60-2.48 (m), 2.80-1.76 (m); isómeros cis:trans, picos diagnósticos, 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 151.4, 132.5, 132.3, 127.4, 119.4, 109.7, 62.8, 62.0, 54.7, 36.6, 35.2, 33.0, 23.6; EMBR m/z Caled, para C16 H20 N2 240.348; Obsvd. EMBR (M + 1) 241.3.

EJEMPLO 223 Procedimiento qeneral B Etapa F 4-(3-pirrol¡d¡n-1-¡lmetil-ciclobutiP-N-hidroxi-benzamidina A una solución en agitación del Ejemplo 222 (4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-benzonitrilo) (150 mg, 0.62 mmoles) en MeOH (1.5 ml) se añadió NaHC03 (58 mg, 0.62 mmoles), seguido por clorhidrato de hidroxilamina (43.4 mg, 0.62 mmoles). Después, la reacción se calentó hasta 70°C durante la noche. Los análisis TLC y EM indicaron el consumo completo del material de partida. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió agua y se formó un sólido gomoso. Se retiró el agua y el residuo se recogió en MeOH y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento 29%). Este material se usó sin más purificación.

Rf= 0.22 (15% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos, 400 MHz RMN 1 H (CD30D) d 7.60-7.52 (m), 7.30-7.15 (m), 3.58-3.41 (m), 2.64 (sa), 1.83 (sa); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 154.2, 126.3, 62.2, 22.9; EMBR m/z Caled, para C16 H23 N3 O 273.378; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 274.3.

EJEMPLO 224 Procedimiento General B Etapa G -metil-3-[4-(3-p¡rrol¡din-1-ilmetil-c¡clobutiP-fenil1-ri ,2,41-oxadiazol A una solución en agitación del Ejemplo 223 (4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-N-hidroxi-benzamidina) (89 mg, 0.33 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (1 ml) se añadió anhídrido acético (200 µl, 2.1 mmoles). La reacción se calentó hasta reflujo (baño de aceite a 100°C). Después de 2.5 horas, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando una columna ISCO 10 g, eluyendo con un gradiente de 2%-5% de MeOH/CH2CI2 con 0.2% de NH OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar el compuesto del título (45 mg, rendimiento del 46%) en forma de una mezcla de isómeros. La sal de HCl se formó mediante la suspensión de la base libre en EtOAc y la adición de una solución de HCl (1 eq., 2M en Et20), usando éter para precipitar un sólido gomoso, se secó a presión reducida para dar un sólido de color marrón. Rf= 0.3 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos, 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 3.61-3.57 (m), 3.45-3.39 (m), isómeros cis:trans, picos diagnósticos 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 176.6, 168.5, 127.6, 127.5, 54.6, 36.6, 35.4, 33.2, 31.0, 23.6; EMBR m/z Caled, para C18 H23 N3 O 297.4; Obsvd. EMBR (M + 1) 298.2.

EJEMPLO 225 4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-bencilamina A una solución en agitación del Ejemplo 213 (4-(1-hidroxi-3-p¡rrol¡din-1-ilmet¡l-ciclobulil)-benzonitrilo) (500 mg, 1.9 mmoles) en 20 ml de MeOH y de EtOH se añadió ácido metanosulfónico (1.3 ml, 19.5 mmoles), seguido por 125 mg de paladio al 10%/carbono. El vaso de reacción se purgó varias veces con N2 y después se presurizó con H2 a 45 psi (310.28 kPa). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se purgó con N2, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró a presión reducida. Esta mezcla se volvió a disolver en EtOH (20 ml) y después se añadió Pd al 10%/C (125 mg). Como aníes, el vaso de reacción se purgó varias veces con N2, se presurizó con H2 a 45 psi (310.28 kPa) y después se caleníó hasía 50°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se purgó con N2, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso. Este aceite se suspendió en MeOH y NaOH sólido (780 mg, 19.5 mmoles). Esta mezcla se agifó durante la noche. A continuación el sólido se filtró y se concentró el filtrado. La sal de HCl se preparó mediante, en primer lugar, la disolución del compuesto residual en EtOAc y después se añadió una solución de HCl (2N en Et20). Los sólidos se recogieron y se secaron a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante el procedimiento del envase seco de cromatografía ultrarrápida en columna usando una columna ISCO 40 g, eluyendo con un gradiente de 10%-40% de MeOH/CH2CI2 con 0.2% de NH OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar el compuesto del título (350 mg, rendimiento del 74%) en forma de un sólido incoloro. La sal de HCl del compuesto del título se formó tratando el compuesto del título en EtOAc con una solución de HCl (2N en Et20). Rf= 0.12 (40% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos, 400 MHz RMN 1 H (CD30D) d 7.43 (d, J= 8.3 Hz), 7.37 isómero minoritario (d, J= 7.9 Hz), 7.32 isómero mayoritario (d, J= 8.3 Hz), 4.11 (s), isómero mayoritario 4.10 (s). 2.08 (sa), 2.01-1.93 (m); isómeros cis:trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 145.9, 131.2, 129.2, 127.0, 59.6, 48.6, 43.0, 38.5, 22.8; EMBR m/z Caled, para C16 H24 N2 244.38; Obsvd. EMBR (M + 1) 245.3.

EJEMPLO 226 l-ÍS-p-tolil-ciclobutilmeti -pirrolidina A una solución en agitación del Ejemplo 212, 1-(4-benciloximetil-fenil)-3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanol) (200 mg, 0.57 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió ácido metanosulfónico (370 µl, 5.7 mmoles), seguido por paladio al 10%/C (200 mg). El vaso de reacción se purgó con N2 y después se presurizó con H2 a 45 psi (310.28 kPa). Después de 30 minutos, el vaso de reacción se purgó con N2. La reacción se filtró a través de un tapón de celite y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se añadió una solución de HCl (2N en éter). La solución se decantó y se purificó el residuo. La purificación de este material se llevó a cabo mediante el procedimiento del envase seco de cromatografía ultrarrápida en columna usando una columna ISCO 40 g, eluyendo con un gradiente de 5%-15% de MeOH/CH2CI2 con 0.2% de NH OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar el compuesto del íítulo (100 mg, rendimiento del 77%) en forma de un aceite incoloro. La sal de HCl del compuesto del título se formó mediante la disolución del compuesto del título en acetato de etilo y después la adición de una solución de HCl (2N en éter), se recogió el sólido incoloro resultante y se secó a presión reducida.

Rf= 0.5 (25% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); isómeros cis:trans, picos diagnósticos, 400 MHz RMN 1 H (CD30D) d 7.11-7.07 (m), 3.41-3.23 (m), 3.28 (d, J= 7.0 Hz), 2.69 (s), 2.67-2.53 (m), 2.07-2.23 (m); isómeros cís:trans, picos diagnósticos 100 MHz RMN 13C (CD30D) d 141.8, 135.5, 128.8, 126.2, 60.0, 54.0, 38.5, 38.4, 36.2, 34.5, 28.3, 22.7; EMBR m/z Caled, para C16 H23 N 229.365; Obsvd. EMBR (M + 1 ) 230.2.

EJEMPLO 227 Trans-4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-feniP-ciclobutilmetill-tiomorfolina Se prepara como se describe en el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico. Rf= 0.33 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.24 (d, J= 7.94 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.5 (dddd, J= 8.1 , 7.9, 7.9, 8.1 Hz, 1 H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 5H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.2, 136.7, 129.1 , 126.5, 65.2, 60.6, 55.3, 54.3, 48.1 , 36.4, 33.6, 28.1 , 23.6; EMBR m/z Caled, para C20 H30 N2 S 330.5; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 331.

EJEMPLO 228 Trans-6-{4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-piperazin-1-il}- nicotinonitrilo Se prepara como se describe en el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-¡Imetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-suIfónico. Rf= 0.25 (20% de MeOH/CH2CI2, c/0.4% NH40H); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 8.36 (s, 1 H), 7.54 (dd, J= 2.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.54 (dd, J= 0.8 Hz, 1 H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 1 H), 2.55-2.41 (m, 13H), 1.84-1.70 (m, 6H); 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 159.5, 152.9, 144.4, 138.9, 137.1 , 129.0, 126.3, 118.9, 105.9, 96.3, 65.3, 60.6, 54.3, 53.1 , 44.6, 36.7, 35.9, 29.9, 23.6; EMBR m/z Caled, para C26 H33 N5415.6; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 416.

EJEMPLO 229 Trans-1-metanosulfonil-4-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-feniP-ciclobutilmetin- piperazina A una solución en agitación del Ejemplo 111 , (3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazina) (121 mg, 0.38 mmoles) en 1 ,2- dicloroetano (3 ml) se añadió diisopropileíilamina (129 µl, 0.77 mmoles), seguido por dimetil-4-amino-piridina (DMAP) (2 mg, 0.02 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (45 µl, 0.77 mmol). La reacción se calentó posíeriormente a 65°C. Después de 1 hora, la reacción se enfrió hasta la ta, se diluyó con EtOAc y se templó con NaOH 1N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante la generación de la sal de di-HCI. La sal de bis-HCI se formó mediante la suspensión de la diamina bruta en EtOAc y la adición de 2 equivalentes de HCl (THF 2M). El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El sólido se convirtió en una base libre con NaOH 1 N y después se extrajo con EtOAc, se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del tííulo en forma de un sólido de color marrón Rf= 0.55 (30% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.54 (dddd, J= 8.3, 7.9, 7.9, 8.3 Hz, 1 H), 3.24-3.20 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.48 (m, 11 H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H); 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.0, 136.7, 128.2, 126.5, 64.0, 60.6, 54.3, 52.8, 46.1 , 36.4, 34.3, 33.3, 28.9, 23.6; EMBR m/z Caled, para C21 H33 N3 02 S 391.6; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 392.

EJEMPLO 230 Trans-1-etanosulfonil-4-r3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmet¡n- piperazina Se prepara como se describe en el Ejemplo 229, usando el cloruro de etil sulfonilo adecuado para dar el compuesto. Rf= 0.29 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.2% NH40H); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.53 (dddd, J= 8.3, 7.9, 7.9, 8.3 Hz, 1 H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.92 (dd, J= 7.5, 7.1 Hz, 2H), 2.60-2.46 (m, 12H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.35 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 3H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.0, 136.8, 128.1 , 126.5, 64.1 , 60.6, 54.4, 53.2, 46.0, 43.7, 36.4, 33.4, 28.9, 23.6, 8.0 EMBR m/z Caled, para C22 H35 N3 02 S 405.6; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 406.

EJEMPLO 231 Trans-1-(propan-2-sulfonil)-4-r3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetiH-piperazina Se prepara como se describe en el Ejemplo 229, usando el cloruro de isopropil sulfonilo adecuado para dar el compuesto del título. Rf= 0.32 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.1 % NH40H); 400 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.55 (dddd, J= 8.3, 7.9, 7.9, 8.3 Hz, 1 H), 3.39-3.34 (m, 4H), 3.18 (septeto, J= 7.1 Hz), 2.62-2.46 (m, 11 H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.33 (d, J= 6.6 Hz, 6H); 100 MHz RMN 13C (CDCI3) d 145.2, 136.6, 129.2, 126.5, 64.2, 60.5, 54.5, 53.6, 53.4, 46.5, 36.4, 33.4, 28.9, 23.6, 17.0; EMBR m/z Caled, para C23 H37 N3 02 S 419.6; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 420.

EJEMPLO 232 Trans-2-metil-1-{4-F3-(4-p¡rrolidin-1-ilmet¡l-feniP-ciclobutilmet¡n-p¡perazin- 1-il)-propan-1-ona A una solución en agitación del Ejemplo 111 , (3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazina) (100 mg, 0.32 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (4 ml) se añadió diisopropiletilamina (111 µl, 0.64 mmoles), seguido por la adición de cloruro de isobutirilo (50 µl, 0.48 mmoles). Después de 15 minutos, la reacción se templó con NaOH 1 N, se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de un embudo fritado y se concentraron a presión reducida. La purificación de este material se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando una columna ISCO de 12 g, eluyendo con 4% de MeOH/CH2CI2 con 0.2% de NH40H. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar el compuesto del título (118 mg, rendimiento 97%) en forma de un aceite incoloro Rf= 0.27 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.2% NH40H); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.61-3.44 (m, 7H), 2.74 (septeto, J= 7.1 Hz, 1 H), 2.56-2.45 (m, 7H), 2.42-2.34 (m, 4H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.08 (d, J= 7.1 Hz, 6H); 125 MHz RMN 13C (CDCI3) d 175.5, 145.1 , 136.7, 129.1 , 126.5, 64.3, 60.5, 54.3, 45.6, 41.8, 36.5, 33.4, 30.1 , 29.0, 23.6, 19.6; EMBR m/z Caled, para C24 H37 N3 O 383.6; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 384.

EJEMPLO 233 Trans-(1S,4S)-2-metanosulfonil-5-f3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutilmetin-2,5-diaza-biciclo-r2,2,nheptano Se prepara como se describe en el Ejemplo 138, usando la amina y el tosilato del Ejemplo 48 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico. Rf= 0.24 (10% de MeOH/CH2CI2, c/0.2% NH40H); 500 MHz RMN 1 H (CDCI3) d 7.21 (d, J= 7.9 Hz), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.21 (sa, 1 H), 3.56-3.45 (m, 5H), 3.15 (dd, J= 2.5 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J= 2.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.39-2.28 (m, 1 H), 2.25-2.06 (m, 4H), 1.86 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.65 (d, J= 9.9 Hz, 1 H); 125 MHz RMN 130 (CDCI3) d 145.0, 136.9, 129.1 , 126.4, 62.0, 60.6, 59.5, 54.3, 50.9, 38.5, 36.6, 36.4, 32.9, 32.7, 30.8, 23.6; EMBR m/z Caled, para C22 H33 N3 02 S 403.6; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 404.

EJEMPLO 234 Cis-1 -(4-r3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetin-piperazin-1 -il>- etanona Se prepara como se describe en el Ejemplo 100, Procedimiento General A, Etapa H, usando la amina y el tosilato adecuados del Ejemplo 47 éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡lo de ácido cis-toluen-4-sulfónico Rf= 0.24 (20% de MeOH/CH2CI2, c/0.5% NH40H); EMBR m/z Caled, para C22 H33 N3 O 355.5; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 356.

EJEMPLO 235 Cis-4-r3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetill-tiomorfolina Se prepara como se describe en el Ejemplo 100, Procedimiento General A, Etapa H, usando la amina y el tosilato adecuados del Ejemplo 47 éster de 3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fen¡l)-c¡clobut¡lmet¡lo de ácido cis-toluen-4- sulfónico Rf= 0.25 (20% de MeOH/CH2CI2, c/0.5% NH40H); 400 MHz RMN 1 H (CD30D) d 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz), 4.34 (s, 2H), 3.75 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.31-3.10 (m, 8H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 4H); 100 MHz RMN 130 (CD30D) d 146.6, 130.4, 128.8, 127.2, 62.3, 57.8, 54.0, 53.6, 36.4, 34.7, 26.4, 24.5, 22.6; EMBR m/z Caled, para C20 H30 N2 S 330.5; Obsvd. EMBR APCl (M + 1 ) 331. La composición de la presente invención puede ser una composición que comprenda un compuesto de fórmula I y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición de la presente invención también puede ser una composición que comprenda un compuesto de fórmula I, un antagonista Hi de la histamina y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición de la presente invención también puede ser una composición que comprenda un compuesto de fórmula I, un bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición de la presente ¡nvención puede formularse de un modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea o mediante un implante), nasal, vaginal, sublingual, rectal o tópica, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas mediante procedimientos convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes tal como almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa; rellenos tales como lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico; lubricantes tales como estearato de magnesio, talco o sílice; desintegrantes tales como almidón de patata o glicolato almidón sódico; o agentes humectantes tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse en forma de un producto seco para su reconstitución antes de su uso con agua u otro vehículo adecuado. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión tal como jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsionantes tales como lecitina o acacia, vehículos no acuosos tales como aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico; y conservadores tales como metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de un modo convencional.

La composición de la invención puede formularse p ra administración parenteral mediante inyección, incluido el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyectar pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas, o en recipientes multidosis, con un conservador añadido. La composición puede tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y puede contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Como alternaíiva, el ingredieníe o los ingredientes activos en una composición pueden estar en forma de polvo para reconstituir antes de usar con un vehículo adecuado, por ejemplo agua esterilizada sin pirógenos. El término "ingrediente activo", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un compuesto de la fórmula I, un antagonista H de la histamina o un bloqueador de la recaptación de un neuroíransmisor. La composición de la invención también puede formularse en una composición rectal tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Una composición para la administración vaginal es, preferentemente, un supositorio que puede contener, además del ingrediente o los ingredientes activos, excipientes tales como manteca de cacao o una cera de supositorio. Una composición para la administración nasal o sublingual también se prepara con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.

Para la administración intranasal o la administración mediante inhalación, la composición puede liberarse de un modo conveniente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente con nebulizador de bomba que el paciente aprieta o bombea, o como una presentación de nebulizador de aerosoles, a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad determinada. El recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del ingrediente o ingredientes activos. Las cápsulas y los cartuchos, formados de, por ejemplo, gelatina, para usar en un inhalador o un insuflador, pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de un ingrediente o ingredientes activos y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. El ingrediente o los ingredientes activos en la composición pueden tener un tamaño variable desde nanopartículas a micropartículas. Una dosis de ejemplo de la composición de la ¡nvención que comprenda un compuesto de fórmula I para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el traíamiento de los trasíornos a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula I por dosis unitaria que pueda administrarse, por ejemplo, de 1 a 3 veces al día. Una dosis de ejemplo de la composición de la invención que comprenda un compuesto de fórmula I y un antagonista H de la histamina o un bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de los trastornos a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg del compuesto de fórmula I y de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del antagonisía H de la hisíamina o del bloqueador de la recapíación de un neurotransmisor por dosis unitaria que pueda administrarse, por ejemplo, de 1 a 3 veces al día. Preferentemente, las formulaciones en aerosol para el tratamiento de los trastornos a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva en el ser humano adulto medio se disponen de un modo tal que cada dosis medida o "puff del aerosol contiene aproximadamente 20 µg a aproximadamente 1000 µg del compuesto de fórmula l. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Preferentemente, las formulaciones en aerosol que contienen un compuesto de fórmula I y un antagonista Hi de la histamina o un bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor se disponen de un modo tal que cada dosis medida o "puff' del aerosol contiene aproximadamente 100 µg a aproximadamente 10,000 µg del compuesto de fórmula l y aproximadamente 100 µg a aproximadamente 30,000 µg de antagonista Hi de la histamina o del bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo 1 , 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. La composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula I y un antagonista Hi de la histamina o un bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor puede contener opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y puede administrarse en dosis únicas o múltiples como una variedad de formas de dosificación diferentes, tales como comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, nebulizadores, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables se incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos inocuos, etc. Las formulaciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar de forma adecuada por medio de diversos agentes del tipo empleado de forma habitual para tales propósitos. En general, el compuesto de fórmula I está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración variables de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 99.9% en peso de la composición total, es decir, en cantidades suficientes para proporcionar la dosis unitaria deseada, y el antagonista Hi de la histamina o el bloqueador de la recaptación de un neurotransmísor está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración variables de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 99.9% en peso de la composición total, es decir, en cantidades suficientes para proporcionar la dosis unitaria deseada. El compuesto de fórmula I y el antagonista H de la histamina se pueden administrar juntos o por separado. Cuando se administran por separado, el compuesto de fórmula I y el antagonista Hi de la histamina se pueden administrar en cualquier orden, siempre que después de la administración del primero de los dos ingredientes activos, el segundo ingrediente activo se administra en las siguientes 24 horas o menos, preferentemente en 12 horas o menos. El compuesto de fórmula l y el bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor se pueden administrar juntos o por separado. Cuando se administran por separado, el compuesto de fórmula I y bloqueador de la recaptación de un neurotransmísor se pueden administrar en cualquier orden, siempre que después de la administración del primero de los dos ingredientes activos, el segundo ingrediente activo se administra en las siguientes 24 horas o menos, preferentemente en 12 horas o menos. Una relación preferida entre la dosis del compuesto de fórmula I y el antagonista Hi de la histamina o el bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el traíamiento de los írastornos a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000, preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100.

La composición puede ser homogénea, donde con homogéneo se quiere decir que el ingrediente o los ingredieníes acíivos se dispersan de forma uniforme por toda la composición, de forma que la composición se pueda subdividir en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esía composición sólida se subdivide así en formas de dosificación unitaria del tipo descrifo en la presente memoria descriptiva que coníiene de aproximadamenie 0.1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente o ingredieníes activos. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, por ejemplo aproximadamente 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente o ingredientes activos. Los comprimidos o pildoras de la nueva composición se pueden recubrir o, de otro modo, combinar, para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pildora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para aguantar la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Para tales capas entéricas o recubrimientos se puede usar una variedad de materiales, entre los que se incluye una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. La dosificación del ingrediente o ingredientes activos en la composición y los procedimientos de esta ¡nvención puede ser variada; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente o ingredientes activos en tal composición sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, de los compuestos concretos administrados, de la duración del tratamiento y de otros factores. Todos los intervalos de dosificación y niveles de dosificación mencionados en la presente memoria descriptiva se refieren a cada ingrediente activo presente en la composición farmacéutica de la presente invención, así como a los usados en los procedimientos de la presente invención. En general, a seres humanos y otros mamíferos se administran niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. En seres humanos, un iníervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, que se pueden admínisírar en forma de una dosis única o dividida en varias dosis. En mamíferos que no son seres humanos, un intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 0.01 a aproximadameníe 10.0 mg/kg de peso corporal al día, que se pueden adminisírar en forma de una dosis única o dividida en varias dosis. En mamíferos que no son seres humanos, un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal al día, que se pueden administrar en forma de una dosis única o dividida en varias dosis. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y el antagonista Hi de la histamina o el bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor se puede administrar a dosis de una cantidad terapéuticameníe eficaz del compuesto de fórmula I y del segundo ingrediente activo en una dosis única o dividida. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente individual dependerá de una variedad de factores, incluido el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad. Sin embargo, necesariamente se producirá alguna variación en la dosis en función del estado del sujeto que se está tratando. La persona responsable de la administración, en cualquier caso, determinará la dosis adecuada para el sujeto individual. Las cantidades de dosis que se indican en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas pueden usarse, por ejemplo, para un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El profesional experto será capaz de determinar con facilidad cualquier variación en la cantidad de la dosis que pueda requerirse para un sujeto cuyo peso esté fuera del intervalo de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg, según el historial clínico del sujeto. Las combinaciones farmacéuticas pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferentemente de 1 a 3 veces al día, tal como 2 veces al día o una vez al día.

Determinación de la actividad biológica La afinidad in vitro de los compuestos de la presente invención por los receptores H3 de histamina de rata o humanos se puede determinar según el siguiente procedimiento. Se homogeneiza cerebro frontal congelado de rata o cerebro frontal humano congelado tomado en la autopsia en 20 volúmenes de Tris HCl 50 mM frío que contiene MgCI22 mM (pH hasta 7.4 a 4 grados centígrados). A continuación, el homogeneizado se cenírifuga a 45,000 G durante 10 minutos. El sobrenadante se decanta y la pella membranosa se resuspende mediante Polytron en Tris HCl 50 mM frío que contiene MgCI2 2 mM (pH hasta 7.4 a 4 grados centígrados) y se centrifuga de nuevo. La pella final se resuspende en Tris HCl 50 mM con MgCI2 2 mM ((pH hasta 7.4 a 25 grados centígrados) a una concentración de 12 mg/ml. Las diluciones de los compuestos se hacen en DMSO al 10%/regulador de pH Tris 50 mM (pH 7.4) (a 10 x concentración final), de forma que la concentración final de DMSO sea 1 %). Las incubaciones se inician mediante la adición de membranas (200 microlitros) a placas de polipropileno de 96 pocilios de fondo en V que contienen 25 microlitros de diluciones del fármaco y 25 microlitros de radioligando (concentración final 1 nM de 3H-N-metil-histamina). Después de 1 hora de incubación, las muestras del ensayo se filtran con rapidez a través de filtros Whatman GF/B y se enjuagan con regulador de pH Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7.4) usando un recolector celular Skatron. La radiactividad se cuantifica usando un contador de centelleo BetaPlate. A continuación se puede calcular el porcentaje de inhibición de la unión específica. Un experto en la técnica podría adaptar el procedimiento anterior a otros ensayos.

CUADRO 1 Unión al receptor H3 de la histamina en ratas

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por N3, OR4 y NR2R3; R2 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo construido por hidrógeno; alquilo de C?-C8 opcionalmente susíituido con 1 a 4 halógenos; grupo alquilo de Ci-C opcionalmente susíituido con un sustiíuyente seleccionado del grupo constituido por OH, de uno a cuatro alquilo de C?-C4, cicloalquilo de C3-C7, dialquilamino de C?-C4, arilo de C6-C opcionalmente sustituido con un halógeno y opcionalmente sustituido con ariloxi de C6-do opcionalmente sustituido con uno a dos halógenos, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmeníe susfituido con un grupo arilo de C6-do y opcionalmente sustiíuido con uno a íres grupos alquilo de C C ; cicloalquilo de C3-C7; arilo de Cß-C ; heíerocicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmenfe sustiíuido con uno o más grupos alquilcarbonilo de C C4; ariisulfonilo de Ce-Cío opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C?-C2; heteroarilo de 5-10 miembros; y aril C6-d -alquilen C0-C4-O-alquilo Co-C , donde cada alquilo de C0-C y cada alquileno de C0-C4 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro alquilo de C?-C ; donde R3 puede además seleccionarse del grupo constituido por: arilcarbonil Cß-Cu-arilo Cß-C ; arilcarbonil C6-d4 heterocicloalquilo de 3-8 miembros; cicloalquilcarbonil C3-C8-arilo de C6-C ; cicloalquilcarbonil C3-C8 heterocicloalquilo de 3-8 miembros; heterocicloalquilcarbonil de 3-8 miembros-arilo de C6-d ; y heterocicloalquilcarbonil de 3-8 miembros-heterocicloalquilo de 3-8 miembros; o R3 y R2 junto con el nitrógeno del grupo NR2R3 forman un primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, en el que uno de los carbonos en el primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros se sustituye opcionalmente por O, S, NR2', o de CO, y el primer anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente condensado a un arileno de C6-do y está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más halógenos y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C -C2, alcoxí de C?-C opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de C?-C2 y opcionalmente sustituido con uno o más dialquilaminocarbonilo de C?-C4, y uno o dos alquilo de C?-C opcional e independientemente sustituidos con uno o más alcoxi de C?-C2; donde R2 es hidrógeno; alquilo de C?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con un sustifuyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo de C?-C , alcoxi de CrC2, arilo de C6-C?0, alquilaminocarbonilo de CrC4 y ciano; grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por alcoxicarbonilo de C?-C2, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de C?-C2, de uno a cuatro alquilo de C C4, cicloalquilo de C3-C7 y arilo de C6-C? ; arilo de Ce-Cío opcionalmeníe susíituido con uno o dos alquilo de C?-C2; alquilcarbonilo de C1-C ; o aril C6-C -alquilen C0-C4-O-alquilo C0-C4, donde cada alquilo de Co-C y cada alquileno de C0-C4 esfá opcionalmente sustiluido con de uno a cuatro alquilo de C1-C4; R4 es hidrógeno; alquilo de C -C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos; alquilo de C?-C4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por cicloalquilo de C3-C , heteroarilo de 5-10 miembros, y arilo de Ce-Cu opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por uno, dos o tres halógenos, ciano, uno o dos alcoxi de C?-C2, di o trifluoroalquilo de CrC2, alquilo de C?-C opcionalmente sustituido con ariisulfonilo de C6-C10, nitro y heteroarilo de 5-10 miembros; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente condensado con un grupo arileno de C6-d0 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o uno o más alcoxi de C1-C2, donde el heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: arilo de C6-C?o opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, uno o más alcoxi de C?-C2 o uno o más alquilo de d-C2; arilcarbonilo de C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; uno o más halógenos; de uno a tres grupos alquilo de CrC opcionalmente sustituido con uno o más arilo de C6- Cío opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos o uno o más alcoxi de CrC2; di o trifluoroalquilo de C?-C2; de 1 a 2 grupos alcoxi de C C2; heterocicloalquilo de 3-8 miembros; heteroarilamino de 5-10 miembros; alquilaminocarbonil CrC2-alquilamino C1-C2; arilaminocarbonilo de C6-d0; arilaminocarbonil C6-C o-alquilamino d-C2 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos en el resto arilo de arilaminocarbonilo de C6-C?0; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más arilo de C6-C?0 o uno o más alquilo de C?-C2; ariloxi de C6-C 0 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de CrC2 o uno o más halógenos; y dialquilamino de CrC4; arilo de CT-CH opcionalmente sustituido con uno o más halógenos y opcionalmente sustituido con uno o más ariloxi de C6-C?0 opcional e independientemente sustituido con de uno a dos halógenos; aril C6-d4-alquilen C0-C4-O-alquilo C0-C4, donde cada alquilo de C0-C4 y cada alquileno de C0-C está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro alquilo de C -C4; o ariisulfonilo de C6-d0 opcionalmente sustituido con alquilo de C?-C2; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno; R7 es hidrógeno, S02-alquilo de C -C10, alquilo de C C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, aril C6-C?4-alquilo de C0-C4, heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C4, o aril C6-C1 -alquilen C0-C4-O-alquilo C0-C4, donde cada alquilo de C0-C4 y cada alquileno de C0-C4 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro alquilo de C1-C4; R10 es OH, halógeno o hidrógeno; R8 es CN, -CHR NR2"R3" o de C(=NR12)-NR13R13', donde R13 y R13' son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo de C C6 y R12 es hidrógeno, alquilo de d-C6 OH, O- alquilo d-C6, NH2, NH-alquilo C?-C6 o N(alquilo C C6)2, o donde C(=NR12)-NR13R13' representa un grupo heteroarilo de cinco miembros, donde R12 es O, NH o N-alquilo C?-C6, R13 y R13, juntos representan N o de CR13" unidos mediante un doble enlace al nitrógeno del grupo NR13R13 , y R13" es hidrógeno o alquilo de d-Ce; o cuando R8 está en orto a R6, R6 y R8 junto con los carbonos del anillo aromático al que R6 y R8 están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de 5 miembros; R2" es hidrógeno, alquilo de C?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, aril C6-C -alquilo Co-C4, heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C o aril C6-C 4-alquilen C0-C -O-alquilo C0-C , donde cada alquilo de Co-C4 y cada alquileno de C0-C4 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro alquilo de C?-C4; R3 es hidrógeno, alquilo de C?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, arilo de C6-C 4, arilcarbonil C6-d4-arilo C6-C?4, arilcarbonil C6-C?4-heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cicloalquilcarbonil C3-C8-arilo C6-C?4, cicloalquilarbonil C3-C8-heterocicloalqu¡lo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilcarbonil de 3-8 miembros-arilo de C6-C? o heterocicloalquilcarbonil de 3-8 miembros-heferocicloalquilo de 3-8 miembros; o R3 y R2 junto con el nitrógeno del grupo de CHR7 NR2 R3 forman un segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, donde uno de los carbonos en el segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido por O, S, NR11 o de C=0, y el segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de d-C4 u opcionalmente sustituido con OH, donde R11 es hidrógeno, alquilo de C?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C7-alquilo Co-C , aril C6-d4-alquilo C0-C4, heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C4, o aril C6-C?4-alquilen C0-C -O-alquilo C0-C , donde cada alquilo de C0-C4 y cada alquileno de C0-C está opcionalmente sustiíuido con uno a cuaíro alquilo de C1-C4," y R7 es hidrógeno, alquilo de C?-C8 opcionalmente sustiíuido con 1 a 4 halógenos, cicloalquil C3-C -alquilo C0-C4, aril C6-C? -aIquilo C0-C4, heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C4, aril Cß-Cu-alquilen Co-C4-0-alqu¡lo C0-C4, donde cada alquilo de C0-C4 y cada alquileno de C0-C4 está opcionalmeníe susíituido con uno a cuatro alquilo de C1-C4 o S02-alquilo C1-C10.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 es hidrógeno, F u OH.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es hidrógeno.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es metilo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es CHR7 NR2 R3 ', y en donde R7 es hidrógeno y R3 y R2" junto con el nitrógeno del grupo de CHR7 NR2 R3 forman un segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, en donde uno de los carbonos en el segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente reemplazado por O, S, NR11, o CO y el segundo anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de C1-C4 u opcionalmente sustituido con OH, en donde R11 es hidrógeno, alquilo de C?-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halógenos, cicloalquilo C3-C7-alquilo Co-C , arilo C6-C?4-alquilo C0-C4, heteroaril de 5-10 miembros-alquilo C0-C4 o arilo C6-C1 -alquilen Co-C4-0-alquilo Co-C4, donde cada alquilo de Co-C4 y cada alquileno de Co-C4 están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro alquilo de C?-C4; o R7' es hidrógeno y R3 y R2" junto con el nitrógeno del grupo de CHR7 NR2"R3" forman un grupo pirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, morfolinilo, o piperidinilo; o R7 es hidrógeno y cada uno de R3 y R2 es metilo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3-benciloximetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutanol, 1-[4-(3-benciloximetil-ciclobut¡l)-bencil]-pirrol¡dina, 1-[4-(3-benciloximetil-ciclobutil)-bencilj-pirrolidina, [3-(4-pirrolidin-1-¡lmet¡l-fenil)-ciclobutil]-metanoI, éster de 3-(4-pirroIidin-1-iImetil-fenil)-ciclobutilmetilo del ácido toluen-4-sulfónico, 3-[3-(4-pirrolidin-1 -¡lmetil-fenil)-c¡cIobutilmetox¡metil]-benzon¡trilo, 2-[3-(4-pirrolidin-1 -¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetox¡metil]-benzonitrilo, 4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutiimetoximeíilj-benzonitrilo, 1-{4-[3-(3-metoxi-benciIoximetil)-ciclobutil]-bencilj-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-fluoro-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1 -{4-[3-(4-trifluorometoxi-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolid¡na, 1 -(4-{3-[(3-cloro-2-fluoro-fenil)metox¡mefil]-ciclobuíil}-bencil)-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-meíoxi-benciloximetil)-ciclobuíil]-bencil}-pirrolidina, 1 -(4-{3-[(3,4-dicloro-fenil)metoximetil]-ciclobutil}-bencil)-p¡rrolid¡na, 1-(4-{3-[(3,5-difluoro-fenil)metox¡met¡l]-ciclobutil}-bencil)-p¡rrol¡dina, 1-{4-[3-(3-metil-benciloximetil)-ciclobuíil]-bencil}-pirrol¡d¡na, 1-{4-[3-(3-fluoro-bencilox¡metil)-ciclobuíil]-bencil}- pirrolidina, 1-{4-[3-(4-fluoro-benciloximetil)-cicIobutil]-bencil}-p¡rrol¡dina, 1-{4-[3-(4-trifluorometil-bencilox¡metil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1 -(4-{3-[(2,4-difluoro-fenil)-metoximetil]-ciclobutil}-bencil)-p¡rroIidina, 1-(4-{3-[(3,4-difluoro-fenil)-metoximetil]-ciclobutil}-bencil)-pirrol¡dina, 1 -{4-[3-(3-trifluorometil-benciIoximetil)-ciclobutil]-bencil}-p¡rrolidina, 1 -{4-[3-(4-terc-butil-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(2-fluoro-bencilox¡metil)-ciclobuíil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-difluorometoxi-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(2-bencenosulfonilmetil-benc¡loximetil)-c¡clobutil]-bencil}-pirrolidina, 1 -{4-[3-(1 -fenil-etoximetiI)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1 -{4-[3-(4-metil-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-nitro-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrol¡d¡na, 1-(4-{3-[(2-metoxi-5-nitro-fenil)metoximetil]-ciclobutil}-bencil)-pirrolidina, 1-{4-[3-(3-tr¡fluorometoxi-benciloximetil)-ciclobutil]-bencil}-pirrolidina, 1-(4-{3-[(3,5-dimetox¡-fenil)metoximet¡l]-ciclobutil}-bencil)-pirrolidina, 2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoximetilj-piridina, 1-(4-{3-[(2,3,4-tr¡fluoro-fenil)metoximetil]-ciclobut¡l}-bencil)-pirrolidina, 1 -{4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoximetil]-fenil}-1 H-pirazol, 1-(4-{3-[(3,5-dimetil-fenil)metoximet¡I]-ciclobutil}-bencil)-pirrolidina, 2-[3-(4- pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxíj-pirimidina, 8-metox¡-2-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutilmetoxi]-qu¡nolina, 7-fluoro-4-metil-2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-quinolina, 4,6-dimet¡l-2-[3-(4-p¡rrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmetox¡]-p¡rimidina, 2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirazina, 2,5-dimetil-3-[3-(4-pirrolid¡n-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirazina, 2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- ciclobutilmetoxíj-piridina, 2-metil-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-piridina, 3-metoxi-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetoxíj-piridazina, 1-{4-[3-(2-bromo-benciloximetil)-ciclobutil]-benc¡l}-pirrolidina, 2,4-dimetoxi-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-c¡clobutilmetox¡]-pirimidina éster de 3-(4-pírrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilo de ácido cis-toluen-4-sulfónico, éster de 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-c¡clobutilmefilo de ácido trans-toluen-4-sulfónico, Trans-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmeíiI-fenil)-ciclobutil]-metanol, Cis-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-metanol, Cis-4,6-dimetil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-cicIobutilmetoxi]-p¡rimidina, Cis-2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-c¡clobutilmetoxi]-pirim¡dina, Cis-5-etil-2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-3-metil-6-[3-(4-pirrol¡din-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-piridazina, Trans-4,6-dimetil-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina, Trans-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina, Trans-5-etil-2-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmet¡l-fenil)-ciclobutilmetoxij-pirimidina, Trans-3-metil-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-piridazina, C¡s-5-metil-4-piperid¡n-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-piridin-4-il-{6-[3-(4-pirrolidin-1- ¡lmeíiI-fenil)-c¡clobutilmeíoxi]-piridaz¡n-3-¡l}-amina, Cis-2-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetiljox¡}-4-trifluoromet¡l-pirimid¡na, Cis-5-fenil-2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobut¡Imetoxi]-pirimidina, Cis-(4-cloro-fenil)-{6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-c¡clobutilmetoxi]-p¡ridazin-3-il}-metanona, Cis-1 ,3-dimetil-1-{6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetiI-fenil)-ciclobutilmetoxi]-piridazin-3-il}-urea, Cis-4-pirrolidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-c¡clobutilmetoxi]-p¡rim¡dina Cis-4-met¡l-6-pirrolidin-3-il-2-[3-(4-pirrol¡d¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-4-(3-cloro-fenil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetoxi]-quínazolina, Cis-3-(3-cloro-fenil)-1 -metil-1 -{6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobuíilmeíoxi]-pir¡dazin-3-il}-urea, Cis-5-(4-mefoxi-fenoxi)-2-[3-(4-pirrolidin-1-iImetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-4-piridin-2-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-quinazolina, Cis-5-(3-cloro-fenoxi)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-4-fenil-6-piperidin-4-il-2-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-3-(3-metil-5-fen¡l-pirazol-1-il)-6-{[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]ox¡}-piridazina, 5-fluoro-4-piperidin-4-iI-2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-3-piperazin-1-il-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-piridazina, Cis-4-fenil-2-{[3-(4-pirrolidin-1-¡Imet¡l-fenil)-c¡clobutilmetiI]oxi}-6-trifluorometil-pirimidina, Cis-4-metil-6-p¡perid¡n-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetoxi]-p¡rimidina, Cis-1 -metil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-ftalazina, Cis-2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetox¡]-4-o-toliI-pirimidina, Cis-5-(5-yodo-2-metox¡-bencil)-3-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]metoxi}-piridazina, Cis-5-met¡l-4-p¡peridin-4-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-iImet¡l-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-4-(2-metil-2H-p¡razol-3-¡l)-2-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-quinazolina, Fenilamida del ácido c¡s-6-metil-2-[3-(4-pirroiid¡n-1-ilmetiI-fenil)-ciclobutilmetox¡]-pirimidin-4-carboxílico, C¡s-4-fenil-2-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobut¡lmetoxi]-pirimidina, Cis-3-(2-metoxi-bencil)-6-[3-(4-pirrol¡d¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxij-piridazina, Cis-dimetiI-{6-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)- c¡clobut¡lmetoxi]-piridazin-3-il}-amina, Cis-4-metil-6-fenil-2-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmet¡l-fenil)-ciclobutilmetox¡]-pír¡mid¡na, Cis-5-meíil-4-p?rrolidin-3-il-2-[3-(4-p¡rrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobufilmeíoxi]-pirim¡dina, Cis-3-(3,5-dimetii-pirazol-1-il)-6-{[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]oxi}-piridazina, Cis-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-6-{[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]oxi}-piridazina, C¡s-5-(3-cIoro-fen¡l)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetoxi]-pirimídina, Cis-5-(4-metox¡-fenil)-2-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, Cis-4-fenil-6-piridin-2-il-2-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetoxij-pirimidina, Cis-4-fenil-6-piperidin-3-il-2-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fen¡l)-ciclobutilmetoxi]-pirimidina, 2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazin-1-il}-pirimid¡na, Dimetil-[3-(4-pirroIidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetilj-amina, 1 -{4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmet¡l]-piperazin-1-il}-etanona, 4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-morfolina, 5-fIuoro-2-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutiImet¡l]-piperazin-1-il}-pirimidina, Cis-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmeíil]-morfolina, Cis-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmeíil-fenil)-ciclobutilmelil]-piperazina, Cis-5-fluoro-2-{4-[3-(4-p¡rrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetiI]-piperazin-1-¡l}-pir¡m¡dina, Cis-1 -[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutilmetil]-pirrolidina, Cis-1 -[3-(4-pirrolidin-1-ilmeíiI-fenil)-ciclobuíilmeíil]-piperidina, Cis-2-{1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmefil-fenil)-ciclobutilmetil]-p¡rroIidin-2-il}-piridina, Cis-(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-morfolina, Trans~1-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmet¡I-fenil)-cíclobutílmetílj-pirrolídina, Trans-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetiI]-piperidina, Trans-2-{1-[3-(4-pirroI¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-pirroIidin-2- il}-piridina, Trans-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-morfolina, Trans-1-[3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡clobutilmet¡l]-piperazinil-para-toluenosulfonato, Trans-5-fluoro-2-{4-[3-(4-pirrolidín-1-ílmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazin-1-il}-p¡rimidina, Trans-2-{etil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-feníl)-ciclobutilmetilj-amino}-etanol, Trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetiI-fenil)-cicIobutilmetil]-piperidina, Trans-ciclohexil-metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡I-fenil)-ciclobufilmetil]-amina, Trans-bencil-metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-2-metil-1 -[3-(4-pirroiidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetiíj-piperidina, Trans-3-metil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-piperidina, Trans-4-metil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-piperidina, Trans-2-metil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -iJmetil-feni))-ciclobutilmetilj-pirrolidina, Trans-2,6-dimetil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -iimetil-fenil)-ciclobufilmetilj-piperidina, Trans-metil-piridin-3-ilmetil-[3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-(2R,5R)-2,5-dimetil-1-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-pirrolidina, Trans-ciclopropilmetil-propil-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-am¡na, Trans-2-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmef il-fenil)-ciclobutilmeíil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol, Trans-(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobul¡lmeíil]-morfolina, Trans-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazin-2-ona, Trans-(S)-2-metoximetil-1-[3-(4-pirrolid¡n-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-p¡rrol¡dina, Trans-(3,5-b¡s-trifluorometil-benc¡l)-{[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]metil}-amina, Trans-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmeíil]-amina, Trans-(2-metil-piridin-3-ilmeíil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)ciclobutiImeí¡l]-amina, Trans- pir¡d¡n-2-ilmetil-[3-(4-pirrolidín-1-¡lmet¡l-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-trans-2-{4-[3-(4-pirrolidín-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmetil]-piperazin-1-¡l}-isonicotinonitrilo, Trans-metil-piridin-2-ilmetil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetiíj-amina, Trans-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-{[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fen¡l)-ciclobutil]metil}-amina, Trans-3-etil-5-{(R)-1 -[3-(4-pirrolidin-1-ilmetiI-fenil)-ciclobutílmet¡l]-pirrol¡din-2-il}-[1 ,2,4]oxadiazol, Trans-(6-metil-pir¡d¡n-2-ilmetil)-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmet¡l]-amina, Trans-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-propil-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-[3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-bencil]-metil-[3-(4-pirrolidin-1 -iImetil-fenil)-ciclobutiImetil]-amina, Trans-1 -(5-cloro-2-metoxi-bencil)-4-[3-(4-p¡rrol¡din-1-ilmeí¡l-fenil)-c¡clobutilmetil]-piperaz¡na, Terc-butilamida de ácido Trans-(3S,4aS,8aS)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-decah¡dro-isoquinolina-3-carboxílico, Trans-(1-bencil-piperidin-4-ilmetiI)-metil-[3-(4-pirrolid¡n-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Amida de ácido trans-(S)-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡l]-pirrolid¡n-2-carboxílico, Trans-(8-metoxi-quinolin-5-¡lmet¡l)-met¡l-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-4-(4-cloro-fenox¡)-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-c¡clobutilmetil]-piperidina, Trans-4-(2-metoxi-fenoxi)-1 -[3-(4-pirroIidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmef¡l]-p¡per¡dina, Trans-4-(3-cloro-fenoxi)-1-[3-(4-pirrolidin-1 -¡lmet¡l-fenil)-ciclobutilmetil]-piperidina, Trans-metil-(4-fenoxi-bencil)-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡l]-amina, Trans-[1 -(2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilmet¡l]-metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-1-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-4-p-toliloxi-piperidina, Trans-2-{benc¡l-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amino}-etanol, Trans-[2-(3,4-d¡metoxi-fenil)-et¡l]-metil-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-metil-prop-2-inil-[3-(4-pirrol¡din-1-¡lmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-4-pirrolidin-1 -il-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-piperidina, Trans-isopropil-(2-metoxi-etil)-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-1 -bencil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmet¡l]-piperazina, Trans-1-etil-4-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmet¡l-fen¡l)-ciclobutilmetiíj-piperazina, Trans-2-{isopropil-[3-(4-pirrolídin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmeíil]-amino}-etanol, Trans-(2-metoxi-efil)-propil-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-c¡clobut¡lmet¡l]-amina, Trans-metil-((R)-1-fenil-etil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-(4S,4aS)-4-fenil-1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-decah¡dro-qu¡nol¡n-4-ol, Trans-1-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-ciclobutilmeíil]-p¡perazin-1-il}-eíanona, Trans-1-meíil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-[1 ,4]-diazepan, Trans-2-{4-[3-(4-p¡rrol¡d¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-p¡perazin-1-il}-nicotinonitr¡lo, Trans-etil-(2-metoxi-etil)-[3-(4-pirrolidin-1-iImetil-fenil)-c¡cIobutilmet¡l]-am¡na, Trans-metil-(3-metil-pir¡din-2-ilmetil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-cicIobut¡lmet¡l]-am¡na, Trans-dietil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fen¡l)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-bencil-¡sopropil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmefil]-amina, Trans-(S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -¡lmeíil-fenil)-ciclobutilmefil]-pirrolidina, Trans-((S)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-etil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-terc-buíil-(2-metoxi-eíil)-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmeíil]-am¡na, Trans-4-(2-cloro-fenoxi)-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil- fenil)-ciclobutilmetil]-piperidina, Trans-N-etil-N',N'-d¡metil-N-[3-(4-p¡rrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmefil]-etan-1 ,2-diamina, Trans-dicicloprop¡lmetil-met¡l-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-butil-metil-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-N,N,N'-írimetil-N'-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmefil-fen¡l)-ciclobutilmetil]-etan-1 ,2-diamina, Trans-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetíl)-4-[3-(4-pirrolidin-1-iImet¡l-fenil)-cicIobutilmetil]-piperazina, Trans-2,5-dimetil-1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmetil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol, Trans-((S)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-metil-[3-(4-pirrol¡din-1 -ilmetil-fenil)-cíclobutilmetilj-amina, Trans-(4-fluoro-bencil)-metil-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-1-fenil-8-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4,5]-decan-4-ona, Trans-2-{metil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-c¡clobut¡lmetil]-amino}-etanol, Trans-3-bencil-7-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajpirazina, Trans-3-{bencil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmetil]-amino}-propan-1 -ol, Trans-isobutil-metil-[3-(4-pirrolid¡n-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-etil-¡sopropil-[3-(4-pirrolid¡n-1-¡lmeíil-fen¡l)-ciclobutilmeí¡l]-amina, Trans-dimetil-{(R)-1-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-pirrol¡d¡n-3-¡l}-amina, Trans-isoprop¡l-met¡l-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetiI-fen¡l)-c¡clobutilmet¡l]-amina, Trans-metil-(5-propil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-[3-(4-pirrol¡din-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-(1 R, 2S)-2-{metil-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amino}-1 -fenil-propan-1 -ol, Trans-2-{1 -[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperidin-4-il}-benzooxazol, Trans-3-propil-7-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-c¡clobut¡lmetil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo-[4,3- ajpirazína, Trans-bencil-((R)-1-fenil-etil)-[3-(4-pirrol¡d¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-terc-butil-etil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-amina, Trans-1 -metil-4-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetilj-piperazina, Trans-isopropil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetiI]-(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina, Trans-4-{bencil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amino}-butan-1-ol, Trans-(1 R, 2R)-2-{metil-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmetil]-amino}-1 -fenil-propan-1 -ol, Trans-bencil-etil-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmetil-fenil)-ciclobut¡lmetil]-amina, Trans-6-{4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazin-1-il}-nicotinonitr¡lo, Trans-metil-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina, Trans-3-(3-metoxi-fenil)-6-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmet¡l-feniI)-ciclobutilmetil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,6-tetraaza-azuleno, Trans-metil-fenetil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-3-{piridin-2-¡lmetil-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡l)-c¡clobut¡lmetil]-amino}-propan-1-ol, Trans-bis-p¡ridin-2-ilmetil-[3-(4-pirroI¡din-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-bis-(3-cloro-bencil)-[3-(4-pirrolidin-1-¡lmet¡l-fenil)-ciclobutilmet¡l]-am¡na, Trans-ciclopropil-[3-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amina, Trans-metil-piridin-4-ilmetil-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmet¡l-fenil)-ciclobutilmetil]-amina, Trans-3-(3,4-difluoro-fen¡I)-6-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fen¡I)-ciclobutilmetiI]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a, 6-tetraaza-azuleno, 3-pirrolidin-1 -ilmetil-1 -(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-c¡clobutanol, 1 -(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobutanol, 1 -(4-benciloximetil-fenil)-3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanol, 4-(1-hidroxi-3-pirrol¡din-1-ilmetil-ciclobutil)- benzonitrilo, 1-(4-morfolin-4-ilmet¡l-fen¡l)-3-piperidin-1-ilmet¡I-ciclobutanol, 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1 -(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-ciclobutanol, 1 -(4-dimetilaminometilfenil)-3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutanol, 3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1-(4-pirrolidin-1-ilmet¡l-fen¡l)-c¡clobutanol, 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-bencil]-pirrolina, 4-[4-(3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutill)-bencil]-morfolina, 1-[4-(3-pirrol¡din-1-ilmetil-ciclobutil)-bencil]-piperidina, Dimetil-[4-(3-pirrolidin-1 -ilmefil-fenil)-ciclobut¡l)-bencilj-amina, 4-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-ciclobutil)-benzoniírilo, 4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobuíil)-N-hidroxi-benzamidina, 5-metil-3-[4-(3-pirrolidin-1 -ilmefil-ciclobutil)-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(3-pirrol¡d¡n-1-ilmetil-ciclobutil)-bencilamina, 1-(3-p-tolil-ciclobutilmetil)-pirrolidina, trans-1-[4-(3-benc¡loximetil-ciclobutil)bencil]-p¡rrolid¡na, y trans-1-[4-(3-azidometil-ciclobutil)benc¡l]-p¡rrolidina.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo compuesto por: Trans-4-[3-(4-pirrolidin-1-iImetil-fenil)-ciclobutilmet¡l]-tiomorfolina; Trans-6-{4-[3-(4-pirrolid¡n-1-ilmet¡l-fen¡l)-ciclobutilmet¡l]-piperazin-1-¡l}-nicotinon¡trilo; Trans-1-metanosulfonil-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazina; Trans-1-etanosulfonil-4-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-piperazina; Trans-1 -(propan-2-sulfonil)-4-[3-(4-pirrolidin-1 -iImetil-fenii)-ciclobut¡lmetil]-piperazina;. Trans-2-metil-1-{4-[3-(4-pirrolidín-1 -ilmetil-fenil)-ciclobutilmetil]-p¡perazin-1 -il}-propan-1 -ona; Trans-(1 S,4S)-2-metanosulfonil-5-[3-(4-pirroIidin-1-ilmet¡l-fen¡I)-ciclobut¡lmetil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano; Cis-1 -{4-[3-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-fenil)-ciclobut¡Imetil]- piperazin-1-¡l}-etanona; y C¡s-4-[3-(4-pírrolidin-1-ilmet¡l-fen¡l)-ciclobutilmetil]-tiomorfolina.

8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha descrito en la reivindicación 1 , y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9.- El uso de un compuesto de fórmula I como se ha descrito en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección o trastorno que puede tratarse mediante la modulación de los receptores H3 de la histamina en un mamífero.

10.- El uso de un compuesto de fórmula I como se ha descrito en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección o trastorno seleccionado del grupo constituido por depresión, alteraciones del estado de ánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, trastornos del movimiento, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto Gl, hiper e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal en un mamífero.

11.- Una composición que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 , un bloqueador de la recaptación de un neurotransmisor seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la recapíación de la seroíonina, inhibidores de la recapíación de dopamina e inhibidores de la recaptación de norepinefrina, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la fórmula I en la reivindicación 1 , en donde R10 es OH, y en donde el procedimiento comprende la etapa de la reacción de un compuesto de la fórmula 4. donde R1 es OR4 o NR2R3, con un haluro de arilo, en donde el grupo arilo del haluro de arilo tiene la fórmula 20 en presencia de un reactivo organometálico.

13.- Una composición que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 , un antagonista Hi de la histamina y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.