ES2219853T3

ES2219853T3 - Nuevos derivados de 2-aminoindano, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2219853T3
Application number: ES98400469T
Authority: ES
Inventors: Jean-Louis Peglion; Bertrand Goument; Mark Millan; Alain Gobert
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1997-02-27
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2018-02-27
Also published as: FR2760014B1; HU9800422D0; CN1090627C; US5968954A; DE69823411D1; HK1014945A1; EP0861837A1; AU5635998A; JPH10237071A; BR9800763A; CN1194983A; CA2231025C; FR2760014A1; CA2231025A1; DK0861837T3; NO314307B1; DE69823411T2; ZA981680B; HUP9800422A1; ATE265451T1

Abstract

NUEVOS COMPUESTOS DE 2 - AMINOINDANO DE FORMULA: EN LA QUE N, AR, R, E, X 1 , X 2 , X 3 Y X 4 SON TAL COMO SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION, EN FORMA DE MEZCLA RACEMICA Y DE ISOMEROS OPTICOS. ESTOS COMPUESTOS Y SUS SALES DE ADICION ACIDAS FISIOLOGICAMENTE TOLERABLES PUEDEN UTILIZARSE COMO MEDICAMENTO.

Description

Nuevos derivados de 2-aminoindano, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención tiene por objeto nuevos compuestos de 2-aminoindano, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Más especialmente, la invención se refiere a compuestos 2-aminoindano de Fórmula I:

1

en la cual:

- n es 2;

- Ar representa:

2

(siendo X un átomo de hidrógeno o de flúor)

3

- R representa un átomo de hidrógeno,

- E representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y

- X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}, idénticos o diferentes, representan

\bullet: cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada en ambos casos de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, hidroxilo, nitro, o

4

\bullet: y/o tomados dos a dos en posición adyacente forman, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo al cual están unidos, un ciclo pentagonal compuesto por átomos seleccionados entre carbono, oxígeno y nitrógeno,

sus mezclas racémicas y de isómeros ópticos cuando existan,

y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente tolerables.

Los productos de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de enfermedades en las cuales se ha demostrado la implicación del sistema serotoninérgico, tales como las enfermedades psiquiátricas (depresión, ansiedad, ataques de pánico, esquizofrenia, agresividad, trastornos impulsivos, trastornos obsesivos compulsivos), enfermedades degenerativas (Parkinson, Alzheimer), dolor, jaqueca, cefaleas, accidentes vasculares cerebrales, bulimia, anorexia, abuso de fármacos, y también en enfermedades cardiovasculares (angina inestable), ya que, al igual que el sistema nervioso central, el sistema serotoninérgico está también presente en las zonas cardiovasculares.

Numerosos receptores de la serotonina han sido identificados y recientemente clonados. Igualmente han sido clasificados, en base a su estructura primaria y a su modo de acoplamiento con los sistemas de transducción, en siete clases principales 5HT_{1} a 5HT_{7} (véase F.G. Boess, Molecular Biology of 5HT Receptors, Neuropharmacol., 1994, 33, 275). Estas clases se subdividen a su vez en subtipos. Para el receptor 5HT_{1} se conocen los subtipos 5HT_{1A}, 5HT_{1B} (antiguamente 5HT_{1D\beta}) y 5HT_{1D} (antiguamente 5HT_{1D\alpha}) (como documentación reciente y discusión de la nomenclatura, ver R.P. Hartig, Trends in Pharmacol. Sciences, 1996, 17, 103).

La aplicación de la presente invención se refiere más particularmente al receptor 5HT_{1B} pues los productos de la invención se comportan como ligandos potentes y selectivos de este receptor. Los receptores 5HT_{1B} están localizados post-sinápticamente a nivel cerebral así como sobre las terminaciones nerviosas simpática periféricas, los vasos sanguíneos cerebrales, las aferencias primarias trigeminales (G.J. Molderings, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1990, 342, 371; E. Hamel, Mol. Pharmacol., 1993, 44, 242; A.T. Bruinvels, Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 357). Esta localización implica que, mediante la activación de las poblaciones de receptores 5HT_{1B}, por un efecto tanto vascular como neurogénico, es posible tratar con agonistas las jaquecas y las cefaleas. Con los antagonistas, por acción sobre los receptores periféricos, será posible tratar enfermedades del sistema cardiovascular tales como la angina inestable. Por otra parte, estas poblaciones de receptores 5HT_{1B}, que están también presentes en fuertes concentraciones en el asta dorsal de la médula espinal, el ganglio basal, el hipocampo y demás estructuras límbicas del córtex frontal (C. Del Arco, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1992, 347, 248; S. Lowther, Eur. J. Pharmacol., 1992, 222, 137; X Langlois, J. Neurochem., 1995, 65, 2671), pueden ser responsables en parte de los trastornos del humor y del comportamiento y estar implicados en los mecanismos de nocicepción. Debido a su doble localización, por un lado en las neuronas serotoninérgicas post-sinápticas y por otro lado en los cuerpos celulares donde desempeñan el papel de auto-receptores, se puede fácilmente concluir su implicación en la patogénesis, y a consecuecia de ello la utilización de ligandos selectivos de estos receptores en los tratamientos de la depresión, la ansiedad, los trastornos impulsivos y demás enfermedades psiquiátricas relacionadas con una disfunción de la transmisión serotoninérgica (C. Waeber, Neurochem. Res., 1990, 15, 567; K. Herrick-Davis, J. Neurochem., 1988, 51, 1906).

En lo que respecta al receptor 5HT_{1B} (ex-5HT_{1D\beta}), éste predomina en el sistema nervioso central del hombre y de la cobaya. Además, solo los receptores 5HT_{1B} son localizados como auto-receptores, lo cual no ocurre en el caso de los receptores 5HT_{1D} (ex-5HT_{1D\alpha}). Los ligandos de los receptores 5HT_{1B}/5HT_{1D} han sido descritos en las solicitudes WO 96/00720 y WO 96/12713: se trata de derivados naftilpiperazina. Los antagonistas de los receptores 5HT_{1B}/5HT_{1D} de estructura bifenílica han sido también descritos en la solicitud WO 96/19477. Estas estructuras no sugieren en ningún caso los compuestos de la presente invención.

Los derivados de piperidinas y piperazinas sustituidas en posición 4 por un heterobiciclo se describen en la solicitud EP 0 745 598 y en la patente US 5.464 834. Los derivados de N-(1,4-benzodioxanil)piperazinas han sido descritos en la solicitud EP 0 529 462.

La solicitud de patente WO 95/07274 describe compuestos utilizados en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central y que poseen una estructura 4-aminopiperidina. En la fórmula general de dichos compuestos, el nitrógeno extracíclico está unido, mediante una cadena tipo alcano, a núcleos benzodioxano, tetrahidronaftaleno y cromano. Por consiguiente, estas estructuras no aluden en modo alguno a las de la presente invención.

La actividad de los productos de la presente invención ha sido demostrada mediante numerosos ensayos biológicos y farmacológicos que se describen en el estudio farmacológico mostrado en el Ejemplo 30 posterior.

La selectividad para los receptores 5HT_{1B} ha podido ser evaluada in vitro mediante ensayos de unión a receptores 5HT_{1A} especialmente.

El carácter agonista o antagonista de los productos de la invención ha podido ser demostrado gracias al ensayo de hipotermia realizado en una cobaya (M. Stingle y col., J. of Psychopharmacology, 1994, 8, 14).

Los ensayos de microdiálisis muestran el interés de los productos de la presente invención en el tratamiento de las diferentes patologías del sistema nervioso central. Realizados en el córtex frontal, estos ensayos permiten considerar, en caso de que los productos produzcan una mayor liberación de serotonina, su aplicación en el tratamiento de la depresión, los trastornos impulsivos y la obesidad. Si producen una disminución de la liberación de serotonina, serán útiles en casos de ansiedad, ataques de pánico, problemas del sueño, cognitivos y de abuso de fármacos. Por último, si producen un aumento de la dopamina y/o de la noradrenalina, serán útiles en casos de esquizofrenia y, como se ha indicado anteriormente, de depresión y problemas cognitivos.

La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de Fórmula I o una de sus sales fisiológicamente tolerable mezclada o asociada con uno o varios excipientes farmacéuticamente apropiados.

Las composiciones farmacéuticas así obtenidas se presentan, generalmente, en forma dosificada conteniendo de 0,5 a 25 mg de principio activo. Las mismas pueden, por ejemplo, adoptar la forma de comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, soluciones inyectables o bebibles y ser administradas por vía oral, rectal o parenteral según las formas a utilizar.

La posología varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración y los tratamientos asociados, y oscila entre 0,5 y 25 mg de principio activo, de 1 a 3 veces al día.

La presente invención tiene igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar:

\bullet: bien un compuesto de Fórmula II:

5

: en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} tienen los significados anteriormente definidos y L es un grupo lábil como -OSO_{2}CH_{3}, -OSO_{2}CF_{3}, 6 o un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo,

: con un compuesto de Fórmula III:

7

: en la cual R, E, n y Ar tienen los significados anteriormente definidos,

: esta reacción es más ventajosa si se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplo metil isobutil cetona, en presencia de un carbonato de metal alcalino, como carbonato de sodio o de potasio, o bien en tolueno en presencia de trietilamina;

\bullet: o bien un compuesto de Fórmula IV:

8

: en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} tienen los significados anteriormente definidos,

: con un compuesto de Fórmula III, anteriormente definida,

: mediante una reacción de aminación reductora, en presencia de borohidruro de sodio en tetrahidrofurano o triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano,

\bullet: o también, cuando E representa únicamente un átomo de hidrógeno, un compuesto de Fórmula V:

9

: en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y R tienen los significados anteriormente definidos,

: con un compuesto de Fórmula VI:

10

: en la cual n y Ar tienen los significados anteriormente definidos,

: mediante una reacción de aminación reductora, en presencia de borohidruro de sodio en tetrahidrofurano o triacetoxiborohidruro de sodio en dicloroetano,

: para obtener un compuesto de Fórmula I':

11

: en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, R, Ar y n tienen los significados anteriormente definidos, (siendo I' un subconjunto de I)

\bullet: o bien, por último, cuando el grupo Ar toma el valor

12

: un compuesto de Fórmula VII:

13

: en la cual Hal representa un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo,

: con un compuesto de Fórmula VIII:

14

: en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, R, E y n tienen los significados anteriormente definidos,

: aplicando calor, en un disolvente tal como piridina, para obtener un compuesto de Fórmula I'':

15

: en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, R, E y n tienen los significados anteriormente definidos, (siendo I'' otro subconjunto de I);

: y, en caso de que uno o más de los sustituyentes X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} sea hidroxilo, los compuestos de Fórmula I anteriormente definida, y en la cual uno o varios de los sustituyentes X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son un grupo hidroxilo, pueden igualmente ser preparados a partir de los derivados metoxi correspondientes mediante tratamiento con clorhidrato de piridina a 200ºC,

además, si así se desea, se pueden preparan los isómeros ópticos de los compuestos de Fórmula I, cuando presenten uno o varios carbonos asimétricos, según los métodos clásicos de desdoblamiento conocidos de la literatura.

Los isómeros ópticos pueden también ser preparados a partir de materias primas ópticamente activas.

Las sales de los compuestos de Fórmula I con ácidos farmacéuticamente aceptables se obtuvieron según los métodos clásicos, como se indica en los ejemplos dados a continuación.

Las materias primas son o bien productos conocidos o bien productos obtenidos a partir de sustancias conocidas y según procedimientos conocidos, como se describe a continuación en las Preparaciones 1 a 13.

Los ejemplos siguientes, dados a título no limitativo, ilustran la presente invención.

Los puntos de fusión se determinaron bien con placa calentadora Kofler (K), o bien con placa calentadora bajo microscopio (MK).

Síntesis de las materias primas

Las materias primas utilizadas en los ejemplos siguientes se prepararon como sigue:

Preparación 1

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-aminopiperidina

Fase 1

4-hidroxiiminotetrahidro-4H-pirano

A temperatura ambiente, se mezclaron 40,6 g (0,406 mol) de tetrahidro-4H-piran-4-ona, 118,7 g (1,71 mol) de clorhidrato de hidroxilamina y 118,1 g (1,44 mol) de acetato de sodio en 810 ml de etanol, se colocó a reflujo durante 20h, luego se dejó enfriar. Se filtró el sólido, se aclaró con etanol y se concentraron los filtrados. El residuo se recuperó con 500 ml de éter y se agitó enérgicamente durante 2h (producto insoluble, blancuzco, muy viscoso). Se eliminó el insoluble por filtración y se concentró el filtrado para obtener 49,5 g del producto deseado (teórico: 46,7 g) con un 15% en masa de ácido acético (Rdto. corregido: 90% aproximadamente), y que se utilizó
como tal.

Fase 2

Clorhidrato de 4-aminotetrahidro-4H-pirano

Se mezclaron 49,3g (\approx 0,405 mol) del compuesto precedente y 15 ml de níquel de Raney en 600 ml de etanol, luego se hidrógeno la mezcla a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 5 \cdot 10^{5} Pa durante 4h. Después de la filtración del níquel de Raney, se añadieron 200 ml de éter clorhídrico 4,1N (aproximadamente 2 eq.), a continuación se evaporaron los disolventes para recoger 52,6 g del producto deseado (teórico: 55,7 g), que se utilizó
como tal.

Fase 3

Bromhidrato del 1,5-dibromo-3-aminopentano

A temperatura ambiente, se disolvieron 52,3 g (380 mmol) del compuesto precedente en 380 ml de ácido bromhídrico fumante (al 60%), posteriormente se llevó a reflujo durante 24h. Tras dejar enfriar, se añadieron 500 ml de agua: apareció un sólido después de algunos minutos. Se refrigeró en hielo, se filtró este sólido, se aclaró con un poco de agua, se espesó en 200 ml de éter, se filtró, se aclaró con éter y se secó a vacío sobre hidróxido potásico. Se obtuvieron así 69,5 g del producto deseado (Rendimiento: 56%) en forma de un polvo gris.

Fase 4

Producto del título

A temperatura ambiente, se mezclaron 20 g (59,0 mmol) del compuesto precedente y 8,9 g (58,9 mmol) de 5-amino-1,4-benzodioxano en 120 ml de clorobenceno, luego se colocó a reflujo durante una noche. Se dejó enfriar: el producto se depositó sobre las paredes del matraz de tres bocas. Se decantó la fase clorobenceno, a continuación se recuperó el residuo mediante 50 ml de agua y después con 200 ml de ácido clorhídrico N. Se lavó con éter (emulsión importante), luego se alcalinizó en frío con NaOH concentrado y se extrajo 3 veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron (15 g), se sometieron a cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco, 95 / 5 / 0,5) para proporcionar 4,7 g del producto deseado (teórico: 13,8 g) en forma de una pasta.

Preparación 2

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-metilaminopiperidina

Fase 1

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-etoxicarbonilamino piperidina

A temperatura ambiente, a 1,6 g (6,8 mmol) del compuesto del título de la Preparación 1 en 20 ml de diclorometano, se añadieron, de una vez, 2,1 ml (14,9 mmol) de trietilamina; después, gota a gota y durante 30 min, 0,71 ml (7,5 mmol) de cloroformiato de etilo. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se añadieron 100 ml de diclorometano y se lavó con 100 ml de agua, 100 ml de ácido clorhídrico N (2 veces) y 100 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 1,3 g del producto deseado (Rendimiento: 65%).

Fase 2

Producto del título

A temperatura ambiente, a 0,32 g (8,5 mmol) de aluminohidruro de litio en 7 ml de tetrahidrofurano, se añadieron, gota a gota y durante 15 min, 1,3 g (4,2 mmol) del compuesto precedente en 13 ml de tetrahidrofurano. Se colocó a reflujo 1h 30min, luego se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se sometió a hidrólisis en frío con 0,22 ml de agua, 0,18 ml de hidróxido sódico al 20% y 0,81 ml de agua sucesivamente. Después de filtración de las sales y evaporación del disolvente, se obtuvieron 0,77 g del producto deseado (Rendimiento:
73%).

\newpage

Preparación 3

1-(tiocroman-8-il)-4-aminopiperidina

Fase 1

8-tertiobutiloxicarbonilaminotiocromano

A temperatura ambiente, a 10 g (51,5 mmol) de ácido tiocroman-8-carboxílico en 260 ml de tolueno, se añadieron 9,0 ml (64,4 mmol) de trietilamina, después 13,9 ml (64,4 mmol) de difenilfosforilazida. Se calentó a 90ºC durante 2h, a continuación se añadieron, gota a gota, 4,8 g (64,4 mmol) de tertiobutanol disuelto en 10 ml de tolueno, y se mantuvo la temperatura a 90ºC durante otras 20h. Se dejó enfriar y se lavó con 120 ml de agua, 120 ml de ácido clorhídrico 0,1N, 120 ml de agua, 120 ml de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 120 ml de agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio y evaporación, el residuo se recuperó en ciclohexano, se trituró y se eliminó un sólido mediante filtración; el filtrado se concentró (13,3 g), luego se cromatografió sobre 1 kg de sílice (eluyente: diclorometano) para proporcionar 11,2 g del producto deseado (Rendimiento: 82%).

Fase 2

8-aminotiocromano

Se mezclaron 10 g (37,7 mmol) del compuesto obtenido en la Fase 1 indicada anteriormente en 50 ml de diclorometano con 50 ml de ácido trifluoracético, se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recuperó en éter, el sólido obtenido se filtró y se trató con hidróxido sódico N. La fase acuosa se extrajo con éter, las fases etéreas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 4,48 g del producto deseado (teórico: 6,2 g).

Fase 3

Producto del título

Operando como se ha descrito en la Preparación 1 Fase 4, a partir de 4,6 g (27,8 mmol) del compuesto obtenido en la Fase 2 indicado anteriormente y de 9,4 g (27,8 mmol) de bromhidrato de 1,5-dibromo-3-aminopentano (descrito en la Preparación 1 Fase 3) en 60 ml de clorobenceno, se obtuvieron 3,38 g del producto deseado (Rendimiento: 49%).

Preparación 4

1-(2,3-dihidro-[1,4]-benzoxazinin-5-il)piperidin-4-ona

Fase 1

3-hidroxiciclohexilcarboxilato de metilo

30,4 g (0,2 mol) de 3-hidroxibenzoato de metilo se redujeron según el método descrito por F. Fache y col. (Tetrahedron Letters, 1995, 36 (6), páginas 885-888) para conducir a 14,6 g del producto esperado (Pto. eb./_{133,28 \ Pa}= 90-95ºC).

Fase 2

3-metoxicarbonilciclohexanona

14,4 g del compuesto obtenido en la Fase 1 se oxidaron según el método descrito en J. Org. Chem., 1965, 30, 145-150 para conducir a 11,7 g del producto esperado (Pto. eb./_{133,28 \ Pa}= 80-85ºC). Rendimiento: 82%.

Fase 3

Monotioacetal 3-metoxicarbonilciclohexanona etileno

11,5 g (73,6 mmol) del producto obtenido en la Fase 2, 10,3 g de 2-mercaptoetanol, 50 mg de ácido p-toluensulfó-
nico y 10 ml de tolueno se llevaron a reflujo con arrastre azeotrópico durante 19 horas. Después de la evaporación del disolvente y del exceso de 2-mercaptoetanol, se destiló el residuo para obtener 6,2 g del producto esperado (Pto. eb./_{66,64 \ Pa} = 100-110ºC).

Fase 4

5-metoxicarbonil-2,3-dihidro[1,4]benzoxazina

34,1 g (0,16 mol) del producto obtenido en la fase precedente se trataron según el método descrito por J.Y. Satah (J. Chem. Soc. Chem. Com., 1985, 1645-6) para conducir, después de dos cromatografías instantáneas en columna de sílice (eluyente (CH_{2}Cl_{2}), a 1,7 g del producto esperado.

Fase 5

Acido 2,3-dihidro[1,4]benzoxazin-5-carboxílico

1,6 g del compuesto obtenido en la Fase 4 se trataron durante 2 horas a temperatura ambiente con 8 ml de NaOH 2N y 8 ml de metanol. Después del tratamiento se separaron 1,3 g del ácido esperado.

Fase 6

N-(2,3-dihidro[1,4]benzoxazin-5-il)carbamato de tertiobutilo

En un matraz de dos bocas de 100 ml, se mezclaron 1,25 g del producto obtenido en la fase precedente, 1,12 ml de trietilamina, 1,73 ml de difenilfosforilazida y 32 ml de tolueno y se colocó el conjunto a 90ºC durante 3 horas. Se añadieron seguidamente, gota a gota durante 5 minutos, 1,2 ml de tertiobutanol y se continuó el calentamiento a 90ºC durante 20 horas. Se dejó enfriar, se añadieron 70 ml de tolueno y se lavó 2 veces con 50 ml de una disolución al 10% de carbonato de sodio y luego con 50 ml de agua. Se secó y evaporó para obtener 1,7 g del producto esperado.

Fase 7

5-amino-2,3-dihidro[1,4]benzoxazina

Se disolvieron 1,5 g del compuesto obtenido en la Fase 6 en acetato de etilo. Se enfrió a 0ºC, posteriormente se introdujeron 5,5 g de HCl gaseoso. Se dejó con agitación durante 24 horas y se filtró con filtro sinterizado para obtener 0,73 g del clorhidrato del producto esperado.

Fase 8

1-(2,3-dihidro[1,4]benzoxazin-5-il)piperidin-4-ol

0,44 g de la base libre obtenida en la Fase 7 se mezclaron con 0,41 g de \omega,\omega'-dicloro-3-pentanol, 0,20 g de yoduro de sodio, 0,72 g de carbonato de potasio y 1 ml de dimetilformamida y el conjunto se llevó a reflujo durante 2 horas. Se diluyó con 50 ml de agua, se extrajo con éter, se lavó con cloruro sódico acuoso y con agua destilada, se secó y evaporó. Después de purificación sobre sílice, se obtuvieron 0,38 g del producto esperado.

Fase 9

Producto del título

0,35 g del producto de la Fase 8, 0,87 g de diciclohexilcarbodiimida, 0,16 ml de piridina, 4 ml de dimetilsulfóxido y 7,5 ml de benceno se mezclaron a 5ºC. Se añadieron, gota a gota, 0,1 ml de ácido trifluoracético y se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se diluyó con acetato de etilo, se filtró el insoluble, se lavó el filtrado con agua, se secó, se evaporó y se purificó en columna de sílice. Se obtuvieron 0,28 g del producto del título esperado.

Preparación 5

5-([1,2,4]triazol-4-il)indan-2-ilamina

Fase 1

5-nitro-2-(2-ftalimido)indano

3,1 g (17,2 mmol) de 5-nitroindan-2-ilamina se suspendieron en 23 ml de dimetilformamida. Se añadieron 2,75 g (18,6 mmol) de anhídrido ftálico y colocó a reflujo 10 minutos. A continuación, y después de alcanzar temperatura ambiente, el medio de reacción se vertió en 500 ml de una mezcla de agua/hielo para obtener el producto deseado. (Pto. fus.: 195-199ºC).

Fase 2

5-amino-2-(2-ftalimido)indano

2 g (6,5 mmol) del compuesto obtenido en la Fase precedente se suspendieron en 25 ml de metanol. Se añadieron 100 mg de óxido de platino e hidrógeno a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Después de filtración del catalizador y evaporación del disolvente, se obtuvieron 1,7 g del producto esperado (Pto. fus. (M.K.): 294-296ºC), rendimiento: 94%.

Fase 3

5-([1,2,4]triazol-4-il)-2-(2-ftalimido)indano

0,5 g (1,8 mmol) del producto obtenido en la Fase 2 y 0,25 g (1,8 mmol) de azina de N,N-dimetilformamida se llevaron a reflujo durante 17 horas en 14 ml de tolueno y en presencia de 17 mg de ácido paratoluensulfónico. Se filtró el precipitado obtenido, se aclaró con tolueno y se secó. Se obtuvieron 0,22 g del producto esperado (Pto. fus.: 224-226ºC). Rendimiento: 37%.

Fase 4

Producto del título

0,22 g (0,6 mmol) del producto obtenido en la Fase 3 y 43 \mul de hidrato de hidracina se introdujeron en 30 ml de etanol. Se colocó a reflujo durante 1hora 30min. Después de la adición de 100 ml de HCl 1N, se filtró el precipitado y éste se alcalinizó con NaOH 1N. Se extrajo con cloruro de metileno para obtener 0,13 g del producto esperado, rendimiento: 100%.

Preparación 6

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)pirrolidin-3-ona

Fase 1

1-(2,3-dihidro[1,4]-benzodioxin-5-il)pirrolidin-3-ol

10 g (66 mmol) de 5-amino-2,3-dihidro[1,4]benzodioxina y 7,65 ml de \omega,\omega'-dibromo-2-butanol y 18,25 g de K_{2}CO_{3} en 125 ml de clorobenceno se llevaron a reflujo durante 18 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se recuperó con cloruro de metileno y se lavó con agua. Después de secado y evaporación, se obtuvieron 17,6 g de un aceite que correspondía al producto esperado.

Fase 2

Producto del título

En una mezcla compuesta por 2 g (9,04 mmol) de producto de la Fase 1, 5,6 g (27 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida, 1,03 ml de piridina, 25,8 ml de dimetilsulfóxido y 48 ml de benceno, se vertieron, gota a gota, 0,51 ml de ácido trifluoracético manteniendo la temperatura a 5ºC. La mezcla de reacción se mantuvo con agitación y a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluyó en acetato de etilo, se filtró el insoluble, se lavó el filtrado con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para proporcionar 2,5 g del producto esperado.

Preparación 7

1-(croman-8-il)-4-aminopiperidina

Fase 1

1-(croman-8-il)piperidin-4-ona

Se obtuvo a partir de 8-aminocromano utilizando los modos operativos de las Fases 8 y 9 de la Preparación 4.

Fase 2

1-(croman-8-il)-4-hidroxiiminopiperidina

Una mezcla compuesta por 1 g (4,32 mmol) del producto obtenido en la Fase 1, 1,26 g de clorhidrato de hidroxilamina, 1,26 g de acetato de sodio y 20 ml de etanol se pusieron a reflujo durante 1 hora. Después de la evaporación del disolvente, se recuperó mediante 100 ml de cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó y evaporó para obtener 0,9 g del producto esperado.

Fase 3

Producto del título

0,9 g del producto obtenido en la Fase 2 se hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica en presencia de 1 ml de Ni de Raney y de 1 ml de NH_{4}OH concentrado, en 20 ml de etanol. Después de 5 horas de contacto, se filtró el catalizador y se evaporó hasta sequedad. Se recuperó mediante 100 ml de cloruro de metileno y se extrajo con ácido clorhídrico 1N. La fase ácida se alcalinizó con NaOH concentrado y se extrajo con cloruro de metileno. Después de lavado, secado y evaporación, se separaron 0,76 g del producto esperado.

Preparación 8

1-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-aminopiperidina

Se obtuvo como el producto de la Preparación 7 pero utilizando 7-amino-2,3-dihidrobenzofurano en la Fase 1.

Preparación 9

1-(benzofuran-7-il)-4-aminopiperidina

Se obtuvo como el producto de la Preparación 7 pero utilizando 7-aminobenzofurano en la Fase 1.

Preparación 10

1-(6-fluorocroman-8-il)piperidin-4-ona

Fase 1

6-fluorocroman-8-carboxaldehido

13,74 g (90,28 mmol) de 6-fluorocromano se disolvieron en 250 ml de cloruro de metileno. Se enfrió a 0ºC y se vertieron, gota a gota, 20,15 ml de TiCl_{4}. La solución se volvió marrón y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se introdujeron entonces 8,78 ml (99,3 mmol) de \alpha,\alpha-diclorometil éter. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió sobre agua helada y se decantó. La fase orgánica se secó y evaporó para conducir a 17,7 g de un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 50/50). Se obtuvieron 6,3 g del producto esperado. Rendimiento: 38,7%.

Fase 2

Acido 6-fluorocroman-8-carboxílico

El aldehído obtenido en la Fase precedente se disolvió en 52 ml de acetona. Se enfrió a 0ºC. Se añadieron lentamente 17,43 ml de reactivo de Jones manteniendo una temperatura inferior a 10ºC. Se mantuvo con agitación durante 4 horas a temperatura ambiente, se evaporó la acetona, se recuperó con 60 ml de agua y se extrajo con éter. Las fases etéreas se extrajeron con NaOH 1N. Las fases básicas se acidularon con ácido clorhídrico concentrado y se extrajeron con éter. Se obtuvieron 5,31 g del producto esperado. Rendimiento: 77,5%.

Fase 3

N-(6-fluorocroman-8-il)carbamato de bencilo

Una solución compuesta por 137 ml de tolueno, 5,3 g (27,07 mmol) del ácido obtenido en la Fase precedente, 4,72 ml de trietilamina y 7,29 ml (33,83 mmol) de difenilfosforilazida se mantuvo dutante 2 horas a 90ºC. Seguidamente y manteniendo a esta temperatura, se añadieron 3,52 ml de alcohol bencílico y se mantuvo la misma temperatura durante 20 horas. Se lavó con agua, con ácido clorhídrico 0,5 N, de nuevo con agua, luego con bicarbonato de sodio y por último con agua. Se secó y evaporó para obtener 8,2 g del producto esperado.

Fase 4

8-amino-6-fluorocromano

8,1 g del compuesto de la Fase 3 se disolvieron en 80 ml de etanol. Se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente en presencia de 0,39 g de catalizazador paladio/carbono. Después de filtración y evaporación, se obtuvieron 4,6 g de un líquido que corresponde al producto esperado.

Fase 5

Producto del título

4,5 g del compuesto obtenido en la Fase precedente se trataron de la manera descrita en las Fases 8 y 9 de la Preparación 4. Se obtuvieron entonces 2,9 g del producto esperado.

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Preparación 11

1-(4-acetiloxicroman-8-il)-4-aminopiperidina

Fase 1

4-acetiloxi-8-nitrocromano

5,7 g (29,2 mmol) de 4-hidroxi-8-nitrocromano se disolvieron en 100 ml de cloruro de metileno. Se añadieron 5 ml de trietilamina y, a continuación, se añadieron lentamente 2,6 ml de cloruro de acetilo. Se mantuvo así el medio de reacción durante 1 hora 30 min, después se añadieron 2 ml de trietilamina y lentamente 1 ml de cloruro de acetilo. Se mantuvo durante 1 hora más a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, con ácido clorhídrico 1N, luego con una solución al 5% de carbonato de sodio y por último con 100 ml de agua. Se secó y evaporó para obtener 6,6 g de un aceite de color naranja que corresponde al producto esperado. Rendimiento: 95%.

Fase 2

4-acetiloxi-8-aminocromano

Se disolvieron 6,6 g (27,8 mmol) del producto de la Fase 1 en 85 ml de metanol. Se añadieron 0,43 g de óxido de platino e hidrógeno a temperatura ambiente y presión atomósférica durante 4 horas. Se filtró el catalizador, se aclaró y evaporó el filtrado para obtener 5,5 g de un aceite viscoso que corresponde al producto esperado. Rendimiento: 96%.

Fase 3

1-(4-acetiloxicroman)piperidin-4-ona

7,5 g (30,7 mmol) de la base obtenida en la Fase 2 se trataron según los modos operativos descritos en las Fases 8 y 9 de la Preparación 4. Se obtuvieron entonces 0,4 g del producto esperado.

Fase 4

1-(4-acetiloxicroman-8-il)-4-hidroxiiminopiperidina

0,4 g del compuesto obtenido en la Fase precedente se trataron según el modo operativo descrito en la Fase 2 de la Preparación 7 para conducir a 0,28 g del producto esperado. Rendimiento: 66%.

Fase 5

Producto del título

0,28 g del compuesto de la Fase 4 se disolvieron en una disolución de 6 ml de etanol y 0,3 ml de NH_{4}OH. Se añadieron 0,3 ml de níquel de Raney e hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica. Después de filtración del catalizador, aclarado y evaporación, se obtuvieron 0,25 g del producto esperado. Rendimiento: 96%.

Preparación 12

4-amino-1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-metilpiperidina

Fase 1

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-hidroxi-4-metil piperidina

Se disolvieron 3,5 g (15 mmol) de 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)piperidin-4-ona en 30 ml de éter. Se enfrió a 0ºC y se añadieron, manteniendo esta temperatura, 10 ml de una disolución 3 M de bromuro de metil-magnesio en éter. Se mantuvo con agitación durante 1 hora a esta temperatura y luego media hora más a temperatura ambiente. Se hidrolizó con 100 ml de una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se extrajo con 100 ml de éter. Se secó y evaporó para obtener un residuo de 3,3 g que se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}COOC_{2}H_{5} 90/10). Se separaron así 1,3 g del producto esperado.

Fase 2

4-acetilamino-1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-metilpiperidina

1,03 g (4,1 mmol) del producto de la Fase 1 se disolvieron en 4 ml de acetonitrilo. Se añadió, gota a gota en 5 minutos, 1 ml de H_{2}SO_{4} concentrado manteniendo una temperatura inferior a 40ºC. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se vertió sobre 50 ml de NaOH 1N helada. Se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó y evaporó para obtener 0,85 g de un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (eluyentes: cloruro de metileno/acetato de etilo 50/50, depués cloruro de metileno/metanol 98/2). Se obtuvieron 0,54 g del producto esperado.

Fase 3

Producto del título

0,51 g (1,76 mmol) del producto obtenido en la Fase 2 se trataron con 3 ml de HCl 3N a reflujo durante una noche. Se añadió 1 ml de HCl concentrado y se mantuvo otras 24 horas más a reflujo. Se dejó enfriar, se alcalinizó con NaOH 2N y se extrajo 3 veces con 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se lavaron y se secaron. Se obtuvieron 0,32 g del producto esperado. Rendimiento: 73%.

Preparación 13

6-aminociclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol y su clorhidrato

Fase 1

2-acetilamino-5-amino-6-nitroindano

A 2,85 g (15 mmol) de 2-acetilamino-5-aminoindano en 7,5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, a 0ºC, se añadieron, poco a poco, 1,62 g de KNO_{3}. Se mantuvo con agitación durante 3 horas a 0ºC y, a continuación, se vertió sobre NaOH 6 N helada, se agitó, se extrajo con cloruro de metileno, luego se lavó, secó y evaporó. Se separaron 2,8 g de un sólido negro que se purificó sobre sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol 97/3). Se separaron así 1,46 g del producto esperado. Rendimiento: 42%.

Fase 2

6-acetilaminociclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol

A 3 ml de ácido sulfúrico a 0ºC, se añadieron 0,46 g (6,6 mmol) de NaNO_{2}, y después 1,4 g (6 mmol) del producto de la Fase 1 disuelto en 10 ml de ácido acético. Después de 15 minutos a 0ºC, el medio se vertió sobre 20 g de hielo. La solución así obtenida se añadió, gota a gota, a una solución vigorosamente agitada de 600 mg (9,2 mmol) de azida de sodio en 12 ml de agua. Se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se extrajo 3 veces con 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se lavaron con una disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio. Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se añadieron 100 ml de tolueno anhidro. El cloruro de metileno se evaporó y la solución de tolueno así obtenida se colocó a reflujo durante 3 horas. Se dejó enfriar, se filtró el sólido, se aclaró con tolueno y se secó a vacío. Este sólido se disolvió entonces en 50 ml de etanol y se añadieron 5 ml de fosfito de trietilo. Se mantuvo a reflujo durante 1 hora 30 minutos. Se evaporó para aislar 0,91 g del producto esperado.

Fase 3

Producto del título

0,87 g del producto obtenido en la Fase 2 se disolvieron en 10 ml de metanol. Se añadieron 5 ml de HCl 6N y se llevó a reflujo durante 24 horas. Después de evaporación, se separaron 0,88 g de clorhidrato del producto esperado.

Ejemplo 1 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-indan-2-il)amino]piperidina y su diclorhidrato

Una mezcla de 11 g (38 mmol) de tosilato de 2-indanol, 9 g (38 mmol) del compuesto del título de la Preparación 1, 7,7 g (76 mmol) de trietilamina y 150 ml de tolueno se colocó a reflujo durante 24 horas. Se evaporó hasta sequedad, se recuperó el residuo con diclorometano y NaOH 1N, se decantó, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}COOC_{2}H_{5}, 90/10). El producto obtenido, que corresponde a la estructura esperada, se transformó en diclorhidrato mediante éter clorhídrico. Rendimiento = 15%. Pto. fus. > 260ºC.

Ejemplo 3 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5,6-metilendioxiindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se agitó, a temperatura ambiente durante una noche, una mezcla de 1,0 g (4,3 mmol) de 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-aminopiperidina (descrito en la Preparación 1), 0,75 g (4,3 mmol) de 5,6-metilendioxiindan-2-ona y 2 g de tamiz molecular de 4\ring{A} en 16 ml de cloroformo. Se filtró entonces el tamiz, se aclaró con un poco de cloroformo y se concentró el filtrado. El residuo se recuperó con 16 ml de metanol y 4 ml de tetrahidrofurano, a continuación se añadieron de una vez 0,32 g (8,5 mmol) de borohidruro de sodio; el medio de reacción se mantuvo con agitación durante la noche a temperatura ambiente, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recuperó con 100 ml de diclorometano y se lavó 2 veces con 50 ml de agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio y concentración, el residuo (1,66 g) se cromatografió sobre 160 g de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 98/2) para proporcionar 0,71 g del producto esperado en forma de base libre.

El fumarato correspondiente se obtuvo en etanol, mediante adición de un equivalente de una disolución de ácido fumárico al 2% en etanol. Después de filtración y secado, se obtuvieron 0,68 g del fumarato esperado cuyo punto de fusión (M.K.) es de 255-259ºC. Rendimiento = 31%.

Ejemplo 4 4-[N-(indan-2-il)amino]-1-(tiocroman-8-il)piperidina

Se preparó del mismo modo que el compuesto del Ejemplo 3 pero utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar de 4-amino-1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)piperidina e indan-2-ona en lugar de 5,6-metilendioxiindan-2-ona. Después de la purificación sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, 98/2), se obtuvo el producto esperado que funde (M.K.) a 109-112ºC. Rendimiento = 8%

Ejemplo 5 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5,6-dimetoxiindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se preparó del mismo modo que el compuesto del Ejemplo 3 pero utilizando 5,6-dimetoxiindan-2-ona en lugar de la 5,6-metilendioxiindan-2-ona. Después de purificación sobre sílice utilizando el mismo eluyente, se obtuvo el producto esperado que se transformó en el fumarato correspondiente con un punto de fusión (M.K.) de 212-216ºC. Rendimiento = 12%.

Ejemplo 6 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-metilindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se preparó como el compuesto del Ejemplo 3 pero utilizando 5-metil-2-indanona en lugar de 5,6-metilendioxiindan-2-ona. Después de la purificación utilizando las mismas condiciones, se obtuvo el producto esperado cuyo fumarato correspondiente funde (M.K.) a 239-241ºC. Rendimiento = 19%.

Ejemplo 7 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-cloroindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se preparó como el compuesto del Ejemplo 3 pero sustituyendo la 5,6-metilendioxiindan-2-ona por 5-cloro-2-indanona. Después de la purificación sobre sílice utilizando el mismo eluyente, se obtuvo el producto esperado cuyo fumarato correspondiente funde (M.K.) a 238-241ºC. Rendimiento = 9%.

Ejemplo 8 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-metoxiindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se prepararó como el compuesto del Ejemplo 3, pero utilizando 5-metoxi-2-indanona en lugar de 5,6-metilendioxiindan-2-ona. El fumarato del producto esperado funde (M.K.) a 222-227ºC.

Ejemplo 9 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5,6-dimetilindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se prepararó como el compuesto del Ejemplo 3, pero utilizando 5,6-dimetil-2-indanona en lugar de 5,6-metilendioxiindan-2-ona. El fumarato del producto esperado funde (M.K.) a 232-235ºC.

Ejemplo 10 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-trifluorometilindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se prepararó como el compuesto del Ejemplo 3, pero utilizando 5-trifluorometil-2-indanona en lugar de 5,6-metilendioxiindan-2-ona. El fumarato del producto esperado funde (M.K.) a 228-232ºC.

Ejemplo 11 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(4,7-dimetoxiindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

Se prepararó como el compuesto del Ejemplo 3, pero utilizando 4,7-dimetoxi-2-indanona en lugar de 5,6-metilendioxiindan-2-ona. El hemifumarato del producto esperado funde (M.K.) a 217-220ºC.

Ejemplo 12 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-fluoroindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se prepararó como el compuesto del Ejemplo 3, pero utilizando 5-fluoroindan-2-ona en lugar de 5,6-metilendioxiindan-2-ona. El fumarato del producto esperado funde (M.K.) a 216-220ºC.

Ejemplo 14 1-(2,3-dihidro[1,4]benzoxazin-5-il)-4-indan-2-ilamino)piperidina y su hemifumarato

0,17 g (1 mmol) de clorhidrato de indan-2-ilamina se introdujeron en 7 ml de 1,2-dicloroetano, a continuación se añadieron por este orden: 0,14 ml (1,5 mmol) de trietilamina, 0,25 g de 1-(2,3-dihidro[1,4]benzoxazin-5-il)piperidin-4-ona (Preparación 4), 0,32 g (1,5 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 58 \mul (1 mmol) de ácido acético. Se mantuvo con agitación durante 20 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en 10 ml de NaOH 1N y se extrajo 2 veces con 25 ml de éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron y secaron. Se obtuvieron, tras evaporación, 0,36 g del producto del título que se transformó en hemifumarato con una disolución de ácido fumárico al 2% en etanol. Se obtuvieron así 0,27 g del hemifumarato. Pto. fus. (M.K.) = 220-223ºC.

Ejemplo 15 1-(croman-8-il)-4-(indan-2-ilamino)piperidina y su fumarato

Se obtuvo como el producto del Ejemplo 14 pero utilizando 1-(croman-8-il)piperidin-4-ona en lugar del producto de la Preparación 4. El fumarato correspondiente funde (M.K.) a 236-240ºC.

Ejemplo 17 1-(6-fluorocroman-8-il)-4-(indan-2-ilamino)piperidina y su fumarato

Se prepararó del mismo modo que el producto del Ejemplo 14, pero utilizando 1-(6-fluorocroman-8-il)piperidin-4-ona (Preparación 10) en lugar del producto de la Preparación 4. El fumarato del producto esperado funde (MK) a 226-230ºC.

Ejemplo 18 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-(5-nitroindan-2-ilamino)piperidina y su fumarato

Se prepararó del mismo modo que el producto del Ejemplo 14 pero utilizando clorhidrato de 5-nitroindan-2-ilamina en lugar de clorhidrato de indan-2-ilamina y 1-(croman-8-il)piperidin-4-ona en lugar del producto de la Preparación 4. El fumarato del producto del título funde (MK) a 234-237ºC.

Ejemplo 19 1-(croman-8-il)-4-[5-(1,2,4-triazol-4-il)indan-2-ilamino]piperidina y su hemifumarato

Se prepararó del mismo modo que el producto del Ejemplo 14 pero utilizando clorhidrato de 5-(1,2,4-triazol-4-il)indan-2-ilamina (Preparación 5) en lugar de clorhidrato de indan-2-ilamina y 1-(croman-8-il)piperidin-4-ona en lugar del producto de la Preparación 4. El hemifumarato funde (MK) a 153-155ºC.

Ejemplo 20 1-(croman-8-il)-4-[(ciclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol-6-il)amino]piperidina y su fumarato

Se prepararó del mismo modo que el producto del Ejemplo 14 pero utilizando clorhidrato de 6-aminociclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol (Preparación 13) en lugar de clorhidrato de indan-2-ilamina y 1-(croman-8-il)piperi-
din-4-ona en lugar del producto de la Preparación 4. El fumarato del producto del título funde (MK) a 225-
227ºC.

Ejemplo 21 1-(croman-8-il)-4-[(5-fluoroindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se mezclaron 0,49 g (3,27 mmol) de 5-fluoroindan-2-ona y 0,76 g (3,27 mmol) de 1-(croman-8-il)-4-aminopiperidina (Preparación 7) en 25 ml de 1,2-dicloroetano. Se introdujeron seguidamente 1,1 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,19 ml de ácido acético. Se agitó durante 24 horas. El medio de reacción se vertió sobre NaOH 1N y se extrajo con éter. Las fases orgánicas se lavaron, secaron y evaporaron. El residuo se purificó en columna de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH: 98/2).

Se obtuvieron 0,64 g de un líquido cuya estructura corresponde al producto esperado y que se trató con una disolución de ácido fumárico en etanol al 2%. Se obtuvieron así 0,67 g del fumarato del producto esperado. Pto. fus.(MK) : 227-231ºC.

Ejemplo 22 1-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-[5-fluoroindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

Se obtuvo del mismo modo que el producto del Ejemplo 21 pero utilizando 1-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-aminopiperidina (Preparación 8) en lugar del producto de la Preparación 7. El hemifumarato del producto esperado funde (MK) a 225-229ºC.

Ejemplo 23 1-(croman-8-il)-4-[(5,6-metilendioxiindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se obtuvo del mismo modo que el producto del Ejemplo 21 pero utilizando 5,6-metilendioxiindan-2-ona en lugar de 5-fluoroindan-2-ona. El fumarato del producto esperado funde (MK) a 248-252ºC.

Ejemplo 24 1-(benzofuran-7-il)-4-[(5-fluoroindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

Se obtuvo del mismo modo que el producto del Ejemplo 21 pero utilizando 1-(benzofuran-7-il)-4-aminopiperidina (Preparación 9) en lugar del producto de la Preparación 7. El hemifumarato del producto esperado funde (MK) a 219-222ºC.

Ejemplo 25 1-(croman-8-il)-4-[(5-metoxiindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

Se obtuvo del mismo modo que el producto del Ejemplo 21 pero utilizando 5-metoxiindan-2-ona en lugar de 5-fluoroindan-2-ona. El fumarato del producto esperado funde (MK) a 218-223ºC.

Ejemplo 26 1-(4-hidroxicroman-8-il)-4-[(5,6-metilendioxiindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

Fase 1

1-(4-acetiloxicroman-8-il)-4-[(5,6-metilendioxiindan-2-il)amino]piperidina

Se obtuvo del mismo modo que el producto del Ejemplo 21 pero utilizando 5,6-metilendioxiindan-2-ona en lugar de 5-fluoroindan-2-ona y 1-(4-acetiloxicroman-8-il)-4-aminopiperidina (Preparación 11) en lugar del producto de la Preparación 7. Se separó un aceite de color amarillo que corresponde al producto esperado con un rendimiento del 26%.

Fase 2

Producto del título

100 mg (0,22 mmol) del producto obtenido en la Fase 1 se disolvieron en una disolución de 2 ml de metanol y 1,5 ml de NaOH 1N. Se mantuvo en contacto durante una noche y después durante 1 hora a 60ºC. Después de volver a temperatura ambiente, se evaporó el metanol, se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Después de secado y evaporación, se separaron 60 mg de un producto que corresponde a la estructura esperada y que se transforma en fumarato mediante una disolución al 2% de ácido fumárico en etanol. Se separaron 0,44 g de un producto que corresponde al hemifumarato del producto esperado. Pto. fus. (MK): 252-253ºC.

Ejemplo 27 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-(indan-2-ilamino)-4-metilpiperidina y su fumarato

Se obtuvo del mismo modo que el compuesto del Ejemplo 21 pero utilizando 2-indanona en lugar de 5-fluoroindan-2-ona y 4-amino-1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-metilpiperidina (Preparación 12) en lugar del producto de la Preparación 7. El fumarato del producto esperado funde (M.K.) a 218-223ºC.

Ejemplo 28 1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-hidroxiindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

1 g (2,2 mmol) del diclorhidrato del producto del Ejemplo 8 y 0,77 g (6,6 mmol) de clorhidrato de piridina se mezclaron y llevaron a 200ºC durante 1 hora. Se dejó volver a temperatura ambiente y se recuperó mediante 100 ml de cloruro de metileno y 100 ml de una disolución diluida de amoniaco. Se separaron las fases, la fase orgánica se secó y se evaporó el disolvente. Se obtuvieron 0,78 g del producto esperado que se transformó en 0,61 g del hemifumarato correspondiente. Pto. fus.(MK): 250-260ºC.

Ejemplo 29 1-(croman-8-il)-4-[N-(5-hidroxiindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

Se operó del mismo modo que en el Ejemplo 28 pero utilizando el producto del Ejemplo 25 en lugar del producto del Ejemplo 8. El hemifumarato del producto esperado funde (MK) por encima de 350ºC.

Ejemplo 30 Estudio farmacológico \blacklozenge Estudios de enlace - Ligadura 5-HT_{1B} a) Preparación de las membranas

Después de diseccionar cerebros de cobaya, los striatums extraídos se congelaron y luego se homogeneizaron en 20 volúmenes (peso/volumen) de 50mM de Tris-HCl (pH=7,7 a temperatura ambiente) que contenía CaCl_{2} 4mM y un 0,1% de ácido ascórbico, y se centrifugaron a 48.000g durante 25 minutos a 4ºC. El sobrenadante se separó y el precipitado se puso de nuevo en suspensión en el mismo volumen de tampón antes de ser incubado a 37ºC durante 15 minutos para retirar la serotonina endógena. Finalmente, la suspensión se centrífugo a 48.000g durante 25 minutos a 4ºC y el precipitado se puso de nuevo en suspensión en 80 volúmenes de un tampón que contenía pargilina 10 \muM.

b) Estudio de enlace

Los ensayos de enlace ([^{3}H]-GR 125743) se realizaron por triplicado en el tampón siguiente: Tris-HCl 50 mM (pH=7,7 a temperatura ambiente) que contenía CaCl_{2}4mM, 01% de ácido ascórbico y pargilina 10 \muM. El volumen final de 500 \mul estaba constituido por 100 \mul de radioligando, 100 \mul de tampón o de compuesto a ensayar y 300 \mul de membranas. La serotonina (10 \muM) se utilizó para definir el enlace no específico. En los ensayos de competitividad, la concentración de [^{3}H]-GR 125743 era 1 nM. Las incubaciones se iniciaron por adición de la preparación de membrana y durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B pre-tratados con polietilenimina al 0,1%, seguido por tres aclarados con un tampón frío. El enlace específico representa aproximadamente un 90% del enlace total a las concentraciones de radioligando próximas al valor de Kd.

- Análisis de los datos

Los datos se analizaron por regresión no lineal utilizando el programa PRISM (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) para determinar los valores de Kd (constante de disociación del radioligando), de Bmax (número de emplazamientos máximo) para los ensayos de saturación y los valores IC_{50} (concentración inhibidora 50) y del número de Hill para los ensayos de competitividad. La constante de inhibición (K_{i}) se calculó según la ecuación de Cheng-Prussof: K_{i} = IC_{50}/1+L/K_{d}, en la cual L representa la concentración del radioligando. Los resultados se expresan en pKi = -log K_{i}.

Los compuestos de la presente invención muestran una afinidad muy alta para el receptor 5HT_{1B}. A título de ejemplo, el pK_{i} del compuesto del Ejemplo 3 es de 8,5.

- Enlace 5HT_{1A}

Los estudios de enlace sobre el receptor 5HT_{1A} fueron efectuados según los métodos conocidos y descritos en la literatura (véase S.J. Peroutka, J. Neurochem., 1986, 47, 529-40, M.J. Millan, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 337-52) Los resultados se expresan también en pK_{i}.

Los compuestos de la presente invención son muy poco afines para el receptor 5HT_{1A}. A título de ejemplo, el pK_{i} del compuesto del Ejemplo 3 es de 6,2.

Esto demuestra la excelente selectividad de los productos de la invención.

\blacklozenge Ensayo de hipotermia en la cobaya

Se dispusieron las cobayas en grupos de tres, permitiendo el libre acceso al alimento y al agua, durante una semana antes de entrar en el estudio. Una hora antes de cada ensayo, las cobayas se colocaron en jaulas individuales con libre acceso al agua. Se pusieron de nuevo en su grupo respectivo al término de cada ensayo. Las mediciones de temperatura se realizaron con ayuda de un termómetro digital y una sonda rectal. Cada cobaya se pesó, se tomó su temperatura corporal basal, luego se le inyectó i.p. ó p.o. el compuesto de la presente invención a evaluar.

En el caso de un agonista, se tomó la temperatura corporal de cada cobaya cada 30 minutos durante 2 horas.

En el caso de un antagonista, 15 minutos después de su inyección, se inyectó de nuevo cada cobaya i.o. con el agonista prototipo 5HT_{1B}: GR46611 (5mg/kg). Se tomó entonces la temperatura durante cada 30 minutos 2 horas.

El criterio de juicio utilizado es la diferencia de temperatura en un tiempo dado con relación a la temperatura basal. Para cada dosis de producto y para cada tiempo (t_{30}, t_{60}, t_{90}, t_{120}) se calculó la media y el error standard en la media.

A título de ejemplo y para ilustrar los efectos de los productos de la invención en t_{90} y por vía ip, en la tabla siguiente se indican los resultados del compuesto del Ejemplo 1 que se comporta como un antagonista.

Inyección 1 (a)	Inyección 2 (a)	\DeltaT ºC (b)
		(en 90 minutos)
Vehículo	Vehículo	0 \pm 0,1
Vehículo	GR 46611 5 mg/kg	- 1,04 \pm 0,15
Producto del Ejemplo 1	GR 46611	-0,82 \pm 0,30
0,04 mg/kg	5 mg/kg
Producto del Ejemplo 1	GR 46611	-0,75 \pm 0,22
0,16 mg/kg	5 mg/kg
Producto del Ejemplo 1	GR 46611	-0,15*\pm 0,10
0,63 mg/kg	5 mg/kg
(a): vía de administración i.p.
(b): los valores son las medias \pm S.E.M. N\geq6 por valor
*: p<0,05 versus vehículo /GR 46611 según el ensayo de Dunnett

\blacklozenge Ensayo de microdiálisis en la rata

Las ratas se anestesiaron con pentobarbital (60 mg/kg i.p.). Se colocaron en un aparato esterotáxico de Kopf y la guía de la cánula se implantó en el córtex frontal cingulado según las coordenadas descritas como siguen en el Atlas de Paxinos y Watson (1982): AP: + 2,2, L : \pm0,6, DV: - 0,2. Las ratas se pusieron en jaulas por separado y solo se utilizaron en diálisis 5 días más tarde. El día de la diálisis la sonda se bajó lentamente y se mantuvo en su posición. La sonda se perfusó con un caudal de 1 \mul/min con una solución de NaCl 147 2mM, KCl 4mM y CaCl_{2}2,3mM ajustada a pH = 7,3 con un tampón fosfato (0,1 M). Dos horas después de la implantación, las muestras se recogieron cada 20 minutos durante 4 horas. Tres muestras de base se recogieron antes de la administración de los productos a ensayar. Las ratas se dejaron en su jaula individual durante todo el ensayo. Al final del ensayo, las ratas se decapitaron y el cerebro extirpado se congeló en isopentano. Se cortaron secciones de un espesor de 100 \mum y se colorearon con cresil violeta, lo cual permitió comprobar el emplazamiento de las sondas.

La cuantificación simultánea de dopamina, norepinefrina y serotonina se realizó de la forma siguiente: 20 \mul de muestras de diálisis se diluyeron con 20 \mul de fase móvil (NaH_{2}PO_{4}: 75 mM, EDTA: 20 \muM, sodio 1-decanosulfonato: 1 mM, metanol: 17,5%, trietilamina: 0,01%, pH = 5,70) y 33 \mul se analizaron mediante HPLC con una columna en fase inversa (hipersil ODS 5 \mum, C18, 150 x 4,6 mm, Thermo Separation Products, Les Ulis, Francia) provista de termostato a 45ºC y cuantificados mediante un detector colorimétrico. El potencial del primer electrodo del detector se fijó en -90 mV (reducción) y el del segundo en +280 mV (oxidación). La fase móvil se inyectó con una bomba Beckman 116 a un caudal de 2 ml/min. Los límites de sensibilidad para la dopamina, la norepinefrina y la serotonina son de 0,55 fmol por muestra. Todos los productos de la invención se inyectaron por vía subcutánea en una dosis de 1,0 ml/kg. Los productos se disolvieron en agua destilada con algunas gotas de ácido láctico si era necesario.

En el caso de los antagonistas se observó una disminución de la concentración de serotonina extracelular (ver tabla siguiente).

En el caso de los agonistas se observó la reversión de la disminución de la concentración de serotonina extracelular producida por el agonista GR46611 inyectado 20 minutos después de los compuestos de la invención a ensayar (ver tabla siguiente).

Vehículo + Vehículo	Vehículo+GR 46611	Producto Ejemplo 1	Producto Ejemplo 1
	(10,0 mg/kg, s.c.)	(10,0 mg/kg, s.c.)	(10,0 mg/kg, s.c.)
		+ vehículo	+ GR 46611
			(10,0 mg/kg, s.c.)
M \pm E.S.M. (n)	M \pm E.S.M. (n)	M \pm E.S.M. (n)	M \pm E.S.M. (n)
+2,0 \pm 2,5 (10)	-40,7 \pm 2,3 (5)	-9,5 \pm 3,7 (8)	+0,7 \pm 3,4 (6)
M \pm E.S.M = Media del efecto en cualquier instante después de la administración de los productos \pm Error
Standard en la Media y
n = número de animales

Las cantidades de neurotransmisores se expresaron como una función de la media de los tres valores de base previa a la administración de los productos y definidas como 0%. El nivel basal corresponde a 0,59 \pm 0,08 pg/20 \mul de microdializado, N=10. La reversión de la disminución de la concentración de serotonina extracelular producida por GR 46611 se evaluó estadísticamente mediante un análisis de variación con los productos como factor control, F (1,25) = 26,5. P < 0,01.

Claims

1. Compuestos de 2-aminoindano de Fórmula I:

16

en la cual:

- n es 2;

- Ar representa:

17

(siendo X un átomo de hidrógeno o de flúor)

18

- R representa un átomo de hidrógeno,

- E representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y

- X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}, idénticos o diferentes, representan

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sus mezclas racémicas y de isómeros ópticos cuando existan y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente tolerables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por:

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(indan-2-il)amino]piperidina y su diclorhidrato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5,6-metilendioxiindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

4-[N-(indan-2-il)amino]-1-(tiocroman-8-il)piperidina

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5,6-dimetoxiindan-2-il)amino] piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-metilindan-2-il)amino] piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-cloroindan-2-il)amino] piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-metoxiindan-2-il)amino] piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5,6-dimetilindan-2-il)amino] piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-trifluorometilindan-2-il)amino] piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(4,7-dimetoxiindan-2-il)amino] piperidina y su hemifumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-fluoroindan-2-il)amino] piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzoxazin-5-il)-4-(indan-2-ilamino)piperidina y su hemifumarato

1-(croman-8-il)-4-(indan-2-ilamino)piperidina y su fumarato

1-(6-fluorocroman-8-il)-4-(indan-2-ilamino)piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-(5-nitroindan-2-ilamino)piperidina y su fumarato

1-(croman-8-il)-4-[5-(1,2,4-triazol-4-il)indan-2-ilamino]piperidina y su hemifumarato

1-(croman-8-il)-4-[(ciclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol-6-il)amino] piperidina y su fumarato

1-(croman-8-il)-4-[(5-fluoroindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-[(5-fluoroindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato.

1-(benzofuran-7-il)-4-[(5-fluoroindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

1-(croman-8-il)-4-[(5-metoxiindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato

1-(4-hidroxicroman-8-il)-4-[(5,6-metilendioxiindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]benzodioxin-5-il)-4-(indan-2-ilamino)-4-metilpiperidina y su fumarato

1-(2,3-dihidro[1,4]-benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-hidroxiindan-2-il)amino] piperidina y su hemifumarato

1-(croman-8-il)-4-[N-(5-hidroxiindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2, que es 1-(2,3-dihidro[1,4] benzodioxin-5-il)-4-[N-(indan-2-il)amino] piperidina y su diclorhidrato.

4. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2, que es 1-(2,3-dihidro[1,4] benzodioxin-5-il)-4-[N-(5,6-metilendioxiindan-2-il)amino] piperidina y su fumarato.

5. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2 que es 1-(2,3-dihidro[1,4] benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-fluoroindan-2-il)amino]piperidina y su fumarato.

6. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2 que es 1-(croman-8-il)-4-(indan-2-ilamino)piperidina y su fumarato.

7. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2, que es 1-(2,3-dihidro[1,4] benzodioxin-5-il)-4-[N-(5-hidroxiindan-2-il)amino]piperidina y su hemifumarato.

8. Procedimiento de preparación de los compuestos de la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar:

\bullet: bien un compuesto de Fórmula II:

20

: en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y L es un grupo lábil

: con un compuesto de Fórmula III

21

: en la cual R, E, n y Ar tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

\bullet: o bien un compuesto de Fórmula IV:

22

: con un compuesto de Fórmula III, anteriormente definida,

23

: con un compuesto de Fórmula VI:

24

: en la cual n y Ar tienen los significados anteriormente definidos,

: para obtener un compuesto de Fórmula I':

25

\bullet: o bien, por último, cuando el grupo Ar toma el valor

26

: un compuesto de Fórmula VII:

27

: con un compuesto de Fórmula VIII:

28

29

además, si así se desea, se pueden preparan los isómeros ópticos de los compuestos de Fórmula I, cuando presenten uno o varios carbonos asimétricos, según los métodos clásicos de desdoblamiento de la literatura o a partir de materias primas ópticamente activas

y llegado el caso, los compuestos I así obtenidos se tratan con ácidos farmacéuticamente aceptables para obtener las sales de adición de ácidos correspondientes.

9. Composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar en el tratamiento de la depresión, ansiedad, trastornos impulsivos, obesidad y enfermedades psiquiátricas relacionadas con una disfunción de la transmisión serotoninérgica, que contienen como principio activo un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, con uno varios excipientes farmacéuticamente apropiados.