UA75407C2 - Heteroaryl derivatives of pyridine and pyrimidine, pharmaceutical composition and use thereof - Google Patents
Heteroaryl derivatives of pyridine and pyrimidine, pharmaceutical composition and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA75407C2 UA75407C2 UA20031211984A UA20031211984A UA75407C2 UA 75407 C2 UA75407 C2 UA 75407C2 UA 20031211984 A UA20031211984 A UA 20031211984A UA 20031211984 A UA20031211984 A UA 20031211984A UA 75407 C2 UA75407 C2 UA 75407C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- piperazin
- dioxin
- chloro
- dihydrobenzo
- cyano
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 49
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 88
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- -1 hydroxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 15
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYKKXFKBCJQVGU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(2-oxoethylsulfanyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(SCC=O)=N1 VYKKXFKBCJQVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Na2O Inorganic materials [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N alpha-Phenylpyridine Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000005753 chloropyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N gamma-Phenylpyridine Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових гетероарильних похідних, які ефективно зв'язуються з 5-НТ 1д-рецептором, 2 до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, та до їх застосування для лікування деяких психіатричних і неврологічних розладів. Багато сполук за винаходом мають значну інгібуючу активність у відношенні зворотного захоплення серотоніну і, таким чином, вважаються особливо придатними для лікування депресії.
Крім того, багато сполук за винаходом мають також вплив на Оз- і ЮО/-дофамінові рецептори й вважаються 70 придатними для лікування психозу.
У клінічних і фармакологічних дослідженнях було показано, що агоністи та часткові агоністи 5-НТ/д придатні для лікування ряду афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, депресія й агресія.
Повідомлялося, що ліганди 5-НТ 4 можна використовувати для лікування ішемії. 12 Огляд антагоністів 5-НТ 4д і запропонованих потенційних терапевтичних мішеней для цих антагоністів, що базуються на результатах доклінічних і клінічних даних, представлених (у Зспеснпіег еї аї., Зегоюпіп, 1997,
Мо1.2, Івзце 7). Відзначається, що антагоністи 5-НТ яд можуть бути придатними при лікуванні шизофренії, сенільної деменції, деменції, пов'язаної з хворобою Альцгеймера, а в поєднанні з антидепресантами З5КІ також придатні для лікування депресії.
Інгібітори зворотного захоплення 5-НТ являють собою добре відомі лікарські засоби-антидепресанти й придатні для лікування панічних розладів і соціальної фобії.
Ефект комбінованого введення сполуки, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, і антагоніста 5-НТід-рецептора був оцінений в декількох дослідженнях (Іппіз, К.В. еї а, Ецг. У. Рпаптасої, 1987, 143, р.195-204 апа Сагівіде 5.Е., Вг. У. РІіаптасої. 1995, 115, р.1064-1070, Віег Р. еї аї., Ттепаз РВіагтасої. с
Всі, 1994, 15, 220). У цих дослідженнях було встановлено, що об'єднані антагоністи 5-НТ ід-рецептора й (3 інгібітори зворотного захоплення серотоніну приводять до більш швидкого початку лікувальної дії.
Оа-дофамінові рецептори відносяться до сімейства ОО 5-подібних дофамінових рецепторів, які, як вважається, відповідальні за антипсихотичні ефекти нейролептиків. Ю у-дофамінові рецептори в основному знаходяться в ділянках мозку, інших ніж смугасте тіло, на підставі чого можна припустити, що ліганди -
О;-дофамінових рецепторів мають антипсихотичну дію і позбавлені екстрапірамідної активності. ав
Отже, ліганди Ю/-дофамінових рецепторів є ефективними лікарськими засобами для лікування психозу і позитивних симптомів шизофренії, та сполуки з комбінованою дією на О)-дофамінові та серотонінергічні З рецептори можуть мати додаткову перевагу у відношенні поліпшеного впливу на негативні симптоми шизофренії, такі як тривога й депресія, алкогольну залежність, порушення контролю імпульсів, агресію, побічні 3о ефекти, викликані звичайними антипсихотичними препаратами, ішемічні хворобливі стани, мігрень, сенільну в деменцію і серцево-судинні порушення та на поліпшення сну.
Оз-дофамінові рецептори відносяться до сімейства Ю о-подібних дофамінових рецепторів. Антагоністичні властивості у відношенні Оз антипсихотичного препарату можуть послабляти негативні симптоми та зниження « пізнавальної здатності і призводити до поліпшеного профілю прояву побічних ефектів у відношенні ЕРЗ і З 70 гормональних змін. с Отже, вважається, що агенти, які впливають на 5-НТ д-рецептор, як агоністи, так і антагоністи,
Із» потенційно придатні для лікування психіатричних і неврологічних розладів і, таким чином, є дуже бажаними.
Крім того, антагоністи, що одночасно мають активність ефективно інгібувати зворотне захоплення серотоніну та/або активність у відношенні ОО; і/або Оз, можуть бути особливо придатними для лікування різних психіатричних і неврологічних захворювань. і ІВай У мап 5іееп еї аї. 9). Мед. Спет., 1994, 37(17), 2761-73| описують деякі родинні похідні бензофурану 4! Ї бензодіоксану, що мають спорідненість до 5-НТд-рецептора і, отже, придатні для лікування депресії та тривоги. е Було встановлено, що сполуки певного класу гетероарильних похідних зв'язуються з 5-НТ 1ід-рецептором з ав! 20 високим ступенем спорідненості. Крім того, ці сполуки виявляють також інгібуючу активність зворотного -ч захоплення серотоніну. Окрім того, було встановлено, що багато з цих сполук впливають на О 3- та/або О,- дофамінові рецептори.
Отже, цей винахід відноситься до нових сполук загальної формули І:
Ф) іме) 60 б5 в2 в! 0 щі 15 14 «в Кк Кк ' /Ах, де ду "В во М М- -- 4 - - 5 5 5- 2 - - (СНІДЮАТА--І сні ЦК хх г/т М в': р у
Зауни у 0) де
Х являє собою О, МВ 19, 5 або СВ"; бр7 7.сев8ро 6-ср7 бо.
У являє собою -СК КО -, -СКбК'/-СКУВУ-, -СК"-СК- або СО-СВОК ; або
Х іх разом утворюють групу -СВ7-СВ- або -«СВ7-СВЗ-Ссв в -; 7 являє собою О або 5; п дорівнює 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; сч т дорівнює 2 або 3;
А являє собою О або 5; о
М/ являє собою М, С або СН;
О являє собою М, С або СН; де пунктирна лінія позначає необов'язковий зв'язок; чн зо кожний з Б!-КО є незалежно вибраним з водню, галогену, нітро, ціано, трифторметилу, трифторметокси,
С. в-алкілу, Со-в-алкенілу, Со-в-алкінілу, Сз.в-циклоалкілу, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкілу, арил-Сі в-алкілу, о
Сі в-алкокси, Су в-алкілтіо, гідрокси, формілу, ацилу, аміно, С. в-алкіламіно, ди(С. в-алкіл)даміно, ациламіно, «І
Сі в-алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, Су в-алкіламінокарбоніламіно і ди(Су.в-алкіл)амінокарбоніламіно; та юю 25 є вибраним з водню, галогену, нітро, ціано, трифторметилу, Су в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, -
Са в-циклоалкілу, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкілу, арил-С..в-алкілу, формілу, ацилу; та кожний з КО Її В"! є незалежно вибраним з водню і Су. в-алкілу, або вони можуть разом утворювати місток, який складається з двох або трьох метиленових груп; і « кожний з В, ВЗ, В і в!5 є незалежно вибраним з водню, галогену, нітро, ціано, трифторметилу, - 10 трифторметокси, Су вд-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, Сз в-циклоалкілу, Сз в-циклоалкіл-С. вд-алкілу, арилу, с гетероарилу, Сі в-алкокси, Сі. в-алкілтіо, С в-алкілсульфонілу, гідрокси, формілу, ацилу, аміно, ациламіно, ; з» амінокарбонілу, Су. в-алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, Су. в-алкіламінокарбоніламіно, ди(Су в-алкіл)іамінокарбоніламіно, 502МЕ2082! і МЕ2982!, де 229 | й?! незалежно являють собою водень,
С, в'алкіл, Сзв-циклоалкіл або феніл; або де 220 Її В?! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, -І утворюють 5- або б--ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, при цьому це кільце може бути необов'язково заміщене С. .в-алкілом або ацилом; о будь-яких їх енантіомерів або будь-якої їх суміші, або будь-яких їх кислотно-адитивних солей. їз Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її 5р фармацевтично прийнятну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. о У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її "І фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, чутливого до інгібування захоплення серотоніну й антагонізму 5-НТ /д-рецепторів.
У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її в фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для одержання лікарського препарату для лікування розладу або захворювання, чутливого до комбінованого ефекту 5-НТ ід-рецепторів і О/-дофамінових рецепторів. (Ф, Зокрема, винахід відноситься до застосування сполуки згідно з винаходом або її фармацевтично прийнятної ка кислотно-адитивної солі для одержання лікарського препарату для лікування афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, депресія, соціальна фобія та бр розлади приймання їжі; інших психіатричних розладів, таких як психоз, і неврологічних розладів.
У ще одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування розладу або захворювання живого тваринного організму, включаючи людину, чутливого до інгібування захоплення серотоніну й антагонізму 5-НТ.д-рецепторів, який включає введення зазначеному живому тваринному організму, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної бБ солі.
У ще одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування розладу або захворювання живого тваринного організму, включаючи людину, чутливого до дії 5-НТід- й О,-рецепторів, який включає введення такому живому тваринному організму, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
Завдяки притаманній їм комбінації антагоністичної дії на 5-НТ /д-рецептор і ефекту інгібування зворотного захоплення серотоніну, сполуки за цим винаходом вважаються особливо придатними як лікарські препарати зі швидким початком дії для лікування депресії. Дані сполуки можуть також бути придатними для лікування депресії у пацієнтів, несприйнятливих до лікування доступними у наш час антидепресантами.
Сполуки за винаходом мають високу спорідненість до 5-НТід- і О/-рецепторів. Відповідно, сполуки за /о винаходом вважаються придатними для лікування афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, депресія, соціальна фобія і розлади приймання їжі; інших психіатричних розладів, таких як психоз, і неврологічних розладів.
Докладний опис винаходу
У кращих варіантах здійснення винаходу 7 являє собою 0.
У кращих варіантах здійснення винаходу У являє собою -СНЬСН»- або -СНЬСО-.
У кращих варіантах здійснення винаходу Х являє собою О або МН.
У кращих варіантах здійснення винаходу МУ являє собою М.
У кращих варіантах здійснення винаходу т дорівнює 2.
У наступному варіанті здійснення винаходу п дорівнює 2, З або 4.
У більш кращому варіанті здійснення винаходу п дорівнює 2.
У кращих варіантах здійснення винаходу В, 2 і ВЗ незалежно являють собою водень, галоген або СМ.
У наступному варіанті здійснення винаходу В 2, ВЗ, ВЯ, в і в/!б є незалежно вибраними з групи, що складається з водню, гетероарилу, трифторметилу, ціано, С 4 .в-алкілу, галогену, МАЕ2ОВ2!, 802Ме2087, арилу, Сі.в-алкілсульфонілу і карбоніламіно. с
В одному з кращих варіантів здійснення винаходу В 72, 23, в/Я, в75 і 15 є незалежно вибраними з водню, о тіофену, трифторметилу, ціано, метилу, етилу, циклопропілу, хлору, брому, фтору, піперазину, 1-піперазин-4-метилу, 1-піперидину, 1-піперидинілсульфонілу, метансульфонілу, метилсульфіду, фенілу й карбоніламіно.
Конкретними сполуками винаходу є сполуки, які вибрані з: - 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-б-метилнікотинонітрилу, та о 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІетилсульфаніл)-б6-метил-4-трифторметилнікотиноніт рилу, 15 « 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-б-метил-4-трифторметилнік ю отинонітрилу, 1с
Зо 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІіветилсульфаніл)-6-(тіофен-2-іл)-4-трифторметилнік ї- отинонітрилу, 14 12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфієтилсульфаніл)-б-метилнікотинонітрилу, Те 3-2-(4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Ііетокси)-2-метилпіридину, 1 « 2-хлор-3-2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)піридину, 749 2-бром-3-12-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іетокси)піридину, ТА З с З-хлор-5-(2-(4-(2,3-Дигідробензо|1,4|)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|етокси)піридину, 1 "» 2-хлор-3-2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)піридину, 1) " 2-бром-3-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)піридину, ТК
З-хлор-5-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)піридину, 11 3-2-(4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)-2-метилпіридину, 1т ш- 4-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієстилсульфаніл)-3-(піперидин-1-ілсульфоні с л)піридину, п т. 4-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-3-(піперидин-1-ілсульфоніл)піриди ну, 10 о 20 2-(А-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілїібсутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридину, Тр 2-(А4-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|ІсСутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридину, 14 "М 2-(А4-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4Здіоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Ісутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридину, г 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)|Іпропілсульфаніл)-5-трифторметилпіридину, 15 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу, 1 59 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Ісутилсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу, Ти
ГФ) 2-(3-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-5-трифторметилпіридину, 1 де 2-(3-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4Здіоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітр илу, 1х 6о 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)нікотинонітрилу, 2а 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-З-метансульфоніл-4-метил- б-фенілпіридину, 2р6 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієтилсульфаніл)-4-метил-6-(піперидин-1-іл )нікотинонітрилу, 2с бо 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієтилсульфаніл)-б-метилнікотинаміду, 24
2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієтилсульфаніл) нікотинонітрилу, 2е 4-ціано-2-12-(4-(2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іетокси)піридину, 2 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)-6-метилнікотинаміду, 29 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|етокси)-4-метил-6-(піперидин-1-іл)нікотинонітрилу, 2п 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іетокси)-4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)нікотин онітрилу, 2і б-циклопропіл-2-12-І(4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілІіетокси)-4-трифторметилнікотинонітр илу, 2 70 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)-3-метансульфоніл-4-метил-б-фенілпіридину ,2К 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІетилсульфаніл)-4,6-диметил-3-фенілсульфонілпірид ину, 21 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,фієтилсульфаніл) піридину, 2т 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІеєтилсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу, 2п б-хлор-2-13-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієтилсульфаніл)-4-метилнікотинонітрилу, 20
Б-хлор-2-13-І4-(2,3-дигідробензо!|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)нікотинонітрилу, 2р б-хлор-2-13-І4-(2,3-дигідробензої|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,іеєтилсульфаніл)нікотинонітрилу, 24 б-хлор-2-13-І4-(2,3-дигідробензо!|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюіеєтилсульфаніл)-5-фторнікотинонітрилу, 2г 2-(3-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієтилсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил у, 28 б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-4-метилнікотиноніт рилу, 2
Б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл) сч -4,6-диметилнікотинонітрилу, 2!и 5Б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)нікотинонітрилу, 2У і) б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)нікотинонітрилу, 2хХ б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл) -Б-фторнікотинонітрилу, 2у М зо 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1 -іл|етилсульфаніл|нікотинонітрилу, 27 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1 о -іл|стилсульфаніл)|-4,6-диметилнікотинонітрилу, 2аа «г б-хлор-2-(2-(4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1 -іл|стилсульфаніл|-4-метилнікотинонітрилу, 2аб о 4-хлор-2-(2-І(4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1 ї- -іл|стилсульфаніл|-б-метилнікотинонітрилу, 2ас
Б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1 -іл|стилсульфаніл)|-4,6-диметилнікотинонітрилу, 2ай 5Б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1 « "іл|етилсульфаніл|нікотинонітрилу, 2ае з с б-хлор-2-(2-(4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1 . -іл|стилсульфаніл|нікотинонітрилу, 2аї и?» б-хлор-2-(2-(4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1 -іл|естилсульфаніл|-5-фторнікотинонітрилу, 2289 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілфІеєтилсульфаніл|нікотинонітрилу, 2ап -І 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл|іетилсульфаніл)|-4,6-диметилнікотинонітрилу, 2аї о б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|-4-метилнікотинонітри їх лу, 2аї 4-хлор-2-(2-І4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|-6-метилнікотинонітри о лу, 2ак "М 5Б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл,іеєтилсульфаніл)|-4,6-диметилнікотинон ітрилу, 2аї
Б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілюієтилсульфанілі|нікотинонітрилу, 2ат б-хлор-2-(2-(4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іліетилсульфанілі|нікотинонітрилу, 2ап б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл,фієтилсульфаніл|-5-фторнікотинонітрил (Ф) у, 280 ка 5-ціано-4-12-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іліюієстилсульфаніл) піримідину, 2ар 5-ціано-4-12-ІД-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліеєтилсульфаніл) бо 78-метилсульфаніл-2-фенілпіримідину, 284 5-ціано-4-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІіветилсульфаніл) піримідину, 2аг 5-ціано-4-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієетилсульфаніл)-б6-метилсульфаніл- 2-фенілпіримідину, 2а5 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієтилсульфаніл)-4,6-диметилпіримідину, 2аї 65 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-4,6-диметилпіримідину, 2ац 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІіетилсульфаніл)-4-метоксинікотинонітрилу, 2ах б-хлор-2-12-І4-(2,3-дигідробензо!|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюіетилсульфаніл)-5-фторнікотинонітрилу, 2ах б-хлор-2-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-5-фторнікотинонітр илу, 2ау 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-5-етилпіримідину, 2а7 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІівгтилсульфаніл)-4-трифторметилпіримідину, 2Бба 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-4,6-диметоксипіримідину, 2рр 4-хлор-2-2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іетилсульфаніл) -6-метилпіримідину, 20с 70 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієтилсульфаніл)-4-трифторметилпіримідину, 26ра.
Деякі сполуки загальної формули | можуть існувати у виді оптичних ізомерів і такі оптичні ізомери також входять у обсяг винаходу.
Термін "С. в-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до /5 шести атомів вуглецю, включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл.
Аналогічно, терміни "Со в-алкеніл" і "Со в-алкініл", відповідно, позначають такі групи, що містять від двох до шести атомів вуглецю включно.
Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін "Сз.д-циклоалкіл" позначає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми
С-атомів, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
Терміни "Су д-алкокси", "С. в-алкілтіо" і "С в-алкілсульфоніл" позначають такі групи, у яких алкільна група являє собою Сі-б-алкіл, визначений вище.
Термін "арил" позначає ароматичний вуглеводень, такий як феніл або нафтил. сч
Термін "гетероарил" відноситься до моно- або біциклічної гетероциклічної ароматичної групи, що містить принаймні один М-, 5- або О-атом, такої як фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, (8) ізотіазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил, тетразоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, індоліл.
Кращими гетероарилами є моноциклічні арили. Особливо кращими є тієніл і піперидиніл.
Ацил означає -СО-алкіл, де алкільна група являє собою С). в-алкіл, визначений вище. М зо Аміно позначає МН».
Сі-6-алкіламіно означає -МН-алкіл, і ди(С3 в-алкіл)ї'аміно позначає -М-(алкіл)», де алкільна група являє о собою С). в-алкіл, визначений вище. «Е
Ациламіно позначає -МН-ацил, де ацил є таким, як визначено вище.
Карбоніламіно позначає -СОМН-. о
Сі в-алкоксикарбоніламіно позначає алкіл-0О-СО-МН-, де алкільна група являє собою С / 6-алкіл, визначений ї- вище.
Сі вд-алкіламінокарбоніламіно позначає алкіл-МН-СО-МН-, де алкільна група являє собою С у3.в-алкіл, визначений вище.
Ди(Су.в-алкіл)амінокарбоніламіно позначає (алкіл)»-М-СО-МН-, де алкільна група являє собою С 4.в-алкіл, « 70 визначений вище. в с Як застосовується тут, фенільна група, яка може бути заміщеною, означає фенільну групу, яка може бути . заміщеною одним або більш замісниками, вибраними з галогену, трифторметилу, ціано, нітро, аміно, а С). в-алкіламіно, ди(Су д-алкіл)аміно, С. вд-алкілу, С вд-алкокси та гідрокси.
Прикладами адитивних солей органічної кислоти за винаходом є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, -І пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітгаконової, гліколевої, р-амінобензойної, о глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, їх 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічної кислоти за винаходом є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Кислотно-адитивні солі за винаходом о переважно являють собою фармацевтично прийнятні солі, які одержані з нетоксичних кислот.
І Крім того, сполуки за цим винаходом можуть знаходитися в несольватованих, а також сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Звичайно сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам для мети даного винаходу.
Деякі сполуки даного винаходу містять хіральні центри, і такі сполуки існують в формі ізомерів (тобто енантіомерів). Винахід включає всі такі ізомери та будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші.
Ф) Рацемічні форми можуть бути розподілені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, ка розподілом діастереомерних солей оптично активної кислоти і вивільненням оптично активної амінної сполуки за допомогою обробки основою. Інший спосіб розподілу рацематів на оптичні антиподи заснований на бо хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки даного винаходу також можуть бути розподілені на їхні оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією а4- або 1-солей (наприклад, тартратів, манделатів або камфорсульфонату). Сполуки даного винаходу також можуть бути розподілені за допомогою утворення діастереомерних похідних.
Можуть використовуватися і додаткові способи розподілу оптичних ізомерів, які відомі кваліфікованому 65 фахівцю даної галузі. Такі способи включають способи, описані |в публікації У. дадцевз, А. СоПеї, 5. УМПеп, "Епапіотегв, Касетагез, апа Кезвоїішіоп", дойп УМіеу апа Бопвз, Мем/ Хогк (1981).
Оптично активні сполуки можуть бути одержані з оптично активних початкових матеріалів.
Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані за одним з наведених нижче способів, які містять: а) обробку сполуки формули (ІІ) сполукою формули (ІІІ) у присутності відновлювального агента
Кк, Ко 44 й /" 7 2 у н аз ю Ву ол дн ля пз (СА 9 МОХ
Кк ів (І) ап) де п, т, Б!-2Е3, ВО, В! 12-75, С, МУ, Х, У, 7, А і пунктирна лінія є такими, як визначено вище; 5) обробку сполуки формули (ІМ) сполукою формули (М) у присутності відповідної основи
Кк, Ко ' Кв тк. у "й ке а і 5Х -(СНуп-АН ШЕ--- Кз
М. С в сч (СН.)т М еЕ (8) 2 ов щ і о де І. являє собою відповідну групу, що видаляється, наприклад, таку як хлор, а п, т, В -КЯ, ВВ, 82-75, О, МУ, Х, У, 7, А і пунктирна лінія є такими, як визначено вище.
Після чого сполуку формули (І) виділяють у виді вільної основи або у виді її фармацевтично прийнятної солі. о
Відновне амінування у відповідності зі способом а) переважно здійснюють в інертному органічному - розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран, у присутності відновлювального агента, наприклад, триацетоксиборгідриду, при кімнатній температурі.
Арилування у відповідності зі способом Б) звичайно проводять в інертному органічному розчиннику, такому « як диметилформамід, у присутності основи (наприклад, трет-бутилату калію) при температурі в інтервалі 40-1002С, переважно в інтервалі 40-802С, а найбільш переважно близько 50260. - с Похідні арилпіперазину формули (ІІ) є або комерційно доступними, або їх звичайно одержують з відповідного и ариламіну за способом, описаним (у Мапіп еї аї., У. Мед. Спет. 1989, 32, 1052), або способом, описаним У ,» Кгиве еї аЇ. Кес. Тгау. Спіт. Рауз-Ваз 1988,107, 303). Вихідні ариламіни або комерційно доступні, або описані в літературі.
Похідні арилтетрагідропіридину формули (Ії) відомі з літератури, порівняй |(патент США Мо2891066; МесЕ|маїп -| еї аі,, 9. Атег. Спет. Зос. 1959, 72, 3134). Звичайно відповідний арилбромід літіюють Виїі з наступним сл додаванням 1-бензил-4-піперидону. Наступна обробка кислотою приводить до М-бензиларилтетрагідропіридину.
Бензильну групу можна вилучити каталітичним гідруванням або обробкою, наприклад, етилхлорформіатом, т» одержуючи відповідний етилкарбамат з наступним кислотним або лужним гідролізом. Вихідні арилброміди або о 50 комерційно доступні, або описані в літературі.
Альдегіди формули (І) одержують, як описано далі в прикладах. Початкові хлорпіридини комерційно що доступні або одержують за описаними в літературі способами.
Наступні приклади додатково ілюструють винахід. Проте, їх не слід розглядати в якості обмежуючих.
ПРИКЛАДИ
Температури плавлення були визначені на апараті Виспі БМР-20 і не корегувалися. Аналітичні дані РХ/МС о отримували на апараті РЕ бсіех АРІ 150ЕХ, постаченим джерелом ІопЗргау (спосіб Ю) або розпилювачем з нагріванням (Пеайей периїїгег) (АРСІ, способи А та В) і РХ системою Зпітайдли ІС-8А/5І С-10А. Рідинну іме) хроматографію |РХ, колонка 30х4,бмм, ММС О05-А з розміром частинок З3,бмкм| здійснюють в умовах елюювання сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота з лінійним градієнтом від 90:10:0,05 до 60 10:90:0,03 протягом 4 хвилин при 2 мл/хв. Чистоту визначають інтегруванням УФ-сліду (254нм). Час утримання
КЕвиражали в хвилинах.
Мас-спектри одержують методом перемінного сканування, одержуючи інформацію про молекулярну масу.
Молекулярний іон, МН.ю, одержували при низькій напрузі на діафрагмі (5-208), а фрагментацію - при високій напрузі на діафрагмі (1008). 65 Розподіл за допомогою препаративної РХ-МС здійснюють на тому ж приладі. Рідинну хроматографію (РХ, колонка 50х20мм, УМО О05-А з розміром частинок бмкм) здійснюють в умовах елюювання сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота з лінійним градієнтом від 80:20:0,05 до 10:90:0,03 протягом 7 хвилин при 22,7мл/хв. Збір фракцій проводили МО-детектуванням з розподілом потоку.
Спектри ЯМР "Н одержують на приладі Вгикег Амапсе ОБХ5О0 при частоті 500,13МГц або на приладі Вгикег
АС 250 при частоті 250,13МГц. Як розчинники використовували дейтеровані хлороформ (99,895 0) або диметилсульфоксид (9,995 0). Як внутрішній стандарт використовували ТМС. Величини хімічних зсувів виражали в мільйонних частках (млн). Для позначення мультиплетності сигналів ЯМР використані наступні абревіатури: с-синглет, д-дублет, т-триплет, кв-квадруплет, квінт-квінтет, гепт-гептет, дд-дублет дублетів, дт-дублет триплетів, дкв-дублет квадруплетів, тт-триплет триплетів, м-мультиплет, уш- уширений синглет. 70 ЯМР-сигналами, що відповідали кислотним протонам, звичайно зневажали. Вміст води в кристалічних сполуках був визначений за допомогою титрування за методом Карла Фішера. Стандартними методиками обробки є екстракція зазначеним органічним розчинником із відповідних водних розчинів, висушування об'єднаних органічних екстрактів (над безводним М95О0.; або Ма»5ЗО)), фільтрування і випарювання розчинника у вакуумі.
Для хроматографії на колонках використовували силікагель типу Кіезеїде! 60, 230-400меш за АТМ. Для 75 іонообмінної хроматографії використовують ЗСХ (1г) фірми Магпап Меда Вопа Еш, номер за каталогом
Спготраск 220776. Перед використанням колонку, наповнену СХ, піддають попередньому кондиціонуванню 1095 розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл).
Приклад 1 4,6-диметил-2-(2-оксоетилсульфаніл) нікотинонітрил 4,6-Диметил-2-меркаптонікотинонітрил (3,0г) розчиняли в ДМФА (40Омл) і додавали розчин трет-бутоксиду калію (19,2мл; 1М) у трет-бутанолі. Суміш перемішували протягом 10 хвилин, додавали по краплях до розчину диметилацеталю бромацетальдегіду (3,2г) у ДМФА (1Омл) і перемішували протягом ночі при 70 2С. Суміш виливали у воду й екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази висушували й випарювали, одержуючи олію (5,3г), яку розчиняли в діоксані (4Омл). Додавали НС (2Омл; ЗМ) і перемішували суміш при 302 протягом 2 Ге годин. Додавали МансСО»з до досягнення рН5-б6, екстрагували суміш етилацетатом, об'єднані органічні фази о висушували над Ма»5О) й випарювали, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у виді олії (2,9Гг).
ТН ЯМР (СОСІ»): 5 2,45 (с, 6Н); 3,35 (д, 2Н); 6,85 (с, 1Н); 9,55 (т, 1Н). 2-(2-І4-(2.3-Дигідробензо!|1.4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієтилсульфаніл)-б-метилнікотинонітрил, та 4,6-диметил-2-(2-оксоетилсульфаніл)нікотинонітрил (2,9г) розчиняли в 1,2-дихлороетані (150мл), додавали в розчин 4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)упіперазину (2,6г) у ДМФА (15О0мл), після чого додавали ав триацетоксиборгідрид натрію (14,9г) і перемішували протягом 2 годин. Суміш виливали у воду й додавали
Ма»СОз до досягнення ріН7-8. Суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази висушували й З випарювали, одержуючи олію, яку піддавали очищенню методом хроматографії на колонках (силікагель; ою етилацетат і гептан), одержуючи олію, яку осаджували у виді оксалатної солі (0,36бг) з ацетону. РХ/МС (ті/зг) 397 (МН.Ю, ВТ-1,91, чистота 9795. -
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: 2-(2-І4-(2,3-Дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфієтилсульфаніл)-б-метил-4-трифторметилнікотиноніт рил, 16: РХ/МС (т/2) 465 (МН), КТ-2,17, чистота: 7390; « 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-б-метил-4-трифторметилнік З 70 отинонітрил, 1с: РХ/МС (т/з2) 490 (МН.Ю, ЕТ-2,21, чистота: 8296; с 2-(2-І4-(2,3-Дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іІетилсульфаніл)-6б-(тіофен-2-іл)-4-трифторметилнік
Із» отинонітрил, 14: РХ/МС (т/7) 533 (МН), КТ-2,38, чистота: 8690; 12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл). піперазин-1-ілюієтилсульфаніл)-б-метилнікотинонітрил, 1е: РХ/МС (т/з2) 422 (МН), КТ-1,95, чистота: 9890; 3-2-(4-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|етокси)-2-метилпіридин, її РХ/МС (т/7) 356 і (МН), ВТ-1,04, чистота: 9796; 4! 2-хлор-3-2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)піридин, 19: РХ/МС (т/2) 376 (МН), КТ-1,54, чистота: 9590; шк 2-бром-3-12-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іетокси)піридин, 1: РХ/МС ((т/27) 422
ОО0700 (Мню, втТ-1,63, чистота: 9096;
З-хлор-5-12-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|етокси| піридин, Лі: РХ/МС (т/2) 376 тм (МН), КТ-1,54, чистота: 9596; 2-хлор-3-2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іетокси)піридин, 1: РХ/МСОС ((т/зг) 401 (МН), КТ-1,54, чистота: 94906; 29 2-бром-3-12-І(4-(8-ціано-2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|юетоксизпіридин, ї1К: РХ/МС /( (т/з2)
ГФ) 445 (МН), КТ-1,63, чистота: 92906;
З-хлор-5-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іетокси)піридин, 1І: РХ/МСОС ((т/зг) о 401 (МН), КТ-1,59, чистота: 9090; 3-2-(4-(8-ціано-2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іеєтокси)-2-метилпіридин, Мт: РХ/МС «(«(ті/з) 60 381 (МН), ВТ-1,08, чистота: 10096; 4-(2-ІА4-(8-ціано-2,3-дигідробензої| 1,41 діоксин-5-іл) піперазин-1-ілі етилсульфаніл)-3-(піперидин-1-ілсульфоніл)піридин, Тп: РХ/МС (т/л:) 530 (МН), чистота: 8895; 4-(2-І4-(2,3-Дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,іеєтилсульфаніл)-3-(піперидин-1-ілсульфоніл)піриди н, 10: РХ/МС (т/:) 505 (МН), КТ-1,87, чистота: 10090; бо 2-0А-І4-(2,3-Дигідробензої|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілІсутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, р:
РХ/МС (ті/зг) 454 (МН.ю), КТ-2,14, чистота: 7590; 2-(А4-ІА4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Ісутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридин,
Ід: РХ/МС (т/2) 479 (МН), КТ-2,14, чистота: 8296; 2-(А4-ІА4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Ісутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, 1: РХ/МС (т/з) 464 (МН), КТ-2,08, чистота: 7190; 2-(3-І4-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, 18:
РХ/МС (ті/зг) 440 (МН), КТ-2,07, чистота: 9890; 2-(3-І4-(2,3-Дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил, ТЕ 70 РХ/МС (ті/зг) 425 (МН), КТ-1,99, чистота: 10090; 2-(3-І4-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|ІсСутилсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил, ти:
РХ/МС (ті/зг) 439 (МН.ю), КТ-2,05, чистота: 8290; 2-(3-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, 1м: РХ/МС (т/2) 465 (МНю), КТ-2,07, чистота: 9790; 2-(3-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітр ил, 1х: РХ/МС (т/з2) 450 (МН), КТ-2,00, чистота: 98905.
Приклад 2 2-І4-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієстилмеркаптан 1-(22,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин (4,5г) і тіїран (1,75г) розчиняли в ДМФА (20Омл) і Кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш випаровували і знову розчиняли в ТГФ, висушували над МазоО), профільтрували та випарювали, одержуючи олію, яку піддавали очищенню хроматографією на колонках (силікагель; етилацетат і гептан), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у виді олії (2,2г). МС т/л (96): 261 (МНК, 10090), 202 (10096), 159 (23905). 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІеєтилсульфаніл)нікотинонітрил, 2а. сч 2-І4-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієстилмеркаптан (2,20) розчиняли в розчині трет-бутоксиду калію (0,81г) у ДМФА (25мл), перемішували протягом 15 хвилин і нагрівали до 502С. Додавали по і) краплях розчин 2-хлорнікотинонітрилу (1,91г) у ДМФА (25мл) і продовжували перемішування ще протягом 2 годин при 502. Суміш випаровували і знову розчиняли в ТГФ, промивали насиченим соляним розчином, висушували над Ма5зО), профільтрували й випарювали, одержуючи олію, яку піддавали очищенню ч- Ххроматографією на колонках (силікагель; етилацетат, гептан і триетиламін), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у виді олії, яку осаджували у виді оксалатної солі з ацетону (1,45г). РХ/МС (пт/72) 383 (МНяю), КТ-1,70, о чистота: 87905. чу
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-З-метансульфоніл-4-метил- юю б-фенілпіридин, 25: РХ/МС (т/2) 551 (МН яю), КТ-2,20, чистота: 7790; - 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієтилсульфаніл)-4-метил-6-(піперидин-1-іл )нікотинонітрил, 2с: РХ/МС (т/л:) 505 (МН), КТ-2,33, чистота: 8790; 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-б-метилнікотинамід, 2а: «
РХ/МС (ті/зг) 440 (МН), КТ-1,58, чистота: 9090; 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Істилсульфаніл)нікотинонітрил, --2е: РХ/МС с (т/2) 408 (МН), КТ-1,75, чистота: 9690; ц 4-ціано-2-12-(4-(2,3-дигідробензо|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іетокси)піридин, 2: РХ/МС (т/2) 367 "» (МНЮ, ЕТ-1,62, чистота: 8296; 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)-б-метилнікотинамід, 29: РХ/МС (т/7) 399 (МН), КТ-1,55, чистота: 9790; -І 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)-4-метил-6-(піперидин-1-іл)нікотинонітрил 21: РХ/МС (т/з) 464 (МН), КТ-2,24, чистота: 9890;
Мн 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іетокси)-4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)нікотин ьч онітрил, 2і: РХ/МС (т/з) 479 (МН), КТ-1,34, чистота: 79905; б-циклопропіл-2-12-І(4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілІіетокси)-4-трифторметилнікотинонітр о ил, 2): РХ/МС (т/2) 475 (МН), КТ-2,29, чистота: 9996; "І 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)-3-метансульфоніл-4-метил-б-фенілпіридин, 2К: РХ/МС (т/2) 510 (МН.ю), КТ-2,16, чистота: 98905; 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілТетилсульфаніл)-4,6-диметил-3-фенілсульфонілпіри
ДИН, 2І: РХ/МС (т/з2) 526 (МН юю), КТ-2,11, чистота: 9290; 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4Здіоксин-5-іл)піперазин-1-іл|стилсульфаніл)іпіридин, 2т: РХ/МС («(ют/з)
Ф, 383 (МН), КТ-1,67, чистота: 8790; ко 2-13-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюіетилсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил, 2п:
РХ/МС (ті/зг) 412 (МН), КТ-2,02, чистота: 9690; 60 б-хлор-2-13-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфієтилсульфаніл)-4-метилнікотинонітрил, 20: РХ/МС (т/з2) 432 (МН), КТ-2,00, чистота: 9390;
Б-хлор-2-13-І4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іестилсульфаніл)нікотинонітрил, 2р: РХ/МС (т/27) 418 (МН), КТ-1,90, чистота: 7390; б-хлор-2-13-І4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іестилсульфаніл)нікотинонітрил, 24: РХ/МС 65 (т/х2) 418 (МН), КТ-1,91, чистота: 7290; б-хлор-2-13-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,фієтилсульфаніл)-5-фторнікотинонітрил, 2г:
РХ/МС (т/2) 436 (МН), КТ-1,95, чистота: 89905; 2-(3-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієтилсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил 28: РХ/МС (т/з) 436 (МН), КТ-2,04, чистота: 7890; б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-4-метилнікотиноніт рил, 2 РХ/МС (т/з) 457 (МН), КТ-2,04, чистота: 8790;
Б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієстилсульфаніл)-4,6-диметилнікотин онітрил, 2и: РХ/МС (т/2) 471 (МН), КТ-2,24, чистота: 8190;
Б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)нікотинонітрил, 70. 2У: РХ/МС (т/г) 443 (МН), КТ-1,97, чистота: 8190; б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)нікотинонітрил, 2х: РХ/МС (т/з2) 443 (МН ю), КТ-1,91, чистота: 8790; б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-5-фторнікотинонітр ил, 2у: РХ/МС (ті/з) 461 (МН), КТ-1,62, чистота: 8490; 2-(2-ІА4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)нікотинонітрил, 27:
РХ/МС (ті/з) 431 (МН), КТ-1,62, чистота: 94905; 2-(2-І4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-іліюієстилсульфаніл)-4,6-диметилнікотиноніт рил, 2аа: РХ/МС (ті/з7) 459 (МН.ю), КТ-1,87, чистота: 7290; б-хлор-2-12-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілієстилсульфаніл)-4-метилнікотино
Нітрил, 2ар: РХ/МС (т/з) 479 (МН), КТ-1,91, чистота: 97790; 4-хлор-2-12-І4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-б-метилнікотино нітрил, 2ас: РХ/МС (т/з) 479 (МН), КТ-1,87, чистота: 8595;
Б-хлор-2-12-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-4,6-диметилніко тинонітрил, 2ай: РХ/МС (т/з:) 493 (МН), КТ-2,12, чистота: 9896; с 5Б-хлор-2-12-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)нікотинонітрил, 2ае: РХ/МС (т/з7) 465 (МН .ю), КТ-1,87, чистота: 9690; і) б-хлор-2-12-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-іліеєтилсульфаніл)нікотинонітрил, 2аї: РХ/МС (т/з2) 465 (МН юю), КТ-1,79, чистота: 9890; б-хлор-2-12-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-5-фторнікотинон М зо трил, 289: РХ/МС (т/з) 483 (МН), КТ-1,83, чистота: 9695; 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл|нікотжонітрил, 2ап: РМС Ф (т/72) 417 (МН), КТ-1,75, чистота: 9390; «І 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілфІветилсульфаніл)|-4,6-диметилнікотинонітрил, 2аї: РХ/МС (ті/з) 445 (МН), КТ-2,04, чистота: 96905; юю б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|-4-метилнікотинонітри ї- л, 2а): РХ/МС (т/з7) 465 (МНК), КТ-2,08, чистота: 9690; 4-хлор-2-(2-І4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|-6-метилнікотинонітри л, 2ак: РХ/МС (т/2) 465 (МН юю), КТ-1,95, чистота: 8990; 5Б-хлор-2-(2-І4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілюієтилсульфаніл|-4,6-диметилнікотинон « їтрил, 2аі: РХ/МС (т/з) 479 (МН), КТ-2,24, чистота: 9790; шщ с Б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|нікотинонітрил, 2ат: . РХ/МС (ті/з2) 451 (МН), КТ-2,00, чистота: 96905; и?» б-хлор-2-(2-(4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфанілі|нікотинонітрил, 2ап:
РХ/МС (ті/з) 451 (МН), КТ-1,95, чистота: 74905; б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл,фієтилсульфаніл|-5-фторнікотинонітрил -І ;2ао: РХ/МС (т/з7) 469 (МН.ю), КТ-2,00, чистота: 9690; 5-ціано-4-12-ІД-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)піримідин, 2ар: РХ/МС о (т/7) 384 (МН), КТ-1,66, чистота: 9990; їх 5-ціано-4-12-ІД-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієстилсульфаніл)-6-метилсульфаніл-2фенілпі 5р римідин, 2ад: РХ/МС (т/з) 507 (МН), КТ-2,49, чистота: 9390; о 5-ціано-4-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІеєтилсульфаніл)піримідин, 2аг: "М РХ/МС (т/2) 409 (МН), КТ-1,70, чистота: 98905; 5-ціано-4-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієетилсульфаніл)-б6-метилсульфаніл- 2-фенілпіримідин, 2аз: РХ/МС (т/з2) 532 (МН), КТ-2,49, чистота: 9196; 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іетилсульфаніл)-4,6-диметилпіримідин, 2аї РХ/МС (т/7) 387 (МН), КТ-1,66, чистота: 9590;
Ф) 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)юієстилсульфаніл)-4,6-диметилпіримідин, ка 2ац: РХ/МС (т/з2) 413 (МНК), КТ-1,70, чистота: 8090; 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-4-метоксинікотинонітрил, 2ам: во РХ/МС (ті/г) 414 (МН), КТ-1,8, чистота: 8395; б-хлор-2-12-І4-(2,3-дигідробензо!|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюіетилсульфаніл)-5-фторнікотинонітрил, 2ах: РХ/МС (ті/з) 436 (МН), КТ-2,0, чистота: 8690; б-хлор-2-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-5-фторнікотинонітр ил, 2ау: РХ/МС (т/з) 461 (МН), КТ-2,0, чистота: 8490; 65 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-б-етилпіримідин,2а7: РХ/МС /( (т/2) 387 (МН), КТ-1,8, чистота: 8390;
2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-4-трифторметилпіримідин, 2ба:
РХ/МС (ті/з) 427 (МН), КТ-1,8, чистота: 7890; 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІветилсульфаніл)-4,6-диметоксипіримідин, 2:
РХ/МС (ті/з) 420 (МН), КТ-1,9, чистота: 7090; 4-хлор-2-2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієтилсульфаніл)-б-метилпіримідин, 2Бс: РХ/МС (т/2) 433 (МН), КТ-1,8, чистота: 7890; 2-(2-ІА4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-4-трифторметилпіримідин, ?Ба: РХ/МС (т/7) 434 (МН .ю), КТ-2,0, чистота: 84905. 70 Фармакологічне тестування
Спорідненість сполук за винаходом до 5-НТ.д-рецепторів визначають шляхом вимірювання інгібування зв'язування радіоактивного ліганду з 5-НТід-рецепторами, як описано в наведеному далі тесті.
Інгібування зв'язування ЗН-5-СТ з 5-НТ.д-рецепторами людини
За допомогою цього методу в умовах іп міго визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування 75 агоніста 5-НТ.д, ЗН-5-карбоксамідотриптаміну (ЗН-5-СТ), з клонованими 5-НТ.д-рецепторами людини, стабільно експресованими в трансфектованих клітинах Неї а (НА?) ГРагдіп, А. еї аї. 9У. Віої. Спет. 1989, 264, 14848).
Випробування проводять як модифікацію методу, описаного |в публікації Наггіпдіоп, М. А. еї аї. У. Рпаптасої.
Ехр. Тпег. 1994, 268, 10981. 5-НТ.д-рецептори людини (40мкг клітинного гомогенату) інкубували протягом 15 хвилин при 372 у 50мММ Ттів-буфері (трис(гідроксиметил)метиламін) при рН7,/ у присутності ЗН-5-СТ.
Неспецифічне зв'язування визначають шляхом включення 10мМмкМ метерголіну. Реакцію завершували шляхом швидкого фільтрування крізь фільтри ОпіїйНег СР/В на харвестері клітин марки Тотіес Сеї| Нагмевіег. Фільтри зчитували на РасКага Тор Соипіег Сполуки Та, 16, 2а, 2с, 21, 20, 25, 2И, 27, 2аа, 2айп, 2аї і 2а| були випробувані й показали значення ІСсо менше, ніж ЗООНМ.
Сполуки за винаходом були також випробувані на предмет їхнього впливу на зворотне захоплення с серотоніну в наступному тесті: о
Інгібування захоплення УН-5-НТ синаптосомами головного мозку щура.
Використовуючи цей метод в умовах іп мійго визначають спроможність лікарських засобів |інгібувати акумулювання УН-5-НТ у цілих синаптосомах головного мозку щура. Випробовування проводять у відповідності з описом, наведеним |в публікації Нуцеї, 9У., Рвуспорпагтасоіоду 1978, 60, 13). Сполуки Та, 1г, 2а, 2с, 21, 20, в 28, 2М, 27, 28а, 2аП1, 2аї і 2а| були випробувані й показали значення ІСво менше, ніж 20НМ. ав!
Антагоністичні властивості до 5-НТ/д деяких сполук за цим винаходом визначають в умовах іп міо з використанням клонованих 5-НТ /д-рецепторів, стійко експресованих у трансфектованих клітинах Неї а (НА?7). М
При проведенні даного тесту антагоністичні властивості до 5-НТд визначають, вимірюючи здатність зазначених (й сполук протидіяти індукованому 5-НТ інгібуванню акумулювання сАМР під дією форсколіну. Зазначений аналіз являє собою модифікацію методу, описаного |в Рашймжеїв, Р.). еї аіЇ., Віоспет. Рпагтасої. 1993, 45, 375). -
Сполуки 1а, 165, Те і 1м були випробувані й показали значення ІСво менше, ніж 700ОНМ.
Деякі сполуки за цим винаходом випробовували в умовах іп мімо у відношенні їхнього впливу на 5-НТ.д-рецептори, проводячи аналіз, (описаний Запспе, С. еї аі. Ецг. У. Ріагтасої. 1996, 315, рр.245). При « виконанні зазначеного тесту антагоністичну дію випробуваних сполук визначають, вимірюючи їхню здатність - інгібувати синдром 5-НТ, індукований 5-МеО-ОМТ. с Сполуки цього винаходу мають корисну активність як інгібітори зворотного захоплення серотоніну й з» антагоністичну активність у відношенні 5-НТ.д-рецепторів. Тому сполуки цього винаходу вважаються придатними для лікування захворювань і розладів, чутливих до інгібування зворотного захоплення серотоніну й антагоністичної активності на 5-НТ.д-рецепторах. Захворювання, чутливі до інгібування зворотного захоплення серотоніну, добре відомі в цій галузі та включають афективні розлади, такі як депресія, психоз, розлади, і пов'язані зі страхом, включаючи стан генералізованої тривоги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний с розлад тощо.
Як зазначено вище, антагоністична активність у відношенні 5-НТ.д-рецепторів сполук цього винаходу буде ве протидіяти механізму негативного зворотного зв'язку, індукованому інгібуванням зворотного захоплення ав | 20 серотоніну, і тому, як очікується, буде поліпшувати ефект інгібуючої активності зворотного захоплення . серотоніну сполук цього винаходу.
У Отже, вважається, що заявлені тут сполуки особливо придатні як медикаменти зі швидким початком дії для лікування депресії. Дані сполуки можуть також бути придатними для лікування депресій, які є нечутливими до використовуваних в даний час ЗЗКІ. 25 В описаних нижче двох тестах було встановлено також, що деякі сполуки цього винаходу мають
ГФ) спорідненість до Юз3- і О/-дофамінових рецепторів. 7 Інгібування зв'язування (НІ-ЖМ-09151-2 з дофаміновими Оу-рецепторами людини
За допомогою цього методу в умовах іп міго визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування во ІЗНІ-УМ-09151-2 (0,06нМ) з мембранами клонованих дофамінових О4 о-рецепторів людини, експресованих у
СНоО-клітинах. Модифікований метод від МЕМ ійе Зсіепсе Ргодисів, Іпс., сертифікат технічних даних
РОС2533-10/96.
Інгібування зв'язування (НІ-спіперону з Оз-рецепторами людини
З використанням цього тесту визначають в умовах іп мігго інгібування лікарськими препаратами зв'язування 65 І"НіІ-спіперону (0,3НнМ) з мембранами клонованих дофамінових Оз-рецепторів людини, експресованих у
СНо-клітинах. Метод модифікований |з К. 5. МасКепт?іе еї аі!., Еиг. У. Рпапгт.-Мої. Рнагт. Зес, 1994, 266, 79-85).
Як видно з приведеного вище, сполуки за винаходом виявляють спорідненість до 5-НТіА-рецепторів, які інгібують активність на ділянках зворотного захоплення серотоніну і спорідненість до дофамінових О з3- і
О/-рецепторів. Відповідно, ці сполуки вважають придатними для лікування психіатричних і неврологічних розладів, зазначених раніше.
Фармацевтична композиція
Фармацевтичні склади цього винаходу можна приготувати за звичайними способами даної галузі техніки.
Наприклад: таблетки можна виготовити змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або 7/0 розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді тощо. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, які звичайно застосовуються в подібних цілях, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. Розчин для ін'єкцій можна приготувати шляхом розчинення активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкції переважно у стерильній воді, доведення даного розчину до необхідного об'єму, стерилізації розчину та заповнення їм придатних ампул або пляшечок. Можна додати будь-яку придатну добавку, звичайно використовувану в даній галузі техніки, таку як агенти ізтонічності, консерванти, антиоксиданти тощо.
Фармацевтичні композиції цього винаходу або композиції, одержані згідно з цим винаходом, можна вводити будь-як придатним способом, наприклад, перорально у виді таблеток, капсул, порошків, сиропів тощо, або 2о парентерально у виді розчинів для ін'єкцій. Для приготування таких композицій можна застосовувати способи, які відомі в даній галузі техніки, і можна використовувати будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти або інші добавки, звичайно використовувані в даній галузі техніки.
Звичайно сполуки за винаходом вводять у виді стандартної дозованої форми, що містить зазначені сполуки в кількості від близько 0,01 до 100Омг. Загальна денна доза звичайно знаходиться в інтервалі близько сч 0,05-50Омг, а найбільш переважно від близько 0,1 до 5Омг активної сполуки за винаходом. о
Claims (19)
- Формула винаходу . - зо 1. Сполуки загальної формули (І) 2 рі ово в! в" що); о , ЯА о З й: 0 М- (СНИ ТА МВт з ю снів й - ши пе де « Х являє собою О, МВ 19, 5 або СВ"; У являє собою -СЕ В 7-, -СЕ5В 7-СВ8в9-, -СВб-СВ - або СО-СВ9В "-; або в с Х іх разом утворюють групу -СВ7-СВ- або -СВЛ-СвР-СсВ5в.-; з» 7 являє собою О або 5; п дорівнює 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; т дорівнює 2 або 3; А являє собою О або 5; 7 М/ являє собою М, С або СН; с О являє собою М, С або СН; де пунктирна лінія позначає необов'язковий зв'язок; ь кожний з Б!-КО є незалежно вибраним з водню, галогену, нітро, ціано, трифторметилу, трифторметокси, (ав) 20 С. в-алкілу, Со-в-алкенілу, Со-в-алкінілу, Сз-в-циклоалкілу, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкілу, арил-Сі.-в-алкілу, «М Сі в-алкокси, С. в-алкілтіо, гідрокси, формілу, ацилу, аміно, С. в-алкіламіно, ді(С.- вд-алкіл)даміно, ациламіно, Сі в-алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, Су в-алкіламінокарбоніламіно і ді(С-в-алкіл)яамінокарбоніламіно; та 25 є вибраним з водню, галогену, нітро, ціано, трифторметилу, Су в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, С в-циклоалкілу, Сз-в-циклоалкіл-С в-алкілу, арил-С.і в-алкілу, формілу, ацилу; та кожний з ВВ" є о незалежно вибраним з водню і С. 6-алкілу, або вони можуть разом утворювати місток, який складається з двох їмо) або трьох метиленових груп; і кожний з В, ВЗ, В і в!5 є незалежно вибраним з водню, галогену, нітро, ціано, трифторметилу, 60 трифторметокси, С. .в-алкілу, Со в-алкенілу, С»о.в-алкінілу, Сз.д-циклоалкілу, Сз.в-циклоалкіл-С. в-алкілу, арилу, гетероарилу, С. в-алкокси, Су в-алкілтіо, С в-алкілсульфонілу, гідрокси, формілу, ацилу, аміно, ациламіно, амінокарбонілу, Су. в-алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, Су. в-алкіламінокарбоніламіно, ді(Сі-в-алкіл)амінокарбоніламіно, 502МВ2О82! ї МА2ОВ?!, де В? ії тк?! незалежно являють собою водень,С. д-алкіл, Сз-в-циклоалкіл або феніл; бо або де 20 і В?! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, при цьому це кільце може бути необов'язково заміщене Су в-алкілом або ацилом; будь-які їх енантіомери або будь-які їх суміші, або будь-які їх кислотно-адитивні солі.
- 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 7 являє собою -О-.
- 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що У являє собою -С89Б7 або У являє собою -СнНьсСо.-.,
- 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою О або МН.
- 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що МУ являє собою М.
- 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що п дорівнює 2, З або 4. 70
- 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що п дорівнює 2.
- 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що В, 2 і ВЗ незалежно являють собою водень, галоген або СМ.
- 9, Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що Б, ВЗ, В її в75 є незалежно вибраними з групи, що складається з водню, галогену, С 4.в-алкілу, Со в-алкенілу, Сі в-алкокси, ціано, С. в-алкілсульфонілу, 715 ацилу, нітро, трифторметилу і трифторметокси.
- 10, Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що В, ВЗ, в ВЗ є незалежно вибраними з групи, що складається з водню, гетероарилу, трифторметилу, ціано, С 4 в-алкілу, Сз. я-циклоалкілу, галогену, МА29821, 505М829821, арилу, Сі в-алкілсульфонілу, амінокарбонілу й ациламіно. уй
- 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Б, КЗ, в/Я ї К!5 є незалежно вибраними з групи, що складається з водню, тіофену, трифторметилу, ціано, метилу, етилу, циклопропілу, хлору, брому, фтору, піперазинілу, 1-піперидинілу, 1-піперидинілсульфонілу, метансульфонілу, метилсульфідилу, феніламінокарбонілу й ациламіно.
- 12. Сполука за п. 1, яка являє собою ря 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієтилсульфаніл)-6-метилнікотинонітрил, а, см 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілетилсульфаніл)-6-метил-4-трифторметилнікотинонітр (о) ил, 165, 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-б-метил-4-трифторметилнік отинонітрил, 1с, М 30 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІіветилсульфаніл)-6-(тіофен-2-іл)-4-трифторметилнік отинонітрил, 14, (ав) 12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-б-метилнікотинонітрил, Те, « 3-2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)-2-метилпіридин, 16, ів) 35 2-хлор-3-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)піридин, м 19, 2-бром-3-12-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іетокси)піридин, 1п, З-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)піридин, « 20 1ї, -в 2-хлор-3-2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іетокси)піридин, 1), с 2-бром-3-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)піридин, МК, ; з» З-хлор-5-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)піридин, 11, 3-12-(4-(8-ціано-2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)-2-метилпіридин, 1т, 4-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієстилсульфаніл)-3-(піперидин-1-ілсульфоні -1 л)піридин, тп, 4-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-3-(піперидин-1-ілсульфоніл)піриди 1 нН, 10, їх 2-0А-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Ісутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, р, 2-(А4-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|ІсСутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, 14, («в) 50 2-(А4-І(І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|ІсСутилсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, г, -Ч 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|пропілсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, 15, 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил, 1, 2- 13-І4-(2,3-дигідробензо|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-іл!ібутилсульфаніл)-4,6- диметилнікотинонітрил, Ти, 2-(3-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-5-трифторметилпіридин, м, ГФ) 2-(3-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4Здіоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іпропілсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітр з ил, 1х, 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІеєтилсульфаніл)нікотинонітрил, 2а, 2- бо 12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо!|1,4)діоксин-5-іл)/піперазин-1-ілюіетилсульфаніл)-З3-метансульфоніл-4-метил-6б-фені лпіридин, 26, 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл,юієтилсульфаніл)-4-метил-6-(піперидин-1-іл )нікотинонітрил, 2с, б 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-б-метилнікотинамід, 2а, 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іІєстилсульфаніл)нікотинонітрил, 2е,4-ціано-2-12-(4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|Іетокси)піридин, 21, 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)-6-метилнікотинамід, 29, 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетокси)-4-метил-6-(піперидин-1-іл)нікотинонітрил, 2, 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іетокси)-4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)нікотин онітрил, 2, б-циклопропіл-2-12-І(4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілІіетокси)-4-трифторметилнікотинонітр ил, 21, 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетокси)-3-метансульфоніл-4-метил-б-фенілпіридин, 2К, т 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІетилсульфаніл)-4,6-диметил-3-фенілсульфонілпірид ин, 21, 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4Здіоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)піридин, 2т, 2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил, 2п, б-хлор-2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-4-метилнікотинонітрил, 20, 5-хлор-2-(3-І4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)їетилсульфаніл)нікотинонітрил, 2р, б-хлор-2-(3-І4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)їетилсульфаніл)нікотинонітрил, 24, б-хлор-2-(3-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іетилсульфаніл)-5-фторнікотинонітрил, 2г, 2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил 28, 7 б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-4-метилнікотиноніт рил, 2, Б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієстилсульфаніл)-4,6-диметилнікотин онітрил, 2и, сч Б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліеєтилсульфаніл)нікотинонітрил, 2, б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліеєтилсульфаніл)нікотинонітрил, 2х, і) б-хлор-2-13-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюіетилсульфаніл)-5-фторнікотинонітр ил, 2у, 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-іл)юіетилсульфаніл|нікотинонітрил, 27, М зо 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілфІветилсульфаніл/|-4,6-диметилнікотиноніт рил, 2аа, о б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілфієтилсульфаніл|-4-метилнікотино «г нітрил, 2аб, 4-хлор-2-(2-І4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|-6-метилнікотино о нітрил, 2ас, ї- 5Б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-іл,іетилсульфаніл)-4,6-диметилніко тинонітрил, 2ад, Б-хлор-2-(2-(4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-іліетилсульфанілі|нікотинонітрил, 2авє, б-хлор-2-(2-(4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-іл|ієстилсульфаніл|нікотинонітрил, 2аї, « б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-3-он-8-іл)піперазин-1-ілюіеєтилсульфаніл|-5-фторнікотинон з с ітрил, 289,. 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл)|Іетилсульфаніл|нікотинонітрил, 2ай, и?» 2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл|іетилсульфаніл)|-4,6-диметилнікотинонітрил, 2аї, б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|-4-метилнікотинонітри ЛЬ 2аї, -І 4-хлор-2-(2-І4-(б-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|-6-метилнікотинонітри л, 2ак, о 5Б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл,іеєтилсульфаніл)|-4,6-диметилнікотинон їх ітрил, гаї, Б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл|нікотинонітрил, 2ат, о б-хлор-2-(2-(4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-ілієтилсульфанілі|нікотинонітрил, 2ап, "М б-хлор-2-(2-І4-(6-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-8-іл)піперазин-1-іл,фієтилсульфаніл|-5-фторнікотинонітрил ,2а80, 5-ціано-4-12-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієстилсульфаніл)піримідин, 2ар, 5-ціано-4-12-ІД-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-6-метилсульфаніл-2-фенілп іримідин, 2ад, Ф) 5-ціано-4-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІеєтилсульфаніл)піримідин, 2аг, ка 5-ціано-4-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієетилсульфаніл)-б6-метилсульфаніл- 2-фенілпіримідин, 2ав, во 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іл)іетилсульфаніл)-4,6-диметилпіримідин, 2аї, 2-(2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4Здіоксин-5-іл)піперазин-1-іліюієстилсульфаніл)-4,6-диметилпіримідин, 2аиц, 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-4-метоксинікотинонітрил, 2ам, б-хлор-2-12-І4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфієтилсульфаніл)-5-фторнікотинонітрил, 2ах, б-хлор-2-12-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілієтилсульфаніл)-5-фторнікотинонітр 65 МЛ, 2ау, 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІіветилсульфаніл)-5-етилпіримідин, 2а7,2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-4-трифторметилпіримідин, 2ба, 2-(2-І4-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфІветилсульфаніл)-4,6-диметоксипіримідин, 206, 4-хлор-2-2-І4-(8-ціано-2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-5-іл)піперазин-1-ілфієтилсульфаніл)-б-метилпіримідин, 2бБс, 2-(2-ІА4-(8-ціано-2,3-дигідробензої|1,4діоксин-5-іл)піперазин-1-ілюієстилсульфаніл)-4-трифторметилпіримідин, 26ва, або їх кислотно-адитивні солі.
- 13. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку формули | за пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, або її проліки в терапевтично ефективній кількості й у 7/0 поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
- 14. Застосування сполуки за пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, чутливого до комбінованого ефекту 5-НТд-рецепторів і О/-дофамінових рецепторів.
- 15. Застосування сполуки за пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для /5 одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, чутливого до інгібування захоплення серотоніну й антагонізму 5-НТ д-рецепторів.
- 16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 14, 15, де лікарський засіб призначений для лікування афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, депресія, соціальна фобія та розладів приймання їжі, та неврологічних розладів, таких як психоз.
- 17. Спосіб лікування розладу або захворювання живого тваринного організму, включаючи людину, чутливого до інгібування захоплення серотоніну й антагонізму 5-НТ /д-рецепторів, при якому вводять зазначеному живому тваринному організму, включаючи людину, терапевтично ефективну кількість сполуки за пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
- 18. Спосіб лікування розладу або захворювання живого тваринного організму, включаючи людину, чутливого с ов дО дії 5-НТА- й О/-рецепторів, при якому вводять зазначеному живому тваринному організму, включаючи людину, терапевтично ефективну кількість сполуки за пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної і) кислотно-адитивної солі.
- 19. Спосіб лікування за пп. 17, 18, де розлад або захворювання являє собою афективний розлад, такий як стан генералізованої тривоги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, депресія, соціальна фобія та М зо розпади приймання їжі, або неврологічний розлад, такий як психоз. «в) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних «г мікросхем", 2006, М 4, 15.04.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о --. и? -і 1 щ» («в) що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101036 | 2001-06-29 | ||
| PCT/DK2002/000435 WO2003002556A1 (en) | 2001-06-29 | 2002-06-27 | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75407C2 true UA75407C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=8160598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031211984A UA75407C2 (en) | 2001-06-29 | 2002-06-27 | Heteroaryl derivatives of pyridine and pyrimidine, pharmaceutical composition and use thereof |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040248883A1 (uk) |
| EP (1) | EP1399438B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004535449A (uk) |
| KR (1) | KR20040019026A (uk) |
| CN (1) | CN1310909C (uk) |
| AT (1) | ATE312094T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002344949B2 (uk) |
| BG (1) | BG108531A (uk) |
| BR (1) | BR0210401A (uk) |
| CA (1) | CA2451228A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2004156A3 (uk) |
| DE (1) | DE60207857T2 (uk) |
| DK (1) | DK1399438T3 (uk) |
| EA (1) | EA006203B1 (uk) |
| ES (1) | ES2252471T3 (uk) |
| HK (1) | HK1068622A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0400344A2 (uk) |
| IL (1) | IL158828A0 (uk) |
| IS (1) | IS2425B (uk) |
| MX (1) | MXPA03011769A (uk) |
| NO (1) | NO326514B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ529460A (uk) |
| PL (1) | PL365249A1 (uk) |
| SI (1) | SI1399438T1 (uk) |
| SK (1) | SK652004A3 (uk) |
| UA (1) | UA75407C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003002556A1 (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7342015B2 (en) * | 2001-06-29 | 2008-03-11 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives |
| WO2003007956A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| WO2005005424A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság | Aztreonam l-lysine and methods for the preparation thereof |
| US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| US7635696B2 (en) | 2004-11-26 | 2009-12-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Isoxazoline-indole derivatives with an improved antipsychotic and anxiolytic activity |
| US20120283434A1 (en) | 2010-01-04 | 2012-11-08 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
| KR100986301B1 (ko) | 2010-04-12 | 2010-10-07 | 아주대학교산학협력단 | 테트라하이드로퀴놀린 유도체로부터 유래한 티오펜-축합고리 싸이클로펜타디에닐 4족 금속 화합물 및 이를 이용한 올레핀 중합 |
| EP2559713B1 (en) | 2010-04-12 | 2016-08-10 | Lotte Chemical Corporation | Method for preparing polypropylene using a transition metal compound containing thiophene-fused cyclopentadienyl ligands |
| CN102858808B (zh) | 2010-04-12 | 2015-04-01 | 乐天化学株式会社 | 用于烯烃聚合的负载型催化剂以及利用该催化剂的聚烯烃的制备方法 |
| ES2596717T3 (es) | 2010-04-12 | 2017-01-11 | Lotte Chemical Corporation | Composición de catalizador para la polimerización de olefina y procedimiento de preparación de poliolefina usando la misma |
| CN102844338B (zh) | 2010-04-12 | 2015-03-25 | 乐天化学株式会社 | 用于烯烃聚合的催化剂组合物以及利用该催化剂组合物的聚烯烃的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2667068B1 (fr) * | 1990-09-26 | 1994-09-09 | Adir | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US7342015B2 (en) * | 2001-06-29 | 2008-03-11 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives |
-
2002
- 2002-06-27 US US10/482,764 patent/US20040248883A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-27 SK SK65-2004A patent/SK652004A3/sk unknown
- 2002-06-27 CZ CZ2004156A patent/CZ2004156A3/cs unknown
- 2002-06-27 ES ES02742849T patent/ES2252471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 IL IL15882802A patent/IL158828A0/xx unknown
- 2002-06-27 JP JP2003508937A patent/JP2004535449A/ja active Pending
- 2002-06-27 AU AU2002344949A patent/AU2002344949B2/en not_active Ceased
- 2002-06-27 BR BR0210401-6A patent/BR0210401A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 AT AT02742849T patent/ATE312094T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 NZ NZ529460A patent/NZ529460A/en unknown
- 2002-06-27 MX MXPA03011769A patent/MXPA03011769A/es active IP Right Grant
- 2002-06-27 HU HU0400344A patent/HUP0400344A2/hu unknown
- 2002-06-27 EA EA200400102A patent/EA006203B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 WO PCT/DK2002/000435 patent/WO2003002556A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-27 DK DK02742849T patent/DK1399438T3/da active
- 2002-06-27 SI SI200230265T patent/SI1399438T1/sl unknown
- 2002-06-27 KR KR10-2003-7017125A patent/KR20040019026A/ko active IP Right Grant
- 2002-06-27 CA CA002451228A patent/CA2451228A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-27 UA UA20031211984A patent/UA75407C2/uk unknown
- 2002-06-27 PL PL02365249A patent/PL365249A1/xx unknown
- 2002-06-27 EP EP02742849A patent/EP1399438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 CN CNB028129946A patent/CN1310909C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 DE DE60207857T patent/DE60207857T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-10 IS IS7021A patent/IS2425B/is unknown
- 2003-12-18 NO NO20035673A patent/NO326514B1/no unknown
-
2004
- 2004-01-14 BG BG108531A patent/BG108531A/bg unknown
-
2005
- 2005-02-04 HK HK05100986A patent/HK1068622A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-05 US US11/758,511 patent/US7393845B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7393845B2 (en) | Heteroaryl derivates, their preparation and use | |
| RU2333198C2 (ru) | Производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение | |
| US20020132853A1 (en) | Capsaicin receptor ligands | |
| JP7072569B2 (ja) | アシルスルホンアミドＮａＶ１．７阻害剤 | |
| CZ362798A3 (cs) | 2,4-Diaminopyrimidinové deriváty jako antagonisty receptoru dopaminu D4 | |
| JP2019515878A (ja) | フッ素置換シクロプロピルアミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用 | |
| JP2004203871A (ja) | 医薬組成物 | |
| RU2469033C2 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ ДИБЕНЗО[b,f][1,4]ОКСАЗАПИНА | |
| AU2002344949A1 (en) | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use | |
| UA74651C2 (en) | Indole derivatives, a pharmaceutical composition based thereon and use thereof | |
| TWI828779B (zh) | 4-吡-2-基甲基-嗎啉衍生物及其作為醫藥之用途 | |
| AU2002344950A1 (en) | Novel indole derivatives | |
| KR20150132437A (ko) | 항말라리아제로서의 신규의 아크릴아미드 유도체 |