TW202012410A - 激酶拮抗劑及其製備和使用方法 - Google Patents

Abstract

本文公開了作為SGK1拮抗劑的小分子化合物、包含所述化合物的製劑和藥物組合物，以及製備和使用它們的方法，其用於通過施用AGC激酶抑制劑或拮抗劑來治療、改善、預防、逆轉以下項或減緩以下項的進展：回應於對AGC組激酶(包括SGK1)的激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症。

Description

激酶拮抗劑及其製備和使用方法

本發明總體涉及激酶抑制劑及其應用。

相關申請的交叉引用

本發明要求2018年7月23日提交的美國臨時專利申請號62/702,064的權益，該美國臨時專利申請的全部內容以引用方式併入。

血清和糖皮質激素調節激酶(也稱為血清和糖皮質激素誘導激酶)通常縮寫為SGK(serum and glucocorticoid regulated protein kinase)，其是相關絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的成員。目前已知的該家族中的同種型包括SGK1、SGK2和SGK3。SGK酶全部是較大的絲氨酸/蘇氨酸激酶AGC組的成員，其被針對其研究最多的三個家族命名。AGC組中的其他激酶家族包括AKT、RSK、DMPK、GRK、RSKR和MAST。

AGC激酶組的另一個重要成員是PDK1，其被稱為“主要調節因數”，因為其用於磷酸化並由此啟動包括SGK1和Akt1在內的幾種其他AGC激酶。PDK1本身受磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)調節，磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)由包括生長因數在內的多種信號傳導分子啟動。腫瘤細胞中PDK1依賴性信號傳導的結果包括細胞生長和運動性增加，從而隨後導致癌症進展。

SGK酶家族尤其是SGK1與多種生物化學過程相關，它們當被在體內不適當地調節時可導致病狀。已經發現SGK1活性在幾種癌細胞系中增加，所述幾種癌細胞系包括源自甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌的細胞。在患者中，對SGK1的治療性抑制了結直腸癌。SGK1的過度表達還可不當地刺激細胞中的上皮向間充質轉化，從而增強癌症的侵襲性。因 此，SGK1促進腫瘤起始細胞(也稱為癌症幹細胞)的存活，所述腫瘤起始細胞還引起放療抗性和化療抗性。

PI3K/mTOR/Akt軸的活化是癌症中最常見的畸變。已發現SGK1在抗單獨的PI3K激酶抑制劑或AKT激酶抑制劑的癌細胞中，尤其是抗Akt1抑制劑的三陰性乳腺癌細胞或低緊密連接蛋白(claudin-low)乳腺癌細胞中被啟動。對SGK1的抑制不會在細胞中產生適應性抗性反應，從而允許持續、有力的生長抑制，這是優於僅抑制PI3K或AKT的優勢。

SGK1的啟動也參與免疫調節過程。SGK1部分地通過維持發炎組織中諸如嗜中性粒細胞的炎性白細胞來調控免疫系統和一些炎性疾病。SGK1介導對CD4(+)輔助T細胞(Th17細胞)的誘導，所述細胞產生致病性白細胞介素(IL)-17。Th17細胞與多種不同的自體免疫和炎性疾患相關，包括類風濕性關節炎、多發性硬化症(MS)、牛皮癬和哮喘。

SGK1部分地通過介導對血管緊張素、皮質類固醇和鈉的高血壓反應，來促進高血壓和心臟肥大的病理。此外，SGK家族的激酶通過調節腎臟中的鈉轉運而在調節鈉平衡、血容量和血壓值方面起關鍵作用。

SGK酶的抑制劑，特別是SGK1的抑制劑，可用於治療由異常或過量SGK活性介導的疾病。SGK抑制劑可單獨或與其他療法組合用於治療癌症，所述癌症包括但不限於甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌，並且優選為三陰性乳腺癌(TNBC)、甲狀腺未分化癌或耐放射性碘治療甲狀腺癌(radioiodine treatment-resistant thyroid cancer)。SGK1抑制劑及其組合物還可用於治療自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患，包括但不限於骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化、肝纖維化、硬皮病或囊性纖維化。SGK1抑制劑及其組合物還可以抑制AGC激酶組的其他酶，並且可以用於治療由異常或過量AGC激酶活性介導的疾病。抑制SGK1和SGK酶的一種或所有其他同種型(包括SGK2和SGK3，優選SGK3)的化合物可用於治療由SGK家族活性介導的疾病。抑制SGK1和一種或所有Akt家族激酶(包括Akt1、Akt2和Akt3，優選Akt1)的化合物可以提供治療癌症的有效途徑。

需要具有可接受的藥物樣特性的SGK抑制劑，所述可接受的 藥物樣特性會使得此類化合物能夠進入臨床開發。眾所周知的是，不同化學類別的化合物由於較差的物理性質(包括低溶解度、低細胞滲透性、對其它激酶的低選擇性，或這些因素的組合)而不適合進行開發。這些性質共同或單獨地固有性限制患者中的研究並因此限制臨床開發。需要這樣的AGC激酶優選SGK1的抑制劑來解決未滿足的醫學需求，所述抑制劑具有對酶的效力同時具有在患者中期望的物理性質和功效。

發明概述

本文公開了作為激酶(包括AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的小分子抑制劑的化合物和組合物，所述化合物和組合物可以抑制癌細胞的增殖、促使凋亡，以及減少癌細胞的增殖和轉移，並且公開了製造和使用所述化合物和組合物的方法。這些小分子化合物可用於治療、改善或預防回應於對激酶的抑制的任何疾病、病症或感染，或減緩所述疾病、病症或感染的進展，所述疾病、病症或感染包括例如甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。這些小分子化合物可用於治療、改善或預防回應於對激酶的抑制的任何疾病、病症或感染，或減緩所述疾病、病症或感染的進展，所述疾病、病症或感染包括例如自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患，包括但不限於骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化、硬皮病或囊性纖維化。

本發明涉及由式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中虛線表示存在或不存在直接鍵；R¹為CN、任選經取代的C_1-12烷基、任選經取代的C_3-12碳環、任選經取代的苯基、任選經取代的C_1-12雜環，或任選經取代的C_5-12雙環體系；W是N或CR²；U是N或CR⁵；V是N或 CR⁶；其中R²、R⁵和R⁶獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、OH、R^A、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B；L是直接鍵或連接基團，其中L中的C、N、O和S原子的總數是0、1、2或3；R³和R⁴獨立地為H、 F、Cl、CN、

、R^A、OH、-OR^A或-NR^AR^B，其中R³和R⁴任選地連接形成環； 每個R^A和R^B獨立地為H或C_1-12有機基，其中R^A和R^B任選地連接形成環；並且A是任選經取代的C_3-12環烷基或任選經取代的C_3-12雜環。

一些實施方式包括一種治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的任何疾病、病症或感染的方法，所述疾病、病症或感染為例如甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量的本文所述化合物，或以式1、下表1表示的任何任選經取代的化合物，或本文所述的任何化合物，或其藥學上可接受的鹽(本文統稱為“主題化合物”)。

一些實施方式包括一種治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的癌症的方法，其中所述癌症是乳腺癌，優選三陰性乳腺癌或低緊密連接蛋白乳腺癌，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量的主題化合物。

一些實施方式包括一種治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的癌症的方法，其中所述癌症是甲狀腺癌，優選甲狀腺未分化癌或耐放射性碘治療甲狀腺癌，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量的主題化合物。

一些實施方式包括一種治療疾病、病症、或感染的方法，所述疾病、病症、或感染為例如自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患，諸如骨關節炎、類風濕關節炎、肺纖維化、肝纖維化、硬皮病或囊性纖維化，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量的本文所述主題化合物。

一些實施方式包括本文所述的化合物(諸如式1化合物、本文所述主題化合物)在製備用於治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的任何疾病、病症或感染的藥物中的用途，所述疾病、病症或感染 為例如甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。

一些實施方式包括本文所述的化合物(諸如式1化合物、本文所述主題化合物)在製備用於治療自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患的藥物中的用途，所述自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患為諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化、硬皮病或囊性纖維化。

一些實施方式包括一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的本文所述主題化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種藥學上可接受的媒介物(vehicle)、稀釋劑或載體(carrier)的組合。

一些實施方式包括一種製備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述主題化合物與至少一種藥學上可接受的載體組合。

一些實施方式包括一種藥物，所述藥物包含組合物，所述組合物包含治療有效量的主題化合物。

一些實施方式包括一種試劑盒，所述試劑盒包括上述藥物和標籤，所述標籤指示所述藥物用於治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的任何疾病、病症或感染，所述疾病、病症或感染為例如甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。

本文公開了作為激酶(包括AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的小分子抑制劑的化合物和組合物，所述化合物和組合物可以抑制癌細胞的增殖、促使凋亡，以及減少癌細胞的增殖和轉移，並且公開了製造和使用所述化合物和組合物的方法。這些小分子化合物可用於治療、改善或預防回應於對激酶的抑制的任何疾病、病症或感染，或減緩所述疾病、病症或感染的進展，所述疾病、病症或感染包括例如甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。這些小分子化合物可用於治療、改善或預防回應於對激酶的抑制的任何疾病、病症或感染，或減緩所述疾病、病症或感染的進展，所述疾病、病症或感染包括例如自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患，包括但不限於骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化、硬皮病或囊性纖維化。

本發明涉及由式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中虛線表示存在或不存在直接鍵；R¹為CN、任選經取代的C_1-12烷基、任選經取代的C_3-12碳環、任選經取代的苯基、任選經取代的C_1-12雜環，或任選經取代的C_5-12雙環體系；W是N或CR²；U是N或CR⁵；V是N或CR⁶；其中R²、R⁵和R⁶獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、OH、R^A、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B；L是直接鍵或連接基團，其中L中的C、N、O和S原子的總數是0、1、2或3；R³和R⁴獨立地為H、 F、Cl、CN、

、R^A、OH、-OR^A或-NR^AR^B，其中R³和R⁴任選地連接形成環； 每個R^A和R^B獨立地為H或C_1-12有機基，其中R^A和R^B任選地連接形成環；並且A是任選經取代的C_3-12環烷基或任選經取代的C_3-12雜環。

一些實施方式包括一種治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的任何疾病、病症或感染的方法，所述疾病、病症或感染為例如甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量的本文所述化合物，或以式1、下表1表示的任何任選經取代的化合物，或本文所述的任何化合物，或其藥學上可接受的鹽(本文統稱為“主題化合物”)。

一些實施方式包括一種治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的癌症的方法，其中所述癌症是乳腺癌，優選三陰性乳腺癌或低緊密連接蛋白乳腺癌，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量的主題化合物。

一些實施方式包括一種治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的癌症的方法，其中所述癌症是甲狀腺癌，優選甲狀 腺未分化癌或耐放射性碘治療甲狀腺癌，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量的主題化合物。

一些實施方式包括一種治療疾病、病症、或感染的方法，所述疾病、病症、或感染為例如自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患，諸如骨關節炎、類風濕關節炎、肺纖維化、肝纖維化、硬皮病或囊性纖維化，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量的本文所述主題化合物。

一些實施方式包括本文所述的化合物(諸如式1化合物、本文所述主題化合物)在製備用於治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的任何疾病、病症或感染的藥物中的用途，所述疾病、病症或感染為例如甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。

一些實施方式包括本文所述的化合物(諸如式1化合物、本文所述主題化合物)在製備用於治療自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患的藥物中的用途，所述自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患為諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化、硬皮病或囊性纖維化。

一些實施方式包括一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的本文所述主題化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種藥學上可接受的媒介物(vehicle)、稀釋劑或載體(carrier)的組合。

一些實施方式包括一種製備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述主題化合物與至少一種藥學上可接受的載體組合。

一些實施方式包括一種藥物，所述藥物包含組合物，所述組合物包含治療有效量的主題化合物。

一些實施方式包括一種試劑盒，所述試劑盒包括上述藥物和標籤，所述標籤指示所述藥物用於治療回應於對激酶(諸如AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制的任何疾病、病症或感染，所述疾病、病症或感染為例如甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。

一些實施方式包括一種試劑盒，所述試劑盒包括上述藥物和標籤，所述標籤指示所述藥物用於治療自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化、肝纖維化、硬皮病或囊性纖維化。

一些實施方式包括一種試劑盒，所述試劑盒包括上述藥物和標籤，所述標籤指示所述藥物用於治療自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化、肝纖維化、硬皮病或囊性纖維化。

發明詳述

提供了化合物(包括製劑和藥物組合物)及其製備和使用方法，其用於通過施用AGC激酶抑制劑或拮抗劑(例如通過施用血清和糖皮質激素調節激酶1(SGK1)的抑制劑或拮抗劑)來治療、改善、預防、逆轉以下項或減緩以下項的進展：回應於對激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症。在一些替代實施方式中，癌症或增殖性疾患的類型包括：乳腺癌，所述乳腺癌包括三陰性乳腺癌(TNBC，Triple-negativebreast cancer)；乳腺癌轉移；甲狀腺癌，所述甲狀腺癌包括甲狀腺未分化癌或耐放射性碘治療甲狀腺癌；或者回應於AGC激酶拮抗劑對AGC激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症。在一些替代實施方式中，提供了化合物及其製備和使用方法，其用於：降低與癌症相關的死亡率；抑制或降低腫瘤起始細胞或癌症幹細胞的存活能力、或放射和/或化學抗性，或抑制細胞的上皮向間充質轉化(EMT，epithelial-mesenchymal transition)；加強癌症化療；或者治療、改善、預防或逆轉以下項，減緩以下項的進展，或減輕以下項的嚴重程度：回應於對激酶的抑制的自體免疫疾病或病症、炎性疾病或病症、遺傳或基因疾病或病症、神經退行性疾病或病症，或感染。

除非另有說明，否則本文中通過結構、名稱或任何其他手段對化合物的任何提及包括藥學上可接受的鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽和銨鹽，或HCl鹽、H₂SO₄鹽、HCO₂H鹽和CF₃CO₂H鹽；前藥，諸如酯前藥；替代固體形式，諸如多晶型物、溶劑化物、水合物等；互變異構體；或可在如本文所述的化合物的使用條件下快速轉化為本文所述化合物的任何其他化學物質。

如果未指明立體化學，則名稱或結構描述包括任何立體異構體或任何立體異構體混合物。

除非另有說明，否則當化合物或化學結構特徵(諸如芳基)被稱為“任選經取代的”時，其包括不具有取代基(即未取代的)的特徵或“被取代的”特 徵，“被取代的”意味著該特徵具有一個或多個取代基。術語“取代基”是寬泛的，並且包括這樣的部分，所述部分佔據在正常情況下由附接至母體化合物或結構特徵的一個或多個氫原子佔據的位置。在一些實施方式中，取代基可以是本領域已知的普通有機部分，其分子量(例如，取代基原子的原子品質的總和)可為15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol，或15g/mol至500g/mol。在一些實施方式中，取代基可以是本領域已知的普通有機部分，其分子量可為15g/mol至200g/mol。在一些實施方式中，取代基包含以下或由以下組成：0-30個、0-20個、0-10個或0-5個碳原子；以及0-30個、0-20個、0-10個或0-5個雜原子，其中每個雜原子可獨立地為：N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I；前提條件是所述取代基包含一個C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子。取代基的示例包括但不限於烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷基羧酸根、硫醇基、烷硫基、氰基、鹵基、硫代羰基、O-氨甲醯基、N-氨甲醯基、O-硫代氨甲醯基、N-硫代氨甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、S-磺醯氨基、N-磺醯氨基、異氰酸根、硫氰酸根、異硫氰酸根、硝基、甲矽烷基、氧硫基(sulfenyl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磺醯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲磺醯基、三鹵代甲烷磺醯氨基、氨基、膦酸等。

為方便起見，對分子的部分使用的術語“分子量”表示分子的該部分中原子的原子品質的總和，即使該部分可能不是完整的分子。

術語“治療”包括診斷、治癒、緩解、治療或預防人或其他動物的疾病，或者以其他方式影響人或其他動物的身體的結構或任何功能的任何活動。

式1化合物的任何位置的氫原子可以被氘替換。在一些實施方式中，式1化合物含有一個氘原子或多個氘原子。

一些實施方式包括式2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，虛線表示存在或不存在鍵。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、4、5、6、7或10，W是N或CR²。在一些實施方式中，W是N。在一些實施方式中，W是CR²。在一些實施方式中，W是CH。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、5、6或7，U是N或CR⁵。在一些實施方式中，U是N。在一些實施方式中，U是CR⁵。在一些實施方式中，U是CH。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、5、6或7，V是N或CR⁶。在一些實施方式中，V是N。在一些實施方式中，V是CR⁶。在一些實施方式中，V是CH。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、4、5、6、7或10，W是CR²，U是CR⁵，或V是CR⁶，其中R²、R⁵和R⁶獨立地為H或任何取代基，諸如F、Cl、Br、I、CN、CF₃、NO₂、NH₂、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B，等。一些具有附著點的結構如下所示。

關於任何相關的結構表示，R^A或R^B獨立地為H或有機基，諸如C_1-30有機基，包括不論官能類型為何，在碳處具有自由價的任何有機取代基，諸如任選經取代的烷基，例如任選經取代的C_1-30、C_1-12、C_1-6或C_1-3烷基，包括甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基、C₆烷基、C₇烷基、C₈烷基、C₉烷基、C₁₀烷基、C₁₁烷基、C₁₂烷基、C₁₃烷基、C₁₄烷基、C₁₅烷基、C₁₆烷基、C₁₇烷基、C₁₈烷基、C₁₉烷基、C₂₀烷基、C₂₁烷基、C₂₂烷基、C₂₃烷基、C₂₄烷基、C₂₅烷基、C₂₆烷基、C₂₇烷基、C₂₈烷基、C₂₉烷基、C₃₀烷基、C₃環烷基、C₄環烷基、C₅環烷基、C₆環烷基、C₇環烷基、C₈環烷基、C₉環烷基、C₁₀環烷基、C₁₁環烷基、C₁₂環烷基等；任選經取代的烯基，例如任選經取代的C_2-12或C_2-6烯基，包括乙烯基、C₃烯基、C₄烯基、C₅烯基、C₆烯基、C₇烯基、C₈烯基、C₉烯基、C₁₀烯基、C₁₁烯基、C₁₂烯基、C₄環烯基、C₅環烯基、C₆環烯基、C₇環烯基、C₈環烯基、C₉環烯基、C₁₀環烯基、C₁₁環烯基、C₁₂環烯基等；任選經取代的炔基，例如任選經取代的C_2-12或C_2-6炔基，包括乙炔基、C₃炔基、C₄炔基，C₅炔基、C₆炔基、C₇炔基、C₈炔基、C₉炔基、C₁₀炔基、C₁₁炔基、C₁₂炔基、C₅環炔基、C₆環炔基、C₇環炔基、C₈環炔基、C₉環炔基、C₁₀環炔基、C₁₁環炔基、C₁₂環炔基，等等；任選經取代的芳基，諸如任選經取代的苯基、任選經取代的萘基等；任選經取代的雜環基，例如任選經取代的C_3-12雜環烷基，其中C_3-12是指環中的碳原子數，諸如任選經取代的C₃氮雜環丁烷、任選經取代的C₃環氧丙烷、任選經取代的C₄吡咯烷、任選經取代的C₄四氫呋喃、任選經取代的C₄呱嗪、任選經取代的C₅呱啶、任選地取代的C₅四氫吡喃、任選經取代的C₅二氮雜環庚烷、任選經取代的C₆氮雜環庚烷、任選經取代的C_1-5雜芳基，其中C_1-5是指環中的碳原子數，諸如任選經取代的C₁四唑、任選經取代的C₂ 1,2,3-三唑、任選經取代的C₂ 1,2,4-三唑、任選經取代的C₂ 1,2,4-噁二唑、任選經取代的C₂ 1,3,4-噁二唑、 任選經取代的C₃吡唑、任選經取代的C₃咪唑、任選經取代的C₃噁唑、任選經取代的C₃噻唑、任選經取代的C₄吡咯、任選經取代的C₄呋喃、任選經取代的C₄噻吩、任選經取代的C₄嘧啶、任選地取代C₄吡嗪、任選經取代的C₄噠嗪、任選經取代的C₅吡啶，等；有機基還包括CN、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NHR^a、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-Z-有機基，其中Z是鍵、O、S、-NR^a-、-C(R^aR^b)O-、或-C(R^aR^b)NR^a-。在一些實施方式中，R^a或R^b獨立地為H或C_1-30有機基，諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基，等。在一些實施方式中，C_1-30有機基可被鹵素、羥基、胺、烷氧基、芳基、雜芳基、碸、磺醯胺、羧酸、醯胺、反轉醯胺、酯、環烷基、雜環烷基、羰基、烷基、烯基、炔基、膦醯胺酸(phosphonamidic acid)、次膦醯胺或氧化膦取代。

關於任何相關的結構表示，每個R^A可以是H，或C_1-12有機基，例如C_1-12烴基，諸如C_1-12烷基、C_1-12烯基、C_1-12炔基、苯基等，包括：具有式C_aH_2a+1的直鏈或支鏈烷基，或具有式C_aH_2a-1的環烷基，其中a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，諸如具有下式的直鏈或支鏈烷基：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、C₆H₁₃、C₇H₁₅、C₈H₁₇、C₉H₁₉、C₁₀H₂₁等；或具有下式的環烷基：C₃H₅、C₄H₇、C₅H₉、C₆H₁₁、C₇H₁₃、C₈H₁₅、C₉H₁₇、C₁₀H₁₉等。在一些實施方式中，R^A可以是H或C_1-6烷基。在一些實施方式中，R^A可以是H或C_1-3烷基。在一些實施方式中，R^A可以是H或CH₃。在一些實施方式中，R^A可以是H。

關於任何相關的結構表示，每個R^B可以是H，或C_1-12有機基，例如C_1-12烴基，諸如C_1-12烷基、C_1-12烯基、C_1-12炔基、苯基等，包括：具有式C_aH_2a+1的直鏈或支鏈烷基，或具有式C_aH_2a-1的環烷基，其中a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，諸如具有下式的直鏈或支鏈烷基：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、C₆H₁₃、C₇H₁₅、C₈H₁₇、C₉H₁₉、C₁₀H₂₁等；或具有下式的環烷基：C₃H₅、C₄H₇、C₅H₉、C₆H₁₁、C₇H₁₃、C₈H₁₅、C₉H₁₇、C₁₀H₁₉等。在一些實施方式中，R^B可以是H或C_1-6烷基。在一些實施方式中，R^B可以是H或C_1-3烷基。在一些實施方式中，R^B可以是H或CH₃。在一些實施方式中，R^B可以是H。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、5、6、7、10(當W是CR²，U是CR⁵，或V是CR⁶時)、2、3、4、8或9，R²、R⁵和R⁶獨立地為H或 任何取代基，諸如F、Cl、Br、I、CN、CF₃、NO₂、NH₂、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B，等。在一些實施方式中，R²、R⁵和R⁶可以獨立地為H；F；Cl；CN；CF₃；C_1-6烷基，諸如甲基、乙基、任一種丙基異構體(例如正丙基和異丙基)、環丙基、任一種丁基異構體、任一種環丁基異構體(例如環丁基和甲基環丙基)、任一種戊基異構體、任一種環戊基異構體、任一種己基異構體、或任一種環己基異構體等；或C_1-6烷氧基，諸如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基的任一種異構體、-O-環丙基、-O-丁基的任一種異構體、-O-環丁基的任一種異構體、-O-戊基的任一種異構體、-O-環戊基的任一種異構體、-O-己基的任一種異構體，或-O-環己基的任一種異構體等；或C_3-8雜環，例如C_3-8雜環烷基，諸如環氧丙烷基、吡咯烷基、呱啶基或呱嗪基等；C_1-5雜芳基，諸如呋喃基、吡唑基、吡啶基等，或-C(O)NR^AR^B。在一些實施方式中，R²、R⁵和R⁶獨立地為H、F，或-CH₃。在一些實施方式中，R²、R⁵和R⁶均為H。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、4、5、6、7、10(當W是CR²，U是CR⁵，或V是CR⁶時)、2或8，R²獨立地為H或任何取代基，諸如F、Cl、Br、I、CN、CF₃、NO₂、NH₂、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B，等。在一些實施方式中，R²為H、F、Cl、CN、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B。在一些實施方式中，R²是H。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、5、6、7(當W是CR²，U是CR⁵，或V是CR⁶時)、2、3、4、8、9或10，R⁵獨立地為H或任何取代基，諸如F、Cl、Br、I、CN、CF₃、NO₂、NH₂、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B，等。在一些實施方式中，R⁵為H、F、Cl、CN、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B。在一些實施方式中，R⁵是H。在一些實施方式中，R⁵是任選經取代的C_1-6烷基。在一些實施方式中，R⁵是任選經取代的C_1-6碳環。在一些實施方式中，R⁵是任選經取代的C_1-6雜環。在一些實施方式中，R⁵是任選經取代的C_3-8雜環烷基。在一些實施方式中，R⁵是-C(O)NR^AR^B。在一些實施方式中，R⁵是：

在一些實施方式中，R⁵是-C(O)NH₂。在一些實施方式中，R⁵是-C(O)NHCH₃。在一些實施方式中，R⁵是-C(O)N(CH₃)₂。在一些實施方式中，R⁵是環己基。在一些實施方式中，R⁵是-CH₃。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、5、6、7(當W是CR²，U是CR⁵，或V是CR⁶時)、2、3、8或9，R⁶獨立地為H或任何取代基，諸如F、Cl、Br、I、CN、CF₃、NO₂、NH₂、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B，等。在一些實施方式中，R⁶為H、F、Cl、CN、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B。在一些實施方式中，R⁶是H。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、2、3、4、6、7、8、9或10，R¹是H或任何取代基，諸如CN、任選經取代的C_1-12烷基、任選經取代的C_3-12碳環、任選經取代的C_1-12雜環，或任選經取代的C_6-12雙環體系。在一些實施方式中，R¹是H。在一些實施方式中，R¹是CN。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的C_1-12烷基，諸如-CH₃。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的C_3-12碳環。例如，在一些實施方式中，R¹是任選經取代的C_3-12環烷基，諸如環己基。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的雙環環系。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的苯基。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的C_1-12雜環。例如，在一些實施方式中，R¹是任選經取代的吡啶。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的5元雜環。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的吡唑。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的呱啶。

在一些實施方式中，R¹是未取代的苯基。在一些實施方式中，R¹是式5所示的經取代的苯基，具有1個、2個、3個、4個或5個R⁷取代基，所述取代基可以相同或不同，並且可以在苯環的任何位置被取代。每個R⁷可以獨立地為任何取代基，諸如F、Cl、Br、I、CN、CHF₂、CF₃、NO₂、NH₂、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B等。 在一些實施方式中，R⁷可以是F、Cl、Br、I、CN、CHF₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，或-SO₂NR^AR^B。可行的R⁷基團包括例如但不限於下面列出的那些基團：

在一些實施方式中，R⁷可以是F、Cl、Br、I、CN、CHF₂、-OCH₃、-OCHF₂、-S(O)₂NCH₃，或它們的組合。在一些實施方式中，R⁷是F。在一些實施方式中，R⁷是Cl。在一些實施方式中，R⁷是CN。在一些實施方式中，R⁷是CHF₂。在一些實施方式中，R⁷是-OCH₃。在一些實施方式中，R⁷是-OCHF₂。在一些實施方式中，R⁷是-S(O)₂NCH₃。

在一些實施方式中，R¹是任選經取代的5元雜環。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的吡唑。在一些實施方式中，R¹是未取代的吡唑。在一些實施方式中，R¹是經取代的吡唑。吡唑的取代基可以是任何取代基。在一些實施方式中，經取代的吡唑含有一個或多個取代基。在一些實施方式中，取代基可以在吡唑環的任何可用位置進行取代。當R¹是吡唑時，R¹的可行取代基包括例如但不限於下面列出的那些取代基：

在一些實施方式中，R¹是任選經取代的呱啶。在一些實施方式中，R¹是未取代的呱啶。在一些實施方式中，R¹是經取代的呱啶。呱啶的取代基可以是任何取代基。在一些實施方式中，經取代的呱啶含有一個或多個取代基。

在一些實施方式中，取代基可以在呱啶環的任何可用位置進行取代。當R¹是呱啶時，R¹的可行取代基包括例如但不限於下面列出的那些取代基：

在一些實施方式中，R¹是任選經取代的C_3-12碳環。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的環烷基。在一些實施方式中，R¹是未取代的環烷基。在一些實施方式中，R¹是經取代的環烷基。環烷基的取代基可以是任何取代基。在一些實施方式中，經取代的環烷基含有一個或多個取代基。在一些實施方式中，取代基可以在環烷基環的任何可用位置進行取代。當R¹是環烷基時，R¹的可行取代基例如包括例如但不限於下面列出的那些取代基：

在一些實施方式中，R¹是任選經取代的C_6-12雙環環系。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的C_6-12螺雙環體系。在一些實施方式中，R¹是未取代的C_6-12螺雙環體系。在一些實施方式中，R¹是螺[2.5]辛-6-基。

在一些實施方式中，R¹是下面列出的基團中的任一種，其可以 為任選經取代的：

在一些實施方式中，R¹是任選經取代的吡啶。在一些實施方式中，R¹是未取代的吡啶。在一些實施方式中，R¹是經取代的吡啶。吡啶的取代基可以是任何取代基。在一些實施方式中，經取代的吡啶含有一個或多個取代基。在一些實施方式中，取代基可以在吡啶環的任何可用位置進行取代。當R¹是吡啶時，R¹的可行取代基包括但不限於-CH₃。

在一些實施方式中，R¹是任選經取代的C_1-4雜芳基。在一些實施方式中，R¹是任選經取代的1,3,4-噁二唑。在一些實施方式中，R¹是未取代的噁二唑，諸如1,3,4-噁二唑。在一些實施方式中，R¹是經取代的1,3,4-噁二唑。1,3,4-噁二唑的取代基可以是任何取代基。當R¹是1,3,4-噁二唑時，R¹的可行取代基包括但不限於-CH₂NHS(O)₂CH₃。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、2、3、4、5、6、7、8或9，L是直接鍵或連接基團，其中L的直鏈中的C、N、O和S原子的總數為0、1、2或3。在一些實施方式中，L是直接鍵。在一些實施方式中，L是連接基團，其中L的直鏈中的C、N、O和S原子的總數是0、1、2或3。在一些實施方式中，L是O。在一些實施方式中，L是S。在一些實施方式中，L是-CH₂CH₂O-， 其中-CH₂直接連接至A。在一些實施方式中，L是

、或

， 其中X為C、CH、CH₂、O、N、NH、S、S(O)、S(O)₂、SO₂CH₂，或S(O)CH₂。在一些實施方式中，X是O。在一些實施方式中，X是CH₂。在一些實施方式中，X是S。在一些實施方式中，X是-S(O)₂-。在一些實施方式中，L是CH₂O，其中CH₂直接連接至A。在一些實施方式中，L是CH₂CH₂。在一些實施方式中，L是-CH₂S-，其中-CH₂直接連接至A。在一些實施方式中，L是-CH₂SO₂-，其中 -CH₂直接連接至A。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、2、3、4、5、6、7、8、 9或10，在一些實施方式中，

是

或

，其中X是CH₂、O、NH、S、S(O)、SO₂、SO₂CH₂，或S(O)CH₂。 在一些實施方式中，當X為C時，

為

，或

。在一些實施方式中，當X是CH或N時，

是

。在一些實施方式中，R³可以是H或任何取代基，諸如F、Cl、 CN、

、R^A、-OR^A，或-NR^AR^B。在一些實施方式中，R³是H。

在一些實施方式中，R⁴可以是H或任何取代基，諸如F、Cl、 CN、

、R^A、-OR^A，或-NR^AR^B。在一些實施方式中，R⁴是H。

在一些實施方式中，R³和R⁴均為H。在一些實施方式中，R³ 和R⁴可以直接連接，並且與L一起形成環。在一些實施方式中，R³和R⁴一起形成

，像在羰基中一樣。在一些實施方式中，R³和R⁴各自為

，像在磺醯基中一樣。

關於任何相關的結構表示，諸如式1、2、3、4或5，A是任選經取代的C_3-12環烷基，或任選經取代的C_3-12雜環。在一些實施方式中，A是任選經取代的C_3-12環烷基。在一些實施方式中，A是任選經取代的C_3-12雜環。在一些實施方式中，A是任選經取代的C_5-12螺環雜環或C_5-12橋連雙環雜環。在一些實施方式中，A是任選經取代的C_5-12螺環烷基、C_5-12稠合雙環環烷基，或C_5-12橋連雙環環烷基。在一些實施方式中，A是任選經取代的C_5-12螺環雜環。在一些實施方式中，A是任選經取代的C_5-12稠合雙環雜環。在一些實施方式中，A是任選經取代的C_5-12橋連雙環雜環。在一些實施方式中，A是未取代的C_5-12螺環雜環。在一些實施方式中，A是未取代的C_5-12橋連雙環雜環。

在一些實施方式中，A是

，如式6所示，其中G是N或C-Y，並且其中m或n獨立地為0、1、2、3、4或5，總環原子數為4至7。在一些實施方式中，G是N。在一些實施方式中，G是C-Y。在一些實施方式中，A是任選經取代的4元環。在一些實施方式中，A是任選經取代的5元環。在一些實施方式中，A是任選經取代的6元環。在一些實施方式中，A是任選經取代的7元環。在一些實施方式中，m為0。在一些實施方式中，m為1。在一些實施方式中，m為2。在一些實施方式中，m為3。在一些實施方式中，m為4。在一些實施方式中，m為5。在一些實施方式中，n為0。在一些實施方式中，n為1。在一些實施方式中，n為2。在一些實施方式中，n為3。在一些實施方式中，n為4。在一些實施方式中，n為5。

在一些實施方式中，A是

，如式7、式8、式9或式10所表示。

關於任何相關的結構表示，諸如式6、7、8、9或10，Y是H、F、Cl、CN、R^A、OH、-OR^A、-NR^AR^B、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B。在一些實施方式中，Y是F、C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、NH₂、醯胺、酮，或磺醯基。在一些實施方式中，Y是C_1-6烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施方式中，Y是F。在一些實施方式中，Y是OH。在一些實施方式中，Y是CH₂OH。在一些實施方式中，Y是NH₂。在一些實施方式中，Y是醯胺。在一些實施方式中，Y是酮。在一些實施方式中，Y是磺醯基。

關於任何相關的結構表示，諸如式7、8、9或10，每個R⁸獨立地為H或任何取代基，諸如R^A、F、Cl、CN、-OR^A、-NR^AR^B、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B等。在一些實施方式中，R⁸可以是H、F、Cl、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基，或C_1-6烷氧基。在一些實施方式中，R⁸可以是H。

關於任何相關的結構表示，諸如式7、8、9或10，每個R⁹獨立地為H或任何取代基，諸如R^A、F、Cl、CN、-OR^A、-NR^AR^B、-SO₂R^A、-NR^ASO₂R^B，或-SO₂NR^AR^B等。在一些實施方式中，R⁹可以是H、F、Cl、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基，或C_1-6烷氧基。在一些實施方式中，R⁹可以是H。

關於式1、2、3、4或5，在一些實施方式中，A是：任選經取代的呱啶、任選經取代的呱啶-4-基、任選經取代的呱嗪-1-基、任選經取代的2-氧代呱啶-4-基、任選經取代的吡咯烷、任選經取代的吡咯烷-3-基、任選經取代的氮雜環丁烷、任選經取代的氮雜環丁烷-3-基、任選經取代的四氫-2H-吡喃-4-基、任選經取代的四氫呋喃-3-基、任選經取代的環丁基、任選經取代的環戊基，或任選經取代的環己基。例如，A可以是未取代的呱啶-4-基，或取代的呱啶-4-基。在一些實施方式中，呱啶-4-基可以被一個或多個甲基取代。在一些實施方式中，呱啶-4-基可以被一個或多個甲基取代，並且一個甲基在環N原子上。

在一些實施方式中，A是下面列出的基團中的任一者，所述基團可為任選經取代的：

在一些實施方式中，A是未取代的。

在一些實施方式中，A可以被任何取代基取代。

在一些實施方式中，A具有CH₃取代基。

在一些實施方式中，A具有兩個CH₃取代基。

在一些實施方式中，A具有CH₂CH₃取代基。

在一些實施方式中，A具有F取代基。

在一些實施方式中，A具有OH取代基。

在一些實施方式中，A具有CH₂OH取代基。

在一些實施方式中，A具有NH₂取代基。

在一些實施方式中，A具有C(O)NH₂取代基。

在一些實施方式中，A具有C(O)NHCH₃取代基。

在一些實施方式中，A具有C(O)NH(CH₃)₂取代基。

在一些實施方式中，A具有乙醯基取代基。

在一些實施方式中，A具有C(O)CH₃取代基。

在一些實施方式中，A具有C(O)CH₂CH₃取代基。

在一些實施方式中，A具有C(O)CH(CH₃)₂取代基。

在一些實施方式中，A具有C(O)CH₂CH(CH₃)₂取代基。

在一些實施方式中，A具有S(O)₂CH₃取代基。

在一些實施方式中，A具有多個取代基，所述多個取代基具有上述取代基的任何組合。

一些實施方式包括表1中的一種化合物，其中下表1中的任何化合物可為任選經取代的。

可替代地，上述化合物可被描述為以下，其中R₈表示R₈的單個取代基，而不是R基團的8個取代基，依此類推。表A列出了式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹或Y的一些示例，這些基團與式A或式B的基團R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄、R₆₅、R₆₆或R₆₇相關聯。該清單顯示對於不同式，取代基定位在相同或接近的位置。該清單不是詳盡的或完全的，而是顯示可用於描述本文所述化合物中的特定取代位置的不同取代基的一些示例。該列表不應被解釋為對本文所述的任何取代基的範圍的任何限制。另外，用於以下式A和式B化合物的替代描述的定義，諸如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“烷基氨基”、“烷硫基”、“環烷基”、“雜環烷基”、“苯基”、“雜芳 基”、“醯基”、“內醯胺”、“磺內醯胺”、“氰基”、“鹵基”、“羰基”或“羥基”等與美國臨時申請62/702,064中描述的相同，該美國臨時申請中這些術語的定義由此以引用方式併入。這些定義不適用於式1-10。

在一些替代實施方式中，提供了具有以下結構中的一種結構的化合物；或組合物，所述組合物具有一種或多種以下結構的化合物，或其等同物，或其異構體，其旋光異構體或立體異構體，其外消旋體或外消旋混合物，其對映體，其單個非對映異構體或其非對映異構體混合物，或其類似物，或其結晶產物或結晶中間體，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥或生物電子等排體；或者

組合物，所述組合物包含分離的或合成的化合物，所述化合物基本上由以下組成或由以下組成：

(a)具有式A的化合物：

其中U獨立地選自N和CR₃；

V獨立地選自N和CR₄；

W獨立地選自N和CH；

L是獨立地選自C、N、O和S的0-3個原子的連接基，

其中L的原子可任選經取代為CR₅R₆、NR₇、S(O)或SO₂；

A獨立地選自：在任何位置被1-2個R₈任選獨立取代的C_3-12環烷基；在每個碳上被1-2個R₈並且在每個氮上被R₉任選獨立取代的C_3-12雜環烷基；

R₁獨立地選自：氰基；被1-3個R₁₀任選獨立取代的苯基；被1-3個R₁₁任選獨立取代的5或6元雜芳環；在任何位置被1-3個R₁₂任選獨立取代的C_1-6烷基；在任何位置被1-2個R₁₂任選獨立取代的C_3-12環烷基；在每個碳上被1-2個R₁₂任選獨立取代並且在每個氮上被R₁₃任選獨立取代的C_3-12雜環烷基；

R₃獨立地選自：氫；氰基；在任何位置被1-3個R₁₄任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；OR₁₅；NR₁₆R₁₇；SR₁₈；C(O)NR₁₆R₁₇；OC(O)NR₁₆R₁₇；NR₁₆C(O)R₁₅；NR₁₆C(O)OR₁₈；NR₁₆SO₂R₁₈；SO₂NR₁₆R₁₇；C(O)R₁₅；S(O)R₁₈；以及SO₂R₁₈；

R₄獨立地選自：氫；氰基；在任何位置被1-3個R₁₉任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；OR₂₀；NR₂₁R₂₂；SR₂₃；C(O)NR₂₁R₂₂；OC(O)NR₂₁R₂₂；NR₂₁C(O)R₂₀；NR₂₁C(O)OR₂₃；NR₂₁SO₂R₂₃；SO₂NR₂₁R₂₂；C(O)R₂₀；S(O)R₂₃；以及SO₂R₂₃；

R₅和R₆在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；在任何位置被1-3個R₂₄任選獨立取代的C_1-6烷基；OR₂₅；NR₂₆R₂₇；或者R₅和R₆一起是羰基；

R₇在每次出現時獨立地選自：氫；在任何位置被1-3個R₂₈任選獨立取代的C_1-6烷基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；C(O)R₂₉；C(O)OR₂₉；以及SO₂R₂₉；

R₈在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；羰基；鹵基；被1-3個R₃₀任選獨立取代的苯基；被1-3個R₃₁任選獨立取代的5或6元雜芳環；在 任何位置被1-3個R₃₂任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；OR₃₃；NR₃₄R₃₅；SR₃₆；C(O)NR₃₄R₃₅；OC(O)NR₃₄R₃₅；NR₃₄C(O)R₃₃；NR₃₄SO₂R₃₆；SO₂NR₃₅R₃₆；C(O)R₃₃；S(O)R₃₆；以及SO₂R₃₆；

R₉在每次出現時獨立地選自：氫；被1-3個R₃₀任選獨立取代的苯基；被1-3個R₃₁任選獨立取代的5或6元雜芳環；在任何位置被1-3個R₃₂任選獨立取代的C_1-6烷基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；C(O)NR₃₄R₃₅；SO₂NR₃₄R₃₅；C(O)R₃₃；C(O)OR₃₆；以及SO₂R₃₆；

R₁₀在每次出現時獨立地選自：氫；鹵基；氰基；在任何位置被1-3個R₃₇任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；OR₃₈；NR₃₉R₄₀；SR₄₁；C(O)NR₃₉R₄₀；OC(O)NR₃₉R₄₀；NR₃₉C(O)R₃₈；NR₃₉SO₂R₄₁；SO₂NR₃₉R₄₀；C(O)R₃₈；S(O)R₄₁；以及SO₂R₄₁；

R₁₁在每次出現時獨立地選自：氫；鹵基；氰基；在任何位置被1-3個R₃₇任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；OR₃₈；NR₃₉R₄₀；SR₄₁；C(O)NR₃₉R₄₀；OC(O)NR₃₉R₄₀；NR₃₉C(O)R₃₈；NR₃₉SO₂R₄₁；SO₂NR₃₉R₄₀；C(O)R₃₈；S(O)R₄₁；以及SO₂R₄₁；

R₁₂在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；羰基；鹵基；在任何位置被1-3個R₄₂任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；OR₄₃；NR₄₄R₄₅；SR₄₆；C(O)NR₄₄R₄₅；OC(O)NR₄₄R₄₅；NR₄₄C(O)R₄₃；NR₄₄SO₂R₄₆；SO₂NR₄₄R₄₅；C(O)R₄₃；S(O)R₄₆；以及SO₂R₄₆；

R₁₃在每次出現時獨立地選自：氫；在任何位置被1-3個R₄₂任選獨立取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；C(O)NR₄₄R₄₅；SO₂NR₄₄R₄₅；C(O)R₄₃；C(O)OR₄₆；以及SO₂R₄₆；

R₁₄在每次出現時獨立地選自：氫；鹵基；氰基；在任何位置被1-3個R₄₇任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；OR₄₈；NR₄₉R₅₀；以及SR₅₁；

R₁₅在每次出現時獨立地選自：氫；在任何位置被1-3個R₄₇任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₁₆和R₁₇在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基，或者R₁₆和R₁₇與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₁₈在每次出現時獨立地選自：在任何位置被1-3個R₄₇任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₁₉在每次出現時獨立地選自：氫；鹵基；氰基；在任何位置被1-3個R₅₃任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；OR₅₄；NR₅₅R₅₆；以及SR₅₇；

R₂₀在每次出現時獨立地選自：氫；在任何位置被1-3個R₅₃任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₂₁和R₂₂在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基，或者R₂₁和R₂₂與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₂₃在每次出現時獨立地選自：在任何位置被1-3個R₅₃任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₂₄在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；以及C_1-6烷基；

R₂₅在每次出現時獨立地選自：氫；以及C_1-6烷基；

R₂₆和R₂₇在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；C(O)R₂₉；C(O)OR₂₉；以及SO₂R₂₉；

R₂₈在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；以及C_1-6烷基；

R₂₉在每次出現時獨立地選自：C_1-6烷基；C₃-₈環烷基；以及C₄-₈雜環烷基；

R₃₀和R₃₁在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；在任何位置被1-3個R₅₈任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；OR₅₉；NR₆₀R₆₁；SR₆₂；C(O)NR₆₀R₆₁；OC(O)NR₆₀R₆₁；NR₆₀C(O)R₆₁；NR₆₀SO₂R₆₂；SO₂NR₆₀R₆₁；C(O)R₆₂；S(O)R₆₂；以及SO₂R₆₂；

R₃₂在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；C_1-6烷基；以及C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；

R₃₃在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；C₃-₈環烷基；以及C₄-₈雜環烷基；

R₃₄和R₃₅在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；或者R₃₄和R₃₅與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₃₆在每次出現時獨立地選自：C_1-6烷基；C₃-₈環烷基；以及C₄-₈雜環烷基；

R₃₇在每次出現時獨立地選自：氫；鹵基；氰基；C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₃₈在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₃₉和R₄₀在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；或者R₃₉和R₄₀與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₄₁在每次出現時獨立地選自：C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₄₂在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；在任何位置被1-3個R₆₃任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；C_1-6烷氧基、烷基氨基或烷硫基；C₃-₈環烷基；C₄-₈雜環烷基；OR₆₄；NR₆₅R₆₆；SR₆₇；C(O)NR₆₅R₆₆；OC(O)NR₆₅R₆₆；NR₆₅C(O)R₆₆；NR₆₅SO₂R₆₇；SO₂NR₆₅R₆₆；C(O)R₆₇；S(O)R₆₇；以及SO₂R₆₇；

R₄₃在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₄₄和R₄₅在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；或者R₄₄和R₄₅與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₄₆在每次出現時獨立地選自：C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₄₇在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；以及C_1-6烷基；

R₄₈在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₄₉和R₅₀在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；或者R₄₉和 R₅₀與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₅₁在每次出現時獨立地選自：C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₅₃在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；以及C_1-6烷基；

R₅₄在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₅₅和R₅₆在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；或者R₄₉和R₅₀與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₅₇在每次出現時獨立地選自：C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₅₈在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基和C_1-6烷基；

R₅₉在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₆₀和R₆₁在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；或者R₆₀和R₆₁與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₆₂在每次出現時獨立地選自：C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₆₃在每次出現時獨立地選自：氫；氰基；鹵基；以及C_1-6烷基；

R₆₄在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基；

R₆₅和R₆₆在每次出現時獨立地選自：氫；C_1-6烷基；或者R₆₅和R₆₆與它們所連接的氮一起形成4至8元雜環烷基環；

R₆₇在每次出現時獨立地選自：C_1-6烷基；C_3-8環烷基；以及C_4-8雜環烷基。

在一些替代實施方式中，L選自CR₅R₆X和XCR₅R₆，其中X獨立地選自CR₅R₆；O；NR₇；S；SO₂和S(O)；或者，L選自CR₅R₆CR₅R₆X和XCR₅R₆CR₅R₆，其中X獨立地選自CR₅R₆；O；NR₇；S；SO₂或S(O)。

在一些替代實施方式中：U是CR₃；V是CR₄；和/或W是CH； 或者，U是CR₃並且V是CR₄；或者，U是CR₃並且W是CH。

在一些替代實施方式中：A選自含有至少一個氮原子並且在每個碳上被1-2個R₁₂任選獨立取代並且在每個氮上被1-2個R₁₃任選獨立取代的C_3-12雜環烷基。

在一些替代實施方式中，X為O。

在一些替代實施方式中，本文提供的化合物具有式B：

其中Y是R₈。

在一些替代實施方式中，L選自CR₅R₆X和XCR₅R₆，其中X獨立地選自CR₅R₆；O；NR₇；S；SO₂和S(O)，並且任選地X是O。

在一些替代實施方式中，Y選自氰基；鹵基；在任何位置被1-3個R₃₂任選獨立取代的C_1-6烷基、烯基或炔基；OR₃₃；NR₃₄R₃₅；SR₃₆；C(O)NR₃₄R₃₅；OC(O)NR₃₄R₃₅；NR₃₄C(O)R₃₃；NR₃₄SO₂R₃₆；SO₂NR₃₅R₃₆；C(O)R₃₃；S(O)R₃₆；以及SO₂R₃₆。在一些替代實施方式中，L選自CR₅R₆X和XCR₅R₆，其中X獨立地選自CR₅R₆；O；NR₇；S；SO₂和S(O)，並且任選地X是O。

在一些替代實施方式中，提供了製劑，所述製劑包含本文提供的化合物或組合物，其中任選地，所述製劑是固體、液體、氣溶膠、粉末、凍乾的、凝膠、水凝膠、半固體或乳液製劑。

在一些替代實施方式中，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含本文提供的化合物或組合物，其中任選地將所述藥物組合物配製用於腸內或腸胃外施用，或配製用於通過吸入、靜脈內(IV，Intravenouse Injection)、皮內、鞘內、皮下或皮內、局部或肌內(IM，Intramuscular injection)施用；並且任選將所述化合物配製成用於體內施用；或用於腸內或腸胃外施用，或用作片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑、凝膠劑、凝膠錠、液體劑、洗劑、氣溶膠劑、貼劑、噴霧劑或植入 劑，並且任選地將所述化合物配製為脂質體、微粒、納米粒子或納米脂質粒子。

在一些替代實施方式中，提供了包含本文提供的化合物、或本文提供的製劑、或本文提供的藥物組合物的試劑盒(kit)、植入物、泵、裝置、皮下輸注裝置、連續皮下輸注裝置、輸注筆、針、貯存器、安瓿、小瓶、注射器、藥筒(cartridge)、筆、一次性筆或噴射注射器、預填充筆或注射器或藥筒、藥筒或一次性筆或噴射注射器、兩室或多室泵。

在一些替代實施方式中，提供了抑制激酶的方法，其中任選地，所述激酶是AGC組激酶中的激酶，並且任選地，所述AGC組中的激酶是選自由以下項組成的組的激酶：

蛋白激酶A/環狀AMP依賴性蛋白激酶(cAPK)，或PKA激酶，

蛋白激酶C(PKC，Protein kinase C)，

蛋白激酶G(PKG，Protein kinase G)，或cGMP依賴性蛋白激酶，

蛋白激酶N(PKN，Protein kinase N)，

PDK1激酶，

AKT激酶(也稱蛋白激酶B，PKB(Protein kinase B))，

RSK、RSKR或RSKL核糖體蛋白S6激酶，

G蛋白偶聯受體(GRK，G protein-couple receptor protein kinase)激酶，

MAST激酶，

肌強直性營養不良蛋白激酶(DMPK，Myotonic Dystrophy Protein Kinase)；以及

血清和糖皮質激素誘導激酶(SGK)，其中任選地，所述SGK激酶是SGK1激酶；

所述方法包括：

(a)提供或已提供本文提供的化合物、或本文提供的製劑、或本文提供的藥物組合物；以及

(b)使或已經使酶與所述化合物、製劑或藥物組合物接觸，或者向 或已經向所述酶施用所述化合物、製劑或藥物組合物，其中任選地所述接觸或施用是體外、離體或體內的。

在一些替代實施方式中，提供了用於以下的方法：

(a)治療、改善、預防、逆轉以下項或減緩以下項的進展：回應於對激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症，

其中任選地所述激酶是AGC組激酶中的激酶，並且任選地所述AGC組中的激酶是選自由以下項組成的組的激酶：

蛋白激酶A/環狀AMP依賴性蛋白激酶(cAPK)，或PKA激酶，

蛋白激酶C(PKC)，

蛋白激酶G(PKG)，或cGMP依賴性蛋白激酶，

蛋白激酶N(PKN)，

PDK1激酶，

AKT激酶(也稱為蛋白激酶B，PKB)，其中任選地所述AKT激酶是Akt1或Akt2激酶，

RSK、RSKR或RSKL核糖體蛋白S6激酶，

G蛋白偶聯受體(GRK)激酶，

MAST激酶，

肌強直性營養不良蛋白激酶(DMPK)；以及

血清和糖皮質激素誘導激酶(SGK)，其中任選地，所述SGK激酶是SGK1激酶；

其中任選地所述癌症或腫瘤是：乳腺癌或乳腺癌轉移，任選地三陰性乳腺癌或乳腺癌轉移；甲狀腺癌，任選地耐放射性碘治療甲狀腺癌；甲狀腺癌轉移，任選地耐放射性碘治療甲狀腺癌轉移；結直腸癌或結腸癌；前列腺癌；頭頸癌；皮膚癌或黑素瘤；腎臟癌或腎癌或腎細胞癌；卵巢癌；白血病或淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性成淋巴細胞性白血病(ALL，Acute lymphoblastic leukemia)或兒童ALL，急性淋巴樣白血病或急性髓性白血病(AML，Acute myeloid leukemia)；肺癌、非小細胞肺癌或小細胞肺癌；肉瘤或組織細胞肉瘤；膀胱腫瘤；網狀內皮組織腫瘤；腎母細胞瘤；骨癌、橫紋肌肉瘤或骨肉瘤；口腔癌；喉癌；口咽癌； 肝癌或肝細胞癌；肥大細胞瘤或肥大細胞腫瘤；宮頸癌；胰腺癌；或者，成神經細胞瘤或腦癌；

(b)降低與所述癌症或腫瘤相關的死亡率；

(c)抑制或降低腫瘤起始細胞或癌症幹細胞的存活能力、或放射和/或化學抗性，或抑制細胞的上皮向間充質轉化(EMT)；

(d)加強癌症化療，任選地乳腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、結直腸癌或結腸癌、前列腺癌、腦癌或宮頸癌的化療；

(e)治療、改善、預防或逆轉以下項，減緩以下項的進展，或減輕以下項的嚴重程度：回應於對激酶的抑制的自體免疫疾病或病症、炎性疾病或病症、遺傳或基因疾病或病症、神經退行性疾病或病症，或感染，

其中任選地所述炎性疾病或病症或遺傳或基因疾病或病症是：骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化或囊性纖維化；或者

(f)抑制體內激酶，

所述方法包括：

向或已向有此需要的患者或個體施用本文提供的化合物、或本文提供的製劑、或本文提供的藥物組合物，

其中任選地腸內或腸胃外地施用所述化合物或製劑，

其中任選地所述化合物或製劑口服地、胃腸外地、通過吸入噴霧、經鼻地、局部地、鞘內地、腦內地、硬膜外地、顱內地或經直腸地施用。

在本文提供的方法的一些替代實施方式中，AGC組激酶選自血清和糖皮質激素調節激酶1(SGK1)、血清和糖皮質激素調節激酶2(SGK2)、血清和糖皮質激素調節激酶3(SGK3)，以及Akt1和Akt2。

在本文提供的方法的一些替代實施方式中：

所述藥物組合物或所述製劑作為固體、液體、氣溶膠、粉末、凍乾的、凝膠或乳液製劑施用，或者

所述藥物組合物或所述製劑腸內或腸胃外地、或靜脈內地(IV)、皮內地、鞘內地、皮下地或皮內地、局部地或肌內地(IM)施用，

並且任選地所述化合物在體內施用；或作為片劑、丸劑、膠囊劑、 錠劑、凝膠劑、凝膠錠、液體劑、洗劑、氣溶膠劑、貼劑、噴霧劑或植入劑，或作為脂質體、納米粒子或納米脂質粒子施用。

在一些替代實施方式中，本文提供的方法還包括：

向有此需要的患者或個體施用(或附加的)癌症療法或癌症治療劑，所述癌症療法或癌症治療劑任選地與本文提供的化合物、或本文提供的製劑、或本文提供的藥物組合物配製在一起或一起施用，

其中任選地所述癌症療法或癌症治療劑包括藥物或化療或放射療法，並且任選地所述藥物或化療包括施用(或共同施用)紫杉烷、紫杉醇、TAXOL^TM、ONXOL^TM、白蛋白結合的紫杉醇(白蛋白結合型紫杉醇)或ABRAXANE^TM、多西紫杉醇、卡鉑、蒽環黴素、貝伐單抗(bevacizumab)、埃博黴素(任選地伊沙匹隆)、西妥昔單抗(cetuximab)、PARP抑制劑(任選地奧拉帕尼)，或它們的任何等同物，或者

在癌症手術之前、伴隨或期間、或之後施用或已施用本文提供的化合物、或本文提供的製劑、或本文提供的藥物組合物。

在一些替代實施方式中，提供了本文提供的化合物、或本文提供的製劑、或本文提供的藥物組合物在製備藥物中的用途，

並且任選地所述用途為用於：

(a)治療、改善、預防、逆轉以下項或減緩以下項的進展：回應於對激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症，

其中任選地所述激酶是AGC組激酶中的激酶，並且任選地所述AGC組中的激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，或選自由以下項組成的組的激酶：

蛋白激酶A/環狀AMP依賴性蛋白激酶(cAPK)，或PKA激酶，

蛋白激酶C(PKC)，

蛋白激酶G(PKG)，或cGMP依賴性蛋白激酶，

蛋白激酶N(PKN)，

3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1(PDPK1)激酶，

丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1)激酶，

AKT激酶(也稱蛋白激酶B，PKB)，

RSK、RSKR或RSKL核糖體蛋白S6激酶，

G蛋白偶聯受體(GRK)激酶，

MAST激酶，

肌強直性營養不良蛋白激酶(DMPK)；以及

血清和糖皮質激素誘導激酶(SGK)，其中任選地，所述SGK激酶是SGK1激酶；

其中任選地所述癌症或腫瘤是：乳腺癌或乳腺癌轉移，任選地三陰性乳腺癌或乳腺癌轉移；甲狀腺癌，任選地耐放射性碘治療甲狀腺癌；甲狀腺癌轉移，任選地耐放射性碘治療甲狀腺癌轉移；結直腸癌或結腸癌；前列腺癌；頭頸癌；皮膚癌或黑素瘤；腎臟癌或腎癌或腎細胞癌；卵巢癌；白血病或淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)或兒童ALL，急性淋巴樣白血病或急性髓性白血病(AML)；肺癌、非小細胞肺癌或小細胞肺癌；肉瘤或組織細胞肉瘤；膀胱腫瘤；網狀內皮組織腫瘤；腎母細胞瘤；骨癌、橫紋肌肉瘤或骨肉瘤；口腔癌；喉癌；口咽癌；肝癌或肝細胞癌；肥大細胞瘤或肥大細胞腫瘤；宮頸癌；胰腺癌；或者，成神經細胞瘤或腦癌；

(b)降低與所述癌症或腫瘤相關的死亡率；

(c)抑制或降低腫瘤起始細胞或癌症幹細胞的存活能力、或放射和/或化學抗性，或抑制細胞的上皮向間充質轉化(EMT)；

(d)加強癌症化療，任選地乳腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、結直腸癌或結腸癌、前列腺癌、腦癌或宮頸癌的化療；

(e)治療、改善、預防或逆轉以下項，減緩以下項的進展，或減輕以下項的嚴重程度：回應於對激酶的抑制的自體免疫疾病或病症、炎性疾病或病症、遺傳或基因疾病或病症、神經退行性疾病或病症，或感染；或者

(f)抑制體內激酶。

在一些替代實施方式中，提供了用作藥物的化合物、配製物、製品或組合物，

並且任選地所述藥物用於：

(a)治療、改善、預防、逆轉以下項或減緩以下項的進展：回應於 對激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症，

其中任選地所述激酶是AGC組激酶中的激酶，並且任選地所述AGC組中的激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，或選自由以下項組成的組的激酶：

蛋白激酶A/環狀AMP依賴性蛋白激酶(cAPK)，或PKA激酶，

蛋白激酶C(PKC)，

蛋白激酶G(PKG)，或cGMP依賴性蛋白激酶，

蛋白激酶N(PKN)，

3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1(PDPK1)激酶，

丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1)激酶，

AKT激酶(也稱蛋白激酶B，PKB)，

RSK、RSKR或RSKL核糖體蛋白S6激酶，

G蛋白偶聯受體(GRK)激酶，

MAST激酶，

肌強直性營養不良蛋白激酶(DMPK)；以及

血清和糖皮質激素誘導激酶(SGK)，其中任選地，所述SGK激酶是SGK1激酶；

其中任選地所述癌症或腫瘤是：乳腺癌或乳腺癌轉移，任選地三陰性乳腺癌或乳腺癌轉移；甲狀腺癌，任選地耐放射性碘治療甲狀腺癌；甲狀腺癌轉移，任選地耐放射性碘治療甲狀腺癌轉移；結直腸癌或結腸癌；前列腺癌；頭頸癌；皮膚癌或黑素瘤；腎臟癌或腎癌或腎細胞癌；卵巢癌；白血病或淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)或兒童ALL，急性淋巴樣白血病或急性髓性白血病(AML)；肺癌、非小細胞肺癌或小細胞肺癌；肉瘤或組織細胞肉瘤；膀胱腫瘤；網狀內皮組織腫瘤；腎母細胞瘤；骨癌、橫紋肌肉瘤或骨肉瘤；頭頸癌；口腔癌；喉癌；口咽癌；肝癌或肝細胞癌；肥大細胞瘤或肥大細胞腫瘤；宮頸癌；胰腺癌；或者，成神經細胞瘤或腦癌；

(b)降低與所述癌症或腫瘤相關的死亡率；

(c)抑制或降低腫瘤起始細胞或癌症幹細胞的存活能力、或放射和/或化學抗性，或抑制細胞的上皮向間充質轉化(EMT)；

(d)加強癌症化療，任選地乳腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、結直腸癌或結腸癌、前列腺癌、腦癌或宮頸癌的化療；

(e)治療、改善、預防或逆轉以下項，減緩以下項的進展，或減輕以下項的嚴重程度：回應於對激酶的抑制的自體免疫疾病或病症、炎性疾病或病症、遺傳或基因疾病或病症、神經退行性疾病或病症，或感染；或者

(f)抑制體內激酶；以及

所述化合物、配製物，製品或組合物包含至少一種本文提供的化合物、或本文提供的製劑、或本文提供的藥物組合物。

用於含有約0.1-1000mg或約10-1000mg的化合物7-1的劑型的有用組合物的示例(而不是試圖限制本發明的範圍)示出於下表2中：

包含式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10化合物的藥物組合物可經調適以用於口服或腸胃外，諸如靜脈內、肌內、局部、腹膜內、經鼻、經頰、舌下或皮下施用，或用於通過呼吸道以例如氣溶膠或空氣懸浮細粉的形式施用。式1化合物的劑量可以根據施用途徑、體重、年齡、所治療疾病的類型和狀況而異。本文提供的藥物組合物可任選地包含兩種或更多種式1化合物而不含附加治療劑，或可包含附加治療劑(即，除本文提供的化合物之外的治療劑)。例如，主題化合物可以與至少一種其他治療劑組合而同時、依次或分開施用。其他治療劑可以是小分子、抗體-藥物綴合物，或生物製劑(biologic)。適合與主題化合物組合的治療劑包括但不限於本領域已知的抗生素、鎮吐劑、抗抑鬱藥和抗真菌劑、抗炎劑、抗病毒劑和抗癌劑。在一些實施方式中，所述其他治療劑是化療劑，例如有絲分裂抑制劑，諸如紫杉烷、長春花生物鹼、紫杉醇；或酪氨酸激酶抑制劑，例如厄洛替尼；ALK抑制劑，諸如克唑替尼；BRAF抑制劑，諸如威羅菲尼 (Vemurafanib)；MEK抑制劑，諸如曲美替尼(trametinib)；或其他抗癌劑，即順鉑、氟他胺、吉西他濱、CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。這種組合可以在治療中提供顯著的優點，包括協同活性。所述藥物組合物可用於治療患者的癌症、自體免疫疾病、炎性疾病、自體炎症病症，以及其他SGK1介導的疾患。術語“患者”在本文中是指哺乳動物(例如，人或動物)。在一些實施方式中，患者患有癌症。

本文所述的藥物組合物可以通過將式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物與至少一種藥學上可接受的惰性成分(諸如載體、賦形劑、填充劑、潤滑劑、調味劑、緩衝劑等)組合來製備，所述至少一種藥學上可接受的惰性成分是基於所選擇的施用途徑和標準藥學實踐而選擇的，如在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,2005中所描述的，該文獻的公開內容據此全文以引用方式併入本文。活性成分和載體的相對比例可以通過例如化合物的溶解度和化學性質、選擇的施用途徑和標準藥學實踐來確定。

一些實施方式包括治療回應於對激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症的方法，所述方法包括向此有需要的患者施用治療有效量的式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，或本文所述的任何化合物或其藥學上可接受的鹽(“主題化合物”)，或包含主題化合物的藥物組合物。主題化合物是激酶(包括AGC組激酶(包括SGK1)的激酶)的抑制劑，其可以抑制癌細胞的增殖、使細胞凋亡、並減少癌細胞的增殖和轉移。在一些實施方式中，癌症或增殖性病患的類型包括乳腺癌，所述乳腺癌包括三陰性乳腺癌(TNBC)；乳腺癌轉移；甲狀腺癌，所述甲狀腺癌包括耐放射性碘治療甲狀腺癌；或者，回應於AGC激酶拮抗劑對AGC激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症。

一些實施方式包括方法，其降低與轉移性乳腺癌相關的死亡率；抑制或降低腫瘤起始細胞或癌症幹細胞的存活能力、或放射和/或化學抗性，或抑制細胞的上皮向間充質轉化(EMT)；加強癌症化療；或者治療、改善、預防或逆轉以下項，減緩以下項的進展，或減輕以下項的嚴重程度：回應於對激酶的抑制的自體免疫疾病或病症、炎性疾病或病症、遺傳性或基因疾病或病症、神經退 行性疾病或病症，或感染。

術語“治療有效量”在本文中是指足以進行以下的主題化合物或含有主題化合物的藥物組合物的量：足以有效抑制諸如AGC激酶的激酶，從而在治療患者的癌症、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症中提供益處，諸如延遲或最小化與疾病、病症或疾患相關的症狀，或改善疾病或其病因，或防止疾患的進一步發展，或減少預期不經治療就會發展的症狀的嚴重程度。

在一些替代實施方式中，提供了激酶的選擇性拮抗劑，所述激酶包括AGC組激酶中的激酶，諸如例如SGK(血清和糖皮質激素調節激酶)。在一些替代實施方式中，提供了用於治療、改善或預防三陰性乳腺癌的小分子化合物，三陰性乳腺癌在人乳腺癌中具有最差的預後。三陰性乳腺癌(有時縮寫為TNBC)是指不表達雌激素受體(ER)或黃體酮受體(PR)基因，並且不擴增表達Her2/neu的任何乳腺癌。在一些替代實施方式中，提供了用於治療、改善或預防甲狀腺癌，任選地耐放射性碘治療甲狀腺癌的小分子化合物。在一些替代實施方式中，提供了用於治療、改善或預防回應於對激酶的抑制的任何疾病、病症或感染，或減緩所述疾病、病症或感染的進展的小分子化合物，所述疾病、病症或感染包括例如自體免疫性疾患、炎性疾患或纖維化疾患，包括但不限於骨關節炎、類風濕性關節炎、肺纖維化、硬皮病或囊性纖維化。

在一些替代實施方式中，本文提供的SGK1抑制劑用作單一藥劑和/或與標準化療或免疫療法組合使用。在一些替代實施方式中，SGK1抑制劑可以增強癌症療法(例如放射療法/免疫療法或化療)的有效性，例如用於消除諸如TNBC細胞的癌細胞，例如同時降低化療的毒性。在一些替代實施方式中，本文提供的SGK1抑制劑與以下物質(結合，或在以下物質施用之前、期間或之後)施用：

- 化學治療劑，其中任選地所述化學治療劑包括阿黴素或卡鉑，或包括凋亡誘導物或有絲分裂抑制劑或抗微管抑制劑，或烷化劑，或拓撲異構酶抑制劑，或糖肽抗生素，或類固醇受體抑制劑，或基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，或mTOR(雷帕黴素的哺乳動物靶標)抑制劑，或大環內酯或含有大環內酯環的組合物，或芳香酶抑制劑；

- 細胞因數，其中任選地所述細胞因數是免疫調節劑，並且任選地所述免疫調節劑包括白細胞介素-2(IL-2)或干擾素(IFN)，並且任選地所述干擾素是α-IFN(干擾素-α)或γ-IFN；並且任選地，所述IL-2是重組IL-2、阿地白介素(aldesleukin)或普留淨(Proleukin)(Prometheus Laboratories)；

-H₂受體拮抗劑(H₂RA)、褪黑激素(或N-乙醯基-5-甲氧基色胺)、二甲雙脈或N,N-二甲基二胍，或喹啉(例如，氯喹)；

- 免疫檢查點阻斷劑，或阻斷跨膜程式性細胞死亡1蛋白(PD-1；也稱為CD279)與其配體PD-1配體1(PD-L1)之間相互作用的試劑，或伊匹單抗(CTLA-4 mAb)或尼伏單抗(PD-1mAb)、或派姆單抗(PD-1mAb)或蘭羅利珠單抗(PD-L1mAb)；

- 放射治療增強劑；

- 抗癌或抗腫瘤抗體，並且任選地所述抗癌或抗腫瘤抗體是阿侖單抗(alemtuzumab)、本妥昔單抗(brentuximab vedotin)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、abritumomab tiuxetan、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)，或曲妥單抗(trastuzumab)，或者

- 免疫調節劑，其中任選地所述免疫調節劑是來那度胺(例如，REVLIMID^TM)、泊馬度胺(例如，POMALYST^TM、IMNOVID^TM)，或阿普斯特(例如，OTEZLA^TM)。

本文提供的示例性化合物是藥物樣的並且在Caco-2滲透性測定中顯示細胞滲透。本文提供的SGK1抑制劑阻斷MDA-MB-231三陰性乳腺癌細胞和T683甲狀腺癌細胞的增殖。

在一些替代實施方式中，本文提供的化合物、組合物和方法可用於抑制或阻斷SGK1並加強多種癌症的化療，例如乳腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、結腸癌和宮頸癌。SGK1抑制劑可用於作為單一藥劑治療癌症，以及與標準化療組合以增強治療，例如通過使細胞凋亡來增強治療。

因此，本文提供的化合物、組合物和方法通過提供SGK1的小分子抑制劑解決本領域的問題，所述SGK1的小分子抑制劑可以抑制癌細胞的 增殖、實現凋亡，以及減少癌細胞的增殖和轉移。

雖然許多實施方式不受任何特定作用機制的限制，但假設某些腫瘤類型，包括TNBC和甲狀腺瘤在內，依賴於SGK1進行增殖、轉移和耐藥性。本文提供的SGK1抑制劑可為TNBC患者和甲狀腺癌患者提供新的靶向療法。此外，本文提供的SGK1抑制劑可以在組合療法中增強現有化療的有效性。本文提供的SGK1抑制劑表現出與會適用於臨床開發的化合物一致的藥物樣特性。因此，本文提供的化合物解決了迄今為止阻止鑒定治療上有價值的SGK1抑制劑的限制。本文提供的SGK1抑制劑適用於作為由SGK1活性介導的人類疾病的第一靶向療法進行開發。

在一些替代實施方式中，本文提供的化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可以作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物和單獨的非對映體形式存在。根據分子上各取代基的性質，可以存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩種旋光異構體，並且本文提供純的或部分純化的化合物形式的混合物中的所有可能的旋光異構體和非對映異構體。在一些替代實施方式中，本文提供的化合物包括任何比例的任何和所有現有異構體及其混合物。在一些替代實施方式中，本文的化合物作為純形式的異構體或作為與其他異構體的任何比例的混合物的一部分提供。

在一些替代實施方式中，提供了非對映異構體的獨立合成或它們的色譜分離，並且它們的絕對立體化學可以通過結晶產物或結晶中間體的x-射線晶體學確定，如果需要的話，所述結晶產物或結晶中間體是用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生的。

在一些替代實施方式中，分離外消旋混合物以分離各個對映體。分離可以通過本領域熟知的方法進行，諸如將化合物的外消旋混合物偶聯到對映體純的化合物以形成非對映異構體混合物，然後通過諸如分級結晶或色譜法的標準方法來分離各個非對映異構體。在一些替代實施方式中，偶聯反應包括使用對映體純的酸或堿形成鹽。然後可以通過裂解加入的手性殘基來將非對映異構體衍生物轉化為純對映體。化合物的外消旋混合物也可以通過使用手性固定相的色譜方法直接分離，所述方法是本領域熟知的。

在一些替代實施方式中，通過本領域熟知的方法，使用具有已知構型的光學純的起始材料或試劑，使用立體選擇性合成來製備化合物。

在一些替代實施方式中，將化合物用一種或多種原子進行同位素標記，所述原子的原子品質或質量數不同於自然界中最豐富的原子品質或質量數。可摻入本文提供的化合物中的同位素的示例包括氫、碳、氮、氧和氟的同位素，例如²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁹O或¹⁸F。在一些替代實施方式中，本文提供的化合物可以用替代同位素取代，例如用²H(氘)代替氫，以例如增加代謝穩定性和/或體內半衰期。在一些替代實施方式中，將化合物選擇性地修飾(例如，選擇性地氘化)，以修飾全部或僅部分反應性位元點，或化合物的作為體內化學修飾的位元點的部分，例如以用於改變其溶解度或藥代動力學，例如代謝特徵或半衰期。在一些替代實施方式中，本文提供的化合物、其前藥和這些化合物的藥學上可接受的鹽可以含有上述同位素和/或其他原子的同位素。

製品、試劑盒

還提供了用於實施本文提供的方法的製品和試劑盒。在一些替代實施方式中，提供了製品和試劑盒，所述製品和試劑盒包括實施本文提供的方法所需的所有組分。

提供了包括用於實施本文提供的方法的組合物和/或說明書的試劑盒。在一些替代實施方式中，提供了試劑盒，所述試劑盒包括：用於實施本文提供的方法的組合物，任選地包括使用其的說明書。

本文公開了試劑盒，所述試劑盒包含治療有效量的式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物或本文所述的任何化合物或其藥學上可接受的鹽(“主題化合物”)，或包含主題化合物的藥物組合物，所述試劑盒用於治療回應於對SGK1的激酶的抑制的癌症、腫瘤、轉移或發育不良或功能障礙的細胞病症。

實施例

這些具體實施例應被解釋為僅是說明性的，並且不以任何方式限制本發明的其餘部分或本文提供的其他實施方式。

示例性組合物的一般合成方案

可以使用本領域技術人員已知的技術和程式，根據以下一般方案製備本文提供的式S1-8化合物。在一些替代實施方式中，示例性化合物的雙環體系可以由式S1-1化合物製得，如以下方案中所示。其它式S1-8化合物可以由式S1-1化合物的相關衍生物製備，因為該雜環系代表本文提供的化合物的核心結構。

本領域普通技術人員將認識到，可以通過對式S1-8的核心結構的選擇性反應性來形成不同類型的化學鍵，並且保護基團(在以下方案中表示為“PG”)可為實現反應性所希望的或所必需的。將保護基團併入其他反應配偶體以引入到式S1-8的核心結構上也可為希望的或必需的。針對某些反應條件選擇合適的保護基團和引入或去除所述保護基團的條件對於本領域普通技術人員來說是熟知的。常規保護基團描述於Greene,T.M.和Wuts,P.G.M.，第三版，John Wiley & Sons,1999中，並據此以引用方式併入。

一般方案1

一些式S1-8化合物的一般途徑示於下面的方案1中。

如方案1所示，通過諸如N-溴代琥珀醯亞胺的親電子鹵化劑在諸如N,N-二甲基甲醯胺的適當溶劑中的作用，式S1-1的化合物可以在3-位經歷選擇性鹵化以得到式S1-2的化合物。反應通常在0℃與40℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至12小時。

在鹵化之後，可期望在核心結構的NH上引入保護基團以提供式S1-3的化合物。在諸如二氯甲烷的適當溶劑中的堿(諸如三乙胺或氫氧化鈉)存在下，用適當的親電試劑(諸如二叔丁基二碳酸酯或對甲苯磺醯氯)處理式S1-2化合物，將保護基團引入到了該分子上。通過使用催化劑(諸如4-二甲基氨基吡啶或四丁基硫酸氫銨)，可以加速這種反應。反應通常在0℃與100℃之間的溫 度下進行，反應時間為1小時至72小時。可以在類似條件下使用合適的親電試劑引入替代的保護基團，所述親電試劑為例如2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯、氯甲基甲基醚或三異丙基甲矽烷基氯。與這種親電試劑的反應通常在堿(諸如三乙胺或氫化鈉)存在下，在適當的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在0℃與100℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

式S1-5化合物可以從式S1-3化合物，通過經由親核芳族取代反應與適當的親核試劑S1-4反應而製備。S1-4型的典型親核試劑包括醇、胺、硫醇和碳親核試劑。這種反應可以使用適當的堿(諸如氫化物、碳酸鹽或叔胺)和在適當的溶劑(諸如1,4-二噁烷或二甲基亞碸)中進行。反應也可在不存在溶劑的情況下進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

式S1-7的化合物可以通過S1-5與含有硼原子的烷基或芳族試劑S1-6(諸如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽)之間的交叉偶聯反應來製備，以通過Suzuki反應形成碳-碳鍵。這些反應在配體(通常是膦化合物)存在下和在適當的溶劑(如1,4-二噁烷)中使用諸如鈀(0)的適當的金屬預催化劑進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。或者，這種碳-碳鍵可以在類似的條件下形成，其中硼原子被另一種金屬如鎂或鋅取代。

最後，去除保護基團(脫保護)將得到式S1-8化合物。在每種情況下，基於保護基團的性質來選擇合適的脫保護條件，因為保護基團按照設計與某些反應條件正交。用適當的試劑如三氟乙酸、鹽酸、氫氧化鈉或四丁基氟化銨處理受保護的式S1-7化合物，去除保護基團並顯示出NH部分。脫保護反應可以在沒有溶劑的情況下發生，或者可以在適當的溶劑如四氫呋喃或甲醇中，在-40℃與100℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

方案1

一般方案2

本領域普通技術人員將認識到，有時可希望以使得硼酸化和溴化物質從方案1中所示的物質逆轉的方式進行Suzuki反應。這種方法的一般示例在下面的方案2中示出。

在Miyaura硼化條件下，式S1-5化合物通過與雙(頻哪醇合)二硼的反應，可以轉化為相應的式S2-1的硼酸化化合物。此類反應在配體(通常是膦化合物)存在下和在適當的溶劑(如1,4-二噁烷)中使用諸如鈀(0)的適當的金屬預催化劑進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。式S2-1化合物可以從諸如硼酸酯、硼酸或這些物質的混合物的反應物中分離。式S2-1化合物也可以通過金屬-鹵基交換和與適當的親電試劑如三異丙基硼酸酯反應來製備。金屬-鹵基交換通常在適當的金屬化試劑(如正丁基鋰或鎂)存在下，在溶劑(諸如四氫呋喃或二乙醚)中，在-78℃與40℃之間的溫度下進行，反應時間在1小時與12小時之間。用合適的硼親電試劑如三異丙基硼酸 鹽或2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷處理金屬化中間體，提供式S2-1的硼酸化化合物。硼酸化通常在-78℃與100℃之間的溫度下進行，反應時間在1小時與24小時之間。式S2-1化合物可以從諸如硼酸酯、硼酸或這些物質的混合物的反應物中分離。

然後，式S2-1化合物可以與式S2-2的合適的烷基或芳基溴化物進行Suzuki偶聯反應，以提供式S1-7化合物。這些反應在配體(通常是膦化合物)存在下和在適當的溶劑(如1,4-二噁烷)中使用諸如鈀(0)的適當的金屬預催化劑進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

通過先前在方案1中所述的方法從式S1-7化合物中去除保護基團(脫保護)，將得到式S1-8化合物。

方案2

一般方案3

一些式S1-8化合物的另一種一般途徑示於下面的方案3中。

式S3-1的化合物可以通過S1-3與含有硼原子的烷基或芳族試劑S1-6(諸如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽)之間的交叉偶聯反應來製備，以通過 Suzuki反應形成碳-碳鍵。這些反應在配體(通常是膦化合物)存在下和在適當的溶劑(如1,4-二噁烷)中使用諸如鈀(0)的適當的金屬預催化劑進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。或者，這種碳-碳鍵可以在類似的條件下形成，其中硼原子被另一種金屬如鎂或鋅取代。

用適當的式S1-4親核試劑(諸如醇、胺、硫醇或碳親核試劑)處理式S3-1化合物可通過親核芳族取代反應產生式S1-7化合物。這種反應可以使用適當的堿(諸如氫化物、碳酸鹽或叔胺)和在適當的溶劑(諸如1,4-二噁烷或二甲基亞碸)中進行。反應也可在不存在溶劑的情況下進行。反應通常在0℃與100℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

後續脫保護步驟然後將提供式S1-8化合物。用適當的試劑如三氟乙酸、氯化氫、鹽酸或四丁基氟化銨處理受保護的式S1-7化合物，去除保護基團並顯示出NH部分。脫保護反應可以在沒有溶劑的情況下發生，或者可以在適當的溶劑如四氫呋喃或甲醇中，在-40℃與100℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

方案3

一般方案4

如以上方案2中所述，本領域普通技術人員將認識到，有時可 希望以使得硼酸化和溴化物質從方案3中所示的物質逆轉的方式進行Suzuki反應。這種方法的一般示例在下面的方案4中示出。

在Miyaura硼化條件下，式S1-3化合物通過與雙(頻哪醇合)二硼的反應，可以轉化為相應的式S4-1的硼酸化化合物。此類反應在配體(通常是膦化合物)存在下和在適當的溶劑(如1,4-二噁烷)中使用諸如鈀(0)的適當的金屬預催化劑進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。式S4-1化合物可以從諸如硼酸酯、硼酸或這些物質的混合物的反應物中分離。式S4-1化合物也可以通過金屬-鹵基交換和與適當的親電子試劑如三異丙基硼酸酯反應來製備。金屬-鹵基交換通常在適當的金屬化試劑(如正丁基鋰或鎂)存在下，在溶劑(諸如四氫呋喃或二乙醚)中，在-78℃與40℃之間的溫度下進行，反應時間在1小時與12小時之間。用合適的硼親電試劑如三異丙基硼酸鹽或2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷處理金屬化中間體，提供式S4-1的硼酸化化合物。硼酸化通常在-78℃與100℃之間的溫度下進行，反應時間在1小時與24小時之間。式S4-1化合物可以從諸如硼酸酯、硼酸或這些物質的混合物的反應物中分離。

然後，式S4-1化合物可以與式S2-2的合適的烷基或芳基溴化物進行Suzuki偶聯反應，以提供式S3-1化合物。這些反應在配體(通常是膦化合物)存在下和在適當的溶劑(如1,4-二噁烷)中使用諸如鈀(0)的適當的金屬預催化劑進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

用適當的親核試劑(諸如醇、胺、硫醇或碳親核試劑)處理式S3-1化合物可通過親核芳族取代反應產生式S1-7化合物，如先前在方案3中所述。

通過先前在方案1中所述的方法從式S1-7化合物中去除保護基團(脫保護)，將得到式S1-8化合物。

方案4

一般方案5

在某些情況下，可期望使用雙功能試劑進行親核取代反應，其中必須區分同一分子中的兩個可能的親核體。本領域普通技術人員應理解，在典型的反應條件下，有時可能無法完全區分反應性位點，並且在這種情況下，可期望使用這樣的試劑，在所述試劑中可能的親核體中的一種被保護基團掩蓋。這種方法的一般示例在下面的方案5中示出。

式S5-2的化合物可以從式S3-1化合物經由與適當的試劑S5-1反應來製備，所述適當的試劑S5-1可以含有醇、胺、硫醇或碳親核試劑。這種反應可以使用適當的堿(諸如氫化物、碳酸鹽或叔胺)和在適當的溶劑(諸如1,4-二噁烷或二甲基亞碸)中進行。反應也可在不存在溶劑的情況下進行。反應通常在0℃與100℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

本領域普通技術人員將認識到，最常見的保護基團對某些反應條件是穩定的而對其它反應條件不是穩定的，並且具有兩個保護基團(PG₁和PG₂)的化合物(諸如式S5-2化合物)可以分階段脫保護。例如，PG₂可在強酸性條件下脫保護，而PG₁不會。下面的方案5顯示了一種順序，其中在PG₁不反應的條件下去除PG₂，以提供式S5-3化合物。可期望純化式S5-3化合物，或者可以將其攜帶至後續的第二脫保護步驟而無需純化。

用PG₁是反應性的適當替代反應條件處理式S5-3化合物，會去除PG₁以得到式S1-8化合物。

方案5

一般方案6

本領域普通技術人員將認識到，在一些情況下，具有兩個保護基團(PG₁和PG₂)的化合物(諸如式S5-2化合物)可以分階段脫保護，其中脫保護步驟的順序與方案5中所示的順序顛倒。例如，PG₁可在強鹼性條件下脫保護，而PG₂不會。下面的方案5顯示了一種順序，其中在PG₂不反應的條件下去除PG₁，以提供式S6-1化合物。可期望純化式S6-1化合物，或者可以將其攜帶至後續的第二脫保護步驟而無需純化。

用合適的替代反應條件處理式S6-1化合物會去除PG₁，以得到式S1-8化合物。這種方法的一般示例在下面的方案6中示出。

方案6

一般方案7

本領域普通技術人員將認識到，在一些情況下，具有兩個保護基團(PG₁和PG₂)的化合物(諸如式S5-2化合物)可以在以單個反應步驟(全域脫保護)去除所有保護基團的條件下脫保護。在一些情況下，PG₁和PG₂將在相同條件(例如，用強酸處理)下被去除。在另一些情況下，反應將以逐步的方式進行，使得不必分離部分脫保護的中間體。這種方法的一般示例在下面的方案7中示出。

方案7

一般方案8

在一些情況下，可期望通過除標準鈀介導的反應性之外的方法在雜環核的3-位引入官能團。光氧化還原催化能夠實現芳基溴化物與烷基溴化物之間的偶聯以形成碳-碳鍵。一般示例在下面的方案8中示出。式S1-3化合物可以與式S2-2化合物反應，其中R¹是烷基、環烷基或雜環烷基。這種反應通常在銥催化劑存在下進行，銥催化劑通常含有銥原子的聯吡啶配體，諸如Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6。此類反應通常還在第二金屬預催化劑(諸如鎳(II))的存在下進行，並且還可以在添加劑(諸如三(三甲基甲矽烷基))矽烷的存在下進行。 這種反應在連續暴露於光源(通常為藍色LED光(波長範圍為約400nm至500nm))下進行。光氧化還原反應在合適的溶劑中進行，所述合適的溶劑為諸如乙二醇二甲醚、乙腈或乙醚。反應通常在20℃與60℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

在如本文所述的適當條件下，式S3-1化合物與式S5-1親核試劑之間的後續反應將提供式S5-2化合物。如本文所述，將式S5-2中間體脫保護，將得到式S1-8產物。

方案8

一般方案9

在一些情況下，可期望在雜環核的5-位引入官能團，使得U是碳原子並被R⁵取代。必須首先通過與親電試劑如三異丙基甲矽烷基氯或2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯反應，來將合適的保護基引入式S9-1化合物上，以產生式S9-2中間體。然後式S9-2化合物可以用適當的強鹼(諸如仲丁基鋰或叔丁基鋰)在5-位特異地去質子化，並用親電試劑處理，以提供式S9-3化合物。合適的親電試劑可包括甲基碘、甲基氯甲酸酯、甲基氰基甲酸酯、四溴化碳，或本領域普通技術人員已知的其他此類親電試劑。此類反應在合適的溶劑(諸如四氫呋 喃或乙醯)中執行，並且通常在-78℃與0℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至24小時。這種位點選擇性烷基化的一般示例在下面的方案9中顯示。本領域普通技術人員應理解，式S9-3化合物是用於本文所述的其他一般方案中所示類型的反應的合適中間體。在一個一般示例中，如以下方案9中所示，式S9-2化合物與式S5-1親核試劑反應以產生式S9-3中間體。後續的選擇性溴化和與式S1-6的硼酸或硼酸酯反應將產生式S9-5的受保護中間體。如本文所述，將這種中間體脫保護，將得到式S9-7化合物。

方案9

一般方案10

本領域普通技術人員應理解，對於給定的具有兩個反應性鹵基 的式S10-1化合物，可以實行選擇性反應性以區分兩個反應性位點。這種選擇性的一般示例在下面的方案10中顯示。

可以通過先前的一般方案中描述的方法將合適的保護基團引入式S10-1的二氯化物化合物上。後續在適當的溶劑中並在合適的堿存在下與式S5-1的親核試劑反應，將得到式S10-3化合物作為主要產物，如方案10中所示。用適當的碘化劑如N-碘代琥珀醯亞胺處理式S10-3化合物將導致選擇性碘化，以提供式S10-4化合物。本領域普通技術人員將認識到，式S10-4中間體與式S1-6親電試劑之間的反應將主要在碘化部位發生以得到式S10-5的產物。式S10-5化合物的後續脫保護，如本文所述，將提供式S10-6化合物。

方案10

一般方案11

本領域普通技術人員應理解，式S10-5中間體可通過與合適的式S11-1親核試劑(諸如硼酸或硼酸酯)反應而轉化，以形成碳-碳鍵並提供式S11-2化合物，如以下方案11中所示，以通過Suzuki反應形成碳-碳鍵。這些反應在配體(通常是膦化合物)存在下和在適當的溶劑(如1,4-二噁烷)中使用諸如鈀(0)的適當的金屬預催化劑進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。或者，這種碳-碳鍵可以在類似的條件下形成，其中硼原子被另一種金屬如鎂或鋅取代。式S11-2化合物的後續脫保護，如本文所述， 將提供式S11-3化合物。

方案11

一般方案12

本領域普通技術人員應理解，式S10-5中間體可以通過與合適的式S12-1的氮親核試劑反應而被轉化，以形成碳-氮鍵並產生式S12-2化合物。這種反應可以在金屬預催化劑如鈀(0)存在下，在配體(通常是膦化合物)存在下且在適當的溶劑(如1,4-二噁烷)中執行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

或者，式S12-2化合物可以通過在親核芳族取代條件下式10-5化合物與式S12-1的胺之間的反應來製備。這種反應可以使用適當的堿(諸如氫化物、碳酸鹽或叔胺)和在適當的溶劑(諸如1,4-二噁烷或二甲基亞碸)中進行。反應也可在不存在溶劑的情況下進行。反應通常在40℃與200℃之間的溫度下進行，反應時間為1小時至72小時。

如本文所述，隨後將式S12-2化合物脫保護，將提供式S12-3化合物。

方案12

實驗程式

除非在實施例中另有說明，否則所有合成化學在標準實驗室玻璃器皿中執行。商業試劑按原樣使用。¹HNMR在Bruker Avance 300^TM上在300MHz下或在Bruker Avance DRX^TM 500上在500MHz下進行。對於複雜的分裂模式，將表觀分裂列表。使用儀器軟體在Biotage Initiator中執行微波反應以控制加熱時間和壓力。在二氧化矽(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G，0.2mm，UV254指示劑或EMD TLC矽膠60G，F254指示劑)上執行分析性薄層色譜，並在UV光下或通過如所示進行染色而視覺化。手動執行矽膠色譜，或用Isco CombiFlash^TM進行梯度洗脫。使用配備有Gemini^TM 5μm NX-C18柱(100×30mm)的Wufeng LC-100^TM儀器來執行製備型HPLC。

分析型LCMS(液相層析質譜儀，Liquid Chromatograph/Mass Spectrometer)方法A：具有可變波長檢測器和Agilent 6140^TM單四極杆質譜儀的Agilent 1200^TM系統，交替正負離子掃描。保留時間根據提取的220nm UV色譜圖確定。HPLC柱：Kinetex^TM，2.6μm，C18，50×2.1mm，保持在40℃。HPLC梯度：1.0mL/min，95：5：0.1的水：乙腈：甲酸至5：95：0.1的水：乙腈：甲酸中2.0分鐘，保持0.5分鐘。

分析型LCMS方法B：具有可變波長檢測器和Shimadzu LCMS- 2020^TM單四極杆質譜儀的Shimadzu^TM系統，交替正負離子掃描。保留時間根據提取的220nm UV色譜圖確定。HPLC柱：Kinetex^TM，2.6μm，C18，50×2.1mm，保持在40℃。HPLC梯度：1.0mL/min，95：5的水：乙腈(含20mM碳酸氫銨)至20：80的水：乙腈(含20mM碳酸氫銨)中2.0分鐘，保持0.5分鐘。

分析型LCMS方法C：具有可變波長檢測器和Shimadzu LCMS-2020單四極杆質譜儀的Shimadzu^TM系統，交替正負離子掃描。保留時間根據提取的220nm UV色譜圖確定。HPLC柱：Kinetex^TM，2.6μm，C18，50×2.1mm，保持在40℃。HPLC梯度：1.0mL/min，95：5的水：乙腈(含10mM碳酸銨)至20：80的水：乙腈(含10mM碳酸銨)中2.0分鐘，保持0.5分鐘。

分析型LCMS方法D：具有可變波長檢測器和Shimadzu LCMS-2020單四極杆質譜儀的Shimadzu^TM系統，交替正負離子掃描。保留時間根據提取的220nm UV色譜圖確定。HPLC柱：Kinetex^TM，2.6μm，C18，50×2.1mm，保持在40℃。HPLC梯度：1.0mL/min，95：5的水：乙腈(含20mM碳酸氫銨)至20：80的水：乙腈(含20mM碳酸氫銨)中1.5分鐘，保持3.0分鐘。

分析型LCMS方法E：具有可變波長檢測器和Shimadzu LCMS-2020^TM單四極杆質譜儀的Shimadzu^TM系統，交替正負離子掃描。保留時間根據提取的220nm UV色譜圖確定。HPLC柱：Kinetex^TM，2.6μm，C18，50×2.1mm，保持在40℃。HPLC梯度：1.0mL/min，95：5：0.1的水：乙腈：甲酸至5：95：0.1的水：乙腈：甲酸中2.0分鐘，保持0.5分鐘。

分析型LCMS方法F：具有可變波長檢測器和Shimadzu LCMS-2020^TM單四極杆質譜儀的Shimadzu^TM系統，交替正負離子掃描。保留時間根據提取的220nm UV色譜圖確定。HPLC柱：Kinetex^TM，2.6μm，C18，50×2.1mm，保持在40℃。HPLC梯度：1.0mL/min，95：5的水：乙腈(含有10mM甲酸銨)至20：80的水：乙腈(含有10mM甲酸銨)中2.0分鐘，保持0.5分鐘。

分析型LCMS方法G：具有可變波長檢測器和Agilent 6140^TM單四極杆質譜儀的Agilent 1200^TM系統，交替正負離子掃描。保留時間根據提取的220nm UV色譜圖確定。HPLC柱：Kinetex^TM，2.6μm，C18，50×2.1mm，保持在40℃。HPLC梯度：1.0mL/min，95：5的水：乙腈(含有10mM甲酸銨)至 20：80的水：乙腈(含有10mM甲酸銨)中2.0分鐘，保持0.5分鐘。

分析型LCMS方法H：具有可變波長檢測器和Shimadzu LCMS-2020^TM單四極杆質譜儀的Shimadzu^TM系統，交替正負離子掃描。保留時間根據提取的220nm UV色譜圖確定。HPLC柱：Kinetex^TM，2.6μm，C18，50×2.1mm，保持在40℃。HPLC梯度：1.0mL/min，95：5的水：乙腈(含有10mM甲酸銨)至20：80的水：乙腈(含有10mM甲酸銨)中1.5分鐘，保持3.0分鐘。

製備1：3-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

步驟1

3-溴-4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(P1-1a)

在0℃下向4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4.07g，29.9mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(250mL)溶液中分批加入N-溴代琥珀醯亞胺(6.20g，34.8mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將反應用水(200mL)淬滅，收集沉澱物以得到標題化合物(4.06g，18.9mmol,63%)，為灰白色固體。

LCMS方法A：99%，t _R 1.328min，m/z=215.0[M+H]⁺

步驟2

3-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(P1-1)

向3-溴-4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(800mg，3.73mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中分批加入氫化鈉(礦物油中的60%分散體，224mg，5.59mmol)。在0℃下向反應混合物中滴加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(724μL，4.11mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。向反應混合物中加 入水(20mL)，並用乙酸乙酯(2×20mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(4：1)洗脫，以得到標題化合物(1.10g，3.19mmol，85%)，為淺黃色固體。

LCMS方法A：95%，t _R 2.067min，m/z=345.0[M+H]⁺

製備2：N-(4-(4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄基)甲磺醯胺

N-(4-(4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄基)甲磺醯胺(P2-1)

在氬氣氛下，將3-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(766mg，2.26mmol)、(4-甲磺醯氨基甲基苯基)硼酸(554mg，2.42mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(80mg，0.109mmol)和碳酸氫鈉(924mg，11.0mmol)的混合物在1,4-二噁烷(15.2mL)和水(5mL)的混合物中在100℃下攪拌20小時。蒸發反應混合物，並將殘餘物通過矽膠色譜法純化，用二氯甲烷：正己烷(50：50→100：0)洗脫。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(400mg，0.890mmol，40%)，為無色油狀物。

LCMS方法A：100%，t _R 1.874min，m/z=450.1[M+H]⁺

通過相同的一般方法製備以下化合物：

製備3：4-[4-氟-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基磺醯基苯甲醯胺

步驟1

2-[[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(P3-1a)

在氬氣下，將2-[[(3-溴-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基矽烷(1.30g，3.76mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(3.80g，15.1mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(570mg，1.20mmol)、乙酸鈀(II)(194mg，0.864mmol)和三乙胺(2.1mL，15.0mmol)的混合物在甲苯(31mL)中在120℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用庚烷：乙酸乙酯(100：0→90：10)洗脫以得到標題化合物(1.15g，2.93mmol，78%)，為淺黃色半固體。

LCMS方法D：90%，t _R=2.582min，m/z=393.3[M+H]⁺

步驟2

4-[4-氟-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基磺醯基苯甲醯胺(P3-1)

在氬氣下，將2-[[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(180mg，0.459mmol)、2-(4-溴苯基)-N-甲基磺醯基乙醯胺(106mg，0.381mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15mg，0.021mmol)和2M碳酸鉀水溶液(572μL，1.14mmol)的混合物在1,4-二噁烷(3mL)中在100℃下攪拌4小時。蒸發反應混合物。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇(100：2→10：1)洗脫，以得到標題化合物(164mg，0.354mmol，76%)，為棕色油狀物。

LCMS方法B：84%，t _R=1.972min，m/z=464.2[M+H]⁺

通過相同的一般方法製備以下化合物：

製備4：2-[[3-溴-4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基[吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷

2-[[3-溴-4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(P4-1)

向(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲醇(288mg，2.01mmol)的無水二甲基亞碸(6mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，88mg，2.20mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。向該混合物中加入2-[[3-溴-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(347mg，1.00mmol)的無水二甲基亞碸(4mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌7小時。將反應混合物倒入冰水(100 mL)中。用二氯甲烷(2×50mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇：三乙胺(100：2：1)洗脫。將殘餘物在二氯甲烷(20mL)和水(10mL)之間分配。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發，以得到標題化合物(290mg，0.619mmol，61%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：93%，t _R=1.307min，m/z=468.1[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.65(s,1H),6.78(d,J=5.6Hz,1H),5.55(s,2H),3.91(s,2H),3.54-3.45(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.18(s,3H),1.69(ddd,J=13.2,9.4,3.8Hz,2H),1.52-1.44(m,2H),1.12(s,3H),0.81(t,J=8.0Hz,2H),-0.09(s,9H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

製備5：N-[(4-溴苯基)甲基磺醯基]乙醯胺

步驟1

(4-溴苯基)甲磺醯胺(P5-1a)

在0℃下，向(4-溴苯基)甲磺醯氯(250mg，0.927mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入25%氫氧化銨水溶液(20mL)。將反應混合物在5℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮至20mL。收集沉澱物，用水(2×2mL)洗滌固體，以得到標題化合物(206mg，0.823mmol，88%)，為白色粉末。

LCMS方法A：100%，t _R=1.089min，m/z=248.0[M-H]^-

步驟2

N-[(4-溴苯基)甲基磺醯基]乙醯胺(P5-1)

向(4-溴苯基)甲磺醯胺(180mg，0.720mmol)的吡啶(4.5mL)溶液中加入乙酸酐(204μL，2.16mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(4.4mg，0.036mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發反應混合物，用水(10mL)研磨殘餘物，以得到標題化合物(182mg，0.625mmol，86%)，為白色粉末。

LCMS方法A：100%，t _R=1.183min，m/z=290.0[M-H]^-

製備6：2-(4-溴苯基)-N-甲基磺醯基乙醯胺

2-(4-溴苯基)-N-甲基磺醯基乙醯胺(P6-1)

向2-(4-溴苯基)乙酸(914mg，4.25mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(1.38g，8.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入甲磺醯胺(808mg，8.50mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.27mL，8.50mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用水(1×20mL)、10%硫酸氫鉀水溶液(1×20mL)和水(1×20mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物用二乙醚 (10mL)研磨，以得到標題化合物(798mg，2.73mmol，64%)，為白色粉末。

LCMS方法A：100%，t _R=1.203min，m/z=290.0[M-H]^-。

製備7：1-[4-(羥甲基)-1-呱啶基]-3-甲基丁-1-酮

1-[4-(羥甲基)-1-呱啶基]-3-甲基丁-1-酮(P7-1)

在0℃下，向4-呱啶基甲醇(500mg，4.34mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.50mL，8.68mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入異戊醯氯(550μL，4.56mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物用水(1×20mL)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發，以得到標題化合物(823mg，4.12mmol，94%)，為黃色油狀物。

LCMS方法B：96%，t _R=1.364min，m/z=200.1[M+H]⁺。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

製備8：(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲醇

(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲醇(P8-1)

在氬氣下，在室溫下向N-Boc-4-甲基呱啶-4-羧酸乙酯(3.90g，14.4mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(40mL)溶液中滴加氫化鋁鋰(1M在四氫呋喃中，17.2mL，17.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物加熱至60℃達16小時。通過在10℃下滴加10%碳酸鈉水溶液(10mL)淬滅反應。過濾混合物，並分離濾液層。將有機層用鹽水(1×30mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(1.79g，12.5mmol，87%)，為無色油狀物。

LCMS方法B：低UV吸收，100%，t _R=0.209min，m/z=144.2[M+H]⁺

TLC：Rf=0.29，CHCl₃：MeOH：TEA=100：10：1(通過PMA視覺化)

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 3.39(s,2H),2.65-2.54(m,2H),2.39-2.24(m,2H),2.34(s,3H),1.70-1.56(m,2H),1.46-1.35(m,2H),0.96(s,3H)。

製備9：1-[4-(2-羥乙基)-1-呱啶基]乙酮

步驟1

2-(1-乙醯基-4-呱啶基)乙酸乙酯(P9-1a)

在室溫下向2-(4-呱啶基)乙酸乙酯(500mg，2.92mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(10mL)溶液中加入吡啶(353μL，4.38mmol)。向該混合物中滴加乙醯氯(310μL，4.38mmol)在新蒸餾的四氫呋喃(10mL)中的溶液，同時將溫度保持在0-5℃之間。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發反應混合物，將殘餘物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發，以得到標題化合物(560mg，2.62mmol，89%)，為無色油狀物。

LCMS方法C：97%，t _R=1.479min，m/z=214.2[M+H]⁺

步驟2

1-[4-(2-羥乙基)-1-呱啶基]乙酮(P9-1)

向2-(1-乙醯基-4-呱啶基)乙酸乙酯(506mg，2.37mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(13mL)溶液中分三等份加入硼氫化鋰(415mg，19.05mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌6小時。將反應用10%碳酸鈉水溶液(2mL)淬滅，並將混合物在室溫下攪拌1小時並蒸發。將殘餘物溶於水(10mL)中，並通過加入乙酸中和混合物。用二氯甲烷(3×10mL)提取水層。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇(100：0→100：2)洗脫，以得到標題化合物(190mg，1.11mmol，47%)，為無色油狀物。

LCMS方法C：96%，t _R=0.419min，m/z=172.3[M+H]⁺

通過相同的一般方法製備以下化合物：

製備10：1-乙醯基-4-甲基呱啶-4-羧酸乙酯

1-乙醯基-4-甲基呱啶-4-羧酸乙酯(P10-1)

將N-Boc-4-甲基呱啶-4-羧酸乙酯(10.0g，36.8mmol)和氯化氫(4.2 M在1,4-二噁烷溶液中，100mL，420mmol)的溶液在室溫下攪拌1小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於吡啶(150mL)中。在室溫下向該溶液中滴加乙酸酐(7.0mL，73.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發混合物，並將殘餘物在乙酸乙酯(250mL)和鹽水(100mL)之間分配。用乙酸乙酯(1×100mL)提取水層。用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並蒸發，以得到標題化合物(8.38g，39.3mmol)，為淺黃色油狀物，其在無需純化的情況下使用。

LCMS方法B：97%，t _R=1.587min，m/z=214.1[M+H]⁺

製備11：1-[4-(羥甲基)-4-甲基-1-呱啶基]乙酮

1-[4-(羥甲基)-4-甲基-1-呱啶基]乙酮(P11-1)

向1-乙醯基-4-甲基呱啶-4-羧酸乙酯(500mg，2.34mmol)的新鮮蒸餾的四氫呋喃(13mL)溶液中分三等份加入硼氫化鋰(408mg，18.7mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌40小時。將反應用10%碳酸鈉水溶液(3mL)淬滅，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物以去除四氫呋喃，通過加入5%乙酸水溶液(20mL)酸化至pH 4，並用氯仿：異丙醇(3：1，3×15mL)提取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(350mg，2.04mmol，87%)，為無色油狀物。

L℃MS方法B：98%，t _R=0.527min，m/z=172.2[M+H]⁺

製備12：(1-乙基-4-甲基-4-呱啶基)甲醇

(1-乙基-4-甲基-4-呱啶基)甲醇(P12-1)

在氬氣氛下，在0℃下向1-乙醯基-4-甲基呱啶-4-羧酸乙酯(100mg，0.583mmol)的無水四氫呋喃(1mL)溶液中滴加氫化鋁鋰(1M在四氫呋喃中，670μL，0.670mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。通過在10℃下滴加10%碳酸鈉水溶液(2mL)淬滅反應。將混合物用水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)稀釋並過濾。分離濾液層。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發，以得到標題化合物(47mg，0.299mmol，51%)，為黃色油狀物，其在無需純化的情況下使用。

LCMS方法B：低UV吸收，42%，t _R=0.229min，m/z=158.2[M+H]⁺。

製備13：2-[(5-溴-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷

步驟1

(4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基矽烷(P13-1a)

在0℃下向氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，2.14g，53.5mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的懸浮液中滴加4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5.77g，42.46mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(58mL)溶液。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。在0℃下向混合物中滴加三異丙基甲矽烷基氯(10mL，46.71mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(12mL)溶液30分鐘。將反應混合物溫熱至室溫，並將混合物在室溫下攪拌42小時。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，並用二氯甲烷(4×200mL)提取混合物。將合併的有機層用水(2×200mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(8.51g，29.14mmol，68%)，為淺黃色液體。

LCMS方法A：99%，t _R=2.242min，m/z=293.2[M+H]⁺

步驟2

(5-溴-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基矽烷(P13-1b)

在氬氣下，在-78℃下向(4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基矽烷(1.0g，3.43mmol)的蒸餾四氫呋喃(25mL)溶液中滴加仲丁基鋰(1.4M在環己烷中，5.38mL，7.53mmol)15分鐘。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下向反應混合物中滴加四溴化碳(2.84g，8.46mmol)的蒸餾四氫呋喃(12.5mL)溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將反應用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅，並用正庚烷(2×30mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷洗脫，以得到標題化合物(1.11g，3.00mmol，87%)，為白色結晶固體。

LCMS方法H：100%，t _R=3.850min，m/z=371.0[M+H]⁺

步驟3

5-溴-4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(P13-1c)

在室溫下向(5-溴-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基矽烷(2.40g，6.49mmol)的蒸餾四氫呋喃(24mL)溶液中加入四丁基氟化銨(1M在四氫呋喃中，6.50mL，6.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合 物用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2×80mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(1.19g，5.53mmol，85%)，為淺黃色結晶固體。

LCMS方法A：99%，t _R=1.319min，m/z=215.0[M+H]⁺

步驟4

2-[(5-溴-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(P13-1)

在0℃下向氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，129mg，3.22mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的懸浮液中滴加5-溴-4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(552mg，2.58mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(5.5mL)溶液5分鐘。將混合物在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下向混合物中滴加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(500μL，2.84mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液10分鐘。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物倒入冰水(100mL)中並用二氯甲烷(3×50mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至85：15)洗脫，以得到標題化合物(703mg，2.04mmol，79%)，為無色液體。

LCMS方法A：98%，t _R=1.972min，m/z=345.1[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.45(d,J=8.9Hz,1H),7.77(d,J=3.6Hz,1H),6.68(d,J=3.6Hz,1H),5.63(s,2H),3.51(t,J=7.9Hz,2H),0.81(t,J=8.0Hz,2H),-0.11(s,9H)。

製備14：4-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶

步驟1

4-氯-3-碘-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(P14-1a)

在0℃下向4-氯-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(2.00g，13.07mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(17mL)溶液中加入N-碘代琥珀醯亞胺溶液(3.24g，14.38mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入水(300mL)中。收集沉澱物，用水(100mL)洗滌固體，以得到標題化合物(3.08g，11.04mmol，85%)，為黃色粉末。

LCMS方法F：88%，t _R=1.780min，m/z=279.1[M+H]⁺

步驟2

4-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(P14-1)

在5℃下向氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，560mg，13.98mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中的懸浮液中滴加4-氯-3-碘-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(3.00g，10.75mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液。將混合物在5℃下攪拌30分鐘。向該混合物中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(2.1mL，11.83mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液，將反應混合物在5℃下攪拌2小時。將反應用水(720mL)淬滅，並將混合物用乙酸乙酯(3×250mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2×150mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(2.26g，5.52mmol，51%)，為灰白色粉末。

LCMS方法F：90%，t _R=2.932min，m/z=410.0[M+H]⁺

製備15：4-[[3-溴-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3- b]吡啶-4-基]甲氧基]呱啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1

1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(P15-1a)

在0℃下向氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，198mg，4.95mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的懸浮液中滴加1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(700mg，3.97mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘。向該混合物中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(770μL，4.37mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，並將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應用水(100mL)淬滅，並將混合物用二氯甲烷(3×25mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2×15mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到標 題化合物(1.05g，3.43mmol，86%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：89%，t _R=1.750min，m/z=307.2[M+H]⁺

步驟2

[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]甲醇(P15-1b)

在氬氣下，在0℃下向1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-甲酸甲酯(1.05g，3.43mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(10mL)溶液中滴加氫化鋁鋰(1M在四氫呋喃中，3.95mL，3.95mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用10%碳酸鈉水溶液(1.5mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋並過濾。將濾液用鹽水(1×10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(460mg，1.65mmol，48%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：100%，t _R=1.379min，m/z=279.2[M+H]⁺

步驟3

2-[[4-(溴甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(P15-1c)

向[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]甲醇(460mg，1.66mmol)和三苯基膦(434mg，1.66mmol)的無水二氯甲烷(12mL)溶液中加入四溴化碳(823mg，2.48mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。向反應混合物中加入四溴化碳(274mg，0.83mmol)和三苯基膦(217mg，0.83mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(372mg，1.09mmol，66%)，為淡黃色油。

LCMS方法A：97%，t _R=1.814min，m/z=341.1[M+H]⁺

步驟4

4-[[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]甲氧基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(P15-1d)

在0℃下向氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，117mg，2.92 mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中的懸浮液中加入4-羥基呱啶-1-羧酸叔丁酯(401mg，1.99mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。向該混合物中加入2-[[4-(溴甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(452mg.1.33mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(4.5mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(90mL)中，並用氯仿：異丙醇混合物(3：1，3×20mL)提取該混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到標題化合物(375mg，0.81mmol，61%)，為黃色油狀物。

LCMS方法A：96%，t _R=1.959min，m/z=462.4[M+H]⁺

步驟5

4-[[3-溴-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]甲氧基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(P15-1)

在-10℃下向4-[[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]甲氧基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(375mg,0.810mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中滴加N-溴代琥珀醯亞胺(159mg,0.89mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液。將反應混合物溫熱至室溫，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入水(60mL)中，並用二氯甲烷(3×30mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(300mg，0.550mmol，68%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：92%，t _R=2.112min，m/z=540.2[M+H]⁺

製備16：4-[[6-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1

2-[[4,6-二氯吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(P16-1a)

在0℃下向氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，1.07g，26.80mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的懸浮液中滴加4,6-二氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4.0g，21.39mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液20分鐘。將混合物在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下向該混合物中滴加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(4.15mL，23.53mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液10分鐘。將反應混合物在0℃下攪拌4小時。將反應混合物倒入冰水(600mL)中，並用二 氯甲烷(4×100mL)提取混合物。將合併的有機層用鹽水(2×80mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到標題化合物(3.85g，12.18mmol，57%)，為無色油狀物。

LCMS方法A：99%，t _R=2.051min，m/z=317.1[M+H]⁺

步驟2

4-[[6-氯-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(P16-1b)

向4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(2.04g，9.49mmol)的無水二甲基亞碸(20mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，401mg，10.0mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入2-[4,6-二氯吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(1.5g，4.75mmol)的無水二甲基亞碸(15mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(350mL)中，並用氯仿：異丙醇混合物(3：1，4×80mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至75：25)洗脫，以得到標題化合物(2.32g，4.69mmol，98%)，為白色半固體。

LCMS方法A：90%，t _R=2.161min，m/z=496.2[M+H]⁺

步驟3

4-[[6-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(P16-1)

在0℃下向4-[[6-氯-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,2.02mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中滴加N-碘代琥珀醯亞胺(500mg,2.22mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液。將反應混合物溫熱至室溫，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下向該反應混合物中滴加N-碘代琥珀醯亞胺(227mg,1.01mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(150mL)中，並用二氯甲烷(3×60mL)提取混合物。將合 併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至90：10)洗脫，以得到標題化合物(1.01g，1.63mmol，81%)，為淺黃色結晶固體。

LCMS方法A：98%，t _R=2.274min，m/z=622.1[M+H]⁺

製備17：4-[[3-溴-5-甲基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1

4-氟-5-甲基吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基矽烷(P17-1a)

在-78℃下向(4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基矽烷(3.00g，10.27mmol)在新蒸餾的四氫呋喃(75mL)中的溶液中滴加仲丁基鋰(1.4M在環己烷中，16.14mL，22.6mmol)30分鐘。在-78℃下向該混合物中滴加碘代甲烷(3.2mL，51.4mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(30mL)溶液30分鐘。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將反應用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅，並用正庚烷(3×80mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷洗脫，以得到標題化合物(2.69g，8.78mmol，85%)， 為白色結晶固體。

LCMS方法A：93%，t _R=2.320min，m/z=307.3[M+H]⁺

步驟2

4-氟-5-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(P17-1b)

向4-氟-5-甲基吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基矽烷(2.69g，8.79mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(30mL)溶液中加入四丁基氟化銨(2.30g,8.79mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2×80mL)提取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(1.27g，8.447mmol，96%)，為灰白色結晶固體。

LCMS方法A：93%，t _R=0.830min，m/z=151.1[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.82(s,1H),8.10(d,J=10.0Hz,1H),7.45(d,J=3.5Hz,1H),6.46(d,J=3.4Hz,1H),2.30(s,3H)。

步驟3

3-溴-4-氟-5-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(P17-1c)

在0℃下向4-氟-5-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.00g，6.67mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中滴加N-溴代琥珀醯亞胺(1.31g，7.33mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物倒入水(300mL)中並收集沉澱物。將固體用水(2×30mL)洗滌並在空氣下乾燥，以得到標題化合物(1.37g，6.02mmol，90%)，為淺黃色結晶固體。

LCMS方法A：95%，t _R=1.351min，m/z=229.0[M+H]⁺

步驟4

2-[(3-溴-4-氟-5-甲基吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(P17-1d)

在0℃下向的氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，301mg,7.52mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中的懸浮液中滴加3-溴-4-氟-5-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.37g，6.02mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(13mL)溶液。將 混合物在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下向混合物中滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.17mL，6.62mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後倒入水(250mL)中。用二氯甲烷(3×80mL)提取混合物。將合併的有機層用鹽水(2×80mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至90：10)洗脫，以得到標題化合物(1.62g，4.53mmol，75%)，為淺黃色結晶固體。

LCMS方法A：96%，t _R=1.985min，m/z=359.1[M+H]⁺

步驟5

4-[[3-溴-5-甲基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(P17-1)

向4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(287mg，1.25mmol)的無水二甲基亞碸(2.8mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，53mg，1.32mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入2-[(3-溴-4-氟-5-甲基吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(224mg，0.630mmol)的無水二甲基亞碸(2.2mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用水(10mL)淬滅，並用氯仿：異丙醇混合物(3：1，3×100mL)提取該混合物。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到標題化合物(173mg，0.305mmol，49%)，為無色油狀物。

LCMS方法A：98%，t _R=2.251min，m/z=568.2[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.17(s,1H),7.77(s,1H),5.56(s,2H),3.81(s,2H),3.74-3.65(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.31(s,3H),1.74-1.65(m,2H),1.48-1.42(m,2H),1.41(s,9H),1.19(s,3H),0.84-0.79(m,2H),-0.09(s,9H)。

製備18：3-溴-4-[(1-叔丁氧基羰基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯

步驟1

4-氟-1-三異丙基甲矽烷基吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P18-1a)

在氬氣下，在-78℃下向4-氟-1-(三異丙基甲矽烷基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5.93g，20.31mmol)的蒸餾四氫呋喃(120mL)溶液中滴加仲丁基鋰(1.4M在環己烷中，32mL，44.8mmol)30分鐘。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下向混合物中滴加甲基氯甲酸酯(4.7mL，60.7mmol)的蒸餾的四氫呋喃(50mL)溶液45分鐘。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將反應用飽和氯化銨水溶液(120mL)淬滅，並用正庚烷(2×120mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至95：5)洗脫，以得到標題化合物(3.26g，9.30mmol，46%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：81%，t _R=2.183min，m/z=351.2[M+H]⁺

步驟2

4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P18-1b)

在室溫下向4-氟-1-三異丙基甲矽烷基吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧 酸甲酯(527mg，1.50mmol)的蒸餾四氫呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化銨(1M在四氫呋喃中，1.50mL，1.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物倒入水(50mL)中，分離各層。將水層用乙酸乙酯(3×30mL)提取，將合併的有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至0：100)洗脫，以得到標題化合物(244mg，1.25mmol，83%)，為灰白色結晶固體。

LCMS方法A：96%，t _R=1.110min，m/z=195.1[M+H]⁺

步驟3

3-溴-4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P18-1c)

在0℃下向4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.10g，5.67mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(11mL)中的懸浮液中滴加N-溴代琥珀醯亞胺(1.11g，6.24mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(11mL)溶液。將反應混合物溫熱至室溫並將混合物攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(300mL)中，並用二氯甲烷(3×100mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(1.16g，4.26mmol，75%)，為灰白色結晶固體。

LCMS方法A：93%，t _R=1.293min，m/z=273.0[M+H]⁺

步驟4

3-溴-4-氟-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P18-1d)

在0℃下向氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，218mg，5.45mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的懸浮液中滴加3-溴-4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.19g，4.38mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(12mL)溶液5分鐘。將混合物在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下向混合物中滴加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(848μL，4.81mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，並將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水(200mL)中，並用二氯甲烷(3×100mL)提取混合物。將合併的有機層用水(3×100mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯 (100：0至90：10)洗脫，以得到標題化合物(1.22g，3.04mmol，69%)，為灰白色結晶固體。

LCMS方法A：98%，t _R=1.903min，m/z=403.1[M+H]⁺

步驟5

3-溴-4-[(1-叔丁氧基羰基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P18-1)

在室溫下向4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(980mg，4.55mmol)的無水二甲基亞碸(10mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，256mg，6.40mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中加入3-溴-4-氟-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.22g，3.04mmol)的無水二甲基亞碸(12mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(220mL)中，並用氯仿：異丙醇混合物(3：1，3×100mL)提取該混合物。將合併的有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(370mg，0.62mmol，20%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：94%，t _R=2.312min，m/z=681.3[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(s,1H),7.90(s,1H),5.59(s,2H),4.18(d,J=6.4Hz,2H),3.99(t,J=9.3Hz,4H),3.52(dd,J=8.5,7.4Hz,2H),2.73(s,2H),2.20-1.87(m,2H),1.84-1.67(m,2H),1.45-1.35(m,9H),1.27-1.20(m,2H),0.84-0.77(m,2H),-0.10(s,9H)。

製備19：4-[2-[3-溴-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1

4-[2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(P19-1a)

在氬氣下，將氯化鎳(II)乙二醇二甲醚絡合物(40mg，0.18mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶(49mg，0.18mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(16mL)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。

向4-溴-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(600mg,1.84mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(28mL)溶液中加入4-(2-溴乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(803mg，2.76mmol)、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆(41mg,0.04mmol)、無水氫氧化鋰(88mg，3.68mmol)和三(三甲基甲矽烷基)矽烷(568μL，1.84mmol)。通過套管向混合物中加入氯化鎳(II)乙二醇二甲醚絡合物和4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，用藍色LED燈(Optonica ST4825藍色LED條，35W，用風扇冷卻)照射。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(516mg，1.12mmol，61%)，為無色油狀物。

LCMS方法A：90%，t _R=2.072min，m/z=460.4[M+H]⁺

步驟2

4-[2-[3-溴-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(P19-1)

在-10℃下向4-[2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(490mg,1.07mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(4.9mL)溶液中滴加N-溴代琥珀醯亞胺(209mg，1.17mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(70mL)中，並用二氯甲烷(3×50mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(337mg，2.24mmol，59%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：91%，t _R=2.242min，m/z=538.2[M+H]⁺

製備例20：4-[[3-溴-5-環己基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1

2-[(5-環己基-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(P20-1a)

在氬氣下，將氯化鎳(II)乙二醇二甲醚絡合物(38mg，0.17mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶(47mg，0.17mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(16mL)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。

向2-[(5-溴-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(600mg，1.74mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(28mL)溶液中加入溴代環己烷(320μL，2.62mmol)、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆(39mg,0.04mmol)、無水氫氧化鋰(84mg，3.49mmol)和三(三甲基甲矽烷基)矽烷(538μL，1.74mmol)。通過套管向混合物中加入氯化鎳(II)乙二醇二甲醚絡合物和4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，用藍色LED燈(Optonica ST4825藍色LED條，35W，用風扇冷卻)照射。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到標題化合物(395mg，粗品)，為淺黃色油狀物，其無需進一步純化即可使用。

LCMS方法A：45%，t _R=2.195min，m/z=349.2[M+H]⁺

步驟2

4-[[5-環己基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(P20-1b)

在室溫下向4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯粗品(390mg)的無水二甲基亞碸(4mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，96mg，2.40mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入2-[(5-環己基-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(395mg，1.14mmol)的無水二甲基亞碸(4mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(80mL)中，並用二氯甲烷：異丙醇混合物(3：1，3×80mL)提取該混合物。將合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至60：40)洗脫，以得到標 題化合物(75mg，0.14mmol，8%，兩步)，為無色油狀物。

LCMS方法A：95%，t _R=2.176min，m/z=558.4[M+H]⁺

步驟3

4-[[3-溴-5-環己基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(P20-1)

在0℃下向4-[[5-環己基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(75mg,0.13mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(750μL)溶液中滴加N-溴代琥珀醯亞胺(26mg,0.15mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(250μL)溶液。將反應混合物溫熱至室溫，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(10mL)中，並用二氯甲烷(3×10mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至90：10)洗脫，以得到標題化合物(44mg，0.07mmol，52%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：92%，t _R=2.440min，m/z=636.3[M+H]⁺

製備21：4-[[3-溴-5-(1-甲基磺醯基-4-呱啶基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1

2-[[4-氟-5-(1-甲基磺醯基-4-呱啶基)吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(P21-1a)

在氬氣下，將氯化鎳(II)乙二醇二甲醚絡合物(44mg，0.20mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶(54mg，0.20mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。

向2-[(5-溴-4-氟吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(693mg，2.01mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液中加入4-溴-1-(甲基磺醯基)呱啶(728mg，3.02mmol)、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆(45mg,0.04mmol)、無水氫氧化鋰(96mg,4.03mmol)和三(三甲基甲矽烷基)矽烷(621μL，2.01mmol)。通過套管向混合物中加入氯化鎳(II)乙二醇二甲醚絡合物和4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，用藍 色LED燈(Optonica ST4825藍色LED條，35W，用風扇冷卻)照射。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(306mg，0.72mmol，36%)，為黃色結晶固體。

LCMS方法A：99%，t _R=1.745min，m/z=428.3[M+H]⁺

步驟2

2-[[3-溴-4-氟-5-(1-甲基磺醯基-4-呱啶基)吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷

在0℃下向2-[[4-氟-5-(1-甲基磺醯基-4-呱啶基)吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(296mg，0.69mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中滴加N-溴代琥珀醯亞胺(136mg,0.76mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液。將反應混合物溫熱至室溫並將混合物攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(40mL)中，並用二氯甲烷(3×40mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至60：40)洗脫，以得到標題化合物(220mg，0.44mmol，63%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：99%，t _R=1.872min，m/z=506.1[M+H]⁺

步驟3

4-[[3-溴-5-(1-甲基磺醯基-4-呱啶基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(P21-1)

在室溫下向4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.650mmol)的無水二甲基亞碸(1.5mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，37mg，0.92mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入2-[[3-溴-4-氟-5-(1-甲基磺醯基-4-呱啶基)吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(220mg，0.440mmol)的無水二甲基亞碸(2mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物倒入冰水(40mL)中並用乙酸乙酯(3×30mL)提取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(167mg，0.230mmol，54%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法：96%，t _R=2.109min，m/z=715.3[M+H]⁺

製備22：4-溴-1-(二氟甲基)-2-甲氧基苯

4-溴-1-(二氟甲基)-2-甲氧基苯(P22-1)

向4-溴-2-甲氧基苯甲醛(1.0g，4.6mmol)的無水二氯甲烷(4.7mL)溶液中加入N-乙基-N-(三氟甲基磺醯基)乙胺(1.84mL，13.91mmol)和無水乙醇(500μL)，並將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應在0℃下用2M氫氧化鈉水溶液(4.5mL)淬滅。用二氯甲烷(3×15mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷洗脫，以得到標題化合物(529mg，2.24mmol，48%)，為無色油狀物。

LCMS方法F：100%，t _R=2.348min，無離子

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.14(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.80(t,J=55.5Hz,1H),4.11-3.64(m,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

*TLC：Rf=0.85，庚烷：EtOAc=9：1(通過PMA視覺化)

製備23：4-溴-N,2-二甲基苯磺醯胺

4-溴-N,2-二甲基苯磺醯胺(P23-1)

在0℃下向甲胺鹽酸鹽(500mg，7.42mmol)在無水二氯甲烷(15mL)中的懸浮液中加入三乙胺(2.58mL，18.55mmol)，並將混合物在0℃下攪拌10分鐘。在0℃下向混合物中滴加4-溴-2-甲基苯磺醯氯(1.0g，3.7mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液15分鐘。將反應混合物溫熱至室溫並繼續攪拌1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×15mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(998mg，粗品)，為黃色結晶固體，其在無需純化的情況下使用。

LCMS方法F：93%，t _R=1.921min，m/z=264.0[M-H]^-

通過相同的一般方法製備以下化合物：

製備24：N-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]甲磺醯胺

N-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]甲磺醯胺(P24-1)

在0℃下向(4-溴-2-氟苯基)甲胺(1.0g，4.9mmol)和三乙胺(2.0mL，14.7mmol)的無水二氯甲烷(15mL)溶液中滴加甲磺醯氯(455μL，5.88mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到標題化合物(1.17g，4.16mmol，85%)，為灰白色固體。

LCMS方法F：98%，t _R=1.701min，m/z=281.9[M-H]-

通過相同的一般方法製備以下化合物：

製備25：2-[4--(1,1-二氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷

2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(P25-1)

向1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯(500mg，2.26mmol)、雙(頻哪醇合) 二硼(2.87g，11.31mmol)和乙酸鉀(1.33g，13.56mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(261mg，0.23mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物，通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至20：80)洗脫，以得到標題化合物(483mg，粗品)，為白色結晶固體，其無需進一步純化即可使用。

LCMS方法A：50%，t _R=1.787min，m/z=269.2[M+H]⁺

通過相同的一般方法製備以下化合物：

*[M-H-C₆H₁₂+HCOOH]^-

†[M+NH₄]⁺

製備26：3-氟-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺

3-氟-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺(P26-1)

向4-溴-3-氟-N-甲基苯磺醯胺(500mg，1.87mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(1.90g，7.49mmol)和三乙胺(1.0mL，7.49mmol)在甲苯(12.5mL)中的混合物中加入XPhos環鈀配合物G3(159mg，0.19mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(333mg，粗品)，為無色油狀物，其無需進一步純化即可使用。

LCMS方法H：75%，t _R=0.496min，m/z=278.0[M-H-C₆H₁₂+HCOOH]^-

通過相同的一般方法製備以下化合物：

*[M-H-C₆H₁₂+HCOOH]^-

製備27：(1-甲基磺醯基-4-呱啶基)甲醇

(1-甲基磺醯基-4-呱啶基)甲醇(P27-1)

在0℃下向1-甲基磺醯基呱啶-4-羧酸乙酯(937mg，3.99mmol)在新蒸餾的四氫呋喃(9.5mL)中的溶液中滴加氫化鋁鋰(1M在四氫呋喃中，4.6mL，4.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應在0℃下用飽和碳酸鈉水溶液(500μL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋並過濾。將濾液用鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(531mg，2.75mmol，69%)，為白色固體。

TLC：一個點，正庚烷：EtOAc=1：1(通過PMA視覺化)

製備28：4-(2-溴乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯

4-(2-溴乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(P28-1)

將4-(2-羥乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(2.23g,9.72mmol)、四溴化碳(5.21g,15.69mmol)和三苯基膦(2.06g,13.08mmol)在二氯甲烷(36mL)中的溶液在室溫下攪拌72小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(2.72g，9.31mmol，96%)，為無色油狀物。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 3.96-3.80(m,2H),3.54(t,J=7.0Hz,2H),2.77-2.55(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.58-1.52(m,1H),1.36(s,9H),1.02-0.90(m,2H)。

製備29：4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1

O4-乙基4-甲基呱啶-1,4-二羧酸O1-叔丁酯(P29-1a)

在氬氣下，在-78℃向雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(0.5M在甲苯中，66mL，33mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(17mL)溶液中滴加O4-乙基呱啶-1,4- 二羧酸O1-叔丁酯(5.0g，19.43mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(5mL)溶液。將混合物溫熱至-40℃。在-40℃下向反應混合物中滴加碘甲烷(1.2mL，19.43mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(3mL)溶液。將反應混合物溫熱至室溫，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冰水(100mL)中，並用乙酸乙酯(2×100mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至90：10)洗脫，以得到標題化合物(3.72g，13.7mmol，70%)，為無色油狀物。

LCMS方法B：96%，t _R=2.357min，m/z=172.2[M+H-Boc]⁺

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.83-3.72(m,2H),3.06-2.96(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.46(s,9H),1.40-1.33(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.21(s,3H)。

步驟2

4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(P29-1)

在氬氣下，在0℃下向O4-乙基4-甲基呱啶-1,4-二羧酸O1-叔丁酯(5.0g，18.5mmol)的新蒸餾的四氫呋喃(50mL)溶液中滴加氫化鋁鋰(1M在四氫呋喃中，21.2mL，21.2mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。通過小心加入飽和碳酸鈉水溶液(10mL)淬滅反應，將溫度保持在5-10℃之間。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並濾過矽藻土墊。將濾液用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(3.95g，17.2mmol，93%)，為無色油狀物。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 3.69(s,2H),3.40(d,J=5.5Hz,2H),3.15(ddd,J=13.7,10.3,3.5Hz,2H),1.47(s,11H),1.42(t,J=5.8Hz,1H),1.33-1.26(m,3H),1.00(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

製備30：1-((乙醯硫基)甲基)呱啶-4-羧酸叔丁酯

步驟1

1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)呱啶-4-羧酸叔丁酯(P30-1a)

在0℃下向4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，4.65mmol)和三乙胺(1.9mL，14.0mmol)的無水二氯甲烷(25mL)溶液中滴加甲磺醯氯溶液(430μL，5.58mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(1.44g，4.91mmol，粗品)，為淺黃色半固體，其無需進一步純化即可使用。

TLC：Rf=0.43，庚烷：EtOAc=1：1(通過PMA視覺化)

步驟2

1-((乙醯硫基)甲基)呱啶-4-羧酸叔丁酯(P30-1)

向1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)呱啶-4-羧酸叔丁酯(814mg)的無水N,N-二甲基甲醯胺(11mL)溶液中加入硫代乙酸鉀(555mg，4.86mmol)，將反應混合物在65℃下攪拌5小時。將反應混合物倒入水(110mL)中並用乙酸乙酯(3×40mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(711mg，2.604mmol，94%)，為棕色油狀物。

LCMS方法F：97%，t _R=2.339min，m/z=174.2[M+H-Boc]⁺

製備31：4-(羥甲基)-2,6-二甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1

2,6-二甲基吡啶-4-羧酸甲酯(P31-1a)

在0℃下向2,6-二甲基異煙酸(1.0g，6.62mmol)在甲醇(25mL)中的懸浮液中滴加亞硫醯氯(1.4mL，19.85mmol)10分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於甲醇(25mL)中。在0℃下向混 合物中加入亞硫醯氯(1.4mL，19.85mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發反應混合物。將殘餘物用乙醚(10mL)稀釋，並蒸發。將該步驟重複兩次以去除亞硫醯氯，以得到標題化合物(1.28g，粗品)，為黃色固體。

LCMS方法F：100%，tR=1.567min，m/z=166.0[M+H]⁺

步驟2

2,6-二甲基呱啶-4-羧酸甲酯(P31-1b)

在氫氣(10巴)下，將粗2,6-二甲基吡啶-4-羧酸甲酯(1.25g)、三氟乙酸(1.7mL，22.72mmol)和10%披鈀碳(625mg)在甲醇(150mL)中的混合物在密封容器中在50℃下攪拌5小時。將反應混合物濾過矽藻土墊，並將矽藻土用甲醇(50mL)洗滌。蒸發濾液，以得到標題化合物(1.1g，粗品)，為棕色油狀物。

LCMS方法F：低UV吸收，t _R=0.200min，m/z=172.1[M+H]⁺

步驟3

O4-甲基2,6-二甲基呱啶-1,4-二羧酸O1-叔丁酯(P31-1c)

將粗製的2,6-二甲基呱啶-4-羧酸甲酯(1.1g)和碳酸氫鈉(6.4g，75.76mmol)在1,4-二噁烷(28mL)中的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入二碳酸二叔丁酯(5.0g,22.7mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到標題化合物(988mg，3.65mmol，55%，三步)，為無色油狀物。

LCMS方法F：90%，t _R=2.279min，m/z=172.1[M+H-Boc]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 4.18-4.02(m,2H),3.61(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.20-2.05(m,2H),1.53(ddd,J=13.7,11.0,6.7Hz,2H),1.40(s,9H),1.16(d,J=6.8Hz,6H)。

步驟4

4-(羥甲基)-2,6-二甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(P31-1)

在氬氣下，在0℃下向O4-甲基2,6-二甲基呱啶-1,4-二羧酸O1-叔丁酯(988mg，3.65mmol)的蒸餾四氫呋喃(10mL)溶液中滴加氫化鋁鋰(1M在四氫呋喃中，4.19mL，4.19mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。通過小 心加入飽和碳酸鈉水溶液(1.5mL)淬滅反應，將溫度保持在0-5℃之間。將混合物用乙酸乙酯(15mL)稀釋，並過濾。將濾液用鹽水(10mL)洗滌，將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(804mg，3.31mmol，91%)，為無色油狀物。

LCMS方法F：91%，t _R=1.909min，m/z=174.1[M+H-tBu]⁺

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例1：4-[4-[(1-乙醯基-4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苄腈

步驟1

4-[4-[(1-乙醯基-4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苄腈(1-1a)

在氬氣下，在80℃下將1-[4-[[3-溴-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基-1-呱啶基]乙酮(120mg，0.242mmol)、4-氰基苯基硼酸(53mg，0.361mmol)、RuPhos環鈀配合物G3(20mg， 0.024mmol)和磷酸三鉀(153mg，0.721mmol)的混合物在甲苯(2.4mL)與乙醇(600μL)的混合物中攪拌16小時。蒸發反應混合物。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿洗脫。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(76mg，0.146mmol，61%)，為黃色油狀物。

LCMS方法B：93%，t _R=2.632min，m/z=519.2[M+H]⁺

步驟2

4-[4-[(1-乙醯基-4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苄腈(1-1)

將4-[4-[[(1-乙醯基-4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苄腈(70mg，0.135mmol)和氯化氫(4.2M在1,4-二噁烷中，7mL，29.4mmol)的溶液在室溫下攪拌5小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷和甲醇的混合物(1：1，4mL)中。向該溶液中加入1,2-乙二胺(18μL，0.270mmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌2小時。蒸發反應混合物。將殘餘物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之間分配。用二氯甲烷(1×10mL)提取水層。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠快速色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇(100：0→100：5)洗脫，以得到標題化合物(28mg，0.072mmol，53%)，為白色粉末。

LCMS方法D：96%，t _R=1.681min，m/z=389.2[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.03(br.s,1H),8.15(d,J=5.5Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.78-7.75(m,2H),7.64(d,J=2.5Hz,1H),6.79(d,J=5.6Hz,1H),3.95(d,J=9.4Hz,1H),3.91(d,J=9.3Hz,1H),3.83(dt,J=13.4,5.0Hz,1H),3.51(dt,J=13.7,5.0Hz,1H),3.25(ddd,J=13.6,10.2,3.3Hz,1H),3.05(ddd,J=13.6,10.2,3.5Hz,1H),1.98(s,3H),1.48(ddd,J=13.7,10.0,4.1Hz,1H),1.41(ddd,J=14.0,10.1,4.3Hz,1H),1.31-1.19(m,2H),0.94(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例2：4-[4-[(1-乙醯基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基磺醯基苯甲醯胺銨鹽

步驟1

4-[4-[(1-乙醯基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基磺醯基苯甲醯胺(2-1a)

向1-[4-(羥甲基)-1-呱啶基]乙酮(275mg，1.75mmol)的無水二甲基亞碸(2.5mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，70mg，1.75mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。向該混合物中加入4-[4-氟-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基磺醯基苯甲醯胺(164mg，0.354mmol)的無水二甲基亞碸(1.5mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(25mL)中並用二氯甲烷(3×10mL)提取。 將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇(100：0→100：5)洗脫，以得到標題化合物(98mg，0.163mmol，46%)，為黃色油狀物。

LCMS方法E：92%，t _R=2.147min，m/z=601.3[M+H]⁺

步驟2

4-[4-[(1-乙醯基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基磺醯基苯甲醯胺銨鹽(2-1)

將4-[4-[(1-乙醯基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基磺醯基苯甲醯胺(98mg，0.163mmol)和氯化氫(4.2M在1,4-二噁烷中，2mL，8.40mmol)的溶液在室溫下攪拌3小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於水(10mL)中，通過加入5M氫氧化鈉水溶液使混合物呈鹼性至pH 12。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發反應混合物，通過製備型HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(24mg，0.051mmol，31%)，為白色粉末。

LCMS方法B：96%，t _R=1.430min，m/z=471.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.82-11.79(m,1H),8.11(d,J=5.4Hz,1H),7.96-7.86(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.51(d,J=2.2Hz,1H),7.37-6.85(m,4H),6.68(d,J=5.5Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.04-3.94(m,2H),3.82-3.70(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.95(s,3H),2.54-2.51(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.97(s,3H),1.69-1.60(m,2H),1.22-1.10(m,1H),1.07-0.97(m,1H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例3：4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-苯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

步驟1

2-[[4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-苯基吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(3-1a)

向(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲醇(100mg，0.698mmol)的無水二甲基亞碸(900μL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，31mg，0.775mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。向該混合物中加入2-[(4-氟-3-苯基吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(120mg，0.350mmol)的無水二甲基亞碸(500μL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水(10mL)中。用二氯甲烷(3×10mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇(100：0→100：5)洗脫。通過製備型HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(55mg，0.118mmol， 33%)，為黃色油狀物。

LCMS方法D：93%，t _R=2.598min，m/z=466.2[M+H]⁺

步驟2

4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-苯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(3-1)

將2-[[4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-苯基吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(55mg,0.118mmol)和氯化氫(4.2M在1,4-二噁烷中，1mL，4.2mmol)的溶液在室溫下攪拌21小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷和甲醇的混合物(1：1，3mL)中。向該溶液中加入1,2-乙二胺(16μL，0.236mmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌2小時。蒸發反應混合物。將殘餘物在二氯甲烷(5mL)和水(5mL)之間分配。用二氯甲烷(1×5mL)提取水層。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過製備型HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(21mg，0.063mmol，50%)，為白色粉末。

LCMS方法B：95%，t _R=1.968min，m/z=336.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.74(s,1H),8.10(d,J=5.5Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.26-7.19(m,1H),6.70(d,J=5.5Hz,1H),3.84(s,2H),2.41-2.31(m,2H),2.19-2.10(m,2H),2.15(s,3H),1.45(ddd,J=13.3,9.4,3.9Hz,2H),1.31-1.21(m,2H),0.83(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例4：4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-苯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽

4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-苯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(4-1)

將1-[4-甲基-4-[(3-苯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基甲基]-1-呱啶基]乙酮(19mg,0.052mmol)的鹽酸(6M，800μL)溶液在80℃下攪拌48小時。將混合物凍乾，以得到標題化合物(17mg，0.047mmol，91%)，為淺黃色固體。

LCMS方法B：97%，t _R=1.738min，m/z=322.2[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.76(s,1H),8.87(s,2H),8.42(d,J=6.5Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.15(d,J=6.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.10-3.01(m,2H),3.00-2.84(m,3H),1.63-1.51(m,2H),1.47-1.36(m,2H),0.82(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例5：N-[[4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺

步驟1

4-[[3-[4-(甲基磺醯氨基甲基)苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(5-1a)

向4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(637mg，2.78mmol)的無水二甲基亞碸(4mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，111mg，2.78mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。向該混合物中加入N-[[4-[4-氟-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺(250mg，0.556mmol)的無水二甲基亞碸(3mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(50mL)中並用二氯甲烷(3×10mL)提取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用庚烷：1,4-二噁烷(9：1→3：2)洗脫，以得到標題化合物(360mg，0.546mmol，99%)，為無色油狀物。

LCMS方法A：100%，t _R=2.035min，m/z=659.3[M+H]⁺

步驟2

N-[[4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺(5-1)

向4-[[3-[4-(甲基磺醯氨基甲基)苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(360mg，0.546mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中加入鹽酸(6M,3mL)，並將反應混合物在50℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於水(15mL)中並通過加入5M氫氧化鈉水溶液使其鹼化至pH 12。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。用氯仿：異丙醇混合物(3：1，3×15mL)提取混合物。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物用乙醇(6mL)研磨。通過製備型HPLC純化粗產物兩次，以得到標題化合物(27mg，0.063mmol，11%)，為白色粉末。

LCMS方法C：98%，t _R=1.638min，m/z=429.2[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 11.76(br.s,1H),8.10(d,J=5.5Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,2H),7.40(s,1H),7.31(d,J=7.8Hz,2H),7.18-6.82(m,1H),6.72(d,J=5.6Hz,1H),4.22-4.09(m,2H),3.85,3.70-4.49(m,1H), (s,2H),2.83(s,3H),2.76-2.58(m,4H),1.50-1.29(m,2H),1.28-1.15(m,2H),0.89(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例6：N-[[4-[4-[(4-氟-1-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺

步驟1

4-氟-4-[[3-[4-(甲磺醯氨基甲基)苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基-甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(6-1a)

向4-氟-4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(519mg，2.22mmol)的無水二甲基亞碸(4mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，90mg，2.22mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。向該混合物中加入N-[[4-[4-氟- 1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺(200mg,0.445mmol)的無水二甲基亞碸(2mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(40mL)中並用二氯甲烷(3×15mL)提取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物用乙醚(10mL)研磨，以得到標題化合物(183mg，0.276mmol，62%)，為白色粉末。

LCMS方法B：97%，t _R=2.792min，m/z=663.2[M+H]⁺

步驟2

N-[[4-[4-[(4-氟-1-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺(6-1b)

在氬氣下，向4-氟-4-[[3-[4-(甲磺醯氨基甲基)苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基-甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁基酯(100mg,0.151mmol)在新蒸餾的四氫呋喃(2mL)中的溶液中滴加氫化鋁鋰(1M在四氫呋喃中，300μL，0.300mmol)，同時將溫度保持在0-5℃之間。將反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物加熱至50℃達2小時。將反應用10%碳酸鈉水溶液(200μL)淬滅。蒸發混合物，用矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇(100：2→100：10)洗脫，以得到標題化合物(64mg，0.111mmol，73%)，為灰白色粉末。

LCMS方法B：98%，t _R=2.440min，m/z=577.2[M+H]⁺

步驟3

N-[[4-[4-[(4-氟-1-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺(6-1)

將N-[[4-[4-[(4-氟-1-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺(64mg，0.111mmol)在三氟乙酸(650μL)中的混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於水(10mL)中，通過加入5M氫氧化鈉水溶液使混合物呈鹼性至pH 12。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發混合物。通過製備型HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(35mg，0.078mmol，70%)，為白色粉末。

LCMS方法B：100%，t _R=1.702min，m/z=447.1[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 11.81(br.s,1H),8.12(d,J=5.5Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.58-7.50(m,1H),7.47(s,1H),7.29(d,J=7.9Hz,2H),6.71(d,J=5.6Hz,1H),4.21(d,J=21.0Hz,2H),4.16-4.12(s,2H),2.83(s,3H),2.59-2.54(m,2H),2.18(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.73-1.68(m,1H),1.68-1.52(m,1H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例7：3-(3-氟苯基)-4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

步驟1

4-[[3-(3-氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(7-1a)

在氬氣下，將4-(((3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)、(3-氟苯基)硼酸(228mg，1.63mmol)、RuPhos環鈀配合物G3(45mg，0.054mmol)和磷酸三鉀水溶液(2M，820μL，1.64mmol)的混合物在甲苯(6mL)和乙醇(1.5mL)的混合物中在80℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至60：40)洗脫，以得到標題化合物(276mg，0.485mmol，89%)，為無色油狀物。

LCMS方法H：96%，t _R=3.088min，m/z=570.5[M+H]⁺

步驟2

3-(3-氟苯基)-4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(7-1)

在室溫下向4-(((3-(3-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(276mg，0.49mmol)中加入氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，4.9mL，23.03mmol)，並將混合物攪拌8小時。蒸發混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(7mL)、甲醇(7mL)和1,2-乙二胺(65μL，0.97mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(53mg，0.156mmol，32%)，為白色粉末。

LCMS方法F：99%，t _R=1.717min，m/z=340.2[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.87(s,1H),8.12(d,J=5.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.44-7.33(m,3H),7.07-7.02(m,1H),6.74(d,J=5.6Hz,1H),3.86(s,2H),3.41-3.34(m,1H),2.72-2.55(m,4H),1.44-1.30(m,2H),1.26-1.14(m,2H),0.89(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例8：2-[2-氟-4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]乙腈

步驟1

4-[[3-[4-(氰基甲基)-3-氟苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(8-1a)

在氬氣下，將4-(((3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)、2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙腈(704mg，2.70mmol)、RuPhos環鈀配合物G3(45mg，0.054mmol)和磷酸三鉀水溶液(2M，820μL，1.64mmol)在甲苯(6mL)和乙醇(1.5mL)中的混合物在80℃下攪拌18小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(179mg，0.294mmol，54%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法F：83%，t _R=2.646min，m/z=609.4[M+H]⁺

步驟2

2-[2-氟-4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]乙腈(8-1)

向4-(((3-(4-(氰基甲基)-3-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(106mg，0.174mmol)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL，13mmol)，並將混合物在室溫下攪拌4天。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(2mL)、甲醇(2mL)和1,2-乙二胺(23μL，0.35mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(9mg，0.015mmol，9%)，為淺橙色粉末。

LCMS方法F：99%，t _R=1.582min，m/z=379.2[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.86(s,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.40-7.34(m,1H),6.72(d,J=5.6Hz,1H),4.02(s,2H),3.83(s,2H),3.38-3.25(m,1H),2.68-2.54(m,4H),1.39-1.24(m,2H),1.23-1.11(m,2H),0.86(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例9：4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

步驟1

4-甲基-4-[[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(9-1a)

在氬氣下，在微波輻射下將4-(((3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.452mmol)、2-甲基-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶(230μL，0.682mmol)、四(三苯基膦)鈀(52mg，0.045mmol)和氯化鋰(23mg，0.54mmol)在1,4-二噁烷(11mL)中的混合物加熱至120℃達45分鐘。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用氯仿：甲醇(100：0至95：5)洗脫，以得到標題化合物(44mg，0.078mmol，17%產率)，為黃色油狀物。

LCMS方法F：98%，t _R=2.427min，m/z=567.4[M+H]⁺

步驟2

4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(9-1)

向4-甲基-4-(((3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(44mg，0.078mmol)中加入氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，780μL，3.67mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(1.1mL)、甲醇(1.1mL)和1,2-乙二胺(10μL，0.16mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(5mg，0.015mmol，19%)，為無色油狀物。

LCMS方法F：99%，t _R=1.491min，m/z=337.2[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.87(s,1H),8.11(d,J=5.5Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.64(s,1H),7.63-7.58(m,1H),7.08-7.01(m,1H),6.76(d,J=5.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.37-3.30(m,1H),2.71-2.58(m,4H),2.48(s,3H),1.46-1.34(m,2H),1.27-1.13(m,2H),0.94(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例10：N-甲基-4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]苯磺醯胺

步驟1

4-[4-氯-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]-N-甲基苯磺醯胺(10-1a)

向4-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(300mg，0.733mmol)和(4-(N-甲基氨磺醯基)苯基)硼酸(205mg，0.953mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(7.5mL)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)和四(三苯基膦)鈀(42mg，0.037mmol)，並將反應混合物在100℃下攪拌18小時。蒸發反應混合物。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至 70：30)洗脫，以得到標題化合物(263mg，0.581mmol，79%)，為無色油狀物。

LCMS方法F：96%，t _R=2.280min，m/z=453.0[M+H]⁺

步驟2

4-甲基-4-[[3-[4-(甲基氨磺醯基)苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(10-1b)

在室溫下向4-(4-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯磺醯胺(263mg，0.582mmol)的無水二甲基亞碸(4mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，70mg，1.75mmol)，並將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下向該混合物中滴加4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(267mg，1.16mmol)的無水二甲基亞碸(4mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用水(80mL)淬滅，並將混合物用乙酸乙酯(3×30mL)提取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至70：30)洗脫，以得到標題化合物(351mg，粗品)，為淺黃色油狀物，其無需進一步純化即可使用。

LCMS方法H：68%，t _R=2.533min，m/z=646.2[M+H]⁺

步驟3

N-甲基-4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]苯磺醯胺(10-1)

向粗製的4-甲基-4-(((3-(4-(N-甲基氨磺醯基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(351mg)中加入氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，5.6mL，26.3mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)和1,2-乙二胺(1.1mL，16.45mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(27mg，0.065mmol，11%，兩步)，為白色粉末。

LCMS方法F：99%，t _R=1.449min，m/z=416.0[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.40(d,J=5.4Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),7.87-7.81(m,2H),7.50(br.s,1H),6.85(d,J=5.5Hz,1H),3.97(s, 2H),3.32-3.22(m,1H),2.74-2.58(m,4H),2.44(s,3H),1.48-1.34(m,2H),1.26-1.18(m,2H),0.95(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例11：4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

步驟1

2-[(4-氟-3-四氫吡喃-4-基-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(11-1a)

在氬氣氛下，將氯化鎳(II)乙二醇二甲醚絡合物(25mg，0.12mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶(31mg，0.12mmol)在無水乙二醇二甲醚(10mL)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。

向3-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(400mg，1.16mmol)、4-溴四氫-2H-吡喃(261μL，1.74mmol)、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆(13mg，0.01mmol)和氫氧化鋰(7.6mg，2.3mmol)在無水乙二醇二甲醚(10mL)中的混合物中加入氯化鎳(II)乙二醇二甲醚和4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶的無水乙二醇二甲醚溶液。向該混合物中加入三(三甲基甲矽烷基)矽烷(360μL，1.16mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用藍色LED燈(Optonica ST4825藍色LED條，35W)照射。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到第一批標題化合物(50mg，0.143mmol，12%)，為無色油狀物。

LCMS方法F：83%，t _R=2.371min，m/z=351.3[M+H]⁺

收集另外的柱級分，以得到第二批標題化合物(120mg，0.343mmol，30%)，為無色油狀物。

LCMS方法F：95%，t _R=2.360min，m/z=351.2[M+H]⁺

步驟2

4-甲基-4-[[3-四氫吡喃-4-基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(11-1b)

向4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(222mg，0.971mmol)的無水二甲基亞碸(1.9mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，58mg，1.45mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入2-[(4-氟-3-四氫吡喃-4-基-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(170mg，0.486mmol)的無水二甲基亞碸(2.3mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時。將反應用水(42mL)淬滅，並將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2×15mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱 色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(120mg，0.215mmol，44%)，為無色油狀物。

LCMS方法H：94%，t _R=2.755min，m/z=560.4[M+H]⁺

步驟3

4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(11-1)

向4-甲基-4-[[3-四氫吡喃-4-基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.215mmol)中加入氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，2.1mL，9.87mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)、甲醇(3mL)和1,2-乙二胺(29μL，0.43mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(30mg，0.091mmol，42%)。

LCMS方法F：98%，t _R=1.419min，m/z=330.2[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.18(s,1H),7.99(d,J=5.4Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.58(d,J=5.5Hz,1H),3.97-3.89(m,2H),3.84(s,2H),3.46-3.34(m,2H),3.22-3.14(m,2H),2.79-2.63(m,4H),1.93-1.84(m,2H),1.61(ddd,J=12.3,4.3Hz,2H),1.56-1.50(m,2H),1.36-1.30(m,2H),1.08(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

通過相同的一般方法從P1-1與反應溶劑乙二醇二甲醚之間的反應形成步驟1的產物來製備化合物11-5。

實施例12：N-[[2-氟-4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺

步驟1

4-[[3-[3-氟-4-(甲磺醯氨基甲基)苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(12-1a)

在室溫下向N-(2-氟-4-(4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄基)甲磺醯胺(50mg，0.11mmol)的無水二甲基亞碸(400μL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，13mg，0.32mmol)，並將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中加入4-(羥甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(49mg，0.22mmol)的無水二甲基亞碸(500μL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(9mL)淬滅，並將混合物用乙酸乙酯(3×3mL)提取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化 殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(29mg，0.043mmol，40%)，為無色油狀物。

TLC：一個點，庚烷：EtOAc=1：1(通過UV在254nm處視覺化)

步驟2

N-[[2-氟-4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]甲磺醯胺(12-1)

向4-(((3-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(58mg，0.086mmol)中加入氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，860μL，4.04mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(1.5mL)、甲醇(1.5mL)和1,2-乙二胺(12μL，0.17mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(4mg，0.009mmol，10%)，為淺黃色玻璃狀物。

LCMS方法F：94%，t _R=1.598min，m/z=447.2[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，甲醇-d ₄)δ 8.13(d,J=5.6Hz,1H),7.51-7.28(m,4H),6.77(d,J=5.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.94(s,2H),2.93(s,3H),2.88-2.71(m,4H),1.58-1.43(m,2H),1.43-1.28(m,2H),1.00(s,3H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

實施例13：4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吡略並[2,3-b]吡啶

步驟1

[4-[4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲醇(13-1a)

在氬氣下向2-[[3-溴-4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基]甲氧基]吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基三甲基矽烷(130mg，0.278mmol)和[4-(羥甲基)苯基]硼酸(54mg，0.355mmol)的混合物中加入RuPhos環鈀配合物G3(11mg，0.013mmol)、甲苯(6mL)、乙醇(1.5mL)和磷酸鉀水溶液(1M，0.8mL，0.80mmol)。在氬氣下將反應混合物在80℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，並濾過矽藻土墊。用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌矽藻土。將合併的濾液用水(2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物溶於乙腈(2×2mL)中並蒸發，以得到標題化合物(140mg，粗品)，為棕色膠狀物，其無需純化即可用於下一步驟。

LCMS方法A：65%，t _R=1.270min，m/z=496.3[M+H]⁺

步驟2

4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]-3-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(13-1)

向[4-[4-[(1,4-二甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲醇(138mg，粗品)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入氯化氫(4M在1,4-二噁烷中，1.4mL，5.60mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌5.5小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷(6mL)和甲醇(6mL)的混合物中。向該溶液中加入1,2-乙二胺(50μL，0.748mmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌17小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷(40mL)中，並將有機層用水(2×10mL)洗滌。將合併的水層用二氯甲烷(1×40mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1×20mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。向殘餘物中加入乙腈(2mL)，並蒸發混合物。向殘餘物中加入乙醇(2mL)，並蒸發混合物。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(8mL)中，並向該溶液中加入氯化氫(4M在1,4-二噁烷中，1.0mL，4.0mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌11小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷(6mL)和甲醇(6mL)的混合物中。向該溶液中加入1,2-乙二胺(40μL，0.598mmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌5.5小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷(40mL)中，並用水(3×10mL)洗滌有機層。將合併的水層用二氯甲烷(1×40mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1×20mL) 洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。向殘餘物中加入乙腈(2mL)，並蒸發混合物。通過製備型HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(11.0mg，0.0290mmol，10%，2步)，為灰白色粉末。

LCMS方法F：99%，t _R=1.665min，m/z=380.3[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.73(s,1H),8.10(d,J=5.4Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.39(s,1H),7.31-7.23(m,2H),6.70(d,J=5.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.83(s,2H),3.26(s,3H),2.38-2.30(m,2H),2.13(s,3H),2.13-2.05(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.29-1.20(m,2H),0.84(s,3H)。

實施例14：4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲腈

步驟1

4-[[3-氰基-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(14-1a)

向4-(((3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.542mmol)和氰化鋅(96mg，0.81mmol)在無水、脫氣的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(125mg,0.108mmol)，並將反應混合物在110℃下攪拌18小時。向反應混合物中加入氰化鋅(192mg，1.62mmol)和四(三苯基膦)鈀(250mg，0.216mmol)，並將反應混合物在150℃下攪拌4小時。將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(9mL)淬滅，並將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(105mg，0.210mmol，39%)，為無色油狀物。

LCMS方法H：96%，t _R=2.596min，m/z=501.2[M+H]⁺

步驟2

4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲腈(14-1)

將4-(((3-氰基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(95mg，0.19mmol)和氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，1.9mL，8.93mmol)的混合物在室溫下攪拌6小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(2.4mL)、甲醇(2.4mL)和1,2-乙二胺(25μL，0.38mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(19mg，0.070mmol，37%)。

LCMS方法F：100%，t _R=1.339min，m/z=271.1[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.19(d,J=5.5Hz,1H),8.18(s,1H),6.82(d,J=5.6Hz,1H),3.91(s,2H),3.60-3.30(m,1H),2.75-2.63(m,4H),1.56-1.47(m,2H),1.42-1.32(m,2H),1.11(s,3H)。

實施例15：3-(2-氟苯基)-6-甲基-4-(呱啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯 並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽

步驟1

4-(((6-氯-3-(2-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(15-1a)

在氬氣下，將4-(((6-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.483mmol)、2-氟苯基硼酸(68mg，0.48mmol)、RuPhos環鈀配合物G3(40mg，0.048mmol)和磷酸三鉀水溶液(2M，0.725mL，1.45mmol)在甲苯(6mL)和乙醇(1.5mL)中的混合物在室溫下攪拌28小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至60：40)洗脫，以得到標題化合物(302mg，粗品)，為棕色油狀物，期無需進一步純化即可使用。

LCMS方法H：97%，t _R=3.385min，m/z=590.1[M+H]+

步驟2

4-(((3-(2-氟苯基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(15-1b)

在氬氣下，將粗製4-(((6-氯-3-(2-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(282mg)、三甲基環硼氧烷(201μL，1.44mmol)、RuPhos環鈀配合物G3(40mg，0.048mmol)和磷酸三鉀水溶液(2M，0.761mL，1.52mmol)在甲苯(5.6mL)和乙醇(1.4mL)中的混合物在80℃下攪拌18小時。向反應混合物中加入三甲基環硼氧烷(201μL，1.44mmol)和RuPhos環鈀配合物G3(40mg，0.048mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至60：40)洗脫，以得到標題化合物(140mg，0.250mmol，52%，兩步)，為無色油狀物。

LCMS方法H：94%，t _R=3.080min，m/z=570.2[M+H]+

步驟3

3-(2-氟苯基)-6-甲基-4-(呱啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(15-1)

將4-(((3-(2-氟苯基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.246mmol)和氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，7.5mL，35.25mmol)的混合物在室溫下攪拌72小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(3.5mL)、甲醇(3.5mL) 和1,2-乙二胺(33μL，0.49mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物。將殘餘物懸浮在氯化氫(3.8M在乙醚中，5mL，19.0mmol)中並蒸發，以得到標題化合物(32mg，0.094mmol，38%)，為白色固體。

LCMS方法F：100%，t _R=1.573min，m/z=340.1[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.73(s,1H),9.21-9.03(m,1H),8.88-8.65(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.52-7.38(m,2H),7.35-7.22(m,2H),7.04(s,1H),4.09(d,J=7.1Hz,2H),3.27-3.11(m,2H),2.85-2.71(m,2H),2.70(s,3H),1.90(s,1H),1.62-1.50(m,2H),1.40-1.19(m,2H)。

實施例16：3-(3,5-二氟苯基)-4-(4-呱啶基甲基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽

步驟1

4-[[3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]磺醯基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(16-1a)

向4-((乙醯硫基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(711mg，2.60mmol)的無水二甲基亞碸(6.5mL)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，347mg，8.68mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入3-(3,5-二氟苯基)-4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(820mg，2.17mmol)的無水二甲基亞碸(8.2mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物倒入水(150mL)中並用乙酸乙酯(3×50mL)提取混合物。 將合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(173mg，0.294mmol，14%)，為無色油狀物。

LCMS方法H：96%，t _R=3.108min，m/z=590.1[M+H]⁺

步驟2

3-(3,5-二氟苯基)-4-(4-呱啶基甲基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(16-1)

將4-(((3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)硫代)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(173mg，0.29mmol)和氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，2.94mL，13.82mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)和1,2-乙二胺(39μL，0.59mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物。將殘餘物懸浮在氯化氫(3.8M在乙醚中，5mL，19mmol)中並蒸發混合物，以得到標題化合物(33mg，0.077mmol，26%)，為淺黃色結晶固體。

LCMS方法A：100%，t _R=1.028min，m/z=360.1[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.57(s,1H),9.16-8.90(m,1H),8.83-8.65(m,1H),8.24(d,J=5.7Hz,1H),7.67(d,J=2.1Hz,1H),7.26-7.16(m,4H),3.25-3.17(m,2H),3.10(d,J=6.7Hz,2H),2.84-2.74(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.87-1.77(m,1H),1.47-1.34(m,2H)。

實施例17：3-(3,5-二氟苯基)-4-((呱啶-4-基甲基)磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽

步驟1

4-(((3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)磺醯基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(17-1a)

將4-(((3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)硫代)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.271mmol)和3-氯過苯甲酸(77%，94mg，0.42mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中加入3-氯過苯甲酸(77%，94mg，0.42mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。向反應混合物中加入3-氯過苯甲酸(977%， 4mg，0.42mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌3天。過濾反應混合物並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至50：50)洗脫，以得到標題化合物(46mg，粗品)，其無需進一步純化即可使用。

LCMS方法F：57%，t _R=2.729min，m/z=566.1[M+H-tBu]⁺

步驟2

3-(3,5-二氟苯基)-4-((呱啶-4-基甲基)磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(17-1)

將粗製4-(((3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)磺醯基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(46mg)和氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，740μL，3.48mmol)的混合物在室溫下攪拌48小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(1.15mL)、甲醇(1.15mL)和1,2-乙二胺(10μL，0.15mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物。將殘餘物懸浮在氯化氫(3.8M在乙醚中，1mL，3.8mmol)中並蒸發混合物，以得到標題化合物(3mg，0.006mmol，2%，兩步)，為黃色油狀物。

LCMS方法F：100%，t _R=1.584min，m/z=392.0[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.58(d,J=5.0Hz,1H),7.81(d,J=5.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.19-7.12(m,2H),7.09-6.99(m,1H),3.34-3.28(m,2H),3.04(d,J=6.5Hz,2H),2.99-2.89(m,2H),2.11-1.99(m,1H),1.99-1.89(m,2H),1.48-1.37(m,2H)。

實施例18：3-(3,5-二氟苯基)-N-(呱啶-4-基甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-胺二鹽酸鹽

步驟1

4-(((3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(18-1a)

將3-(3,5-二氟苯基)-4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(200mg，0.529mmol)和4-(氨基甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(1.10g，5.29mmol)的混合物在120℃下攪拌18小時。通過梯度矽膠柱色譜法直接純化反應混合物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至60：40)洗脫，以得到標題化合物(220mg，0.384mmol，73%)，為無色油狀物。

LCMS方法H：100%，t _R=2.819min，m/z=573.1[M+H]⁺

步驟2

3-(3,5-二氟苯基)-N-(呱啶-4-基甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-胺二鹽酸鹽(18-1)

將4-(((3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.384mmol)和氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，3.8mL，17.9mmol)的混合物在室溫下攪拌27小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(5.5mL)、甲醇(5.5mL)和1,2-乙二胺(51μL，0.77mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物。將殘餘物懸浮在氯化氫(3.8M在乙醚中，5mL，19mmol)中並蒸發，以得到標題化合物(54mg，0.12mmol，31%)，為白色粉末。

LCMS方法F：100%，t _R=1.592min，m/z=343.1[M+H]+

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 14.44-14.25(m,1H),12.73(s,1H),9.07-8.96(m,1H),8.95-8.83(m,1H),8.10(d,J=7.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.32-7.24(m,1H),7.24-7.13(m,1H),6.78(d,J=7.1Hz,1H),6.70-6.62(m,1H),3.35-3.20(m,4H),2.91-2.76(m,2H),1.97-1.83(m,3H),1.56-1.36(m,2H)。

實施例19：N-甲基-N-[4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲磺醯胺

步驟1

4-甲基-4-[[3-[4-(甲基氨基)苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(19-1a)

在氬氣下，向N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(106mg，0.454mmol)和RuPhos環鈀配合物G3(20mg，0.024mmol)在甲苯(6mL)中的混合物中加入4-[[3-溴-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.380mmol)的乙醇(1.6mL)溶液和磷酸鉀水溶液(1M，1.2mL，1.2mmol)。在氬氣下，將反應 混合物在80℃下攪拌4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，並濾過矽藻土墊。用乙酸乙酯(3×20mL)洗滌矽藻土。將合併的濾液用水(3×10mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(280mg，粗品)，為橙色油狀物，其無需純化即可用於下一步驟。

LCMS方法A：46%，t _R=1.872min，m/z=581.4[M+H]⁺

步驟2

4-甲基-4-[[3-[4-[甲基(甲基磺醯基)氨基]苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(19-1b)

在0℃下向粗4-甲基-4-[[3-[4-(甲基氨基)苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(240mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入甲磺醯氯(65μL，0.83mmol)和三乙胺(115μL，0.824mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌21小時。向反應混合物中加入甲磺醯氯(65μL，0.83mmol)和三乙胺(115μL，0.824mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應用水(10mL)淬滅。分離各層，並用二氯甲烷(2×30mL)提取水層。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉(1×10mL)、水(1×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物(290mg，粗品)，為橙色油狀物，其無需純化即可用於下一步驟。

LCMS方法A：49%，t _R=2.003min，m/z=659.3[M+H]⁺

步驟3

N-甲基-N-[4-[4-[(4-甲基-4-呱啶基)甲氧基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲磺醯胺(19-1)

向粗製的4-甲基-4-[[3-[4-[甲基(甲基磺醯基)氨基]苯基]-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(290mg)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入氯化氫(4M在1,4-二噁烷中，1.9mL，7.6mmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌17.5小時。蒸發反應混合物。將殘餘物溶於二氯甲烷(8mL)和甲醇(8mL)的混合物中。向該溶液中加入1,2-乙二胺(70μL，1.1mmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌5小時。蒸發反應混合物。將殘餘物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之間分配。用二氯甲烷(2×40mL)提取水層。 將合併的有機層用水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物，以得到標題化合物(5.3mg，0.0124mmol，3%，3步)，為灰白色泡沫。

LCMS方法F：100%，t _R=1.571min，m/z=429.1[M+H]⁺

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.19-8.09(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.28(s,1H),6.76(d,J=5.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.35(s,3H),3.22-3.08(m,4H),2.96(s,3H),1.69-1.53(m,4H),1.02(s,3H).

實施例20：N-苄基-3-(3,5-二氟苯基)-4-(4-呱啶基甲氧基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-胺二鹽酸鹽

步驟1

4-[[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(20-1a)

在氬氣下，將4-(((6-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(727mg，1.17mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(555mg，3.51mmol)、RuPhos環鈀配合物G3(98mg，0.12mmol)和磷酸三鉀水溶液(2M，1.75mL，3.512mmol)的混合物在甲苯(13mL)和乙醇(3mL)中的混合物中在80℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至75：25)洗脫，以得到標題化合物(200mg，0.329mmol，28%)，為無色油狀物。

LCMS方法H：100%，t _R=3.797min，m/z=608.2[M+H]⁺

步驟2

4-[[6-(苄基氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(20-1b)

向4-[[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.329mmol)、苄胺(72μL，0.66mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(12mg，0.016mmol)和二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(BrettPhos，18mg，0.033mmol)在無水1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(74mg，0.659mmol)，並在氬氣下將反應混合物在120℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到標題化合物(100mg，0.147mmol，45%)，為灰白色粉末。

LCMS方法H：100%，t _R=4.109min，m/z=679.3[M+H]⁺

步驟3

N-苄基-3-(3,5-二氟苯基)-4-(4-呱啶基甲氧基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-胺二鹽酸鹽(20-1)

向4-[[6-(苄基氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.147mmol)中加入氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，1.5mL，7.05mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌72小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(2.5mL)、甲醇(2.5mL)和1,2-乙二胺(20μL，0.294mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物。將殘餘物懸浮 在氯化氫(3.8M在乙醚中，5mL，19mmol)中並蒸發混合物，以得到標題化合物(15mg，0.029mmol，20%)，為淺黃色結晶固體。

LCMS方法F：99%，t _R=1.897min，m/z=449.1[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 11.81(s,1H),9.06-8.83(m,1H),8.76-8.55(m,1H),7.44-7.35(m,4H),7.35-7.25(m,5H),7.16-7.01(m,1H),6.17(s,1H),4.64(s,2H),4.01(d,J=6.9Hz,2H),3.34-3.21(m,2H),2.90-2.76(m,2H),2.12-1.96(m,1H),1.89-1.71(m,2H),1.53-1.33(m,2H)。

實施例21：3-(3,5-二氟苯基)-N,N-二甲基-4-(4-呱啶基甲氧基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽

步驟1

4-[(1-叔丁氧羰基-4-呱啶基)甲氧基]-3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(21-1a)

在氬氣下，將3-溴-4-((1-(叔丁氧基羰基)呱啶-4-基)甲氧基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(370mg，0.620mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(292mg，1.86mmol)、RuPhos環鈀配合物G3(52mg，0.062mmol)和磷酸三鉀水溶液(2M，930μL，1.86mmol)的混合物在甲苯(6mL)和乙醇(1.5mL)的混合物中在80℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物，並通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：0至80：20)洗脫，以得到標題化合物(330mg，粗品)，為淺黃色油狀物，其無需進一步純化即可使用。

LCMS方法A：65%，t _R=2.200min，m/z=632.3[M+H]⁺

步驟2

4-[(1-叔丁氧基羰基-4-呱啶基)甲氧基]-3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸(21-1b)

向粗製的4-[(1-叔丁氧基羰基-4-呱啶基)甲氧基]-3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(310mg)在四氫呋喃(10mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰(62mg，1.47mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌43小時。將反應混合物濃縮以去除四氫呋喃，並將殘餘物用水(5mL)稀釋。通過加入0.6M鹽酸(5mL)來中和混合物。蒸發混合物，以得到標題化合物(586mg，粗品)，為淺黃色油狀物，其無需進一步純化即可使用。

LCMS方法A：62%，t _R=2.037min，m/z=618.3[M+H]⁺

步驟3

4-[[3-(3,5-二氟苯基)-5-(二甲基氨甲醯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(21-1c)

向4-[(1-叔丁氧基羰基-4-呱啶基)甲氧基]-3-(3,5-二氟苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸(200mg，0.324mmol) 的無水N,N-二甲基乙醯胺(5mL)溶液中加入二甲胺鹽酸鹽(53mg，0.648mmol)、2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(185mg，0.486mmol)和N,N-二異丙基乙胺(224μL，1.30mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯(3×50mL)提取混合物。將合併的有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，並蒸發。通過梯度矽膠柱色譜法純化殘餘物，用正庚烷：乙酸乙酯(100：00至70：30)洗脫，以得到標題化合物(137mg，0.213mmol，66%)，為淺黃色油狀物。

LCMS方法A：100%，t _R=2.053min，m/z=645.3[M+H]⁺

步驟4

3-(3,5-二氟苯基)-N,N-二甲基-4-(4-呱啶基甲氧基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(21-1)

向4-[[3-(3,5-二氟苯基)-5-(二甲基氨甲醯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]氧基甲基]呱啶-1-羧酸叔丁酯(137mg，0.213mmol)中加入氯化氫(4.7M在1,4-二噁烷中，2.13mL，10.0mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(2mL)、甲醇(2mL)和1,2-乙二胺(28μL，0.426mmol)的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，然後蒸發。通過製備型HPLC純化粗產物。將殘餘物懸浮在氯化氫(3.8M在乙醚中，5mL，19mmol)中並蒸發混合物，以得到標題化合物(43mg，0.088mmol，42%)，為灰白色結晶固體。

LCMS方法A：100%，t _R=1.011min，m/z=415.3[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.41(d,J=2.8Hz,1H),9.03-8.89(m,1H),8.72-8.54(m,1H),8.12(s,1H),7.86(d,J=2.7Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.21-7.03(m,1H),3.59(d,J=6.1Hz,2H),3.26-3.12(m,2H),3.05(s,3H),2.93(s,3H),2.82-2.63(m,2H),1.83-1.64(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.38-1.22(m,2H)。

通過相同的一般方法製備以下化合物：

生物測定

本發明化合物抑制血清和糖皮質激素調節激酶1(SGK1)的能力通過以下在酶促活性測定和細胞測定中評價：在所述酶促活性測定中，通過確定本發明化合物對分離的SGK酶催化磷酸鹽從ATP轉移至底物肽中的絲氨酸/蘇氨酸殘基的能力的影響；在所述細胞測定中，通過確定本發明化合物對細胞功能的影響。在一種細胞測定中，測量了MDA-MD-231細胞中N-myc下游調節1(NDRG1)蛋白的SGK1依賴性磷酸化。在另一種功能性增殖測定中，測量了對人MDA-MB-231細胞的細胞增殖的SGK1依賴性抑制。

激酶活性測定A

在底物磷酸化測定中測試化合物的SGK1抑制活性，所述底物磷酸化測定被設計用於測量分離的酶基於GSK3的N-末端催化磷酸從ATP轉移到肽(CKRPRAASFAE)中的絲氨酸/蘇氨酸殘基的能力。使用活化的SGK1(Thermo Fisher編號PR7358A)，用ADP-Glo激酶測定法(Promega V9102/3)來篩選化合物。在含有40mM Tris-HCl(pH 7.5)、20mM MgCl₂、0.1mg/mL BSA和 50μM DTT的測定緩衝液中進行酶反應。為了確定化合物劑量回應，將50mM DMSO儲備溶液稀釋並一式兩份地以十一個點的3倍稀釋系列進行測試，所述稀釋系列從1mM終濃度開始。將在100% DMSO中的化合物溶液(0.5μL)加入到96孔板(黑色，½面積，NBS，Corning編號3993)中。將主混合物製備為由以下物質組成(最終測定濃度)：測定緩衝液、40μg/mL Akt肽(SignalChem A05-58)、50μM ATP(提供最大激酶信號，但足夠低以允許檢測弱抑制劑)。將主混合物(22μL)加入到含有化合物的每個孔中，並通過加入14nM SGK1(2.5μL)來開始反應。將反應在室溫下在黑暗中孵育45分鐘。向每個孔中加入等體積(25μL)的ADP-Glo試劑(Promega編號V912A)，並將板在室溫下在黑暗中孵育另外40分鐘。向每個孔中加入50μL激酶檢測底物(Promega編號V914B)，並將板在室溫下在黑暗中孵育另外30分鐘。然後在發光板讀數器(BMG Clariostar)上讀板。使用GraphPad Prism 5.0，使用四參數曲線擬合來分析資料，其中固定的最小值和最大值在實驗上定義為每個板上的陽性對照和陰性對照的平均值。

激酶活性測定B

使用活化的SGK1(Thermo Fisher編號PR7358A)和AQT0076 Sox標記的肽底物(Thermo Fisher編號KNZ1041)，用Omnia激酶測定法(ThermoFisher)篩選化合物。在含有以下物質的測定緩衝液(最終測定濃度)中進行酶反應：50mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl₂、1mM DTT、0.01% Brij-35、0.5mM EGTA、10μM肽底物和50μM ATP。為了確定化合物劑量回應，將50mM DMSO儲備溶液連續稀釋並一式兩份地以稀釋系列進行測試，所述稀釋系列以100μM終濃度開始。將20% DMSO中的化合物溶液(1μL)加入到384孔板(黑色，Corning編號4514)中。將測定緩衝液(17μL)加入到含有化合物的每個孔中，並將板在27℃下孵育5分鐘。通過加入5nM SGK1(2μL)來開始反應。然後在發光板讀數器(BMG Clariostar)上讀板。使用GraphPad Prism 5.0，使用四參數曲線擬合來分析資料，其中固定的最小值和最大值在實驗上定義為每個板上的陽性對照和陰性對照的平均值。

激酶活性測定C

使用活化的SGK1(Thermo Fisher編號PR7358A)和AQT0080 Sox標記的肽底物(Assay Quant Technologies)，用Omnia激酶測定法(Assay Quant Technologies)篩選化合物。在含有以下物質的測定緩衝液(最終測定濃度)中進行酶反應：50mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl₂、1mM DTT、0.01% Brij-35、0.5mM EGTA、5μM肽底物和100μM ATP。為了確定化合物劑量回應，將50mM DMSO儲備溶液連續稀釋並一式兩份地以稀釋系列進行測試，所述稀釋系列以100μM終濃度開始。將20% DMSO中的化合物溶液(1μL)加入到384孔板(黑色，Corning編號4514)中。將測定緩衝液(17μL)加入到含有化合物的每個孔中，並將板在27℃下孵育5分鐘。通過加入2nM SGK1(2μL)來開始反應。然後在發光板讀數器(BMG Clariostar)上讀板。使用GraphPad Prism 5.0，使用四參數曲線擬合來分析資料，其中固定的最小值和最大值在實驗上定義為每個板上的陽性對照和陰性對照的平均值。

細胞生物學

在TNBC細胞系中測定化合物的抗增殖活性。將MDA-MB-231細胞用補充有10%胎牛血清、2mM穀氨醯胺和100單位/mL青黴素/鏈黴素的RPMI培養基(“完全培養基”)在96孔板中一式三份地培養，並使其貼壁過夜。為了分析生長抑制，在最終DMSO濃度為0.1%的11點劑量範圍內加入化合物。在化合物添加後48小時，通過根據製造商的說明書測量BrdU摻入(BioVision)來測定細胞增殖。使用GraphPadPrism 5.0，用最佳擬合的S形可變斜率劑量-回應曲線繪製BrdU的摻入。

在甲狀腺癌細胞系中測定化合物的抗增殖活性。將T683或M957細胞在96孔板中用Dulbecco改良的Eagle培養基(DMEM)一式三份地培養，並使其貼壁過夜。為了分析生長抑制，在最終DMSO濃度為0.1%的10點劑量範圍內加入化合物。在化合物添加後48小時，通過用新鮮DMEM替換培養基並加入Alamar藍，來測定細胞增殖。將細胞孵育另外2-4小時，並根據製造商的說明讀取螢光。使用GraphPad Prism 5.0，用最佳擬合的S形可變斜率劑量-回應曲線繪製相對螢光。

測量對細胞中NDRG1磷酸化(SGK1生物標誌物)的抑制

蛋白質N-myc下游調節1(NDRG1)是SGK1細胞活性的已確 立生物標誌物，其已用於監測幾種SGK1抑制劑的活性(Ackermann等人，Cell.Physiol.Biochem.Int.J.Exp.Cell.Physiol.Biochem.Pharmacol.2011,28,137-146；Heikamp等人，Nat.Immunol.2014,15,457-464；Mansley等人，Br.J.Pharmacol.2010,161,571-588)。NDRG1 Ser346被SGK1特異性磷酸化而不被其他激酶磷酸化(McCaig等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,2011,411,227-234；Murray等人，Biochem.J.,2004,384,477-488)。該殘基在sgk1-/-動物組織54中未被磷酸化。因此，NDRG1磷酸化是評估細胞和組織中SGK1活性的生物標誌物。

在12孔板中一式三份地過夜鋪板癌細胞後，在8點劑量範圍(DMSO

0.1%)內加入化合物。在化合物孵育1小時後，將細胞用4%甲醛固定，用冰冷的甲醇透化，並與磷酸-NDRG1(Thr346)(D98G11)XP® mAb(Alexa Fluor® 647綴合細胞信號傳導)一起孵育。在Miltenyi MACS Quant Analyzer 10流式細胞儀上通過流式細胞術分析來檢測NDRG1磷酸化。使用GraphPad Prism 5.0，以用最佳擬合的S形可變斜率劑量-反應曲線來繪製生長抑制。

Caco-2滲透性

Caco-2細胞平板是商業上獲得的，並在37℃以及5%CO2下維持21天。在開始實驗之前30分鐘用Hank平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution,HBSS)洗滌細胞。通過從DMSO儲備液稀釋到HBSS緩衝液中來製備測試化合物溶液。

在實驗之前，通過跨內皮電阻(TEER)來驗證細胞單層完整性。通過將測試化合物添加到頂面(75μL)或基底(250μL)側來起始轉運實驗。將轉運板在37℃下在含有5% CO2的潮濕培養箱中孵育。1小時後從供體和受體隔室取樣，並通過液相色譜以及串聯質譜(LC/MS/MS)進行分析。

使用以下等式計算表觀滲透率(Papp)值：

Papp=(dQ/dt)/A/C0

其中dQ/dt是一定量的測試化合物跨細胞單層轉運的初始速率，A是濾膜的表面積，並且C0是測試化合物的初始濃度。

通過以下等式計算兩個方向轉運之間的淨通量比：

比率=Papp,B-A/Papp,A-B

其中Papp,B-A和Papp,A-B分別代表測試化合物從細胞單層的基底側到頂面側的表觀滲透性和從細胞單層的頂面側到基底側的表觀滲透性。

生物資料表

使用一種或兩種激酶活性測定方法來測定上表中報告的IC₅₀值。對於測定A和B，效力範圍報告為A，IC₅₀<1μM；B，IC₅₀為1-10μM；C，IC₅₀>10μM。對於測定C，效力範圍報告為A，IC₅₀<100nM；B，IC₅₀為100nM-1μM；C，IC₅₀>1μM。

使用細胞生物學方法測定上表中報告的細胞的EC₅₀值。效力範圍報告為A，EC₅₀<3μM；B，EC₅₀為3-10μM；C，EC₅₀>10μM。

使用Caco-2滲透性方法測定上表中報導的Caco-2 Papp值。表觀滲透率報告為B-A/A-B的比率。

縮寫：

ADME：吸收、分佈、代謝和排泄；ATP：5'-三磷酸腺苷；BL1：基底樣1；BL2：基底樣2；BrdU：5-溴-2-去氧尿苷；Ca²⁺：鈣；Caco-2：人結腸腺癌細胞；ClogP：計算分配係數；cLogP：計算的LogP；CYP：細胞色素P450酶；DMEM：Dulbecco改良的Eagle培養基；DMSO：二甲基亞碸；ER：雌激素受體；FBS：胎牛血清；GR：糖皮質激素受體；HLE：高配體效率；HTS：高通量篩選；i.v.：靜脈內；IC₅₀：給出半數最大抑制的濃度；kDa或Da：千道爾頓、道爾頓；KO：敲除；LE：配體效率；Lead樣：比藥物更小(MW為約400Da)且極性更大(cLogP為約4)的化合物；MEM：改良的Eagle培養基；MLM：小鼠肝微粒體；MSL：間充質幹細胞樣；MW：分子量；PBMC：外周血單核細胞；PD：藥效動力學；PK：藥代動力學；PMA：磷鉬酸；PR：黃體酮受體；SGK1：血清和糖皮質激素調節激酶1；TNBC：三陰性乳腺癌；tPSA：拓撲極性表面積，是藥物滲透細胞能力的度量；UNC：未分類的；vScreen：虛擬篩選。

除非另有說明，否則在本文中使用的表示成分的量、性質(諸如分子量)、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下均由術語“約”修飾。每個數值參數應至少根據報告的有效位元的數量並通過應用普通的舍入技術來解釋。因此，除非有相反的指示，否則數值參數可以根據尋求獲得的所需性質來 修改，並因此應被視為本發明的一部分。至少，本文示出的示例僅用於說明，而不是試圖限制本發明的範圍。

除非在此另外指明或者明顯與上下文相矛盾，否則在描述本發明的實施方式的上下文中(尤其是在以下申請專利範圍的上下文中)未使用數量詞時應被解釋為涵蓋單數和複數兩者。除非本文另有說明或明顯與上下文相矛盾，否則本文所述的所有方法均可以任何合適的順序進行。本文提供的任何和所有示例、或例示性語言(例如“例如”)的使用僅旨在更好地說明本發明的實施方式，而不是對任何申請專利的範圍構成限制。說明書中的任何語言都不應被解釋為表示任何不要求保護的要素對於本發明的實施方式的實踐為必不可少的。

本文公開的替代要素或實施方式的分組不應解釋為限制。每個組成員可以單獨地或與該組中的其他成員或本文中找到的其他要素任意組合地被提及和要求保護。預期組中的一個或多個成員可以出於方便和/或可專利性的原因而被包括在組中或從組中刪除。

本文描述了某些實施方式，包括本發明人已知的用於實現實施方式的最佳方式。當然，對於本領域普通技術人員來說，在閱讀前面的描述後，這些描述的實施方式的變型將變得顯而易見。本發明人希望技術人員適當地採用此類變型，並且本發明人希望以不同於本文具體描述的方式來實踐本發明的實施方式。因此，申請專利範圍包括適用法律所允許的申請專利範圍中所述主題的所有修改和等同物。此外，除非本文另有說明或明顯與上下文相矛盾，否則設想了上述要素的所有可能變型的任何組合。

最後，應理解，本文公開的實施方式是對申請專利範圍的原理的說明。可以採用的其他修改在申請專利的範圍內。因此，舉例來說而非限制，可以根據本文的教導來利用替代實施方式。因此，申請專利範圍不限於精確地如所示和所述的實施方式。

Claims (20)

1. 一種具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽：

   

   其中虛線表示存在或不存在直接鍵；

   R ¹為CN、任選經取代的C _1-12烷基、任選經取代的C _3-12碳環、任選經取代的苯基、任選經取代的C _1-12雜環，或任選經取代的C _5-12雙環體系；

   W是N或CH；

   U是N或CR ⁵；

   V是N或CR ⁶；

   其中R ⁵和R ⁶獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、OH、R ^A、-OR ^A、-NR ^AR ^B、-SR ^A、-S(O)R ^A、-SO ₂R ^A、-NR ^ASO ₂R ^B，或-SO ₂NR ^AR ^B；

   L為直接鍵或連接基團，其中L中的C、N、O和S原子的總數為0、1、2或3；

   R ³和R ⁴獨立地為H、F、Cl、CN、

   

   、R ^A、OH、-OR ^A或-NR ^AR ^B，其中R ³和R ⁴任選地連接形成環；

   每個R ^A和R ^B獨立地為H或C _1-12有機基，其中R ^A和R ^B任選地連接形成環；並且

   A是任選經取代的C _3-12環烷基，或任選經取代的C _3-12雜環。
2. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中U是CR ⁵。
3. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中V是CR ⁶。
4. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中W是CH。
5. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中W是N。
6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項所述的化合物，其中R ¹是任選經取代的苯基。
7. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項所述的化合物，其中R ¹是任選經取代的5元雜環。
8. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中L是O。
9. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中L是

   

   或

   

   其中X是C、CH、CH ₂、O、N、NH、S、S(O) ₂或S(O)。
10. 根據申請專利範圍第9項所述的化合物，其中X是O。
11. 根據申請專利範圍第9項所述的化合物，其中X是CH ₂。
12. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A是含有1或2個氮原子的任選經取代的C _3-12雜環烷基。
13. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A是含有1或2個氮原子的任選經取代的C _5-12螺環或C _5-12橋連雙環雜環。
14. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A是任選經取代的呱啶基。
15. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R ³和R ⁴是H。
16. 一種具有下列結構中的任一種的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述結構是任選經取代的：

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
17. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種藥學上可接受的媒介物、稀釋劑或載體的組合。
18. 一種治療回應於對AGC組激酶的激酶的抑制的疾病、病症或感染的方法，所述方法包括向人類施用治療有效量的申請專利範圍第1項所述的化合物。
19. 根據申請專利範圍第18項所述的方法，其中所述AGC組激酶是血清和糖皮質激素調節激酶1(SGK1)、血清和糖皮質激素調節激酶2(SGK2)、血清和糖皮質激素調節激酶3(SGK3)、Akt1、Akt2或Akt3，或它們的組合。
20. 根據申請專利範圍第19項所述的方法，其中所述疾病、所述病症或所述感染是甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。