CN112592289B - 一种加巴喷丁中间体的制备方法 - Google Patents

一种加巴喷丁中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种加巴喷丁中间体的制备方法，涉及化学有机合成领域。所述的制备方法以氰乙酸和环己酮原料，经缩合、水解、脱羧反应得到中间体内酰亚胺，进一步碱水解得到中间体环己基二乙酸单酰胺。本发明提供的加巴喷丁中间体的制备方法，原料易得，反应条件温和，安全系数高，可操作性强，工艺简单易于实现工业化，并且产品纯度高，质量稳定。

Description

一种加巴喷丁中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学有机合成领域，更具体而言，本发明涉及一种加巴喷丁中间体的制备方法。
背景技术
加巴喷丁(Gabapentin)是美国Warner-Lanbert公司首先开发的抗癫痫药，于1993年首次在英国上市，加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，是一种白色至灰白色结晶粉末，分子式为C9H17NO2，分子量为171.23700，熔点为162℃，沸点为314.4℃(760mmHg)，用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者及局限性发作并继而全身化的癫痫患者的附加治疗。加巴喷丁是哺乳动物体中的一种重要神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的结构类似物，主要通过改变GABA的代谢发挥药理作用，尤其对重症癫痫的治疗效果明显。在高剂量下耐受性良好，不与血浆蛋白结合，毒性较低，半衰期较长，副作用小。
加巴喷丁的合成方法中主要的一种是以环己酮和氰乙酸甲酯为原料，经过缩合形成二氰基内酰亚胺，水解得到环己基二乙酸，关环形成酸酐，开环得到环己基二乙酸单酰胺，最后重排得到加巴喷丁。目前化学法合成加巴喷丁的工艺，需要用到关键中间体环己基二乙酸单酰胺，但是目前环己基二乙酸单酰胺的合成普遍存在收率低、成本高、污染大、工业化难度大等问题。如中国专利申请00128111.9中公开了一种1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，以1,1-环己基二乙酸酐为原料，在苯类溶剂存在下与氨水或氨气反应制备1,1-环己基二乙酸单酰胺的方法。苯类溶剂指的是苯、甲苯、二甲苯，溶剂量为1,1-环己基二乙酸酐重量的2-10倍，氨水或氨气以摩尔计算为1,1-环己基二乙酸酐量的2.2-4倍，反应温度范围为30-110℃，但还是该申请所得产品的纯度仅为97％左右，不能满足需求。
再如中国专利申请200810136395.2中公开了一种1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，1，1-环己基二乙酸酐依次经氨化反应和酸化反应得到所述的1，1-环己基二乙酸单酰胺，所述氨化反应在氨水中进行，氨化反应的温度为10～40℃，反应时间2～5小时。该发明收率大于96％，产品中1，1-环己基二乙酸单酰胺含量大于99.7％，产品质量好；但是该申请中使用的原料价格比较贵，不利于产业化生产。
还有一些制备方法需要先合成中间体环己基二乙酸，然后再反应合成环己基二乙酸单酰胺，步骤比较繁琐。
Figure BDA0002836239430000021
因此工业上化迫切需要改进这些问题来实现加巴喷丁的产业化。本发明提供的加巴喷丁中间体制备方法操作简单、化学反应收率高、三废少、原料成本便宜，可到的高纯度的成品。
发明内容
基于现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种操作简单、三废少、原料成本便宜，产物纯度和收率高的加巴喷丁中间体制备方法。
本发明通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种加巴喷丁中间体的制备方法，以氰乙酸和环己酮原料，经缩合、水解、脱羧反应得到中间体内酰亚胺，进一步碱水解得到中间体环己基二乙酸单酰胺。
反应方程式为：
Figure BDA0002836239430000022
其中，M为碱金属，优选为钠。
所述的加巴喷丁中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氰乙酸与碱混合，配置成氰乙酸碱溶液；滴加环己酮，反应得到反应物A；
(2)向反应物A中滴加强酸，反应得反应物B；
(3)反应物B经萃取得到中间体内酰亚胺；
(4)内酰亚胺与碱反应，得到反应物C；
(5)向反应物C滴加强酸，反应得到中间体环己基二乙酸单酰胺粗品；
(6)对得到的环己基二乙酸单酰胺粗品精制，即得到环己基二乙酸单酰胺纯品。
上述步骤(1)中滴加环己酮时的反应温度为-10-40℃；优选为0-15℃；
上述步骤(2)中滴加强酸后进行保温反应，保温反应温度为40-60℃；
上述步骤(4)加入碱后进行保温反应，保温反应温度为30-100℃；
上述步骤(5)需先对反应物C进行降温处理，降温温度为0-30℃。
在一些优选实施方案中，所述的加巴喷丁中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将氰乙酸与碱混合，配置成氰乙酸碱溶液；在-10-40℃条件下将环己酮缓慢滴加至氰乙酸碱溶液中，滴加完毕后，保温反应，得到反应物A；
(2)待保温结束后向反应物A中缓慢滴加强酸，升温至40-60℃保温反应，得反应物B；
(3)向反应物B中加入有机溶剂进行萃取，分离有机相与水相，浓缩有机相得到中间体内酰亚胺；
(4)将内酰亚胺加入碱水中，升温至30-100℃保温反应，得到反应物C；
(5)将反应物C冷却至0-30℃，缓慢滴加强酸，析出固体，过滤得到中间体环己基二乙酸单酰胺粗品；
(6)用乙酸乙酯和水对得到的环己基二乙酸单酰胺粗品精制，即得到环己基二乙酸单酰胺纯品。
作为本发明一些优选的技术方案，上述步骤(1)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵或氨水中的一种；
优选地，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氨水中的一种；
再优选地，所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；
进一步优选地，所述的碱为氢氧化钠。
所述的碱与氰乙酸摩尔比为0.8-3.0：1；
优选地，所述的碱与氰乙酸的摩尔比为0.8-2.0：1；
再优选地，所述的碱与氰乙酸的摩尔比为0.8-1.5：1；
进一步优选地，所述的碱与氰乙酸的摩尔比为1.0-1.2：1。
作为本发明一些优选的技术方案，上述步骤(1)中所述的环己酮与氰乙酸的摩尔比为0.3-0.6：1；
优选地，所述的环己酮与氰乙酸的摩尔比为0.45-0.5：1。
作为本发明一些优选的技术方案，上述步骤(1)中加入环己酮的温度为0-30℃；
优选地，加入环己酮的温度为0-15℃。
作为本发明一些优选的技术方案，上述步骤(2)中所述的强酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸中的一种。
优选地，所述的强酸选自盐酸、硫酸或高氯酸中的一种。
再优选地，所述的强酸为硫酸。
所述的强酸与环己酮的摩尔比为2.0-8.0：1；
优选地，所述的强酸与环己酮的摩尔比为2.0-5.0：1；
再优选地，所述的强酸与环己酮的摩尔比为2.5-3.5：1。
作为本发明一些优选的技术方案，上述步骤(3)中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲叔醚、氯仿或醋酸异丙酯中的一种或几种。
优选地，所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷或醋酸异丙酯中的一种或几种。
再优选地，所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯或二氯甲烷中的一种或几种。
进一步优选地，所述的有机溶剂为甲苯或/和二氯甲烷。
作为本发明一些优选的技术方案，上述步骤(4)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵或氨水中的一种；
优选地，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种；
再优选地，所述的碱为氢氧化钠。
所述的碱与内酰亚胺的摩尔比为0.5-3.0：1；
优选地，所述的碱与内酰亚胺的摩尔比为0.8-2.0:1；
再优选地，所述的碱与内酰亚胺的摩尔比为1.0-1.5：1。
作为本发明一些优选的技术方案，上述步骤(4)中所述的保温反应温度为40-60℃
作为本发明一些优选的技术方案，上述步骤(5)中所述的强酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸中的一种；
优选地，所述的强酸选自盐酸、硫酸或高氯酸中的一种；
再优选地，所述的强酸为盐酸。
所述的强酸与内酰亚胺的摩尔比为0.8-3.0：1；
优选地，所述的强酸与内酰亚胺的摩尔比为0.8-2.0：1；
再优选地，所述的强酸与内酰亚胺的摩尔比为1.0-1.5：1。
与现有技术比较，本发明的技术有益效果在于：
1)本发明提供的加巴喷丁中间体的制备方法不需要经过中间体环己基二乙酸，大大缩短了步骤；
2)本发明在实施过程中无需使用大量的盐酸或者硫酸回流，条件更加温和。
本发明提供的方法收率比较高、成本低、污染少，因而尤其适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1提供的中间体3-环己基戊二酰亚胺的1HNMR谱；
图2为实施例1提供的中间体3-环己基戊二酰亚胺的13CNMR谱；
图3为实施例1提供的产物环己基二乙酸单酰胺的1HNMR谱；
图4为实施例1提供的产物环己基二乙酸单酰胺的13CNMR谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1一种加巴喷丁中间体的制备方法
具体包括以下步骤：
(1)降温至10℃以下，将249g 70％氰乙酸水溶液加入由水(210g)和氢氧化钠(90g)配置的碱液中混合，配置成氰乙酸碱溶液；控制内温至15℃，将环己酮(98g)缓慢滴加至氰乙酸碱溶液中，滴加完毕后，保温搅拌8h，得到反应物A；
(2)待保温结束后，控制内温不高于35℃，向反应物A中缓慢滴加浓硫酸(300g)，升温30℃左右搅拌半小时，40℃搅拌4个小时，得反应物B；
(3)降温至20-30℃，向反应物B中加入甲苯(300g)分两次萃取，分离有机相与水相，浓缩有机相得到中间体3-环己基戊二酰亚胺(166.5g，收率92％，纯度99.4％)。
如图1-2所示，为中间体3-环己基戊二酰亚胺的1HNMR和13CNMR图谱。经分析可以看出，检测结果与3-环己基戊二酰亚胺的结构相符合，即本发明的方法制得了目标中间体3-环己基戊二酰亚胺。
(4)将内酰亚胺(181g)加入水(500g)和氢氧化钠(60g)配置的碱液中，缓慢升温至50℃，保温搅拌6h，得到反应物C；
(5)将反应物C冷却至10℃，缓慢滴加36％浓盐酸(150g)，调节pH至1-2，搅拌2h，冷却至5℃，析出固体，抽滤，滤饼用冷水洗涤，得到环己基二乙酸单酰胺粗品；
(6)用乙酸乙酯和水对得到的粗品进行重结晶得到纯品185g，收率93％，纯度99.5％。
如图3-4所示，为产物环己基二乙酸单酰胺的1HNMR和13CNMR图谱。经分析可以看出，检测结果与环己基二乙酸单酰胺的结构相符合，即本发明的方法制得了目标产物环己基二乙酸单酰胺。
实施例2一种加巴喷丁中间体的制备方法
具体包括以下步骤：
(1)降温至10℃以下，将249g 70％氰乙酸水溶液与加入水(210g)和碳酸钠(140g)配置的碱液混合，配置成氰乙酸碱溶液；控制内温至30℃，将环己酮(98g)缓慢滴加至氰乙酸碱溶液中，滴加完毕后，保温搅拌8h，得到反应物A；
(2)待保温结束后，控制内温不高于35℃，向反应物A中缓慢滴加36％浓盐酸(300g)，升温40℃左右搅拌半小时，60℃搅拌4个小时，得反应物B；
(3)降温至20-30℃，向反应物B中加入乙酸乙酯(300g)分两次萃取，分离有机相与水相，浓缩有机相得到中间体3-环己基戊二酰亚胺(137.2g，收率75.8％，纯度92.6％)；
(4)将内酰亚胺(181g)加入水(500g)和碳酸钠(94.5g)配置的碱液中，缓慢升温至50℃，保温搅拌6h，得到反应物C；
(5)将反应物C冷却至10℃，缓慢滴加浓硫酸(147g)，调节pH至1-2，搅拌2h，冷却至5℃，析出固体，抽滤，滤饼用冷水洗涤，得到环己基二乙酸单酰胺粗品；
(6)用乙酸乙酯和水对得到的粗品进行重结晶得到纯品170.1g，收率85.5％，纯度94.5％。
实施例3一种加巴喷丁中间体的制备方法
具体包括以下步骤：
(1)降温至10℃以下，将249g 70％氰乙酸水溶液与加入水(210g)和碳酸氢钠(189g)配置的碱液混合，配置成氰乙酸碱溶液；控制内温至15℃，将环己酮(98g)缓慢滴加至氰乙酸碱溶液中，滴加完毕后，保温搅拌8h，得到反应物A；
(2)待保温结束后，控制内温不高于35℃，向反应物A中缓慢滴加85％浓磷酸(346g)，升温30℃左右搅拌半小时，40℃搅拌4个小时，得反应物B；
(3)降温至20-30℃，向反应物B中加入二甲苯(300g)分两次萃取，分离有机相与水相，浓缩有机相得到中间体3-环己基戊二酰亚胺(157.1g，收率86.8％，纯度96.8％)；
(4)将内酰亚胺(181g)加入水(500g)和碳酸氢钠(126g)配置的碱液中，缓慢升温至80℃，保温搅拌6h，得到反应物C；
(5)将反应物C冷却至25℃，缓慢滴加85％浓磷酸(173g)，调节pH至1-2，搅拌2h，冷却至15℃，析出固体，抽滤，滤饼用冷水洗涤，得到环己基二乙酸单酰胺粗品；
(6)用乙酸乙酯和水对得到的粗品进行重结晶得到纯品159.4g，收率80.1％，纯度95.5％。
实施例4一种加巴喷丁中间体的制备方法
具体包括以下步骤：
(1)降温至10℃以下，将249g 70％氰乙酸水溶液与加入水(210g)和氢氧化锂(54g)配置的碱液混合，配置成氰乙酸碱溶液；控制内温至15℃，将环己酮(98g)缓慢滴加至氰乙酸碱溶液中，滴加完毕后，保温搅拌8h，得到反应物A；
(2)待保温结束后，控制内温不高于35℃，向反应物A中缓慢滴加70％高氯酸(428g)，升温30℃左右搅拌半小时，40℃搅拌4个小时，得反应物B；
(3)降温至20-30℃，向反应物B中加入二氯甲烷(400g)分两次萃取，分离有机相与水相，浓缩有机相得到中间体3-环己基戊二酰亚胺(148.8g，收率82.2％，纯度98.5％)；
(4)将内酰亚胺(181g)加入水(500g)和氢氧化锂(36g)配置的碱液中，缓慢升温至60℃，保温搅拌6h，得到反应物C；
(5)将反应物C冷却至10℃，缓慢滴加浓硝酸(139g)，调节pH至1-2，搅拌2h，冷却至0℃，析出固体，抽滤，滤饼用冷水洗涤，得到环己基二乙酸单酰胺粗品；
(6)用乙酸乙酯和水对得到的粗品进行重结晶得到纯品176.9g，收率88.9％，纯度95.6％。
实施例5一种加巴喷丁中间体的制备方法
具体包括以下步骤：
(1)降温至10℃以下，将249g 70％氰乙酸水溶液与加入水(210g)和25％氨水(153g)配置的碱液混合，配置成氰乙酸碱溶液；控制内温至15℃，将环己酮(98g)缓慢滴加至氰乙酸碱溶液中，滴加完毕后，保温搅拌8h，得到反应物A；
(2)待保温结束后，控制内温不高于35℃，向反应物A中缓慢滴加浓硝酸(370g)，升温30℃左右搅拌半小时，40℃搅拌4个小时，得反应物B；
(3)降温至20-30℃，向反应物B中加入氯仿(450g)分两次萃取，分离有机相与水相，浓缩有机相得到中间体3-环己基戊二酰亚胺(162.0g，收率89.5％，纯度94.8％)；
(4)将内酰亚胺(181g)加入水(500g)和25％氨水(100g)配置的碱液中，缓慢升温至70℃，保温搅拌6h，得到反应物C；
(5)将反应物C冷却至10℃，缓慢滴加高氯酸(214g)，调节pH至1-2，搅拌2h，冷却至5℃，析出固体，抽滤，滤饼用冷水洗涤，得到环己基二乙酸单酰胺粗品；
(6)用乙酸乙酯和水对得到的粗品进行重结晶得到纯品168.4g，收率84.6％，纯度96.4％。
综上，本发明提供的加巴喷丁中间体的制备方法不需要经过中间体环己基二乙酸，大大缩短了步骤；实施过程中无需使用大量的盐酸或者硫酸回流，条件更加温和；该方法收率比较高、成本低、污染少，因而尤其适合工业化生产。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种加巴喷丁中间体的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)将氰乙酸与碱混合，配置成氰乙酸碱溶液；滴加环己酮，反应得到反应物A；
(2)向反应物A中滴加强酸，反应得反应物B；
(3)反应物B经萃取得到3,3-环己基戊二酰亚胺粗品；
(4)3,3-环己基戊二酰亚胺粗品与碱反应，得到
Figure FDA0003741195550000011
(5)向
Figure FDA0003741195550000012
中滴加强酸，反应得到中间体环己基二乙酸单酰胺粗品；
(6)对得到的环己基二乙酸单酰胺粗品精制，即得到环己基二乙酸单酰胺纯品；
反应方程式为：
Figure FDA0003741195550000013
步骤(1)中滴加环己酮时的反应温度为-10-40℃；
步骤(2)中滴加强酸后进行保温反应，保温反应温度为40-60℃；
步骤(4)加入碱后进行保温反应，保温反应温度为30-100℃；
步骤(5)需先对反应物C进行降温处理，降温温度为0-30℃；
步骤(1)中所述的碱与氰乙酸的摩尔比为0.8-3.0：1；所述的环己酮与氰乙酸的摩尔比为0.3-0.6：1；
步骤(2)中所述的强酸与环己酮的摩尔比为2.0-8.0：1；
步骤(1)和步骤(4)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中滴加环己酮时的反应温度为0-15℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱与氰乙酸的摩尔比为1.0-1.2：1；所述的环己酮与氰乙酸的摩尔比为0.45-0.5：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的强酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸中的一种；
步骤(5)中所述的强酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的强酸与环己酮的摩尔比为2.5-3.5：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的萃取在有机溶剂中进行；所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲叔醚、氯仿或醋酸异丙酯中的一种或几种。
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