CN102417463A - 阿维莫泮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种（S）构型的、被离去基团（X）取代的甲基苯丙酰甘氨酸有机碱(L+)的复盐以及以该复盐为中间体制备阿维莫泮的方法。

Description

阿维莫泮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体的说是化学名为N-[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)3,4-二甲基-1-哌啶基]甲基-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸二水合物，通用名为阿维莫泮的制备方法。
背景技术
美国Adolor制药公司研发的新药阿维莫泮（Alvimopan）可以加快腹部手术后患者的胃肠道功能恢复。阿维莫泮已于2008年5月在美国上市，其化学名称为N-[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)3,4-二甲基-1-哌啶基]甲基-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸二水合物，其结构式如下所示：
Figure 422416DEST_PATH_IMAGE001
从阿维莫泮的分子结构来看，可拆分为两个模块，如下图所示，
模块1（Module 1）由于手性的原因，通常事先制备好。模块2（Module2）可以事先制备好，然后与模块1拼接；也可以在在模块1的基础上，砌砖头一样一步一步把模块2搭建起来。因此目前已知的阿维莫泮的制备方法可分为如下两类。
中国专利ZL92102213.1发明专利公开的一种哌啶衍生物的制备方法。
Figure 636546DEST_PATH_IMAGE003
第一类方法，在模块1的基础上，逐步搭建模块2，完成制备过程。
该方法以3R,4R-(3-羟基苯基）-3,4-二甲基哌啶、2-苄基丙烯酸乙酯为起始物料，依次经迈克尔加成、水解、缩合、手性柱层析、水解共五步反应制备目标化合物。
JA Vemer等于1996年公开了一种爱维莫泮制备方法（JOC,61(2),587-97,1996)。
Figure 461545DEST_PATH_IMAGE004
该方法以3R,4R-(3-羟基苯基）-3,4-二甲基哌啶和丙烯酸甲酯为起始物料，经加成、烷基化、拆分、水解、缩合、水解供六步反应制备目标化合物。
上述第一类方法最大的缺点是搭建好分子主体结构后再进行拆分，物料损失大，不符合原子经济学，导致高成本和环境污染。
第二类方法，模块1和模块2都事先单独完成制备，然后对接。
中国专利ZL200610013255.7的发明专利公开的一种爱维苄酯化合物及其制备方法
该工艺以3R,4R-(3-羟基苯基）-3,4-二甲基哌啶为起始物料，然后与（S)-溴代甲基苯丙酰甘氨酸取代苄酯或（S)-磺酰基甲基苯丙酰甘氨酸取代苄酯进行N-烷基化，将两个手性的光学异构体经烷基反应合成制得（+）-（3R,4R)-[[2S-[4-(3-羟基苯基-3,4-二甲基-1-哌啶基）-甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代苄酯，再经氢解或水解的方法制备获得阿维莫泮。
CN101985433公开的一种阿维莫泮的制备方法。
该方法以（S）-2-(((3R,4R)-4-(3-异丙氧基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-3-苯基丙酸乙酯为起始物料，经过水解、缩合、再水解的方法制备得到阿维莫泮。
上述第二类方法，符合原子经济的理念，成本低，适合于工业化生产。
我们在阿维莫泮的第二类合成方法的研究过程中发现了一种更有效的模块2的制备方法，使得阿维莫泮的制备的工艺控制（尤其是手性纯度的控制）更加简便有效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种（S）构型的、被离去基团（X）取代的甲基苯丙酰甘氨酸有机碱(L+)的复盐，结构如下所示：
其合成路线如下：
Figure 490494DEST_PATH_IMAGE008
其中X为卤素原子，包括氯、溴、碘，优选为氯，或者为磺酰基，包括甲磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基。优选为对甲苯磺酰基。
其中L为一种有机碱，该有机碱具有特定的光学活性，是作为手性拆分剂在工艺过程中使用的，包括α-苯乙胺，2,4-二氯代-α-苯乙胺，甲基苄胺，1，2-二苯基乙二胺，2-氨基-1,2-二苯基乙醇等。
其中M为氢原子，或者为碱金属，包括钾、钠、锂、镁等，优选钾和锂，特别优选为锂。
其制备过程包括：
（1）、在常见的缩合剂如碳二亚胺类缩合剂（二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺及1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺）或者金属鎓盐类缩合剂（如苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐）等存在下，含离去基团取代的甲基苯丙酸与甘氨酸乙酯进行缩合；
（2）在碱性条件下水解，优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，特优选为氢氧化锂。
（3）加入0.4-0.9当量的有机碱，得到结晶状产物。
（4）在溶媒中重结晶拆分，溶媒优选乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸甲酯，乙醇，异丙醇，丙酮，甲基异丁基酮，或者为上述溶媒的混合液，特优选为甲基异丁基酮和丙酮的混合溶媒，混合比例为1:1-20:1。
本发明同时提供一种应用上述中间体高效的制备阿维莫泮的制备工艺。其合成路线如下所示，
化合物A是一种被羟基保护基保护的3R,4R-(3-羟基苯基）-3,4-二甲基哌啶，更具体的，R基团可以是含硅的保护基，如三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基等；可以是酰基保护基，如乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基等；也可以是烯丙基或2-四氢吡喃保护基等。
其制备过程包括：
（1）将化合物A和B以一定比例，碱性条件下进行氮烷基化反应，优选比例为B：A=1:（0.7-0.95）；
（2）适当条件下，脱去保护基，即当R是含硅保护基时，采用含氟的铵盐；当R是其它保护基时，采用无机酸的溶液。
产品的精制可参照CN1827598所公开的方法进行。
本发明的优点在于：
(1)   避免了第一类方法的单链合成路线，有效降低了成本，保证了工艺的重现性和产业化；
(2)   现有工艺均采用先制备（S）-2-羟基苯丙酸，再逐步缩合得到模块2的方法，起始物料难得，且制备过程易产生消旋，无法有效保证手性纯度。我们提供的新工艺，起始物料为非手性物质，完整的搭建好模块2之后，再进行手性拆分，有效的保证了手性纯度；
(3) 制得的有机碱复盐可直接用于与模块1的缩合，缩短了工艺步骤。
具体实施方式
（1）（S）-2-氯甲基苯丙酰甘氨酸α-（S）-苯乙胺复盐的制备
（a）2-氯甲基苯丙酰甘氨酸乙酯的制备
在2L的反应器中，依次加入50.0g2-氯甲基苯丙酸、35.6g甘氨酸乙酯盐酸盐、1000ml二氯甲烷，0-5℃搅拌下加入70.3gN-甲基吗啉，至反应液溶清后加入45.5gN-羟基苯并三氮唑，保温搅拌30分钟，加入27.9g N,N'-二环己基碳酰亚胺，保温搅拌2小时，升至20-25℃，保温搅拌24小时。反应液过滤，滤液依次用1N的盐酸溶液洗涤（200ml×2），饱和碳酸氢钠洗涤（200ml×2），饱和的食盐水（200ml×2）。有机相用20.0g无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼回收，滤液浓缩（蒸出的二氯甲烷可回收），得到2-氯甲基苯丙酰甘氨酸乙酯的粗品。粗品用甲苯和正庚烷的混合溶剂结晶（1:1）得到精品。收率为75.0-85.0%
（b）2-氯甲基苯丙酰苷氨酸的制备
事先将氢氧化锂溶于纯化水中配制成1N的氢氧化锂溶液。在1L的反应器中，20-25℃下依次加入39.0g 2-氯甲基苯丙酰甘氨酸乙酯、300ml乙醇、150ml纯化水，保温搅拌30分钟，缓慢滴加事先配制的1N的氢氧化锂溶液，滴加完毕保温搅拌1小时。20-25℃下用1N的盐酸溶液小心的调节pH值约为6，加入10-15g氯化钠固体，反应液0-5℃保温搅拌2小时，反应液过滤，滤饼用纯化水洗涤（200ml），35-40℃减压干燥5小时，得到2-氯甲基苯丙酰苷氨酸。收率为85.0-90.0%
（c）（S）-2-氯甲基苯丙酰甘氨酸α-（S）-苯乙胺复盐的制备
将15.0g上述制得的2-氯甲基苯丙酰苷氨酸溶于35ml乙醇和175ml的甲基异丁基酮混合溶液中，缓慢滴加α-（S）-苯乙胺4.0g，滴加完毕缓慢升温至50-60℃保温搅拌0.5小时，冷却至0-5℃，析出结晶性固体。过滤，得到的固体重新溶解于20ml乙醇和120ml甲基异丁基酮的混合溶液中，缓慢升温至50-60℃保温搅拌0.5小时，冷却至0-5℃，析出结晶性固体，过滤得到（S）-2-氯甲基苯丙酰甘氨酸α-（S）-苯乙胺复盐，重复上述操作，得到（S）-2-氯甲基苯丙酰甘氨酸α-（S）-苯乙胺复盐的精品，手性纯度≥99.6%。
（2）阿维莫泮的制备
（a）N-[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-三异丙基硅醚基苯基)3,4-二甲基-1-哌啶基]甲基-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸的制备
在500ml的反应器中，20-25℃下依次加入37.6g（S）-2-氯甲基苯丙酰甘氨酸α-（S）-苯乙胺复盐、30.5g(3R,4R)-3,4-二甲基-4-(3-三异丙基硅醚苯基)哌啶、41.4g无水碳酸钾、300ml异丙醇，0.3g碘化钾，保温搅拌30分钟，升至70-85℃，保温搅拌10小时。冷却至20-25℃，反应液过滤，滤液20-25℃下用1N的盐酸溶液小心的调节pH值约为6，加入5-10g氯化钠固体，反应液0-5℃保温搅拌2小时，反应液过滤，滤饼直接用于下一步反应。收率为55.0-65.0%
（b）阿维莫泮的制备
将上述固体溶于无水220ml无水四氢呋喃溶液中，加入114.0g四丁基氟化铵，搅拌下缓慢升温至40-45℃保温搅拌2-4小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。加入200ml纯化水，20-25℃下用1N的盐酸溶液小心的调节pH值约为6，加入30-40g氯化钠固体，反应液10-15℃保温搅拌2小时，反应液过滤，滤饼用纯化水洗涤（200ml），55-60℃减压干燥5-10小时得到白色结晶性粉末。含量大于98.0%，手性纯度大于99.7%。

Claims (5)

1.一种（S）构型的、被离去基团（X）取代的甲基苯丙酰甘氨酸有机碱(L+)的复盐，结构如下所示
。
2.根据权利要求1所述的复盐，其特征在于，X为良好的离去基团，可以是卤素原子，包括溴、氯、碘等；或者为磺酰基，包括但不仅限于甲磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基等。
3.根据权利要求1所述的复盐，其特征在于，L为具光学活性的有机碱，包括但不仅限于下列手性胺试剂，如α-苯乙胺，2,4-二氯代-α-苯乙胺，甲基苄胺，1，2-二苯基乙二胺，2-氨基-1,2-二苯基乙醇等。
4.一种以权利要求1所定义的化合物为中间体合成阿维莫泮的新工艺，其特征在于通过具备下列结构式的中间体缩合制备阿维莫泮的方法。
Figure 886939DEST_PATH_IMAGE002
5.根据权利要求4所述的阿维莫泮的制备方法，R基团可以是含硅的保护基，如三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基等；可以是酰基保护基，如乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基等；可以是烯丙基或2-四氢吡喃保护基等。
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