CN103360300A - 一种阿维莫泮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿维莫泮的合成方法，是用TMS保护哌啶片段（I）为原料和（S）-乙基-2-（2-苯甲基-3-甲基磺氧基丙氨）-乙酸反应制备得到阿维莫泮。本发明的技术方案具有工艺简单，收率高，适合工业化生产的优势。

Description

一种阿维莫泮的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种新的阿维莫潘的合成方法。

背景技术

阿维莫潘（Alvimopan）的化学名称是：[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯丙酰]氨基]乙酸，分子式为C₂₅H₃₂N₂O₄，分子量424.53,具有如下的化学结构：

阿维莫潘为一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂,由葛兰素史克公司(GSK)与阿道罗(Adolor)公司联合开发。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用，在手术中，特别是腹部手术，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗药可以有效的缓解上述症状。药理研究显示，阿维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。阿维莫潘于2008年5月20日由美国食品药品管理局 (FDA)批准上市，用于肠道切除术后患者的胃肠道功能早期恢复，商品名为Entereg。

CN1065455和CN1111239公开的阿维莫潘的合成方法，是以（+）-（3R，4R）-4-（3-羟基苯基）-3,4-二甲基哌啶为起始原料，然后通过与丙烯酸酯加成后水解成酸，再与氨基酸酯酰胺化后再水解掉酯得产物，反应过程如下述路线a所示：

                                                                                           路线 a

这个反应过早地引入较难得到的有两个手性中心的哌啶原料，而且后面反应又引入的一个手性中心反应，没有手性控制产生非对映异构体，只能靠柱层析或者拆分除掉，这对哌啶原料是极大的浪费，增加了生产成本。

CN1827598公开了对上述路线进行改进的合成方法，主要是采用两步法：先将一边手性合成，然后再与哌啶原料对接制得阿维莫潘，反应过程如下路线b所示：

                                                                               路线 b

这条路线虽然提高了哌啶原料的利用率，一定程度上降低了生产成本，但是该路线中的手性中心仍然要靠拆分来得到单一构型，收率较低，这就限制了该方法在实际生产中的应用。

CN102127005改进了合成方法，使用了两个片段定好手性对接得终产品，反应过程如下路线c所示：

                                                                                     路线c

但反应中由于哌啶片段在乙腈中溶解度低，需经长时间回流反应才能与磺酸酯片段反应完全，但是长时间得回流，磺酸酯片段会发生消去反应生成烯烃，然后再与哌啶片段胺发生加成反应，生成了产物和产物的一个非对映体，造成手性纯度降低，而且过量的磺酸酯片段很难消除干净，导致副产物增加，产率、纯度下降。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低廉、收率高、适合工业化生产的的阿维莫潘的合成方法。

本发明的另一目的提供性能较为优越的阿维莫潘的中间体，以及利用这些中间体合成阿维莫潘的方法。

为实现这些目的，本发明包括以下技术方案：

一种如下合成路线所示的阿维莫潘的制备方法：

步骤1） 将式I化合物和式II的化合物在乙腈和三乙胺中反应形成式III化合物；

步骤2） 将式III化合物溶于醇类溶剂中水解，制得阿维莫泮。

步骤1）中式I和式II化合物的用量摩尔比为：1-1.2：1；反应温度为：50-80℃，优选80℃。

本发明以TMS保护哌啶片段为原料，申请人研究中发现，获得的式I化合物在乙腈中的溶解性很好，与式II所示的磺酸酯片段化合物能在短时间发生烷基化反应，避免了因回流时间过长，式II化合物发生消去生成烯烃，从而影响终产品的手性纯度的问题。同时，由于式I化合物在乙腈中的溶解性好，反应中式I化合物适量过量，使得式II化合物反应完全，避免过量的式II化合物残留难以除去。

步骤2）中所述的醇类溶剂是低级醇包括：甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。

研究中发现，阿维莫泮在Pka约6时可以从溶液中结晶析出，而本发明步骤1）是用的过量式I化合物在Pka月10.5时才能析出固体，因此，在最终步骤2）的后处理过程中，通过调节反应液的Pka值，能够有效快捷方便的去除过量的式I化合物。

本发明的另一目的，是提供一种如下所示式I化合物的合成方法，将式A化合物和六甲基二硅烷溶于甲苯中，加热反应制备式I化合物：

本发明的另一个目的，是提供一种如下式I所示的用于制备阿维莫泮的中间体：

。

本发明式A化合物可以参照专利UA5250542公开的方法合成。所述的式II化合物可以参照专利CN102127005公开的方法合成。

具体实施例

实施例1：

式A化合物20.5g，加入80ml HMDS中，再加入10ml甲苯，加热至120度反应3小时，溶清，稍冷却后，减压浓缩至干得式I化合物28.1g。

¹HNMR(CDCl₃) δ0.000-0.050(s,9H),0.718-0.736(d,3H),1.197-1.385(s,3H),1.546-1.580(d,1H),1.927(s,1H),2.131-2.206(m,1H),2.760-2.792(d,1H),2.986-3.126(m,2H),3.243-3.284(d,1H),4.841(s,1H),6.604-6.629(d,1H),6.737(s,1H),6.777-6.797(d,1H),7.138-7.178(d,1H)

实施例2：

式I化合物27.7g、式II化合物34.3g加入200ml乙腈中，再加入11.1g三乙胺，加热回流1小时。冷却后浓缩除去乙腈，加入200ml乙酸乙酯，100ml水洗两次，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，浓缩过滤得式III化合物63.9g，收率96.8%。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.000-0.050(s,9H),0.709-0.725(d,3H),1.191-1.283(m,7H),1.567-1.597(d,2H),1.967(s,1H),2.303-2.454(m,4H),2.588-2.620(m,4H),2.825(s,1H),3.330-3.361(d,1H),3.794-3.837(d,1H),4.140-4.203(m,3H),6.634-6.659(m,1H),6.748(s,1H),6.803-6.823(d,1H),7.136-7.218(m,4H),7.258-7.301(m,4H),9.043(s,1H)

实施例3：

式III化合物50.0g，加入1L乙醇中，浓盐酸调pH值至2，搅拌30分钟，再加入250ml水，50%氢氧化钠溶液调pH值至13，搅拌30分钟，浓盐酸调pH值至6，室温搅拌析晶2小时，过滤，水洗，干燥得阿维莫潘37.5g，HPLC纯度99.7%。de值大于99.5%。

1H NMR(CDCl₃)δ0.657-0.675(d,3H),1.196(s,1H),1.455-1.486(d,1H),1.912-1.928(d,1H),2.160-2.656(m,7H),2.825-2.889(m,3H),3.674-3.688(d,1H),6.528-6.552(m,1H),6.650-6.699(t,1H),7.051-7.091(t,1H),7.163-7.271(m,5H),8.326-8.354(t,1H),9.116(s,1H)。

实施例4：

取式I化合物33.2g、式II化合物34.3g按照实施例II的方法制备式III化合物，收率98.5%。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用以限制本发明。

Claims (5)

1.一种阿维莫潘的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

    步骤1）：将式（                                               

）所示化合物与式（II）所示的化合物在乙腈和三乙胺中反应形成式（III）化合物：

；

   步骤2）：将步骤1）制备得到的式（III）化合物溶于醇类溶剂中水解，制得阿维莫泮：

。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中式（I）化合物和式(II)化合物的用量摩尔比为：1-1.2:1。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中反应温度为50-80℃。

4.一种式（I）所示化合物

（I）。

5.一种制备式（I）化合物的方法，将式A化合物和六甲基二硅烷溶于甲苯中，加热反应制备式I化合物：

。