CN102702076A - 一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102702076A CN102702076A CN2012101424543A CN201210142454A CN102702076A CN 102702076 A CN102702076 A CN 102702076A CN 2012101424543 A CN2012101424543 A CN 2012101424543A CN 201210142454 A CN201210142454 A CN 201210142454A CN 102702076 A CN102702076 A CN 102702076A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- phenyl
- methyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(CCC(*=*)=O)[C@](C)C(C(C*(CC1)CC(C)[C@]1(C)c1cccc(OC)c1)=*)=O Chemical compound CC(CCC(*=*)=O)[C@](C)C(C(C*(CC1)CC(C)[C@]1(C)c1cccc(OC)c1)=*)=O 0.000 description 4
- CCKOBRGKRZCLBH-UHFFFAOYSA-N C=C(C(c1ccccc1)O)C(O)=O Chemical compound C=C(C(c1ccccc1)O)C(O)=O CCKOBRGKRZCLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDKAACDNLFKXSJ-YJDKGBRESA-N CCOC(CNC(C(Cc1ccccc1)CN(CC1)CC(C)[C@]1(C)c1cccc(O)c1)=O)=O Chemical compound CCOC(CNC(C(Cc1ccccc1)CN(CC1)CC(C)[C@]1(C)c1cccc(O)c1)=O)=O RDKAACDNLFKXSJ-YJDKGBRESA-N 0.000 description 1
- VZGOKIHNKHAORQ-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(c1ccccc1)O)=C)=O Chemical compound COC(C(C(c1ccccc1)O)=C)=O VZGOKIHNKHAORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用。本发明提供了化学名称为2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯的式I化合物。式I化合物经催化氢化、拆分、水解，最终制得阿维莫潘。该方法操作简便、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
阿维莫潘（alvimopan）的化学名称为(+)-2-[2(S)-苯甲基-3-[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]丙酰胺基]乙酸，该药是由GSK与adolor公司联合开发的，并于2008年5月20日由美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，其商品名为Entereg，用于加快大肠或小肠部分切除吻合术后胃肠功能的恢复时间。它是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。
目前国内公开的阿维莫潘的制备方法有：
专利CN1065455A发明专利中公开了一种哌啶衍生物的制备方法，该方法以3R,4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶与2-苄基丙烯酸乙酯为起始原料，经过Michael加成、水解、缩合、手性柱层析、水解五步反应得到目标化合物，该方法的优点是反应步骤相对较短、各步反应条件较为温和；缺点是各步反应产物都是浆状物，中间体的分离纯化以及产物的分离都需要通过柱层析的方法制备，因此不适合工业化生产。
专利CN1988805A的方法是以3R,4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶与丙烯酸甲酯为起始原料，经过加成、烷基化、拆分、水解、缩合、水解共六步反应制备目标化合物，该方法解决了专利CN1065455A中无法实现工业化生产的技术难题，而且步骤较短，但是缺点在于烷基化反应制备过程中必须使用二异丙基氨基锂(LDA)为碱化试剂，且需要在低温（-50～-40℃）、绝对无水条件下进行，反应条件比较苛刻，并且该化合物是强碱，具有腐蚀性，必须在氮气保护下、低温、密闭保存，因此该方法也不利于工业生产。
基于以上阿维莫潘合成方法所存在的局限性，需要提供一种阿维莫潘新的合成方法，使其具有工艺操作简便，易于工业化等优点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种用于合成阿维莫潘的式I化合物及化合物I的制备方法。
本发明的另一目的是提供式I化合物的应用，及其用于制备阿维莫潘的方法。该方法利用式I化合物为原料进一步合成阿维莫潘，具有条件温和（无须使用二异丙基氨基锂(LDA)为碱化试剂、低温（-50～-40℃）、无水、氮气保护等苛刻反应条件），该路线具有操作简便、路线短、收率高、适于工业化生产等优点。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种式I化合物，其化学名称为2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯，该化合物具有如下结构：
式Ⅰ中：R为氢、C2–C4的烯基、C1–C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基。
其中，所述的C2–C4的烯基优选烯丙基。
所述的C1–C5的烷基优选甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，进一步优选甲基或乙基。
所述的取代或者未取代的芳基优选卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；进一步优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基。
所述的芳烷基优选苯乙基。
式I表示的2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯更进一步优选下列化合物：
2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸乙酯2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸苄酯
式I化合物的制备方法，包括在有机溶剂中，碱性物质存在下，将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物进行N-烷基化反应来制备式Ⅰ化合物；
式Ⅲ化合物中R为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；X为氯、溴、乙酰氧基、甲磺酰氧基或碳酸叔丁基。
其中，所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的投加摩尔比为1：1～10。
所述有机溶剂优选烃类、醚类、低级醇、卤代烃溶剂或乙腈；进一步优选甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙腈。
所述碱性物质选自碳酸金属盐类或有机碱，有机碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，所述的有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基优选自C1-C4直链或支链烷基。
所述碳酸金属盐类优选碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱优选二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶或N，N-二甲胺基吡啶。
所述的式I化合物在制备阿维莫潘中的应用。
一种使用式I所示的2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯为原料制备阿维莫潘的方法，其包括如下步骤：
a)将权利要求1所述的式Ⅰ化合物经催化氢化得到化合物Ⅳ；
b)化合物Ⅳ经过拆分得到化合物Ⅴ；
c)化合物Ⅴ经过水解得到阿维莫潘。
反应路线如下：
其中：R为氢、C2–C4的烯基、C1–C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；优选氢、烯丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苯基、卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯乙基；进一步优选氢、烯丙基、甲基、乙基、苯基、氯苯基，甲苯基，甲氧苯基或苄基。
所述的催化氢化使用的催化剂是10%的Pd/C，化合物Ⅰ与催化剂的重量比为1:0.1～5,优选为1:0.1～1，更加优选1:0.1～0.5。
所述制备关键中间体Ⅴ的拆分试剂为L-酒石酸。化合物Ⅳ与L-酒石酸成盐，拆分得到化合物Ⅴ。
本发明的有益效果：本发明提供了一种用于制备阿维莫潘的新化合物，以及利用该化合物合成阿维莫潘的新方法、新路线。合成该原料的N-烷基化反应条件温和，解决了专利CN1065455A中反应产物为浆状物中间体的分离、纯化等无法实现工业化的技术难点，同时也解决了专利CN 1988805A中必须使用二异丙基氨基锂为碱化试剂，且需要在低温(-40℃)，绝对无水条件下进行操作的技术难点。利用本发明方法合成阿维莫潘具有反应条件温和、操作简便、路线短、收率高、适于工业化生产等优点。
具体实施例
现在通过参考一下具体的非限制性实施例说明本发明。所述实施例不用于限制本发明的范围。
以下实施例中所用的原料式II化合物3R,4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶，采用已知合成方法制备（CN 1065455A）。
起始原料化合物Ⅲ[[3-乙酰氧基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯的制备路线：
实施例1：3-羟基-2-甲叉基-3-苯基丙酸的制备
室温下，将KOH(11.0g,0.2mol)的水（180mL）溶液滴加到3-羟基-2-甲叉基-3-苯基丙酸甲酯(29.0g,0.15mol)的甲醇(60mL)溶液中,大约1h后滴加完毕，然后在室温下搅拌16h，减压蒸出甲醇。然后加入甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，水相用6mol/L的盐酸调节至酸性，然后再用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水（100mL）洗涤一次，然后用MgSO4干燥。经旋转蒸发仪蒸出溶剂得到无色粘稠液体（25g，94%）。
[M+H]+:179.
实施例2：[[3-羟基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯的制备
将三乙胺(3.75g,0.027mol,1.2eq)加入到甘氨酸乙酯盐酸盐(3.44g,0.024mol,1.1eq)的二氯甲烷（60mL）悬浮液中，混合物搅拌15min，然后冷却至0℃。
搅拌下向混合物中加入3-羟基-2-甲叉基-3-苯基丙酸（4g,0.022mol,1.0eq)和二环己基碳二亚胺(5.09g,0.025mol,1.1eq)，继续反应17h，过滤除去三乙胺盐酸盐和DCU，滤液依次用1mol/L盐酸（60mL）和饱和食盐水（60mL）洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析（hexane/EtOAc=2:1）分离，得到黄色液体（3.51g，60%）。
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ1.26(t，J=7.2Hz，3H)，4.02(m，2H)，4.20(q，J=7.2Hz，2H)，5.64(s，1H)，6.04(s，1H)，6.54(br s，1H)，6.71(s，1H)，7.30-7.35(m，5H)ppm.
实施例3：[[3-乙酰氧基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯的制备
将[[3-羟基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯、三乙胺溶于二氯甲烷，然后加入DMAP，冷却至0℃。
0℃、搅拌下，滴加醋酸酐，大约40min滴加完毕，恢复至室温，搅拌16h。冷却下，加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌均匀后分液，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到深红色液体，直接用于反应。
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ1.27(t，J=7.2Hz，3H)，2.16(s，3H)，4.02(dq，J=19.2，4.8Hz，2H)，4.20(q，J=7.2Hz，2H)，5.64(s，1H)，6.06(s，1H)，6.54(br s，1H)，6.72(s，1H)，7.31-7.37(m，5H)ppm.
实施例4：[[3-羟基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸苄酯的制备
将3-羟基-2-甲叉基-3-苯基丙酸(23.88g,0.134mol)、甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(49.8g,0.147mol)和四氢呋喃(250mL)混合，再加入三乙胺(14.8g,0.147mol)和2-羟基苯并三唑(19.8,0.147mol)，然后冷却到0℃，逐滴加入二环己基碳二亚胺(11.17g,54.17mmol)的四氢呋喃（100mL）溶液，大约45min加入完毕，保持3-4℃，随后在此温度下继续搅拌1h。升至室温，继续反应15h。
过滤除去二环己基脲，减压蒸出溶剂，得到的剩余物溶于200mL甲苯和300mL乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸（400mL），得到的混合物室温搅拌1h，过滤，用乙酸乙酯（200mL）洗涤滤饼，滤液分别依次用1mol/L的稀盐酸（200mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（300mL）和饱和食盐水（200mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂得到[[3-羟基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸苄酯34.8g，收率为80%。
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ4.08(dq，J=18.0，5.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，5.63(s，1H)，6.05(s，1H)，6.53(br s，1H)，6.72(s，1H)，7.33-7.38(m，10H)ppm.
实施例5：[[3-乙酰氧基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸苄酯的制备
先将[[3-羟基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸苄酯(18.5g,0.057mol)溶于二氯甲烷(200mL)，然后加入三乙胺(14.3g,0.142mol)和4-N，N-二甲基吡啶(1.39g,0.01mol)，接着冷却至0℃。
氮气保护搅拌下，滴加醋酸酐(14.5g,0.142mol)，大约40min滴加完毕。逐渐恢复至室温，继续搅拌16h。
冷却下，加入150mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌均匀后分液，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶柱层析(PE:EtOAc=5:1)，得到[[3-乙酰氧基-2-甲叉基1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸苄酯8.37g，收率为40%。
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ2.14(s，3H)，4.08(dq，J=18.0，5.2Hz，2H)，5.17(s，1H)，5.63(s，1H)，6.05(s，1H)，6.54(br s，1H)，6.71(s，1H)，7.34-7.38(m，10H)ppm.
实施例6：2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸乙酯的制备
室温搅拌下，将化合物Ⅲ(2.1g,6.9mmol,1.1 equiv)的二氯甲烷（10mL）溶液加入到化合物Ⅱ(1.3g,6.3mmol,1equiv)的甲醇（10mL）溶液中，再加入K2CO3(0.8g,5.8mmol,2equiv)，反应16h。减压蒸出溶剂后，剩余物用1M的盐酸调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取三次，水相用20%NaOH水溶液调节pH值至12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂，得0.99g淡黄色粘稠固体2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸乙酯2.62g（Z∶E=1：3），收率=92％。
E-isomer：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.71(d，J=6.8Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.26(t，J=6.8Hz，3H)，1.59(d，J=12.4Hz，1H)，1.71(br s，1H)，1.98-2.00(m，1H)，2.24-2.40(m，2H)，2.50(d，J=11.2Hz，1H)，2.63(d，J=12.0Hz，1H)，2.96(d，J=10.8Hz，1H)，3.47(dd，JAB=21.2，13.6Hz，2H)，3.92-4.02(m，1H)，4.18(q，J=6.8Hz，2H)，5.83(br s，1H)，6.65(d，J=7.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.80(d，J=8.0Hz，1H)，7.13-7.46(m，5H)，7.96(s，1H)，10.5(s，1H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ170.3,168.7，156.2，151.5，140.5，140.46，135.5，129.5，129.48，129.1，128.3，128.0，127.97,117.3，112.7，112.5，61.2，55.5，55.1，52.1，49.4，41.6，38.4，38.2，29.9，27.3，16.3.ppm.
实施例7：2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸苄酯的制备
室温搅拌下，将化合物Ⅲ(2.12g,5.7mmol,1.1equiv)加入到化合物Ⅱ(1.07g,5.2mmol,1equiv)的甲醇（20mL）溶液中，再加入K2CO3(0.8g,5.8mmol,2equiv)，继续搅拌反应,直到TCL检测化合物Ⅱ反应完全为止。减压蒸出溶剂后，剩余物用1M的盐酸调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取三次，水相用20%NaOH水溶液调节pH值至12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂，得到无色粘稠固体2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸苄酯2.4g（Z∶E=1：4），收率=90％。
E-isomer：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.68(d，J=6.8Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.53(d，J=12.4Hz，1H)，1.97(m，1H)，2.20-2.35(m，2H)，2.48(d，J=12.4Hz，1H)，2.58(d，J=12.4Hz，1H)，2.89(d，J=10.4Hz，1H)，3.45(dd，JAB=22.4，13.6Hz，2H)，3.96-4.02(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，5.08-5.19(m，2H)，6.67(d，J=8.0Hz，1H)，6.72(d，J=8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.12(t，J=8.0Hz，1H)，7.27-7.38(m，10H)，7.96(s，1H)，10.5(s，1H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ169.8，168.7,156.9,151.4，140.3，135.5，135.3，129.6,129.1，129.0，128.5，128.3，128.31，128.2，127.9，116.6，113.0，112.7，66.9，55.5，55.1，49.4，41.6，38.4，38.1，29.9，27.2，16.3ppm.
实施例8：[[[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯的制备
室温下将化合物Ⅰ(1.7g,3.78mmol)溶于甲醇20mL，然后加入10%的钯碳（Pd/C）0.2g，接着通氢气，常温常压下反应8h。过滤除去钯碳，经旋转蒸发仪减压蒸出溶剂，得到[[[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯（1.6g，95％）。
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.74(d，J=6.8Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.29(t，J=6.8Hz，3H)，1.58-1.61(m，1H)，1.98(m，1H)，2.30-2.37(m，2H)，2.53-2.98(m，6H)，3.37-3.40(m，1H)，3.36-3.79(m，3H)，4.01(m,2H)，6.70(d，J=8.0Hz，1H)，6.80(m，2H)，7.17-7.24(m，3H)，7.29-7.31(m，3H)，9.30(s，1H)ppm.
实施例9：[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯的制备
在95%乙醇中，[[[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯与等摩尔量的L-酒石酸成盐,得到[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯酒石酸盐。
将[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯酒石酸盐悬浮在乙酸乙酯中，然后加入20%的NaOH水溶液,调节PH值至12,然后,加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩后得到[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯。
实施例10：阿维莫潘的制备
0℃下，将2M的NaOH水溶液(3mL，6.0mmol)加入到化合物Ⅴ[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯(0.6g,12mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中。加入完毕后，继续在0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌3h。混合物然后冷却到0℃，然后用1M的HCl水溶液酸化至pH为6，减压蒸出THF，然后在0℃下搅拌2h。过滤得到固体，并用水（10mL）和乙醚（10mL）洗涤，得到阿维莫潘0.37g，收率为72%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.70(m,3H)，1.25(m，3H)，1.50(m，1H)，1.95(m，1H)，2.10-3.05(m，8H)，3.70(m，2H)，6.50-6.75(m，3H)，7.10(m，1H)，7.10-7.35(m，6H)，8.40(s，1H)，9.20(s，1H)ppm.
Claims (15)
1.式I表示的2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯：
式Ⅰ中：R为氢、C2–C4的烯基、C1–C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的C2–C4的烯基为烯丙基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的C1–C5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；优选甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的取代或者未取代的芳基为卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基。
5.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的芳烷基为苯乙基。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的式I化合物，其特征在于式I表示的2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯选自下列化合物：
2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸乙酯；
2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸苄酯。
7.权利要求1所示的式I化合物的制备方法，其特征在于包括在有机溶剂中，碱性物质存在下，将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物进行N-烷基化反应来制备式Ⅰ化合物；
式Ⅲ化合物中R为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；X为氯、溴、乙酰氧基、甲磺酰氧基或碳酸叔丁基。
8.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1：1～10。
9.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自烃类、醚类、低级醇、卤代烃溶剂或乙腈；优选自甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙腈。
10.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述碱性物质选自碳酸金属盐类或有机碱，有机碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，所述的有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基优选自C1-C4直链或支链烷基。
11.根据权利要求10中所述的制备方法，其特征在于所述碳酸金属盐类选自碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱选自二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶或N,N-二甲胺基吡啶。
12.权利要求1所述的式I化合物在制备阿维莫潘中的应用。
13.一种使用式I所示的2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯为原料制备阿维莫潘的方法，其特征在于包括如下步骤：
a)将权利要求1所述的式Ⅰ化合物经催化氢化得到化合物Ⅳ；
b)化合物Ⅳ经过拆分得到化合物Ⅴ；
c)化合物Ⅴ经过水解得到阿维莫潘；
反应路线如下：
其中：R为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；优选氢、烯丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苯基、卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯乙基；进一步优选氢、烯丙基、甲基、乙基、苯基、氯苯基，甲苯基，甲氧苯基或苄基。
14.根据权利要求13所述的制备阿维莫潘的方法其特征在于所述的催化氢化使用的催化剂是10%的Pd/C，化合物Ⅰ与催化剂的重量比为1:0.1～5,优选为1:0.1～1，更加优选1:0.1～0.5。
15.根据权利要求13所述的制备阿维莫潘的方法，其特征在于化合物Ⅳ与L-酒石酸成盐，拆分得到化合物Ⅴ。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210142454.3A CN102702076B (zh) | 2012-05-09 | 2012-05-09 | 一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210142454.3A CN102702076B (zh) | 2012-05-09 | 2012-05-09 | 一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102702076A true CN102702076A (zh) | 2012-10-03 |
| CN102702076B CN102702076B (zh) | 2014-06-04 |
Family
ID=46895188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210142454.3A Active CN102702076B (zh) | 2012-05-09 | 2012-05-09 | 一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102702076B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102127005A (zh) * | 2011-01-05 | 2011-07-20 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 阿维莫潘的中间体及其合成方法 |
-
2012
- 2012-05-09 CN CN201210142454.3A patent/CN102702076B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102127005A (zh) * | 2011-01-05 | 2011-07-20 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 阿维莫潘的中间体及其合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102702076B (zh) | 2014-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6872500B2 (ja) | ブリバラセタムを製造する方法 | |
| WO2014059938A1 (zh) | 一种利拉列汀重要中间体的制备方法 | |
| CN100545145C (zh) | 用于制备1,2-二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法 | |
| CN105732765B (zh) | 丙肝药物维帕他韦的新合成方法 | |
| CN103080088B (zh) | 用于合成药物的中间体化合物的制备方法 | |
| CN101967118B (zh) | 爱维莫潘的制备方法 | |
| JP6905937B2 (ja) | ラコサミド及びその中間体の製造方法 | |
| ITMI20121390A1 (it) | Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040 | |
| WO2018152949A1 (zh) | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 | |
| CN105237411A (zh) | 一种盐酸沙格雷酯光降解杂质iii的制备方法 | |
| CN108623455B (zh) | 一种抗心衰药物的中间体 | |
| CN102702076B (zh) | 一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102675415A (zh) | 制备硼替佐米的方法 | |
| CN103288716B (zh) | 一种用于制备阿维莫潘的新中间体及其制备方法和用其制备阿维莫潘的方法 | |
| CN100579955C (zh) | N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法 | |
| CN107793351B (zh) | 一种β-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β-氨基酸 | |
| KR102593038B1 (ko) | 알킬아민 유도체의 제조 방법 및 이의 제조 중간체 | |
| CN109096098B (zh) | 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法 | |
| CN105906609A (zh) | 一种1，4-二氮杂环庚烷衍生物的制备方法 | |
| CN106831522B (zh) | 内酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN103965184A (zh) | 一种利伐沙班中间体的合成方法 | |
| CN107954886A (zh) | 一种制备抗心衰脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法 | |
| CN103193600B (zh) | 卡巴拉汀中间体的制备方法 | |
| CN103360300B (zh) | 一种阿维莫泮的合成方法 | |
| CN113121413B (zh) | 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 221009 Xuzhou Economic Development Zone, Jiangsu, Yang Road, No. 18, No. Patentee after: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 221007 Zhongshan North Road, Jiangsu, No. 289, Patentee before: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |