JP6905937B2 - ラコサミド及びその中間体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセチルアミノ−３−メトキシプロピオン酸アミド（以下、「ラコサミド」と称する場合がある。）及びその中間体の製造方法に関する。
ラコサミドは、てんかんや疼痛の治療に有用な薬剤である。
特許文献１、２及び非特許文献１には、Ｄ−セリン又はその誘導体を出発物質として使用し、Ｏ−メチル化剤としてヨウ化メチル及び酸化銀を使用するラコサミドの製造方法が開示されている。また、特許文献３には、Ｏ−メチル化剤として硫酸ジメチルを使用する方法が開示されている。さらに、特許文献４及び５には、水酸基のメチル化の前にアミノ基を保護する方法が開示されている。
これらの方法は、いずれも出発物質として高価なＤ−セリン及びその誘導体を使用しており、また、高価なＯ−メチル化剤や保護化のための試薬を使用していることや、保護基の導入・脱保護の工程が必要であること等から、工業的により安価に製造できる方法が望まれている。また、特許文献３に記載の方法は、ラコサミドを工業的に大規模に生産する場合には硫酸ジメチルを大量に使用することから、安全上又は環境上問題を生じるおそれがあり、より安全でかつ環境にやさしい製造方法が望まれている。
特許文献６、７及び８には、ラセミ体のラコサミド又はその中間体を製造し、これを光学分割してラコサミドを製造する方法や、ＳＭＢ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ）分離装置で光学異性体を分離してラコサミドを製造する方法が開示されている。しかしながら、これらの方法は、収率や光学純度の面で満足できるものではなく、また、特殊な分離装置が必要である。
例えば、特許文献６には、ラセミ化剤を使用せずにラセミ体のラコサミド中間体を製造し、これをＮ−アセチル−Ｄ−ロイシン等と反応させ、ジアステレオ異性体塩の形成によって分割してラコサミドを製造する方法やキラルクロマトグラフィー分離により分割してラコサミドを製造する方法が開示されているが、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンとのジアステレオ異性体塩形成時の反応温度が８５℃と高く、また、収率や光学純度の面で満足できるものではない。
また、特許文献９には、ラセミ体のラコサミド中間体を製造し、これをＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンと反応させ、ジアステレオ異性体塩の形成によって分割してラコサミドを製造する方法が開示されているが、共溶媒が好ましく、使用する溶媒量が多く、反応温度が高いなどコストや生産効率の面から工業的な製法として満足できるものではなく、また、後述する比較例１から明らかなように、収率や光学純度の面でも満足できるものではない。
さらに、特許文献１０には、アルデヒドの存在下、ラセミ体のラコサミド中間体を酵素により立体選択的にアセチル化してラコサミドを製造する方法が開示されているが、収率や光学純度の面で満足できるものではない。また、反応時間が長く、酵素は回収して何度も再利用する必要があるため、工業的な製法として満足できるものではない。
このように、従来公知の方法は、収率や光学純度の面で満足できるものではなく、また、原材料費が高価であったり、特殊な分離装置が必要であること等から、工業的な製法として、より効率よく安価に、かつ、より安全で環境に優しい製造方法が望まれている。
米国再発行特許第RE38551号 米国特許第6,048,899号 国際公開第2006/037574号 米国特許第8,093,426号 国際公開第2011/039781号 国際公開第2010/052011号 国際公開第2012/065891号 国際公開第2011/092559号 国際公開第2014/068333号 国際公開第2012/69855号
Drugs Future 2004, 29, 992-997
本発明は、光学純度及び化学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造する方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定の異性化晶析条件を採用することにより、効率的かつ経済的に光学純度及び化学純度の高いラコサミドを製造できることを見出し、本発明を完成した。さらに、特定のアセチル化条件を採用することにより、より効率的かつ経済的にラコサミドが製造できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
［１］Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体と、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニン及びＮ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンからなる群より選ばれる少なくとも一種の分割剤とを、アルデヒド系化合物の存在下、６０℃以下の温度で、溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と前記分割剤との塩を選択的に晶析させる異性化晶析工程；次いで、前記塩に含まれる前記Ｒ体をアセチル化することによりラコサミドを得るアセチル化工程；を有し、異性化晶析工程において、前記分割剤を分割供給することを特徴とするラコサミドの製造方法。
［２］前記分割剤１ＭＲ当たりのＲ体塩の収率が８１．０％以上であることを特徴とする、上記［１］に記載のラコサミドの製造方法。
［３］前記アセチル化工程が、（ｉ）前記異性化晶析工程で得た前記塩をアセチル化剤と、塩基存在下で反応させる工程；又は（ｉｉ）前記異性化晶析工程で得た前記塩を酸と反応させて、得られた前記Ｒ体をアセチル化剤と反応させる工程；を有することを特徴とする上記［１］又は［２］に記載のラコサミドの製造方法。
［４］さらに、前記異性化晶析工程の前に、下記一般式（４）：
Figure 0006905937
（式中、Ｘは脱離基を表す。）
で表される化合物をアミノ化して、前記ラセミ体を得るアミノ化工程；を有することを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載のラコサミドの製造方法。
［５］Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体と、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニン及びＮ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンからなる群より選ばれる少なくとも一種の分割剤とを、アルデヒド系化合物の存在下、６０℃以下の温度で、溶媒中で、前記分割剤を分割供給して反応させて、前記Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と前記分割剤との塩を選択的に晶析させることを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と分割剤との塩の製造方法。
［６］前記分割剤１ＭＲ当たりのＲ体塩の収率が８１．０％以上であることを特徴とする、上記［５］に記載の塩の製造方法。
［７］Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン及びＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンからなる群より選ばれる少なくとも一種の分割剤との塩を、酢酸エチルと水の混合溶媒、水単独溶媒又は水を９５容量％以上含む水系溶媒中で、塩基の存在下、アセチル化剤と反応させることを特徴とする、ラコサミドの製造方法。
［８］Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニン及びＮ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンからなる群より選ばれる少なくとも一種の分割剤との塩を、溶媒中で酸と反応させて、前記Ｒ体と前記分割剤とを分離し、得られた前記Ｒ体をアセチル化剤と反応させることを特徴とする、ラコサミドの製造方法。
［９］ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折測定パターンにおいて、回折角度（２θ±０．２°）＝６．３°、１５．８°、１８．１°、２３．４°及び２５．２°に特徴的なピークを有することを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンとの塩の結晶。
［１０］ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折測定パターンにおいて、回折角度（２θ±０．２°）＝７°、１４．８°、１８．７°、２１．９°及び２４．６°に特徴的なピークを有することを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−バリンとの塩の結晶。
［１１］ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折測定パターンにおいて、回折角度（２θ±０．２°）＝４．９°、９．４°、１２．４°、１８．７°、２４．９°及び２６．９°に特徴的なピークを有することを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとの塩の結晶。
［１２］ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折測定パターンにおいて、回折角度（２θ±０．２°）＝９．９°、１２．０°、１７．８°、１９．８°、２２．４°、２４．０°及び２５．３°に特徴的なピークを有することを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−アラニンとの塩の結晶。
［１３］ラコサミドを上記［１］〜［４］，［７］，［８］のいずれか一項に記載の方法により製造し、得られた前記ラコサミドを薬理学的に許容される担体と混合することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
本発明によれば、光学純度及び化学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造することができる。また、ラコサミドの製造において有用な中間体を提供することができる。
実施例１で得られたＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンとの塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 実施例６で得られたＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとの塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 実施例７で得られたＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−バリンとの塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 実施例８で得られたＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−アラニンとの塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
以下、本発明の製造方法について説明する。
本発明のラコサミドの製造方法の一態様は、下記の合成スキームに示すとおりである。すなわち、下記式（２）で表されるＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体を、アルデヒド化合物の存在下、光学分割剤（以下、「分割剤」と称する場合がある。）Ｚと反応させてＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と分割剤Ｚとの塩を選択的に晶析させる異性化晶析工程、及び得られた塩に含まれる前記Ｒ体をアセチル化して式（１）で表されるラコサミドを得るアセチル化工程を少なくとも有する。さらに、本発明のラコサミドの製造方法は、下記式（４）で表される化合物をアミノ化して前記ラセミ体を得るアミノ化工程を有するものであってもよい。なお、下記の合成スキーム中、Ｘは脱離基を表し、Ｚ-は分割剤の遊離アニオンを表す。）。
Figure 0006905937
＜異性化晶析工程＞
本発明の異性化晶析工程は、下記式（２）：
Figure 0006905937
で表されるＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体（以下、「化合物（２）」と称する場合がある。）と、分割剤として、Ｎ−アセチルアミノ酸及びＮ−ホルミルアミノ酸からなる群より選ばれる少なくとも一種とを、アルデヒド系化合物の存在下、溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩（以下、「塩」と称する場合がある。）を選択的に晶析させる工程である。以下、本明細書において、Ｎ−アセチルアミノ酸とＮ−ホルミルアミノ酸とを特に区別しない場合には、これらをあわせて分割剤と総称する。
（原料）
ここで、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体とは、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＳ体の混合物を表す。当該Ｒ体とＳ体の比率（モル比）は、通常、Ｒ体：Ｓ体＝１〜９９：９９〜１、好ましくはＲ体：Ｓ体＝２０〜８０：８０〜２０、特に好ましくはＲ体：Ｓ体＝４０〜６０：６０〜４０である。
Ｎ−アセチルアミノ酸としては、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン等のＮ−アセチル−Ｄ−アミノ酸が挙げられ、好ましくはＮ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリンであり、特に好ましくはＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンである。
Ｎ−ホルミルアミノ酸としては、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン等のＮ−ホルミル−Ｌ−アミノ酸が挙げられ、好ましくはＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニンであり、特に好ましくはＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンである。
アルデヒド系化合物は、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ化を促進するためのラセミ化剤として、反応系中に存在させる。
アルデヒド系化合物としては、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、５−ニトロ−サリチルアルデヒド、２−ニトロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、２，４−ジニトロベンズアルデヒド等のベンズアルデヒド系化合物又はピリドキサールリン酸が好ましく、異性化晶析がより高効率で進行することから、ニトロベンズアルデヒド系化合物がより好ましく、特に５−ニトロ−サリチルアルデヒドが好ましい。
アルデヒド系化合物の使用量は、化合物（２）１ｍｏｌに対して、通常０．０１ｍｏｌ〜０．５ｍｏｌ、好ましくは０．０２ｍｏｌ〜０．３ｍｏｌ、特に好ましくは０．０３ｍｏｌ〜０．２ｍｏｌである。この範囲とすることにより、ラセミ化が効率的に進行する。
アルデヒド系化合物は、最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよい。また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
化合物（２）とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給する一括供給を行ってもよいし、複数回に分けて供給する分割供給を行ってもよい。
通常は、化合物（２）と溶媒を含む反応系に、Ｎ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸を供給する。すると、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸が反応して、塩が生成・晶析する。塩が晶析すると、反応系中に残るＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドがラセミ化する。そして、また、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸が反応して、塩が生成・晶析する。
一括供給を行う場合、塩の生成・晶析が一度に生じることでスラリーの流動性が低下し、反応効率が落ちることがある。このとき、温度を上げて流動性を高めようとした場合には、副生物が生成して、収率、化学純度、及び光学純度が低下することがある。また、溶媒量を増やして流動性を高めようとした場合には、コストの上昇に繋がり、生産効率が低下することがある。そこで、本発明においては分割供給を行うことがより好ましい。分割供給により、所望する塩の生成・晶析を少量ずつ生じさせて、かつ、所望しない塩の生成・晶析を抑制して、反応効率を下げることなく異性化晶析を行うことができる。また、分割供給により、高収率、高化学純度、及び高光学純度、かつ高生産効率で、所望するＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩を得ることができる。そして、高収率、高化学純度、及び高光学純度、かつ高生産効率で、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩を得ることにより、目的とするラコサミドを高収率、高化学純度、及び高光学純度、かつ高生産効率で得ることができる。
分割剤の反応系への供給は、固体状の分割剤を直接供給してもよく、分割剤を溶媒に混合して供給してもよく、これらを組み合わせて供給してもよい。分割剤を溶媒に混合するときの溶媒は、異性化晶析工程において用いる溶媒と同様のものを用いることができる。
例えば、固体状の分割剤を複数回に分けて直接供給する場合、供給回数は反応器の大きさに応じて適宜選択すればよく、通常２回以上であればよい。供給は、好ましくは２回〜２０回、より好ましくは３回〜１０回、さらに好ましくは３回〜５回に分けて行う。
例えば、分割剤を溶媒に混合して供給する場合、供給回数は反応器の大きさに応じて適宜選択すればよく、滴下しても構わない。供給回数は、好ましくは２回以上、より好ましくは３回以上である。
異性化晶析工程において、分割剤の総使用量は、化合物（２）１ｍｏｌに対して、通常０．５ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、好ましくは０．６ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、より好ましくは０．８ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌ、特に好ましくは０．９ｍｏｌ〜１．３ｍｏｌである。なお、分割剤としてＮ−アセチルアミノ酸のみを使用する場合のＮ−アセチルアミノ酸の使用量、分割剤としてＮ−ホルミルアミノ酸のみを使用する場合のＮ−ホルミルアミノ酸の使用量、並びに分割剤としてＮ−アセチルアミノ酸及びＮ−ホルミルアミノ酸を使用する場合のＮ−アセチルアミノ酸及びＮ−ホルミルアミノ酸の総使用量は、いずれも上記範囲の使用量となる。この範囲とすることにより、光学純度の高いＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩を得ることができる。さらには、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩の収率が向上する。
化合物（２）と溶媒を含む反応系に分割剤を一括して供給する場合でも、化合物（２）と溶媒を含む反応系に分割剤を複数回に分けて供給する場合でも、Ｎ−アセチルアミノ酸及びＮ−ホルミルアミノ酸の総使用量は、それぞれ上記範囲の使用量とする。
また、化合物（２）と溶媒を含む反応系に分割剤を複数回に分けて供給する場合、分割剤の１回あたりの合計使用量は、反応系中の化合物（２）１ｍｏｌに対して、通常０．１ｍｏｌ〜１ｍｏｌ、好ましくは０．２ｍｏｌ〜０．８ｍｏｌ、より好ましくは０．３ｍｏｌ〜０．７ｍｏｌ、特に好ましくは０．４ｍｏｌ〜０．６ｍｏｌである。
また、化合物（２）と溶媒を含む反応系に分割剤を複数回に分けて供給する場合、総使用量に対する１回目、すなわち反応初期の供給量は、上限としては、好ましくは０．８倍量以下、より好ましくは０．７倍量以下、さらに好ましくは０．６倍量以下、特に好ましくは０．５倍量以下である。下限としては、好ましくは０．１倍量以上、より好ましくは０．２倍量以上、さらに好ましくは０．３倍量以上、特に好ましくは０．４倍量以上である。
この範囲とすることにより、光学純度の高いＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩を得ることができ、さらに、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩の収率が向上する。また、複数回に分けて供給することにより、効率よく反応させることができ、高生産効率で塩を得ることができるため、経済的であり、工業的に好ましい。
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ノルマルプロパノール等の脂肪族アルコール等のアルコール系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル等のエステル系溶媒；トルエン、キシレン、アセトニトリル等の炭化水素系溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒等を用いることができる。これらの溶媒は、混合して用いてもよい。
これらの中では、イソプロパノールなどの脂肪族アルコール、酢酸エステルなどのエステル系溶媒、トルエン、メチルイソブチルケトンが好ましく、異性化晶析が高効率で進行することから、エステル系溶媒がより好ましく、中でも酢酸エステルがさらに好ましく、特に酢酸イソプロピルが好ましい。
溶媒としてエステル系溶媒を用いる場合、実質的にエステル系溶媒の単独溶媒であってもよく、エステル系溶媒と他の溶媒との混合溶媒であってもよいが、エステル系溶媒の単独溶媒であることが、コスト及び生産効率の観点から好ましい。中でも、酢酸エステルの単独溶媒であることが好ましく、酢酸イソプロピルの単独溶媒であることがさらに好ましい。ここで、エステル系溶媒の単独溶媒とは、溶媒に含まれるエステル系溶媒以外の成分の含有量が、通常５質量％以下であることを意味する。当該エステル系溶媒以外の成分の含有量は、好ましくは１質量％以下、より好ましくは０．５質量％以下、さらに好ましくは０．１質量％以下である。
溶媒の使用量は、化合物（２）１ｇに対して、通常５０ｍＬ以下、好ましくは２０ｍＬ以下、より好ましくは１８ｍＬ以下、さらに好ましくは１６ｍＬ以下である。溶媒の使用量がこれらの範囲の上限値以下であることが、コスト及び生産効率の観点から好ましい。また、溶媒の使用量の下限値は溶媒として機能する限り特に限定されないが、化合物（２）１ｇに対して、通常２．５ｍＬ以上、好ましくは３．５ｍＬ以上、より好ましくは５ｍＬ以上、さらに好ましくは７．５ｍＬ以上である。
（反応条件）
異性化晶析の温度は、通常６５℃未満、好ましくは６２℃以下、より好ましくは６０℃以下、さらに好ましくは５８℃以下、特に好ましくは５５℃以下である。反応温度がこの範囲を外れると、生成する塩の収率、化学純度、光学純度が低下する可能性がある。中でも、反応温度がこれらの範囲の上限値以下であることにより、副生物の生成を抑えて収率を向上させることができる。下限値としては、好ましくは２０℃以上、より好ましくは２５℃以上、さらに好ましくは３０℃以上、特に好ましくは４０℃以上である。反応温度がこれらの範囲の下限値以上であることにより、高生産効率で反応を行うことができ、収率を向上させることができる。
異性化晶析時の圧力は、通常、常圧であり、反応時間は、適宜選択することができる。反応時間は、通常０．５時間〜１００時間である。
異性化晶析工程においては、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体と、Ｎ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との濃度、及び温度を制御して晶析を行うことが好ましい。このため、異性化晶析工程は、例えば、攪拌槽及び加熱・冷却ジャケットを有する反応器を用いることが好ましい。
異性化晶析工程においては、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体、アルデヒド系化合物、及び分割剤の投入順序は限定されない。例えば、反応器内に、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体、アルデヒド系化合物、及び分割剤のいずれか一種以上の成分を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下に、残りの成分を供給液として供給することで行うことができる。中でも、反応器内にＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体とアルデヒド系化合物と溶媒とを仕込み、これに対して、分割剤を供給すること、又は、反応器内にＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体と溶媒とを仕込み、これに対して、アルデヒド系化合物と分割剤を供給することが好ましい。
（塩の結晶）
本発明の異性化晶析工程によれば、化学純度が高く、かつ、光学純度が高い、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩の結晶を高収率で得ることができる。化学純度は、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９８％以上、特に好ましくは９９％以上である。光学純度は、好ましくは９０％ｄｅ以上、より好ましくは９５％ｄｅ以上、さらに好ましくは９８％ｄｅ以上、特に好ましくは９９％ｄｅ以上である。Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩の結晶の化学純度及び光学純度が高いことにより、アセチル化工程を経て、化学純度及び光学純度の高いラコサミドを得ることができる。
また、本発明の異性化晶析工程によれば、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率が高い。分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率が高いことは、分割剤の使用量に対して、反応で得られた塩に含まれるＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体の量が多いことを表しており、異性化晶析工程における反応効率が高いことを意味する。ここで、分割剤のＭＲとは、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体の使用量（ｍｏｌ）に対する分割剤の使用量（ｍｏｌ）の比を表す。
分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率は、下記式により算出することができる。

ＹR ＝ Ｙ×（ＲR／１００)／Ａ

ＲR ＝（ＲRS＋１００）／２
ＲRS ＝ ＲR−ＲS
ＲR＋ＲS＝１００

ＹR ：分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率（％）

Ｙ ：ラセミ体に対する塩の収率（％）
Ａ ：ラセミ体に対する分割剤のモル比率（ＭＲ）
ＲR ：塩に含まれるＲ体の比率（％）
ＲS ：塩に含まれるＲ体の比率（％）
ＲRS ：反応で得られた塩のジアステレオマー過剰率（％de）

ここで、Ｙは、ラセミ体の使用量（ｍｏｌ）に対する、反応により得られた塩の量（ｍｏｌ）のモル比率を百分率（％）で表したものである。Ａは、ラセミ体の使用量（ｍｏｌ）に対する、分割剤の使用量（ｍｏｌ）のモル比（ＭＲ）を表したものである。
Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と分割剤との塩の結晶は下記式（５）：
Figure 0006905937
（式中、Ｚ-は分割剤の遊離アニオンを表す。）
で表される化合物（以下、「化合物（５）」と称する場合がある。）である。化合物（５）は、ラコサミドを製造するための中間体化合物として有用である。
典型的な化合物（５）の結晶は、２θ＝１７°〜１９°付近及び２４．５°〜２６．５°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。
化合物（５）において、分割剤がＮ−アセチルアミノ酸である化合物の塩は下記式（６）：
Figure 0006905937
 （式中、Ｚ１ -はＮ−アセチルアミノ酸の遊離アニオンを表す。）
で表される化合物である。化合物（６）は、ラコサミドを製造するための中間体化合物として有用である。
典型的な化合物（６）の結晶は、２θ＝１７．５°〜１９°付近、及び２４．５°〜２６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、好ましくは、２θ＝６°〜７．５°付近、１４．５°〜１６°付近、１７．５°〜１９°付近、及び２４．５°〜２６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。
化合物（６）の結晶は濾過性が高く、取り扱いが容易であるため、工業的な規模での製造に好適に用いられる。
化合物（６）において、Ｎ−アセチルアミノ酸がＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンである化合物の塩は下記式（３）：
Figure 0006905937
で表される化合物（以下、「化合物（３）」と称する場合がある。）である。
典型的な化合物（３）の結晶は、図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。すなわち、化合物（３）の結晶は、２θ＝１８°〜１９°付近、及び２５°〜２６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、好ましくは２θ＝６°〜７°付近、１５°〜１６°付近、１８°〜１９°付近、及び２５°〜２６°付近、より好ましくは６°〜７°付近、１２．５°〜１３．５°付近、１５°〜１６°付近、１８°〜１９°付近、２３°〜２４°付近、及び２５°〜２６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。これらのピークのうち、２θ＝６°〜７°付近のピークが最も大きい。化合物（３）の結晶は、２θ＝６°〜７°付近の最大強度のピークで特徴付けられる、特徴的なプロファイルを有することが好ましい。
化合物（３）の結晶は、ラコサミドを製造するための中間体化合物として有用である。また、化合物（３）の結晶は濾過性が高く、取り扱いが容易であるため、工業的な規模での製造に好適に用いられる。
具体的には、化合物（３）の結晶は、例えば、後述の実施例１における表１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。すなわち、化合物（３）の結晶は、２θ＝６．３°付近、１５．８°付近、１８．１〜１８．３°付近、２３．２°〜２３．４°付近及び２５．２°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、好ましくは２θ＝６．３°付近、６．６°付近、１２．９°付近、１５．８°付近、１８．１〜１８．３°付近、２３．２°〜２３．４°付近、及び２５．２°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。これらのピークのうち、２θ＝６．３°付近のピークが最も大きい。
化合物（６）において、Ｎ−アセチルアミノ酸がＮ−アセチル−Ｄ−バリンである化合物の塩は下記式（７）：
Figure 0006905937
で表される化合物（以下、「化合物（７）」と称する場合がある。）である。
典型的な化合物（７）の結晶は、図３に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。すなわち、化合物（７）の結晶は、２θ＝１８°〜１９°付近、及び２４．５°〜２５．５°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、好ましくは６．５°〜７．５°付近、１４．５°〜１５．５°付近、１８°〜１９°付近、２４．５°〜２５．５°付近、より好ましくは６．５°〜７．５°付近、１４．５°〜１５．５°付近、１８°〜１９°付近、２１．５°〜２２．５°付近、及び２４．５°〜２５．５°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。これらのピークのうち、２θ＝６．５°〜７．５°付近のピークが最も大きい。
化合物（７）の結晶は、ラコサミドを製造するための中間体化合物として有用である。また、化合物（７）の結晶は濾過性が高く、取り扱いが容易であるため、工業的な規模での製造に好適に用いられる。
具体的には、化合物（７）の結晶は、例えば、後述の実施例７における表５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。すなわち、化合物（７）の結晶は、２θ＝７°付近、１４．８°付近、１８．７°付近、２１．９°付近、及び２４．６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。これらのピークのうち、２θ＝７°付近のピークが最も大きい。
化合物（５）において、分割剤がＮ−ホルミルアミノ酸である化合物は下記式（８）：
Figure 0006905937
 （式中、Ｚ２ -はＮ−ホルミルアミノ酸の遊離アニオンを表す。）
で表される化合物である。
典型的な化合物（８）の結晶は、２θ＝１７．５°〜１９°付近、及び２４．５°〜２６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、好ましくは、９°〜１０．５°付近、１１．５°〜１３°付近、１７．５°〜１９°付近、及び２４．５°〜２６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。
化合物（８）の結晶は、ラコサミドを製造するための中間体化合物として有用である。また、化合物（８）の結晶は濾過性が高く、取り扱いが容易であるため、工業的な規模での製造に好適に用いられる。
化合物（８）において、Ｎ−ホルミルアミノ酸がＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンである化合物は下記式（９）：
Figure 0006905937
で表される化合物（以下、「化合物（９）」と称する場合がある。）である。
典型的な化合物（９）の結晶は、図２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。すなわち、化合物（９）の結晶は、にピーク２θ＝１８°〜１９°付近、２４．５°〜２５．５°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、好ましくは、９°〜１０°付近、１２°〜１３°付近、１８°〜１９°付近、及び２４．５°〜２６°付近、より好ましくは４．５°〜５．５°付近、９°〜１０°付近、１２°〜１３°付近、１８°〜１９°付近、２４．５°〜２５．５°付近、及び２６．５°〜２７．５°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。これらのピークのうち、２θ＝４．５°〜５．５°付近のピークが最も大きい。
化合物（９）の結晶は、ラコサミドを製造するための中間体化合物として有用である。また、化合物（９）の結晶は濾過性が高く、取り扱いが容易であるため、工業的な規模での製造に好適に用いられる。
具体的には、化合物（９）の結晶は、例えば、後述の実施例６における表３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。すなわち、化合物（９）の結晶は、２θ＝４．９°付近、９．４°付近、１２．４°付近、１８．７°付近、２４．９°付近、及び２６．９°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。これらのピークのうち、２θ＝４．９°付近のピークが最も大きい。
化合物（８）において、Ｎ−ホルミルアミノ酸がＮ−ホルミル−Ｌ−アラニンである化合物は下記式（１０）：
Figure 0006905937
で表される化合物（以下、「化合物（１０）」と称する場合がある。）である。
典型的な化合物（１０）の結晶は、図４に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。すなわち、化合物（１０）の結晶は、２θ＝１７．５°〜１８．５°付近、２５°〜２６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、好ましくは９．５°〜１０．５°付近、１１．５°〜１２．５°付近、１７．５°〜１８．５°付近、及び２５°〜２６°付近、より好ましくは９．５°〜１０．５°付近、１１．５°〜１２．５°付近、１７．５°〜１８．５°付近、１９．５°〜２０．５°付近、２２°〜２３°付近、及び２５°〜２６°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。これらのピークのうち、２θ＝１７．５°〜１８．５°付近のピークが最も大きい。
化合物（１０）の結晶は、ラコサミドを製造するための中間体化合物として有用である。また、化合物（１０）の結晶は濾過性が高く、取り扱いが容易であるため、工業的な規模での製造に好適に用いられる。
具体的には、化合物（１０）の結晶は、例えば、後述の実施例８における表６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。すなわち、化合物（１０）の結晶は、２θ＝９．９°付近、１２．０°付近、１７．８°付近、１９．８°付近、２２．４°付近、２４．０°付近、及び２５．３°付近にピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するものである。これらのピークのうち、２θ＝１７．８°付近のピークが最も大きい。
本発明において、粉末Ｘ線回折パターンは、公知の方法にしたがってＣｕＫα線によるＸ線回折測定により測定することができる。一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、サンプル調製における誤差（例えば、サンプル高）や機器誤差（例えば、平面サンプル誤差）等により、通常±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解されるべきである。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。また、上述した粉末Ｘ線回折パターンのピークの説明において、「付近」とは、回折角度（２θ±０．２°）の値ということができる。
＜アミノ化工程＞
化合物（２）は、ＷＯ２０１０／０５２０１１号に記載の方法や公知の有機合成手法を組み合わせて合成することができ、また、市販のものを使用してもよい。
例えば、式（２）で表される化合物は、下記式（４）：
Figure 0006905937
（式中、Ｘは脱離基を表す。）
で表される化合物（以下、「化合物（４）」と称する場合がある。）を、アミノ化することにより合成することができる。アミノ化は、化合物（４）をアミノ化剤と反応させることにより行うことができる。アミノ化剤としては、アンモニア化合物が好ましい。
Ｘで表される脱離基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、アセトキシ基、ジフェニルホスホリルオキシ基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子であり、工業的には臭素原子が好ましい。
アンモニア化合物としては、アンモニア、水酸化アンモニウム等を用いることができ、特に水酸化アンモニウムが好ましい。
アンモニア化合物の使用量は、化合物（４）１ｍｏｌに対して、通常１０ｍｏｌ〜３０ｍｏｌ、好ましくは１５ｍｏｌ〜２５ｍｏｌである。
反応は、溶媒を用いて行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、アセトニトリル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒を用いることができる。好ましくはアルコール系溶媒であり、特に好ましくは、メタノール又はエタノールである。これらの溶媒は単独で用いても、二種以上を混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物（４）１ｍｏｌに対して、通常２００ｍＬ〜１０００ｍＬ、好ましくは３００ｍＬ〜８００ｍＬである。
反応温度は、通常７０℃〜１００℃、好ましくは７５℃〜９５℃である。
反応時間は、通常２時間〜８時間、好ましくは３時間〜６時間である。
反応時の圧力は、通常０．１ＭＰａ〜０．９ＭＰａ、好ましくは０．２ＭＰａ〜０．６ＭＰａである。
また、化合物（４）は、ＷＯ２０１０/０５２０１１号に記載の方法や公知の有機合成手法を組み合わせて合成することができ、また、市販のものを使用してもよい。
例えば、市販の化合物である２，３−ジブロモメチルプロピオネート又は２，３−ジブロモエチルプロピオネートを基質として、溶媒中で、ナトリウムメトキシド及びベンジルアミンと反応させることにより化合物（４）を合成することができる。
ナトリウムメトキシドの使用量は、基質１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜５ｍｏｌである。
ベンジルアミンの使用量は、基質１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ〜１００ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜５０ｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌである。
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と称する場合がある。）、トルエン等を用いることができる。これらの溶媒は単独で用いても、二種以上を混合して用いてもよい。好ましくは、メタノール又はＴＨＦであり、特に好ましくはメタノールである。
溶媒の使用量は、基質１ｍｏｌに対して、通常０．１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは０．５Ｌ〜１０Ｌ、特に好ましくは０．７Ｌ〜５Ｌである。
反応温度は、通常−２０℃〜８００℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜１００時間、好ましくは０．５時間〜９０時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
＜アセチル化工程＞
異性化晶析工程で得られた塩から、アセチル化工程を経てラコサミドを得ることができる。具体的には、異性化晶析工程で得られた塩から、この塩に含まれるＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体をアセチル化してラコサミドを得る。
なお、異性化晶析工程で得られた塩は、そのままアセチル化工程に供してもよいし、常法に従って反応系中から単離した後にアセチル化工程に供してもよい。また、異性化晶析工程で得られた塩を、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の手段により精製してからアセチル化工程に供してもよい。
本発明のアセチル化工程は、
（ｉ）Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩をアセチル化する工程、又は
（ｉｉ）Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体をアセチル化する工程、であることが好ましい。
（ｉ）Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩をアセチル化する工程
異性化晶析工程で得られた塩を、溶媒中で、アセチル化剤と反応させることによりラコサミドを得る工程である。
アセチル化剤としては、塩化アセチル、臭化アセチル等のハロゲン化アセチル、酢酸、無水酢酸、Ｎ−アセチルイミダゾール等を用いることができるが、反応性の観点から、好ましくはハロゲン化アセチル、酢酸又は無水酢酸であり、より好ましくは塩化アセチル又は無水酢酸であり、特に好ましくは無水酢酸である。
アセチル化剤の使用量は、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩１ｍｏｌに対して、通常０．５ｍｏｌ〜２０ｍｏｌ、好ましくは０．８ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｏｌ〜５ｍｏｌである。
また、反応性を高めるため、反応系中に塩基を存在させることが好ましい。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基系化合物、トリエチルアミン、ピリジン、ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基系化合物が挙げられ、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。
塩基の使用量は、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩１ｍｏｌに対して、通常０．５ｍｏｌ〜２０ｍｏｌ、好ましくは０．８ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｏｌ〜５ｍｏｌである。
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン、塩化メチレン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、又は水を用いることができる。これらの溶媒は単独で用いても、二種以上を混合して用いてもよい。好ましくは、酢酸エチルと水の混合溶媒、水単独溶媒又は水を９５容量％以上含む水系溶媒である。
溶媒が、酢酸エチルと水の混合溶媒である場合、水は、酢酸エチルに対して、通常、体積比８０％以下、好ましくは体積比６０％以下である。
また、溶媒が、水単独溶媒又は水を９５容量％以上含む水系溶媒である場合は、反応系中に目的物であるラコサミドが析出するため、ろ過等によりラコサミドを容易に分離、回収することができる。この場合、反応系中に塩化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩を存在させることにより、ラコサミドの析出効率を向上させることができる。
ラコサミドを分離・回収した後のろ液中にはＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸が含まれるが、ろ液にギ酸、塩酸、硫酸等の酸を供給して、ろ液を酸性にすることにより、Ｎ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸を結晶として析出させることができる。これにより、Ｎ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸を回収することができるので、コスト削減が可能になり、工業的な製造法として好ましい。
溶媒の使用量は、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは２ｍＬ〜５０ｍＬ、特に好ましくは３ｍＬ〜３０ｍＬである。
反応温度は、通常１０℃〜４０℃、好ましくは１５℃〜３０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜５時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
本工程においては、異性化晶析工程で得られた塩を、水単独溶媒又は水系溶媒中で、塩基の存在下、アセチル化剤と反応させることが好ましい。
（ｉｉ）Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体をアセチル化する工程
異性化晶析工程で得られた塩を、溶媒中で酸と反応させて、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸とを分離し、得られたＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体をアセチル化剤と反応させることによりラコサミドを得る工程である。
酸としては、硝酸、硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フマル酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸等を用いることができる。これらの中でも、塩酸、硫酸、ギ酸又は酢酸が好ましく、経済的な面から塩酸又は硫酸が好ましい。
溶媒及びアセチル化剤としては、上記（ｉ）で挙げたものを使用することができる。
また、アセチル化の反応性を高めるため、反応系中に塩基を存在させることが好ましく、塩基としては、上記（ｉ）で挙げたものを使用することができる。
異性化晶析工程で得られた塩を、溶媒中で、酸と反応させることにより、Ｎ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸が反応系中に析出する。析出したＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸は、ろ過等の常法に従って反応系中から容易に分離することができる。反応系中から分離したＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸は乾燥することにより、容易に結晶として回収できるため、工業的に好ましい。
酸の使用量は、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸との塩１ｍｏｌに対して、通常０．５ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは０．７ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、特に好ましくは０．８ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
酸との反応温度は、通常５℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃である。
酸との反応時間は、通常３時間以下、好ましくは２時間以下である。
酸との反応時の圧力は、通常、常圧である。
Ｎ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸が析出した反応系中に、又は、析出したＮ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸を分離除去した反応系中に、アセチル化剤、必要に応じて塩基、追加の溶媒を供給して、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体のアセチル化を行うことによりラコサミドを得ることができる。アセチル化の反応条件（アセチル化剤の使用量、反応温度、時間及び圧力）は、上記（ｉ）と同様の条件を採用することができる。
上記（ｉ）又は（ｉｉ）で得られたラコサミドは、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法により精製してもよい。
＜医薬組成物＞
本発明はまた、本発明の製造方法で得られたラコサミドを薬理学的に許容される担体と混合してなる医薬組成物に関する。本発明の方法で得られたラコサミドは、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、注射剤等の通常の剤形（以下、「本発明の医薬製剤」ともいう。）に調製し、経口的又は非経口的に投与することができる。この場合、本発明の医薬製剤は、本発明の方法で得られたラコサミドの有効量と薬理学的に許容される担体を用いて、常法によって調製することができる。
「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α−デンプン、コーンスターチ、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えばα−デンプン、結晶セルロース、白糖、アラビアゴム、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、生理食塩水、リンガー液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性の食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号）、水不溶性のレーキ色素（例、上記水溶性の食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロテン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
本発明の医薬製剤中のラコサミドの含有量は、剤形、ラコサミドの投与量等により異なるが、例えば、医薬製剤全体の約１重量％〜１００重量％、好ましくは約８重量％〜４０重量％である。
本発明の医薬製剤の投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等により異なるが、例えばてんかんの患者に経口投与する場合、ラコサミドとして、通常約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１回〜数回（例、１回〜３回）投与するのが望ましい。
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
実施例及び比較例において、濃度及び含有量における「％」は、特段の記載がない限り「重量％」を示す。混合溶媒において示した比は、特段の記載がない限り「容量比」を示す。
また、実施例及び比較例における略号の意味は、以下に示す通りである。
ＡＭＢＡ−ＡＤＬ：Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンとの塩
ＡＭＢＡ：Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体
ＡＤＬ：Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン
ＡｃＯｉＰｒ：酢酸イソプロピル
５−ＮＳＡ：５−ニトロサリチルアルデヒド
ＳＡ：サリチルアルデヒド
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＡＭＢＡ−ＦＬＬ：Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとの塩
ＦＬＬ：Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン
ＡＭＢＡ−ＡＤＶ：Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−バリンとの塩
ＡＤＶ：Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン
ＦＬＡ：Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニン
ＡＭＢＡ−ＦＬＡ：Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−アラニンとの塩
なお、以下の実施例及び比較例においては、ＷＯ２０１０／０５２０１１号（特表２０１２−５０８１６２号）の実施例（例１ｄ）に記載の方法に準じて合成したＡＭＢＡを使用した。
＜実施例１（ＡＭＢＡ−ＡＤＬの製造）＞
Figure 0006905937
原料ＡＭＢＡ（８．３３g、４０．０ｍｍｏｌ）をＡｃＯｉＰｒ（８３．０ｍＬ）溶媒中で、アルデヒド系化合物として５−ＮＳＡ（６６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）存在下、分割剤としてＡＤＬ（６．２３g、３６．０ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を、５０℃〜５５℃の温度範囲に制御して４９時間撹拌した。反応液を５℃に冷却した後、析出した結晶を回収し、この結晶を約５℃の冷ＡｃＯｉＰｒ（２５．０ｍＬ）で洗浄することによりＡＭＢＡ−ＡＤＬの結晶を得た（１２．４g、収率８１％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率８９．９％、化学純度＝９８．２面積％、光学純度＝９８．９％ｄｅ）。実施例及び比較例において、「収率」は、原料ＡＭＢＡの使用量（ｍｏｌ）に対する、反応により得られた塩の量（ｍｏｌ）のモル比率を百分率（％）で表したものである。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ８．５６−８．５３(ｍ,１Ｈ),７．９８(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ),７．３４−７．２３(ｍ,５Ｈ),４．３０−４．２６(ｍ,２Ｈ),４．１９−４．０４(ｍ,１Ｈ),３．５５−３．５２(ｍ,１Ｈ),３．４９−３．４７(ｍ,２Ｈ),３．２６(ｓ,３Ｈ),１．８３(ｓ,３Ｈ),１．６７−１．５６(ｍ,１Ｈ)，１．４９−１．４５（ｍ,２Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，６Ｈ）
融点：１３５℃
また、得られたＡＭＢＡ−ＡＤＬの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、Ｘ線回折装置ＸＲＤ−６０００（株式会社島津製作所製）を用いて、下記の条件で測定した。
Ｘ線源： ＣｕＫα
管電圧： ４０．０ｋＶ
管電流： ４０．０ｍＡ
ダイバージェンス： １．００ｄｅｇ
スキャッタリング： １．００ｄｅｇ
レシービング： ０．１５ｍｍ
モード： 連続スキャン
駆動軸： ２θ／θ
データ範囲： ２θ＝５〜４０ｄｅｇ
ステップ： ０．０２ｄｅｇ
スキャン速度： ２ｄｅｇ／分
得られた粉末Ｘ線回折パターンを表１及び図１に示す。
Figure 0006905937
＜実施例２（ＡＭＢＡ−ＡＤＬの製造）＞
原料ＡＭＢＡ（１．００g、４．８０ｍｍｏｌ）をＡｃＯｉＰｒ（１０．０ｍＬ）溶媒中で、アルデヒド化合物として５−ＮＳＡ（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）存在下、分割剤としてＡＤＬ（０．４２g、２．４０ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を、４０℃〜６０℃の温度範囲に制御して２４時間撹拌した。反応液を５℃に冷却した後、析出した結晶を回収し、この結晶を約５℃の冷ＡｃＯｉＰｒ（３．００ｍＬ）で洗浄することによりＡＭＢＡ−ＡＤＬの結晶を得た（０．８６g、収率４７％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率９２．８％、化学純度＝９９．７面積％、光学純度＝９９．４％ｄｅ）。分割剤の使用量をコントロールすることで、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率が向上し、異性化晶析を効率よく行うことができる。
＜比較例１（ＡＭＢＡ−ＦＬＬの製造）＞
原料ＡＭＢＡ（０．５０g、２．４０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯｉＰｒ（１０．０ｍL）とＩＰＡ（０．５ｍＬ）の混合溶媒中で、アルデヒド化合物として５−ＮＳＡ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の存在下、分割剤としてＡＤＬに代えてＦＬＬ（０．３８g、２．４０ｍｍｏｌ）を一括供給し、この混合物を６５℃で１６時間撹拌した。撹拌後、室温まで冷却した後、析出した固体を回収し、この固体を約５℃の冷ＡｃＯｉＰｒ／ＩＰＡ＝９／１溶液（２．００ｍＬ）で洗浄することによりＡＭＢＡ−ＦＬＬの粉末を得た（０．６８g、収率７７％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率７３．４％、化学純度＝９９．６面積％、光学純度＝８９．７％ｄｅ）が、上記実施例１と比較して、収率及び光学純度が低いものであった。なお、実施例及び比較例において「室温」とは、特に断りの無い限り「２５℃」をいう。
なお、実施例及び比較例において、ＡＭＢＡ−ＡＤＬ、ＡＭＢＡ−ＦＬＬ、ＡＭＢＡ−ＡＤＶ、及びＡＭＢＡ−ＦＬＡの化学純度（面積％）は、それぞれ以下の条件でのＨＰＬＣにより測定した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ(１００ｍｍ×３．０ｍｍ、３μｍ)
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ 酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル／水＝９／１（容量比）
グラジェント Ｂ液濃度：（１０／０分）→（９０／１５分）→（９０／２０分）
流量：０．５０ｍＬ／分
注入量：３μＬ
検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：４０℃
また、ＡＭＢＡ−ＡＤＬ、ＡＭＢＡ−ＦＬＬ、ＡＭＢＡ−ＡＤＶ、及びＡＭＢＡ−ＦＬＡの光学純度（％ｄｅ）は、それぞれ以下の条件でのＨＰＬＣにより測定した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯJ−Ｈ(２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ)
移動相Ａ：０．１％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン溶液（容量％）
移動相Ｂ：エタノール
移動相Ａ／Ｂ＝９５／５（容量比）のアイソクラティク条件
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：３０℃
＜実施例３（ＡＭＢＡ−ＡＤＬからのＡＤＬの回収、及びラコサミドの製造）＞
ＡＭＢＡ−ＡＤＬ（５．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を精製水（１５．０ｍＬ）と混合し、この混合溶液に、室温において２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌した。析出した結晶をろ過し、この結晶を精製水（４．１０ｍＬ）で洗浄して、白色固体のＡＤＬ（１．７７ｇ、収率７８％、化学純度＝８５．６面積％）を得た。 さらに、回収したろ液から、ＷＯ２０１４／６８３３３号公報の実施例１９に記載の方法に準じて、アセチル化を経てラコサミド(２．６５ｇ、収率８１％、化学純度９９．８面積％、光学純度＝１００％ｄｅ)を得た。
ＡＤＬ：
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ ８．１０(ｄ,Ｊ＝７．９Ｈｚ,１Ｈ),４．２２−４．１６(ｍ,１Ｈ),１．８３(ｓ,３Ｈ),１．６７−１．５７(ｍ,１Ｈ),１．５１−１．４６(ｍ,２Ｈ),０．８６(ｄｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,１３．７Ｈｚ,６Ｈ)
Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ １７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＡＤＬの化学純度（面積％）は、以下の条件でのＨＰＬＣにより測定した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ(１００ｍｍ×３．０ｍｍ、３μｍ)
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ 酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル／水＝９／１（容量比）
グラジェント Ｂ液濃度：（１０／０分）→（９０／１５分）→（９０／２０分）
流量：０．５０ｍＬ／分
注入量：３μＬ
検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：４０℃
また、ＡＤＬの光学純度は、以下の条件でのＨＰＬＣにより測定した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
移動相Ａ／Ｂ＝７５／２５（容量比）のアイソクラティク条件
流量：０．７ｍＬ／分
注入量：５μＬ
検出波長：２１０ｎｍ
カラム温度：３０℃
なお、実施例３及び４において、ラコサミドの化学純度（面積％）は、以下の条件でのＨＰＬＣにより測定した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ(１００ｍｍ×３．０ｍｍ、３μｍ)
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ 酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル／水＝９／１（容量比）
グラジェント Ｂ液濃度：（１０／０分）→（９０／１５分）→（９０／２０分）
流量：０．５０ｍＬ／分
注入量：３μＬ
検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：４０℃
また、ラコサミドの光学純度（％ｄｅ）は、以下の条件でのＨＰＬＣにより測定した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ(２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ)
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン溶液
移動相Ｂ：ＩＰＡ
移動相Ａ／Ｂ＝７５／２５（容量比）のアイソクラティク条件
流量：０．７ｍＬ／分
注入量：５μＬ
検出波長：２１０ｎｍ
カラム温度：３０℃
＜実施例４（ラコサミドの製造）＞
ＡＭＢＡ−ＡＤＬ（０．２２９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２０％塩化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）中で、炭酸水素ナトリウム（０．１０１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と混合し、室温（２５℃）で撹拌した。析出した結晶をろ過し、この結晶を洗浄して、ラコサミド（０．１２６ｇ、収率８４％、化学純度＝９９．５面積％）を得た。本実施例においては、Ｒ体の塩を直接アセチル化することにより、ラコサミドを得ることができた。
＜実施例５（ＡＭＢＡ−ＡＤＬの製造）＞
原料ＡＭＢＡ（１．５０g、７．２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯｉＰｒ（１５ｍＬ）溶媒中で、アルデヒド系化合物として５−ＮＳＡ（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）存在下、分割剤としてＡＤＬ（１．１９g、６．８５ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を、５０℃で４１時間撹拌した。このとき、ＡＤＬは、総量の５０％を反応初期に供給し、次いで、残余を３回に分割して供給した。反応液を５℃に冷却した後、析出した結晶を回収し、この結晶を約５℃の冷ＡｃＯｉＰｒ（１ｍＬ）で洗浄することによりＡＭＢＡ−ＡＤＬの結晶を得た（２．３０g、収率８４％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率８７．８％、化学純度＝９９．８面積％、光学純度＝９９．５％ｄｅ）。
＜比較例２（ＡＭＢＡ−ＡＤＬの製造）＞
原料ＡＭＢＡ（０．１g、０．４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯｉＰｒ（０．７ｍＬ）溶媒中で、アルデヒド系化合物として５−ＮＳＡ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）存在下、ＡＤＬ（０．０８g、０．４６ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を、６５℃で１４時間撹拌した。反応液を４０℃に冷却した後、析出した結晶を回収し、この結晶を室温のＡｃＯｉＰｒ（１ｍＬ）で洗浄することによりＡＭＢＡ−ＡＤＬの結晶を得た（０．１２g、収率６５．５％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率６８．６％、光学純度＝９９＜％ｄｅ）。実施例５と比較して、反応温度が高く、収率が低かった。
＜比較例３（ＡＭＢＡ−ＡＤＬの製造）＞
比較例２において、ＡｃＯｉＰｒの使用量を１ｍＬとし、攪拌条件を８０℃で８時間とした以外は同様にして、混合物を撹拌した。反応液を室温に冷却した後、析出した結晶を回収し、この結晶を室温のＡｃＯｉＰｒ（１ｍＬ）で洗浄することによりＡＭＢＡ−ＡＤＬの結晶を得た（０．１０g、収率５６．３％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率５９．０％、光学純度＝９９＜％ｄｅ）。実施例５と比較して、反応温度が高く、収率が低かった。
実施例５、比較例３の反応条件及び結果を表２にまとめて示す。なお、分割剤の量は、ＡＭＢＡの使用量（ｍｏｌ）に対する分割剤の使用量（ｍｏｌ）のモル比（ＭＲ）で表している。また、溶媒の量は、ＡＭＢＡの使用量（ｇ）に対する溶媒の使用量（ｍＬ）の比（ＶＲ）で表している。
Figure 0006905937
＜実施例６（ＡＭＢＡ−ＦＬＬの製造）＞
Figure 0006905937
 原料ＡＭＢＡ（０．５０g、２．４０ｍｍｏｌ）をＡｃＯｉＰｒ（１０．０ｍＬ）溶媒中で、アルデヒド系化合物として５−ＮＳＡ（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）存在下、分割剤としてＦＬＬ（０．３４g、２．１６ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を、５０℃で２６時間撹拌した。このとき、ＦＬＬは、総量の５０％を反応初期に供給して、次いで、残余を２回に分割して供給した。反応液を８℃に冷却した後、析出した結晶を回収し、この結晶を約５℃の冷ＡｃＯｉＰｒ（１．０ｍＬ）で洗浄することによりＡＭＢＡ−ＦＬＬの結晶を得た（０．７１g、収率８０％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率８７．２％、化学純度＝９９．６面積％、光学純度＝９６．２％ｄｅ）。分割剤を分割供給することにより、共溶媒を使わなくても、比較的低温で反応が高生産効率で進行し、高化学純度、高光学純度の塩を高収率で得ることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ８．６７(ｔ,Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ),８．１３(ｄ,Ｊ＝８．１Ｈｚ,１Ｈ),８．００(ｄ,Ｊ＝１．０，１Ｈ),７．３４−７．２１（ｍ,５Ｈ）４．３３−４．３０(ｍ,２Ｈ),４．１９−４．１６(ｍ,１Ｈ),３．６４(ｔ,Ｊ＝５．５，１Ｈ),３．５３−３．５２(ｍ，２Ｈ),３．２６(ｓ,３Ｈ),１．６４−１．４１(ｍ,３Ｈ)，０．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，６Ｈ）
融点：１４９℃
また、得られたＡＭＢＡ−ＦＬＬの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、Ｘ線回折装置ＸＲＤ−６０００（株式会社島津製作所製）を用いて、下記の条件で測定した。
Ｘ線源： ＣｕＫα
管電圧： ４０．０ｋＶ
管電流： ４０．０ｍＡ
ダイバージェンス： １．００ｄｅｇ
スキャッタリング： １．００ｄｅｇ
レシービング： ０．１５ｍｍ
モード： 連続スキャン
駆動軸： ２θ／θ
データ範囲： ２θ＝２〜４０ｄｅｇ
ステップ： ０．０２ｄｅｇ
スキャン速度： ２ｄｅｇ／分
得られた粉末Ｘ線回折パターンを表３及び図２に示す。
Figure 0006905937
実施例６、比較例１の反応条件及び結果を表４にまとめて示す。
Figure 0006905937
＜実施例７（ＡＭＢＡ−ＡＤＶの製造）＞
Figure 0006905937
 実施例６において、分割剤としてＦＬＬに代えてＡＤＶ（０．３４g、２．１６ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして、混合物を３３時間撹拌した。このとき、ＡＤＶは、総量の５０％を反応初期に供給して、次いで、残余を２回に分割して供給した。反応液を５℃に冷却した後、析出した結晶を回収し、この結晶を実施例６と同様に洗浄することによりＡＭＢＡ−ＡＤＶ（Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−バリンとの塩）の結晶を得た（０．７２g、収率８１％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率８６．６％、化学純度＝９９．７面積％、光学純度＝９２．１％ｄｅ）。分割剤を分割供給することにより、共溶媒を使わなくても、比較的低温で反応が高生産効率で進行し、高化学純度、高光学純度の塩を高収率で得ることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ８．６９−８．６６(ｍ,１Ｈ),７．８１(ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ),７．３４−７．２１(ｍ,５Ｈ),４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２７(ｍ,２Ｈ),４．０９−４．０５(ｍ,１Ｈ),３．６６−３．５２(ｍ,２Ｈ),３．２６(ｓ,３Ｈ),２．０８−１．９６(ｍ,３Ｈ),１．８７(ｓ,３Ｈ)，０．８５（ｓ,３Ｈ），０．８４（ｓ,３Ｈ）
また、得られたＡＭＢＡ−ＡＤＶの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、実施例６と同様の条件で測定した。得られた粉末Ｘ線回折パターンを表５及び図３に示す。
Figure 0006905937
＜実施例８（ＡＭＢＡ−ＦＬＡの製造）＞
Figure 0006905937
 実施例６において、分割剤としてＦＬＬに代えてＦＬＡ（０．２５g、２．１６ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして、混合物を３８時間撹拌した。このとき、ＦＬＡは、総量の５０％を反応初期に供給して、次いで、残余を２回に分割して供給した。反応液を５℃に冷却した後、析出した結晶を回収し、この結晶を実施例６と同様に洗浄することによりＡＭＢＡ−ＦＬＡ（Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−アラニンとの塩）の結晶を得た（０．６１g、収率７８％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率８１．０％、化学純度＝９８．８面積％、光学純度＝８８．２％ｄｅ）。分割剤を分割供給することにより、共溶媒を使わなくても、比較的低温で反応が高生産効率で進行し、高化学純度、高光学純度の塩を高収率で得ることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ８．８５(ｔ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),８．０８(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,１Ｈ),７．９６（ｓ，１Ｈ）,７．３４−７．２１(ｍ,５Ｈ),４．３２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０８(ｍ,１Ｈ),３．７９(ｔ,Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．５９(ｄ,Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ),３．２７(ｓ,３Ｈ)，１．２３（ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
また、得られたＡＭＢＡ−ＦＬＡの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、Ｘ線回折装置ＸＲＤ−６０００（株式会社島津製作所製）を用いて、下記の条件で測定した。
Ｘ線源： ＣｕＫα
管電圧： ４０．０ｋＶ
管電流： ４０．０ｍＡ
ダイバージェンス： １．００ｄｅｇ
スキャッタリング： １．００ｄｅｇ
レシービング： ０．１５ｍｍ
モード： 連続スキャン
駆動軸： ２θ／θ
データ範囲： ２θ＝２〜４０ｄｅｇ
ステップ： ０．０２ｄｅｇ
スキャン速度： ２ｄｅｇ／分
得られた粉末Ｘ線回折パターンを表６及び図４に示す。
Figure 0006905937
以下に、Ｎ−アセチルアミノ酸又はＮ−ホルミルアミノ酸以外の分割剤を用いて異性化晶析を試みた比較例４〜９を示す。なお、比較例４〜９において、化学純度（面積％）は、以下の条件でのＨＰＬＣにより測定した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩＩ(１００ｍｍ×３．０ｍｍ、３μｍ)
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ 酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル／水＝９／１（容量比）
グラジェント Ｂ液濃度：（１０／０分）→（９０／１５分）→（９０／２０分）
流量：０．５０ｍＬ／分
注入量：３μＬ
検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：４０℃
また、光学純度（％ｄｅ）は、以下の条件でのＨＰＬＣにより測定した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯJ−Ｈ(２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ)
移動相Ａ：０．１％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン溶液（容量％）
移動相Ｂ：エタノール
移動相Ａ／Ｂ＝９５／５（容量比）のアイソクラティク条件
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：３０℃
＜比較例４＞
原料ＡＭＢＡ（１．０４g、５．００ｍｍｏｌ）をＡｃＯｉＰｒ（３１．２ｍＬ）溶媒中で、分割剤として（＋）−ＤＰＴＴＡ（(+)-Di-p-toluoyl-D-tartaric acid）（２．０３g、５．２５ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を、室温で０．１時間撹拌した。室温条件下、析出した固体を回収し、この固体を室温のＡｃＯｉＰｒ（１．０ｍＬ）で洗浄することによりＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と（＋）−ＤＰＴＴＡとの塩の粉末を得た（２．８８ｇ、収率９７％、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率４５．７％、光学純度＝−０．８％ｄｅ）。分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率が低く、光学純度も低いものであった。
＜比較例５＞
原料ＡＭＢＡ（０．２５g、１．２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯｉＰｒ（３．３ｍL）、ＩＰＡ（１．７ｍＬ）溶媒中で、アルデヒド系化合物としてＳＡ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）存在下、分割剤として（＋）−ＤＢＴＡ（(+)-Dibenzoyl-D-tartaric acid）・Ｈ2Ｏ（０．４３g、１．１５ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を、８０℃で１７時間撹拌した。８０℃の条件下、析出した固体を回収し、この固体を室温のＡｃＯｉＰｒ（１ｍＬ）で洗浄することによりＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と（＋）−ＤＢＴＡとの塩の粉末を得た（０．３４ｇ、収率５０％、光学純度＝４９．８％ｄｅ、分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率３９．１％）。分割剤１ＭＲ当りのＲ体塩の収率が低く、光学純度も低いものであった。
＜比較例６＞
原料ＡＭＢＡ（０．１０g、０．４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯｉＰｒ（１．０ｍＬ）溶媒中で、分割剤としてL-Pyroglutamic acid（０．０６g、０．４８ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を、８０℃で０．１時間撹拌した。８０℃の条件下、析出した固体を回収し、この固体を室温のＡｃＯｉＰｒ（１．０ｍＬ）で洗浄することによりコゲ茶色の高粘度の固体を得た（光学純度＝１．４％ｄｅ）。
＜比較例７＞
比較例６において、分割剤としてL-Pyroglutamic acidに代えてN-Boc-L-Valine（０．１０g、０．４８ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして、混合物を撹拌したが、結晶の析出が生じなかった。
＜比較例８＞
比較例６において、分割剤としてL-Pyroglutamic acidに代えてN-Boc-L-Proline（０．１０g、０．４８ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして、混合物を撹拌したが、結晶の析出が生じなかった。
＜比較例９＞
比較例６において、分割剤としてL-Pyroglutamic acidに代えて2-Chrolo-L-Mandelic acid（０．０９g、０．４８ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして、混合物を撹拌したが、結晶の析出が生じなかった。
本発明の方法は、光学純度及び化学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造することができる。

Claims (13)

  1. Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体と、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニン及びＮ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンからなる群より選ばれる少なくとも一種の分割剤とを、アルデヒド系化合物の存在下、６０℃以下の温度で、溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と前記分割剤との塩を選択的に晶析させる異性化晶析工程；
    次いで、前記塩に含まれる前記Ｒ体をアセチル化することによりラコサミドを得るアセチル化工程；
    を有し、異性化晶析工程において、前記分割剤を分割供給することを特徴とするラコサミドの製造方法。
  2. 前記分割剤１ＭＲ当たりのＲ体塩の収率が８１．０％以上であることを特徴とする、請求項１に記載のラコサミドの製造方法。
  3. 前記アセチル化工程が、
    （ｉ）前記異性化晶析工程で得た前記塩をアセチル化剤と、塩基存在下で反応させる工程；又は
    （ｉｉ）前記異性化晶析工程で得た前記塩を酸と反応させて、得られた前記Ｒ体をアセチル化剤と反応させる工程；
    を有することを特徴とする請求項１又は２に記載のラコサミドの製造方法。
  4. さらに、前記異性化晶析工程の前に、下記一般式（４）：
    Figure 0006905937
    （式中、Ｘは脱離基を表す。）
    で表される化合物をアミノ化して、前記ラセミ体を得るアミノ化工程；
    を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のラコサミドの製造方法。
  5. Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのラセミ体と、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニン及びＮ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンからなる群より選ばれる少なくとも一種の分割剤とを、アルデヒド系化合物の存在下、６０℃以下の温度で、溶媒中で、前記分割剤を分割供給して反応させて、前記Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と前記分割剤との塩を選択的に晶析させることを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と分割剤との塩の製造方法。
  6. 前記分割剤１ＭＲ当たりのＲ体塩の収率が８１．０％以上であることを特徴とする、請求項５に記載の塩の製造方法。
  7. Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン及びＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンからなる群より選ばれる少なくとも一種の分割剤との塩を、酢酸エチルと水の混合溶媒、水単独溶媒又は水を９５容量％以上含む水系溶媒中で、塩基の存在下、アセチル化剤と反応させることを特徴とする、ラコサミドの製造方法。
  8. Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体と、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニン及びＮ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンからなる群より選ばれる少なくとも一種の分割剤との塩を、溶媒中で酸と反応させて、前記Ｒ体と前記分割剤とを分離し、得られた前記Ｒ体をアセチル化剤と反応させることを特徴とする、ラコサミドの製造方法。
  9. ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折測定パターンにおいて、回折角度（２θ±０．２°）＝６．３°、１５．８°、１８．１°、２３．４°及び２５．２°に特徴的なピークを有することを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンとの塩の結晶。
  10. ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折測定パターンにおいて、回折角度（２θ±０．２°）＝７°、１４．８°、１８．７°、２１．９°及び２４．６°に特徴的なピークを有することを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−アセチル−Ｄ−バリンとの塩の結晶。
  11. ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折測定パターンにおいて、回折角度（２θ±０．２°）＝４．９°、９．４°、１２．４°、１８．７°、２４．９°及び２６．９°に特徴的なピークを有することを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンとの塩の結晶。
  12. ＣｕＫα線による粉末Ｘ線回折測定パターンにおいて、回折角度（２θ±０．２°）＝９．９°、１２．０°、１７．８°、１９．８°、２２．４°、２４．０°及び２５．３°に特徴的なピークを有することを特徴とする、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドのＲ体とＮ−ホルミル−Ｌ−アラニンとの塩の結晶。
  13. ラコサミドを請求項１〜４，７，８のいずれか一項に記載の方法により製造し、得られた前記ラコサミドを薬理学的に許容される担体と混合することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
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