CN100486977C - 雷莫司琼的一种新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了5-HT3受体拮抗剂R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(“雷莫司琼”(Ramosetron))及其盐酸盐的一种新制备方法。本发明公开的方法，采用“先拆分后缩合”的合成技术，大幅度降低了侧链N-甲基吲哚的消耗，总收率得以提高，简化了操作，达到了降低成本的目的，并可实现“一勺烩”的连续操作，使之更易于工业化生产的需要。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，特别是5-HT3受体拮抗剂R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑“雷莫司琼”(Ramosetron)及其盐酸盐的应用，尤其是雷莫司琼的一种新制备方法。
背景技术：
雷莫司琼是一种新型的5-HT3受体拮抗剂，可使5-羟色胺从消化道的肠嗜铬细胞中游离出来，与存在于消化道粘膜内的传入迷走神经末梢的5-HT3受体结合，而发挥止吐作用。临床中主要预防或治疗化疗药物引起的恶心、呕吐等消化道症状。欧洲专利E.P 381422；K.Miyata等，J.Pharm.Exper.Thera.(1991)259(1)：15～21；Yoshitaka Fujii等，Br.J.Ophthalmol(2001)85:670～672；Yoshitaka Fujii等，Clin.Thera.(2002)24(7)：1148～1153对其均有报道。
现有公开文献报道的雷莫司琼的制备过程(Mitsuaki Ohta等，Chem.Pharm.Bull.，45(5)：1000～1008；Chem.Pharm.Bull.，44(9)：1707～1716和E.P381422)，无一例外的采用了“先缩合后拆分”的方法：
即采用消旋的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸的硫酸盐(或盐酸盐)经氯化、酰化制得5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(活性酰胺)，再与N-甲基吲哚反应生成消旋的5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑，最后用D-二苯甲酰酒石酸拆分，再经游离、成盐获得盐酸雷莫司琼。
该制备过程中拆分收率较低(不足20％)，侧链N-甲基吲哚消耗较大，溶剂回收困难，操作繁琐，成本较高。
发明内容：
本发明的主要目的是通过改进雷莫司琼的合成方法，使侧链N-甲基吲哚消耗降低，总收率提高，简化操作，降低成本，使之更易于工业化生产。本发明的主要技术特点是：“先拆分后缩合”。
即将消旋的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸的硫酸盐(或盐酸盐)经氯化、与吲哚啉酰化制得5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑，再用D-二苯甲酰酒石酸或酒石酸进行拆分，水解后得到R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(结构式III)。其再经氯化、酰化制得R-5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(活性酰胺，结构式II)，与N-甲???吲哚反应、游离生成R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼，结构式I)，最后成盐获得盐酸雷莫司琼。
具体来说，制备过程可分为两部分：
(一)R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备
该化合物可参照已公开的文献(Mitsuaki Ohta等，Chem.Pharm.Bull.，44(9)：1707～1716；U.S 5677326)进行制备。
1. 5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的硫酸盐(或盐酸盐)的制备。
将消旋的4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸的硫酸盐(或盐酸盐)在适当的溶剂中(如：二氯乙烷、乙腈等)或直接与过量的氯化亚砜反应，生成5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的硫酸盐(或盐酸盐)。
2. 5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的制备
选择吲哚啉做为酰化剂，是因为其可在分子中手性中心附近引入较大基团，便于拆分。具体方法是将5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-IH-苯并咪唑的硫酸盐(或盐酸盐)与吲哚啉在碱性条件下(如：三乙胺、碳酸钾等)或直接与过量的吲哚啉缩合反应，生成5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑。
3. R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备
将消旋的5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑与拆分剂D-二苯甲酰酒石酸或酒石酸在醇类溶剂中(如：甲醇等)反复结晶，直至获得光学纯度足够高的R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的D-二苯甲酰酒石酸或酒石酸盐，再经碱化游离、成盐，得R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐。
4. R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(结构式I)的制备
将R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐在酸性(如：盐酸、硫酸等)或碱性(氢氧化钠、碳酸钠等)条件下进行水解反应，生成R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑。
(二)R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼)
由R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑制备R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼)的方法虽从未公开过，但仍可参照已公开文献(Mitsuaki Ohta等，Chem.Pharm.Bull.，45(5)：1000～1008)进行制备。
1. R-5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备
将R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐在适当的溶剂中(如：二氯乙烷、乙腈等)或直接与过量的氯化亚砜反应，生成R-5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐。
2. R-5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(活性酰胺，结构式II)的制备
将R-5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐与吡咯烷在碱性条件下(如：三乙胺、碳酸钾等)或直接与过量的吡咯烷缩合反应，生成R-5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐。
实验证明，由R-5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐制备雷莫司琼，必须首先制备该中间体(活性酰胺)，否则无法生成目标产物。
3. R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼，结构式III)的制备
将R-5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(活性酰胺)在三氯氧磷作用下与N-甲基吲哚反应，经碱游离后生成目标产物R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼)，其成盐后可制得盐酸雷莫司琼。
综上所述，用本发明的“先拆分后缩合”方法制备雷莫司琼虽反应路线较长，但总收率较高(实验表明采用本发明的“先拆分后缩合”方法可比原先的“先缩合后拆分”方法总收率提高4％)，尤其是拆分收率显著高(实验表明采用本发明的“先拆分后缩合”方法进行拆分可比原先的“先缩合后拆分”方法收率提高近一倍)，侧链N-甲基吲哚消耗大幅度减低(实验表明采用本发明的“先拆分后缩合”方法，N-甲基吲哚消耗比原先“先缩合后拆分”方法减少60％以上)，溶剂便于回收再利用，操作简便，成本较低。尤其是可实现自拆分后的“一勺烩”连续操作，便于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1：5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐的制备(方法A)
将5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐43.4g(0.20mol)在500ml二氯乙烷中悬浮，加入氯化亚砜47.6g(0.40mol)，搅拌，加热升温至60℃，保温反应2小时，减压蒸除溶剂，得5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐的粗品36.6g，收率：77.7％，其无需进一步精制，可直接用于下面的反应。
实施例2：5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐的制备(方法B)
5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐还可直接与大过量氯化亚砜反应制得，具体的方法是将5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐43.4g(0.20mol)悬浮于氯化亚砜238g(2.0mol)中，搅拌，加热升温至回流，反应2小时，减压浓缩回收过量的氯化亚砜，得5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐粗品42.8g，收率：90.9％，其也无需进一步精制，可直接用于下面的反应。
实施例3：5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备
参照实施例1或2，用5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐代替5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐，所得粗品无需进一步精制，可直接用于下面的反应。
实施例4：5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的制备(方法C)
将由实施例2制备的5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐的粗品35.3g(0.15mol)悬浮于200ml乙腈中，冷却至5℃以下，滴加含吲哚啉178g(1.5mol)的200ml乙腈溶液，控制滴加速度，使反应温度介于5～10℃间，滴毕，升温至25℃，保温反应2小时。减压浓缩至干，残余物用二氯乙烷500ml溶解，并用水洗至中性，再减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯结晶，过滤，烘干。得5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑32.8g，收率：81.3％，M.p：182～186℃。
实施例5：5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的制备(方法D)
5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑还可在溶剂中用碱性脱酸剂进行制备。具体的方法是将由实施例2制备的5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑硫酸盐的粗品35.3g(0.15mol)悬浮于200ml二氯乙烷中，冷却至5℃以下，滴加含吲哚啉21.4g(0.18mol)和三乙胺45.5g(0.45mol)的200ml二氯乙烷溶液，控制滴加速度，使反应温度介于5～10℃间，滴毕，升温至25℃，保温反应2小时。将其倾入约500ml水中，室温搅拌10分钟后，分液，有机层用水洗至中性，减压浓缩至干，残余物加乙酸乙酯200ml搅拌过夜，过滤所析出的固体，烘干。得5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑36.2g，收率：89.7％，M.p：218～220℃。
实施例6：5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的制备(方法E)
参照实施例4或5，用5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的盐酸盐代替5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的硫酸盐进行反应。
实施例7：R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备(方法F)
将由实施例5制备的5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑26.9g(0.10mol)溶解于300ml甲醇中，加入(+)-酒石酸15g(0.10mol)，并加热回流反应4小时，冷至室温，过滤。滤饼再次用甲醇300ml回流4小时，冷却，过滤，烘干。得R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的(+)-酒石酸盐15.8g，M.p：228～230℃，[α]D＝+1.7°(C＝0.7，DMF)。
将上述R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的(+)-酒石酸盐溶解在由100ml二氯乙烷和100ml水组成的混合物中，用20％的氢氧化钠调pH＝9～10，分液，有机层水洗至中性，再减压浓缩至干，残余物加乙醇溶解，用30％的盐酸乙醇调pH＝1～2，析晶，过滤，烘干。得R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的盐酸盐11.8g，收率：38.5％，M.p：240～242℃，[α]D＝-19.5°(C＝1.0，甲醇)。
实施例8：R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备(方法G)
R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐还可通过用D-二苯甲酰酒石酸进行拆分而获得，具体的方法是将由实施例5制备的5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑26.9g(0.10mol)和D-二苯甲酰酒石酸一水合物37.6g(0.1mol)一并溶解于500ml甲醇中，并加热回流，反应1小时，冷至室温，过滤。所得滤饼用与实施例7相似的方法游离、成盐，得R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的盐酸盐12.6g，收率：41.2％，M.p：240～242℃，[α]D＝-19.2°(C＝1.0，甲醇)。
实施例9：R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备(结构式I，方法H)
将由实施例7制备的R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐61.1g(0.2mol)溶解于300ml甲醇中，加入氢氧化钠20g(0.5mol)，搅拌，并加热至回流，反应3小时后，减压浓缩至干，残余物加二氯乙烷100ml和水200ml溶解，分液，水层用盐酸调pH＝1～2，再减压浓缩至干。得R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐和氯化钠的混合物，其无需进一步精制，可直接用于下面的反应。
实施例10：R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备(方法I)
R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐也可通过使R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐在酸性条件下水解而制得。其具体的方法是，将由实施例7制备的R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐61.1g(0.2mol)溶解于300ml 2N的盐酸(0.6mol)中，加热至回流，反应3小时后，减压浓缩至干，残余物溶解在300ml水中，用20％的氢氧化钠溶液调pH＝9～10，加二氯乙烷100ml进行萃取，水层再用盐酸调pH＝1～2，减压浓缩至干。得R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐和氯化钠的混合物，其无需进一步精制，可直接用于下面的反应。
实施例11：R-5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐的制备
参照实施例1或2，用由实施例10制备的R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的盐酸盐与氯化钠的混合物代替5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的硫酸盐，收率分别为81％(方法A)和92％(方法B)，所得粗品无需进一步精制，可直接用于下面的反应。
实施例12：R-5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(结构式II，活性酰胺)的制备
参照实施例4或5，用由实施例11制备的R-5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的盐酸盐代替5-甲酰氯-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的硫酸盐，同时用吡咯烷代替吲哚啉进行反应，收率分别为82％(方法C)和93％(方法D)，M.p：>250℃，[α]D＝-5.8°(C＝1.12，甲醇)。
实施例13：R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(结构式III，雷莫司琼)的制备
将由实施例12制备的R-5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(活性酰胺)25.8g(0.10mol)、N-甲基吲哚19.7g(0.15mol)、三氯氧磷45.9g(0.30mol)和1，2-二氯乙烷300ml混合，加热回流反应7小时。冷至室温，将其倾入约500g冰水中，分液，水层用20％的氢氧化钠调pH＝9～10，固体析出完全后，过滤，水洗，烘干。得R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼)26.2g，收率：93.2％，M.p：>200℃(分解)。
实施例14：R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼)的制备(“一勺烩”法)
将由实施例7制备的R-5-甲酰吲哚啉-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐61.1g(0.2mol)溶解于300ml甲醇中，加入氢氧化钠20g(0.5mol)，搅拌，并加热至回流，反应3小时后，减压浓缩至干，残余物加二氯乙烷100ml和水200ml溶解，分液，水层用盐酸调pH＝1～2，再减压浓缩至干。
将所得残余物悬浮于氯化亚砜238g(2.0mol)中，搅拌，加热升温至回流，反应2小时，减压浓缩回收过量的氯化亚砜，所得残余物悬浮于300ml1，2-二氯乙烷中，冷却至5℃以下，滴加含吡咯烷21.3g(0.30mol)和三乙胺40.4g(0.40mol)的100ml1，2-二氯乙烷溶液，控制滴加速度，使反应温度介于5～10℃间，滴毕，升温至25℃，保温反应2小时。将其倾入约400ml饱和氯化钠水溶液中，分液，有机相待用。
将N-甲基吲哚39.3g(0.30mol)、三氯氧磷91.8g(0.60mol)和上述1，2-二氯乙烷溶液混合，加热回流反应7小时。冷却至室温，将其倾入约1Kg冰水中，分液，水层用20％的氢氧化钠调pH＝9～10，固体析出完全后，过滤，水洗，烘干。得R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼)41.2g，收率：73.3％，M.p：>200℃(分解)。
实施例15：R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(盐酸雷莫司琼)的制备
将由实施例13或14制备的R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(雷莫司琼)28.1g(0.10mol)溶解于150ml无水乙醇中，用30％的盐酸乙醇调pH＝1～2，固体析出完全后，过滤，烘干。得R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐(盐酸雷莫司琼)28.8g，收率：90.7％，M.p：>220℃(分解)，[α]D＝-42.8°(C＝1.0，甲醇)。
Claims (3)
1.一种制备R-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H苯并咪唑(“雷莫司琼”(Ramosetron))(见结构式I)及其盐酸盐的新方法：
其主要特征在于：
用R-5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑(见结构式II)或其盐与1-甲基吲哚缩合而制得结构式I。
2.一种制备如权利要求1中所述的结构式II的方法。其主要特征在于：
用R-5-甲酸-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑或其衍生物(见结构式III)或其盐与吡咯烷缩合而制得结构式II，其中R表示羧基；酰卤；酰胺；酯等一系列羧酸衍生物。
3.一种名为R-5-甲酰吡咯烷-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑的化合物(见结构式II)，其是一种如权利要求1和2中所述制备雷莫司琼(见结构式I)的关键中间体。
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