CN105622582A - 一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，属于有机合成技术领域，本发明在现有技术基础上优化了雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的工艺条件，将乙酸丁酯加入乙醇和雷莫司琼，30-35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为1.5-2，加入乙腈降温至0-2℃，滴加四氢吡咯，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌1-1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼，本发明方法提高的盐酸雷莫司琼收率，提高反应安全性，缩短反应时间，具有较高的经济效益。
Description
技术领域：
本发明涉及一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，属于化学合成领域。
背景技术：
盐酸雷莫司琼，其化学名：(R)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑盐酸盐，是一种白色粉末状晶体，分子式为C17H18ClN3O，分子量是315.8，熔点是245-255℃。
盐酸雷莫司琼的分子内含有一个手性中心，因而在药物合成领域颇受研究者的关注，目前该药物的手性拆分多为化学拆分，采用手性试剂进行拆分，从而得到R构型，且主要以“先缩合后拆分”的技术进行拆分。
现有技术中盐酸雷莫司琼的合成方法主要有以下几种：日本山之内公司在1990年报道的合成路线，该路线需成环后氧化，步骤较繁琐，且采用二氯乙烷作为溶剂参与反应，该试剂属于国家一类控制试剂，毒性较强，不利于工业化生产，应避免使用，现阶段已不再采用5-甲基-3-硝基苯胺来合成雷莫司琼。
天津康宏医药科技发展有限公司的李炜亮等人报道了一种新的盐酸雷莫司琼的合成方法。它采用咪唑环酰基保护的方法，制备得到酰化的四氢苯并咪唑衍生物，随后以乙腈为反应溶剂，经芳香碳酰化后，酸水解脱保护基来制备雷莫司琼。这种方法中，在与吲哚反应的时候不经过先与吡咯烷反应酰胺化保护，而是吡咯烷、吲哚一锅合成。
2006年，江苏亚邦医药研究有限公司的吴宾等人发表名为《盐酸雷莫司琼的合成》的合成方法，设计以3，4-二氨基苯甲酸为起始原料，该路线经过多方验证，质量和收率均很稳定，且收率较过去文献有所提高，是目前较普遍的合成雷莫司琼的方法，也是本发明最接近现有技术。但是该反应的反应总收率为19.6％，由雷莫司琼合成盐酸雷诺司琼的收率为78.9％，收率较低，不能够满足生产需求。
发明内容：
本发明所解决的技术问题：
本发明针对现有技术的产量较低的不足，优化以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的生产工艺，同时添加反应催化剂，提高盐酸雷莫司琼的产率。
本发明提供如下技术方案：
一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，包括以下操作步骤：
第一步：将乙酸丁酯加入乙醇和雷莫司琼，30-35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为1.5-2；
第二步：加入乙腈降温至0-2℃，滴加四氢吡咯，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相；
第三步：添加金属铑，搅拌1-1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
优选的，所述乙酸丁酯为国产A.R.级产品，乙酸丁酯有效成分≥99.0％，20℃密度为0.878-0.883g/ml。
优选的，所述盐酸溶液的质量浓度为47-50％。
优选的，所述金属铑为催化剂，催化反应完成后过滤沉淀取出，用乙醇清洗干净烘干备用。
优选的，包括以下步骤:
第一步：将乙酸丁酯加入乙醇和雷莫司琼，35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为2；
第二步：加入乙腈降温至2℃，滴加四氢吡咯，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相；
第三步：添加金属铑，搅拌1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
优选的，所述乙醇为无水乙醇。
乙酸正丁酯，简称乙酸丁酯，无色透明有愉快果香气味的液体，较低级同系物难溶于水；与醇、醚、酮等有机溶剂混溶，常用有机溶剂。检定铊、锡和钨。测定钼和铼。抗生素萃取剂。是优良的有机溶剂，广泛用于硝化纤维清漆中，在人造革、织物及塑料加工过程中用作溶剂，也用于香料工业，同时其是一种优良的有机溶剂，对醋酸丁酸纤维素、乙基纤维素、氯化橡胶、聚苯乙烯、甲基丙烯酸树脂以及许多天然树脂如栲胶、马尼拉胶、达玛树脂等均有良好的溶解性能。广泛应用于硝化纤维清漆中，在人造革、织物及塑料加工过程中用作溶剂，在各种石油加工和制药过程中用作萃取剂，也用于香料复配及杏、香蕉、梨、菠萝等各种香味剂的成分。
乙酸丁酯与乙酸乙酯相比，其毒性较小，生产产品的安全性，并且不降低反应效率。
金属铑质坚硬，不受酸的侵蚀，可用于制催化剂，现有技术中可以用制作加氢催化剂，热电偶，铂铑合金等，也常用来堵在探照灯和反射灯上面，用来作为宝石的加光抛光剂和电的接触部件。将金属铑用于催化以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼，没有任何相关报道。金属铑催化后可以提高反应收率。
现有技术中以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼中盐酸的浓度为37％，本发明方法提高浓盐酸浓度，有利于提高反应收率。
本发明的有益效果：
1.本发明针对现有技术的产量较低的不足，优化以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的生产工艺，同时添加反应催化剂，减少反应时间，提高盐酸雷莫司琼的产率。
2.本发明催化剂铑不受酸的侵蚀，可以反复利用，降低经济成本。
3.本发明方法采用乙酸丁酯代替乙酸乙酯，可以提高反应安全性，易于工业推广。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。
实施例一
将乙酸丁酯26ml加入乙醇和雷莫司琼2g，35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为2，加入乙腈溶液20ml，降温至0-2℃，滴加四氢吡咯2-3ml，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
实施例二
将乙酸丁酯26ml加入乙醇和雷莫司琼2g，35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为2，加入乙腈溶液20ml，降温至0-2℃，滴加四氢吡咯2-3ml，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌2个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
实施例三
将乙酸丁酯26ml加入乙醇和雷莫司琼2g，35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为1.5，加入乙腈溶液20ml，降温至0-2℃，滴加四氢吡咯2-3ml，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
实施例四
将乙酸丁酯26ml加入乙醇和雷莫司琼2g，35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为1.5，加入乙腈溶液20ml，降温至0-2℃，滴加四氢吡咯2-3ml，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌2个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
实施例五
将乙酸丁酯26ml加入乙醇和雷莫司琼2g，30℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为2，加入乙腈溶液20ml，降温至0-2℃，滴加四氢吡咯2-3ml，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
实施例六
将乙酸丁酯26ml加入乙醇和雷莫司琼2g，30℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为2，加入乙腈溶液20ml，降温至0-2℃，滴加四氢吡咯2-3ml，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌2个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
实施例七
将乙酸丁酯26ml加入乙醇和雷莫司琼2g，30℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为1.5，加入乙腈溶液20ml，降温至0-2℃，滴加四氢吡咯2-3ml，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
实施例八
将乙酸丁酯26ml加入乙醇和雷莫司琼2g，30℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为1.5，加入乙腈溶液20ml，降温至0-2℃，滴加四氢吡咯2-3ml，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相，添加金属铑，搅拌2个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
所述乙酸丁酯为国产A.R.级产品，乙酸丁酯有效成分≥99.0％，20℃密度为0.878-0.883g/ml。
所述盐酸溶液的质量浓度为47-50％。
所述金属铑为催化剂，催化反应完成后过滤沉淀取出，用乙醇清洗干净烘干备用。
对比例：
乙酸乙酯20ml加入乙醇和雷莫司琼2g，搅拌下室温滴加乙醇盐酸溶液调节pH2，搅拌2h后过滤，少量乙醇洗后，乙醇重结晶得到白色晶体。
表一为实施例所述方法重结晶得到白色晶体盐酸雷莫司琼的克数及收率。
| 盐酸雷莫司琼晶体(g) | 收率(％) | |
| 实施例一 | 1.83 | 85.40±0.41 |
| 实施例二 | 1.79 | 83.53±0.43 |
| 实施例三 | 1.74 | 81.20±0.33 |
| 实施例四 | 1.74 | 81.20±0.34 |
| 实施例五 | 1.82 | 84.93±0.41 |
| 实施例六 | 1.76 | 82.13±0.44 |
| 实施例七 | 1.76 | 82.13±0.21 |
| 实施例八 | 1.82 | 84.93±0.48 |
| 对比例 | 1.50 | 70.00±0.51 |
上述数据以平均数±方差的方式表达。
对比试验：
将所述实施例一至八应条件不变，只去除催化剂金属佬，对其盐酸雷莫司琼晶体重量及收率进行计算，同时对其反应3个小时后晶体重量计收率进行计算，结果见表二。
表二：本发明实施例不添加催化剂及反应3个小时后盐酸雷莫司琼晶体重量及收率结果。
本发明方法催化剂可以有效加快反应速度，但是若没有添加催化剂，经过长时间的反应仍然可以达到较高的收率，对于经济效益的提高有重要作用。
以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (6)
1.一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
第一步：将乙酸丁酯加入乙醇和雷莫司琼，30-35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为1.5-2；
第二步：加入乙腈降温至0-2℃，滴加四氢吡咯，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相；
第三步：添加金属铑，搅拌1-1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
2.根据权利要求1所述的一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，其特征在于：所述乙酸丁酯为分析纯，乙酸丁酯有效成分≥99.0％，20℃密度为0.878-0.883g/ml。
3.根据权利要求1所述的一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，其特征在于：所述盐酸溶液的质量浓度为47-50％。
4.根据权利要求1所述的一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，其特征在于：所述乙醇为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，其特征在于：所述金属铑为催化剂，催化反应完成后过滤沉淀取出，用乙醇清洗干净烘干备用。
6.根据权利要求1所述的一种以雷莫司琼合成盐酸雷莫司琼的方法，其特征在于，包括以下步骤:
第一步：将乙酸丁酯加入乙醇和雷莫司琼，35℃温度条件下滴加乙醇盐酸溶液调节pH为2；
第二步：加入乙腈降温至2℃，滴加四氢吡咯，升温至室温反应0.5h，减压脱除乙腈，加入饱和氯化钠溶液，氯仿提取合并有机相；
第三步：添加金属铑，搅拌1.5个小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗后直接用0-5℃乙醇静置过夜重结晶得到盐酸雷莫司琼。
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| 吴宾等: "盐酸雷莫司琼的合成", 《中国药科大学学报》 * |
| 魏文涛: "盐酸雷莫司琼的合成工艺", 《现代药物与临床》 * |
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