TR201808450T4 - Beyin kanserinin tedavisinde kullanılmaya yönelik amorf katı dispersiyon. - Google Patents
Beyin kanserinin tedavisinde kullanılmaya yönelik amorf katı dispersiyon. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808450T4 TR201808450T4 TR2018/08450T TR201808450T TR201808450T4 TR 201808450 T4 TR201808450 T4 TR 201808450T4 TR 2018/08450 T TR2018/08450 T TR 2018/08450T TR 201808450 T TR201808450 T TR 201808450T TR 201808450 T4 TR201808450 T4 TR 201808450T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- solid dispersion
- amorphous solid
- use according
- methylphenyl
- amorphous
- Prior art date
Links
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims description 92
- RNWDENXDCQXZLH-UHFFFAOYSA-N quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C(N)C2=CC(N)=CC=C21 RNWDENXDCQXZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- -1 bevacizumab Chemical compound 0.000 claims description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000004547 quinazolin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 3
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 2
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 claims 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 2
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical compound C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 claims 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims 1
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 claims 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 241000894007 species Species 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 13
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 11
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 5
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-4-n-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(C)CO1 SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 4
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DFMSLMUVJUMZPA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC2=NC=NN2C=C1 DFMSLMUVJUMZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Beyin kanserinin tedavisi için bileşikler burada sağlanmıştır. Beyin kanserinin tedavisi için bu bileşiklerden oluşan farmasötik bileşimler de burada sağlanmıştır.
Description
Tarifnamenin belirli yönleri, beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi tarif eder: (a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-i|)amin0)-4-metil-4,5- dihidrooksazol-4-il)metan01 veya bunlarin karisimlari; ve (b) sodyum bikarbonat. Belirli somut gösterimler, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi tarif eder: (a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrOOksaZOI-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %70'lik bir kati dispersiyon; ve (b) agirlikça yaklasik %0,1 ila yaklasik %30'luk sodyum bikarbonat. Bir' baska somut gösterimde, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik farmasötik bilesim asagidakileri içerir: (a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dIhIdFOOksaZOI-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça %1 ila %70'lik bir kati dispersiyon; ve (b) agirlikça %O,1 ila %30'Iuk sodyum bikarbonat. Belirli somut gösterimler, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi tarif eder: metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrooksazol-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %70'lik bir kati dispersiyon; (b) agirlikça yaklasik %0,1 ila yaklasik %30'luk sodyum bikarbonat; ve (C) kalan agirlik, diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve tasiyicilardir. Bir baska somut gösterim, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik farmasötik bilesim asagidakileri içerir: (a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrooksazol-4-ii)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça %1 ila %70'lik bir kati dispersiyon; (b) agirlikça %O,1 ila %30'luk sodyum bikarbonat; ve (C) kalan agirlik, diger farmasötik olarak kabul edilebilir ekSIpIyanlar ve tasiyicilardir. Belirli somut gösterimler, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi tarif eder: metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-i|)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrooksazol-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça yaklasik %25 ila yaklasik %60'lik bir kati dispersiyon; ve (b) agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %15'lik sodyum bikarbonat. Bir baska somut gösterimde, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yonelik farmasötik bilesim asagidakileri içerir: (a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dIhIdFOOksaZOl-4-Il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça %25 ila %60'lik bir kati dispersiyon; ve (b) agirlikça %1 ila %15'lik sodyum bikarbonat. Belirli somut gösterimler, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik asagidakileri içeren farmaSÖtIk bir bilesimi tarif eder: (a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amin0)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrooksazol-4-ii)metanoi veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça yaklasik %25 ila yaklasik %60'lik bir kati dispersiyon; (b) agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %15'lik sodyum bikarbonat; ve (C) kalan agirlik, diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve tasiyicilardir. Bir baska somut gösterim, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik farmasötik bilesim asagidakileri içerir: metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrooksazol-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça %25 ila %60'lik bir kati dispersiyon; (b) agirlikça %1 ila %15'lik sodyum bikarbonat; ve (C) kalan agirlik, diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve tasiyiçilardir. Belirli somut gösterimler, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi tarif eder: metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2- il)kinazoIIn-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-i|)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrooksazol-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça yaklasik %40 ila yaklasik %60'lik bir kati dispersiyon; ve (b) agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %15'lik sodyum bikarbonat. Bir' baska somut gösterimde, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik farmasötik bilesim asagidakileri içerir: metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amin0)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dIhIdFOOksaZOI-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça %40 ila %60'lik bir kati dispersiyon; ve (b) agirlikça %1 ila %15'Iik sodyum bikarbonat. Belirli somut gösterimler, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi tarif eder: (a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrOOksaZOI-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça yaklasik %40 ila yaklasik %60'lik bir kati dispersiyon; (b) agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %lS'lik sodyum bikarbonat; (C) kalan agirlik, diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve tasiyicilardir. Bir* baska somut gösterimde, istemlere göre beyin kanserinin tedavisinde kullanilmaya yönelik farmasötik bilesim asagidakileri içerir: (a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2- il)kinazolin-4,6-diamin veya (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrOOksaZOI-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarini içeren agirlikça %40 ila %60'lik bir kati dispersiyon; (b) agirlikça %1 ila %15'lik sodyum bikarbonat; (C) kalan agirlik, diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve tasiyicilardir. Amorf kati dispersiyon tercihen, terapötik olarak etkili bir metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2-il)kinazolin- iloksi)-3-metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrooksazol-4-ii)metanoi veya bunlarin karisimlarini içerir. Bununla birlikte, bazi somut gösterimlerde, her bir tek doz, terapötik olarak etkili bir miktardaki N4-(4-([1, dimetil-4,5-dihidrooksazoI-2-il)kinazolin-4,6-diamin veya (2- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metiI-4,5- dihidrooksaZOI-4-il)metanol veya bunlarin karisimlarinin bir kismini içerir, bu nedenle çoklu bilesim dozu gerekebilir (örnegin, terapötik olarak etkili bir miktar için iki veya daha fazla tablet gereklidir). Dolayisiyla, bu uygulamada, farmasötik bilesimin terapötik olarak etkili bir miktar içerdigi belirtildiginde, bilesimin bir doz (örnegin bir tablet) veya Çoklu doz (örnegin iki tablet) olabilecegi anlamina gelir. ORNEKLER Asagida tarif edilen Örneklerde, aksi belirtilmedikçe, tüm sicakliklar Celsius derece cinsinden verilmistir. Intrakraniyal Olarak Implante Edilmis Çiplak Farelerde NCI-N87 Mide Karsinomu Büyümesi Tümör hücreleri (NCI-N87 mide karsinomui hücreleri, NCI, Bethesda, MD) intrakraniyal enjeksiyon yoluyla dogrudan beyin içine çiplak BALB/c disi farelere (Charles River Laboratories hücresi veya 5 X 105 tümör hücresi ile enjekte edildi. Sonuçlar, Sekil 1'de gösterilmistir. Beyin tümörü hücre yükü, NCI-N87 modelinde azalmis sagkalim ile iliskiliydi. Kan beyin bariyerinin (BBB) bozulmasi için izleyici olarak 14C albumin ve pozitif kontrol olarak mannitol kullanilan bir pilot çalismada, intrakraniyal inokülasyon prosedürünün kan beyin bariyerini mekanik olarak bozmadigi dogrulandi. intrakraniyal Olarak Implante Edilmis Farelerde NCl-N87 Mide Karsinomu Ksenogreft Büyümesinin Onlenmesi (referans) Anestezi uygulanmis çiplak BALB/c disi fareleri (Taconic Laboritories Inc., Germantown, NY), lamba sütüründe intrakraniyal olarak insan tümör hücreleri (NCI-N87 mide karsinomui hücreleri, NCI, Bethesda, MD) ile asilandi. Salin içindeki 5 X 105 hücre intrakraniyal enjeksiyon yoluyla implante edildi. Fareler, araç (asitlestirilmis %30 Captisol®, pH yaklasik ve 75 metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)kinazolin- 4,6-diamin PO BID (asitlestirilmis %30 Captisol®, pH yaklasik 4,5) seklinde üç gruba ayrildi (N = l2). Dozlama, implantasyondan iki gün sonra basladi. Ilaca bagli kilo kaybi (yaklasik olarak olabilir. Fareler genel saglik ve davranissal/nörolojik etkiler Için günde iki kez izlendi ve haftada iki kez vücut agirliklari (BW) belirlendi. Ilk nörolojik problem veya %20'den fazla Vücut agirligi kaybi belirtisinde, farelere COz inhalasyonu ile ötanazi uygulandi. Analizler için beyin ve plazma toplandi. Sekil 2,hayatta kalan farelerin yüzdesini göstermektedir. Sekil metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)kinazolin- 4.6-diamin7in beyindeki fosfo-ErbBZ / toplam ErbBZ'yi önemH ölçüde azalttigini gösterir. Farelerde Beyin Farmakokinetik (PK) Çalismasi (referans) Çiplak disi BALB/c farelerine tek bir PO dozu (doz hacmi lOmL/kg) ([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin-4,6-diamin uygulandi (75 mg/kg, %30 Captisol, bilesik tartilir ve 7,5 mg/mL çözelti elde etmek üzere %30 Captisol® eklenir, daha sonra berrak, sari bir çözelti olusana dek 200 uL'lik artisla 5 N HCI eklenir). Fareler, gruplara ayrildi ve PK'lari 4 zaman noktasinda çalisildi (0,5, 1, 2 ve 4 saat, her bir zaman noktasi için grup basina 4 fare). Hayvanlara zaman noktalarinda COz inhalasyonu ile ötanazi uygulandi. Tam kan, kalp delme yoluyla ( içeren bir eppendorf tüpü içine yerlestirildi. Örnekler santrifüj edildi ve plazma bosaltildi ve analitik kimyaya ulastirilana kadar -20°C'de donduruldu. Beyinler toplandi. Hayvanlar, 5-10 mL salin ile perfüze edildi ve beyinler çikarildi, tartildi ve DMPK analizi için saglam bir hazirlik tüpüne yerlestirildi. metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metil-4,5- dihidrooksazoI-4-il)metanol'üna]piridin-7-iloksi)-3- metilfenil)amino)kinazolin-6-il)amin0)-4-metil-4,5- dihidrooksazol-4-il)metan0l'ün beyin penetrasyonu, lapatanib metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)kinazolin- 4.6-diamin'den önemli ölçüde daha yüksek olmustur. Bilesiklerin plazma konsantrasyonu (Hg/mL), Sekil 4 ve Tablo 1'de gösterilmistir. Bilesiklerin beyin konsantrasyonu (ng/g), Sekil ve Tablo 2'de gösterilmistir. Beyinzplazma orani sonuçlari Tablo 3'te gösterilmistir. Ortalama Plazma Konsantrasyonu (ug/mL) Ortalama Beyin Konsantrasyonu (ng/g) Zaman noktasi (saat) Lapatanib ARRY-380 AROO440993 Ortalama Beyin Konsantrasyonu (ng/g) Zaman noktasi Lapatanib ARRY-380 AROO440993 Intrakraniyal Olarak Implante Edilmis Farelerde BT474 Meme Karsinomu Ksenogreft Büyümesinin Onlenmesi (referans) Çiplak NCr disi fareleri (Taconic Laboratories lnc., Germantown, 13). BT-474 inokülasyonundan 1 gün önce l7ß- östradiol (10 mg) hücreleri dört hücresi gruba ayrildi (N = tümör (0,5 mg)/progester0n pelletleri (35 günlük salim) Tümör (1 X 101 BT474 meme ATCC, Manassas, VA) farelere dogrudan intrakranyial enjeksiyon yoluyla implante edildi. karsinomu hücreleri, beyne implante edildi. Araç veya ilaçlarla tedavi, tümör hücresi implantasyonundan 2 gün sonra basladi. Farelere araç (asitlestirilmis %30 Captisol®, pH yaklasik 4,5, 10 mL/kg, PO, BID), Iapatanib (50 mg/kg, PO, BID, %30 Captisol®), neratinib (40 mg/kg, QD, PO, asitlestirilmis %30 Captisol®) ve N4-(4- ([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7-iIoksi)-3-metilfenil)-N6- (4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin-4,6-diamin uygulandi (75 mg/kg, PO, BID, %30 Captisol, bilesik tartilir ve 7,5 mg/mL çözelti elde etmek üzere %30 Captisol® eklenir, daha sonra berrak, sari bir çözelti olusana dek 200 EL'lik artisla 5 N HCI eklenir). Fareler genel saglik ve davranissal/nörolojik etkiler Için her gün Izlendi ve haftada iki kez Vücut agirliklari belirlendi. Ilk nörolojik problem veya %20'den fazla Vücut agirligi kaybi belirtisinde, farelere COz inhalasyonu ile ötanazi uygulandi. Analizler* için. beyin ve 'plazma toplandi. Sekil 6, hayatta kalan farelerin yüzdesini göstermektedir. Murin Ksenogreft Modelinde N87 Insan Mide Kanserinde Anti- Tümör Etkililigi (referans) Çiplak nu/nu disi fareler (NCI, Bethesda, MD) bes gruba ayrildi (N = 8). Tümör hücreleri (NCl-N87 mide karsinomu hücreleri, NCI, Bethesda, MD 1 X 102) sag kenar *üzerinde dogrudan subkütan enjeksiyon ( ile farelere implante edildi. Iyi tümör alimini saglamak için, hücreler %90'dan daha fazla hayatta kalabilir olmalidir (bu nedenle, 1_ x 107 hücreler/mL'Iik ilk hücre süspansiyonu, 1 x 106 hücreleri enjekte / 100 uL için enjekte edildi). Tümörlerin 150 ± 50 mm3'e büyümesine izin verildi. Tümör boyutu ölçüldü ve fareler tartildi. Farelere araç (%30 Captisol®, , Iapatanib (50 mg/kg, PO, BID, %30 Captisol®), Iapatanib (100 mg/kg, PO, iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazoI-2- il)kinazolin-4,6-diamin (50 mg/kg, PO, QD, %30 Captisol) ve N4- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfeniI)-N6- mg/kg, PO, QD, %30 Captisol) uygulandi. Tümör hacmi ölçüldü. Farelerde kismi yanitlarin sayisi asagidaki sekilde olmustur: mg/kg) 1, ARRY-380 (100 mg/kg) 4. Sonuçlar, Sekil 7'de gösterilmistir. PVP-VA kullanilarak %30 Kati Dispersiyon Bir BUChI B-29O mini püskürtmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve PVP-VA içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOHzTHF (lz3) çözücü sistemden, %5'lik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 22 mL/dakikalik bir akis hizinda 100°C'lik bir giris sicakligindan, 35 m3/saatlik kurutma gazi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 m3/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden püskürtülerek kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 19,6 gramini (%87,7 verim) verdi. Fizikokimyasal analiz sonuçlari Tablo 4'tedir. Çözücü kalintisi analizi, dispersiyonun %O,5'den az THF'ye sahip oldugunu ve saptanabilir MeOH'ye sahip olmadigini gösterdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HzO içinde Süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 63,46 ug/mL ve 245,05 ug/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 52,50 ug/mL ve 204,12 ug/mL*sa olmustur. Eudragit kullanilarak %30 Kati Dispersiyon Bir Buchi B-290 mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazoI-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve Eudragit L100 içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOHzTHF (123) çözücü sistemden, %5'lik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 22 mL/dakikalik bir akis hizinda 100°C'lik bir giris sicakligindan, m3/saatlik kurutma gazi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 Hß/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden püskürtülerek kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 18,6 gramini (%82,7 verim) verdi. Fizikokimyasal analiz sonuçlari Tablo 4'tedir. Çözücü kalintisi analizi, dispersiyonun yaklasik %4,5"lik THF'ye sahip oldugunu ve saptanabilir MeOH'ye sahip olmadigini gösterdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HzO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 22,70 pg/mL ve 71,06 ug/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 9,26 ug/mL ve 35,49 ug/mL sa olmustur. HPMCP kullanilarak %30 Kati Dispersiyon Bir Buchi B-290 mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve HPMCP H-55 içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOHzTHF (1:3) çözücü sistemden, %5'lik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 22 mL/dakikalik bir akis hizinda 100°C'lik bir giris sicakligindan, 35 m3/saatlik kurutma gazi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 m3/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden püskürtülerek kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 20,3 gramini (%90,3 verim) verdi. Fizikokimyasal analiz sonuçlari Tablo 4'tedir. Çözücü kalintisi analizi, dispersiyonun %O.5'den az THF'ye sahip oldugunu ve saptanabilir MeOH'ye sahip olmadigini gösterdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HZO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, ,00 ug/mL ve 96,66 ug/mL*sa olmustur- Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 16,15 ug/mL ve 56,81 ug/mL*sa olmustur. CAP kullanilarak %30 Kati Dispersiyon Bir Buchi B-290 mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça yüzde 30N4-(4-([1,2,4]triazololl,S-alpiridin-7-iloksi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,S-dihidrooksazol-Z-il)kinazolin- 4,6-diamin ve CAP içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOH THF (1:3) çözücü sistemden, %5'Iik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 22 Hm/dakikalik bir akis hizinda lOO°C'lik bir giris sicakligindan, 35 m3/saatlik kurutma gazi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 m3/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum. altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 20,0 gramini (%90,4 verim) verdi. Fizikokimyasal analiz sonuçlari Tablo 4'tedir. Çözücü kalintisi analizi, dispersiyonun %O.5'den az THF'ye sahip oldugunu ve saptanabilir MeOH'ye sahip olmadigini gösterdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HzO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 11,62 ug/mL ve 36,69 ug/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türIeH için Cmax ve AUC, sirasiyla, 43,64 pg/mL ve 20,58 ug/mL*sa olmustur. HPMCAS kullanilarak %30 Kati Dispersiyon Bir Buchi B-29O mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve HPMCAS Derece M içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOHzTHF (lz3) çözücü sistemden, %5'lik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 35 mL/dakikalik bir akis hizinda 80°C'lik bir giris sicakligindan, 40 m3/saatlik kurutma. gazi akis hizindan, 80 psig'lik. nozul basincindan, 0,66 nß/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden püskürtülerek kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 163,19 miligramini (%48,3 verim) verdi. Fizikokimyasal analiz sonuçlari Tablo 4'tedir. Çözücü kalintisi analizi, dispersiyonun %O.5'den az THF'ye sahip oldugunu ve saptanabilir MeOH'ye sahip olmadigini gösterdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HzO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme prOfIH yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 19,04 ug/mL ve 68,09 Hg/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 13,50 ug/mL ve 51,74 ug/mL*sa olmustur. Ornek Polimer API: HPLC Tg TGA (%) Higroskopisite Polimer (%alan) (OC) kilo THL (%80 RH'de % kaybi (w/w) kilo degisimi) HPMCAS PVP-VA kullanilarak %60 Kati Dispersiyon Bir BUChI B-29O mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve PVP-VA içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOHzTHF (1:3) çözücü sistemden, %5'lik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 35 mL/dakikalik bir akis hizinda 80°C'lik bir giris sicakligindan, 40 nß/saatlik kurutma gazi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 m3/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden püskürtülerek kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmaSi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 135,0 miligramini (%88,2 verim) verdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HzO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 34,80 ug/mL ve 133,76 pg/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türlen için Cmax ve AUC, sirasiyla, 21,88 ug/mL ve 84,43 ug/mL*sa olmustur. Eudragit kullanilarak %60 Kati Dispersiyon Bir Buchi B-290 mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve Eudragit LlOO içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOHzTHF (lz3) çözücü sistemden, %5'lik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 35 mL/dakikalik bir akis hizinda 80°C'lik bir giris sicakligindan, 40 m3/saatlik kurutma gazi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 nß/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 88,1 gramini (%52,4 verim) verdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HZO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon Çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 26,82 pg/mL ve 84,49 pg/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 9,85 ug/mL ve 34,89 ug/mL sa olmustur. HPMCP kullanilarak %60 Kati Dispersiyon Bir Buchi B-290 mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve HPMCP H-55 içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOH:THF (l:3) çözücü sistemden, %5'lik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 35 mL/dakikalik bir akis hizinda 80°C'lik bir giris sicakligindan, 40 nß/saatlik kurutma gazi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 m3/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden püskürtülerek kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 98,0 miligramini (%58,0 verim) verdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HZO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon ÇözeItISIne dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 32,21 pg/mL ve 38,28 pg/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 9,96 ug/mL ve 38,28 ug/mL sa olmustur. CAP kullanilarak %60 Kati Dispersiyon Bir Buchi B-29O mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazoI-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve CAP içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOH THF (1 3) çözücü sistemden, %S'Iik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 35 nm/dakikalik bir akis hizinda 80°C'lik bir giris sicakligindan, 40 nß/saatlik kurutma gaZi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 m3/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 74,9 miligramini (%44,6 verim) Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HzO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 51,98 ug/mL ve 144,91 Ug/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 15,07 ug/mL ve 59,69 ug/mL sa olmustur. HPMCAS kullanilarak %60 Kati Dispersiyon Bir Buchi B-290 mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve HPMCAS Derece M içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati dispersiyon, bir MeOHzTHF (l:3) çözücü sistemden, %5'lik bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 35 mL/dakikalik bir akis hizinda 80°C'lik bir giris sicakligindan, 40 m3/Saatlik kurutma. gazi akis hizindan, 80 psig'lik. nozul basincindan, 0,66 m3/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden püskürtülerek kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 16 saat boyunca 40°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 113,3 miligramini (%44,6 verim) verdi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kati dispersiyon HzO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Toplam ilaç türleri için Cmax ve AUC (koloidal + serbest), sirasiyla, 26,45 ug/mL ve 96,21 pg/mL*sa olmustur. Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 10,96 ug/mL ve 42,83 ug/mL*sa olmustur. PVP-VA kullanilarak %50 Kati Dispersiyon Bir BUChI B-290 mini püskürmeli kurutucu kullanilarak agirlikça metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin- 4,6-diamin ve PVP-VA içeren bir kati dispersiyon hazirlandi. Kati disperSIyon, bir MeOH THF (1:3) çözücü sistemden, %3,9'Iuk bir sprey çözeltisi konsantrasyonundan, 30 mL/dakikalik bir akis hizinda lOO°C'lik bir giris sicakligindan, 40 m3/saatlik kurutma gazi akis hizindan, 80 psig'lik nozul basincindan, 0,66 m3/saatlik nozul gaz akisindan ve 1,5 mm'lik bir nozul tipinden püskürtülerek kurutuldu. Dispersiyonun ikincil kurutulmasi, yaklasik 72 saat boyunca 50°C'de vakum altinda gerçeklestirildi. Püskürtmeli kurutma, kati dispersiyonun 28,7 gramini (%72,7 verim) verdi. Farmasötik Bilesim l Örnek› 6 ila 16'nin herhangi birinin kati dispersiyonlarini içeren tabletler konvansiyonel bir sekilde hazirlanabilir: Fonksiyon Içerik Karisimin API Örnek l6'da hazirlanan sekilde katiSO dispersiyon Dagitici Krospovidon - Polyplasdone® 6 Ozmojen NaCI 5 Ozmojen KCI 5 Yapismayi Koloidal Silikon DIOkSIt 0,5 önleyici madde Yaglayici Magnezyum Stearat 0,25 Granül disi Baglayici / Mikrokristalin selüloz - Avicel® 19,25 Seyreltici Ozmojen NaCI 4,625 Ozmojen KCI 4,625 Dagitici Polyplasdone 4 Yapismayi Koloidal Silikon DIOkSIt 0,5 önleyici madde Yaglayici Magnezyum Stearat 0,25 Bir preparasyonda, tabletler bir tablet kaplama olarak agirlikça Farmasötik Bilesim 2 içermistir. 12'nin herhangi birinin kati dispersiyonlarini içeren tabletler konvansiyonel bir sekilde hazirlanabilir: Fonksiyon Içerik Karisimin API Örnek l6'da hazirlanan sekilde 50 kati dispersiyon Dagitici Krospovidon - Polyplasdone® 6 Dagitici NaHC03 3 Fonksiyon Içerik Karisimi" Ozmojen NaCI 5 Ozmojen KCI 5 Yapismayi Koloidal Silikon DIOkSlt 0,5 önleyici Yaglayici Magnezyum Stearat 0,25 Granül disi Baglayici / Mikrokristalin selüloz - Avicel® 16,25 Seyreltici Ozmojen NaCI 4,625 Ozmojen KCI 4,625 Dagitici Polyplasdone 4 Yapismayi Koloidal Silikon Dioksit 0,5 önleyici Yaglayici Magnezyum Stearat 0,25 Bir preparasyonda, tabletler bir tablet kaplama olarak agirlikça mg API içermistir. Farmasötik Bilesim 3 Örnek 2 ila 12'nin herhangi birinin kati dispersiyonlarini içeren tabletler konvansiyonel bir sekilde hazirlanabilir: Fonksiyon Içerik KariSimin API Örnek 16'da hazirlanan sekilde 50 kati dispersiyon Dagitici Krospovidon - Polyplasdone® 6 Ozmojen NaCI 10,625 Ozmojen KCI 10,625 Dolgu maddesiLaktoz 21,25 Yapismayi Koloidal Silikon Dioksit 0,5 önleyici Yaglayici Magnezyum Stearat 0,25 Granül disi Yapismayi KOIOIdaI Silikon DIOkSIt 0,5 önleyici Yaglayici Magnezyum Stearat 0,25 Bir preparasyonda, tabletler bir tablet kaplama olarak agirlikça mg API içermistir. Stabilite Ekrani Püskürtmeli kurutulmus dispersiyonlarin bir stabilite ekrani, açik kosullar altinda, nispi nemde tamamlanmistir. cam siselerde 8 gün boyunca 40°C'de, %75 Sonuçlar Tablo 5'te gösterilmistir. sekilde Gözlenen baslica bozulma, muhtemelen bu polimerlerin bazilarinin asidik dogasina bagli olarak bir karbamat safsizligiydi. Çalisma boyunca XRPD analizi, Ornek 6-9'a ait herhangi bir kati dispersiyon için kristallenme kaniti göstermedi. metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazoI-2-il)kinazolin- 4,6-diamin serbest baz hemi-etanolat (referans) metilfenil)amino)kinazolin-6-il)-3-(1-hidr0ksi-2-metilpropan- 2-il)tiyoürea]piridin-7-il0ksi)-3-metilfenil)amin0)kinazolln- 6-il)-3-(1-hidr0ksi-2-metilpropan-Z-il)tiy0üre(%91) elde etmek üzere izopropil asetat asetik asit (65:35 v/v) içinde 45°C'de (E)-N'-(2-Siyan0-4-(3-(1-hidroksi-Z-metilpropan-Z-il)tiy0üre) fenil)-N,N-dimetiIformimidamid, 4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilanilin ile birlestirildi. metilfenil) amino)kinazolin-6-il)-3-(1-hidroksi-2-metilpr0pan- 2-il)tiyoüre, tetrahidrofuran içinde bazik kosullar (2,5N NaOH) altinda ajite edildi, ardindan p-toluensülfonil klorür ilave edildi. Bir polimor karisimi olarak (genellikle bir veya daha fazla Form C, Form G hemi-THF, Form G mono-THF, Form M veya Form P içeren bir karisim) N4-(4-([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7- iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2- il)kinazolin-4,6-diamin (%96) elde etmek üzere su dolduruldu. metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazoI-2-il)kinazolin- 4,6-diamin Form B Etanol (%89) saglamak amaciyla etanol içinde 65°C'nin üstünde Asama 2'deki N4-(4- ([1,2,4]Triazol0[1,S-alpiridin-7-iloksi)-3-metilfeniI)-N6- (4,4-dimetil-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin-4,6-diamin toz haline getirildi. Çözünme testi, fosfat tamponunda 6,5'lik bir pH'da gerçeklestirildi. Kristaller (parçaciklar) HzO içinde süspanse edildi ve 37°C'de tampon çözeltisine dogrudan eklendi. Çözünme profili yaklasik 240 dakikalik bir süre boyunca toplandi. Serbest ilaç türleri için Cmax ve AUC, sirasiyla, 0,44 ug/mL ve ,49 pg/mL*sa olmustur. Beagle'larda in vivo Farmakokinetik Örnek 6'daki kati dispersiyon, normal aç birakilmis kosullar altinda Örnek Zl'deki bir kristalin, mikronize süspansiyon formülasyonuna (d(V,O,9) = 3,0ukarsi pentagastrin veya famotidin kullanilan ön tedavi ile birlikte test edildi. Örnek 6'daki kati dispersiyon su içinde süspansiyon halinde hazirlandi ve oral yoldan verildi. Ornek 21'deki mikronize süspansiyon, SyrSpend® SF Dry ile bir süspansiyon halinde hazirlandi, su ile yeniden yapilandirildi ve oral yoldan uygulandi. Degiskenligi azaltmak için, 5 günlük bir arinma döneminden sonra beagle'lar pentagastrin'den famotidin'e geçirildi. Pentagastrin, mide pH'ini yaklasik 2 ila 3 olarak degistirmeye yönelik bir pH modifiye edicidir ve famotidin, mide pH'ini 5 ila 7,5'e degistirmeye yönelik bir pH modifiye edicidir (Zhou, Rong, ve dig. "pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs: Development of a Canine Model.' Pharm. tane beagle vardi. A Grubuna, pentagastrin ön tedavisi, Örnek 21'deki mikronize süspansiyon, ardindan 5 günlük. bir dönemi, daha sonra famotidin ön tedavin pentagastrin ön tedavisi, Örnek ve son olarak Ornek uygulandi. B Grubuna, 6'daki kati dispersiyon, ardindan 5 günlük bir arinma dönemi, daha sonra famotidin ön tedavisi ve son olarak Örnek 6'daki kati dispersiyon uygulandi. C Grubuna, Örnek 21'deki mikronize süspansiyon, ardindan 5 günlük bir arinma dönemi ve son olarak Örnek 6'daki kati dispersiyon uygulandi. Sonuçlar Tablo 6'da gösterilmistir.Tablo 6 On tedavi Dozlama Formülasyonu (ug*sa/mL) Cmx (ug/mL) Yok Süspansiyonu Dispersiyon 6 ug/kg Süspansiyon Dispersiyon 40 mg/kg Süspansiyonu 0,092 Dispersiyon Bu tarifnamede ve asagidaki istemlerde kullanildiginda "içerir", bulunur" kelimeleri ile belirtilen özelliklerin, tam sayilarin, bilesenlerin veya asamalarin varliginin belirtilmesi amaçlanmistir, ancak.bir veya daha fazla baska özellik, tam sayi, bilesen, asama veya bunlarin bir grubunun varligina veya eklenmesine engel olmazlar. TR
Claims (1)
1.ISTEMLER 1. ErbB2 asiri ekspresyonunun veya amplifikasyonunun neden oldugu lokal veya metastatik beyin kanseri tedavisinde kullanilmaya yönelik amorf N4-(4- (4,4-dimetiI-4,5-dihidrooksazoI-2-iI)kinazolin-4,6-diamin veya amorf (2-((4-((4-([1,2,4]triazol0[1,S-alpiridin-7- iloksi)-3-metilfenil)amin0)kinazolin-6-il)amino)-4-metil- 4,5-dihidr00ksazol-4-il)metanol ve bir dispersiyon polimer içeren bir amorf kati dispersiyonu olup, özelligi; amorf kati dispersiyonun beyin veya meme kanserine yönelik önceki tedaviden sonra kullanilmasidir. Istem l'e göre amorf kati dispersiyon olup, özelligi; bir oral dozaj formu olarak uygulanmasidir. Istemler 2 veya 3'e göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; bir tablette bulunmasidir. Istemler l ila 3'ten herhangi birine göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; baska bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde olmasidir. Istem 4'e göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon Olup, Özelligi; terapötik ajanin trastuzumab, kapesitabin, bevacizumab, paklitaksel ve dosetakselden seçilmesidir. Istem l'e göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon Olup, özelligi; beyin kanserine yönelik önceki tedavinin cerrahi müdahale, isin tedavisi ve kemoterapi veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir. istem. 6'ya göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; beyin kanserine yönelik önceki tedavinin cerrahi müdahale, konvansiyonel harici isin tedavisi, üç boyutlu konformal isin tedavisi, yogunluk modülasyonlu isin tedavisi, stereotaktik radyocerrahi, fraksiyone stereotaktik isin tedavisi, proton isin tedavisi, dahili veya implant isin tedavisi, temozolomid, bevacizumab, karmustin, lomustin, prokarbazin, vinkristin, tümör tedavi alanlari tedavisi, everolimus, prokarbazin, lomustin, cisplatin, karboplatin ve metotreksat veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir. Istem l'e göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; meme kanserine yönelik önceki tedavinin cerrahi müdahale, sentinel lenf nodu biyopsisi, ardindan cerrahi müdahale, isin tedavisi, kemoterapi, hormon tedavisi ve hedef Istem l'e göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; meme kanserine yönelik önceki tedavinin lumpektomi, kismi mastektomi, segmental mastektomi, total mastektomi, modifiye radikal mastektomi, harici radyasyon, dahili radyasyon, metotreksat, paklitaksel albüminle stabilize edilmis nanoparçacik formülasyonu, ado-trastuzumab emtansin, doksorubisin, floroürasil, everolimus, anastrozol, ekzemestan, kapesitabin, siklofosfamid, dosetaksel, epirubisin, ekzemestan, toremifen, fulvestrant, letrozoL gemsitabin, trastuzumab, ixabepilon, Iapatinib, tamoksifen, pertuzumab ve toremifen veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir. 10. Istem 1 ila 9'a göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; amorf N4-(4- 4,4-dimetiI-4,5-dihidr00ksazol-2-il)kinazolin-4,6-diamin kullanilmasidir. 11. Istem lO'a göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; amorf N4(4-([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7- iIoksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetiI-4,5-dihidrooksazoI-Z- il)kinazolin-4,6-diamin'in günde iki kez 550 ila 650 mg arasinda uygulanmasidir. 12. Istemler 1 ila 9'un herhangi birine göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; amorf (2-((4-((4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iIoksi)-3- metilfenil)amino)kinazoIIn-6-il)amin0)-4-metil-4,5- dihidrooksaZOI-4-il)metanol kullanilmasidir. Istem lZ'ye göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; amorf (2-((4-((4- ([1,2,4]triazol0[1,5-a]piridin-7-iIoksi)-3- metilfenillaminolkinazolin-ö-il)amino)-4-metiI-4,5- dIhIdrOOksaZOI-4-il)metanol'ün günde yaklasik 25 ila yaklasik 1800 mg arasinda uygulanmasidir. Istemler 1 ila l3'ün herhangi birine göre kullanima yönelik amorf kati dispersiyon olup, özelligi; dispersiyon polimerinin vinil polimerleri ve kopolimerlerh vinilpirolidin vinilasetat kopolimeri ("PVP-VA"), polivini alkoller, polivinil alkol polivinil asetat kopolimerleri, polivinil pirolidin ("PVP"), akrilat ve metakrilat kopolimerleri, metilakrllik asit metil metakrilat kopolimeri (Eudragit® gibi), polietilen polivinil alkol kopolimerlerh polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimerleri (poloksamer olarak da adlandirilir), polietilen glikol, polivinil kaprolaktam ve polivinil asetattan (Soluplus® gibi) olusan graft kopolimer, hidroksipropil metil selüloz asetat ("HPMCA"), hidroksipropil metil selüloz ("HPMC"), hidroksipropil selüloz ("HPC"), metil selüloz, hidroksieti metil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksietil selüloz asetat ve hidroksietil etil selüloz gibi selülozik polimerleri, hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat ("HPMCAS"), hidroksipropil metil selüloz ftalat (“HPMCP"), karboksimetiletil selüloz ("CMEC"), selüloz asetat ftalat ("CAP"), selüloz asetat süksinat (“CAS"), hidroksipropil metil selüloz asetat ftalat (“HPMCAP"), selüloz asetat trimelitat (“CAT"), hidroksipropil metil selüloz asetat trimelitat ("HPMCAT") ve karboksimetilselüloz asetat bütirat ("CMCAB") ve iki veya daha fazla bu tür polimerin karisimlarindan seçilmesidir. TR
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261615082P | 2012-03-23 | 2012-03-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201808450T4 true TR201808450T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=48048296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/08450T TR201808450T4 (tr) | 2012-03-23 | 2013-03-25 | Beyin kanserinin tedavisinde kullanılmaya yönelik amorf katı dispersiyon. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20150110780A1 (tr) |
| EP (4) | EP4252855A3 (tr) |
| JP (6) | JP2015514075A (tr) |
| KR (3) | KR102317166B1 (tr) |
| CN (2) | CN104203279B (tr) |
| AU (4) | AU2013234921A1 (tr) |
| CA (1) | CA2867723C (tr) |
| CL (1) | CL2014002497A1 (tr) |
| CO (1) | CO7071139A2 (tr) |
| CY (2) | CY1120204T1 (tr) |
| DK (2) | DK2827900T3 (tr) |
| ES (2) | ES2673165T3 (tr) |
| HK (1) | HK1206276A1 (tr) |
| HR (1) | HRP20180659T1 (tr) |
| HU (2) | HUE037966T2 (tr) |
| IL (3) | IL234627B (tr) |
| LT (1) | LT2827900T (tr) |
| MX (1) | MX354024B (tr) |
| MY (2) | MY202114A (tr) |
| NZ (4) | NZ756264A (tr) |
| PH (1) | PH12014502032A1 (tr) |
| PL (2) | PL3400943T3 (tr) |
| PT (2) | PT3400943T (tr) |
| RS (1) | RS57140B1 (tr) |
| RU (2) | RU2018138976A (tr) |
| SG (1) | SG11201405954YA (tr) |
| SI (2) | SI2827900T1 (tr) |
| TR (1) | TR201808450T4 (tr) |
| UA (1) | UA122044C2 (tr) |
| WO (1) | WO2013142875A1 (tr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2765990B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-09-06 | Array Biopharma, Inc. | Solid dispersion |
| SG11201401460PA (en) | 2011-10-14 | 2014-09-26 | Array Biopharma Inc | POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| WO2013142875A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Array Biopharma Inc. | Treatment of brain cancer |
| WO2018165015A1 (en) * | 2017-03-09 | 2018-09-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of pediatric brain tumors with targeting of cd47 pathway |
| WO2018201016A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Cascadian Therapeutics, Inc. | Treatment of her2 positive cancers |
| CA3089566A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors |
| EP3773726A1 (en) * | 2018-04-09 | 2021-02-17 | Moshe Giladi | Treating tumors with ttfields and an aurora kinase inhibitor |
| CN109942576B (zh) * | 2019-03-07 | 2020-09-11 | 上海工程技术大学 | Irbinitinib及中间体的制备方法 |
| CN111825604A (zh) * | 2019-04-16 | 2020-10-27 | 宁波药腾医药科技有限公司 | 一种图卡替尼及其中间产物的合成方法 |
| JP2022544234A (ja) | 2019-08-12 | 2022-10-17 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ |
| KR20220123058A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물 |
| EP4084778B1 (en) * | 2019-12-30 | 2023-11-01 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH690163A5 (fr) * | 1995-07-28 | 2000-05-31 | Symphar Sa | Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers. |
| US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| RU2255765C2 (ru) * | 2000-01-21 | 2005-07-10 | Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес | Способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью отобранных антагонистов интегринов |
| US20020137731A1 (en) | 2000-05-30 | 2002-09-26 | Gewirtz David A. | Combination of radiation and vitamin D3 analogs for the treatment of cancer |
| DK1660090T3 (da) | 2003-08-14 | 2012-12-17 | Array Biopharma Inc | Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer |
| CN1989112A (zh) * | 2004-06-03 | 2007-06-27 | 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 | 癌症治疗方法 |
| AU2005251722B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-11-12 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Cancer treatment method |
| EP1971601B1 (en) * | 2005-11-15 | 2009-10-21 | Array Biopharma Inc. | N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| AU2007235199B8 (en) | 2006-01-31 | 2010-10-28 | Novartis Ag | IL-17 antagonistic antibodies for treating cancer |
| US20120052061A1 (en) * | 2007-09-24 | 2012-03-01 | Tragara Pharmaceuticals Inc. | Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and anti-her2(erbb2) antibodies or combinations of cox-2 inhibitors and her2(erbb2) receptor tyrosine kinase inhibitors |
| HUE025507T2 (en) * | 2008-03-18 | 2016-02-29 | Genentech Inc | Combinations of anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents and methods for their use |
| EP2765990B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-09-06 | Array Biopharma, Inc. | Solid dispersion |
| SG11201401460PA (en) | 2011-10-14 | 2014-09-26 | Array Biopharma Inc | POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| WO2013142875A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Array Biopharma Inc. | Treatment of brain cancer |
-
2013
- 2013-03-25 WO PCT/US2013/033751 patent/WO2013142875A1/en active Application Filing
- 2013-03-25 PL PL18162971T patent/PL3400943T3/pl unknown
- 2013-03-25 CN CN201380015856.XA patent/CN104203279B/zh active Active
- 2013-03-25 DK DK13714497.8T patent/DK2827900T3/en active
- 2013-03-25 PL PL13714497T patent/PL2827900T3/pl unknown
- 2013-03-25 NZ NZ756264A patent/NZ756264A/en unknown
- 2013-03-25 UA UAA201411479A patent/UA122044C2/uk unknown
- 2013-03-25 CA CA2867723A patent/CA2867723C/en active Active
- 2013-03-25 SI SI201331019T patent/SI2827900T1/en unknown
- 2013-03-25 PT PT181629718T patent/PT3400943T/pt unknown
- 2013-03-25 KR KR1020207027176A patent/KR102317166B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-25 EP EP23163332.2A patent/EP4252855A3/en active Pending
- 2013-03-25 HU HUE13714497A patent/HUE037966T2/hu unknown
- 2013-03-25 KR KR1020147029340A patent/KR102160462B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-25 ES ES13714497.8T patent/ES2673165T3/es active Active
- 2013-03-25 MY MYPI2019003395A patent/MY202114A/en unknown
- 2013-03-25 DK DK18162971.8T patent/DK3400943T3/da active
- 2013-03-25 JP JP2015501952A patent/JP2015514075A/ja active Pending
- 2013-03-25 TR TR2018/08450T patent/TR201808450T4/tr unknown
- 2013-03-25 NZ NZ74161513A patent/NZ741615A/en unknown
- 2013-03-25 EP EP18162971.8A patent/EP3400943B1/en active Active
- 2013-03-25 AU AU2013234921A patent/AU2013234921A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-25 SI SI201331844T patent/SI3400943T1/sl unknown
- 2013-03-25 ES ES18162971T patent/ES2855142T3/es active Active
- 2013-03-25 SG SG11201405954YA patent/SG11201405954YA/en unknown
- 2013-03-25 EP EP20210661.3A patent/EP3842044A1/en not_active Withdrawn
- 2013-03-25 RS RS20180484A patent/RS57140B1/sr unknown
- 2013-03-25 LT LTEP13714497.8T patent/LT2827900T/lt unknown
- 2013-03-25 NZ NZ724544A patent/NZ724544A/en unknown
- 2013-03-25 HU HUE18162971A patent/HUE053156T2/hu unknown
- 2013-03-25 US US14/387,533 patent/US20150110780A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-25 PT PT137144978T patent/PT2827900T/pt unknown
- 2013-03-25 NZ NZ630843A patent/NZ630843A/en unknown
- 2013-03-25 EP EP13714497.8A patent/EP2827900B1/en active Active
- 2013-03-25 MX MX2014011437A patent/MX354024B/es active IP Right Grant
- 2013-03-25 CN CN201811150918.9A patent/CN109223791A/zh active Pending
- 2013-03-25 RU RU2018138976A patent/RU2018138976A/ru unknown
- 2013-03-25 KR KR1020217033686A patent/KR102490961B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-25 RU RU2014142700A patent/RU2672575C2/ru active
- 2013-03-25 MY MYPI2014702686A patent/MY174883A/en unknown
-
2014
- 2014-09-12 PH PH12014502032A patent/PH12014502032A1/en unknown
- 2014-09-14 IL IL234627A patent/IL234627B/en active IP Right Grant
- 2014-09-19 CO CO14208829A patent/CO7071139A2/es unknown
- 2014-09-22 CL CL2014002497A patent/CL2014002497A1/es unknown
-
2015
- 2015-07-23 HK HK15107019.5A patent/HK1206276A1/xx unknown
-
2017
- 2017-05-25 JP JP2017103957A patent/JP2017141302A/ja active Pending
- 2017-12-06 AU AU2017272232A patent/AU2017272232C1/en active Active
-
2018
- 2018-04-25 HR HRP20180659TT patent/HRP20180659T1/hr unknown
- 2018-05-14 CY CY20181100493T patent/CY1120204T1/el unknown
- 2018-09-06 IL IL261659A patent/IL261659A/en unknown
-
2019
- 2019-02-27 JP JP2019034250A patent/JP6898960B2/ja active Active
- 2019-05-02 US US16/402,068 patent/US11504370B2/en active Active
- 2019-05-23 AU AU2019203618A patent/AU2019203618B2/en active Active
- 2019-09-09 IL IL269205A patent/IL269205B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-02-16 CY CY20211100126T patent/CY1123837T1/el unknown
- 2021-06-11 JP JP2021097676A patent/JP2021178820A/ja active Pending
- 2021-11-01 AU AU2021261849A patent/AU2021261849A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-10-28 US US17/975,709 patent/US20230190749A1/en active Pending
- 2022-11-04 JP JP2022177278A patent/JP7404485B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-13 JP JP2023209972A patent/JP2024019526A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201808450T4 (tr) | Beyin kanserinin tedavisinde kullanılmaya yönelik amorf katı dispersiyon. | |
| US20220175706A1 (en) | Calcium lactate compositions and methods of use | |
| JP2019529534A (ja) | 錠剤組成物 | |
| TWI841481B (zh) | 乳酸鈣組成物及使用方法 | |
| CN113631166A (zh) | 用于治疗癌症的口服给药的伊立替康和P-gp抑制剂的治疗组合 |