JP7139448B2 - ＴＴＦｉｅｌｄｓ及びオーロラキナーゼ阻害剤による腫瘍の治療 - Google Patents
ＴＴＦｉｅｌｄｓ及びオーロラキナーゼ阻害剤による腫瘍の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7139448B2 JP7139448B2 JP2020556287A JP2020556287A JP7139448B2 JP 7139448 B2 JP7139448 B2 JP 7139448B2 JP 2020556287 A JP2020556287 A JP 2020556287A JP 2020556287 A JP2020556287 A JP 2020556287A JP 7139448 B2 JP7139448 B2 JP 7139448B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- kinase inhibitor
- therapeutic agent
- ttfields
- aurora
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 title claims description 63
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 63
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 52
- 230000005684 electric field Effects 0.000 claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 40
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 38
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 38
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 34
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 27
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 claims description 26
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 claims description 20
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 8
- IVUGFMLRJOCGAS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=C1 IVUGFMLRJOCGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 141
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 17
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 12
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 8
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 8
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 208000020584 Polyploidy Diseases 0.000 description 6
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 229950005645 barasertib Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001850 polyploid cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002488 pyknotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- -1 AT9283 Chemical compound 0.000 description 3
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 3
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100024486 Borealin Human genes 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000960484 Homo sapiens Inner centromere protein Proteins 0.000 description 2
- 102100039872 Inner centromere protein Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 2
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 2
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 2
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008972 negative regulation of cytokinesis Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 101710168078 Borealin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 101000762405 Homo sapiens Borealin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000035199 Tetraploidy Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000023439 meiosis II Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000007046 spindle assembly involved in mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000016853 telophase Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/36002—Cancer treatment, e.g. tumour
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/40—Applying electric fields by inductive or capacitive coupling ; Applying radio-frequency signals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年4月9日に出願の米国仮出願第62/654,679号、及び2019年3月29日に出願の米国仮出願第62/826,114号の利益を主張するものである。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年4月9日に出願の米国仮出願第62/654,679号、及び2019年3月29日に出願の米国仮出願第62/826,114号の利益を主張するものである。
腫瘍治療電場(Tumor Treating Fields、TTFields)は、低強度、中間周波数の交流電場を印加することによって送達される有効な抗腫瘍治療方法である。今日までに、TTFields療法は、多形膠芽腫脳腫瘍を治療するためにFDAの承認を受けている。一例において、TTFields療法は、装着型で携帯可能なデバイス(Optune(登録商標))を使用して送達される。この送達システムは、4枚の接着性で非侵襲性の絶縁性「トランスデューサーアレイ」、電場発生器、充電式バッテリー及び携帯用ケースを含むことができる。トランスデューサーアレイは、腫瘍付近の皮膚に適用され、電場発生器に接続することができる。
前臨床設定においては、TTFieldsは、例えば、Inovitro(商標) TTFieldsラボベンチシステムを使用して、in vitroで印加することができる。Inovitro(商標)には、TTFields発生器と、プレート毎に8枚のセラミック製皿を含むベースプレートが含まれている。細胞は、各皿の内側に配置された22mmの丸状カバーガラスに播種される。TTFieldsは、各皿の高誘電率セラミックによって絶縁された2つの垂直なトランスデューサーアレイのペアを使用して印加される。各皿内のTTFieldsの向きは、1秒毎に90°切り替えられ、それによって細胞分裂の大部分の方向軸がカバーされる。
Bavetsiasら、Aurora Kinase Inhibitors: Current Status and Outlook、Front Oncol. 2015年; 5: 278頁
Schwartzら、Phase I study of barasertib (AZD1152)、a selective inhibitor of Aurora B kinase, in patients with advanced solid tumors、Invest New Drugs. 2013年4月;31(2):370～80頁
Kantaijianら、Phase I study assessing the safety and tolerability of barasertib (AZD1152) with low-dose cytosine arabinoside in elderly patients with AML、Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013年10月;13(5):559～67頁
M. GILADIら、Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells、Scientific Reports、2015年;5: 18046頁
R WIEDEMUTH Rら、Janus Face-Like Effects of Aurora B Inhibition: Antitumoral Mode of Action Versus Induction of Aneuploid Progeny, Carcinogenesis、2016年;37(10):993～1003頁
Cummingsら、Biphasic activation of Aurora-A kinase during the meiosis I- meiosis II transition in Xenopus oocytes、Mol. Cell. Biol. 23 (5): 1703～16頁
ある特定の種類のがん(例えば膠芽腫)は、TTFields及びオーロラキナーゼ阻害剤(例えば、バラセルチブ(Barasertib)(AZD1152)、アリセルチブ(Alisertib)(MLN8237)、ダヌセルチブ(Danusertib)(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735、及びAMG 900)で回復又は治療することができる。例えば、Bavetsiasら、Aurora Kinase Inhibitors: Current Status and Outlook, Front Oncol. 2015年; 5: 278頁を参照されたい。引用したすべての参考文献及び刊行物は、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の一態様は、がん細胞の生存率を治療的に低下させるための医薬の製造におけるオーロラキナーゼ阻害剤を含む治療剤の使用であって、治療剤が、がん細胞に投与され、100kHz～300kHzの周波数を有する交流電場が、がん細胞に印加される、使用を対象とする。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラAキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラBキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、MLN8237を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、AZD1152を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、AZD1152、アリセルチブ(MLN8237)、ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735、及びAMG 900からなる群から選択される。
一実施形態では、交流電場は、少なくとも部分的に、治療剤の投与と同時に印加される。
一実施形態では、交流電場は、少なくとも72時間の間、印加される。
一実施形態では、交流電場の周波数は、180kHz～220kHz、190kHz～210kHz、195kHz～205kHz、又は約200kHzである。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、治療有効濃度でがん細胞に投与され、交流電場は、少なくとも一部のがん細胞において少なくとも1V/cmの電場強度を有する。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、交流電場の非存在下で治療有効性であることが知られているオーロラキナーゼ阻害剤の投与量に対して、少なくとも50%低減される。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、約12.5nM～約100nMである。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、25nM～75nMである。
本発明の別の態様は、対象におけるがんを治療的に処置するための医薬の製造におけるオーロラキナーゼ阻害剤を含む治療剤の使用であって、治療剤が、治療有効濃度で対象の標的領域に投与され、100kHz～300kHzの周波数を有する交流電場が、対象の標的領域に印加される、使用を対象とする。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラAキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラBキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、MLN8237を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、AZD1152を含む。
一実施形態では、がんは膠芽腫を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、AZD1152、アリセルチブ(MLN8237)、ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735及びAMG 900からなる群から選択される。
一実施形態では、治療剤の投与後、及びオーロラキナーゼ阻害剤が対象の身体から排除又は排出される前に、交流電場は、少なくとも部分的に印加される。
一実施形態では、交流電場は、少なくとも72時間の間、印加される。
一実施形態では、交流電場の周波数は、180kHz～220kHz、190kHz～210kHz、195kHz～205kHz、又は約200kHzである。
一実施形態では、交流電場は、対象の少なくとも一部の標的領域において少なくとも1V/cmの電場強度を有する。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、交流電場の非存在下で治療有効性であることが知られているオーロラキナーゼ阻害剤の投与量に対して、少なくとも50%低減される。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、約12.5nM～約100nMである。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、25nM～75nMである。
更に本発明の別の態様は、がん細胞の生存率を治療的に低下させるためのオーロラキナーゼ阻害剤を含む治療剤であって、治療剤が、がん細胞に投与され、100kHz～300kHzの周波数を有する交流電場が、がん細胞に印加される、治療剤を対象とする。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラAキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラBキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、MLN8237を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、AZD1152を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、AZD1152、アリセルチブ(MLN8237)、ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735及びAMG 900からなる群から選択される。
一実施形態では、交流電場は、少なくとも部分的に、治療剤の投与と同時に印加される。
一実施形態では、交流電場は、少なくとも72時間の間、印加される。
一実施形態では、交流電場の周波数は、180kHz～220kHz、190kHz～210kHz、195kHz～205kHz、又は約200kHzである。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、治療有効濃度でがん細胞に投与され、交流電場は、少なくとも一部のがん細胞において少なくとも1V/cmの電場強度を有する。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、交流電場の非存在下で治療有効性であることが知られているオーロラキナーゼ阻害剤の投与量に対して、少なくとも50%低減される。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、約12.5nM～約100nMである。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、25nM～75nMである。
本発明のさらなる別の態様は、対象におけるがんを治療的に処置するためのオーロラキナーゼ阻害剤を含む治療剤であって、治療剤が治療有効濃度で対象の標的領域に投与され、100kHz～300kHzの周波数を有する交流電場が対象の標的領域に印加される、治療剤を対象とする。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラAキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、オーロラBキナーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、MLN8237を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、AZD1152を含む。
一実施形態では、がんは膠芽腫を含む。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、AZD1152、アリセルチブ(MLN8237)、ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735及びAMG 900からなる群から選択される。
一実施形態では、治療剤の投与後、及びオーロラキナーゼ阻害剤が対象の身体から排除又は排出される前に、交流電場は、少なくとも部分的に印加される。
一実施形態では、交流電場は、少なくとも72時間の間、印加される。
一実施形態では、交流電場の周波数は、180kHz～220kHz、190kHz～210kHz、195kHz～205kHz、又は約200kHzである。
一実施形態では、交流電場は、対象の少なくとも一部の標的領域において少なくとも1V/cmの電場強度を有する。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、交流電場の非存在下で治療有効性であることが知られているオーロラキナーゼ阻害剤の投与量に対して、少なくとも50%低減される。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、約12.5nM～約100nMである。
一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤の治療有効濃度は、25nM～75nMである。
「治療する」という用語は、改善すること、抑制すること、増殖を低減すること、転移を抑制すること、及び同様のことを行うために医薬を処方することを意味する。本明細書に記載のオーロラBキナーゼ阻害剤は、患者に投与するために薬学的に許容される担体と組み合わせて使用することができる。用語「生存率を低下させる」とは、本明細書で使用される場合、増殖を低減すること、アポトーシスを誘導すること、又はがん細胞を死滅させることを意味する。用語「治療有効濃度」とは、本明細書で使用される場合、その意図した目的(例えば、がんの治療)を達成するのに十分な1種又は複数の薬物の濃度を意味する。例えば、Schwartzら、Phase I study of barasertib (AZD1152)、a selective inhibitor of Aurora B kinase, in patients with advanced solid tumors、Invest New Drugs. 2013年4月;31(2):370～80頁(48時間の持続注入としての150mg及び2回の2時間注入として投与された220mg(110mg/日、1、2、15及び16日目)の最大許容AZD1152投与量); Kantaijianら、Phase I study assessing the safety and tolerability of barasertib (AZD1152) with low-dose cytosine arabinoside in elderly patients with AML、Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013年10月;13(5):559～67頁を参照されたい。
序論
TTFieldsは、極性微小管に方向性力を加え、正常な有糸分裂紡錘体の構築を妨げる。微小管力学に対するそのような干渉は、異常な紡錘体形成とその後の有糸分裂停止又は遅延をもたらす。細胞は、有糸分裂停止又は細胞分裂への進行中に死滅する可能性がある。これは、正常な又は異常な異数体後代の形成に至る可能性がある。四倍体細胞の形成は、スリッページを介した有系分裂終了によって起こり得るか、不適切な細胞分裂中に起こり得る。異常娘細胞は、その後の静止期に死滅し得るか、永久的な停止を受け得るか、又は追加の有糸分裂によって増殖し、そこでそれらはさらなるTTFields攻撃を受ける可能性がある。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、M. GILADIら、Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells、Scientific Reports、2015年;5: 18046頁を参照されたい。
TTFieldsは、極性微小管に方向性力を加え、正常な有糸分裂紡錘体の構築を妨げる。微小管力学に対するそのような干渉は、異常な紡錘体形成とその後の有糸分裂停止又は遅延をもたらす。細胞は、有糸分裂停止又は細胞分裂への進行中に死滅する可能性がある。これは、正常な又は異常な異数体後代の形成に至る可能性がある。四倍体細胞の形成は、スリッページを介した有系分裂終了によって起こり得るか、不適切な細胞分裂中に起こり得る。異常娘細胞は、その後の静止期に死滅し得るか、永久的な停止を受け得るか、又は追加の有糸分裂によって増殖し、そこでそれらはさらなるTTFields攻撃を受ける可能性がある。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、M. GILADIら、Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells、Scientific Reports、2015年;5: 18046頁を参照されたい。
TTFieldsの効率を増強する有望な方法は、TTFieldsと一緒に相乗的に作用し、中期-後期移行及び終期を延長する薬物の使用である。詳細には、染色体パッセンジャー複合体の成分に干渉する阻害剤又は薬物、特にオーロラBキナーゼに影響を及ぼす阻害剤又は薬物は、TTFieldsとの組合せによる使用における優れた候補である。
オーロラBは、染色体パッセンジャータンパク質(CPP)を表す。これは、内部セントロメアタンパク質(INCENP/INCENP)、BIRC5/Survivin、及びCDCA8/Borealinとともに安定性複合体に構築され、染色体パッセンジャー複合体(CPC)を形成する。オーロラBキナーゼ活性は、シンテリック及びメロテリックな微小管-動原体接合の修正に関与しており、したがって、後期の開始前、姉妹染色分体の反対紡錘体極へのバイオ配向における重要な因子である。オーラBは、CPCのそのパートナーと協力して、p53の変異状態とは無関係に分離、染色体の完全性を保護するため、細胞の生存にとって重要である。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、R WIEDEMUTH Rら、Janus Face-Like Effects of Aurora B Inhibition: Antitumoral Mode of Action Versus Induction of Aneuploid Progeny, Carcinogenesis、2016年;37(10):993～1003頁を参照されたい。
本明細書に記載した研究は、腫瘍細胞に対するTTFieldsの効果がオーロラキナーゼの化学的阻害を介した細胞質分裂のさらなる阻害によって拡大される可能性があるという仮説を試験するために実施された。より詳細には、この研究は、GBMを治療するため、TTFieldsをオーロラBキナーゼ阻害剤AZD1152と組み合わせることを調べた。別の例においては、TTFieldsによる治療の前、途中、又は後に、限定するものではないが、ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735、及びAMG 900を含む、追加のオーロラBキナーゼ阻害剤を使用することができる。オーロラAキナーゼは、中心体の成熟及び分離と関連があり、紡錘体の構築及び安定に影響を及ぼす。例えば、Cummingsら、Biphasic activation of Aurora-A kinase during the meiosis I- meiosis II transition in Xenopus oocytes、Mol. Cell. Biol. 23 (5): 1703～16頁を参照されたい。
TTFieldsとオーロラBキナーゼ阻害剤AZD1152の組合せ治療の効果は、3種類の異なる神経膠腫細胞株:U87-MG、U87-MGshp53及びU-251において試験した。TTFields(1.75V/cm RMS、200kHz)は、Inovitroシステムを使用して72時間印加された。AZD1152は、培地に100nmol/L以下の濃度で添加した。細胞数、細胞周期、及びクローン原性の可能性は、治療の終了時に決定した。多核細胞の形成は、クリスタルバイオレットで染色した細胞の顕微鏡画像を使用して決定した。
TTFieldsとAZD1152による組合せ治療は、それぞれの単独治療と比較して、U251細胞、U87-MG細胞及びU87-MGshp53細胞の数が有意に減少した(二元配置ANOVA、3種類の細胞株すべてにおいてp<0.001)。治療終了時の細胞傷害効果だけでなくクローン原性の可能性も考慮に入れる全体的効果は、それぞれの単独治療と比較して、U87-MG細胞、U87-MGshp53細胞及びU-251細胞の有意な減少を示した(二元配置ANOVA、3種類の細胞株すべてにおいてp<0.001)。治療後にクリスタルバイオレットで染色したU87-MG細胞及びU87-MGshp53細胞の顕微鏡画像は、AZD1152(25nM)単独で治療した細胞と比較して、TTFields及びAZD1152(25nM)に暴露された細胞においては多核細胞の高有病率を示した。TTFields及び高投与量のAZD1152(50～100nM)で治療した細胞は、核凝縮率の増加を示した。
本明細書に記載した結果は、TTFieldsとオーロラBキナーゼ阻害剤AZD1152の組合せが神経膠腫細胞に対する有効な治療になり得ることと、相乗作用がそれらの2つの治療法の間に存在するように思われることを明示している。また、本明細書に記載した結果は、TTFieldsとオーロラAキナーゼ阻害剤MLN8237の組合せが神経膠腫細胞に対する有効な治療になり得ることも明示している。
方法
細胞培養及び薬物
TTFieldsとAZD1152の組合せ治療の効果は、以下のヒト神経膠腫細胞株:U87-MG (ATCC)、U-251 (ECACC)及びEG87-MGshp53 (Dr. Achim Temmeから提供いただいたもの)を使用して試験した。すべての細胞を、5% CO2を供給した加湿型インキュベーターで増殖させた。細胞を、10% FBS、2mmol/Lのグルタミン、Pen-Strep溶液(100ユニット/mlのペニシリン及び0.1mg/mlのストレプトマイシン)、1mmol/Lのピルビン酸ナトリウム及び1% NEAAを補充したEMEMで維持した。U87-MGshp53細胞は、400mg/mLのジェネティシンによる選択下で維持した。AZD1152はイスラエルのSigma社から入手した。
細胞培養及び薬物
TTFieldsとAZD1152の組合せ治療の効果は、以下のヒト神経膠腫細胞株:U87-MG (ATCC)、U-251 (ECACC)及びEG87-MGshp53 (Dr. Achim Temmeから提供いただいたもの)を使用して試験した。すべての細胞を、5% CO2を供給した加湿型インキュベーターで増殖させた。細胞を、10% FBS、2mmol/Lのグルタミン、Pen-Strep溶液(100ユニット/mlのペニシリン及び0.1mg/mlのストレプトマイシン)、1mmol/Lのピルビン酸ナトリウム及び1% NEAAを補充したEMEMで維持した。U87-MGshp53細胞は、400mg/mLのジェネティシンによる選択下で維持した。AZD1152はイスラエルのSigma社から入手した。
細胞傷害性アッセイ及び全体的効果
TTFields(1.6V/cm RMS、200kHz)は、Inovitroシステムを使用して72時間印加された。治療の終了時に、腫瘍細胞増殖の阻害を細胞数に基づいて定量的に分析した。U87-MG、U87-MGshp53及びU-251のクローン原性生存率は、6枚のウェル皿に三通りの300細胞/皿をプレーティングすることにより試験した。2～3週間後、細胞をクリスタルバイオレットで染色し、クローンの数を定量化した。全体的効果は、治療終了時に生存している細胞のパーセンテージに、形成されたコロニーの対照に対するパーセンテージを掛けることにより計算した。
TTFields(1.6V/cm RMS、200kHz)は、Inovitroシステムを使用して72時間印加された。治療の終了時に、腫瘍細胞増殖の阻害を細胞数に基づいて定量的に分析した。U87-MG、U87-MGshp53及びU-251のクローン原性生存率は、6枚のウェル皿に三通りの300細胞/皿をプレーティングすることにより試験した。2～3週間後、細胞をクリスタルバイオレットで染色し、クローンの数を定量化した。全体的効果は、治療終了時に生存している細胞のパーセンテージに、形成されたコロニーの対照に対するパーセンテージを掛けることにより計算した。
フローサイトメトリー
細胞周期分析については、細胞を72時間治療した直後にトリプシンで除去し、1% FBSを含む氷冷PBSで2回洗浄し、30分間、70%の氷冷エタノールで固定した。固定後、細胞を、1% FBSを含む氷冷PBSで2回洗浄し、ペレット化し、10μg/mlのRNase及び7.5μg/mlの7-AAD(Sigma-Aldrich社)を含有するPBSで30分間、37℃にてインキュベートした。次いで、細胞周期分布を、EC800フローサイトメーター(Sony Biotechnology社、日本)を使用して定量化した。
細胞周期分析については、細胞を72時間治療した直後にトリプシンで除去し、1% FBSを含む氷冷PBSで2回洗浄し、30分間、70%の氷冷エタノールで固定した。固定後、細胞を、1% FBSを含む氷冷PBSで2回洗浄し、ペレット化し、10μg/mlのRNase及び7.5μg/mlの7-AAD(Sigma-Aldrich社)を含有するPBSで30分間、37℃にてインキュベートした。次いで、細胞周期分布を、EC800フローサイトメーター(Sony Biotechnology社、日本)を使用して定量化した。
顕微鏡検査法
治療終了時に、細胞を100%メタノールで固定し、0.5%のクリスタルバイオレット(Sigma社)で染色し、倒立顕微鏡(Nikon社製 eclipse TS100)下で画像化した。
治療終了時に、細胞を100%メタノールで固定し、0.5%のクリスタルバイオレット(Sigma社)で染色し、倒立顕微鏡(Nikon社製 eclipse TS100)下で画像化した。
統計分析
データは平均±SEとして表し、差異の統計的有意性は、GraphPad Prism 6ソフトウェア(GraphPad Software社、カリフォルニア州ラホヤ)を使用して評価した。群の間の差異は、二元配置ANOVAを使用して比較し、0.05>*p>0.01、**p<0.01、及び***p<0.001の値で有意であると考えた。
データは平均±SEとして表し、差異の統計的有意性は、GraphPad Prism 6ソフトウェア(GraphPad Software社、カリフォルニア州ラホヤ)を使用して評価した。群の間の差異は、二元配置ANOVAを使用して比較し、0.05>*p>0.01、**p<0.01、及び***p<0.001の値で有意であると考えた。
結果
図1A～図1Eは、神経膠腫細胞に対するTTFields及びAZD1152の効果を示す。U87-MG、U87-MGshp53及びU-251の神経膠腫細胞を様々なAZD1152濃度で増殖させ、TTFields(200kHz、1.6V/cm RMS)で72時間治療した。U87-MGは、20nMを超える濃度のAZD1152による治療に対して高感受性であることが分かった。図1Aに示したように、TTFields印加単独に対する応答では、細胞の数が約50%低減した。細胞の数は、治療終了時に決定され、対照のパーセンテージとして表される。TTFieldsとAZD1152の組合せ治療では、細胞傷害活性が有意に増強した(二元配置ANOVA、p<0.001)。更に、図1Bに示したように、TTFieldsとAZD1152の組合せ治療では、細胞傷害活性とクローン原性応答の両方を考慮に入れた上で、U87-MG細胞において全体的効果の有意な増強がもたらされた。
図1A～図1Eは、神経膠腫細胞に対するTTFields及びAZD1152の効果を示す。U87-MG、U87-MGshp53及びU-251の神経膠腫細胞を様々なAZD1152濃度で増殖させ、TTFields(200kHz、1.6V/cm RMS)で72時間治療した。U87-MGは、20nMを超える濃度のAZD1152による治療に対して高感受性であることが分かった。図1Aに示したように、TTFields印加単独に対する応答では、細胞の数が約50%低減した。細胞の数は、治療終了時に決定され、対照のパーセンテージとして表される。TTFieldsとAZD1152の組合せ治療では、細胞傷害活性が有意に増強した(二元配置ANOVA、p<0.001)。更に、図1Bに示したように、TTFieldsとAZD1152の組合せ治療では、細胞傷害活性とクローン原性応答の両方を考慮に入れた上で、U87-MG細胞において全体的効果の有意な増強がもたらされた。
U87-MGshp53は、IC-50が約50nMであるそれらのp53 WT対応株と比較して、AZD1152による治療に対する感受性が低いことが分かった。TTFields印加単独に対する応答では、U87-MGshp53細胞の数が約40%低減したが、それは、それらのp53 WT対応株において観察された減少よりもわずかに少ないだけである(図1C)。TTFieldsとAZD1152の組合せ治療は、U87-MGshp53細胞において、細胞傷害活性の有意な増強(二元配置ANOVA、p<0.001)(図1D)及び全体的効果の有意な増強(図1D)をもたらした。
特に、AZD1152をTTFieldsと組み合わせた場合、所定レベルの全体的効果を得るのに必要なAZD1152の投与量は、多くの場合、交流電場の非存在下で全体的効果の同様の所定レベルを提供するAZD1152の投与量に対して、少なくとも50%低減され得る。例えば、図1Dの水平破線は、TTFieldsの非存在において38%の全体的効果を達成するのにAZD1152の70nMの投与量が必要であること、また、AZD1152とTTFieldsとを組み合わせた場合には、38%の同様の全体的効果を達成するのに必要とされるのはAZD1152のわずか25nMの投与量であることを示している。
U-251細胞は、AZD1152による治療後にそれらの体積が著しく増加したが、そのことによりフローサイトメトリーを使用してそれらを数えることが困難となった。U-251細胞についての全体的効果は、クローン原性アッセイに基づいて決定した。TTFields印加単独に対する応答は、U-251細胞のクローン原性の可能性を約50%低減させた(図1E)。TTFieldsとAZD1152の組合せ治療は、U-251コロニーの数を有意に減少させた(二元配置ANOVA、p<0.001)(図1E)。
図2A及び図2Bは、TTFieldsとAZD1152の組合せ治療後の多核細胞の形成を示している。図2A及び図2Bは、それぞれ、U87-MG細胞及びU87-MGshp53細胞の顕微鏡画像であり、これは、TTFieldsとAZD1152の組合せ治療後の多核細胞及び核濃縮細胞の形成を示している。様々なAZD1152濃度で増殖させたU87-MG及びU87-MGshp53の神経膠腫細胞を、TTFields(200kHz、1.6V/cmのRMS)で72時間治療した。治療後、クリスタルバイオレットで染色した細胞を倒立顕微鏡下で画像化した。「M」と表示した矢印は多核細胞をマークしており、「P」と表示した矢印は核濃縮細胞をマークしている。これらの画像により、TTFields印加後のU87-MG多核細胞の数におけるわずかな増加が明らかになった(図2A、第1の行)。多核細胞(「M」と表示された矢印によってマークされたもの)の高有病率は、AZD1152(25nM)単独で治療した細胞と比較して、TTFields及び低濃度のAZD1152(25nM)に暴露されたU87-MG細胞及びU87-MGshp53細胞において観察された(図2A及び図2Bの中央の行)。TTFields及び高投与量のAZD1152(50～100nM)で治療した細胞は、核凝縮率(「P」と表示した矢印によってマークしたもの)の増加を示した(図2A、図2Bの下の行)。
図3A～図3D及び図4A～図4Eは、TTFields及びAZD1152による治療後のDNA含量のU87-MG及びU87-MGshp53FACS分析を示す。より詳しくは、図3A～図3Dは、様々なAZD1152濃度でのTTFields(200kHz、1.6V/cm RMS)の組合せ治療後のU87-MG細胞における倍数性の増加を示しており;図4A～図4Eは、様々なAZD1152濃度でのTTFields(200kHz、1.6V/cm RMS)の組合せ治療後のU87-MGshp53細胞における倍数性の増加を示す。顕微鏡画像において観察された多核化によれば、フローサイトメトリーを使用するU87-MG細胞及びU87-MGshp53細胞の倍数性分析では、TTFields及びAZD1152による治療後の倍数体細胞の数の増加が明らかになった。
Table 1(表1)及びTable 2(表2)は、それぞれ、U87-MG及びU87-MGshp53について、図3及び図4に対応する数値データを示す。Table 1(表1)及びTable 2(表2)の欄は、DNAコピー数を表す(例えば、2nは通常の染色体数であり(23ペア=46)、4nは染色体数の2倍である、等)。
Table 3(表3)及びTable 4(表4)は、異なる濃度のAZD1152に、単独で、及びTTFieldsと組み合わせて暴露した場合のU87-MG細胞及びU87-MGshp53細胞並びにU-251細胞に対するそれぞれの細胞傷害性及び全体的効果を示す。観測パーセンテージ値がAZD1152のゼロでないすべての濃度に対する予測パーセンテージ値よりも低いので、このデータは、相乗作用がTTFieldsとAZD1152の間に存在することを示唆している。
追加の方法
U87-MG細胞に加えて、原発腫瘍細胞株を、手術時に採取した膠芽腫組織から樹立した。TTFields(1.6V/cm RMS、200kHz)を、Inovitro(商標)システムを使用して、72時間印加した。AZD1152を100nmol/l以下の濃度で培地に添加した。細胞数、細胞周期及びクローン原性の可能性は、治療終了時に決定した。
U87-MG細胞に加えて、原発腫瘍細胞株を、手術時に採取した膠芽腫組織から樹立した。TTFields(1.6V/cm RMS、200kHz)を、Inovitro(商標)システムを使用して、72時間印加した。AZD1152を100nmol/l以下の濃度で培地に添加した。細胞数、細胞周期及びクローン原性の可能性は、治療終了時に決定した。
原発腫瘍細胞株を分析した。更に、MLN8237のオーロラAキナーゼ阻害剤を、U87-MG細胞株及び原発腫瘍細胞株を治療するために50nmol/l以下の濃度で試験し、TTFieldsとの組合せ療法における標的としてオーロラキナーゼ阻害を更に樹立した。
追加の結果
TTFieldsとAZD1152の組合せ治療は、それぞれの治療単独と比較して、原発性膠芽腫細胞の数に有意な減少をもたらした(マン-ホイットニーのU検定、p<0.001)。図5A及び図5Bは、示したAZD1152濃度及びTTField周波数でのU87-MG(図5A)及び原発性膠芽腫細胞株HT12347(図5B)に対する、TTFields単独及びAZD1152単独による治療後、並びに組合せによる治療後の正規化された細胞数を示す。例示のボックスプロットは、AZD1152単独、TTFields単独、及びAZD1152とTTFieldsの組合せによる治療後の正規化された細胞数を示す。「***」は、p<0.001の場合の有意差をマークしている。
TTFieldsとAZD1152の組合せ治療は、それぞれの治療単独と比較して、原発性膠芽腫細胞の数に有意な減少をもたらした(マン-ホイットニーのU検定、p<0.001)。図5A及び図5Bは、示したAZD1152濃度及びTTField周波数でのU87-MG(図5A)及び原発性膠芽腫細胞株HT12347(図5B)に対する、TTFields単独及びAZD1152単独による治療後、並びに組合せによる治療後の正規化された細胞数を示す。例示のボックスプロットは、AZD1152単独、TTFields単独、及びAZD1152とTTFieldsの組合せによる治療後の正規化された細胞数を示す。「***」は、p<0.001の場合の有意差をマークしている。
図6は、示したように治療及び染色した原発性膠芽腫細胞株HT12347の例示的なレーザー走査顕微鏡画像を示す。原発性膠芽腫細胞株HT18584の共焦点レーザー走査顕微鏡法を以下に示す:(1)Hoechst33342で染色しているDNA(青色)、(2)細胞膜のWGA-Alexa Fluor 647染色(赤色)、及び、(3)yH2AX染色用の二次抗体抗ヒツジ-α-マウスIgG1 FITC。バーは、25μmを示している。細胞を、対照、AZD1152(20nM)、TTFields、又は両方の組合せで治療した。細胞数における最大の減少は、組合せ治療で確認することができる。
図7は、2.5Xの倍率(左)及び10Xの倍率(右)での原発性膠芽腫細胞株HT12347の例示的な光学顕微鏡法を示し、左のバーは200μMを示し、右のバーは100μMを示している。細胞を、対照、AZD1152、TTFields、又は両方の組合せで治療した。細胞数における最大の減少は、組合せ治療で確認することができる。
MLN8237とTTFieldsの組合せ治療もまた、それぞれの治療単独と比較して、原発性膠芽腫細胞株の場合と同様に、U87-MGの細胞数を有意に減少させた(マン-ホイットニーのU検定、p<0.01)。図8A～図8Bは、U87-MG(図8A)及び原発性膠芽腫細胞株HT12347(図8B)に対する、TTFields単独及びMLN8237単独による治療、及び組合せによる治療の後の正規化された細胞数を示す。例示のボックスプロットは、U87細胞(図8A)及びHT12347膠芽腫細胞(図8B)における、TTFields単独、MLN8237単独、及びMLN8237とTTFieldsの組合せによる治療後の正規化された細胞数を示す。対照と比較した生細胞のパーセンテージにおける最大の減少は、TTFieldsとMLN8237の組合せで明らかである。
図9A～図9Eは、TTFields単独、MLN8237単独、及びMLN8237とTTFieldsの組合せにより治療した後のDNA含有量を、対応する細胞周期ヒストグラムとともに示す、例示的なPI(ヨウ化プロピウム)染色の結果を示す。図9Aは概要であり、2nはライトグレー、4nはダークグレー、r>4nは黒である;図9Bは、対照の細胞周期ヒストグラムである;図9Cは、TTField治療単独の細胞周期ヒストグラムである;図9Dは、MLN8237単独の細胞周期ヒストグラムである;図9Eは、MLN8237と組み合わせたTTFieldsの細胞周期ヒストグラムである。組合せ治療は、多数の多核細胞及び倍数細胞をもたらした。
図10A～図10Dは、以下の治療後の原発性膠芽腫細胞HT12347の例示的な光学顕微鏡画像を示す:10A:対照による治療後;10B:TTFieldによる治療後;10C:MLN8237単独による治療後;10D:TTFields及びMLN8237による治療後。組合せ治療は、最も少ない細胞数を示した。
これらの結果は、TTFieldsとオーロラキナーゼ阻害剤(例えば、オーロラAキナーゼ阻害剤又はオーロラBキナーゼ阻害剤)の組合せが、膠芽腫細胞を含むがん細胞に対して有効な治療となり得ることを明示している。
結論
本明細書に記載した研究は、腫瘍細胞に対するTTFields効果が、オーロラキナーゼ(例えば、オーロラAキナーゼ及びオーロラBキナーゼ)の化学的阻害による細胞質分裂の追加的阻害によって拡大され得ることを明示している。より詳しくは、この研究では、GBMを治療するために、TTFieldsと、オーロラBキナーゼ阻害剤AZD1152又はオーロラAキナーゼ阻害剤MLN8237の組合せについて調べた。別の事例においては、ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735及びAMG 900を含むがこれらに限定されない追加のオーロラキナーゼ阻害剤は、TTFieldsによる治療の前、途中、又は後で使用することができる。
本明細書に記載した研究は、腫瘍細胞に対するTTFields効果が、オーロラキナーゼ(例えば、オーロラAキナーゼ及びオーロラBキナーゼ)の化学的阻害による細胞質分裂の追加的阻害によって拡大され得ることを明示している。より詳しくは、この研究では、GBMを治療するために、TTFieldsと、オーロラBキナーゼ阻害剤AZD1152又はオーロラAキナーゼ阻害剤MLN8237の組合せについて調べた。別の事例においては、ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735及びAMG 900を含むがこれらに限定されない追加のオーロラキナーゼ阻害剤は、TTFieldsによる治療の前、途中、又は後で使用することができる。
U87-MG細胞及びU87-MGshp53細胞において、TTFieldsとAZD1125の組合せは、それぞれの治療単独と比較して、細胞数に有意な減少をもたらした。試験した3つのすべての細胞株において、組合せ治療の全体的効果は、それぞれの治療単独の効果よりも有意に高かった。TTFieldsと低投与量のAZD1125の組合せは、高AZD1152濃度で観察された効果と同様に、多核細胞及び倍数細胞の数を増加させた。
これらの結果は、がん細胞の生存率が、オーロラBキナーゼ阻害剤をがん細胞に投与することによって、及び100～300kHzの間の周波数を有する交流電場をがん細胞に印加することによって低減され得ることを証明している。本明細書に記載した方法の一部の事例においては、印加工程の少なくとも一部は、投与工程の少なくとも一部と同時に実施される。
本明細書に記載したように試験した細胞において、TTFieldsとAZD1125又はMLN8237の組合せは、それぞれの治療単独と比較して、細胞数を有意に減少させた。試験したすべての細胞株において、組合せ治療の全体的効果は、それぞれの治療単独の効果よりも有意に高かった。TTFieldsとMLN8337の組合せは、多核細胞及び倍数細胞の数を増加させた。
これらの結果は、がん細胞の生存率が、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、オーロラAキナーゼ阻害剤、オーロラBキナーゼ阻害剤)をがん細胞に投与することによって、及び100～300kHzの周波数を有する交流電場をがん細胞に印加することによって低減することができることを証明している。本明細書に記載した方法の一部の事例においては、印加工程の少なくとも一部は、投与工程の少なくとも一部と同時に実施される。
本明細書に記載した研究は上述の周波数、電界強度、及び持続期間を使用して実施されたが、それらのパラメーターは変更され得ることに留意されたい。例えば、周波数は、200kHz、180～220kHz、又は100～300kHzであり得る;電界強度は、0.5～5V/cm、又は少なくとも1V/cmであり得る;また持続期間は、8時間よりも長い期間であり得る。
本明細書に記載した研究はすべてin vitroで実施されたが、これらの研究の結果は、in vitroでのがん細胞に対して実施するかわりに、生存している対象に投与し、(例えば、Optune(登録商標)システムを使用して)印加することを実施することによって、in vivoの情況まで拡大することができることに留意されたい。
in vitroの情況においては、オーロラBキナーゼ阻害剤又はオーロラAキナーゼ阻害剤のがん細胞への投与は、オーロラBキナーゼ阻害剤又はオーロラAキナーゼ阻害剤が、がん細胞を保持している容器に導入された第1の時間(t1)から、オーロラBキナーゼ阻害剤又はオーロラAキナーゼ阻害剤が除去又は排出されるまでのそうした時間(t2)まで連続的に起こることに留意されたい。その結果、TTFieldsががん細胞にt1とt2の間で印加される場合、印加は投与の少なくとも一部と同時である。in vivoの情況においては、オーロラBキナーゼ阻害剤又はオーロラAキナーゼ阻害剤のがん細胞への投与は、オーロラBキナーゼ阻害剤又はオーロラAキナーゼ阻害剤が(例えば、全身投与後の)患者の体内を循環しているか、又はがん細胞の付近に導入された第1の時間(t1)から、オーロラBキナーゼ阻害剤又はオーロラAキナーゼ阻害剤が患者の体内から排除又は排出されるまでのそうした時間(t2)まで連続的に起こる。その結果、TTFieldsががん細胞にt1とt2の間で印加される場合、印加は投与の少なくとも一部と同時である。
本発明はある特定の実施形態に関して開示してきたが、記載した実施形態への多くの改変、修正及び変更を、添付した特許請求の範囲で定義した本発明の領域及び範囲をから逸脱することなく行うことができる。したがって、本発明は記載した実施形態に限定されるものではないが、以下の特許請求の範囲の言語によって定義される全範囲及びその同等の範囲を有するものとする。
Claims (16)
- 対象におけるがん細胞の生存率を治療的に低下させること、または対象におけるがんを治療することにおける使用のための、オーロラキナーゼ阻害剤を含む治療剤であって、治療剤が、がん細胞または対象の標的領域に投与され、前記使用において、100kHz～300kHzの間の周波数を有する交流電場が、がん細胞または対象の標的領域に印加される、治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤が、オーロラAキナーゼ阻害剤を含む、請求項1に記載の治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤が、オーロラBキナーゼ阻害剤を含む、請求項1に記載の治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤が、MLN8237を含む、請求項1に記載の治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤が、AZD1152を含む、請求項1に記載の治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤が、AZD1152、アリセルチブ(MLN8237)、ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735、及びAMG 900からなる群から選択される、請求項1に記載の治療剤。
- 交流電場が、少なくとも部分的に、治療剤の投与と同時に印加される、請求項1に記載の治療剤。
- 治療剤の投与後、及びオーロラキナーゼ阻害剤が排除又は排出される前に、交流電場が、少なくとも部分的に印加される、請求項1に記載の治療剤。
- 交流電場が、少なくとも72時間の間、印加される、請求項1に記載の治療剤。
- 交流電場の周波数が、180kHz～220kHz、190kHz～210kHz、195kHz～205kHz、又は約200kHzである、請求項1に記載の治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤が、治療有効濃度でがん細胞に投与され、交流電場が、少なくとも一部のがん細胞において少なくとも1V/cmの電場強度を有する、請求項1に記載の治療剤。
- 交流電場が、対象の少なくとも一部の標的領域において少なくとも1V/cmの電場強度を有する、請求項1に記載の治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤の濃度が、交流電場の非存在下で治療有効性であることが知られているオーロラキナーゼ阻害剤の投与量に対して、少なくとも50%低減される、請求項1に記載の治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤の濃度が、約12.5nM～約100nMである、請求項1に記載の治療剤。
- オーロラキナーゼ阻害剤の濃度が、25nM～75nMである、請求項1に記載の治療剤。
- がんが膠芽腫を含む、請求項1に記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862654679P | 2018-04-09 | 2018-04-09 | |
| US62/654,679 | 2018-04-09 | ||
| US201962826114P | 2019-03-29 | 2019-03-29 | |
| US62/826,114 | 2019-03-29 | ||
| PCT/IB2019/052885 WO2019197973A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-04-08 | Treating tumors with ttfields and an aurora kinase inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021520930A JP2021520930A (ja) | 2021-08-26 |
| JP7139448B2 true JP7139448B2 (ja) | 2022-09-20 |
Family
ID=66542464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020556287A Active JP7139448B2 (ja) | 2018-04-09 | 2019-04-08 | ＴＴＦｉｅｌｄｓ及びオーロラキナーゼ阻害剤による腫瘍の治療 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11298422B2 (ja) |
| EP (1) | EP3773726B1 (ja) |
| JP (1) | JP7139448B2 (ja) |
| CN (1) | CN112566665A (ja) |
| WO (1) | WO2019197973A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10779875B2 (en) | 2013-05-06 | 2020-09-22 | Novocure Gmbh | Optimizing treatment using TTfields by changing the frequency during the course of long term tumor treatment |
| US10188851B2 (en) | 2015-10-28 | 2019-01-29 | Novocure Limited | TTField treatment with optimization of electrode positions on the head based on MRI-based conductivity measurements |
| US10821283B2 (en) | 2016-04-04 | 2020-11-03 | Novocure Gmbh | Reducing motility of cancer cells using tumor treating fields (TTFields) |
| AU2017289870B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-12-23 | Novocure Gmbh | Arrays for longitudinal delivery of TTFields to a body |
| CN110178029B (zh) | 2017-01-19 | 2021-11-16 | 诺沃库勒有限责任公司 | 用于在施加TTFields的同时在显微镜下观察细胞培养物的系统 |
| CN118383863A (zh) | 2017-12-26 | 2024-07-26 | 盖能适治疗股份有限公司 | 用于各种应用的能量输送的优化 |
| CN112424626A (zh) | 2018-04-10 | 2021-02-26 | 吉夫·波姆桑 | 从具有不同重复时间的两个mri图像导出的低频（<1mhz）ac电导率估计 |
| AU2019299533B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-03-09 | Novocure Gmbh | Using alternating electric fields to increase cell membrane permeability |
| JP7366990B2 (ja) | 2018-07-10 | 2023-10-23 | ノボキュア ゲーエムベーハー | 交流電場を用いたウイルス感染の抑制 |
| US11179322B2 (en) | 2018-07-10 | 2021-11-23 | Novocure Gmbh | Methods and compositions for treating tumors with TTFields and sorafenib |
| MX2020013431A (es) | 2018-07-18 | 2021-05-27 | Novocure Gmbh | Uso de densidad de perdida de potencia y mediciones relacionadas para cuantificar la dosis de campos de tratamiento de tumores (ttfield). |
| HUE059062T2 (hu) | 2018-08-23 | 2022-10-28 | Novocure Gmbh | Váltakozó elektromos mezõk alkalmazása vér-agy gát permeabilitásának növelésére |
| US11986647B2 (en) | 2018-09-07 | 2024-05-21 | Novocure Gmbh | Treating autoinflammatory and mitochondrial diseases using an alternating electric field |
| US11020585B2 (en) | 2018-09-07 | 2021-06-01 | Novocure Gmbh | Treating autoimmune diseases using an alternating electric field to reduce the proliferation of t-cells |
| PL3984590T3 (pl) | 2018-10-15 | 2023-05-02 | Novocure Gmbh | Wytwarzanie pól leczących guzy (pól elektrycznych do leczenia nowotworów ttfields) o wysokiej równomierności w całym mózgu |
| WO2020084596A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Zeev Bomzon | Delivering alternating electric fields (e.g., ttfields) to a subject's spinal anatomy |
| US11395916B2 (en) | 2018-11-19 | 2022-07-26 | Novocure Gmbh | Arrays for delivering tumor treating fields (TTFields) with selectively addressable sub-elements |
| MX2021002625A (es) | 2018-11-29 | 2021-05-12 | Novocure Gmbh | Arreglos de transductores de mayor flexibilidad para suministrar campos tt (campos de tratamiento de tumores). |
| JP7246486B2 (ja) | 2019-01-08 | 2023-03-27 | ノボキュア ゲーエムベーハー | 腫瘍治療電場（ｔｔｆｉｅｌｄｓ）を使用した治療を計画するための異なるタイプの組織への画像のセグメンテーションの品質評価 |
| CN113573774A (zh) | 2019-02-26 | 2021-10-29 | 诺沃库勒有限责任公司 | 基于靶向癌细胞的电特性确定TTfield治疗的频率 |
| US11471676B2 (en) | 2019-02-27 | 2022-10-18 | Novocure Gmbh | Delivering tumor treating fields (TTFields) using implantable transducer arrays |
| CN113613651A (zh) | 2019-03-29 | 2021-11-05 | 诺沃库勒有限责任公司 | 用PTGER3抑制剂恢复TTField抗性癌细胞中对TTField的敏感性的方法 |
| EP3924039B1 (en) | 2019-04-17 | 2023-11-22 | Novocure GmbH | Uploading data from an isolated system without compromising isolation |
| JP7472264B2 (ja) | 2019-07-31 | 2024-04-22 | ノボキュア ゲーエムベーハー | 頭蓋骨インプラントに埋め込まれた電極による腫瘍治療電場（ｔｔフィールド）の印加 |
| CN114364433A (zh) | 2019-08-30 | 2022-04-15 | 诺沃库勒有限责任公司 | 向颈部输送肿瘤治疗场（TTFields） |
| WO2021092402A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Novocure Gmbh | Perforated hydrogel configurations and methods of production and use thereof |
| EP4074369A1 (en) | 2019-12-31 | 2022-10-19 | Novocure GmbH | High voltage, high efficiency sine wave generator that prevents spikes during amplitude adjustments and switching of channels |
| DK4074367T3 (da) | 2019-12-31 | 2023-05-22 | Novocure Gmbh | Arrays til levering af tumorbehandlingsfelter (tt-felter) med individuelt tilgængelige elektrodeelementer og temperatursensorer |
| US11458298B2 (en) | 2020-01-22 | 2022-10-04 | Novocure Gmbh | Assemblies containing two conductive gel compositions and methods of production and use thereof |
| US20210292741A1 (en) * | 2020-03-23 | 2021-09-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Combination therapeutics using tumor treating fields (ttfields) |
| TW202200232A (zh) | 2020-05-06 | 2022-01-01 | 瑞士商諾沃庫勒有限責任公司 | 用於產生腫瘤治療電場之導電襯墊以及生產和使用其之方法 |
| US11818943B2 (en) | 2020-06-25 | 2023-11-14 | Novocure Gmbh | Fabricating organic light emitting diodes (OLEDs) using tubulin |
| CN116367882A (zh) | 2020-09-25 | 2023-06-30 | 诺沃库勒有限责任公司 | 改变肿瘤治疗场(ttfield)系统中个体电极元件上的金属化面积以使电流最大化而不会过热 |
| EP4355418A1 (en) * | 2021-06-14 | 2024-04-24 | Novocure GmbH | Methods of treating and preventing cancer with alternating electric fields, radioactive particles, and systemic therapy |
| WO2023095111A1 (en) | 2021-11-29 | 2023-06-01 | Novocure Gmbh | Methods of reducing ciliogenesis with alternating electric fields |
| WO2023242741A1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-21 | Novocure Gmbh | Systems and methods for increasing intestinal absorption of therapeutic agents |
| US20230405316A1 (en) | 2022-06-20 | 2023-12-21 | Novocure Gmbh | Compositions, systems, and methods for treating cancer using tumor treating fields and vegf inhibitors |
| US20230407282A1 (en) | 2022-06-21 | 2023-12-21 | Novocure Gmbh | Systems and methods for treating conditions and diseases using alternating electric fields and crispr-cas system |
| US20240110174A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Novocure Gmbh | Compositions, systems, and methods for treating cancer using alternating electric fields and dendritic cells |
| WO2024069321A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Novocure Gmbh | Compositions, systems, and methods for reducing electrosensation and/or skin irritation |
| WO2024069531A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Novocure Gmbh | Compositions, systems, and methods for treating cancer using alternating electric fields and apoptotic cancer cell vaccination |
| WO2024114730A1 (zh) * | 2022-11-30 | 2024-06-06 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 一种用于癌症治疗的药物组合物 |
| WO2024141995A1 (en) | 2022-12-28 | 2024-07-04 | Novocure Gmbh | Compositions, systems, and methods for treating cancer using tumor treating fields and anti-vegfr-2 antibodies |
| WO2024201344A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Novocure Gmbh | Compositions, systems, and methods for treating cancer using tumor treating fields and chimeric antigen receptor (car)-immune cells |
| WO2024201385A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Novocure Gmbh | Compositions, systems, and methods for treating cancer using tumor treating fields and killer cells |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012146933A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Cxr Biosciences Limited | Cyprodinil for use in medicine |
| JP2015514075A (ja) | 2012-03-23 | 2015-05-18 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 脳癌の治療 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6868289B2 (en) | 2002-10-02 | 2005-03-15 | Standen Ltd. | Apparatus for treating a tumor or the like and articles incorporating the apparatus for treatment of the tumor |
| US8447395B2 (en) | 2000-02-17 | 2013-05-21 | Novocure Ltd | Treating bacteria with electric fields |
| US7136699B2 (en) | 2002-10-02 | 2006-11-14 | Standen, Ltd. | Apparatus for destroying dividing cells |
| US8175698B2 (en) | 2000-02-17 | 2012-05-08 | Novocure Ltd. | Treating bacteria with electric fields |
| US7890183B2 (en) | 2000-02-17 | 2011-02-15 | Novocure Ltd. | Treating parasites with electric fields |
| US7146210B2 (en) | 2000-02-17 | 2006-12-05 | Standen Ltd. | Apparatus and method for optimizing tumor treatment efficiency by electric fields |
| US7016725B2 (en) | 2001-11-06 | 2006-03-21 | Standen Ltd. | Method and apparatus for destroying dividing cells |
| US7599746B2 (en) | 2000-02-17 | 2009-10-06 | Standen Ltd | Apparatus and method for preventing the spread of cancerous metastases and for elimination of metastases |
| CA2400526C (en) | 2000-02-17 | 2013-04-23 | Yoram Palti | Method and apparatus for destroying dividing cells |
| US7089054B2 (en) | 2002-10-02 | 2006-08-08 | Standen Ltd. | Apparatus and method for treating a tumor or the like |
| US20060178318A1 (en) * | 2003-07-03 | 2006-08-10 | Shubha Anand | Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells |
| CA2563817C (en) | 2004-04-23 | 2018-07-10 | Yoram Palti | Treating a tumor or the like with electric fields at different frequencies |
| ATE463277T1 (de) | 2004-12-07 | 2010-04-15 | Standen Ltd | Elektroden zum anlegen eines elektrischen felds in vivo über einen längeren zeitraum |
| EP1833554A2 (en) | 2004-12-27 | 2007-09-19 | Standen Ltd. | Treating a tumor or the like with electric fields at different orientations |
| JP2009520509A (ja) | 2005-10-03 | 2009-05-28 | ノヴォキュアー・リミテッド | 増殖細胞における電場の効果を増大させるための電場の最適化特性 |
| US8019414B2 (en) | 2006-04-05 | 2011-09-13 | Novocure Ltd. | Treating cancer using electromagnetic fields in combination with other treatment regimens |
| WO2009044289A1 (en) | 2007-03-06 | 2009-04-09 | Novocure Ltd. | Treating cancer using electromagnetic fields in combination with photodynamic therapy |
| US8715203B2 (en) | 2007-09-17 | 2014-05-06 | Novocure Limited | Composite electrode |
| US10779875B2 (en) | 2013-05-06 | 2020-09-22 | Novocure Gmbh | Optimizing treatment using TTfields by changing the frequency during the course of long term tumor treatment |
| US9655669B2 (en) | 2013-05-06 | 2017-05-23 | Novocure Limited | Optimizing treatment using TTFields by changing the frequency during the course of long term tumor treatment |
| US9910453B2 (en) | 2015-09-25 | 2018-03-06 | Novocure Limited | High voltage, high efficiency sine wave generator with pre-set frequency and adjustable amplitude |
| US10188851B2 (en) | 2015-10-28 | 2019-01-29 | Novocure Limited | TTField treatment with optimization of electrode positions on the head based on MRI-based conductivity measurements |
| US10821283B2 (en) | 2016-04-04 | 2020-11-03 | Novocure Gmbh | Reducing motility of cancer cells using tumor treating fields (TTFields) |
| AU2017289870B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-12-23 | Novocure Gmbh | Arrays for longitudinal delivery of TTFields to a body |
| CA2972699A1 (en) | 2016-07-10 | 2018-01-10 | Novocure Limited | Synchronizing tumor cells to the g2/m phase using ttfields combined with taxane or other anti-microtubule agents |
| EP4218908A1 (en) | 2016-08-18 | 2023-08-02 | Novocure GmbH | Temperature measurement in arrays for delivering ttfields |
| US11109773B2 (en) | 2016-12-13 | 2021-09-07 | Novocure Gmbh | Treating patients with TTFields with the electrode positions optimized using deformable templates |
| CN110178029B (zh) | 2017-01-19 | 2021-11-16 | 诺沃库勒有限责任公司 | 用于在施加TTFields的同时在显微镜下观察细胞培养物的系统 |
-
2019
- 2019-04-08 JP JP2020556287A patent/JP7139448B2/ja active Active
- 2019-04-08 EP EP19724240.7A patent/EP3773726B1/en active Active
- 2019-04-08 US US16/377,599 patent/US11298422B2/en active Active
- 2019-04-08 WO PCT/IB2019/052885 patent/WO2019197973A1/en unknown
- 2019-04-08 CN CN201980038421.4A patent/CN112566665A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012146933A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Cxr Biosciences Limited | Cyprodinil for use in medicine |
| JP2015514075A (ja) | 2012-03-23 | 2015-05-18 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 脳癌の治療 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| GILADI M; ET AL，TUMOR TREATING FIELDS (TTFIELDS) DELAY DNA DAMAGE REPAIR FOLLOWING RADIATION TREATMENT OF GLIOMA CELLS: IMPLICATIONS FOR IRRADIATION THROUGH TTFIELDS TRANSDUCER ARRAYS，INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION: ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS，2017年09月23日，VOL:99, NR:2，PAGE(S):S32，http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.06.088 |
| HONG XIN; ET AL，THE SELECTIVE AURORA-A KINASE INHIBITOR MLN8237 (ALISERTIB) POTENTLY INHIBITS PROLIFERATION OF GLIOBLASTOMA NEUROSPHERE TUMOR STEM-LIKE CELLS AND POTENTIATES THE EFFECTS OF TEMOZOLOMIDE AND IONIZING RADIATION，CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY，SPRINGER VERLAG，2014年03月14日，VOL:73, NR:5，PAGE(S):983 - 990(1-14)，http://dx.doi.org/10.1007/s00280-014-2430-z |
| MOSHE GILADI; ET AL，MITOTIC SPINDLE DISRUPTION BY ALTERNATING ELECTRIC FIELDS LEADS TO IMPROPER CHROMOSOME SEGREGATION AND MITOTIC CATASTROPHE IN CANCER CELLS，SCIENTIFIC REPORTS，2015年12月11日，VOL:5, NR:18046，P1-16，http://dx.doi.org/10.1038/srep18046 |
| VASSILIOS BAVETSIAS; ET AL，AURORA KINASE INHIBITORS: CURRENT STATUS AND OUTLOOK，FRONTIER IN ONCOLOGY，2015年12月21日，VOL.5, ARTICLE.278，P1-10，https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00278 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3773726B1 (en) | 2024-06-05 |
| US11298422B2 (en) | 2022-04-12 |
| JP2021520930A (ja) | 2021-08-26 |
| WO2019197973A1 (en) | 2019-10-17 |
| CN112566665A (zh) | 2021-03-26 |
| US20190307781A1 (en) | 2019-10-10 |
| EP3773726A1 (en) | 2021-02-17 |
| EP3773726C0 (en) | 2024-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7139448B2 (ja) | ＴＴＦｉｅｌｄｓ及びオーロラキナーゼ阻害剤による腫瘍の治療 | |
| US11179322B2 (en) | Methods and compositions for treating tumors with TTFields and sorafenib | |
| US9526915B2 (en) | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase | |
| Prete et al. | Pericytes elicit resistance to vemurafenib and sorafenib therapy in thyroid carcinoma via the TSP-1/TGFβ1 axis | |
| US20100029683A1 (en) | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphateses | |
| EP2827859B1 (en) | Combination therapy (vemrufenib and a mdm2 inhibitor) for the treatment proliferative disorders | |
| JP4865027B2 (ja) | 抗エストロゲン剤とファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ物 | |
| US11980607B2 (en) | Methods of treating malignant lymphoproliferative disorders | |
| KR20100102637A (ko) | 토포이소머라제 억제제 및 ｐａｒｐ 억제제의 병용물에 의한 암의 치료 | |
| JP2017519019A (ja) | ｍｄｍ２阻害剤の間欠投与 | |
| US20180243284A1 (en) | Therapeutic agent or treatment method for philadelphia chromosome-positive (ph+) acute lymphocytic leukemia (all) having ikzf1 mutation | |
| JP2023533485A (ja) | 重症型の肺高血圧症の治療方法 | |
| Sassoon et al. | Interactive effects of corticosteroid and mechanical ventilation on diaphragm muscle function | |
| Cunningham et al. | Monomethyl auristatin E phosphate inhibits human prostate cancer growth | |
| Ghassemifar et al. | MDM2 antagonism by nutlin-3 induces death in human medulloblastoma cells | |
| WO2021169974A1 (zh) | 一种抗双重打击淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用 | |
| US9012422B2 (en) | Method of treating acute myelogenous leukemia | |
| WO2015182628A1 (ja) | ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物 | |
| Younis et al. | CGRP receptor antagonists (gepants) | |
| KR20200119800A (ko) | 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-n-[4-[(s-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일]피리딘-2-아민의 용도 | |
| JP2020536890A (ja) | 癌を治療するためのｍｄｍ２阻害剤とｅｒｋの阻害剤との組合せ | |
| WO2021152467A1 (en) | Combinations comprising bh3-mimetic compounds and inhibitors of early stages of autophagy for use in the treatment of non-hodgkin's b-cell lymphomas and lymphoid and/or myeloid leukemias | |
| Truter et al. | Correlation between cell survival, clonogenic activity and micronuclei induction in DMBA-OC-1R cells treated with immunospecific albumin microspheres containing cisplatin and 5-fluorouracil | |
| US20210128683A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy | |
| WO2007089774A2 (en) | Compositions and methods for treating cognitive disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210212 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20210507 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210510 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220406 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220808 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220907 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7139448 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |