JP2023533485A - 重症型の肺高血圧症の治療方法 - Google Patents

重症型の肺高血圧症の治療方法 Download PDF

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Abstract

【課題】 患者のPAHを含む重症型のPHを治療する方法が提供される。【解決手段】 本方法は、テトラチオモリブデン酸（TTM）塩を含む少なくとも１つの銅キレート剤を投与することを含む。上記の方法は、メトトレキサート、5-リポキシゲナーゼ酵素（5-LO）の阻害剤、リツキシマブ、バイカリン、免疫チェックポイントCTLA-4、PD-1及びPDL-1の阻害剤、ブファリン、クェルセチン、クルクミン、インテグリン、NF-kappaBの阻害剤及びフォーカルアドヒージョンキナーゼ阻害剤などの治療を強化する少なくとも１つの活性剤の投与をさらに含んでもよい。また、上記TTM塩と上記少なくとも１つの活性剤を含む組成物も提供される。【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０２０年６月２４日に出願された米国特許第１６／９１０，４４７号の利益及び優先権を主張し、参照により本開示に組み込まれる。
過去３０年間以上、肺動脈性高血圧症（PAH）研究及び治療は、肺の血管収縮及び血管拡張治療に焦点が当てられ、直近１０年間で、研究者らは現代の細胞ベースの疾患概念を発展させてきた。
現在では、重症PAHは、遺伝的素因を有する高感受性の人で、肺抵抗性小血管の表層細胞が傷つけられた場合に発症するというのが、ほぼ一般的な見解となっている。内皮細胞が死滅（アポトーシス）した後、内腔閉鎖細胞の増殖が亢進する。この内腔閉鎖細胞はアポトーシス抵抗性を有する点で、異常である。この原因として、いくつかの候補タンパク質（成長因子及びその受容体）が挙げられ、これらは「wound healing gone awry (Voelkel et al. European Respiratory Journal, 2012 40: 1555-1565)」と要約される、複雑な細胞－細胞相互作用に関与していると考えられる。閉塞された抵抗性小血管の数が多いほど、肺血管の血流に対する抵抗は大きくなる。このような病態生理学的概念が広く受け入れられるようになり、研究者らは非血管拡張治療方法を検討している。本発明は、疾患調節を達成することを目的とする。
慢性PAHの肺血管病変は複雑であり、肺高血圧症（PH）の発症に至るまでには、患者ごとに様々な経過が見られる。少数の既知の遺伝子変異による遺伝性PAHを含む特発性PAH（IPAH）のほか、先天性心疾患、間質性肺疾患、膠原血管病、HIV/AIDS、住血吸虫症感染、慢性肝疾患に伴う重症PAHがある。これらすべてのPHの病態、及び肺静脈閉塞症の稀な病態においても、肺血管の病理学的変化は深刻である。重症PAHの発症には、遺伝的又はその他因子に加え、第２の因子又は複数の追加的な因子が必要である。これは、どの既知のPHリスク因子においても、実際に重症PHを発症する人はごくわずかであるという事実からも明らかである。第２の因子として、薬物、タバコの煙の毒素（重金属を含む）、ウイルス感染、並びに免疫系の異常があり得る。免疫系の異常には、肺に対する抗体及びエストロゲンなどのホルモンによる細胞増殖が含まれる。
さらに、多くの癌と同様に、実験的にPHを引き起こすプロトコルで処理されたラットの肺組織には、高レベルの銅が含まれている。初期（現在は特発性PAHと呼ばれる）患者において、銅の血中濃度が上昇しているという報告もある。
しかしながら、本発明以前は、PH及びPAHにおける肺血管細胞の増殖、血管の炎症及び血管新生における銅の役割は知られておらず、少なくともPH及びPAHの治療において考慮されていなかった。
本発明者らは、高レベルの細胞外及び細胞内の銅が、重症PH及びPAHの発病に極めて重要な役割を果たしていることを発見し、本発明は、銅キレート化によって肺血管細胞増殖、血管の炎症及び血管新生における銅の影響を調節することを提案する。具体的には、いくつかの例示的な実施形態は、テトラチオモリブデン酸[(MoS4)-2]塩（以下、TTM塩）を含む銅キレート剤の治療有効量の投与によって、重症PH及びPAHの患者を治療することに関する。
また、本発明者らは、TTM塩を含む銅キレート剤と、メトトレキサート、ジエチルカルバマジン及びジレウトンなどの5-リポキシゲナーゼ酵素（5-LO）の阻害剤、リツキシマブ、バイカリン、NKTR 214及びNKTR 358などの免疫チェックポイントCTLA-4、PD-1及びPDL-1の阻害剤、ブファリン、クェルセチン、クルクミン、インテグリン阻害剤、アピゲニン及びインドール-3-カルビノールなどのNF-kappaBの阻害剤、並びに、ジスルフィラム、フコキサンチノール及びニンテダニブなどのフォーカルアドヒージョンキナーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも1つの活性剤との併用により、重症PH及びPAHの治療がさらに向上され得ることを見出した。上記TTM塩を含む上記銅キレート剤と、上記少なくとも１つの活性剤とは、別々に投与されてもよい。例えば、上記TTM塩を含む上記銅キレート剤は経口投与されてもよく、上記少なくとも１つの活性剤は静脈内投与又は経口投与されてもよい。
また、本発明は、有効量のTTM塩を含む銅キレート剤と、メトトレキサート、ジエチルカルバマジン及びジレウトンなどの5-リポキシゲナーゼ酵素（5-LO）の阻害剤、リツキシマブ、バイカリン、NKTR-214及びNKTR-358などの免疫チェックポイントCTLA-4、PD-1及びPDL-1の阻害剤、ブファリン、クェルセチン、クルクミン、インテグリン阻害剤、アピゲニン及びインドール-3-カルビノールなどのNF-kappa Bの阻害剤、並びにジスルフィラム、フコキサンチノール及びニンテダニブなどのフォーカルアドヒージョンキナーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも1つの活性剤と、薬学的に許容できる担体及び／又は賦形剤を含む組成物を提供する。このような組成物は、静脈注射剤であってもよく、錠剤、マイクロ錠剤又はカプセルなどの経口剤であってもよい。上記経口剤は、胃を通過した後に上記TTM塩を遅延放出させ得る。
本発明の実施形態の利点は、以下の例示的な実施形態についての詳細な説明から明らかになる。以下の詳細な説明は、その中で示される添付の図と併せて考慮される。
図１は、本発明の例示的なTTM塩、具体的には、TTMのアンモニウム塩、すなわちATTMの構造を示す。
図２は、ラットの肺血管の免疫組織化学染色を示す。２つの抗体を用いて、内皮細胞及び血管平滑筋細胞を識別している。Sugen／低酸素ラット（SuHx）及び10mg/kgのTTMを1日おきに10日間腹腔内投与したTTM処理SuHxラット（SuHx+TTM）を比較している（原著：Bogaard et al., Am J Respir Crit Care Med., 2012;46: 582-591、本願発明者であるNorbert F. Voelkelは筆頭著者の１人）。未処理動物では血管内腔が閉塞しているが、TTM処理の影響下では再開通している（閉塞病変はヴォン・ヴィレブランド因子（VWF）が一部陽性に、かつアルファ平滑筋（α-SMA）が一部陽性に染色される）。
図３は、正常なコントロールの肺、Sugen／低酸素ラット（SuHx）の肺及びTMM処理SuHxラット（SuHx-TTM）の肺におけるアノイキスマーカータンパク質BIMの発現を比較したものである。Bogaard et al., Am J Respir Crit Care ed., 2012;46: 582-591においても開示された図である。アノイキスマーカータンパク質の発現は、いわゆるハウスキーピングタンパク質（ここでは、ベータ－アクチン）を基準としている。
図４Ａ及びＢは、正常なコントロールのラットの肺、慢性PAHのSugen／低酸素ラット（SuHx）及びSugen／低酸素ラット（SuHx）に1日おきに10mg/kgの量で10日間TTMを処理したラット（SuHx-TTM）における、インテグリン受容体アルファv及びベータ3の発現を比較したものである。これらはBogaard et al., Am J Respir Crit Care ed., 2012;46: 582-591においても開示された図である。
図５は、Bogaard et al., Am J Respir Crit Care Med., 2012;46: 582-591で研究報告された、溶媒処理したSugen／低酸素ラット（SuHx）（SuHx-vehicle）及び10mg/kgのTTMを1日おきに10日間処理したSugen／低酸素ラット（SuHx-TTM）から得られた肺血管における、c-kit+発現幹細胞の消失の度合いを比較したものである（*はp<0.05の統計的有意水準、**はp>0.01の有意水準を示す）。
図６は、5-LO阻害剤DEC（ヘトラザン）の構造式及び公知の特性を示す。
図７は、内腔閉塞性細胞を標識した、代表的な組織サンプルの免疫蛍光染色を比較したものである。具体的には、内腔閉塞性細胞における5-LOタンパク質発現について、正常なコントロールのラットの肺と、Sugen／低酸素ラット（SuHx）の肺とを比較している。微分干渉観察を使用して、ウェスタンブロットで解析したところ（n=4-6）、SuHx肺では組織における5-LOタンパク質濃度が増加していることが分かり、5-LOが疾患過程の一部であることが示唆された（Al Husseini et al, 2015, PLoS One, March 18; 10(3)）。
図８Ａ、Ｂ及びＣは、Sugen／低酸素ラットモデルにおいて、ジエチルカルバマジンにより閉塞した血管が再開通されることを示す（Al Husseini et al, 2015, PLoS One, March 18; 10(3)）。Ａは、Sugen／低酸素ラット（SuHx）及びSugen／低酸素ラット（SuHx）にジエチルカルバマジンを処理した場合（SuHx+DEC）の、ヴォン・ヴィレブランド因子（vWF）の比較である（スケールバー 100μm）。Ｂは、SuHx及びSuHx+DECにおける小血管の分子量を比較したもので、ED=外径、MWT=中膜肥厚であり、*はコントロールに対して統計的有意水準p<0.05を示す。Ｃは、SuHx及びSuHx+DECにおける、開通している血管、一部閉塞した血管及び閉塞した血管の割合を比較したものであり、*はコントロールに対して統計的有意水準p<0.05を示す。
本発明の態様は、本発明の特定の実施形態に関する以下の説明において開示される。当業者であれば、特許請求の範囲から逸脱することなく、代替の実施態様が考案され得ることを認識するであろう。さらに、本発明の例示的な実施態様における周知の要素は、本発明に関連する詳細を不明瞭にしないように、詳細には説明されないか、又は省略される。さらに、本明細書の理解を容易にするため、使用されるいくつかの用語について以下で説明する。
以下、用語「例示的な」は、「例、事例又は実例として機能する」ことを意味する。本明細書に記載された実施形態は、限定的なものではなく、むしろ例示的なものに過ぎない。記載された実施形態は、必ずしも他の実施形態よりも好ましい又は有利であると解釈されるものではないことを理解されたい。さらに、用語「本発明の実施形態」、「実施形態」又は「本発明」は、本発明のすべての実施形態において、議論された特徴、利点又は動作モードを含むことを必要としない。
銅は、そのフェントン化学作用により、生理的及び病理的プロセスに関する多くのタンパク質や酵素の重要な補因子として機能する。タンパク質には、分泌型、細胞内型又は膜貫通型がある。細胞の様々な部位（膜、細胞質、核及びミトコンドリア）に50種類以上の銅結合タンパク質が存在し、銅トランスポーター、シャペロン及び酵素として機能する。理論的には、これらすべての銅結合タンパク質は、銅キレート剤であるTTMによって様々な影響を受ける可能性がある。
本発明は、高レベルの細胞外及び細胞内の銅が、重症PH及びPAHの発病に極めて重要な役割を果たすという発見に基づく。
本発明者らは、PH及びPAHの疾患調節は、肺血管内腔閉塞性細胞の除去が行われている場合にのみ達成され得ることを理解した。
異常増殖した細胞による肺小血管閉塞を特徴とする、重症PAHのSugen／慢性低酸素ラットモデルにおいて、Norbert F. Voelkelは、銅欠乏飼料がPAHの発症を防ぐことを発見し、これらのラットの慢性化した重症PAHに、ATTMとして知られ、非常に効果が高い銅キレート剤である、図1に示すようなテトラチオモリブデン酸[(MoS4)-2]のアンモニウム塩を含む銅キレート剤を、2週間処理することにより、PAHが回復することを発見した。このTTM塩を含む銅キレート剤の効果には、閉塞した肺血管を再開通させ、肺動脈圧を半分に低下させることを含んでいた。
さらに、Norbert F. Voelkelによる実験的な研究により、肺動脈又は右心室の収縮期血圧と血管の閉塞度には強い相関があることが示されている。血管が閉塞しているほど、圧力は高くなる。
したがって、閉塞した肺小血管を再開通させれば、上昇した肺動脈圧が劇的に低下し、右心室の後負荷が減少し、右心ストレスが軽減されることになる。重症PAH及び右心不全の患者においては、心不全のバイオマーカーである脳性ナトリウム利尿タンパク質（BNP）の上昇が認められる。PAH患者にTTM塩を含む銅キレート剤を投与すると、肺動脈圧が低下し、右心機能が改善するにつれて、血清BNP値が大きく低下することが予測される。このように、簡単な血液検査で、TTM塩を含む銅キレート剤の治療効果を連続的に追跡することができる。また、TTMの投与量は、セルロプラスミン値が正常値の50％になるように、個別に調整されることになる。このようにセルロプラスミン値を管理することで、（1）過剰なTTMによる副作用を防ぎ、（2）TTMの有効量を供給できたことを確認する。右心機能の改善は、標準的な心エコー検査及び心臓MRI検査で証明される。
PAH患者におけるTTM塩を含む銅キレート剤の作用機序として、内腔閉塞性細胞のアノイキス誘導、血管細胞の炎症抑制、並びに肺血管病変部及びその周辺における幹細胞の分化の3つが提案される。
本発明者らは、重度の内腔閉塞性肺血管障害のラットSugen/低酸素モデルに基づく研究から、内腔閉塞性アポトーシス耐性細胞のアノイキス、すなわち細胞のマトリックスへの接着喪失による細胞死の誘導に治療戦略を集中すべきと結論付けた。アノイキスの一つのマーカー、BIMタンパク質がTTM処理によって肺組織でアップレギュレートされたからである。図3は、Norbert F. Voelkelを筆頭著者とする論文に含まれたものであり、正常なコントロールのラットの肺、SuHxラットの肺（SuHx）及びTTM処理したSuHxラットの肺（SuHx-TTM）における、アノイキスマーカーBIMベータアクチン3の発現についてのTTM処理の効果を示している。
PAHにおいては、異常内皮細胞、筋線維芽細胞及び炎症細胞である肺血管細胞のアノイキスを誘導することが望ましい。また、末梢血管疾患及び冠動脈疾患との関連では、血管内腔閉塞性細胞のアポトーシスを誘導することが同じく望ましい。
アノイキスは、TTM塩などの銅キレート剤によって誘導することができる。アノイキスは、表現型に異常のある細胞を死滅させ、異常細胞の数を減らすことで、くすぶっている血管の炎症の持続及び進行性血管閉塞に関与する血管幹細胞や骨髄由来前駆細胞の増殖や挙動に影響を与える細胞間コミュニケーションを中断させることができる。
このように、投与されたTTM塩を含む銅キレート剤が、血管内腔を塞いでいる他の細胞から細胞を浮き上がらせる（つまり、アノイキス）ため、動脈を塞ぐ動脈内の細胞の増殖が抑制される。血管内腔を塞ぐ異常細胞の数が減るため、炎症細胞や免疫細胞を引き寄せる、異常細胞から発せられるシグナルの強さも弱まり、結果として炎症が抑えられ、幹細胞の挙動が修正される。幹細胞の挙動修正とは、幹細胞が分裂をやめて分化すること、つまり、異常な内皮細胞及び平滑筋細胞が再び正常になることである。そうすると、閉塞した血管の数が減少するため、肺動脈圧が下がり、右心機能が改善される。
纏めると、アノイキス、血管新生の抑制及び抗炎症と、インテグリン受容体シグナルの正常化と、正常な細胞外マトリックスの部分的回復の3つの効果によって、PAHの回復が可能になる。
本発明者らの研究により、TTM塩を含む銅キレート剤で処理すると、アノイキス特異的なマーカー、例えば、BIMタンパク質を発現する細胞によって証明されるように、アノイキスが誘導されること、及びTTM塩を含む銅キレート剤で処理すると、TTM処理肺におけるインテグリンタンパク質アルファvベータ3の高発現も正常化することが示された。具体的には、図4A及びBは、Norbert F. Voelkelを筆頭著者とする論文に含まれたものであり、コントロールラット、慢性PAHのSugen／低酸素ラット（SuHx）及び10mg/kgの量で1日おきに10日間TTMで処理したSuHxラットの比較結果である。また、TTM塩を含む銅キレート剤を投与することにより、肺血管病変部におけるc-kit+前駆細胞の数が減少した。図5は、溶媒を投与したSugen／低酸素ラット（SuHx-vehicle）及び10mg/kgのTTMを1日おきに10日間投与したSuHxラット（SuHx-TTM）における肺血管のc-kit+発現幹細胞の消失度合いを比較した結果を示す。
これらの研究に基づき、本発明者らは、TTM塩を含む銅キレート剤を投与すると、異常な肺血管内腔閉鎖細胞にのみアノイキスが誘導され、正常な血管壁細胞には誘導されないと仮定している。このTTM塩を含む銅キレート剤による内腔閉塞の回復は、高い肺血管抵抗（PVR）の低下及び高い肺動脈圧によってストレスを受けた右心室の機能改善につながる。
また、本発明者らは、銅の濃度が肺血管細胞の増殖、血管炎症及び血管新生に影響を与えることを解明した。この発見は、5つの銅依存性メカニズムの特定に基づくものである。
第一に、銅は遍在する転写因子であるタンパク質低酸素誘導因子1-アルファ（HIF-1-α）の安定化に関与する。HIF-1-αは100以上の遺伝子の転写に関与しており、その中には血管内皮増殖因子（VEGF）とそのキナーゼ挿入ドメイン受容体（KDR）をコードする遺伝子が含まれている。腫瘍は低酸素環境を有し、HIF-1-αを発現しており、これが腫瘍の血管新生を促進する。同様に、IPAH 患者の肺の血管病変はHIF- 1-α、VEGF及びKDRを発現し、腫瘍ではないものの、非悪性腫の増殖である。したがって、銅キレートはHIF-1-α依存性遺伝子の転写に影響を及ぼすと考えられる。
第二に、銅は炎症に関与している。IPAHの肺血管病変には、炎症細胞及び免疫細胞が浸潤していることは以前から知られていた（Tuder et al., Am J Pathol,1994 Feb; 144(2): 275-85）。これらの細胞は、炎症のメディエーター、いわゆるサイトカイン、特にインターロイキンIL-1及びIL-6を分泌する（Humbert et al., Am J Respir Crit Care Med., 1995 May; 151(5):1628-31）。いくつかの細胞及び臓器系において、特定の銅キレート剤であるTTM塩が、抗血管新生作用に加えて抗炎症作用も有することから、サイトカインの分泌を抑えることが示されている。
第三に、銅はシトクロムP450遺伝子の変化に関与している。肺、特に肺血管内皮細胞（EC）は、薬物代謝及び毒性物質の処理に関与している。タバコの煙の毒素は、特定の薬物代謝遺伝子であるシトクロムP450スーパーファミリーの遺伝子の発現を高度に上昇させることが知られている。56種類のアイソザイムをコードする56個のシトクロムP450遺伝子が存在する。これらの酵素は、PAH治療に従来から使用されている血管拡張剤を含む、使用されているすべての薬剤の75%を代謝している。これらの酵素は、細胞増殖及び分化、コレステロール及びエストロゲン代謝にも関与し、長年にわたり、癌の発症のおけるこれらの酵素の役割が検討されてきた（特に前立腺癌、乳癌及び肺癌）（Kwapiszewska G et al, Circulation Research, submitted 2019）。Norbert F. Voelkelは、Sugen誘導血管閉塞性PAHのラットモデルの成分である薬剤SU5416が、これらのシトクロムP450アイソザイム遺伝子の一部を200倍以上誘導することを発見した（Al-Husseini et al, Pulm Circ. 2015 Mar; 5(1); 101-116）。一方、銅はシトクロムP450酵素活性の変化に起因する肝疾患及び腎疾患を引き起こすことが示されており、銅キレートは、シトクロムP450遺伝子変化を抑制することにより、肝疾患及び腎疾患から保護することが実証されている。さらに、図2は、銅キレート、特にSugen／低酸素ラットモデルにおける慢性血管閉塞性PAHにTTMを処理すると、肺動脈が再開通することを示している。具体的には、未処理動物（SuHx）では血管内腔が閉塞しているが、10 mg/kgのTTMを1日おきに10日間投与した処理動物（SuHx + TTM）では再開通していた。
第四に、銅は、異常な癌様の細胞エネルギー代謝に関与している。70年以上前から、癌細胞はエネルギー代謝が異なり、解糖系の細胞であることが知られている（いわゆる、ワールブルグ効果）。近年、ミトコンドリアのエネルギー代謝に着目し、細胞内ATPエネルギー産生における銅の役割が立証された（Ishida S. et al Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Nov 26; 110(48): 19507-12）。一方で、銅キレートは、本発明者らがPAHに存在すると考える、異常な癌様細胞エネルギー代謝を正常化させる可能性が高い。このことは、脂肪細胞においても示されている。
第五に、銅は血管新生に関与している。癌と同様に、異常な細胞の表現型は、組織中で、いくつかの「スイッチ」を経る。すなわち、血管新生スイッチ、細胞代謝（すなわち解糖系）スイッチ、及びインテグリンスイッチがある。インテグリンスイッチは、異常細胞が変化したインテグリン受容体タンパク質を発現するか、その数が増えることで、細胞マトリックスへの細胞接着性を変化させる。Norbert F. Voelkelによる血管閉塞性PAHのSugen／低酸素ラットモデルを用いた研究は、PAH肺で過剰発現していた１つの特定のインテグリン受容体タンパク質アルファvベータ3の正常化の初めての例を示した。この結果から、Norbert F. Voelkelは、銅がインテグリンの変化及びSPARCと呼ばれ、血管新生を促進する分子でもあり様々な癌組織で研究されている、細胞外接着分子の挙動に関与していると仮定した。したがって、銅キレート剤は、抗血管新生作用を示し得る。
本発明者の１人であるNorbert F. Voelkelは、細胞増殖及び分化、血管新生及び炎症に関与するこれら５つの銅依存性機構が、TTM塩を含む銅キレート剤の処理によって調節可能であると判断した。これらの疾病の原因となるメカニズムのいずれか又はそれぞれを調節する可能性があるため、銅キレート剤を使用して重症型のPAH及び静脈閉塞性疾患を治療することがNorbert F. Voelkelによって提案されている。より一般的には、PAHの治療にTTMを用いる根拠は、「銅の取り扱い異常」による異常な肺血管細胞の、癌増殖に似た準悪性腫瘍的な挙動にある。
本特許出願において、異常増殖細胞による「銅の取り扱い異常」は、銅の取り扱い異常の理由が複数かつ多様である可能性があることを意味し、含む。銅のトランスポーターや銅結合タンパク質をコードする遺伝子に遺伝的又は後天的な変異、若しくはシトクロムP450酵素をコードする1つ又は複数の遺伝子に変異があり、銅の取り扱い異常や異常な細胞代謝が起こる可能性がある。
銅キレート剤は、TTMの塩を含み、本発明の目的のための効果の高い銅キレート剤である。上記塩は、以下の式Iによるものであってもよい。
Xは、(2Li) +2、(2K) +2、(2Na) +2、Mg+2、Ca+2、又は{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であり；
R1、R2、R3、R5、R6及びR7は、独立して、H又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択される任意の置換基であり；かつ
R4及びR8は、存在しないか、又は独立して、H若しくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択される任意の置換基であり；
R4が存在しない場合、R1及びR2はNと共に任意に置換された5員又は6員の芳香環を形成し、ここで環中の最大2個の炭素原子はO、N及びSからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく；
R8が存在しない場合、R5及びR6はNと共に任意に置換された5員又は6員の芳香環を形成し、ここで環内の最大2個の炭素原子はO、NH及びSからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく；
ここで、R1とR2、R2とR3、又はR2とR4は、Nと共に、任意に、任意に置換された環状構造を形成し；
ここで、R5とR6、R6とR7、又はR7とR8は、Nと共に、任意に、任意に置換された環状構造を形成し；
ここで、R4とR8は共有結合で結合されていてもよく；
ここで、R1、R2、R3、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、１つ以上のOH、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、NHR9、N(R9)2、-C=N(OH)又はOPO3H2で任意に置換されており、ここでR9は、それぞれ独立して、アルキル又は-C(=O)(O)-アルキルであり；
ここで、R4及びR8は、それぞれ独立して、１つ以上のOH、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、NHR9、N(R9)2、-C=N(OH)又は-+(R10)3で任意に置換されており、ここでR10は、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキルであり；かつ
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8における1つ以上の-CH2-基は、O、NH、S、S(O)及びS(O)2からなる群より選択される部位で置換されていてもよい。
例示的な実施形態において、Xは、以下の式IIによる、{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、[N+(R1) (R2) (R3) (R4)]及び[ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]は、同じか異なるものである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、H又はC1-C10のアルキルである。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である別の実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、H、C1-C3のアルキル又はC1-C6のアルキルである。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるさらなる実施形態において、R4及びR8は、独立して、H又はC1-C6のアルキルである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、H、メチル、エチル又はプロピルである。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるさらなる実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のそれぞれはプロピルであり、化合物はテトラプロピルアンモニウムテトラジモリブデン酸塩である。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるさらに別の実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のそれぞれはメチルであり、化合物はテトラメチルアンモニウムテトラジモリブデン酸塩である。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるさらに別の実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のそれぞれはエチルであり、化合物はテトラエチルアンモニウムテトラジモリブデン酸塩である。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2及びR3は、独立して、H、メチル、又はエチルであり、R4は、H又は任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である別の実施形態において、R5、R6、及びR7は、独立して、H、メチル、又はエチルであり、R8は、H又は任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R4及び／又はR8の任意の置換基は、アルキル、OH、NH2、及びオキソからなる群から選択される。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である別の実施形態において、R4及び／又はR8の１つ以上の-CH2-基は、O、NH、S、S(O)、及びS(O)2から選択される部分に置き換えられる。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、メチルであり、R4及びR8は、それぞれ任意に置換されたアルキルである。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるさらに別の実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7それぞれは、独立して、メチルであり、R4及びR8は、それぞれ任意に置換されたエチルである。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるさらなる実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、メチルであり、R4及びR8は、それぞれ置換されたエチルであり、ここで置換基はヒドロキシルである。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7それぞれは、独立して、メチルであり、R4及びR8は、それぞれ-CH2CH2-OHである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、メチルであり；R4及びR8は、それぞれ任意に置換されたアルキルであり；化合物はテトラメチルアンモニウムテトラジモリブデン酸塩である。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるさらに別の実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7それぞれは、独立して、メチルであり；R4及びR8は、それぞれ任意に置換されたエチルであり；化合物はテトラメチルアンモニウムテトラジモリブデン酸塩である。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるさらなる実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、メチルであり；R4及びR8は、それぞれ置換されたエチルであり、ここで置換基はヒドロキシルであり；化合物はテトラメチルアンモニウムテトラチルモリブデン酸塩である。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、メチルであり；R4及びR8は、それぞれ-CH2CH2-OHであり：化合物はテトラメチルアンモニウムテトラチルモリブデン酸塩である。
例示的な実施形態においては、キレート化合物はテトラチオンモリブデン酸ビスコリンである。
一実施形態において、式(I)による銅キレート化合物は、以下のとおりである。
表1は、Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であるときの非限定的な実施形態を示す。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、[N+(R1) (R2) (R3) (R4)]及び[ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]それぞれは、独立して、以下のとおりである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、[N+(R1) (R2) (R3) (R4)]及び[ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]のうち少なくとも1つが以下のとおりである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である別の実施形態において、[N+(R1) (R2) (R3) (R4)]及び[ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]が共に以下のとおりである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はアルキルである。別の実施形態では、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H又はアルキルである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R4及びR8は共有結合によって結合されている。例えば、R4及びR8が共にメチルである場合、R4及びR8が共有結合によって結合されているとき、以下に例示するように、２つの窒素原子間にエチレン結合を形成することができる。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R4及びR8は共に、共有結合によって結合された任意に置換されたアルキル基である。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、独立して、H、メチル、エチル又はプロピルであり、R4及びR8は共有結合によって結合されている。一実施形態において、R4及びR8は、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキル基である。一実施形態において、R4及びR8の任意の置換基は、N+ (R10)3である。別の実施形態において、R4及びR8のうち１つ以上の-CH2-基は、O、NH、S、S(O)、及びS(O)2からなる群から選択される部分に置き換えられている。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、Xは以下のうちの1つである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、メチル又はエチルであり、R3及びR4は、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である別の実施形態において、R5及びR6は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル又はプロピルであり、R7及びR8は、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。一実施形態において、R3、R4、R7及びR8の任意の置換基は、OHである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、[N+(R1) (R2) (R3) (R4)]及び／又は[ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]は、独立して、以下のとおりである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1及びR4は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル又はプロピルであり、R2及びR3は、Nと共に、任意に置換された環状構造を形成していてもよい。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である別の実施形態において、R5及びR8は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル又はプロピルであり、R6及びR7は、Nと共に、任意に置換された環状構造を形成していてもよい。一実施形態において、R2、R3、R6及びR7のうち１つ以上の-CH2-基は、O、NH、S、S(O)、及びS(O)2からなる群から選択される部分に置き換えられていてもよい。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、[N+(R1) (R2) (R3) (R4)]及び／又は[ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]は、独立して、以下のとおりである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R4及び／又はR8は存在せず、R1及びR2、及び／又は、R5及びR6は、Nと共に、任意に置換された5員又は6員の芳香環を形成し、ここで環中の最大2個の炭素原子は、O、N、及びSからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、[N+(R1) (R2) (R3) (R4)]及び／又は[ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]は、独立して、以下のとおりである。
Xが{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}である一実施形態において、R1、R2、R3、R5、R6、R7及びR8は、それぞれHである。
例示的な実施形態において、キレート化合物は、テトラチオモリブデン酸アンモニウム[NH4]2MoS4（ATTM）である。ATTMは、トリチオモリブデン酸アンモニウム[NH4]2MoOS3のような他の銅キレート化合物と組み合わせてもよい。
いくつかの例示的な実施形態では、患者における重症PAHは、TTM塩を含む銅キレート剤の治療有効量を投与することによって治療される。１つの例示的な実施形態では、銅キレート剤には、テトラチオモリブデン酸アンモニウム[NH4]2MoS4（又はATTM）を含み、いくつかの例示的な実施形態では、銅キレート剤は、トリチオモリブデン酸アンモニウム[NH4]2MoOS3をさらに含んでもよい。送達されるTTM塩の量は、個別的である。例示的な実施形態において、治療有効量の銅キレート剤は、1日あたり90～180mgのATTMを送達する。ATTMの量は、血漿中のセルロプラスミンのレベルに応じて調整される。有効な銅キレートは、血漿中のセルロプラスミンレベルが正常レベルの50%（すなわち、15～17mg/dL）に近づくと達成される。
銅キレート剤は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む組成物で投与されてもよい。組成物は、静脈内投与形態、又は錠剤、マイクロ錠剤若しくはカプセルなどの経口形態で投与されてもよい。いくつかの例示的な実施形態では、銅キレート剤は、胃を通過した後に銅キレート剤を遅延放出させる特定の担体及び／又は賦形剤を含む経口形態の組成物であってもよい。具体的には、担体及び／又は賦形剤は、胃酸による破壊に対する銅キレート剤の保護を促進し、最適な腸内への取り込み及び吸収を可能にするように選択される。例えば、組成物の経口形態は、錠剤又はカプセルの腸溶性コーティングを含むか、又は遅延放出製剤を含んでもよい。
また、TTM塩を含む銅キレート剤に、少なくとも１つの他の活性剤又は共薬物を組み合わせることも考えられる。
例えば、可能性のある共薬物は、炎症を促進し、細胞増殖を制御すると考えられる、5-リポキシゲナーゼ酵素（5-LO）の阻害剤である。具体的には、図6に記載される、ジエチルカルバマジン（DEC）、及びジレウトンなどである。5-LOタンパク質は、重症PAH患者の肺血管でより多く発現している（Wright et al, Am J Respir Crit Care Med, 1998 Jan; 157(1):219-29で発表され、Norbert F. Voelkelは筆頭著者の１人）。図7は、SuHxラットの肺において5-LOタンパク質の発現が増加していることを示す。
5-LO阻害剤は、3種類のPAHのげっ歯類モデルにおいて、PHの発症を抑制することが示されている。具体的には、本発明者の1人であるNorbert F．Voelkelは、特に、2015年の研究においてDECが肺動脈の筋収縮を鈍化させ、完全に閉塞された肺血管の数を減少させることを示した（Al Husseini et al, 2015, PLoS One, March 18; 10(3)）。具体的には、肺血管疾患が慢性化した後のSugen／低酸素ラットにDECを投与したところ、PAHの程度、閉塞動脈数及び血管周囲の炎症の程度が軽減された。投与期間は、3週間（21日間）で、DECは50mg/kgの量を1日1回投与した。その結果が図8A、B及びCに纏められ、Norbert F. Voelkelは、抗炎症剤DECはPAHの発症に影響を与え、血管閉塞性PAHが慢性化した後は部分的に有効であると結論付けている。
このように、TTM塩を含む銅キレート剤及び5-LO阻害剤は、PAHにおいて相乗的に作用すると考えられる。TTM塩がアノイキスを誘導する（表現型が異常な肺血管細胞に細胞死を誘導する）一方で、5-LOの阻害は炎症を減少させ、5-LO依存性の細胞増殖を抑制することが期待される。PAH肺血管内皮細胞に発現する（正常肺血管内皮細胞には発現しない）5-LO酵素は、肺血管疾患においては、遺伝子発現の活性化因子として作用する。5-LOはロイコトリエンC4の産生をもたらし、これは5-LOの最初の確立された作用であるが、ロイコトリエンC4は気管支気道及び肺血管の平滑筋細胞を収縮させて、肺血管の収縮を増大させる。したがって、5-LOを阻害すれば、ロイコトリエンC4合成も阻害され、肺血管収縮物質が除去される可能性がある。第二の作用は、細胞核のエンベロープにある5-LO活性化タンパク質［FLAP］に結合する非酵素的な機能である。FitzpatrickとLepleyは1998年に、核抽出液を調べたところ、5-LOが転写因子NF-kappaBのサブユニットと共沈することを明らかにした。NF-kappaBは、いくつかのLTB4炎症性メディエーターをコードする遺伝子の発現を制御している。したがって、5-LOは、細胞核でNF-kappaBに結合することによって、細胞増殖を制御する多くの遺伝子、IL-1β及びIL-6などの炎症性メディエーターをコードする遺伝子、さらにはVEGFの転写を活性化する可能性がある。5-LO阻害剤の処理の結果、血管の炎症が軽減し、おそらく幹細胞がリプログラムされ、疾患の進行を止め、疾患の回復を助けると考えられる。LBT4は、酵素ロイコトリエンA4ヒドロラーゼの産物であり、もう１つの重要な走化性ロイコトリエンである。LBT4は、5-LOの下流にある。LTB4は、細菌、ヌードラット（無胸腺、Tリンパ球なし）にVEGF受容体阻害剤SU5416を投与して研究されている。このラットモデルでは、LTB4が肺内皮細胞のアポトーシスを引き起こし、LBT4合成の阻害がこのモデルにおける血管増殖性PAHを元に戻すことが実証された（Tian W. et al Sci Transl Med. 2013 Aug 28;5(200):200ra117）。5-LOを効果的に阻害すればLTB4産生も抑制され得るため、PH治療における5-LO阻害剤は、LTB4依存性PH病態メカニズムも標的にし得ると予想される。
いくつかの例示的な実施形態において、患者における重症PAHは、治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤及び少なくとも１つの5-LO阻害剤の組み合わせを用いて治療してもよい。特に、IPAH及び遺伝性PAHを含む重症型のPAH患者の治療は、治療上有効な数の5-LO阻害剤ジエチルカルバマジン又はジレウトンの１つを、治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤と組み合わせて投与することで可能である。
アピゲニンも、NF-kappaBに影響を与えるか、又は特異的に阻害し、したがって、アピニゲンも適切な共薬物である。このようなNF-kappaB阻害剤は、急性重症PAHの治療のために考慮され得る。このとき、単独で、又はTTM塩を含む銅キレート剤若しくは5-LO阻害剤のいずれかと組み合わせてもよい。実際に、NF-kappaBの阻害剤の１つであるピロリジンジチオカルバメートは、Sugen／低酸素誘導PAHの前臨床ラットモデルにおいて、慢性化した血管閉塞性PAHを元に戻すことが示されている（Farkas D. et al AJRCMB, Vol. 15, No. 3, September 1, 2014）。特にアピゲニンは、炎症を軽減することが示されている。このように、5-LO及び転写因子NF-kappaBは細胞核で相互作用して炎症遺伝子及び細胞増殖促進遺伝子の発現を開始するため、ジレウトン又はDECなどの5-LO阻害剤及びアピゲニンの薬効に相乗効果が期待される。同様に、アピゲニンとTTM塩を含む銅キレート剤との組み合わせにより、アピニゲンの抗炎症作用、並びに同キレート剤の抗血管新生作用及びアノイキス誘導作用が複合的に得られると期待される。したがって、考えられるいくつかの例示的な実施形態は、治療有効量のアピゲニンを、治療上有効量のTTM塩を含む銅キレート剤と共に投与することによって、PAHに罹患している患者を治療することである。
インドール-3-カルビノール（i3c）もNF-kappaB阻害剤の一つであり、したがって、共薬物に適していると考えられる。i3cは多面的な作用特性を持つ植物由来の化合物で、i3cが抗炎症作用及び抗腫瘍増殖作用を持つことが実証されている。具体的には、i3cは複数の受容体及び転写因子に影響を与えることで、シグナル伝達に介入し、細胞増殖を制御している。炎症のスイッチボードであるNF-kappaBを阻害するほか、薬物代謝に関与し、近年癌治療の標的となっているアリール炭化水素受容体（AhR）のリガンドにもなっている。最近では、i3cが重要な癌抑制因子PTENの活性をアップレギュレートすることが示されている。これらの経路はそれぞれ、i3cの抗炎症作用及び抗腫瘍作用を説明することができる。PTENのレベルは、肺高血圧動物の肺で低下することが示されており、複数の実験的研究により、肺血管のリモデリングがPTEN依存的に調節されることが示されている。したがって、炎症及び制御されない血管細胞増殖は、PAH及び癌の両方の特徴であるため、i3c単独、又はTTM塩を含む銅キレート剤との組み合わせによるPAH患者の治療は、異常な細胞増殖を阻害し、炎症を抑制することによって、肺血管内腔の閉塞を元に戻し得る。本発明のいくつかの例示的な実施形態は、治療有効量のi3cを、治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤と共に投与することによって、PAHに罹患している患者を治療することを含む。
ブファリンは、NF-kappaBの阻害、並びにマトリックスメタロプロテアーゼMMP2及びMMP9の発現抑制による抗炎症作用も期待される、もう一つの共薬物である。ブファリンは、インテグリンアルファ2／ベータ5の発現を低下させることもできる。重要なことに、ブファリンはマルチターゲット抗癌剤であり、癌治療に有望であると考えられる。いくつかの研究で、ブファリンは、癌の特徴の１つである上皮観葉転換（EMT）を阻害することが示されている。このEMTの抑制は、肺癌細胞におけるTGFベータ受容体の発現をダウンレギュレートすることによって起きる。PAHでは、同様にTGFベータシグナルに依存する内皮間葉転換（EnMT）が起こるため、PAH治療に関連すると考えられ、ブファリンは、肺血管疾患のEnMTを阻害すると期待される。特に、血管増殖性PAHで血管内腔を塞いでいる「栓」は、表現型が変化した細胞（一部はEnMTされている）を含み、これらの細胞は異常なマトリックスタンパク質に依存しており、これらの細胞もインテグリンのスイッチングを受けている可能性が非常に高いと考えられる。ブファリンのような化合物が、TGFベータシグナル伝達を遮断することによって細胞栓を溶解し、異常なインテグリンを変化させることによってアノイキスを誘導する可能性がある。ブファリンは、重症PAHの動物モデルで試験されておらず、臨床試験もまだ行われていない。しかしながら、ブファリンの多様式作用特性は、重症PAHにおけるTTM塩を含む銅キレート剤との共薬物としても候補となり、そして、本発明のいくつかの例示的な実施形態は、治療有効量のブファリンを治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤と共に投与することによってPAHに罹患している患者を治療することを含む。
もう一つの共薬物は、メトトレキサートである。メトトレキサート（MTX）は、乳癌、白血病、乾癬及び関節リウマチの治療に使用されてきた。MTXはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤であり、それによってDNA、RNA及びタンパク質合成を阻害するため、高用量MTXの癌治療において望ましい作用であり、特に注目されている。Norbert Voelkelは、希少な重症PHである肺静脈閉塞性疾患の患者の１人にMTXを処方した。Norbert Voelkelは、MTX治療がPHを元に戻さないことを観察したが、MTXはこの致死的疾患の増殖進行を阻止し、生存期間を延長させた。MTXは、DNA、RNA及びタンパク質合成を阻害することにより、TTM塩を含む銅キレート剤の補助的役割を果たすことが期待されている。MTXは異常な血管細胞増殖を阻害し、TTM塩を含む銅キレート剤はアポトーシス抵抗性血管細胞の細胞死を促進し、幹細胞をリプログラムする。
いくつかの例示的な実施形態において、治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤を、治療有効量のMTXと共に投与して、PAH患者を治療する。MTXは、何十年もの間、乳癌、白血病、乾癬及び関節リウマチの治療に使用されてきた、よく研究された薬剤である。PAH患者を低用量MTXで治療する根拠は以下の通りである：MTXはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤であり、それによってDNA、RNA及びタンパク質合成を阻害する。これは、(1) 高用量MTXを必要とする癌治療において望ましい作用であり、(2) TTMと併用した場合、PAH患者の肺動脈内の非悪性細胞の増殖阻害において望ましい効果である。
MTXの抗炎症作用及び免疫系に影響を与える作用は、低用量で達成される。MTXは、Tリンパ球の活性化を抑制し、Bリンパ球の数を減少させることが知られており、IL-1の細胞への結合も阻害する。重症PAHの中でも特に致死的な肺静脈閉塞性疾患（PVOD）の患者の１人は、Norbert Voelkelによって低用量のMTXが投与され、PVODの進行が阻止された。PVODは致死的で、極めて希少なPH障害である。同患者において、現在用いられている血管拡張剤治療により、肺水腫が発生した。血管拡張剤による肺水腫のため、これらの患者には血管拡張剤を使用することはできない。
MTX及びTTMを含む銅キレート剤の組み合わせは、PAH患者の治療、初期治療、又はTTM塩を含む銅キレート剤単独による治療に反応しないPAH患者の治療として可能性がある。
免疫チェックポイント阻害剤、例えばCTLA-4、PD-1及びPDL-1の阻害剤も共薬物となる可能性がある。重症PAHは、全身性硬化症（強皮症）及び関節リウマチのような自己免疫疾患の患者や、AIDSのような免疫不全の患者で起こる。さらに、重要なことは、特発性PAHの患者の多くが、免疫系異常のマーカーも示すことである。例えば、これらの患者の多くは、（内皮細胞や抗核抗体に対する）自己抗体を有し、自己免疫疾患関連PAH患者及び特発性PAH（IPAH）患者に共通する特徴の１つは、制御性T細胞の異常である。この理由から、CTLA-4、PD-1及びPDL-1の阻害剤、又は免疫チェックポイント阻害剤の選択が提案される。NEKTAR社が開発したこれらの薬剤は、CD8+リンパ球プールを拡大するIL-2受容体刺激タンパク質を使用しており（NKTR-214、NKTR 358、NKTR 262などのT細胞増強療法）、TTM塩を含む銅キレート剤と併用すると効果が期待される。NTKR 214はCS122優先的なIL-2経路アゴニスト、NTKR 358はIL-2結合型Treg刺激剤で、体内のインターロイキン（IL-2）受容体複合体を標的とし、制御性T細胞として知られる強力な抑制性免疫細胞の増殖を促進する。NTKR-262は、新規のToll様受容体（TLR）7/8アゴニストであり、癌と闘うために抗原特異的細胞傷害性T細胞を誘導するため、身体の自然免疫反応を誘発するように設計されている。したがって、いくつかの実施形態では、重症PAHを罹患している患者の治療は、治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤を、治療有効量の免疫調節剤として知られている少なくとも１つの共薬物を投与することによって実施される。このように自己免疫疾患関連型のPAHと特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH、WHOグループ1）が重なるため、抗炎症及び免疫調節の戦略は有意義である。
いくつかの例示的な実施形態では、TTM塩を含む治療有効量の銅キレート剤は、治療有効量の免疫チェックポイント（CTLA-4, PD-1, PDL-1）阻害剤及びCD8+リンパ球プールを拡大するIL-2受容体刺激タンパク質を用いるNECTAR社が開発した薬剤（例えば、NKTR-214など）と共にPAHに罹患した患者に投与され得る。
例えば、Tリンパ球を持たない無胸腺動物の重症で致死的なPAHのラットモデルにおいて、Tregリンパ球を移植することでPHを予防し、回復することができる（Tamosiuniene et al, Circ Res, 2011, 11;179、Norbert F. Voelkelが著者）。Treg細胞移植を行わない場合、上記の免疫チェックポイント阻害剤及びNKTR 214のような薬剤は、重症PAHの患者において有効である可能性がある。この理由から、TTM塩を含む銅キレート剤の有効量と、例えばNKTR214の有効量との併用は、TTM塩を含む銅キレート剤のみによるPHの治療よりも有効である可能性がある。
TTM塩を含む銅キレート剤と有効量の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、PD-1阻害剤又はPDL-1阻害剤との他の組み合わせも可能であろう。このような根本的に機構が異なる薬剤を組み合わせる併用療法は、（TTM塩を含む銅キレート剤による）アノイキスによる肺内腔閉塞性細胞の誘導及びPD-1/PDL-1又はNTKR214によって達成される免疫調節が相補的であると考えられ、したがって、併用薬剤による治療は、TTM塩を含む銅キレート剤単独又はNKTR214単独のいずれよりも、多くのPAH患者に対して顕著な効果が期待される。
リツキシマブも、共薬物として可能性がある。リツキシマブは、Bリンパ球枯渇性CD-20抗体であり、強皮症に伴うPAHにおけるBリンパ球の枯渇が肺血管リモデリングに影響を及ぼすかどうかが期待されている。例えば、本発明者らによって研究されてきた１つの免疫系調節治療戦略は、治療有効量のBリンパ球枯渇性CD-20抗体である、リツキシマブの単回注射による強皮症関連PH患者の治療である。したがって、TTM塩を含む銅キレート剤の治療有効量を追加で併用投与することも可能である。
Norbert F. Voelkelは、オバルブミンにより免疫にされ、VEFG受容体ブロッカーSU5416を単回注射されたラットが、重度の血管閉塞性PAHを発症した場合、Bリンパ球を除去してPAH発症を防ぐためにリツキシマブ類似体を用いて治療できることを、すでに実証している。B細胞を標的とする戦略に加えて、重症PAH患者ではTリンパ球の異常が知られているため、PAH患者の免疫調節を標的とする合理的なアプローチが可能である。治療有効量のリツキシマブの単回注射及び治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤を併用して投与することにより、このようなPAH患者を治療することができる。
また、インテグリンに対する共薬物、すなわちインテグリンに対する抗体も検討されている。インテグリンとは、細胞接着及び細胞シグナル伝達に関与する受容体である。細胞外マトリックスに結合すると、インテグリンは細胞の生存、増殖、遊走及び表現型の転換を制御する。インテグリンのシグナル伝達は、癌において制御不能である。興味深いことに、アルファv／ベータ3はVEGF受容体に結合するなど、異なるインテグリンが成長因子受容体に結合する。PHでは血管平滑筋細胞のマトリックスタンパク質の組成が変化しているため、例えばアルファv／ベータ3に結合するテナシンの過剰発現が見られる。また、PAHの慢性低酸素及びモノクロタリンモデルの両方においても、アルファv及びベータ3の過剰発現が見られる。癌ではアルファ2が過剰発現しており、このアルファv／ベータ3の過剰発現が癌の増殖の一因であると推測される。抗体処理により、これらの受容体を介したシグナル伝達が不活性化され、内腔閉塞性細胞のアノイキスが誘導されることが期待される。異常なマトリックスタンパク質及びそれに結合したインテグリン受容体は、「異常な内腔閉塞性細胞間の接着剤」を形成する。癌と同様に、インテグリンのシグナル伝達はPAH疾患において表現型が変化した血管細胞の治療効果に抵抗する能力を高め得る。アルファv／ベータ3は、細胞の「幹細胞性」をサポートし得る。インテグリンを標的とする戦略は、アノイキス誘導剤としてのTTM塩を含む銅キレート剤の効果を増大させ、TTM塩を含む銅キレート剤による治療に反応する患者の数を増加させる可能性がある。Norbert F. Voelkelの重症PAHの研究（Bogaard et al., Am J Respir Crit Care Med., 2012;46: 582-591）において、TTM塩を含む銅キレート剤による閉塞した肺血管の再開通は、アルファv／ベータ3インテグリンタンパク質の発現低下と関連していることが判明している。
したがって、いくつかの例示的な実施形態のPAH及び重症PAHの患者の治療は、治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤及び治療有効数のインテグリンに対する抗体によって治療され得る。
ジスルフィラム、フコキサンチノール、及びニンテダニブなどのフォーカルアドヒージョンキナーゼ（FAK）阻害剤も、好適な共薬物である。FAK阻害剤はアノイキスを誘導することができ、したがって、TTM塩を含む銅キレート剤による治療の原理的効果はアノイキスの誘導であると考えられるため、TTM塩を含む銅キレート剤との組み合わせは有益であると期待される。少なくとも１つの実施形態において、肺血管細胞におけるアノイキスの誘導は、治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤と、バイカリン、ジスルフィラム、フコキサンチノール及びニンテダニブを含むFAK阻害剤、及びインテグリンに対する抗体などの少なくとも１つの他のアノイキス誘導剤とを投与することにより達成される。肺血管細胞には、PH又はPAHに罹患している患者の細胞が含まれ、誘導されたアノイキスはPH又はPAHを治療する。
その他の可能性のある共薬物としては、天然由来の植物産物、具体的には、バイカリン、クルクミン、クェルセチンがあり、これらは早期に診断されたPAHの治療に有用である。これらの化合物は、銅貯蔵ウィルソン病の患者を治療するために様々な組み合わせの植物抽出物が使用された研究を分析した中国の出版物において、銅処理調節物質として同定された（Xu M-B, Rong P-Q et al, Front in Pharmacol, 2019）。著者らは、クルクミン、バイカリン及びクェルセチンが細胞内の銅の処理を変えることができることを示す実験データを参照している。しかし、これらの化合物はそれぞれ、PH又はPAHの治療にも関連する他の活性を有することが示されている。
これら３つの化合物のうち、近年最も注目されているのがバイカリンである。バイカリンは、漢方薬の抽出物であり、中国では古くから多くの疾患の治療に用いられてきた。特に、PH又はPAHの治療に最も関連する知見が４つ存在する。第一に、バイカリンの高用量投与は、アポトーシスの誘導を通じて血管新生を阻害することが判明した。これは、重症PAHは誤った血管新生の疾患であるため、したがって、バイカリンがPAHの血管新生を阻害する可能性があることに関連する。第二に、バイカリンは、T-ヘルパー17細胞（TH17）を阻害することにより、シリカ誘発性の肺の炎症及び線維化を緩和することが判明した。より広く言えば、Tregを刺激して抗炎症となることが示された。これはすなわち、バイカリンが肺血管の炎症性細胞の浸潤を抑制する可能性があるため、関連する。第三に、バイカリンはアポトーシス及び細胞老化によって大腸癌を抑制することが判明した。これは、MAPK/ERK経路がPAHにも関与しており、バイカリンは重症PAHのアポトーシス抵抗性内腔充填細胞のアポトーシスを誘導する可能性があるため、関連する。第四に、バイカリンは骨形成タンパク質シグナル伝達経路を通じてモノクロタリン誘発肺高血圧症を減弱させ、抗炎症作用を有することが判明した。これは、炎症が引き金となるPHのモデルにおいて有益な効果であることから、関連する。
さらに、2018年12月1日のThe American Journal of Respiratory and Critical Care Medicineに、HIF-2α選択的阻害剤で低酸素誘導因子-2アルファ（HIF-2α）を標的にすることで、様々なげっ歯類のPAHモデルにおいてPAH及びRHFを元に戻すことができるかどうかを検討した研究が掲載されている。この結果は、HIF-2αの薬理学的阻害が、PAH患者における重度の血管リモデリング及び右心不全の治療に対する有望な新規治療戦略であることを示している。HIF-1α及びHIF-2αは100以上の遺伝子の転写を制御しており、両因子は癌及びPAHにおいて重要な役割を担っていることが示唆されている。最近発表されたPAHのラットモデルで得られた結果は、HIF-2αの薬理学的阻害が、PAH患者における重度の血管リモデリング及び右心不全の治療に対する有望な新規治療戦略となる可能性を実証している。このように、TTM塩を含む銅キレート剤及びバイカリンの両方がHIF-1αを阻害し、TTM塩を含む銅キレート剤はHIF-2αも阻害する。
TTM塩を含む銅キレート剤の投与にバイカリンを加えることで、細胞死を改善し、PAHを元に戻す補助をすることが可能である。したがって、いくつかの例示的な実施形態では、PAHに罹患している患者は、治療有効量のTTM塩を含む銅キレート剤及び治療有効量のバイカリンを投与すことによって治療され得る。
クルクミンはウコンから抽出されるジアリルヘプタノイドで、古くから抗癌作用があると考えられており、多くの癌や炎症性疾患のモデルにおけるクルクミンの効果を記した文献が大量に存在する。この文献では抗酸化作用及び抗炎症作用に焦点が当てられているが、クルクミンには肺の抗高血圧作用を持つヘムオキシゲナーゼ1を誘導し、TGFベータ1阻害を介して肺損傷に対する保護作用を持つことも明らかにされている。クルクミンは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することにより、胃癌を抑制する。したがって、クルクミンは肺血管リモデリングの炎症成分を抑制する可能性があり、シグナル伝達兼転写活性化因子（STAT3）シグナル伝達経路の阻害を介して、肺血管細胞の増殖を抑制する可能性がある。炎症は重症PAHにおける血管障害の重要な要素であるため、クルクミンは重症PAHの治療において、TTM塩を含む銅キレート剤と無毒なパートナーになる可能性がある。実際、クルクミン誘導体が軽度のホスホジエステラーゼV阻害剤（肺血管拡張剤のように作用する）であることが示されており、そして、クルクミンがPAHの治療に使用され得ることが示唆されている。したがって、いくつかの例示的な実施形態では、PAH又は重症PAHに罹患している患者は、治療有効量のTTM塩を含む銅キレーター及び治療有効量のクルクミンを投与することによって治療することができる。
クェルセチンは、ブロッコリーやタマネギなど多くの植物や野菜に含まれる植物性フラボノイドであり、その抗酸化作用はよく知られている。しかし、クェルセチンは、VEGFの発現やVEGF受容体2のシグナル伝達を抑制することが示されており、したがって、抗血管新生作用がある。また、乳癌細胞における解糖（癌の特徴の１つ）、ネズミのPHモデルにおける血管リモデリング及び内皮間葉転換（EnMT）を阻害することが示されている。さらにクェルセチンがインテグリンアルファv／ベータ1を修飾することにより創傷治癒を改善することも示されている。したがって、抗血管新生作用および抗酸化作用のプロファイルから、クェルセチンはPAHにおける血管新生細胞の増殖を抑制する可能性がある。重症PAHにおける内腔抹消の中心的問題及び重症PAHにおけるEnMTの重要性を考慮すると、クェルセチンは、TTM塩を含む銅キレート剤の良好かつ無毒な共薬物である。したがって、いくつかの例示的な実施形態において、重症PAHに罹患している患者は、治療有効量のTTM塩を含む銅キレーター及び治療有効量のクェルセチンを投与することによって治療することができる。
TTM塩を含む銅キレート剤（「TTM」と記載）、及び上述した他の活性剤、又は共薬物の既知及び期待される効果を、以下の表2にまとめた。
投与に関して、TTM塩を含む銅キレート剤及び共薬物の両方の投与に関するいくつかの例示的な実施形態は、単一の投与形態又は組成物であり、他の例示的な実施形態では、TTM塩を含む銅キレート剤及び共薬物は別々の組成物において投与される。いくつかの例示的な実施形態において、TTM塩（共薬物を含む又は含まない）は90-180mg/日投与され、これは、目標とする正常値のセルロプラスミンレベルの50%に調整される。実用的な目的のために、この目標は、血漿の15-17mg/dLである。
組成物は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含んでいてもよい。組成物は、静脈内投与形態であってもよく、錠剤、マイクロ錠剤、又はカプセルのような経口形態であってもよい。いくつかの例示的な実施形態では、TTM塩を含む銅キレート剤は、経口形態の組成物であってもよく、共薬物は、静脈内形態の組成物であってもよい。TTM塩を含む銅キレート剤を含む組成物について、共薬物と共に、又は共薬物を含まずに、胃を通過した後のTTM塩の遅延放出を提供するために、特定の担体及び／又は賦形剤が添加されてもよい。具体的には、担体及び／又は賦形剤は、胃酸による破壊に対するTTM塩の保護を促進し、最適な腸内への取り込み及び吸収を可能にするように選択される。例えば、組成物の経口形態は、錠剤又はカプセルの腸溶性コーティングを含むか、又は遅延放出製剤を含むことができる。
前述の説明および添付の図は、本発明の原理、好ましい実施形態および動作の態様を示す。しかしながら、本発明は、上述した特定の実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。上述した実施形態の追加的な変形例は、当業者によって理解されるであろう。
したがって、上述した実施形態は、制限的というよりも例示的なものとみなされるべきである。したがって、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲から逸脱することなく、それらの実施形態に対する変形が当業者によってなされ得ることが理解されるべきである。

Claims (17)

  1. それを必要とする患者の肺動脈性肺高血圧症（PAH）を治療する方法であって、テトラチオモリブデン酸塩を含む銅キレート剤の治療有効量を患者に投与することを含む、方法。
  2. 前記銅キレート剤が、X(MoS4)
    ［式中、
    前記Xは、(2Li) +2、(2K) +2、(2Na) +2、Mg+2、Ca+2、又は{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であり、
    R1、R2、R3、R5、R6及びR7は、独立して、H又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択される任意の置換基であり、かつ
    R4及びR8は、存在しないか、又は独立して、H若しくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択される任意の置換基である］
    で示されるテトラチオモリブデン酸塩を含む、請求項1に記載の方法。
  3. 前記銅キレート剤が、[NH4]2MoS4を含む、請求項2に記載の方法。
  4. テトラチオモリブデンサン塩を含む前記銅キレート剤を経口投与する、請求項1に記載の方法。
  5. テトラチオモリブデン酸塩を含む前記銅キレート剤が、経口剤が胃を通過した後にテトラチオモリブデン酸塩を含む前記銅キレート剤を放出する遅延放出製剤で経口投与される、請求項4に記載の方法。
  6. テトラチオモリブデンサン塩を含む前記銅キレート剤を静脈内投与する、請求項1に記載の方法。
  7. テトラチオモリブデン酸塩を含む銅キレート剤と、
    メトトレキサート；ジエチルカルバマジン；リツキシマブ；バイカリン；CTLA-4、PD-1及びPDL-1からなる群から選択される免疫チェックポイントの阻害剤；ブファリン；クェルセチン；クルクミン；インテグリン；NF-kappaBの阻害剤；並びにジスルフィラム、フコキサンチノール及びニンテダニブからなる群から選択されるフォーカルアドヒージョンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの他の活性剤と、
    薬学的に許容される担体と、を含む組成物。
  8. 前記銅キレート剤が、X(MoS4)
    ［式中、
    前記Xは、(2Li) +2、(2K) +2、(2Na) +2、Mg+2、Ca+2、又は{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であり、
    R1、R2、R3、R5、R6及びR7は、独立して、H又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択される任意の置換基であり、かつ
    R4及びR8は、存在しないか、又は独立して、H若しくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択される任意の置換基である］
    で示されるテトラチオモリブデン酸塩を含む、請求項7に記載の組成物。
  9. 前記銅キレート剤が[NH4]2MoS4を含む、請求項8に記載の組成物。
  10. 静脈内投与型又は経口投与型の請求項7に記載の組成物。
  11. 前記経口投与型が、胃を通過した後に、テトラチオモリブデン酸塩を含む前記銅キレート剤及び前記少なくとも１つの他の活性剤を放出する遅延放出製剤である、請求項7に記載の組成物。
  12. 請求項7に記載の組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の肺動脈性肺高血圧症（PAH）を治療する方法。
  13. それを必要とする患者の肺動脈性肺高血圧症（PAH）を治療する方法であって、テトラチオモリブデン酸塩を含む銅キレート剤の治療有効量と、メトトレキサート；ジエチルカルバマジン；リツキシマブ；バイカリン；CTLA-4、PD-1及びPDL-1からなる群から選択される免疫チェックポイントの阻害剤；ブファリン；クェルセチン；クルクミン；インテグリン；NF-kappaBの阻害剤；並びにジスルフィラム、フコキサンチノール及びニンテダニブからなる群から選択されるフォーカルアドヒージョンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの他の活性剤の治療有効量と、を患者に投与することを含む、方法。
  14. 前記銅キレート剤が、X(MoS4)
    ［式中、
    前記Xは、(2Li) +2、(2K) +2、(2Na) +2、Mg+2、Ca+2、又は{[N+(R1) (R2) (R3) (R4)] [ N+(R5) (R6) (R7) (R8)]}であり、
    R1、R2、R3、R5、R6及びR7は、独立して、H又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択される任意の置換基であり、かつ
    R4及びR8は、存在しないか、又は独立して、H若しくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択される任意の置換基である］
    で示されるテトラチオモリブデン酸塩を含む、請求項13に記載の方法。
  15. 前記銅キレート剤が、[NH4]2MoS4を含む、請求項14に記載の方法。
  16. テトラチオモリブデン酸塩を含む前記銅キレート剤と、前記少なくとも１つの他の活性剤とを、別々に投与する、請求項13に記載の方法。
  17. テトラチオモリブデン酸塩を含む前記銅キレート剤を経口投与し、かつ、前記少なくとも１つの他の活性剤を静脈内投与する、請求項13に記載の方法。
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