JP5805802B2 - 体液貯留または塩分過負荷と関連する障害および消化管障害の治療におけるｎｈｅ媒介性アンチポートを阻害するための組成物および方法 - Google Patents

体液貯留または塩分過負荷と関連する障害および消化管障害の治療におけるｎｈｅ媒介性アンチポートを阻害するための組成物および方法 Download PDF

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Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下で2008年12月31日に出願された米国特許仮出願第61/141,853号、2009年4月15日に出願された米国特許仮出願第61/169,509号、および2009年8月28日に出願された米国特許仮出願第61/237,842号(これらの出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)の利益を請求する。
発明の分野
本開示は、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するための消化管において実質的に活性である化合物、ならびに体液貯留または塩分過負荷と関連する障害の治療および消化管障害と関連する疼痛の治療または緩和などの消化管障害の治療におけるそのような化合物の使用に関する。
関連技術の説明
体液貯留および塩分過負荷と関連する障害
米国心臓協会によれば、500万人を超える米国人が心不全を患っており、毎年発生する鬱血性心不全(CHF)は550,000件であると見積もられている(Schocken, D. D.ら、Prevention of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; およびFunctional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group: Circulation, v. 117, no. 19, p. 2544-2565 (2008))。鬱血性心不全の臨床症候群は、心機能障害が末梢組織の十分なかん流を阻害する時に起こる。CHFを誘導する最も一般的な形態の心不全は、心筋の収縮不全により引き起こされる収縮期心不全である。CHFの主な原因は、梗塞を伴うか、または伴わない虚血性冠動脈疾患に起因するものである。長期にわたる高血圧は、特に、それがコントロールが十分でない場合、CHFを誘導し得る。
CHFを有する患者においては、神経体液代償機構(すなわち、交感神経系およびレニン-アンジオテンシン系)が、正常な循環を維持するために活性化される。レニン-アンジオテンシン系は、心拍出量の減少に応答して活性化され、血漿レニン、アンジオテンシンII、およびアルドステロンのレベルの増加を引き起こす。心臓中の血液量が増加するにつれて、心臓がさらに拡張することができなくなる時点まで、心拍出量は比例的に増加する。心不全においては、収縮性が低下するため、心臓は出力を維持するためにより高い容量およびより高い充満圧で動作する。充満圧は最終的に、肺への体液の浸出ならびに鬱血症状(例えば、浮腫、息切れ)を引き起こすレベルまで増加し得る。これらの症状は全て、体液量および塩分過負荷と関連し、この慢性的な体液および塩分過負荷はさらに疾患の進行に寄与する。
投薬計画および食事ナトリウム制限の遵守は、心不全を有する患者にとって自己管理の重要な要素であり、寿命を伸ばし、入院期間を短縮し、生活の質を改善することができる。心不全を有する人々について、医師は、1日あたり2.3 g未満および1日あたり2 g以下の塩分摂取を維持することを推奨することが多い。多くの人々はこれをかなり超えて食べているため、鬱血性心不全を有する人が食事性塩分を減少させる方法を見つける必要がありそうである。
CHFを患う患者のためにいくつかの薬物療法が現在存在している。例えば、利尿剤を用いるか、または投与して、容量を減少させ、結果として、充満圧を肺水腫を引き起こすものより下に減少させることにより鬱血を軽減することができる。容量増加に対抗することにより、利尿剤は心拍出量を減少させるが、疲労および眩暈がCHF症状に取って代わることがある。現在用いられているクラスまたは型の利尿剤は、チアジドである。チアジドは腎臓中のNaCl輸送を阻害し、それによってヘンレのループの終点部分および遠位尿細管の近位部での皮質希釈セグメントにおけるNaの再吸収を阻害する。しかしながら、これらの薬剤は、糸球体濾過率(GFR)が30 ml/分未満である場合は有効ではない。さらに、チアジド、ならびに他の利尿剤は、低カリウム血症を引き起こし得る。また、現在用いられているクラスまたは型の利尿剤は、ループ利尿剤(例えば、フロセミド)である。これらは最も強力な利尿剤であり、肺水腫の治療において特に有効である。ループ利尿剤はNaKCl輸送系を阻害し、かくして、ヘンレのループ中でのNaの再吸収を阻害する。
高用量の利尿剤を受容しているにも拘わらず持続的浮腫を有する患者は、利尿剤耐性であるか、またはそれになり得る。利尿剤耐性は、薬剤の低い利用率により引き起こされ得る。CHF集団中で高い発生率を有する腎不全を有する患者においては、内因性の酸がネフロンの尿細管内腔中の有機酸分泌経路についてフロセミドなどのループ利尿剤と競合する。従って、ネフロンへの十分な量の薬剤の進入を達成するには、より高用量、または連続輸液が必要である。しかしながら、最近のメタ分析により、CHFの治療における利尿剤の慢性的使用の長期リスクに関する認識が高まってきた。例えば、最近の研究(Ahmedら、Int J Cardiol. 2008 April 10; 125(2): 246-253)において、慢性的な利尿剤の使用が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および利尿剤を受容する心不全を有する外来高齢者の死亡率および入院期間の有意な増加と関連することが示された。
アンジオテンシン変換酵素(「ACE」)阻害剤は、鬱血性心不全を治療するのに用いることができる別の薬物療法の一例である。ACE阻害剤は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を遮断することにより、血管拡張を引き起こす。異常に低い心拍出量は、レニンを放出し、次いで、アンジオテンシノゲンをアンジオテンシンIに変換することにより腎臓系の応答を引き起こし得る。ACEはアンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する。アンジオテンシンIIは視床下部の渇中枢を刺激し、血管収縮を引き起こし、かくして、血圧および静脈還流を増加させる。また、アンジオテンシンIIはアルドステロンの放出を引き起こし、Naの再吸収および同時に起こる体液の受動的再吸収を引き起こし、順に、血液量の増加を引き起こす。ACE阻害剤はこの代償系を遮断し、全身性および肺血管耐性を低下させることにより心機能を改善する。ACE阻害剤は、生存利益を示し、従来はCHFの治療選択肢であった。しかしながら、ACE阻害剤はアルドステロン、K分泌ホルモンを低下させるため、その使用の副作用の1つは低カリウム血症である。さらに、ACE阻害剤は、特定のカテゴリーのCHF患者において急性腎不全を誘導することが示された(例えば、C.S. Cruzら、Incidence and Predictors of Development of Acute Renal Failure Related to the Treatment of Congestive Heart Failure with ACE Inhibitors, Nephron Clin. Pract., v. 105, no. 2, pp c77-c83 (2007)を参照されたい)。
末期腎疾患(「ESRD」)、すなわち、段階5の慢性腎不全を有する患者は、週に3回、血液透析を受けなければならない。腎機能ならびに塩分および体液を排泄する能力の外見上の不在は、体液および塩分は体内で作られるため、体重の大きな変動をもたらす(ナトリウム／容量過負荷)。体液過負荷はまた、透析間の体重増加を特徴とする。高い体液過負荷はまた、心機能障害、具体的には、CHFにより悪化する。透析は、尿毒症毒素を除去し、また、塩分および体液の恒常性を調整するために用いられる。しかしながら、症候性透析時低血圧(SIH)は、患者が過剰透析された時に生じ得る。SIHはESRD集団の約15％〜25％において示される(Davenport, A., C. Cox、およびR. Thuraisingham, Blood pressure control and symptomatic intradialytic hypotension in diabetic haemodialysis patients: a cross-sectional survey; Nephron Clin. Pract., v. 109, no. 2, p. c65-c71 (2008))。高血圧およびCHF患者におけると同様、塩分および液体の食事制限が高度に推奨されるが、低塩食品はあまり美味しくないため、あまり続かない。
原発性高血圧または「本態性」高血圧の原因は分かりにくい。しかしながら、いくつかの観察は、主要な因子として腎臓を指摘している。過剰の塩分摂取および高い血圧に関する最も強力なデータは、10,000人を超える参加者の横断的研究であるINTERSALTから得られた。個人については、24時間のナトリウム排出と収縮期血圧との間の有意な、正の、独立した直線関係が見出された。より高い個人の24時間のナトリウム排出は、平均で6-3/3-0 mm Hgのより高い収縮期／拡張期血圧と関係することがわかった。原発性高血圧は、複雑な、多因子、および多遺伝子の形質の典型例である。これらの単一遺伝子高血圧症候群は全て、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の様々な成分の機能の獲得を含む突然変異遺伝子に実質的に限定され、過剰の腎ナトリウム貯留をもたらす。広い意味では、これらの症候群は、ナトリウム輸送系の一次欠陥または鉱質コルチコイド受容体活性の刺激を介して生じる腎ナトリウム再吸収の増加を特徴とする(Altun, B.、およびM. Arici, 2006, Salt and blood pressure: time to challenge; Cardiology, v. 105, no. 1, p. 9-16 (2006))。ナトリウムの減少が、確立された高血圧を低下させるかどうかを決定するために、ここ30年の間に、高血圧被験者に対して非常に多数の制御された研究が行われてきた。これらの研究のメタ分析により、高血圧患者における血圧の大幅な低下が明確に示された。
末期肝疾患(ESLD)においては、肝硬変に起因する腹水、浮腫または胸膜滲出としての体液の蓄積が一般的であり、細胞外体液量調節機構の乱れの結果生じる。体液貯留は、ESLDの最も多い合併症であり、肝硬変の診断の10年以内に約50％の患者に生じる。この合併症は、肝硬変患者の生活の質を有意に悪化させ、予後不良とも関係する。1年および5年生存率は、それぞれ、85％および56％である(Kashaniら、Fluid retention in cirrhosis: pathophysiology and management; QJM, v. 101, no. 2, p. 71-85 (2008))。最も許容し得る理論は、肝硬変患者の腹水産生における初期の事象は、類洞性高血圧であると主張している。正弦波圧力の増加に起因する門脈圧亢進症は、血管拡張機構を活性化する。肝硬変の進行した段階においては、細動脈血管拡張は、全身動脈血管腔の充填不足を引き起こす。この事象は、有効血液量の減少を介して、動脈圧の低下を誘導する。結果として、レニン-アンジオテンシンアルドステロン系、交感神経系の圧受容器を介する活性化および抗利尿ホルモンの非浸透圧放出が起こり、正常な血液恒常性を回復する。これらの事象は、腎ナトリウムおよび体液のさらなる貯留を引き起こす。内臓の血管拡張は、リンパ液輸送系の能力を超えて、内臓のリンパ液産生を増加させ、腹腔へのリンパ液漏出を誘導する。持続的な腎ナトリウムおよび体液の貯留は、腹腔へのリンパ液漏出に加えて内臓の血管透過性の増加と共に、持続的な腹水産生において主要な役割を果たしている。
ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン(TZD)は、2型糖尿病の治療に用いられるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト剤であり、広く処方されている。不幸なことに、体液貯留はTZDの最も一般的かつ重篤な副作用として出現し、治療の中止の最も多い原因になっている。TZD誘導性体液貯留の発生率は、単剤療法における7％から、インスリンと組合わせた場合には15％にまで及ぶ(Yan, T., Soodvilai, S., PPAR Research volume 2008, article ID 943614)。そのような副作用の機構は完全には理解されていないが、腎臓におけるNaおよび体液の再吸収に関係するかもしれない。しかしながら、TZD誘導性体液貯留はループ利尿剤またはチアジド利尿剤に耐性であり、そのような体液過負荷を減少させると提唱されたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)αとPPARγアゴニストの組合せは、主要な有害な心血管事象と関連する。
上記を考慮すれば、塩分および体液の蓄積は、心不全(特に、鬱血性心不全)、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患などの多くの疾患の疾病率および死亡率に寄与すると認識される。また、塩分および体液の蓄積は高血圧の危険因子であることも受け入れられている。従って、必要とする患者に投与した場合、ナトリウム貯留、体液貯留、または好ましくはその両方の低下をもたらす薬剤が明らかに必要である。そのような薬剤は、より好ましくは体液／Na恒常性の腎臓機構と関与しないか、またはさもなければそれを悪化させない。
過剰な体液過負荷の治療を考慮するための1つの選択肢は、下痢を誘導することである。例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ビサコジルおよびフェノールフタレインなどの緩下剤を含むいくつかの薬剤により、下痢を誘発することができる。ソルビトールおよびポリエチレングリコールは、低レベルの分泌電解質と共に浸透圧性下痢を誘発する；かくして、消化管からのナトリウム塩の除去におけるその有用性は限られている。フェノールフタレインの作用機構は明確に確立されていないが、Na/K ATPaseおよびCl/HCO3陰イオン交換体の阻害ならびに起電性陰イオン分泌の刺激により引き起こされると考えられる(例えば、Eherer, A. J., C. A. Santa Ana, J. PorterおよびJ. S. Fordtran, 1993, Gastroenterology, v. 104, no. 4, p. 1007-1012を参照されたい)。しかしながら、フェノールフタレインなどのいくつかの緩下剤は、ヒトにおける発癌性の潜在的な危険に起因して、体液過負荷の慢性的治療にとって実行可能な選択肢ではない。さらに、緩下剤は刺激性であり、粘膜損傷を引き起こすことが示されているため、それらを慢性的に使用することができない。従って、塩分および体液過負荷を制御する努力の一部としての慢性的下痢の誘導は、多くの患者にとって望ましくない治療様式であることも認識されるべきである。従って、この目的のために消化管を利用する任意の薬剤が実用的なものであるためには、下痢を制御する必要があろう。
軽度の下痢の治療のための1つの手法は、天然植物繊維オオバコなどの液体吸収ポリマーの投与である。ポリマー材料、およびより具体的には、ヒドロゲルポリマーを、消化(GI)管からの体液の除去に用いることもできる。そのようなポリマーの使用は、例えば、米国特許第4,470,975号および第6,908,609号(あらゆる関連し、一貫した目的のためにその内容全体が参照により本明細書に組入れられるものとする)に記載されている。しかしながら、有意な量の体液を効率的に除去するためのそのようなポリマーについては、それらは望ましくは消化管に存在する静圧および浸透圧範囲に抵抗しなければならない。ヒトなどの多くの哺乳動物は、約70％の水分含量の柔らかい糞便を作り、糞塊により強いられる高い水圧耐性に対抗して体液を輸送することによりそうする。いくつかの研究により、糞便を約80％から約60％に脱水するのに必要な圧力は、約500 kPa〜約1000 kPa(すなわち、約5〜約10 atm)であることが示されている(例えば、McKie, A. T., W. PowrieおよびR. J. Naftalin, 1990, Am J Physiol, v. 258, no. 3 Pt 1, p. G391-G394; Bleakman, D.およびR. J. Naftalin, 1990, Am J Physiol, v. 258, no. 3 Pt 1, p. G377-G390; Zammit, P. S., M. MendizabalおよびR. J. Naftalin, 1994, J Physiol, v. 477 ( Pt 3), p. 539-548を参照されたい)。しかしながら、腔内で測定される静圧は通常、約6 kPa〜約15 kPaである。糞便を脱水するのに必要とされるかなり高い圧力は、本質的には浸透過程に起因するものであり、筋力によりもたらされる機械的プロセスに起因するものではない。浸透圧は結腸粘膜を通過する塩分の能動輸送から生じ、究極的には高張性体液吸収をもたらす。産生された浸透勾配は、体液を内腔から粘膜の漿膜側に誘導する。例えば、米国特許第4,470,975号および第6,908,609号に記載のものなどの液体吸収ポリマーは、そのような圧力を保持することができないかもしれない。そのようなポリマーは、塩分吸収プロセスが無傷である正常な結腸においては崩壊し、従って、適度な量の体液およびそれによって塩分を除去することができる。
ナトリウムに結合する合成ポリマーも記載されている。例えば、Dowex型陽イオン交換樹脂などのイオン交換ポリマー樹脂は、1950年代あたりから知られている。しかしながら、高カリウム血症の治療について認可されたポリスチレンスルホン酸塩であるKayexalate (商標)(またはKionex(商標))を除いて、陽イオン交換樹脂は、少なくとも部分的には、その限られた容量および弱い陽イオン結合選択性のため、薬剤としての用途は非常に限られている。さらに、イオン交換プロセスの間に、樹脂は化学量論量の外因性陽イオン(例えば、H、K、Ca)を遊離し、順に、潜在的にアシドーシス(H)、高カリウム血症(K)を引き起こすか、または血管石灰化(Ca)に寄与し得る。そのような樹脂はまた、便秘も引き起こし得る。
消化管障害
便秘は、排便回数が少なく、排便の通過が困難であることを特徴とし、患者が12ヶ月以内に非連続的な12週を超えて特定の症状を患う場合に慢性的になる。慢性便秘は、それが他の疾患または薬剤の使用により引き起こされない場合、特発性である。北米における慢性便秘の管理に対する証拠に基づく手法(Brandtら、2005, Am. J. Gastroenterol. 100(Suppl.1):S5-S21)は、有病率が一般的集団の約15％であることを示していた。便秘は、女性、高齢者、非白人、および下層階級の個人においてより一般的に報告されている。
過敏性腸症候群(IBS)は、運動、分泌および内臓感覚の変化と関連する一般的な消化管障害である。排便の回数および形態、腹部の疼痛および膨満などの様々な臨床症状がこの障害の特徴である。IBSの臨床症状の認識はまだ定義されていないが、下痢優勢IBS(D-IBS)および便秘優勢IBS(C-IBS)(ここで、D-IBSは緩いか、もしくは水っぽい排泄物の連続的通過と定義され、C-IBSは困難な、回数の少ない、もしくは外見上不完全な排便として提供する機能障害の一群と定義される)と呼ぶのが現在一般的である。IBSの病態生理は完全には理解されていないが、いくつかの機構が提唱されている。内臓過敏は主要な病因的役割を果たすと考えられることが多く、IBSと腹部疼痛の他の原因とを識別するのにさらに有用な生物学的マーカーであると提唱されている。最近の臨床試験において(Posserud, I.ら、Gastroenterology, 2007;133:1113-1123)、IBS患者を内臓過敏試験(バルーン膨張)にかけ、健康な被験者と比較した。61％のIBS患者が、疼痛および不快閾値により測定した場合、内臓知覚の変化を有することが示された。他の概説は、様々な消化管障害の兆候となる腹部疼痛における内臓過敏の役割を文書化した(Akbar, Aら、Aliment. Pharmaco. Ther. ,2009,30,423-435; Buenoら、Neurogastroenterol Motility (2007) 19 (suppl.1), 89-119)。結腸および直腸の膨張は、動物およびヒトの試験において内臓感覚を評価するための道具として広く用いられてきた。内臓感覚を誘導するのに用いられるストレスの型はモデルに応じて変化するが(例えば、Eutamen, H Neurogastroenterol Motil. 2009 Aug 25. [印刷の前に電子版発行]を参照されたい)、部分拘束ストレス(PRS)などのストレスは、IBS設定をより多く代表すると考えられる、比較的軽度な、非潰瘍誘発モデルである。
便秘は、高齢者集団、特に、カルシウム補助食品を摂取しなければならない骨粗鬆症患者において一般的に認められる。カルシウム補助食品は、骨粗鬆症患者において骨密度を回復するのに有益であることが示されているが、カルシウム誘導性便秘作用のため、服薬順守は悪い。
オピオイド誘導性便秘(OIC)(オピオイド誘導性腸機能障害またはオピオイド腸機能障害(OBD)とも呼ばれる)は、オピオイド療法に関連する一般的な副作用である。OICは一般的に便秘として説明されるが、それは有害な消化管(GI)作用の集まりであり、腹部痙攣、膨張、および胃食道逆流も挙げられる。癌患者は疾患関連便秘を有する可能性があり、通常はオピオイド療法により悪化する。しかしながら、OICは癌患者に限られるわけではない。非癌起源の疼痛のためにオピオイド療法を取っている患者の最近の調査では、対照群における7.6％と比較して、約40％の患者がオピオイド療法に関連する便秘を経験する(週あたり3回未満の完全な腸管運動)ことがわかった。緩下剤療法を必要とする被験者のうち、オピオイド治療患者の46％のみ(対照被験者、84％)が、50％を超える時間の所望の治療結果を達成することを報告している(Pappagallo, 2001, Am. J. Surg. 182(5A Suppl.):11S-18S)。
慢性特発性便秘を患ういくらかの患者を、生活様式の改変、食事の変化ならびに水分および繊維の摂取の増加を用いて上手く治療することができ、これらの治療は一般的には最初に試される。これらの手法に応答しなかった患者については、医師は典型的には緩下剤を推奨するが、その多くは店頭で入手可能である。店頭で提供される緩下剤の使用は、約半分の患者によって効果がないと判定される(JohansonおよびKralstein, 2007, Aliment. Pharmacol. Ther. 25(5):599-608)。IBSおよびOICなどの慢性便秘の治療のために現在処方されるか、またはそのために臨床開発中である他の治療選択肢は、例えば、Changら、2006, Curr. Teat. Options Gastroenterol. 9(4):314-323; GershonおよびTack, 2007, Gastroenterology 132(1):397-414; ならびにHammerleおよびSurawicz, 2008, World J. Gastroenterol. 14(17):2639-2649に記載されている。そのような治療剤としては、限定されるものではないが、セロトニン受容体リガンド、塩素チャンネル活性化因子、オピオイド受容体アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストおよびヌクレオチドP2Y(2)受容体アゴニストが挙げられる。これらの治療選択肢の多くは、それらがいくらかの患者においては習慣性であり、効果がないため不十分であり、長期間の副作用を引き起こし得るか、またはさもなければ最善ではない。
Na + /H + 交換器(NHE)阻害剤
消化管の主要な機能は、消化管が曝露された全ての水分およびNaを実質的に吸収することにより水分／Na恒常性を維持することである。哺乳動物の結腸の頂端面を覆う上皮層は、典型的な電解質輸送上皮であり、粘膜を通過する両方向に大量の塩分および水分を移動させることができる。例えば、毎日、消化管は約9リットルの体液および約800 meqのNaを処理する(例えば、Zachosら、Molecular physiology of intestinal Na+/H+ exchange; Annu. Rev. Physiol., v. 67, p. 411-443 (2005)を参照されたい)。約1.5リットルのこの体液および約150 meqのこのナトリウムのみが、経口摂取から生じる；むしろ、大部分の体液(例えば、約7.5リットル)およびナトリウム(約650 meq)が、消化物の一部として消化器官を介して分泌される。従って、消化管は全身のナトリウムおよび体液レベルを調節するための実行可能な標的である。
消化管の生理および分泌ならびに／または吸収機構に関する多くの概説が刊行されている(例えば、Kunzelmannら、Electrolyte transport in the mammalian colon: mechanisms and implications for disease; Physiol. Rev., v. 82, no. 1, p. 245-289 (2002); Geibel, J. P.; Secretion and absorption by colonic crypts; Annu. Rev. Physiol, v. 67, p. 471-490 (2005); Zachosら、上掲; Kiela, P. R.ら、Apical NA+/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., v. 57 Suppl. 7, p. 51-79 (2006)を参照されたい)。Na吸収の2つの主な機構は、電気的中性輸送および起電性輸送である。電気的中性輸送は、本質的にはNa+/H+アンチポートNHE(例えば、NHE-3)に起因し、Na吸収のほとんどを担う。起電性輸送は、上皮ナトリウムチャンネル(「ENaC」)により提供される。電気的中性輸送は、主に回腸部分および近接結腸に位置し、起電性輸送は遠位結腸に位置する。
形質膜のNHEは、細胞内のpHおよび体積、NaClおよびNaHCO3の細胞間吸収、ならびに上皮細胞、特に、腎臓、小腸、胆嚢、および唾液腺により実行される体液平衡の維持、ならびに全身のpHの調節に寄与する。心臓保護または腎臓保護のために虚血および再かん流に関連する障害を治療するための全身NHEに対する役割および臨床介入に向けられた文献が存在する。NHEの9種のアイソフォームが同定されており(Kiela, P. R.ら、Apical NA+/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., v. 57 Suppl 7, p. 51-79 (2006))、NHE-2、NHE-3およびNHE-8は消化管の頂端側で発現され、NHE-3は輸送に対するより大きい寄与を提供する。別に、まだ確認されていないが、Cl依存的NHEがラット細胞の腺窩において同定されている。さらに、多くの研究が、NHEの阻害剤の同定に向けられてきた。そのような研究の主な標的は、NHE-1およびNHE-3であった。小分子NHE阻害剤は、例えば、米国特許第5,866,610号; 第6,399,824号; 第6,911,453号; 第6,703,405号; 第6,005,010号; 第6,736,705号; 第6,887,870号; 第6,737,423号; 第7,326,705号; 第5,824,691号 (WO 94/026709); 第6,399,824号 (WO 02/024637); 米国特許公開第2004/0039001号 (WO 02/020496); 第2005/0020612号 (WO 03/055490); 第2004/0113396号 (WO 03/051866); 第2005/0020612号; 第2005/0054705号; 第2008/0194621号; 第2007/0225323号; 第2004/0039001号; 第2004/0224965号; 第2005/0113396号; 第2007/0135383号; 第2007/0135385号; 第2005/0244367号; 第2007/0270414号; 国際特許出願公開第WO 01/072742号; 第WO 01021582号(CA2387529); 第WO 97/024113号 (CA02241531)および欧州特許第EP0744397号 (CA2177007)(これらの文献はあらゆる関連し、一貫した目的のためにその全体が参照により本明細書に組入れられるものとする)に記載されている。しかしながら、現在のところ、そのような研究は、吸収されず(すなわち、全身性でなく)、消化管を標的化するNHE阻害剤を開発するか、またはその価値もしくは重要性を認識することができていない。そのような阻害剤を、体液貯留および塩分過負荷と関連する障害の治療および消化管障害と関連する疼痛の治療もしくは緩和などの消化管障害の治療において用いることができる。そのような阻害剤は、それらを全身性の的確な、もしくは的外れの作用(例えば、腎臓障害もしくは他の全身作用の危険性がほとんどないか、もしくは全くない)の恐れが低く送達することができるため、特に有利であろう。
従って、前記分野においては進展が為されてきたが、体液貯留および塩分過負荷と関連する障害ならびに消化管障害と関連する疼痛の治療もしくは緩和などの消化管障害の治療における使用のための新規化合物が当業界において依然として必要である。本発明はこの必要性を満足し、さらに関連する利益を提供する。
簡単に述べると、本発明は、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するための消化管において実質的に活性である化合物、ならびに体液貯留および塩分過負荷と関連する障害の治療ならびに消化管障害と関連する疼痛の治療もしくは緩和などの消化管障害の治療におけるそのような化合物の使用に関する。
一実施形態においては、(i)非塩形態で少なくとも約200Å2の位相幾何学的極性表面積(tPSA)および少なくとも約710ダルトンの分子量；または(ii)少なくとも約270Å2のtPSAを有する化合物であって、それを必要とする患者への投与の際に、消化管中のナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するために消化管において実質的に活性である前記化合物を提供する。
さらなる実施形態においては、前記化合物は少なくとも約500 Da、少なくとも約1000 Da、少なくとも約2500 Da、または少なくとも約5000 Daの分子量を有する。
さらなる実施形態においては、前記化合物は、少なくとも約250Å2、少なくとも約270Å2、少なくとも約300Å2、少なくとも約350Å2、少なくとも約400Å2、または少なくとも約500Å2のtPSAを有する。
さらなる実施形態においては、前記化合物は、NHE-3、NHE-2、NHE-8、またはその組合せにより媒介されるナトリウムイオンおよび水素イオンのアンチポートを阻害するために消化管上皮の頂端側で実質的に活性である。さらなる実施形態においては、前記化合物は、実質的に全身的に生体利用不可能であり、および／または消化管上皮に実質的に不透過性である。さらなる実施形態においては、前記化合物は、下部消化管において実質的に活性である。さらなる実施形態においては、前記化合物は、(i)約5を超えるNHおよび／もしくはOHおよび／もしくは他の潜在的な水素結合供与部分の総数；(ii)約10を超えるO原子および／もしくはN原子および／もしくは他の潜在的な水素結合受容体の総数；ならびに(iii)約105を超えるか、もしくは約10未満のMoriguchi分配係数を有する。さらなる実施形態においては、前記化合物は、約100 x 10-6 cm/s未満、または約10 x 10-6 cm/s未満、または約1 x 10-6 cm/s未満、または約0.1 x 10-6 cm/s未満の透過係数Pappを有する。さらなる実施形態においては、前記化合物は実質的に、消化管または内腔に局在化する。さらなる実施形態においては、前記化合物はNHEを不可逆的に阻害する。さらなる実施形態においては、前記化合物は、実質的に持続的な阻害作用を提供することができ、該化合物を1日1回経口投与する。さらなる実施形態においては、前記化合物は、消化管の生理的条件下で実質的に安定である。さらなる実施形態においては、前記化合物は消化管微生物叢に関して不活性である。さらなる実施形態においては、前記化合物を、下部消化管に送達されるように設計する。さらなる実施形態においては、前記化合物を、十二指腸を通過して下部消化管に送達されるように設計する。さらなる実施形態においては、前記化合物は、糞便水分含量の少なくとも10％の増加をもたらす用量で投与した場合、NHE-3についてはIC50未満、IC50の約10倍未満またはIC50の約100倍未満であるCmaxを有する。さらなる実施形態においては、それを必要とする患者への前記化合物の投与の際に、該化合物は、該化合物のNHE阻害濃度IC50よりも低いCmaxと定義される、血清中で検出される最大濃度を示す。さらなる実施形態においては、それを必要とする患者への前記化合物の投与の際に、約80％、約90％または約95％を超える量の投与される化合物が患者の糞便中に存在する。
さらなる実施形態においては、前記化合物は、式(I)または(IX)：
Figure 0005805802
[式中、
NHEは、(i)ヘテロ原子含有部分、および(ii)環式もしくは複素環式足場またはそれに直接的もしくは間接的に結合した支持部分を含むNHE阻害小分子であって、ヘテロ原子含有部分が、足場もしくは支持部分と融合して融合二環式構造を形成してもよい、置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され；ならびに
Zは、NHE阻害小分子への結合のためにその上に少なくとも1個の部位を有する部分であり、得られるNHE-Z分子が、それを実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にする全体的な物理化学特性を有し；ならびに
Eは、1以上の値を有する整数である]
の構造を有する。
さらなる実施形態においては、NHE-Z分子中の自由回転可能な結合の総数は、少なくとも約10である。さらなる実施形態においては、NHE-Z分子中の水素結合供与体の総数は、少なくとも約5である。さらなる実施形態においては、NHE-Z分子中の水素結合受容体の総数は、少なくとも約10である。さらなる実施形態においては、NHE-Z分子中の水素結合供与体および水素結合受容体の総数は、少なくとも約10である。さらなる実施形態においては、NHE-Z阻害化合物のLog Pは、少なくとも約5である。さらなる実施形態においては、NHE-Z阻害化合物のlog Pは、約1未満、または約0未満である。さらなる実施形態においては、前記足場は、5員または6員の環式または複素環式部分である。さらなる実施形態においては、前記足場は芳香族である。
さらなる実施形態においては、NHE阻害小分子の足場は、部分Zに結合し、前記化合物は、式(II)：
Figure 0005805802
[式中、
Zは、1個以上のNHE阻害小分子への結合のためにその上に1個以上の部分を有するコアであり、得られるNHE-Z分子が、それを実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にする全体的な物理化学特性を有し；
Bは、NHE阻害小分子のヘテロ原子含有部分であり、足場部分と融合して融合二環式構造を形成してもよい置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され；
足場は、NHE阻害小分子の環式もしくは複素環式足場もしくは支持部分であり、ヘテロ原子含有部分Bに直接的または間接的に結合し、1個以上のさらなるヒドロカルビルまたはヘテロヒドロカルビル部分で置換されていてもよく；
Xは、Bと足場とを連結する、置換もしくは非置換ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル部分、および特に、置換もしくは非置換C1-7ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル、および置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の環式もしくは複素環式部分からなる群より選択される結合またはスペーサー部分であり；ならびに
DおよびEは、それぞれ独立に1以上の値を有する整数である]
の構造を有する。
さらなる実施形態においては、前記化合物は、オリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、Zは、直接的または連結部分Lを介して間接的に、複数のNHE阻害小分子に結合するためにその上に2個以上の部位を有するコア部分であり、前記化合物は、式(X)：
Figure 0005805802
(式中、LはコアとNHE阻害小分子とを接続する結合またはリンカーであり、nは2以上の整数であり、さらにそれぞれのNHE阻害小分子は同じか、または互いに異なっていてもよい)
の構造を有する。
さらなる実施形態においては、NHE阻害小分子は、式(IV)：
Figure 0005805802
[式中、
R1、R2、R3、R5およびR9は各々、H、ハロゲン、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HまたはNHE阻害小分子をLに連結する結合から独立に選択されるが、但し少なくとも一方はNHE阻害小分子をLに連結する結合である)から独立に選択され；
R4は、H、C1-C7アルキル、またはNHE阻害小分子をLに連結する結合から選択され；
R6は、存在しないか、またはHおよびC1-C7アルキルから選択され；ならびに
Ar1およびAr2は独立に、芳香環またはヘテロ芳香環である]
の構造またはその立体異性体、プロドラッグまたは製薬上許容し得る塩
を有する。
さらなる実施形態においては、NHE阻害小分子は、下記構造：
Figure 0005805802
[式中、
R1、R2およびR3は各々、H、ハロゲン、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HまたはNHE阻害小分子をLに連結する結合から独立に選択されるが、但し少なくとも一方はNHE阻害小分子をLに連結する結合である)から独立に選択される]
またはその立体異性体、プロドラッグまたは製薬上許容し得る塩
を有する。
さらなる実施形態においては、NHE阻害小分子は、下記構造：
Figure 0005805802
またはその立体異性体、プロドラッグまたは製薬上許容し得る塩
を有する。
さらなる実施形態においては、Lはポリアルキレングリコールリンカーである。さらなる実施形態においては、Lはポリエチレングリコールリンカーである。
さらなる実施形態においては、nは2である。
さらなる実施形態においては、コアは下記構造：
Figure 0005805802
[式中、
Xは、結合、-O-、-NH-、-S-、C1-6アルキレン、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-SO2NH-、および-NHSO2-からなる群より選択され；
Yは、結合、置換されていてもよいC1-8アルキレン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-および-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-からなる群より選択され；ならびに
Y1は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される]
を有する。
さらなる実施形態においては、コアは、
Figure 0005805802
Figure 0005805802
からなる群より選択される。
さらなる実施形態においては、前記化合物はオリゴマーであり、Zは、同じか、または異なっていてもよい2個以上のNHE阻害小分子を一緒に連結する連結部分Lであり、ならびに前記化合物は、式(XI)：
Figure 0005805802
(式中、Lは一方のNHE阻害小分子を他方に接続する結合またはリンカーであり、mは0または1以上の整数である)
の構造を有する。
さらなる実施形態においては、前記化合物はオリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、Zは、複数のNHE阻害分子に結合した反復単位と呼ばれる骨格であり、ならびに前記化合物は式(XIIB)：
Figure 0005805802
(式中、Lは結合または連結部分であり、NHEはNHE阻害小分子であり、およびnは0でない整数である)
の構造を有する。
別の実施形態においては、上記の化合物、またはその立体異性体、製薬上許容し得る塩もしくはプロドラッグと、製薬上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態においては、前記組成物はさらに、液体吸収ポリマーを含む。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーを結腸に直接送達する。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは、約5 kPaの静圧下でポリマー1 gあたり少なくとも約15 gの等張液の液体吸収性を有する。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは、約10 kPaの静圧下でポリマー1 gあたり少なくとも約15 gの等張液の液体吸収性を有する。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは、少なくとも約10 g/gの液体吸収性を特徴とする。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは、少なくとも約15 g/gの液体吸収性を特徴とする。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは超吸収体である。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは、架橋した、部分的に中和された高分子電解質ヒドロゲルである。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは架橋ポリアクリル酸である。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは高分子電解質である。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーはカルシウムカルボフィルである。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーを、高内部相乳化プロセスにより調製する。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは気泡である。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーを、水中でのアクリルアミドまたはその誘導体の水性フリーラジカル重合、架橋およびフリーラジカル酸化還元開始剤系により調製する。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーはヒドロゲルである。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーはN-アルキルアクリルアミドである。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは超多孔ゲルである。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは天然のものである。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーを、キサンタン、グアー、ウェラン、ヘミセルロース、アルキルセルロースヒドロアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カラゲナン、デキストラン、ヒアルロン酸およびアガロースからなる群より選択する。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーはオオバコである。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは、キシロースおよびアラビノースを含む多糖類である。さらなる実施形態においては、液体吸収ポリマーは、キシロースとアラビノースの比率が重量で少なくとも約3:1である、キシロースおよびアラビノースを含む多糖類である。
さらなる実施形態においては、前記組成物は、別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む。さらなる実施形態においては、前記組成物は、利尿剤、強心配糖体、ACE阻害剤、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、β遮断剤、α遮断剤、中枢性αアゴニスト、血管拡張剤、抗凝血剤、抗血小板剤、脂質低下剤、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト剤からなる群より選択される別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む。さらなる実施形態においては、利尿剤を、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、および浸透圧利尿剤からなる群より選択する。さらなる実施形態においては、前記組成物は、鎮痛性のペプチドまたは薬剤からなる群より選択される別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む。さらなる実施形態においては、前記組成物は、膨張性下剤(例えば、オオバコ殻(Metamucil))、メチルセルロース(Citrucel)、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便柔軟剤／界面活性剤(例えば、ドクサート、Colace、Diocto)、水和剤もしくは等張剤(例えば、二塩基リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム(マグネシアのミルク)、硫酸マグネシウム(Epsom塩である)、一塩基リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム)、高浸透圧剤(例えば、グリセリン坐剤、ソルビトール、ラクツロース、およびポリエチレングリコール(PEG))から選択される緩下剤からなる群より選択される別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む。
別の実施形態においては、ナトリウムおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、製薬上有効量の前記化合物または医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
別の実施形態においては、体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、製薬上有効量の前記化合物または医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
別の実施形態においては、心不全(鬱血性心不全など)、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト誘導性体液貯留からなる群より選択される障害を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、製薬上有効量の前記化合物または医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
別の実施形態においては、高血圧を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、製薬上有効量の前記化合物または医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
さらなる実施形態においては、前記方法は、製薬上有効量の前記化合物を哺乳動物に投与して、ナトリウムおよび／または体液の哺乳動物の毎日の糞中排泄を増加させることを含む。さらなる実施形態においては、前記方法は、製薬上有効量の前記化合物を哺乳動物に投与して、少なくとも約30 mmolのナトリウム、および／または少なくとも約200 mlの体液の哺乳動物の毎日の糞中排泄を増加させることを含む。さらなる実施形態においては、ナトリウムおよび／または体液の哺乳動物の糞中排泄を、イオン交換プロセスを介して化学量論様式または近化学量論様式で別の型の陽イオンを導入することなく増加させる。さらなる実施形態においては、前記方法は、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するための消化管において実質的に活性である化合物の使用の結果生じる糞便液を吸収する液体吸収ポリマーを哺乳動物に投与することをさらに含む。
さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、高血圧を治療するために投与する。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、食事性塩分摂取と関連する高血圧を治療するために投与する。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物の投与により、哺乳動物はより味の良い食事を摂取することができる。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、体液過負荷を治療するために投与する。さらなる実施形態においては、体液過負荷は、鬱血性心不全と関連する。さらなる実施形態においては、体液過負荷は末期腎疾患と関連する。さらなる実施形態においては、体液過負荷はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト療法と関連する。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、ナトリウム過負荷を治療するために投与する。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、ESRD患者における透析間の体重増加を減少させるために投与する。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、浮腫を治療するために投与する。さらなる実施形態においては、浮腫は、化学療法、月経前体液過負荷または子癇前症により引き起こされる。
さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、経口的に、直腸坐剤、または注腸により投与する。
さらなる実施形態においては、前記方法は、製薬上有効量の前記化合物または組成物を、1種以上のさらなる製薬上活性化合物または薬剤と共に投与する。さらなる実施形態においては、1種以上のさらなる製薬上活性化合物または薬剤を、利尿剤、強心配糖体、ACE阻害剤、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、β遮断剤、α遮断剤、中枢性αアゴニスト、血管拡張剤、抗凝血剤、抗血小板剤、脂質低下剤、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト剤からなる群より選択する。さらなる実施形態においては、利尿剤を、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、および浸透圧利尿剤からなる群より選択する。さらなる実施形態においては、製薬上有効量の化合物または組成物と1種以上のさらなる製薬上活性化合物または薬剤とを、単一の医薬調製物の一部として投与する。さらなる実施形態においては、製薬上有効量の前記化合物または組成物と、1種以上のさらなる製薬上活性化合物または薬剤とを、個々の医薬調製物として投与する。さらなる実施形態においては、個々の医薬調製物を連続的に投与する。さらなる実施形態においては、個々の医薬調製物を同時に投与する。
別の実施形態においては、消化管障害を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、製薬上有効量の前記化合物または医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
さらなる実施形態においては、消化管障害は胃腸運動障害である。さらなる実施形態においては、消化管障害は過敏性腸症候群である。さらなる実施形態においては、消化管障害は慢性便秘である。さらなる実施形態においては、消化管障害は慢性特発性便秘である。さらなる実施形態においては、消化管障害は、嚢胞性線維症患者に生じる慢性便秘である。さらなる実施形態においては、消化管障害はオピオイド誘導性便秘である。さらなる実施形態においては、機能的消化管障害である。さらなる実施形態においては、消化管障害を、慢性腸偽閉塞および結腸偽閉塞からなる群より選択する。さらなる実施形態においては、消化管障害はクローン病である。さらなる実施形態においては、消化管障害は潰瘍性大腸炎である。さらなる実施形態においては、消化管障害は炎症性腸疾患と呼ばれる疾患である。さらなる実施形態においては、消化管障害は、慢性腎疾患(段階4または5)と関連する。さらなる実施形態においては、消化管障害は、カルシウム補助食品により誘導される便秘である。さらなる実施形態においては、消化管障害は便秘であり、治療すべき便秘は神経障害と関連する。さらなる実施形態においては、消化管障害は便秘であり、治療すべき便秘は術後便秘(術後腸閉塞)である。さらなる実施形態においては、消化管障害は便秘であり、治療すべき便秘は特発性である(機能的便秘または遅延通過便秘)。さらなる実施形態においては、消化管障害は便秘であり、治療すべき便秘は神経障害、代謝障害または内分泌障害(例えば、糖尿病、腎不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄損傷、神経線維腫症、自立性ニューロパシー、シャーガス病、ヒルシュスプルング病または嚢胞性線維症など)と関連する。さらなる実施形態においては、消化管障害は便秘であり、治療すべき便秘は鎮痛剤(例えば、オピオイド)、降圧剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、鎮痙剤および抗精神病剤から選択される薬剤の使用に起因するものである。
別の実施形態においては、過敏性腸症候群を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、製薬上有効量のNHE-3阻害化合物またはNHE-3阻害化合物を含む医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。さらなる実施形態においては、NHE-3阻害化合物またはNHE-3阻害化合物を含む医薬組成物は、上記の化合物または医薬組成物である。
上記実施形態のさらなる形態においては、前記化合物または組成物を、消化管障害と関連する疼痛を治療するか、または緩和するために投与する。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、消化管障害と関連する内臓過敏を治療するか、または緩和するために投与する。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、消化管の炎症を治療するか、または緩和するために投与する。さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、胃腸通過時間を減少させるために投与する。
さらなる実施形態においては、前記化合物または組成物を、経口的に、または直腸坐剤により投与する。
さらなる実施形態においては、前記方法は、製薬上有効量の前記化合物または組成物を、1種以上のさらなる製薬上活性化合物または薬剤と共に投与することを含む。さらなる実施形態においては、1種以上のさらなる製薬上活性な薬剤または化合物は、鎮痛性ペプチドまたは鎮痛剤である。さらなる実施形態においては、1種以上のさらなる製薬上活性な薬剤または化合物を、膨張性下剤(例えば、オオバコ殻(Metamucil))、メチルセルロース(Citrucel)、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便柔軟剤／界面活性剤(例えば、ドクサート、Colace、Diocto)、水和剤もしくは等張剤(例えば、二塩基リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム(マグネシアのミルク)、硫酸マグネシウム(Epsom塩である)、一塩基リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム)、および高浸透圧剤(例えば、グリセリン坐剤、ソルビトール、ラクツロース、およびポリエチレングリコール(PEG))から選択される緩下剤からなる群より選択する。さらなる実施形態においては、製薬上有効量の前記化合物または組成物と、1種以上のさらなる製薬上活性化合物または薬剤とを、単一医薬調製物の一部として投与する。さらなる実施形態においては、製薬上有効量の前記化合物または組成物と、1種以上のさらなる製薬上活性化合物または薬剤とを、個々の医薬調製物として投与する。さらなる実施形態においては、個々の医薬調製物を連続的に投与する。さらなる実施形態においては、個々の医薬調製物を同時に投与する。
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかになるであろう。
図1は、実施例(副題「2. 薬理試験例2」の下)でさらに考察されるように、特定の例示的化合物のtPSAと透過性(Papp、PAMPAアッセイにおいて測定)との関係を例示するグラフである。 図2Aおよび2Bは、実施例(副題「3. 薬理試験例3」の下)でさらに考察されるように、特定の例示的化合物の経口投与後の盲腸および結腸の水分含量を例示するグラフである。 図3Aおよび3Bは、実施例(副題「14. 薬理試験例14」の下)でさらに考察されるように、特定の例示的化合物の投与後の尿中塩分レベルの用量依存的減少を例示するグラフである。 図4は、実施例(副題「15. 薬理試験例15」の下)でさらに考察されるように、特定の例示的化合物の投与後の糞便水分含量の用量依存的増加を例示するグラフである。 図5A、5Bおよび5Cは、実施例(副題「16. 薬理試験例16」の下)でさらに考察されるように、食事にオオバコを補給することにより、糞便の形態がわずかに減少するが、糞便水分含量を増加させるか、または尿中ナトリウムを減少させる特定の例示的化合物の能力に影響しないことを例示するグラフである。 図6は、実施例(副題「17. 薬理試験例17」の下)でさらに考察されるように、NHE-3の阻害が膨張に対する過敏性を低下させることを例示するグラフである。 図7Aおよび7Bは、実施例(副題「18. 薬理試験例18」の下)でさらに考察されるように、NHE-3の阻害が糞便中に排出されるナトリウムの量を増加させることを例示するグラフである。
本開示に従って、また以下にさらに詳述するように、消化管、およびより具体的には、消化管上皮中でのナトリウムイオン(Na+)および水素イオン(H+)のNHE媒介性アンチポートの阻害は、体液貯留および／もしくは塩分過負荷と関連するか、もしくはそれにより引き起こされ得る様々な障害、ならびに／または心不全(特に、鬱血性心不全)、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、および／もしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト誘導性体液貯留などの障害の治療に対する強力な手法であることが見出された。より具体的には、消化管中でのナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートの阻害が、ナトリウムの糞便中排泄を増加させ、ナトリウムおよび体液の全身レベルを効率的に低下させることが見出された。これは、順に、例えば、CHF、ESRD/CKDおよび／または肝疾患を患う患者の臨床状態を改善する。さらに、必要に応じて、そのような治療を、例えば、液体吸収ポリマーなどの他の有益な化合物または組成物の同時投与により増強することができることも見出された。液体吸収ポリマーは同時投与されたNHE阻害剤の作用機構を遮断しないか、またはさもなければ負に妨害しないため、それを最適に選択することができる。
さらに、および以下にさらに詳述するように、消化管、およびより具体的には、消化管上皮中でのナトリウムイオン(Na+)および水素イオン(H+)のNHE媒介性アンチポートの阻害は、体液貯留および／もしくは塩分過負荷と関連するか、もしくはそれにより引き起こされ得る高血圧の治療に対する強力な手法であることがさらに見出された。より具体的には、消化管中でのナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートの阻害が、ナトリウムの糞便中排泄を増加させ、ナトリウムおよび体液の全身レベルを効率的に低下させることが見出された。これは、順に、高血圧を患う患者の臨床状態を改善する。必要に応じて、そのような治療を、例えば、液体吸収ポリマーなどの他の有益な化合物または組成物の同時投与により増強することができる。液体吸収ポリマーは同時投与されたNHE阻害剤の作用機構および／もしくは高血圧を遮断しないか、またはさもなければ負に妨害しないため、それを最適に選択することができる。
さらに、および以下にさらに詳述するように、消化管、およびより具体的には、消化管上皮中でのナトリウムイオン(Na+)および水素イオン(H+)のNHE媒介性アンチポートの阻害は、消化管障害と関連する疼痛の治療もしくは緩和、およびより具体的には、消化管における好適な体液分泌の回復ならびに便秘状態で遭遇する病状の改善などの、様々な消化管障害の治療に対する強力な手法であることがさらに見出された。出願人は、ナトリウムイオン再吸収を遮断することにより、本発明の化合物は、消化管、特に、体液分泌／吸収が、一般的に、高い程度の糞便脱水、低い胃腸運動、および／または遅延通過時間をもたらす便秘状態および消化器不快感をもたらすように変化する状況での体液恒常性を回復することをさらに認識している。必要に応じて、そのような治療を、例えば、液体吸収ポリマーなどの他の有益な化合物または組成物の同時投与により増強することができることがさらに見出された。液体吸収ポリマーは同時投与されたNHE阻害剤の作用機構を遮断しないか、またはさもなければ負に妨害しないため、それを最適に選択することができる。
体内の他の器官または組織でのNHEの存在に起因して、本開示の方法は、望ましくは高度に選択的であるか、または局在化し、かくして、他の組織または器官に曝露されることなく実質的に消化管において作用する化合物および組成物の使用を用いる。このように、任意の全身作用を最小化することができる(それらが的確であるにしろ、的外れであるにしろ)。従って、本明細書で用いられるように、および本明細書の他の場所にさらに詳述されるように、「消化管において実質的に活性」とは、一般的には、実質的に全身的に生体利用不可能であり、ならびに／または上皮細胞層、およびより具体的には、消化(GI)管上皮に対して実質的に不透過性である化合物を指すことに留意すべきである。さらに、本明細書で用いられるように、および本明細書の他の場所にさらに詳述されるように、「実質的に不透過性である」とは、より具体的には、上皮細胞層、およびより具体的には、消化管上皮(または上皮層)に不透過性である化合物を包含することに留意すべきである。「消化管上皮」とは、消化管の内部表面を覆う膜組織を指す。従って、実質的に不透過性であることにより、化合物は、消化管上皮を通過して輸送され、かくして、他の内部器官(例えば、脳、心臓、肝臓など)と接触する非常に限られた能力を有する。化合物を消化管上皮を通過して輸送することができる典型的な機構は、細胞間移動(頂端膜と側底膜の両方を通過する受動的もしくは能動的輸送により媒介される、細胞を通過する物質移動)による、および／または物質が、通常は「密着結合」として知られる高度に限定的な構造を介して、上皮細胞間で移動する傍細胞移動によるものである。
従って、本開示の化合物は吸収されなくてもよく、かくして、本質的には全く全身的に生体利用可能ではないか(例えば、消化管上皮に全く透過しない)、またはそれらは血清中で化合物の検出可能な濃度を示さない。あるいは、前記化合物は、(i)投与される化合物の約20％未満(例えば、約15％、約10％、もしくはさらには約5％未満、および例えば、約0.5％、もしくは1％以上)の、上皮細胞層、およびより具体的には、消化管上皮へのいくらかの検出可能な透過性を示すが、初回通過代謝を介して肝臓(すなわち、肝抽出)中で迅速に消失してもよい；ならびに／または(ii)投与される化合物の約20％未満(例えば、約15％、約10％、もしくはさらには約5％未満、および例えば、約0.5％、もしくは1％以上)の、上皮細胞層、およびより具体的には、消化管上皮へのいくらかの検出可能な透過性を示すが、腎臓(すなわち、腎抽出)中で迅速に消失してもよい。
これに関して、本明細書で用いられる「実質的に全身的に生体利用不可能である」とは、一般的には、化合物の経口投与後に、動物またはヒトの全身循環において化合物を検出することができないことを指すことにさらに留意すべきである。生体利用可能である化合物については、それは消化管上皮を通過して輸送され(すなわち、上記で定義されたように実質的に透過性である)、肝臓の門脈循環を介して輸送され、肝臓中での実質的な代謝を回避し、次いで、全身循環に輸送されるはずである。
本明細書の他の場所にさらに詳述されるように、本明細書に記載のナトリウムおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートに対する阻害効果を示す小分子を、改変または官能化して、例えば、最終化合物が、(i)その塩形態で約500ダルトン(Da)を超える分子量(例えば、約1000 Da、約2500 Da、約5000 Da、もしくはさらに約10000 Da)を有する；ならびに／または(ii)少なくとも約10個の自由回転可能な結合(例えば、約10個、約15個もしくはさらには約20個)を有する；ならびに／または(iii)例えば、化合物の疎水性を増加させる(例えば、十分な、もしくは好適な長さの炭化水素鎖を挿入するか、もしくは導入する)ことにより、少なくとも約105のMoriguchi分配係数(もしくは少なくとも約5のlog P)、またはあるいは、10未満のMoriguchi分配係数(もしくはあるいは、約1未満、もしくは約0未満のlog P)を有する；ならびに／または(iv)約5、約10、もしくは約15個を超える数の水素結合供与体を有する；ならびに／または(v)約5、約10、もしくは約15個を超える数の水素結合受容体を有する；ならびに／または(vi)約5、約10、もしくは約15個を超える総数の水素結合供与体および受容体を有する；ならびに／または(vii)例えば、十分に疎水性の官能基(例えば、ポリアルキレンエーテルもしくはポリオールもしくはホスホナート、スルホナート、カルボキシレート、アミン、四級アミンなどのイオン性基、化合物tPSAにも寄与する水素結合供与体／受容体基を挿入もしくは導入することにより、約100Å2、約120Å2、約130Å2、もしくは約140Å2を超える、およびいくつかの例においては、約150Å2、約200Å2、約250Å2、約270Å2、約300Å2、約400Å2、もしくはさらには約500Å2を超える位相幾何学的極性表面積(tPSA)を有することを確保することにより、それらを消化管中で「実質的に活性である」(または消化管に対して「実質的に不透過性である」および／もしくは消化管から「実質的に全身的に生体利用不可能である」)ようにすることができる。
NHE阻害小分子を構造的に改変するか、または官能化するための上記方法の1つ以上を用いて、該化合物を実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にするように、本開示の方法における使用にとって好適な化合物を調製することができる；すなわち、記載された例示的物理特性の1つ以上を、NHE阻害小分子中に「遺伝子操作」して、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害する活性を有する領域または部分をその中に依然として有しながら、得られる化合物を実質的に不透過性にするか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能にするか、またはより一般的には、消化管において実質的に活性であるようにすることができる。
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、本開示のNHE阻害剤(例えば、NHE-3、-2および／もしくは-8)は、異なり、ユニークな機構を介して作用し、体液およびイオンの分泌の増加を刺激するよりもむしろ、消化管中での体液およびイオンの貯留(および糞便中排泄の刺激)を引き起こすと考えられる。例えば、ルビプロストン(Amitiza(登録商標)Sucampo/Takeda)は、2型塩化物チャンネル(ClC-2)を活性化し、消化管の漿膜から粘膜側への塩化物に富む体液分泌を増加させる二環式脂肪酸プロスタグランジンE1類似体である(例えば、Pharmacological Reviews for Amitiza(登録商標)、NDA packageを参照されたい)。リナクロチド(MD-1100アセテート、Microbia/Forest Labs)は、内因性ホルモン、グアニリンの14アミノ酸のペプチド類似体であり、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)を間接的に活性化し、それによって消化管中への体液および電解質の分泌を誘導する(例えば、Liら、J. Exp. Med., vol. 202 (2005), pp. 975-986を参照されたい)。本開示に記載の実質的に不透過性のNHE阻害剤は、分泌を促進するよりもむしろ、塩分および体液の再取込みを阻害するように働く。消化管は毎日約9リットルの体液と約800 meqのNaを処理するため、NHE阻害は実質的な量の全身の体液およびナトリウムの除去を可能にし、浮腫を再吸収し、CHF症状を解決することができると予測される。
I. 実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物
A. 一般構造
一般的に言えば、本開示は、例えば、本開示に従って改変または官能化して、化合物全体が消化管において実質的に活性であるように、その物理化学的特性を変化させることができる公知のNHE阻害剤などの、一価もしくは多価であってよく、NHE阻害剤として有効であるか、もしくは活性であり、消化管において実質的に活性であり、およびより具体的には、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能である、本質的に任意の小分子を包含する。しかしながら、特に、本開示は、NHE-3、NHE-2および／またはNHE-8阻害剤として有効であるか、または活性である一価または多価化合物を包含する。
従って、本開示の化合物を、式(I)：
Figure 0005805802
(式中、(i)NHEはNHE阻害小分子であり、(ii)ZはNHE阻害小分子への結合のためにその上に少なくとも1個の部位を有する部分である)
により一般的に表すことができ、得られるNHE-Z分子は、それを実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にする全体の物理化学的特性を有する。NHE阻害小分子は、一般的にはヘテロ原子含有部分と、それに直接的もしくは間接的に結合した環式もしくは複素環式足場もしくは支持体部分とを含む。特に、NHE阻害剤であると現在まで報告された小分子の構造の試験は、以下にさらに例示するように、多くが、典型的には、置換グアニジニル部分および置換複素環式部分(例えば、窒素含有複素環式部分)から選択される、ナトリウム原子もしくはナトリウムイオン模倣物質として作用することができるヘテロ原子含有部分に直接的もしくは間接的に結合した環式もしくは複素環式支持体もしくは足場(例えば、アシル部分もしくはヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル部分、例えば、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニル部分による)を含むことを示唆している。必要に応じて、ヘテロ原子含有部分を、前記足場または支持体部分と融合させて、融合二環式構造を形成させ、および／またはそれは生理的pHで正の電荷を形成することができる。
これに関して、ナトリウム原子またはイオン模倣物質として作用することができるヘテロ原子含有部分は必要に応じて正電荷を形成してもよいが、これは、化合物全体が正味の正電荷を有するか、またはその中に単一の正荷電部分のみを有することが必要であると理解または解釈されるべきではないことに留意すべきである。むしろ、様々な実施形態において、前記化合物は荷電部分を有さないか、またはそれはその中に複数の荷電部分を有してもよい(正電荷、負電荷、もしくはその組合せを有してもよく、化合物は、例えば、両性イオンである)。さらに、化合物全体が正味の中性電荷、正味の正電荷(例えば、+1、+2、+3など)、または正味の負電荷(例えば、-1、-2、-3など)を有してもよい。
Z部分の導入がNHE阻害活性に有意に有害に影響しないという条件で、Z部分を、NHE小分子の上、または中の本質的には任意の位置に結合させることができる、特に、(i)足場もしくは支持体部分に結合させる、(ii)ヘテロ原子含有部分の上、もしくは中の位置に結合させる、および／または(iii)足場をヘテロ原子含有部分に連結するスペーサー部分の上、もしくは中の位置に結合させることができる。1つの特定の実施形態においては、Zは、NHE小分子に結合した(例えば、足場もしくはスペーサー部分に結合した)オリゴマー、デンドリマーもしくはポリマーの形態にあってもよく、またはあるいは、Zは、複数のNHE小分子を一緒に連結し、従って、NHE阻害化合物全体(すなわち、NHE-Z化合物)が実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能であるように、全て本明細書に記載のように、(i)NHE-Z分子の全体の分子量および／もしくは極性表面積；ならびに／または(ii)NHE-Z分子中の自由回転可能な結合の数；ならびに／または(iii)NHE-Z分子中の水素結合供与体および／もしくは受容体の数；ならびに／または(iv)少なくとも約5(またはあるいは、1未満、もしくはさらに約0)の値に対するNHE-Z分子のLog P値を増加させるように作用するリンカーの形態にあってもよい。
本開示は、より特には、そのような実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、またはその製薬上の塩であって、式(II)：
Figure 0005805802
(式中、(i)Zは、上記で定義されたように、得られるNHE-Z分子が、それを実質的に不透過性にするか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能にする全体の物理化学特性を有するような、NHE阻害小分子に結合したか、もしくはその中に組入れられた部分であり；(ii)Bは、NHE阻害小分子のヘテロ原子含有部分であり、1つの特定の実施形態においては、必要に応じて、足場部分と融合させて、融合二環式構造を形成してもよい、置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され；(iii)足場は、ヘテロ原子含有部分(例えば、置換グアニジニル部分もしくは置換複素環部分)、Bに直接的もしくは間接的に結合し、必要に応じて、1個以上のさらなるヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル部分で置換された環式または複素環式部分であり；(iv)Xは、Bと足場とを連結する、置換もしくは非置換ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル部分、および特に、置換もしくは非置換C1-C7ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル(例えば、C1-C7アルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニル)、および置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、環式もしくは複素環式部分(例えば、C4-C7環式もしくは複素環式部分)からなる群より選択される結合またはスペーサー部分であり；ならびに(v)DおよびEは、それぞれ独立に1、2以上の値を有する整数である)
の構造を有する、前記化合物に関する。
1以上の特定の実施形態においては、以下でさらに例示されるように、Bを、グアニジニル部分または置換シクロブテンジオン、置換イミダゾール、置換チアゾール、置換オキサジアゾール、置換ピラゾール、もしくは置換アミンからなる群より選択されるグアニジニルバイオイソスターである部分から選択することができる。より具体的には、Bを、グアニジニル、アシルグアニジニル、スルホニルグアニジニル、またはグアニジンバイオイソスター、例えば、シクロブテンジオン、置換もしくは非置換5-もしくは6員複素環、例えば、置換もしくは非置換イミダゾール、アミノイミダゾール、アルキルイミジゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、アルキルチオイミダゾール、または必要に応じて、生理的pHで、正に帯電するようになるか、もしくはアミン(例えば、三次アミン)、アルキルアミンなどのナトリウム模倣物質として機能し得る他の官能基から選択することができる。1つの特定の好ましい実施形態においては、Bは、必要に応じて、生理的pHで正に帯電するようになり、ナトリウム模倣物質として機能することができる置換グアニジニル部分または置換複素環部分である。1つの例示的な実施形態においては、本開示の化合物(またはより具体的には、例示されるようなその製薬上許容し得るHCl塩)は、式(III)：
Figure 0005805802
(式中、必要に応じて、Zを、NHE阻害小分子上のいくつかの部位のうちのいずれか1つに結合させてもよく、さらに芳香環上のR1、R2およびR3置換基は本明細書の他の場所、および／もしくはあらゆる関連し、一貫した目的で参照によりその内容全体が参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,399,824号に詳述される通りである)
の構造を有してもよい。
しかしながら、これに関して、本開示の実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物は、本開示の範囲から逸脱しない、上記に例示されたもの以外の構造を有してもよいことに留意すべきである。例えば、様々な代替的実施形態においては、グアニジン部分の末端窒素原子の一方または両方を、1個以上の置換基で置換してもよく、および／または改変もしくは官能化部分Zを、一般的に以下に提供される構造：
Figure 0005805802
にさらに例示されるような、(i)足場、(ii)スペーサーX、または(iii)ヘテロ原子含有部分Ｂを用いてNHE阻害化合物に結合させることができる。
これに関して、本明細書で用いられる「バイオイソスター」とは、一般的には、順に、この例においては、再度、グアニジン部分と類似するその所与の部分に生物学的特性を付与する、グアニジン部分と類似する物理的および化学的特性を有する部分を指すことにさらに留意すべきである(例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするAhmad, S.ら、Aminoimidazoles as Bioisosteres of Acylguanidines: Novel, Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger Isoform-1, Boorganic & Med. Chem. Lett., pp. 177-180 (2004)を参照されたい)。
以下にさらに詳述するように、好適な出発材料として役立ち得る既知のNHE阻害小分子またはケモタイプ(小分子を実質的に不透過性にするか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能にするための改変もしくは官能化のため、ならびに／または例えば、液体吸収ポリマーと組合わせた医薬調製物中で用いられる)を、一般的には、例えば、
Figure 0005805802
(式中、末端の環(もしくは、非アシルグアニジンの場合、「R」)は足場もしくは支持体部分であり；グアニジン部分(もしくは置換複素環、およびより具体的には、非グアニジン阻害剤の場合、ピペリジン環)はBであり；ならびにXはアシル部分、もしくは-A-B-アシル-部分(もしくは非アシルグアニジンおよび非グアニジン阻害剤の場合、結合)である)
などの、いくつかのサブセットに体系化することができる(例えば、Lang, H. J., “Chemistry of NHE Inhibitors” in The Sodium-Hydrogen Exchanger, Harmazyn, M., Avkiran, M.およびFliegel, L.(編)、Kluwer Academic Publishers 2003を参照されたい；また、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするB. Masereelら、An Overview of Inhibitors of Na+ / H+ Exchanger, European J. of Med. Chem., 38, pp. 547-554 (2003)も参照されたい)。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、生理的pHで、グアニジン基、またはアシルグアニジン基、または荷電グアニジンもしくはアシルグアニジン基(または、非グアニジン阻害剤の場合、限定されるものではないが、ピペリジン環中のプロトン化窒素原子などの、複素環もしくはグアニジニル官能基の分子相互作用を複製することができる他の官能基)が交換器またはアンチポーターの結合部位でナトリウムを模倣することができることが提唱されている(例えば、Vigne, P.; Frelin, C.; Lazdunski, M. J. Biol. Chem. 1982, 257, 9394を参照されたい)。
ヘテロ原子含有部分は正電荷を形成することができるが、これは、化合物全体が正味の正電荷を有するか、もしくはその中に単一の正荷電部分のみを有すること、またはさらにその中のヘテロ原子含有部分が全ての例において正電荷を形成することができることが必要であることを理解または解釈すべきである。むしろ、様々な代替的実施形態においては、前記化合物はその中に荷電部分を有さないか、またはそれはその中に複数の荷電部分(正電荷、負電荷、もしくはその組合せを有してもよい)を有してもよい。さらに、化合物全体が正味の中性電荷、正味の正電荷、または正味の負電荷を有してもよいことが理解されるべきである。
これに関して、上記、または本明細書の他の場所に引用された米国特許および米国特許出願公開は、あらゆる関連し、一貫した目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
上記、および本明細書の他の場所に例示された構造に加えて、グアニジンまたはアシルグアニジンのバイオイソスター置換を用いることもできることに留意すべきである。現在まで同定された潜在的に実行可能なバイオイソスター「グアニジン置換体」は、グアニジンまたはアシルグアニジンのものと類似する供与体／受容体およびpKaパターンを有する5または6員複素環を有し(例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする、Ahmad, S.ら、Aminoimidazoles as Bioisosteres of Acylguanidines: Novel, Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger Isoform-1, Boorganic & Med. Chem. Lett., pp. 177-180 (2004)を参照されたい)、以下に例示するもの：
Figure 0005805802
が挙げられる。上記のバイオイソスターの実施形態(すなわち、上記の構造群)は、式(II)の構造中の「B」に対応し、その中の壊れた結合は、本明細書に示されない式(III)中のZに結合する「X」(例えば、アシル部分、またはあるいは、バイオイソスターを足場に連結する結合)に結合する。
本明細書に例示される多くの構造において、様々な連結または結合は全て、例ごとに示されるわけではないことに留意すべきである。例えば、上記に例示される1種以上の構造において、NHE阻害小分子と改変もしくは官能化部分Zとの間の結合または接続は常に示されるわけではない。しかしながら、これを限定的な意味で見なすべきではない。むしろ、得られるNHE-Z分子が使用にとって好適である(すなわち、消化管において実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能である)ように、NHE阻害小分子を、いくつかの方法で(例えば、いくつかの種類の結合もしくはリンカーによる)結合または接続すると理解されるべきである。あるいは、例えば、グアニジン部分と足場との間に配置することなどにより、ZをNHE阻害小分子中に組入れることができる。
さらに、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害化合物、ならびに／またはそれらを実質的に不透過性にするか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能にするために本開示に従って改変もしくは官能化するのに好適なNHE阻害小分子のためのいくつかの構造が提供されることに留意すべきである。多数の構造に起因して、様々な識別子(例えば、鎖もしくは環中の原子識別子、環もしくは鎖上の置換基のための識別子など)を2回以上用いることができる。従って、ある構造中の識別子は、具体的に記述しない限り、異なる構造中で同じ意味を有すると仮定すべきである(例えば、ある構造中の「R1」は、別の構造における「R1」と同じであってもなくてもよい)。さらに、本明細書の以下にさらに例示される1個以上の構造において、その中の1個以上の識別子などの構造の特異的詳細を、内容があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に特異的に組入れられるものとする、引用される参考文献において提供することができる。
B. 例示的小分子の実施形態
一般的には、本開示の実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物を、NHE活性を阻害するが、不透過性を欠く(すなわち、実質的に不透過性でない)と既に報告または同定された小分子などのNHE活性を阻害する能力を有する本質的には任意の小分子から誘導または調製することができる。1つの特に好ましい実施形態においては、本開示の様々な方法において用いられる化合物を、NHE-3、-2および／または-8アイソフォームを阻害する小分子から誘導または調製することができる。現在まで、かなりの量の仕事が、NHE-1阻害を示す小分子の研究に向けられてきたが、例えば、NHE-3阻害を示す小分子の研究にはあまり向けられてこなかった。本開示は一般的には実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物に関するが、NHE-3、-2および／または-8阻害を示す実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能である化合物が特に興味深い。しかしながら、好適な出発点は既知のNHE-3、-2および／または-8阻害小分子の改変であってよいことが想定されるが、NHE-1などの他のNHEサブタイプの阻害について同定された小分子も興味深く、NHE-3、-2、および／または-8サブタイプアンチポーターに対する選択性および有効性のために最適化することができる。
本開示の実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物を調製するための使用にとって好適な(すなわち、本開示に従う改変もしくは官能化にとって好適な)小分子としては、以下に例示されるものが挙げられる。これに関して、Zへの結合または連結(すなわち、小分子を実質的に不透過性にするか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能にする改変または官能化)が具体的に示されることに留意すべきである。前記のように、Z部分を、得られる化合物が目的のNHEアンチポートを効率的に阻害する能力を妨害しない(例えば、立体的に妨害しない)本質的には任意の部位もしくは位置で前記小分子に結合するか、またはその中に含有させることができる。より具体的には、ZをNHE阻害小分子、Z上の本質的に任意の部位に結合させ、例えば、Z部分の導入部位がそのNHE阻害活性に実質的に有害に影響しないという条件で、その上に最初に、もしくは元々存在し、以下に例示される置換基の全部または一部を置換することができる。しかしながら、1つの特定の実施形態においては、結合または連結は、Zから、ナトリウムイオン模倣物質として効率的に作用する得られる化合物中に存在する原子(例えば、生理的pH条件下で陽イオンを形成することができる原子)からできるだけ遠くの結合点(例えば、介入する原子もしくは結合の数に基づく)を効率的に配置する小分子上の部位に伸長する。好ましい実施形態においては、結合または連結は、Zから、足場として役立つ、小分子内の環、およびより好ましくは、芳香環中の部位に伸長するであろう。
前記を考慮すれば、1つの特定の実施形態においては、その内容全体(および特に、その中の本文1〜2頁)があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許出願第2005/0054705号に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は、引用された特許出願(その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする)に定義される。1つの特に好ましい実施形態においては、R6およびR7はハロゲン(例えば、Cl)であり、R5は低級アルキル(例えば、CH3)であり、R1-R4はHであり、該化合物は、例えば、構造：
Figure 0005805802
を有する。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の1〜2頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の49頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の118〜120頁および175〜177頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の129〜131頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする(これに関して、上記に例示された構造内の置換基Zは、本開示に従って、得られる「NHE-Z」分子を効率的に実質的に不透過性にするためにNHE阻害小分子に結合させた部分Zと混同すべきではないことに留意すべきである)。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の127〜129頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする(これに関して、上記に例示された構造内の置換基Zは、本開示に従って、得られる「NHE-Z」分子を効率的に実質的に不透過性にするためにNHE阻害小分子に結合させた部分Zと混同すべきではないことに留意すべきである)。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の134〜137頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の31〜32および137〜139頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の37〜45頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする(これに関して、上記に例示された構造内の置換基Zは、本開示に従って、得られる「NHE-Z」分子を効率的に実質的に不透過性にするためにNHE阻害小分子に結合させた部分Zと混同すべきではないことに留意すべきである)。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の100〜102頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする(式中、特に、波形の結合は可変的長さ、またはその中の可変数の原子を示す)。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の90〜91頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の1段目、10〜55行目)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、米国特許第5,900,436号(または欧州特許第0822182 B1号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の35〜47頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の154〜155頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の132〜133頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、その中の58〜65および141〜148頁)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、カナダ国特許出願第2,241,531号(または国際特許出願第WO 97/24113号)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする(これに関して、上記に例示された構造内の置換基Zは、本開示に従って、得られる「NHE-Z」分子を効率的に実質的に不透過性にするためにNHE阻害小分子に結合させた部分Zと混同すべきではないことに留意すべきである)。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体(および特に、第6,911,453号の1〜7および46段目ならびに第6,703,405号の14〜15段目の本文)があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、米国特許第6,911,453号および第6,703,405号に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。上記構造内にある特に好ましい小分子を以下にさらに例示する(例えば、内容全体が参照により具体的に本明細書に組入れられるものとする6,911,453号特許の実施例1を参照されたい)：
Figure 0005805802
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする、米国特許公開第2004/0039001号、第2004/0224965号、第2005/0113396号に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数は上記で、および／または1つ以上の引用された特許出願に定義され、その詳細は参照により、および／または上記で例示されるように本明細書に組入れられるものとする(式中、壊れた結合は、融合複素環へのY部分のための結合点を示す)。特に、様々な実施形態においては、XとYの組合せは以下の通りであってよい：
Figure 0005805802
上記構造の特に好ましい実施形態においては、前記小分子は、一般構造：
Figure 0005805802
(式中、R1、R2およびR3は同じか、または異なっていてもよいが、好ましくは異なり、H、NR'R''(式中、R'およびR''はHおよびヒドロカルビル、例えば、本明細書の他の場所に定義される低級アルキルから独立に選択される)ならびに構造：
Figure 0005805802
から独立に選択される)
を有する。
上記構造のより特に好ましい実施形態においては、上記構造内にある小分子を、以下にさらに例示する(例えば、内容全体が参照により具体的に本明細書に組入れられるものとする、2005/0020612号特許出願の5頁の化合物I1を参照されたい)：
Figure 0005805802
別の特に好ましい実施形態においては、内容全体(および特に、その中の実施例1の本文)があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,399,824号に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって特に好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造において、Rを、好ましくは、Hおよび(CH3)2NCH2CH2-から選択することができるが、様々な実施形態においてはHが特に好ましい。
さらに別の特定の実施形態においては、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,005,010号(および特に、その中の1〜3段目)および／または米国特許第6,166,002号(および特に、その中の1〜3段目)に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数(「R」)は、引用された特許出願に定義されており、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特に好ましい実施形態においては、内容全体(および特に、その中の実施例1の本文)があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許出願第2008/0194621号に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって特に好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
この構造中の変数(「R1」、「R2」および「R3」)は上記に、および／または引用された特許出願に定義された通りであり、その詳細は参照により本明細書に組入れられるものとする。
さらに別の特に好ましい実施形態においては、内容全体(および特に、その中の実施例36の本文)があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許出願第2007/0225323号に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって特に好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
さらに別の特に好ましい実施形態においては、内容全体(および特に、その中の実施例35の本文)があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,911,453号に開示された以下の小分子は、本開示に従う使用または改変にとって特に好適であってよい(例えば、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、Zを含有するように結合または改変する)。
Figure 0005805802
本開示の1つの特に好ましい実施形態においては、前記小分子を、
Figure 0005805802
からなる群より選択することができる。これらの構造において、結合または連結(示さず)は、例えば、コアと、アミン置換芳香環(第1の構造)、それが結合した複素環もしくは芳香環、またはあるいは、クロロ置換芳香環(第2の構造)、またはジフルオロ置換芳香環もしくはスルホンアミド置換芳香環(第3の構造)との間に伸長してもよい。
C. 例示的小分子の選択性
以下に示されるのは、様々なNHE阻害小分子の例と、NHE-1、-2および-3アイソフォームにわたるその選択性である(例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするB. Masereelら、An Overview of Inhibitors of Na+ / H+ Exchanger, European J. of Med. Chem., 38, pp. 547-554 (2003)を参照されたい)。これらの小分子の多くはNHE-1阻害剤として最適化されており、これはそれに関するその選択性に反映されている(サブタイプ1のIC50はサブタイプ3よりも有意に強力である(数値的に低い))。しかしながら、表1に記載のデータは、NHE-3活性を、元々異なるアイソフォームに対して最適化された阻害剤シリーズに遺伝子操作することができることを示唆している。例えば、アミロリドは弱いNHE-3阻害剤であり、試験した最も高い濃度(IC50 > 100μM)でこのアンチポーターに対して不活性であった；しかしながら、DMAおよびEIPAなどのこの化合物の類似体は、それぞれ、14および2.4μMのNHE-3のIC50を有する。シナモイルグアニジンS-2120は、NHE-3よりもNHE-1に対して500倍以上活性が高い；しかしながら、この選択性は、位置異性体S-3226においては逆転する。かくして、別のアンチポーターアイソフォームに対する効能について最適化された化合物シリーズ中にNHE-3選択性を遺伝子操作することができる；すなわち、当業界で例示される阻害剤クラスを、NHE-3(またはあるいは、NHE-2および／もしくはNHE-8)に対する活性および選択性について好適に改変し、ならびに実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能になるように改変することができる。
Figure 0005805802
Figure 0005805802
上記のように、上記のものなどの本明細書に開示されるNHE阻害小分子を、それらが実質的に不透過性になるか、または実質的に全身的に生体利用不可能になるように有利に改変することができる。本明細書に記載の化合物は、従って、消化管または消化管内腔、および1つの特定の実施形態においては、結腸に効率的に局在化する。様々なNHEアイソフォームが多くの異なる内部器官(例えば、脳、心臓、肝臓など)に認められるため、全身作用を最小化または排除する(すなわち、そのような器官のこれらの化合物への曝露を防止するか、または有意に制限する)には、小腸内腔でのNHE阻害剤の局在化が望ましい。従って、本開示は、消化管において実質的に全身的に生体利用不可能であり、より具体的には、以下にさらに説明するように、腸上皮に対して実質的に全身的に不透過性である、NHE阻害剤、ならびに特に、NHE-3、-2および／または-8阻害剤を提供する。
D. 好ましい実施形態
本開示の1つ以上の特に好ましい実施形態においては、「NHE-Z」分子は一価である；すなわち、該分子はナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するように効率的に作用する1個の部分を含む。そのような実施形態においては、NHE-Z分子を、例えば、下記式(IV)、(V)、(VI)または(VII)：
Figure 0005805802
(式中、R1、R2、R3、R5およびR9は各々、H、ハロゲン(例えば、Cl)、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HもしくはZ(式中、Zは置換もしくは非置換ヘテロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールから選択され、その上の置換基はヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボキシレート、ホスホナート、スルホナート、およびグアニジンから選択される)から独立に選択される)から独立に選択され；R4は、H、C1-C7アルキルもしくはZ(式中、Zは置換もしくは非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールから選択され、その上の置換基はヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボキシレート、ホスホナート、スルホナート、およびグアニジンから選択される)から選択され；R6は存在しないか、もしくはHおよびC1-C7アルキルから選択され；ならびにAr1およびAr2は独立に、芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の1個以上の炭素原子はN、OもしくはS原子で置換される)である)；
Figure 0005805802
(式中、R1、R2、R3、およびR5は、H、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HもしくはZ(式中、Zは置換もしくは非置換ヘテロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールから選択され、その上の置換基は、複素環リンカーにより環Ar1に連結されていてもよいヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボキシレート、ホスホナート、スルホナート、およびグアニジンから選択される)から独立に選択される)から独立に選択され；R4およびR12はHおよびR7(式中、R7は上記で定義された通りである)から独立に選択され；R10およびR11は、存在する場合、HおよびC1-C7アルキルから独立に選択され；ならびにAr1およびAr2は独立に芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の1個以上の炭素原子はN、OもしくはS原子で置換される)である)：
Figure 0005805802
(式中、それぞれのXは、同じか、もしくは異なっていてもよいハロゲン原子であり；R1は-SO2-NR7R8、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HもしくはZ(式中、Zは置換もしくは非置換ヘテロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールから選択され、その上の置換基は、ヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボキシレート、ホスホナート、スルホナート、およびグアニジンから選択される)から独立に選択される)から選択され；R3はHもしくはR7(式中、R7は上記の通りである)から選択され；R13は置換もしくは非置換C1-C8アルキルから選択され；R2およびR12はHもしくはR7(式中、R7は上記の通りである)から独立に選択され；R10およびR11は、存在する場合、HおよびC1-C7アルキルから独立に選択され；Ar1は芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の1個以上の炭素原子はN、OもしくはS原子で置換される)であり；ならびにAr2は芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の1個以上の炭素原子はN、OもしくはS原子で置換される)である)
の構造のうちの1個から選択することができる。
式(V)の構造に関する1つの特定の実施形態においては、R1、R2およびR3のうちの1個を環Ar1に、および／またはR5を環Ar2に、構造：
Figure 0005805802
(式中、Rはそれに結合したR1、R2、R3またはR5である)
を有する複素環リンカーにより連結する。
別の特定の実施形態においては、本開示のNHE-Z分子は、式(IV)：
Figure 0005805802
(式中、R1、R2、R3、R5およびR9はそれぞれ、H、ハロゲン、NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HもしくはZ(式中、Zは置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、もしくはポリオールおよび／または置換もしくは非置換ポリアルキレングリコール(式中、その上の置換基はホスフィナート、ホスホナート、ホスホンアミダート、ホスフェート、ホスホチオエートおよびホスホノジチオエートからなる群より選択される)から選択される)から独立に選択される；R4はHもしくはZ(式中、Zは置換もしくは非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオール(式中、その上の置換基はヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボキシレート、ホスホナート、スルホナート、およびグアニジンから選択される)である)から選択され；R6は-HおよびC1-C7アルキルから選択され；ならびに、Ar1およびAr2は独立に芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の1個以上の炭素原子はN、OもしくはS原子で置換される)である)
の構造を有してもよい。
さらに、またはあるいは、上記に例示された化合物の1つ以上の実施形態においては、前記化合物は必要に応じて、少なくとも約100Å2、約150Å2、約200Å2、約250Å2、約270Å2以上のtPSAおよび／または少なくとも約710 Daの分子量を有してもよい。
II. 多価構造：大分子とオリゴマー
A. 一般構造
上記のように、本開示の化合物は、その物理化学的特性(部分Zの結合もしくは含有による)およびより具体的には、NHE-Z分子の物理化学的特性を変化させるように構造的に改変もしくは官能化され、かくして、それを実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にするNHE阻害小分子を含む。1つの特定の実施形態において、および本明細書の他の場所にさらに詳述されるように、NHE-Z化合物は多価(すなわち、オリゴマー、デンドリマーもしくはポリマー部分)であってよく、ここで、Zをこの実施形態においては「コア」と一般的に呼ぶことができ、NHE阻害小分子を、直接的もしくは間接的に(連結部分を用いて)それに結合することができ、多価化合物は、例えば、下記式(VIII)、(IX)および(X)：
Figure 0005805802
(式中、コア(またはZ)およびNHEは上記で定義された通りであり；Lは本明細書の以下の他の場所にさらに定義される結合またはリンカーであり、ならびにEおよびnは両方とも2以上の整数である)
の一般構造のうちの1個を有する。しかしながら、様々な代替的実施形態においては、NHE阻害小分子を、同じか、または異なっていてもよい一連のリンカーLにより接続または結合された、同じか、または異なっていてもよい複数のNHE阻害小分子からポリマー構造を形成させることにより、実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にすることができ、該化合物は、例えば、式(XI)：
Figure 0005805802
(式中、コア(またはZ)およびNHEは上記で定義された通りであり；Lは、本明細書の以下の他の場所にさらに定義される結合またはリンカーであり、ならびにmは0または1以上の整数である)
の構造を有する。この実施形態においては、NHE阻害小分子の物理化学的特性、および特に分子量または極性表面積を、一連のNHE阻害小分子を一緒に連結して、それらを実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にすることにより改変する(例えば、増加させる)。これらの、またはさらなる代替的実施形態においては、多価化合物は、例えば、Zまたはコアが、複数のNHE阻害小分子に結合した(例えば、リンカーを用いて)主鎖であるダイマー、オリゴマーまたはポリマー形態にあってよい。そのような化合物は、例えば、式(XIIA)または(XIIB)：
Figure 0005805802
Figure 0005805802
(式中、Lは連結部分であり；NHEはNHE阻害小分子であり、それぞれのNHEは上記の通り、および本明細書の以後にさらに詳述される通りであり；ならびにnは0でない整数(すなわち、1以上の整数)である)
の構造を有してもよい。
コア部分は、結合またはリンカー、Lを介して、NHE阻害小分子が結合した、および好ましくは共有結合した1個以上の結合部位を有する。コア部分は、一般的には、化合物全体を実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にするのに役立つ任意のもの(例えば、原子、小分子など)であってよいが、1つ以上の好ましい実施形態においては、それぞれ、Lのため(およびかくして、NHE阻害小分子のため)の2個以上の結合部位を有する、オリゴマー、デンドリマー、またはポリマー部分である。コアとNHE阻害小分子の組合せ(すなわち、「NHE-Z」分子)は、化合物全体を実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にすることができる物理化学的特性を有してもよい。
これに関して、式(XIIA)および(XIIB)中の反復単位は、一般的には、必要に応じて、本明細書に記載の方法により製造することができる、様々なポリマー形態の反復単位を包含することに留意すべきである。それぞれのポリマー、またはより一般的な多価の実施形態においては、それぞれの反復単位が同じか、または異なっていてもよく、順に、存在する場合、同じか、または異なっていてもよいリンカーによりNHE阻害小分子に連結されていてもよいことに留意すべきである。これに関して、本明細書で用いられる「多価」とは、複数(例えば、2、4、6、8、10以上)のNHE阻害分子をその中に有する分子を指す。
これに関して、本明細書の他の場所にさらに例示されるように、本開示の特定の多価NHE阻害化合物は、阻害アッセイ(本明細書の他の場所にさらに詳述される)により測定されるように、予想外に高い効力を示し、前記NHE阻害剤の50％の阻害(すなわち、IC50値)をもたらす濃度を特徴とすることにさらに留意すべきである。上記の式(X)により一般的に表される特定の多価構造は、個々のNHE、またはL-NHE構造(「モノマー」もしくは一価形態と呼ぶことができる)よりも規模において数倍低いIC50値を有することが観察された。例えば、一実施形態においては、式(X)に記載の多価化合物は、モノマー(または一価)形態よりも少なくとも約5倍低いIC50値(すなわち、約5倍高い効力)を有することが観察された(例えば、実施例46および49)。別の実施形態においては、式(X)に従う多価化合物は、モノマー形態よりも少なくとも約10倍低いIC50値(すなわち、約10倍高い効力)を有することが観察された(例えば、実施例87および88)。
上記の実施形態を以下にさらに例示する。例えば、式(X)の構造に対応する化合物の様々な部分が同定された、例示的オリゴマー化合物の下の最初の表示は、本明細書に提供される開示に対して広い文脈を提供することが意図される。以下の構造中のそれぞれの「NHE」部分(すなわち、NHE小分子)は同じであるが、それは、それぞれ独立に選択され、同じか、または異なっていてもよい本開示の範囲内にあることに留意すべきである。以下の例示において、リンカー部分はポリエチレングリコール(PEG)部分である。PEG誘導体は、1つには、疎水的崩壊(疎水性分子が水性環境に曝露された場合に生じ得る疎水性モチーフの分子内相互作用)を回避するのに役立ち得る、その水溶性のため有利である(例えば、Wiley, R. A.; Rich, D. H. Medicai Research Reviews 1993, 13(3), 327-384を参照されたい)。以下に例示されるコア部分はまた、それがコア-(L-NHE)n分子にいくらかの剛性を提供し、回転自由度を最小限に増加させながら、NHE阻害剤間の距離を増加させるため、有利である。
Figure 0005805802
代替的な実施形態(例えば、式(XI)(式中、mは0である))においては、前記構造は例えば、
Figure 0005805802
であってよい。
本開示に従う治療に用いられる多価化合物内で、nおよびm(mが0でない場合)を、約1〜約10、より好ましくは、約1〜約5、およびさらにより好ましくは、約1〜約2の範囲から独立に選択することができる。しかしながら、代替的な実施形態においては、nおよびmを約1〜約500、好ましくは約1〜約300、より好ましくは約1〜約100、および最も好ましくは約1〜約50の範囲から独立に選択することができる。これらの、または他の特定の実施形態においては、nおよびmは両方とも、約1〜約50、または約1〜約20の範囲内にあってもよい。
上記に提供された構造は、NHE阻害小分子の分子量を増加させることにより、吸収が制限される(すなわち、化合物を実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にする)場合の投与に用いられる化合物の一実施形態の例示である。本明細書の他の場所に記載のように、代替的な手法においては、NHE阻害小分子を、以下の構造(式中、置換芳香環をNHE阻害小分子の「足場」に結合する)によりさらに例示されるように、位相幾何学的極性表面積を変化させる、およびより具体的には増加させることにより、実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にすることができる。ホスホナート、スルホナート、グアニジンなどのイオン性基の選択は、傍細胞透過性を防止するのに特に有利であってよい。炭水化物も有利であるが、非荷電は分子量を最小限に増加させながら、tPSAを有意に増加させる。
Figure 0005805802
本明細書に例示される1つ以上の様々な実施形態内で、使用にとって好適な(すなわち、それらを実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にするための改変または官能化にとって好適な)NHE阻害小分子を、特に、上記の、および本明細書の以後にさらに詳細に考察されるベンゾイルグアニジン、ヘテロアロイルグアニジン、「スペーサー伸長」アロイルグアニジン、非アシルグアニジンおよびアシルグアニジンイソスターとして記載される1種以上の小分子ならびに／または例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする、US5866610; US6399824; US6911453; US6703405; US6005010; US6887870; US6737423; US7326705; US 55824691 (WO94/026709); US6399824 (WO02/024637); US 2004/0339001 (WO02/020496); US 2005/0020612 (WO03/055490); WO01/072742; CA 2387529 (WO01021582); CA 02241531 (WO97/024113); US 2005/0113396 (WO03/051866); US2005/0020612; US2005/0054705; US2008/0194621; US2007/0225323; US2004/0039001; US2004/0224965; US2005/0113396; US2007/0135383; US2007/0135385; US2005/0244367; US2007/0270414;およびCA 2177007 (EP0744397)に詳述される小分子から独立に選択することができる。再度、NHE阻害小分子が独立に選択されるという場合、例えば、上記の式(X)および(XI)で表されるオリゴマー構造は、同じオリゴマーまたはポリマー内に異なる構造のNHE小分子を含んでもよいと意図されることに留意すべきである。換言すれば、所与の多価形態内にあるそれぞれの「NHE」は独立に、同じ多価形態内の他の「NHE」部分と同じか、または異なっていてもよい。
本開示に詳述される治療のために用いることができる実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物を設計および作製する際に、いくつかの場合、コアまたはリンカーを一連の候補多価化合物を作製する前に導入または結合させることができる、小分子NHE阻害剤上の可能性のある結合点を最初に決定することが有利であり得る。当業者であれば、所望のコアもしくはリンカーの断片をNHE阻害小分子の様々な位置の上に展示する官能基を体系的に導入した後、改変された阻害剤が所望の生物学的特性(例えば、NHE阻害)を依然として保持するかどうかを決定するためにこれらの付加物を試験することによる公知の方法を介してこれを行うことができる。前記阻害剤のSARの理解はまた、得られる化合物の活性に正に寄与するコアおよび／またはリンカーの設計を可能にする。例えば、NHE阻害剤シリーズのSARは、N-アルキル化ピペラジンの導入が、生化学的活性(効力の増加)または薬剤特性(溶解度の増加)に対して正に寄与することを示し得る；次いで、ピペラジン部分を、N-アルキル化を介して所望のコアまたはリンカーのための結合点として用いることができる。この様式においては、それにより得られる化合物は親小分子の好ましい生化学的または薬剤特性を保持する。別の例においては、NHE阻害剤シリーズのSARは、水素結合供与体が活性または選択性にとって重要であることを示唆し得る。次いで、コアまたはリンカー部分を、この水素結合供与体が確実に保持されるように設計することができる。これらのコアおよび／またはリンカーを、効力および選択性における改善を潜在的に可能にする、水素結合供与体のpKaを弱めるか、または強化するようにさらに設計することができる。別のシナリオにおいては、阻害剤中の芳香環は、πスタッキング効果またはπ陽イオン相互作用を介して生物学的標的と相互作用する、重要な薬理作用団であってよい。同様に、リンカーおよびコアモチーフを、等比体積であるように、またはさもなければ小分子の芳香族特性と相乗作用するように設計することができる。従って、分子シリーズ内の構造活性相関が理解されたら、目的の分子を、必須分子認識エレメントとして働く重要な薬理作用団に破壊することができる。コアまたはリンカーモチーフの導入を考慮する場合、前記モチーフをこのSARを利用するように設計し、これらのモチーフと等比体積かつ等電子であるように導入し、生物学的活性を保持するが、透過性が有意に低下した化合物を得ることができる。
阻害剤シリーズのSARをコアまたはリンカー基の導入において利用することができる別の方法は、前記分子のどの領域が構造変化に対して無反応であるかを理解することである。例えば、タンパク質に結合した阻害剤のX線共結晶構造は、溶媒に曝露され、標的との有効な相互作用に関与しない阻害剤のこれらの位置を示し得る。これらの領域中の化学的改変が「フラットなSAR」(すなわち、生化学的活性への寄与が最小限であるような改変)をもたらす場合、そのような領域を経験的に同定することもできる。当業者であれば、例えば、溶解性を改良するか、またはADME特性を強化することができるモチーフを導入することにより、化合物中に薬剤特性を遺伝子操作するためにそのような領域を利用することが多い。同じ様式で、そのような領域は、本開示に記載される化合物を作製するためのコアまたはリンカー基を導入するための有利な位置であると期待される。これらの領域はまた、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸などの高極性官能基を付加して、tPSAを大きく増加させるための部位であると期待される。
NHE阻害剤を展示するコアおよびリンカーの設計において考えられる別の態様は、疎水性崩壊の制限または防止である。長い炭化水素官能基を有する化合物は、分子内様式でひとりでに崩壊し、所望の生物標的との相互作用のためのエンタルピー障壁の増加を引き起こすことができる。従って、コアおよびリンカーを設計する場合、これらのものを疎水性崩壊に対して抵抗するように設計するのが好ましい。例えば、剛性単環、二環または多環などのコンフォメーション拘束をコアまたはリンカーに導入して、構造の剛性を増加させることができる。また、またはあるいは、アルケンおよびアルキンなどの不飽和結合を導入することもできる。そのような改変は、NHE阻害化合物がその標的との有効な結合に接近可能であることを確実にすることができる。さらに、リンカーの疎水性を、水素結合供与体もしくは受容体モチーフ、または消化管中でプロトン化されるアミン、もしくは脱プロトン化される酸などのイオン性モチーフを付加することにより改善することができる。そのような改変は、コアまたはリンカーの疎水性を増加させ、疎水性崩壊を阻害するのに役立つであろう。さらに、そのような改変はまた、tPSAを増加させることにより得られる化合物の不透過性に寄与するであろう。
上記に詳述された原理と一致して改変されたNHE阻害小分子の特定例を、以下に例示する。これらの部分は、「Z」に対するその付属を容易にする官能基(例えば、コア基、コア、または連結基、L)を展示する。これらの官能基は、求核性コアまたはリンカーと反応し得る求電子試薬、および求電子性コアまたはリンカーと反応し得る求核試薬を含んでもよい。同様に、小分子NHE阻害剤を、例えば、パラジウム媒介性交叉カップリング反応を介して好適なコアまたはリンカーと反応し得るボロン酸基を用いて誘導体化することができる。また、NHE阻害剤は、オレフィン転移化学を介して好適なコアもしくはリンカーと反応し得るオレフィン、または[2+3]環化付加を介して好適なコアもしくはリンカーと反応し得るアルキンもしくはアジドを含んでもよい。当業者であれば、所望のコアまたはリンカーへのNHE阻害小分子の容易かつ特異的な結合を可能にする様々な官能基を考慮することができる。NHEの官能化誘導体の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
スキーム1
コアおよびリンカーとの反応を容易にする求電子基または求核基を展示するように官能化されたシナモイルグアニジンNHE阻害部分
Figure 0005805802
(式中、上記構造中の変数(例えば、Rなど)は、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,399,824号に定義された通りである)。
スキーム2
コアおよびリンカーとの反応を容易にする求電子基または求核基を展示するように官能化されたテトラヒドロイソキノリンNHE阻害部分
Figure 0005805802
(式中、上記構造中の変数(例えば、R7-9など)は、内容全体(および特にその中の1〜4段目の本文)があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,911,453号に定義された通りである)。
スキーム3
コアおよびリンカーとの反応を容易にする求電子基または求核基を展示するように官能化されたキナゾリンNHE阻害部分
Figure 0005805802
(式中、上記構造中の変数(例えば、R7-9など)は、内容全体(および特にその中の1〜4段目の本文)があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許出願第2005/0020612号および米国特許第6,911,453号に定義された通りである)。
当業者であれば、好適な求電子試薬または求核試薬を用いて官能化することができるいくつかのコアまたはリンカー部分を想定することができることに留意すべきである。以下に示されるのは、溶解性、立体効果、および好ましい構造活性相関を付与するか、またはそれと一致する能力などのいくつかの設計考慮に基づいて選択された一連のそのような化合物である。しかしながら、これに関して、以下に提供され、および上記に提供された構造が、例示目的のみのためのものであり、従って、限定的な意味で見なされるべきではないことにさらに留意すべきである。
求電子性および求核性リンカー部分としては、限定されるものではないが、実施例および以下に例示されるリンカー部分が挙げられる。
Figure 0005805802
記載の実施形態(NHE阻害小分子を、原子、別の小分子、ポリマー部分、オリゴマー部分、もしくは非反復部分などのコアに連結する実施形態など)のそれぞれにおいて、連結部分Lは、例えば、親水性および／または疎水性であってよい約1〜約200個の原子、または約1〜約100個の原子、または約1〜約50個の原子を含む結合または他の部分などの化学的リンカーであってよい。一実施形態においては、連結部分は、例えば、当業界で公知のリビングフリーラジカル重合手法を用いてポリマー主鎖上に移植されたポリマー部分であってよい。また、好ましいL構造または部分を、例えば、オリゴエチレングリコール、オリゴペプチド、オリゴエチレンイミン、オリゴテトラメチレングリコールおよびオリゴカプロラクトンから選択することもできる。
上記のように、前記コア部分は、それぞれ、Lのための1個以上の結合部位を有する、原子、小分子、オリゴマー、デンドリマーまたはポリマー部分であってよい。例えば、コア部分は、例えば、アルキル、フェニル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環、アミン、エーテル、スルフィド、ジスルフィド、ヒドラジン、ならびに酸素、硫黄、スルホニル、ホスホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、およびその組合せを含む(それぞれの順列で)部分で置換された前記のいずれかからなる群より選択された、非反復部分(阻害剤への連結部分を含む全体として考慮する)であってよい。非反復部分は、全体として部分を構成する(例えば、ポリマーもしくはオリゴマーの意味で)別個の反復単位を有することなく、その一部または断片内(例えば、アルキル断片内)に反復単位(例えば、メチレン)を含んでもよい。
コア部分の例としては、限定されるものではないが、実施例に例示されるコア部分ならびにエーテル部分、エステル部分、スルフィド部分、ジスルフィド部分、アミン部分、アリール部分、アルコキシル部分など、例えば、以下のものなどが挙げられる。
Figure 0005805802
Figure 0005805802
(式中、壊れた結合(すなわち、それらを通して、波形の結合、
Figure 0005805802
を有するもの)は、医薬品化学業界で公知の化学基および官能基を用いて作製することができる、NHE阻害剤またはNHE阻害剤を展示するリンカー部分への接続点であり；およびさらに、p、q、rおよびsはそれぞれ、約0〜約48、好ましくは、約0〜約36、もしくは約0〜約24、もしくは約0〜約16の独立に選択された整数である)。いくつかの例においては、p、q、rおよびsはそれぞれ、約0〜12の独立に選択された整数であってよい。さらに、Rは、ハロゲン化物、ヒドロキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環、複素環、およびその組合せを含む部分から一般的に選択された置換基部分であってよい。
別の手法においては、コア部分は、反復的に分枝した分枝として定義された(例えば、J. M. J. Frechet, D. A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY, 2001を参照されたい)デンドリマーであり、以下に図示される。
Figure 0005805802
この手法においては、NHE阻害小分子を、Lを介して、デンドリマーの末端に位置する1個、数個または必要に応じて全部の末端に結合させる。別の手法においては、デンドロンと命名され、上記に例示されたデンドリマー構成要素を、NHE阻害剤基をデンドロンの末端に位置する1個、数個または必要に応じて全部の末端に結合させたコアとして用いる。本明細書に記載の世代数は、典型的には、約0〜約6、および好ましくは約0〜約3である(世代は、例えば、J. M. J. Frechet, D. A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NYに定義されている)。デンドリマーおよび／またはデンドロン構造は当業界でよく知られており、例えば、(i) J. M. J. Frechet, D. A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY; (ii) George R Newkome, Charles N. MoorefieldおよびFritz Vogtle, Dendrimers and Dendrons: Concepts, Syntheses, Applications, VCH Verlagsgesellschaft Mbh; ならびに(iii) Boas, U., Christensen, J.B., Heegaard, P.M.H., Dendrimers in Medicine and Biotechnology: New Molecular Tools , Springer, 2006に示されるか、または例示されれるものが挙げられる。
さらに別の手法においては、コア部分はポリマー部分またはオリゴマー部分であってよい。ポリマーまたはオリゴマーを、それぞれ、独立に考慮してもよく、それはアルキル(例えば、-CH2-)、置換アルキル(例えば、-CHR-(式中、例えば、Rはヒドロキシである))、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、アリール、複素環、アミン、エーテル、スルフィド、ヒドラジン、ならびに酸素、硫黄、スルホニル、ホスホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、ならびにその組合せを含む部分で置換された前記のいずれかから選択される反復部分からなる反復単位を含んでもよい。さらに別の手法においては、コア部分はエチレンモノマー(例えば、本明細書の以下の他の場所に列挙されるエチレンモノマーなど)の重合から生じる反復単位を含む。
本明細書に開示される様々な治療方法における使用のための、多価である実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物の構築において有用なポリマー部分のための好ましいポリマーを、フリーラジカル重合、縮合重合、付加重合、開環重合などの任意の好適な技術により調製し、ならびに／または糖類ポリマーなどの天然ポリマーから誘導体化することができる。さらに、いくつかの実施形態においては、これらのポリマー部分のいずれかを官能化することができる。
そのような化合物の調製において有用な多糖類の例としては、限定されるものではないが、セルロース材料、ヘミセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スルホエチルセルロース、スターチ、キシラン、アミロペクチン、コンドロイチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グアー、キサンタン、マンナン、ガラクトマンナン、キチン、および／またはキトサンなどの、植物または動物起源の材料が挙げられる。より好ましいものは、少なくともいくつかの例においては、消化管の生理的条件下で分解しないか、または有意に分解しないポリマー部分(例えば、カルボキシメチルセルロース、キトサン、およびスルホエチルセルロースなど)である。
フリーラジカル重合を用いる場合、ポリマー部分を、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スチレン酸、ビニル酸、およびジエン酸などの様々なクラスのモノマーから調製することができ、その典型的な例は以下に与えられる：スチレン、置換スチレン、アルキルアクリル酸、置換アルキルアクリル酸、アルキルメタクリル酸、置換アルキルメタクリル酸、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、N-アルキルメタクリルアミド、N,N-ジアルキルアクリルアミド、N,N-ジアルキルメタクリルアミド、イソプレン、ブタジエン、エチレン、酢酸ビニル、およびその組合せ。官能化型のこれらのモノマーを用いてもよく、これらのモノマーのいずれかをコモノマーとして他のモノマーと共に用いてもよい。例えば、本開示において用いることができる特定のモノマーまたはコモノマーとしては、メチルメタクリル酸、エチルメタクリル酸、プロピルメタクリル酸(全ての異性体)、ブチルメタクリル酸(全ての異性体)、2-エチルヘキシルメタクリル酸、イソボミルメタクリル酸、メタクリル酸、ベンジルメタクリル酸、フェニルメタクリル酸、メタクリロニトリル、α-メチルスチレン、メチルアクリル酸、エチルアクリル酸、プロピルアクリル酸(全ての異性体)、ブチルアクリル酸、2-エチルヘキシルアクリル酸、イソボミルアクリル酸、アクリル酸、ベンジルアクリル酸、フェニルアクリル酸、アクリロニトリル、スチレン、グリシジルメタクリル酸、2-ヒドロキシエチルメタクリル酸、ヒドロキシプロピルメタクリル酸(全ての異性体)、ヒドロキシブチルメタクリル酸(全ての異性体)、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリル酸、N,N-ジエチルアミノエチルメタクリル酸、トリエチレングリコールメタクリル酸、無水イタコン酸、イタコン酸、グリシジルアクリル酸、2-ヒドロキシエチルアクリル酸、ヒドロキシプロピルアクリル酸(全ての異性体)、ヒドロキシブチルアクリル酸(全ての異性体)、N,N-ジメチルアミノエチルアクリル酸、N,N-ジエチルアミノエチルアクリル酸、トリエチレングリコールアクリル酸、メタクリルアミド、N-メタクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、N-tert-ブチルメタクリルアミド、N-n-ブチルメタクリルアミド、N-メチルオルメタクリルアミド、N-エチルオルメタクリルアミド、N-tert-ブチルアクリルアミド、N-N-ブチルアクリルアミド、N-メチルオルアクリルアミド、N-エチルオルアクリルアミド、4-アクリルオルモルホリン、安息香酸ビニル(全ての異性体)、ジエチルアミノスチレン(全ての異性体)、α-メチルビニル安息香酸(全ての異性体)、ジエチルアミノα-メチルスチレン(全ての異性体)、p-ビニルベンゼンスルホン酸、p-ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、アルコキシおよびアルキルシラン官能モノマー、無水マレイン酸、N-フェニルマレイミド、N-ブチルマレイミド、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、酢酸ビニル、ビニルホルムアミド、アリルアミン、ビニルピリジン(全ての異性体)、官能化アクリル酸、メタクリル酸、ならびにその組合せが挙げられる。また、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、ならびにそのコポリマーなどのポリエチレンイミンおよびポリエーテルなどの主鎖ヘテロ原子ポリマー部分を用いてもよい。
1つの特定の実施形態においては、NHE阻害剤小分子NHEを結合させるか、またはさもなければその一部がポリオール(例えば、-CH(OH)-などのヒドロキシル置換アルキルの反復単位を有するポリマー)であるポリマーを用いる。その上に還元末端または還元可能末端を有するか、または有さない、単糖類および二糖類などのポリオールは、例えば、化合物を実質的に不透過性にすることができるさらなる官能基を導入するための良好な候補であってよい。
1つの特定の実施形態においては、NHE阻害小分子NHEを、ポリマー鎖の一方または両方の末端に結合する。より具体的には、本開示の多価形態に対するさらに別の代替的手法においては、以下の例示的構造のうちの1個を有する大分子(例えば、ポリマーまたはオリゴマー)を、本明細書に記載のように設計および構築することができる。
Figure 0005805802
Figure 0005805802
Figure 0005805802
Figure 0005805802
式(XIIA)または(XIIB)中の反復部分は、一般的には、本明細書の上記方法により製造されたポリマーおよびコポリマーの反復単位を包含することにさらに留意すべきである。
本明細書の上記に開示されたコア部分を形成するオリゴマーおよびポリマーの様々な特性を、当業界で一般的に知られる実験的手段および原理を用いて所与の使用または適用のために最適化することができることに留意すべきである。例えば、本明細書の上記に提供される化合物または構造の全体の分子量を、非溶解性、阻害持続性および／または効能を達成するように選択することができる。
さらに、本明細書の式(I)の構造に一般的に表される化合物、ならびに／または例えば、本明細書に引用される多くの特許および特許出願(例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするUS5866610; US6399824; US6911453; US6703405; US6005010; US6887870; US6737423; US7326705; US 55824691 (WO94/026709); US6399824 (WO02/024637); US 2004/0339001 (WO02/020496); US 2005/0020612 (WO03/055490); WO01/072742; CA 2387529 (WO01021582); CA 02241531 (WO97/024113); US 2005/0113396 (WO03/051866); US2005/0020612; US2005/0054705; US2008/0194621; US2007/0225323; US2004/0039001; US2004/0224965; US2005/0113396; US2007/0135383; US2007/0135385; US2005/0244367; US2007/0270414; およびCA 2177007 (EP0744397))に開示されたもの、例えば、これらの化合物または構造がポリマー骨格もしくは鎖のペンダントオフであるものを包含するか、または含むこれらのポリマー形態に関して、ポリマー骨格もしくは鎖の組成、ならびにポリマーの全体のサイズもしくは分子量、および／またはその上に存在するペンダント分子の数を、意図される適用または使用を考慮して、当業界で公知の様々な原理に従って選択することができる。
NHE阻害化合物のポリマー組成に関して、例えば、合成および／または天然の脂肪族、脂環式、および／または芳香族ポリマーなどのいくつかのポリマーを用いることができることに留意すべきである。好ましい実施形態においては、前記ポリマー部分は消化管の生理的条件下で安定である。「安定」とは、ポリマー部分が消化管の生理的条件下で分解しないか、または有意に分解しないか、または本質的に分解しないことを意味する。例えば、少なくとも約90％、好ましくは少なくとも約95％、およびより好ましくは少なくとも約98％、およびさらにより好ましくは少なくとも約99％のポリマー部分は、消化管中に少なくとも約5時間、少なくとも約12時間、少なくとも約18時間、少なくとも約24時間、または少なくとも約48時間に滞留した後も未分解または無傷のままである。消化管における安定性を、消化管中の1個以上の位置の生理的条件を近似的にモデル化する、消化管模倣体、例えば、胃模倣体または小腸の腸模倣体を用いて評価することができる。
コア部分としての使用のための本明細書に詳述されるポリマー部分は、疎水性、親水性、両親媒性、非荷電性もしくは非イオン性、負もしくは正荷電性、またはその組合せであってよい。さらに、ポリマー部分のポリマー構造は、好ましくは、所望の溶解性および／または上記の安定性特性をもたらすように選択された、線状、移植型、くし状、ブロック状、星型および／または樹状であってよい。
さらに、またはあるいは、tPSAを増加させ、かくして、得られる化合物の不透過性に寄与するNHE阻害小分子に対して改変を行うことができる。そのような改変は、好ましくは、ホスホン酸、マロン酸、スルホン酸などのジアニオン、および炭水化物などのポリオールの付加を含む。tPSAが増加したNHEの誘導体の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
Figure 0005805802
B. 好ましい実施形態
本開示の1つ以上の特に好ましい実施形態においては、「NHE-Z」分子は多価である；すなわち、該分子はナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するように効率的に働く2個以上の部分を含む。そのような実施形態においては、NHE-Z分子を、例えば、以下の式(IV)、(V)、(VI)または(VII)：
Figure 0005805802
(式中、R1、R2、R3、R5およびR9はそれぞれ、H、ハロゲン、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8はHもしくはLから独立に選択されるが、但し、少なくとも一方はL(式中、Lは置換もしくは非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールからなる群より選択され、さらにLは反復単位を、多価化合物の置換もしくは非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコール、ポリオール、ポリアミン、もしくはポリアクリルアミドから独立に選択される少なくとも1個の他の反復単位および／もしくは少なくとも1個の他のコア部分に連結する)である)から独立に選択され；R4は、H、C1-C7アルキルもしくはL(式中、Lは上記の通りである)から選択され；R6は存在しないか、もしくはHおよびC1-C7アルキルから選択され；ならびにAr1およびAr2は独立に芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の炭素原子の1個以上はN、OもしくはS原子で置換される)である)；
Figure 0005805802
(式中、R1、R2、R3およびR5はそれぞれ、複素環リンカーにより環Ar1に連結されていてもよく、さらにH、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HもしくはLから独立に選択されるが、但し、少なくとも一方はL(式中、Lは置換もしくは非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールからなる群より選択され、さらにLは反復単位を、多価化合物の置換もしくは非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコール、ポリオール、ポリアミン、もしくはポリアクリルアミドから独立に選択される少なくとも1個の他の反復単位および／もしくは少なくとも1個の他のコア部分に連結する)である)から独立に選択され；R4およびR12は、HもしくはL(式中、Lは上記に定義された通りである)から独立に選択され；R10およびR11は、存在する場合、HおよびC1-C7アルキルから独立に選択され；ならびにAr1およびAr2は独立に芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の炭素原子の1個以上はN、OもしくはS原子で置換される)である)；
Figure 0005805802
(式中、Xはそれぞれ、同じか、もしくは異なっていてもよいハロゲン原子であり；R1は-SO2-NR7R8、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HもしくはLから独立に選択されるが、但し、少なくとも一方はL(式中、Lは置換もしくは非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールからなる群より選択され、さらにLは反復単位を、多価化合物の置換もしくは非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコール、ポリオール、ポリアミン、もしくはポリアクリルアミドから独立に選択される少なくとも1個の他の反復単位および／もしくは少なくとも1個の他のコア部分に連結する)である)から選択され；R3はHもしくはL(式中、Lは上記の通りである)から選択され；R13は置換もしくは非置換C1-C8アルキルから選択され；R2およびR12はHもしくはL(式中、Lは上記の通りである)から独立に選択され；R10およびR11は、存在する場合、HおよびC1-C7アルキルから独立に選択され；Ar1は芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の炭素原子の1個以上はN、OもしくはS原子で置換される)であり；ならびにAr2は芳香環、もしくはあるいは、ヘテロ芳香環(式中、その中の炭素原子の1個以上はN、OもしくはS原子で置換される)である)
のうちの1個から選択することができる。
式(V)の構造に関する1つの特定の実施形態においては、構造：
Figure 0005805802
(式中、Rはそれに結合したR1、R2、R3、またはR5である)
を有する複素環リンカーにより、R1、R2およびR3のうちの1個は環Ar1に連結され、ならびに／またはR5は環Ar2に連結される。
1つの特定の実施形態においては、NHE阻害小分子は、式(IV)：
Figure 0005805802
(式中、R1、R2、R3、R5およびR9はそれぞれ、H、ハロゲン、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HもしくはNHE阻害小分子をLに連結する結合から独立に選択されるが、但し、少なくとも一方はNHE阻害小分子をLに連結する結合である)から独立に選択され；R4はH、C1-C7アルキル、もしくはNHE阻害小分子をLに連結する結合から選択され；R6は存在しないか、もしくはHおよびC1-C7アルキルから選択され；ならびにAr1およびAr2は独立に芳香環もしくはヘテロ芳香環である)
の構造、またはその立体異性体、プロドラッグまたは製薬上許容し得る塩を有する。
上記実施形態のさらに特定の実施形態においては、NHE阻害小分子は、下記構造：
Figure 0005805802
(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、ハロゲン、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8、および-NR7SO2NR8(式中、R7およびR8は、HもしくはNHE阻害小分子をLに連結する結合から独立に選択されるが、但し、少なくとも一方はNHE阻害小分子をLに連結する結合である)から独立に選択される)
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは製薬上許容し得る塩を有する。
上記実施形態のさらに特定の実施形態においては、NHE阻害小分子は、下記構造：
Figure 0005805802
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは製薬上許容し得る塩を有する。
上記実施形態のさらに特定の実施形態においては、Lはポリエチレングリコールリンカーなどのポリアルキレングリコールリンカーである。
上記実施形態のさらに特定の実施形態においては、nは2である。
上記実施形態のさらに特定の実施形態においては、コアは下記構造：
Figure 0005805802
(式中、Xは結合、-O-、-NH-、-S-、C1-6アルキレン、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-SO2NH-、および-NHSO2-からなる群より選択され；Yは結合、置換されていてもよいC1-8アルキレン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-および-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-からなる群より選択され；ならびにY1は水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される)
を有する。
上記実施形態のさらに特定の実施形態においては、コアは、
Figure 0005805802
からなる群より選択される。
III. 用語、物理特性および性能特性
A. 用語
本文が別途必要としない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などの用語「含む(comprise)」およびその変形は、広く、包括的な意味で、「限定されるものではないが、含む(including, but not limited to)」と解釈すべきである。
「一実施形態」または「実施形態」に対する、本明細書を通した参照は、実施形態と関連して記載される特定の特性、構造または特徴が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。かくして、本明細書を通して様々な場所での語句「一実施形態において」または「実施形態において」の出現は、同じ実施形態を全て参照することを必要としない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、1つ以上の実施形態において任意の好適な様式で組合わせることができる。
「アミノ」とは、-NH2ラジカルを指す。
「シアノ」とは、-CNラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、-OHラジカルを指す。
「イミノ」とは、=NH置換基を指す。
「ニトロ」とは、-NO2ラジカルを指す。
「オキソ」とは、=O置換基を指す。
「チオキソ」とは、=S置換基を指す。
「アルキル」とは、1〜12個の炭素原子(C1-C12アルキル)、好ましくは、1〜8個の炭素原子(C1-C8アルキル)もしくは1〜6個の炭素原子(C1-C6アルキル)を有する飽和または不飽和(すなわち、1個以上の二重および／もしくは三重結合を含む)であり、単結合、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、エテニル、プロプ-1-エニル、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより残りの分子に結合する炭素および水素原子のみからなる直鎖状または分枝状炭化水素鎖ラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じて、アルキル基を置換してもよい。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、1〜12個の炭素原子を有する、飽和または不飽和(すなわち、1個以上の二重および／もしくは三重結合を含む)である、炭素および水素のみからなる、残りの分子をラジカル基に連結する直鎖状または分枝状二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖を、単結合もしくは二重結合を介して残りの分子に、および単結合もしくは二重結合を介してラジカル基に結合させる。アルキレン鎖の残りの分子およびラジカル基への結合点は、鎖内の1個の炭素または任意の2個の炭素を介するものであってよい。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてアルキレン鎖を置換してもよい。
「アルコキシ」とは、式-ORa(式中、Raは1〜12個の炭素原子を含む上記に定義されたアルキルラジカルである)のラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じて、アルコキシ基を置換してもよい。
「アルキルアミノ」とは、式-NHRaまたは-NRaRa(式中、Raはそれぞれ独立に、1〜12個の炭素原子を含む上記に定義されたアルキルラジカルである)のラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてアルキルアミノ基を置換してもよい。
「チオアルキル」とは、式-SRa(式中、Raは1〜12個の炭素原子を含む上記に定義されたアルキルラジカルである)のラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてチオアルキル基を置換してもよい。
「アリール」とは、水素、6〜18個の炭素原子および少なくとも1個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、融合または架橋環系を含んでもよい、単環系、二環系、三環系または四環系であってよい。アリールラジカルとしては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが挙げられる。本明細書に具体的に別途記述しない限り、用語「アリール」または接頭語「ar」(「アラルキル」など)は、置換されていてもよいアリールラジカルを含むことを意味する。
「アラルキル」とは、式-Rb-Rc(式中、Rbは上記に定義されたアルキレン鎖であり、Rcは上記に定義された1個以上のアリールラジカルである)のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてアラルキル基を置換してもよい。
「シクロアルキル」または「炭素環」とは、3〜15個の炭素原子、好ましくは、3〜10個の炭素原子を有する、融合もしくは架橋環系を含んでもよく、ならびに飽和もしくは不飽和であり、単結合により残りの分子に結合した、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてシクロアルキル基を置換してもよい。
「シクロアルキルアルキル」とは、式-RbRd(式中、Rdは上記に定義されたアルキレン鎖であり、Rgは上記で定義されたシクロアルキルラジカルである)のラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてシクロアルキルアルキル基を置換してもよい。
「融合」とは、本発明の化合物中の存在する環構造に融合された本明細書に記載の任意の環構造を指す。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、融合ヘテロシクリル環または融合ヘテロアリール環の一部になる存在する環構造上の任意の炭素原子を、窒素原子と置換してもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」とは、上記で定義された1個以上のハロラジカルにより置換された、上記で定義されたアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてハロアルキル基を置換してもよい。
「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、2〜12個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜6個のヘテロ原子とからなる安定な3〜18員非芳香環ラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、融合もしくは架橋環系を含んでもよい単環系、二環系、三環系または四環系であってよく；ならびにヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は酸化されていてもよく；窒素原子は四級化されていてもよく；ならびにヘテロシクリルラジカルは部分的もしくは完全に飽和していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてヘテロシクリル基を置換してもよい。
「N-ヘテロシクリル」とは、少なくとも1個の窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの残りの分子への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介するものである、上記に定義されたヘテロシクリルラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてN-ヘテロシクリル基を置換してもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式-RbRe(式中、Rbは上記に定義されたアルキレン鎖であり、Reは上記に定義されたヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに結合してもよい)のラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてヘテロシクリルアルキル基を置換してもよい。
「ヘテロアリール」とは、水素原子、1〜13個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜6個のヘテロ原子、ならびに少なくとも1個の芳香環を含む5〜14員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、融合もしくは架橋環系を含んでもよい単環系、二環系、三環系または四環系であってよく；ならびにヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は酸化されていてもよく；窒素原子は四級化されていてもよい。例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてヘテロアリール基を置換してもよい。
「N-ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の窒素を含み、残りの分子へのヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する、上記に定義されたヘテロアリールラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてN-ヘテロアリール基を置換してもよい。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式-RbRf(式中、Rbは上記で定義されたアルキレン鎖であり、Rfは上記で定義されたヘテロアリールラジカルである)のラジカルを指す。本明細書に具体的に別途記述しない限り、必要に応じてヘテロアリールアルキル基を置換してもよい。
本明細書で用いられる用語「置換された」とは、少なくとも1個の水素原子が、限定されるものではないが、F、Cl、BrおよびIなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子などの非水素原子との結合により置換された上記の基(すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル)のいずれかを意味する。「置換された」はまた、1個以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子とのより高い次数の結合(例えば、二重もしくは三重結合)により置換された上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、1個以上の水素原子が、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg、および-SO2NRgRhで置換された上記の基のいずれかを含む。「置換された」はまた、1個以上の水素原子が、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-(CH2CH2O)2-10Rgで置換された上記の基のいずれかを意味する。前記において、RgおよびRhは、同じか、または異なり、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」はさらに、1個以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基との結合により置換された上記の基のいずれかを意味する。さらに、前記置換基はそれぞれ、上記置換基の1個以上で置換されていてもよい。
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、または加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。かくして、用語「プロドラッグ」は、製薬上許容し得る本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与した時には不活性であってよいが、in vivoで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血液中での加水分解により、in vivoで迅速に転換されて本発明の親化合物が得られる。プロドラッグ化合物は、哺乳動物における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供することが多い(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照されたい)。プロドラッグの考察は、Higuchi, T.ら、A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche(編)、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した時にin vivoで本発明の活性化合物を放出する、任意の共有結合担体を含むことも意味する。本発明の化合物のプロドラッグを、改変物を日常的な操作またはin vivoで、本発明の親化合物に切断するような方法で、本発明の化合物中に存在する官能基を改変することにより調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合に、切断して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合させた本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、本発明の化合物中のアルコールの酢酸、蟻酸および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられる。
本明細書に開示された本発明はまた、開示された化合物のin vivoでの代謝産物を包含することも意味する。そのような産物は、例えば、主に酵素プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間、哺乳動物に投与することを含むプロセスにより産生された化合物を含む。典型的には、検出可能な用量の本発明の放射標識化合物を、代謝が起こるのに十分な時間、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに投与し、尿、血液または他の生物サンプルからその変換産物を単離することにより、そのような産物を同定する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離、および有効な治療剤への形成を生き残るのに十分に強固である化合物を示すことを意味する。
「任意的」または「必要に応じて」とは、続いて記載される事象または環境が生じるか、または生じなくてもよいこと、ならびに説明が、前記事象または環境が生じる例およびそれが生じない例を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」とは、アリールラジカルが、置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよいこと、ならびに説明が、置換アリールラジカルと置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「製薬上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤」は、限定されるものではないが、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜における使用について許容されると認可された、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、保存剤、染料／着色料、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含む。
「製薬上許容し得る塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
「製薬上許容し得る酸付加塩」とは、生物学的に、またはさもなければ望ましい、限定されるものではないが、塩酸、塩化臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および限定されるものではないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセタミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、カルボン酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸を用いて形成された遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。
「製薬上許容し得る塩基付加塩」とは、生物学的に、またはさもなければ望ましい遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基から誘導された塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩としては、限定されるものではないが、一次、二次、および三次アミン、天然の置換アミン、環式アミンなどの置換アミンの塩、ならびにアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基イオン交換樹脂が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
結晶化は本発明の化合物の溶媒和物をもたらすことが多い。本明細書で用いられる用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物の1個以上の分子と、溶媒の1個以上の分子とを含む凝集物を指す。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。かくして、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などの水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在してもよい。本発明の化合物は真の溶媒和物であってよいが、他の場合、本発明の化合物は単に外来の水を保持するか、または水といくらかの外来溶媒の混合物であってよい。
「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的活性化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達のために当業界で一般的に許容される媒体との製剤を指す。そのような媒体は、そのための全ての製薬上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む。
本発明の化合物、またはその製薬上許容し得る塩は、1種以上の非対称中心を含んでもよく、かくして、絶対立体化学の観点から、アミノ酸に関して(R)-もしくは(S)-または(D)-もしくは(L)-と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じてもよい。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分画結晶化を用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、および別途特定しない限り、前記化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれると意図される。
「立体異性体」とは、同じ結合により結合される同じ原子から作られるが、異なる三次元構造を有し、互換的でない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を想定し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である2個の立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
「互変異性体」とは、ある分子のある原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本発明は、前記化合物のいずれかの互変異性体を含む。
本開示に従って、本明細書に記載の化合物を、ヒトまたは動物被験体の消化管内腔中で実質的に活性であるか、またはそこに局在化するように設計する。用語「消化管内腔」は、本明細書では用語「内腔」と互換的に用いられ、被験体の消化管上皮細胞の頂端膜により区切られた、消化管(腸と呼ぶこともできるGI管)内の空間または空洞を指す。いくつかの実施形態においては、前記化合物は消化管の上皮細胞層(GI上皮としても知られる)を通して吸収されない。「消化管粘膜」とは、消化管内腔を残りの身体から分離する細胞の層を指し、小腸の粘膜などの、胃および腸の粘膜を含む。本明細書で用いられる「消化管上皮細胞」または「腸上皮細胞」とは、例えば、胃の上皮細胞、腸上皮細胞、結腸上皮細胞などの消化管の内腔に面する消化管粘膜の表面上の任意の上皮細胞を指す。
本明細書で用いられる「実質的に全身的に生体利用不可能である」および／または「実質的に不透過性である」(ならびにその変形)は、一般的には、統計学的に有意な量、およびいくつかの実施形態においては本質的に全ての本開示の化合物(NHE阻害小分子を含む)が消化管内腔に残存する状況を指す。例えば、本開示の1つ以上の実施形態に従えば、好ましくは少なくとも約70％、約80％、約90％、約95％、約98％、約99％、またはさらには約99.5％の前記化合物が、消化管内腔に残存する。そのような場合、消化管内腔への局在化とは、例えば、細胞間および傍細胞輸送の両方による、ならびに能動的および／または受動的輸送による、上皮細胞の消化管層を通過する正味の移動を減少させることを指す。そのような実施形態における化合物は、例えば、小腸の上皮細胞の頂端膜を介する、細胞間輸送における消化管上皮細胞層の正味の透過を妨げる。これらの実施形態における化合物はまた、内腔に並ぶ消化管上皮細胞間の傍細胞輸送における「密着結合」を介して正味の透過を妨げる。
これに関して、1つの特定の実施形態においては、前記化合物が、消化管または消化管内腔により本質的には全く吸収されないことに留意すべきである。本明細書で用いられる用語「実質的に不透過性である」または「実質的に全身的に生体利用不可能である」とは、前記化合物の検出可能な量の吸収または透過または全身曝露が、当業界で一般的に知られる手段を用いては検出されない実施形態を指す。
しかしながら、これに関して、代替的な実施形態においては、「実質的に不透過性である」または「実質的に全身的に生体利用不可能である」とは、消化管、およびより具体的には、腸上皮におけるいくらか限定された吸収を提供するか、または起こさせ(例えば、いくらかの検出可能な量の吸収、例えば、少なくとも約0.1％、0.5％、1％以上および約30％、20％、10％、5％未満など)、その吸収範囲は、例えば、約1％〜30％もしくは5％〜20％であり；別の方法で記載すれば、「実質的に不透過性である」または「実質的に全身的に生体利用不可能である」とは、投与される化合物の約20％未満(例えば、約15％、約10％、もしくはさらに約5％未満、および例えば、約0.5％もしくは1％以上)の消化管中の上皮細胞層へのいくらかの検出可能な透過性を示すが、肝臓(すなわち、肝抽出)および／または腎臓(すなわち、腎排出)により消失する化合物を指すことにさらに留意すべきである。
B. 透過性
これに関して、様々な実施形態において、化合物が実質的に全身的に生体利用不可能になる能力が、化合物の電荷、サイズ、ならびに／または他の物理化学的パラメーター(例えば、極性表面積、その中の水素結合供与体および／もしくは受容体の数、自由回転可能な結合の数など)に基づくことに留意すべきである。より具体的には、化合物の吸収特性を、薬力学の法則、例えば、「ルールオブファイブ」としても知られるリピンスキーの法則を適用することにより選択することができることに留意すべきである。法則ではないが、一連の指針であるが、リピンスキーは、特定の閾値よりも大きい、(i)分子量、(ii)水素結合供与体の数、(iii)水素結合受容体の数、および／または(iv)水／オクタノールの分配係数(Moriguchi Log P)を有する小分子が、一般的には有意な全身濃度を示さない(すなわち、一般的には、有意な程度まで吸収されない)ことを示している(例えば、参照により本明細書に組入れられるものとするLipinskiら、Advanced Drug Delivery Reviews, 46, 2001 3-26を参照されたい)。従って、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物(例えば、実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害化合物)を、1以上のリピンスキーの閾値を超える分子構造を有するように設計することができる(また、参照により本明細書に組入れられるものとするLipinskiら、Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings, Adv. Drug Delivery Reviews, 46:3-26 (2001); およびLipinski, Drug-like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability, J. Pharm. & Toxicol. Methods, 44:235-249 (2000)も参照されたい)。いくつかの実施形態においては、例えば、本開示の実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物を、以下の特性：(i)約500 Da、約1000 Da、約2500 Da、約5000 Da、約10,000 Da以上のMW(非塩形態の化合物)；(ii)約5、約10、約15以上のNHおよび／もしくはOHおよび／もしくは他の潜在的な水素結合供与体の総数；(iii)約5、約10、約15以上のO原子および／もしくはN原子および／もしくは他の潜在的な水素結合受容体の総数；ならびに／または(iv)約105を超える(すなわち、約5、約6、約7を超えるLog Pなど)、またはあるいは約10未満(すなわち、1、もしくはさらに0未満のLog P)のMoriguchi分配係数のうちの1つ以上を特徴とするように構築することができる。
前記を考慮して、および本明細書に前記されたように、本質的には任意の公知のNHE阻害小分子(本明細書に記載および／または当業界で公知)を、本開示に従って、実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害分子構造の設計において用いることができる。上記のパラメーターに加えて、極性原子に属する表面を特徴とし得る分子極性表面積(すなわち、「PSA」)は、膜を介する受動的輸送とよく相関し、従って、薬剤の輸送特性の予測を可能にすることも示された記述子である。それは、腸吸収の予測およびCaco2細胞単層浸透に上手く適用されてきた(Caco2細胞単層浸透試験については、例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,737,423号の実施例31、および特に、例えば、本開示の化合物の評価もしくは試験に適用することができる、実施例31の本文に提供されるCaco2モデルの説明を参照されたい)。PSAはÅ2(Åの2乗)で表され、三次元分子表示から計算される。デスクトップコンピューターおよびChemDrawなどの市販の化学グラフィックツールパッケージを用いる、速い計算方法が現在利用可能である(例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするErtlら、Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3714-3717を参照されたい)。用語「位相幾何学的PSA」(tPSA)はこの速い計算方法のために作られたものである。tPSAは一般的な薬剤に関するヒト吸収データとよく相関する(例えば、以下の表2を参照されたい)：
Figure 0005805802
(出典：Ertlら、J. Med. Chem., 2000, 43:3714-3717)。従って、いくつかの好ましい実施形態においては、本開示の化合物が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能である(本明細書の他の場所に定義されるように)ように、約100Å2、約120Å2、約130Å2、もしくは約140Å2、およびいくつかの例においては、約150Å2、約200Å2、約250Å2、約270Å2、約300Å2、約400Å2、もしくは約500Å2よりも大きいtPSAを示すように、該化合物を構築することができる。
リピンスキーの「法則」またはtPSAモデルに対する例外があるため、本開示の化合物の透過特性を実験的にスクリーニングすることができる。例えば、Caco-2細胞透過性アッセイによる、および／または消化管上皮細胞のモデルとしての人工膜を用いるなど、当業者には公知の方法により、透過係数を決定することができる(上記のように、例えば、Caco-2モデルの説明については、参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,737,423号、実施例31を参照されたい)。消化管粘膜の正味の透過特性を模倣する、例えば、レシチンおよび／またはドデカンを含浸させた合成膜を、消化管粘膜のモデルとして用いることができる。この膜を用いて、本開示の化合物を含む区分を、浸透速度をモニターする区分から分離することができる。また、平行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)を実施することができる。そのようなin vivo測定法は、in vivoでの実際の透過性を合理的に示すことができる(例えば、参照により本明細書に組入れられるものとする、Wohnslandら、J. Med. Chem., 2001, 44:923-930; Schmidtら、Millipore Corp. Application Note, 2002, n AN1725EN00、およびn AN1728EN00を参照されたい)。
従って、いくつかの実施形態においては、本開示の方法において用いられる化合物は、当業界で公知の手段を用いて測定した場合、約100 x 10-6 cm/s未満、または約10 x 10-6 cm/s未満、または約1 x 10-6 cm/s未満、または約0.1 x 10-6 cm/s未満の透過係数Pappを有してもよい(例えば、内容が参照により本明細書に組入れられるものとするWohnslandら、J. Med. Chem., 2001, 44. 923-930に記載の透過性実験など)。
上記のように、本開示に従って、NHE阻害小分子を上記のように改変して、腸上皮細胞層を介する正味の吸収を阻害し、それらを実質的に全身的に生体利用不可能にする。いくつかの特定の実施形態においては、本開示の化合物は、化合物全体を実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にする、オリゴマー部分、ポリマー部分、疎水性部分、親水性部分、および／または荷電部分であってよい部分Zに連結、カップリングまたはさもなければ結合させたNHE阻害小分子を含む。いくつかの好ましい実施形態においては、得られるNHE-Z分子が実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるように、NHE阻害小分子を、マルチマーまたはポリマー部分にカップリングさせる。マルチマーまたはポリマー部分は、約500ダルトン(Da)、約1000 Da、約2500 Da、約5000 Da、約10,000 Da以上の分子量のものであってよく、特に、約1000 Da〜約500,000 Da、好ましくは、約5000〜約200,000 Daの分子量、およびより好ましくは、前記化合物の腸上皮細胞層を介する正味の吸収を本質的に妨げるのに十分高い分子量を有してもよい。例えば、NHE阻害小分子を、例えば、本明細書に例示された式(XIIA)または式(XIIB)の構造に記載のポリマー部分の少なくとも1個の反復単位に連結することができる。これらの、または他の特定の実施形態においては、NHE阻害小分子を本明細書に記載のように改変して、腸上皮細胞層を介するその正味の吸収を実質的に妨害し、それは例えば、上記のような実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能である「コア」部分に連結、カップリング、またはさもなければ結合させたNHE阻害化合物を含んでもよい。
C. 持続的阻害効果
他の実施形態においては、本開示の治療方法において用いられる実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物はさらに、持続的阻害効果を示すことができる。この効果は、上皮細胞と平衡にある特定の濃度(例えば、その阻害濃度、IC、またはそれより高い濃度)の化合物の阻害作用が、内腔内容物の単純な洗浄により化合物を枯渇させた後も基線に戻らない時に現れる(すなわち、阻害剤を用いないナトリウム輸送)。
この効果を、腸上皮細胞の小腸頂端側でのNHEタンパク質へのNHE阻害化合物の密着結合の結果と解釈することができる。この結合を、化合物を腸上皮細胞と接触させ、次いで該腸上皮細胞を洗浄除去した後、ナトリウム輸送の流動が化合物を含まない対照におけるよりも依然として有意に低い程度に見かけ上不可逆的であると考えることができる。この持続的阻害効果は、上部消化管における活性物質の滞留時間が短い場合でも、および腸-胆管再循環プロセスが作用部位の近くでの化合物濃度を補充するのに有効でない場合、消化管内の薬剤活性を維持する明確な利点を有する。
そのような持続的阻害効果は、患者のコンプライアンスの点だけでなく、消化管内での薬剤曝露を制限するという点でも明らかな利点を有する。
持続的効果を、in vitroでの方法を用いて決定することができる；1つの例においては、NHE輸送因子を発現する細胞系を、異なるバイアルに分割し、NHE阻害化合物およびナトリウム溶液で処理して、ナトリウム取込みの速度を測定する。1セットのバイアル中の細胞を、異なる時間、洗浄して、阻害剤を除去し、洗浄後にナトリウム取込みの測定を繰り返す。複数の／長い洗浄工程後にもその阻害効果を維持する化合物(洗浄を行わないバイアル中で測定された阻害効果と比較した場合)は持続的阻害剤である。阻害剤を含む溶液でかん流させた消化管の切り出された断片を用いてNaの輸送をモニターし、直後に阻害剤を含まないバッファー溶液で浴液を洗い流す反転嚢技術を使用することにより、持続的効果をex vivoで特性評価することもできる。また、阻害剤処理を中断した場合にナトリウム平衡が正常に戻るのに要する時間を観察することにより、持続的効果をin vivoで特性評価することもできる。前記方法の限界は、頂端細胞(および従って、頂端NHE輸送因子)が、腸上皮細胞の典型的な代謝回転時間である3〜4日間後に剥がれ落ちるという事実にある。腸上皮細胞の頂端表面での活性化合物の滞留時間を増加させることにより、持続的効果を達成することができる；小分子またはオリゴマー中に構築されるいくつかのNHE阻害部分(本明細書で用いられる「いくつか」とは、典型的には少なくとも約2個、約4個、約6個以上を意味する)を用いてNHEアンチポート阻害剤を設計することにより、これを得ることができる。抗生物質バンコマイシンの類似体との関連でのそのような構造の例は、Griffinら、J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6517-6531に与えられている。あるいは、前記化合物は、腸上皮細胞表面との接触時間を増加させるための腸上皮細胞に対する親和性を増加させるように寄与する基を含む。そのような基を、「粘膜付着性」であると言う。より具体的には、コアまたはL部分を、ポリアクリル酸、部分脱アセチル化キトサンまたはポリアルキレングリコールなどのそのような粘膜付着性基により置換することができる(Patil, S.B.ら、Curr. Drug. Deliv., 2008, Oct. 5(4), pp. 312-8も参照されたい)。
D. 消化管酵素耐性
本開示の治療方法において用いられる化合物は、好ましくは実質的に全身的に生体利用不可能であり、および／または好ましくは持続的阻害効果を示すため、腸におけるその延長された滞留時間の間に、これらの化合物が上部消化管中に広がる加水分解条件を持続することも望ましい。そのような実施形態においては、本開示の化合物は酵素的代謝に対して耐性である。例えば、投与される化合物は、腸粘膜におけるP450酵素、グルクロシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼなどの活性、ならびに当業界で一般的に知られる胃酵素(例えば、胃リパーゼ、およびペプシン)、膵臓酵素(例えば、トリプシン、トリグリセリド膵臓リパーゼ、ホスホリパーゼA2、エンドヌクレアーゼ、ヌクレオチダーゼ、およびα-アミラーゼ)、および刷子縁酵素(例えば、アルカリホスファターゼ、グリコシダーゼ、およびプロテアーゼ)の活性に対して耐性であるのが好ましい。
本開示の方法において用いられる化合物はまた、腸の細菌叢による代謝に対して耐性であるのが好ましい；すなわち、前記化合物は細菌叢により産生される酵素の基質ではない。さらに、本開示の方法に従って投与される化合物は、消化管微生物叢に対して実質的に不活性であってよく、細菌の増殖または生存を中断させない。結果として、本明細書に記載の様々な実施形態において、消化管微生物叢に対する最小阻害濃度(または「MIC」)は、約15μg/ml、約30μg/ml、約60μg/ml、約120μg/ml、またはさらには約240μg/mlを超えるものであるのが望ましく、様々な実施形態においては、MICは例えば、約16〜約32μg/ml、または約64〜約128μg/ml、または約256μg/mlを超えるものである。
医薬品化学業界の当業者にとっては、いくつかの方法で代謝安定性を達成することができる。P450を介する酸化を受けやすい官能基を、例えば、ハロゲンまたは他の官能基を用いて代謝点を遮断することにより保護することができる。あるいは、電子求引基をコンジュゲート系に付加して、化合物の求電子性を低下させることにより酸化に対する保護を一般的に提供することができる。二次アミド結合を回避するか、または立体化学の変化もしくはさもなければ薬剤が代謝酵素により基質と認識されることを防止する他の改変を組込むことにより、タンパク質溶解安定性を達成することができる。
E. ナトリウムおよび／または体液の出量
本開示の様々な実施形態において、本明細書に詳述される1種以上のNHE-Z阻害化合物(一価もしくは二価)は、それを必要とする患者に、単独で、または1種以上のさらなる製薬上活性化合物もしくは薬剤(例えば、液体吸収ポリマーなど)と共に投与した場合、患者の毎日の糞便へのナトリウム出量を、少なくとも約20、約30 mmol、約40 mmol、約50 mmol、約60 mmol、約70 mmol、約80 mmol、約90 mmol、約100 mmol、約125 mmol、約150 mmol以上増加させるように働くことができ、その増加は、例えば、約20〜約150 mmol/日、または約25〜約100 mmol/日、または約30〜約60 mmol/日の範囲内にあることにも留意すべきである。
さらに、またはあるいは、本開示の様々な実施形態において、本明細書に詳述される1種以上のNHE-Z阻害化合物(一価もしくは二価)は、それを必要とする患者に、単独で、または1種以上のさらなる製薬上活性化合物もしくは薬剤(例えば、液体吸収ポリマーなど)と共に投与した場合、患者の毎日の体液出量を、少なくとも約100 ml、約200 ml、約300 ml、約400 ml、約500 ml、約600 ml、約700 ml、約800 ml、約900 ml、約1000 ml以上増加させるように働くことができ、その増加は、例えば、約100〜約1000 ml/日、または約150〜約750 ml/日、または約200〜約500 ml/日の範囲内にある(等張性体液と仮定)ことにも留意すべきである。
F. C max およびIC 50
本開示の様々な実施形態において、本明細書に詳述される1種以上のNHE-Z阻害化合物(一価もしくは二価)は、それを必要とする患者に、糞便の水分含量の少なくとも10％の増加をもたらす用量で、単独で、または1種以上のさらなる製薬上活性化合物もしくは薬剤(例えば、液体吸収ポリマーなど)と共に投与した場合、NHE-3に対するIC50より低い、より具体的には、IC50の約10X(10倍)未満である、およびさらにより具体的には、IC50の約100X(100倍)未満であるCmaxを有することにも留意すべきである。
さらに、またはあるいは、本開示の様々な実施形態において、本明細書に詳述される1種以上のNHE-Z阻害化合物(一価もしくは二価)は、それを必要とする患者に、単独で、または1種以上のさらなる製薬上活性化合物もしくは薬剤(例えば、液体吸収ポリマーなど)と共に投与した場合、約10 ng/ml、約7.5 ng/ml、約5 ng/ml、約2.5 ng/ml、約1 ng/ml、または約0.5 ng/ml未満のCmaxを有してもよく、そのCmaxは例えば、約1 ng/ml〜約10 ng/ml、または約2.5 ng/ml〜約7.5 ng/mlの範囲内にあることにも留意すべきである。
さらに、またはあるいは、本開示の様々な実施形態において、本明細書に詳述される1種以上のNHE-Z阻害化合物(一価もしくは二価)は、それを必要とする患者に、単独で、または1種以上のさらなる製薬上活性化合物もしくは薬剤(例えば、液体吸収ポリマーなど)と共に投与した場合、約10μM、約7.5μM、約5μM、約2.5μM、約1μM、または約0.5μM未満のIC50を有してもよく、そのIC50は例えば、約1μM〜約10μM、または約2.5μM〜約7.5μMの範囲内にあることにも留意すべきである。
さらに、またはあるいは、本開示の様々な実施形態において、本明細書に詳述される1種以上のNHE-Z阻害化合物(一価もしくは二価)は、それを必要とする患者に、単独で、または1種以上のさらなる製薬上活性化合物もしくは薬剤(例えば、液体吸収ポリマーなど)と共に投与した場合、少なくとも約10、約50、約100、約250、約500、約750、または約1000のIC50:Cmax比(ここで、IC50とCmaxは同じ単位で表される)を有してもよいことにも留意すべきである。
さらに、またはあるいは、本開示の様々な実施形態において、本明細書に詳述される1種以上のNHE-Z阻害化合物(一価もしくは二価)を、それを必要とする患者に治療的範囲または濃度内で経口投与した場合、Cmaxと定義される、血清中で検出される最大化合物濃度は、前記化合物のNHE阻害濃度IC50よりも低いことにも留意すべきである。上記のように、本明細書で用いられるIC50は、細胞に基づくアッセイにおいてNHE媒介性Na/Hアンチポート活性の50％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を示す量的尺度と定義される。
IV. 医薬組成物と治療方法
A. 組成物および方法
1. 体液貯留および／または塩分過負荷障害
消化管における体液貯留および／または塩分過負荷と関連する様々な障害(例えば、高血圧、心不全(特に、鬱血性心不全)、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患および／もしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト誘導性体液貯留)の治療のために本開示に従って用いることができる医薬組成物または調製物は、一般的には、実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能である本開示のNHE阻害化合物、ならびに本明細書の以下にさらに詳述される他の任意成分(例えば、製薬上許容し得る賦形剤など)を含む。従って、本開示に記載の治療方法において用いられる化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物を単独で投与するか、または他の有益な化合物(本明細書の他の場所にさらに詳述されるもの)の投与もしくは使用を含む治療プロトコルもしくは計画の一部として投与することができる。いくつかの特定の実施形態においては、前記化合物を含む任意の医薬組成物を含むNHE阻害化合物を、液体吸収ポリマー(以下により完全に説明される)と共に投与する。
「被験体」または「哺乳動物」は、好ましくはヒトであるが、本開示の化合物を用いる治療を必要とする動物、例えば、ペット(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ブタ、ウマなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)であってもよい。
本開示の化合物を用いる「治療を必要とする」被験体、または「NHE阻害を必要とする」被験体としては、有益な治療および／または予防結果を達成するために、液体吸収ポリマーを用いて、または用いずに、実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物を用いて治療することができる疾患および／または症状を有する被験体が挙げられる。有益な結果としては、症候の重篤度の低下または症候の開始の遅延、寿命の増加および／または疾患もしくは症状のより迅速な、もしくはより完全な消散が挙げられる。例えば、治療を必要とする被験体は、高血圧；食事による塩分摂取の結果生じ得る塩分感受性高血圧；高血圧の結果生じる心血管障害(例えば、心筋梗塞、鬱血性心不全など)の危険性；体液もしくは塩分過負荷をもたらす心不全(例えば、鬱血性心不全)；体液もしくは塩分過負荷をもたらす慢性腎疾患、体液もしくは塩分過負荷をもたらす末期腎疾患；体液もしくは塩分過負荷をもたらす肝疾患；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト誘導性体液貯留；または鬱血性心不全もしくは末期腎疾患の結果生じる浮腫を患っていてもよい。様々な実施形態においては、治療を必要とする被験体は、典型的には、鬱血性心不全、腎不全または肝硬変の一般的な特徴である塩分および体液貯留の結果生じる循環血液量過多の兆候を示す。息切れ、浮腫、腹水または透析間の体重増加の発生により、体液貯留および塩分貯留が現れる。前記治療から利益を得るであろう被験体の他の例は、鬱血性心不全を患う被験体および高血圧患者ならびに特に、利尿剤を用いる治療に対して耐性である被験体、すなわち、利用できる治療選択肢が非常に少ない患者である。また、「治療を必要とする」被験体として、高血圧、塩分感受性血圧を有する被験体および約130-139/85-89 mm Hgより高い収縮期／拡張期血圧を有する被験体も挙げられる。
液体吸収ポリマーの投与を含む、または含まないNHE阻害剤の投与は、中性またはわずかにマイナスのナトリウム平衡を維持しながら(すなわち、塩分の全体の取込みが分泌された塩分以下である)、その食事を自由化するために、「塩分非添加」食事計画(すなわち、1日あたり60〜100 mmolのNa)に置かれた患者にとって有益であるかもしれない。その文脈において、「その食事を自由化する」とは、治療される患者がその食事に塩分を添加して、その食事をより美味しくするか、または／および塩分を含有する食品を用いてその食事を多様化し、かくして、生活の質を改善しながら、良好な栄養状態を維持することができることを意味する。
本明細書に記載の治療方法はまた、化学療法に関連する浮腫、月経前体液過負荷および子癇前症(妊娠誘導性高血圧)を有する患者を救うことができる。
従って、本開示はさらに、本開示の化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物の投与を含む治療方法に関することに留意すべきである。そのような方法は、例えば、高血圧を治療する方法、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、またはそれを含む組成物を患者に投与することを含む方法を含んでもよい。前記方法は、心不全(特に、鬱血性心不全)に関連する体液過負荷を減少させるためのものであってよく、該方法は、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、またはそれを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。前記方法は、末期腎疾患に関連する体液過負荷を減少させるためのものであってよく、該方法は、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、またはそれを含む組成物を患者に投与することを含む。前記方法は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト療法に関連する体液過負荷を減少させるためのものであってよく、該方法は、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、またはそれを含む組成物を患者に投与することを含む。さらに、またはあるいは、前記方法は、患者における腸のNHE輸送因子の活性を低下させるためのものであってよく、該方法は、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、またはそれを含む組成物を患者に投与することを含む。
2. 消化管障害
消化管障害に関連する疼痛の治療または緩和などの、様々な消化管障害の治療のために本開示に従って用いることができる医薬組成物または調製物は、一般的には、NHE阻害剤として有効であるか、もしくは活性であり、消化管において実質的に活性である、一価もしくは多価であってよい任意の小分子、特に、実質的に不透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能である本開示のNHE阻害化合物、ならびに本明細書の以下にさらに詳述される様々な他の任意成分(例えば、製薬上許容し得る賦形剤など)を含む。従って、本開示の治療方法において用いられる組成物、ならびにそれらを含む医薬組成物を、単独で投与するか、または他の有益な化合物(本明細書の他の場所にさらに詳述される)の投与もしくは使用を含む治療プロトコルもしくは計画の一部として投与することができる。いくつかの特定の実施形態においては、NHE阻害化合物を含む任意の医薬組成物などの前記化合物を、液体吸収ポリマー(以下により完全に説明する)と共に投与する。
「被験体」は好ましくはヒトであるが、本開示の化合物を用いる治療を必要とする動物、例えば、ペット(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ブタ、ウマなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)であってもよい。
本開示の化合物を用いる「治療を必要とする」被験体、または「NHE阻害を必要とする」被験体は、有益な治療結果および／または予防結果を達成するために、液体吸収ポリマーを用いて、または用いずに、実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物を用いて治療することができる疾患および／または症状を有する被験体を含む。有益な結果としては、症候の重篤度の低下または症候の開始の遅延、寿命の増加および／または疾患もしくは症状のより迅速な、もしくはより完全な消散が挙げられる。例えば、治療を必要とする被験体は、消化管障害を患っている；患者は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者において生じる慢性便秘、慢性腎疾患患者において生じる慢性便秘、骨粗鬆症患者におけるカルシウム誘導性便秘、オピオイド誘導性便秘、機能的消化管障害、胃食道逆流疾患、機能的胸焼け、消化不良、機能的消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸偽閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎および炎症性腸症候群、結腸偽閉塞などと呼ばれる関連疾患からなる群より選択される障害を患っている。
様々な好ましい実施形態においては、治療すべき便秘は、治療剤の使用と関連する；神経障害と関連する；術後便秘(術後腸閉塞)である；消化管障害と関連する；特発性である(機能的便秘もしくは遅延通過便秘)；神経障害、代謝障害もしくは内分泌障害(例えば、糖尿病、腎不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄損傷、神経線維腫症、自律神経障害、シャーガス病、ヒルシュスプルング病もしくは嚢胞性線維症など)と関連する。また、便秘は、手術の結果(術後腸閉塞)であるか、または鎮痛剤(例えば、オピオイド)、降圧剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、鎮痙剤および抗精神病剤などの薬剤の使用に起因するものであってもよい。
従って、本開示はさらに、本開示の化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物の投与を含む治療方法に関することに留意すべきである。そのような方法は、例えば、患者における胃腸運動を増加させるための方法であって、実質的に非透過性であるか、または実質的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、またはそれを含む組成物を患者に投与することを含む前記方法を含んでもよい。さらに、またはあるいは、前記方法は患者における腸のNHE輸送因子の活性を低下させるためのものであってよく、該方法は、実質的に非透過性であるか、または実質的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、またはそれを含む組成物を患者に投与することを含む。さらに、またはあるいは、前記方法は、消化管障害、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、骨粗鬆症患者におけるカルシウム誘導性便秘、嚢胞性線維症患者において生じる慢性便秘、慢性腎疾患患者において生じる慢性便秘、機能的消化管障害、胃食道逆流疾患、機能的胸焼け、機能的消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患を治療するためのものであってよく、該方法は、経口的に、または直腸坐剤により、腸のNHEのアンタゴニスト、およびより具体的には、実質的に非透過性であるか、もしくは実質的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、または組成物を投与することを含む。さらに、またはあるいは、前記方法は、内臓痛、消化管障害と関連する疼痛またはいくつかの他の障害と関連する疼痛などの疼痛を治療または緩和するためのものであってよく、該方法は実質的に非透過性であるか、もしくは実質的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、または組成物を患者に投与することを含む。さらに、またはあるいは、前記方法は、消化管の炎症、例えば、消化管障害もしくは感染もしくはいくつかの他の障害と関連する炎症などの炎症を治療するためのものであってよく、該方法は、実質的に非透過性であるか、もしくは実質的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物、または組成物を患者に投与することを含む。
B. 組合せ療法
1. 体液貯留および／または塩分過負荷障害
前記のように、本明細書に記載の化合物を、単独で、または他の薬剤と共に用いることができる。例えば、前記化合物を、利尿剤(すなわち、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、浸透圧利尿剤)、強心配糖体、ACE阻害剤、アンギオテンシン-2受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、β遮断剤、α遮断剤、中枢性αアゴニスト、血管拡張剤、抗凝血剤、抗血小板剤、脂質低下剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト剤もしくは化合物と共に、または以下でより完全に説明される液体吸収ポリマーと共に投与することができる。前記薬剤を、本明細書に記載の化合物に共有結合させるか、またはそれは組合せ療法において本明細書に記載の化合物と一緒に、またはそれと共に連続的に投与される別々の薬剤であってよい。
2種以上の薬剤、例えば、本明細書に記載の実質的に非透過性であるか、もしくは実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物と、利尿剤、強心配糖体、ACE阻害剤、アンギオテンシン-2受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、β遮断剤、α遮断剤、中枢性αアゴニスト、血管拡張剤、抗凝血剤、抗血小板剤もしくは化合物とを、それぞれ別々に製剤化および投与するか、または単一の製剤中の2種以上の薬剤を投与することにより、組合せ療法を達成することができる。他の組合せも組合せ療法により包含される。例えば、2種の薬剤を一緒に製剤化し、第3の薬剤を含む別個の製剤と共に投与することができる。組合せ療法においては2種以上の薬剤を同時に投与してもよいが、必ずしもそうする必要はない。例えば、第1の薬剤(もしくは薬剤の組合せ)の投与は、第2の薬剤(もしくは薬剤の組合せ)の投与の数分前、数時間前、数日前、または数週間前であってよい。かくして、2種以上の薬剤を、互いに数分以内に、または互いに1、2、3、6、9、12、15、18、もしくは24時間以内に、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内に、または互いに2、3、4、5、6、7、8、9週間以上以内に投与してもよい。いくつかの場合、さらにより長い間隔も可能である。多くの場合、組合せ療法において用いられる2種以上の薬剤が同時に患者の体内に存在することが望ましいが、これは必ずしもそうである必要はない。
また、組合せ療法は、組合わせて用いられる1種以上の薬剤の2回以上の投与を含んでもよい。例えば、薬剤Xと薬剤Yを組合わせて用いる場合、それらを1回以上、任意の組合せで連続的に、例えば、X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Yなどの順序で投与することができる。
本明細書に記載の化合物を、利尿剤との組合せ療法において用いることができる。特に有用な鎮痛剤は、例えば、強力ループ利尿剤[フロセミド(Lasix)、エタクリン酸(Edecrin)、ブメタニド(Bumex)]、ベンゾチアジアジド利尿剤[ヒドロクロロチアジド(Hydrodiuril)、クロロチアジド(Diuril)、クロルタリドン(Hygroton)、ベンズチアジド(Aguapres)、ベンドロフルメチアジド(Naturetin)、メチクロチアジド(Aguatensen)、ポリチアジド(Renese)、インダパミド(Lozol)、シクロチアジド(Anhydron)、ヒドロフルメチアジド(Diucardin)、メトラゾン(Diulo)、キネタゾン(Hydromox)、トリクロルメチアジド(Naqua)]、カリウム保持性利尿剤[スピロノラクトン(Aldactone)、トリアムテレン(Dyrenium)、アミロリド(Midamor)]、および浸透圧利尿剤[マンニトール(Osmitrol)]である。様々なクラスの利尿剤が公知であり、文献に記載されている。
強心配糖体または他のジギタリス調製物を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用な強心配糖体は、例えば、ジギトキシン(Crystodigin)、ジゴキシン(Lanoxin)またはデスラノシド(Cedilanid-D)である。様々なクラスの強心配糖体が文献に記載されている。
アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用なACE阻害剤は、例えば、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、リシノプリル(Prinivil)である。様々なクラスのACE阻害剤が文献に記載されている。
アンギオテンシン-2受容体アンタゴニスト(AT1-アンタゴニストもしくはアンギオテンシン受容体遮断剤、もしくはARBとも呼ばれる)を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用なアンギオテンシン-2受容体アンタゴニストは、例えば、カンデサルタン(Atacand)、エプロサルタン(Teveten)、イルベサルタン(Avapro)、ロサルタン(Cozaar)、テルミサルタン(Micardis)、バルサルタン(Diovan)である。様々なクラスのアンギオテンシン-2受容体アンタゴニストが文献に記載されている。
アムロジピン(Norvasc、Lotrel)、ベプリジル(Vascor)、ジルチアゼム(Cardizem、Tiazac)、フェロジピン(Plendil)、ニフェジピン(Adalat、Procardia)、ニモジピン(Nimotop)、ニソルジピン(Sular)、ベラパミル(Calan、Isoptin、Verelan)ならびに例えば、欧州特許第625162B1号、米国特許第5,364,842号、米国特許第5,587,454号、米国特許第5,824,645号、米国特許第5,859,186号、米国特許第5,994,305号、米国特許第6,087,091号、米国特許第6,136,786号、WO 93/13128 A1、欧州特許第1336409 A1号、欧州特許第835126 A1号、欧州特許第835126 B1号、米国特許第5,795,864号、米国特許第5,891,849、米国特許第6,054,429、WO 97/01351 A1(これらの内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする)などのカルシウムチャンネル遮断剤を、本開示の化合物と共に用いることができる。
β遮断剤を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用なβ遮断剤は、例えば、アセブトロール(Sectral)、アテノロール(Tenormin)、ベタキソロール(Kerlone)、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド(Ziac)、ビソプロロール(Zebeta)、カルテオロール(Cartrol)、メトプロロール(Lopressor、Toprol XL)、ナドロール(Corgard)、プロプラノロール(Inderal)、ソタロール(Betapace)、チモロール(Blocadren)である。様々なクラスのβ遮断剤が文献に記載されている。
チアゾリジンジオン(グリタゾンとも呼ばれる)などのPPARγアゴニストを、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用なPPARアゴニストは、例えば、ロシグリタゾン(Avandia)、ピオグリタゾン(Actos)およびリボグリタゾンである。
アルドステロンアンタゴニストを、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用なアルドステロンアンタゴニストは、例えば、エプレレノン、スピロノラクトン、およびカンレノンである。
α遮断剤を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用なα遮断剤は、例えば、メシル酸ドキサゾシン(Cardura)、塩酸プラゾシン(Minipress)、プラゾシンおよびポリチアジド(Minizide)、塩酸テラゾシン(Hytrin)である。様々なクラスのα遮断剤が文献に記載されている。
中枢性αアゴニストを、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用な中枢性αアゴニストは、例えば、塩酸クロニジン(Catapres)、塩酸クロニジンおよびクロルタリドン(Clorpres、Combipres)、酢酸グアナベンズ(Wytensin)、塩酸グアンファシン(Tenex)、メチルドーパ(Aldomet)、メチルドーパおよびクロロチアジド(Aldochlor)、メチルドーパおよびヒドロクロロチアジド(Aldoril)である。様々なクラスの中枢性αアゴニストが文献に記載されている。
血管拡張剤を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用な血管拡張剤は、例えば、二硝酸イソソルビド(Isordil)、ネシリチド(Natrecor)、ヒドララジン(Apresoline)、硝酸／ニトログリセリン、ミノキシジル(Loniten)である。様々なクラスの血管拡張剤が文献に記載されている。
抗凝血剤を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用な抗凝血剤は、例えば、ワルファリン(Coumadin)およびヘパリンである。様々なクラスの抗凝血剤が文献に記載されている。
抗血小板剤を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用な抗血小板剤は、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(アスピリン)、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤[クロピドグレル(Plavix)、チクロピジン(Ticlid)]、ホスホジエステラーゼ阻害剤[シロスタゾール(Pletal)]、糖タンパク質IIB/IIIA阻害剤[アブシキシマブ(ReoPro)、エプチフィバチド(Integrilin)、チロフィバン(Aggrastat)、デフィブロチド]、アデノシン再取込み阻害剤[ジピリダモール(Persantine)]である。様々なクラスの抗血小板剤が文献に記載されている。
脂質低下剤を、同時療法において本開示の化合物と共に投与することができる。特に有用な脂質低下剤は、例えば、スタチン(HMG CoA還元酵素阻害剤)、[アトルバスタチン (Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Mevacor、Altoprev)、プラバスタチン(Pravachol)、ロスバスタチンカルシウム(Crestor)、シンバスタチン(Zocor)]、選択的コレステロール吸収阻害剤[エゼチミブ(Zetia)]、樹脂(胆汁酸抑制剤もしくは胆汁酸結合剤)[コレスチラミン(Questran、Questran Light、Prevalite、Locholest、Locholest Light)、コレスチポール(Colestid)、塩酸コレセベラム(WelChol)]、フィブラート(フィブリン酸誘導体) [ゲンフィブロジル(Lopid)、フェノフィブラート(Antara、Lofibra、Tricor、およびTriglide)、クロフィブラート(Atromid-S)]、ナイアシン(ニコチン酸)である。様々なクラスの脂質低下剤が文献に記載されている。
本開示の化合物を、腸中のグアニル酸シクラーゼ受容体を活性化し、細胞内の第2メッセンジャー、もしくは環状グアノシン一リン酸(cGMP)の上昇、腸内腔への塩化物および重炭酸の分泌の増加ならびにそれに付随する体液分泌の増加をもたらすペプチドもしくはペプチド類似体と共に用いることができる。そのようなペプチドの例は、リナクロチド(MD-1100酢酸塩)、内因性ホルモンであるグアニリンおよびウログアニリンならびに熱安定性腸毒素ファミリーの腸内細菌ペプチド(STペプチド)ならびに内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第5140102号、同第5489670号、同第5969097号、WO 2006/001931A2、WO 2008/002971A2、WO 2008/106429A2、US 2008/0227685A1および米国特許第7041786号に記載されたものである。
本開示の化合物を、アミチザ(Lubiprostone)および内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6414016号に記載の他の関連化合物などの2型塩化物チャンネルアゴニストと共に用いることができる。
本開示の化合物を、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする欧州特許第1196396B1号および米国特許第6624150号に記載のものなどのP2Y2受容体アゴニストと共に用いることができる。
他の薬剤としては、ネシリチド、組換え型の脳-ナトリウム利尿ペプチド(BNP)および心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)などのナトリウム利尿ペプチドが挙げられる。トルバプタンおよびコニバプタンなどのバソプレシン受容体アンタゴニスト、ならびにレナゲル、レンレバ、ホスロおよびフォスレノールなどのリン酸結合剤を同時投与してもよい。他の薬剤としては、リン酸輸送阻害剤(米国特許第4,806,532号; 第6,355,823号; 第6,787,528号; 第7,119,120号; 第7,109,184号; 米国特許出願公開第2007/021509号; 第2006/0280719号; 第2006/0217426号; 国際特許出願公開第WO 2001/005398号、第WO 2001/087294号、第WO 2001/082924号、第WO 2002/028353号、第WO 2003/048134号、第WO 2003/057225号、第WO2003/080630号、第WO 2004/085448号、第WO 2004/085382号; 欧州特許第1465638号および第1485391号; ならびに日本国特許第2007131532号に記載)、またはニコチンアミドなどのリン酸輸送アンタゴニストが挙げられる。
2. 消化管障害
以前に記載のように、本明細書に記載の化合物を、単独で、または他の薬剤と共に用いることができる。例えば、前記化合物を、鎮痛ペプチドまたは化合物と一緒に投与することができる。鎮痛ペプチドまたは化合物を、本明細書に記載の化合物に共有結合させてもよいし、またはそれは組合せ療法において本明細書に記載の化合物と一緒に、もしくは連続的に投与される別の薬剤であってもよい。
2種以上の薬剤、例えば、それぞれ、別々に製剤化され、投与される、本明細書に記載の実質的に非透過性であるか、もしくは実質的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物と、鎮痛ペプチドもしくは化合物とを投与することにより、または単一の製剤中の2種以上の薬剤を投与することにより、組合せ療法を達成することができる。他の組合せも、組合せ療法により包含される。例えば、2種の薬剤を一緒に製剤化し、第3の薬剤を含有する別の製剤と共に投与することができる。組合せ療法における2種以上の薬剤を同時に投与してもよいが、それらは必要であるわけではない。例えば、第1の薬剤(または薬剤の組合せ)の投与は、第2の薬剤(または薬剤の組合せ)の投与の数分前、数時間前、数日前、または数週間前であってよい。かくして、2種以上の薬剤を、互いに数分以内に、または互いに1、2、3、6、9、12、15、18、もしくは24時間以内に、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内に、または互いに2、3、4、5、6、7、8、9週間以上以内に投与してもよい。いくつかの場合、さらにより長い間隔も可能である。多くの場合、組合せ療法において用いられる2種以上の薬剤は同時に患者の体内に存在するのが望ましいが、これは必ずしもそうである必要はない。
組合せ療法はまた、組合せ物中で用いられる1種以上の薬剤の2回以上の投与を含んでもよい。例えば、薬剤Xと薬剤Yを組合せて用いる場合、それらを任意の組合せで1回以上、連続的に、例えば、X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Yなどの順序で投与することができる。
本明細書に記載の化合物を、鎮痛剤、例えば、鎮痛化合物または鎮痛ペプチドとの組合せ療法において用いることができる。必要に応じて、鎮痛剤を本明細書に記載の化合物に共有結合させることができる。特に有用な鎮痛剤は、例えば、カルシウムチャンネル遮断剤、5HT3アゴニスト(例えば、MCK-733)、5HT4アゴニスト(例えば、テガセロド、プルカロプリド)、および5HT1受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト(ロペラミド、フェドトジン、およびフェンタニル)、NK1受容体アンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト(例えば、ロキシグルミド)、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン-セロトニン再取込み阻害剤(NSR1)、バニロイドおよびカナバノイド受容体アゴニスト、およびシアロルフィンである。様々なクラスの鎮痛剤が文献に記載されている。
オピオイド受容体アンタゴニストおよびアゴニストを、同時療法において本開示の化合物と共に投与するか、または例えば、共有結合により、本開示の化合物に連結することができる。例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノル-ビナルトルフィミンなどのオピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド誘導性便秘(OIC)の治療において有用であると考えられる。それは、アンタゴニストの初期放出が小腸中央部から小腸末端部および／または上行結腸で起こるような、遅延または持続放出製剤中でこの型のオピオイドアンタゴニストを製剤化するのにも有用であり得る。そのようなアンタゴニストは、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,734,188号(WO 01/32180 A2)に記載されている。エンケファリンペンタペプチド(HOE825; Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-ホモセリン)は、μ-およびγ-オピオイド受容体のアゴニストであり、腸運動を増加させるのに有用であると考えられ(Eur. J. Pharm., 219:445, 1992)、このペプチドを本開示の化合物と共に用いることができる。また、μ/δ/κオピオイド受容体に結合し、モチリンの放出を活性化し、ならびにガストリン、血管作動性腸管ペプチド、ガストリンおよびグルカゴンの放出を調節すると考えられるトリメブチンも有用である。フェドトジン、ケトシクラゾシン、および内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第2005/0176746号(WO 03/097051 A2)に記載の化合物などのκオピオイド受容体アゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。さらに、モルフィン、ジフェニルオキシレート、フラケファミド(H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2；内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするWO 01/019849に開示)およびロペラミドなどのμ-オピオイド受容体アゴニストを用いることができる。
Tyr-Arg(キョートルフィン)は、met-エンケファリンの放出を刺激して鎮痛効果を引き出すことにより作用するジペプチドである(J. Biol. Chem. 262:8165, 1987)。キョートルフィンを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。両生類および他の種に由来するセルレインなどのCCK受容体アゴニストは、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる有用な鎮痛剤である。
コノトキシンペプチドは、電位依存性カルシウムチャンネルで作動する鎮痛ペプチド、NMDA受容体またはニコチン受容体の大クラスである。これらのペプチドを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
サイムリンのペプチド類似体(内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第7,309,690号または仏国特許第2830451号)は鎮痛活性を有し、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド(ロキシグルミドのR異性体)(内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第5,130,474号またはWO 88/05774)などのCCK(CCKaまたはCCKb)受容体アンタゴニストは鎮痛活性を有し、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
他の有用な鎮痛剤としては、テガセロド／ゼルノームおよびリレキサプリドなどの5-HT4アゴニストが挙げられる。そのようなアゴニストは、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするEP1321142 A1、WO 03/053432A1、EP 505322 A1、EP 505322 B1、EP 507672 A1、EP 507672 B1、米国特許第5,510,353号および米国特許第5,273,983号に記載されている。
ジコノチドならびに例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするEP 625162B1、米国特許第5,364,842号、米国特許第5,587,454号、米国特許第5,824,645号、米国特許第5,859,186号、米国特許第5,994,305号、米国特許第6,087,091号、米国特許第6,136,786号、WO 93/13128 A1、EP 1336409 A1、EP 835126 A1、EP 835126 B1、米国特許第5,795,864号、米国特許第5,891,849号、米国特許第6,054,429号、WO 97/01351 A1に記載の関連化合物などのカルシウムチャンネル遮断剤を、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
NK-1、NK-2、およびNK-3受容体の様々なアンタゴニスト(概説については、Giardinaら、2003 Drugs 6:758を参照されたい)を、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
アプレピタント(Merck & Co Inc.)、ボフォピタント、エズロピタント(Pfizer, Inc.)、R-673(Hoffmann-La Roche Ltd)、SR-14033および例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするEP 873753 A1、米国特許第20010006972 A1号、米国特許第20030109417 A1号、WO 01/52844 A1に記載の関連化合物などのNK1受容体アンタゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
ナパデュタント(Menarini Ricerche SpA)、サレデュタント(Sanofi-Synthelabo)、SR-144190(Sanofi-Synthelabo)およびUK-290795(Pfizer Inc)などのNK-2受容体アンタゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
オサネタント(Sanofi-Synthelabo)、タルネタントならびに例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするWO 02/094187 A2、EP 876347 A1、WO 97/21680 A1、米国特許第6,277,862号、WO 98/11090、WO 95/28418、WO 97/19927、およびBodenら(J Med. Chem. 39:1664-75, 1996)に記載の関連化合物などのNK3受容体アンタゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
ミルナシプランおよび内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするWO 03/077897に記載の関連化合物などのノルエピネフリン-セロトニン再取込み阻害剤を、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
アルバニルおよび内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするWO 01/64212 A1に記載の関連化合物などのバニロイド受容体アンタゴニストを、本開示の化合物と共に用いるか、またはそれに連結することができる。
前記化合物を、ホスホジエステラーゼ阻害剤(そのような阻害剤の例を、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,333,354号に見出すことができる)との組合せ療法において用いることができる。
前記化合物を、単独で、または組合せ療法において用いて、便秘を誘導し得る塩化物または重炭酸分泌と関連する障害、例えば、嚢胞性線維症を治療することができる。
また、またはあるいは、前記化合物を単独で、または組合せ療法において用いて、カルシウム誘導性便秘作用を治療することもできる。便秘は、高齢者集団、特に、カルシウム補助食品を摂取しなければならない骨粗鬆症患者において一般的に認められる。カルシウム補助食品は、骨密度を回復するためには骨粗鬆症患者において有益であるが、それに関連する便秘作用のため、コンプライアンスが悪いことが示されている。
本開示の化合物を、オピオイドと共に用いることができる。オピオイドの使用は主に、疼痛の緩和に向けられるが、その顕著な副作用は消化管障害、例えば、便秘である。これらの薬剤は、主に中枢神経系および消化管に認められるオピオイド受容体に結合することにより作用する。これらの2つの器官系におけるオピオイド受容体は、有益な効果と、望ましくない副作用(例えば、腸運動性の低下およびその後の便秘)の両方を媒介する。使用にとって好適なオピオイドは、典型的には、以下の例示的クラス：モルヒネ、コデインおよびテバインなどのケシの樹脂に含まれるアルカロイドである天然アヘン剤；ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネなどの天然オピオイドから作られる半合成アヘン剤；フェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドールおよびプロポキシフェンなどの完全な合成オピオイド；エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、およびエンドモルヒネなどの、体内で天然に産生される内因性オピオイドペプチド、のうちの1つに属する。
本開示の化合物を、単独で、または組合せ療法において用いて、腎不全(段階3〜5)を有する患者が直面する消化管障害を軽減することができる。便秘は、そのカテゴリーの患者において2番目に最も報告される症候である(Murtaghら、2006; Murtaghら、2007a; Murtaghら、2007b)。理論によって束縛されるものではないが、腎不全は腸のナトリウム再吸収の刺激を伴うと考えられる(HatchおよびFreel、2008)。本開示の化合物の投与によるそのような輸送の全体的または部分的阻害は、消化管通過を改善し、腹部疼痛を緩和する治療的利益を有し得る。その文脈においては、本開示の化合物を、アンギオテンシン調節剤：アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、カプトプリル、エナロプリル、リジノプリル、ラミプリル)およびアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト療法(AT1-アンタゴニストもしくはアンギオテンシン受容体遮断剤、もしくはARBとも呼ばれる)；ループ利尿剤(例えば、フロセミド、ブメタニド)、チアジド利尿剤(例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、クロルチアジド)およびカリウム保持性利尿剤：アミロリドなどの利尿剤；β遮断剤：ビソプロロール、カルベジロール、ネビボロールおよび徐放性メトプロロール；強心剤：ジゴキシン、ドブタミン；ミルリノンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；代用血管拡張剤：二硝酸イソソルビド／ヒドララジンの組合せ；アルドステロン受容体アンタゴニスト：スピロノラクトン、エプレレノン；ナトリウム利尿ペプチド：ネシリチド、組換え型脳-ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)；バソプレシン受容体アンタゴニスト：トルバプタンおよびコニバプタン；リン酸結合剤(レナゲル、レンレバ、ホスロ、フォスレノール)；内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第4806532号、米国特許第6355823号、米国特許第6787528号、WO 2001/005398、WO 2001/087294、WO 2001/082924、WO 2002/028353、WO 2003/048134、WO 2003/057225、米国特許第7119120号、欧州特許第1465638号、米国特許出願第200
7/021509号、WO 2003/080630、米国特許第7109184号、米国特許出願第2006/0280719号、欧州特許第1485391号、WO 2004/085448、WO 2004/085382、米国特許出願第2006/0217426号、日本国特許第2007/131532号に記載のものなどのリン酸輸送阻害剤、またはリン酸輸送アンタゴニスト(ニコチンアミド)と共に用いることができる。
本開示の化合物を、腸中のグアニル酸シクラーゼ受容体を活性化し、細胞内の第2メッセンジャー、または環状グアノシン一リン酸(cGMP)の上昇、ならびに腸内腔への塩化物および重炭酸分泌の増加およびそれに付随する体液分泌をもたらすペプチドまたはペプチド類似体と共に用いることができる。そのようなペプチドの例は、リナクロチド(MD-1100酢酸塩)、内因性ホルモンであるグアニリンおよびウログアニリンならびに熱安定性腸毒素ファミリーの腸内細菌ペプチド(STペプチド)ならびに内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第5140102号、同第5489670号、同第5969097号、WO 2006/001931A2、WO 2008/002971A2、WO 2008/106429A2、US 2008/0227685A1および米国特許第7041786号に記載されたものである。
本開示の化合物を、アミチザ(ルビプロストン)および内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6414016号に記載の他の関連化合物などの2型塩化物チャンネルと共に用いることができる。
本開示の化合物を、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする欧州特許第1196396B1号および米国特許第6624150号に記載のものなどのP2Y2受容体アゴニストと共に用いることができる。
本開示の化合物を、膨張性下剤、例えば、オオバコ殻(Metamucil)、メチルセルロース(Citrucel)、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、ドクサート(Colace、Diocto)などの便柔軟剤／界面活性剤；二塩基リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム(マグネシアのミルク)、硫酸マグネシウム(Epsom塩である)、一塩基リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなどの水和剤(等張剤)；高浸透圧剤：グリセリン坐剤、ソルビトール、ラクツロース、およびポリエチレングリコール(PEG)などの緩下剤と共に用いることができる。また、本開示の化合物を、ビサコジル錠(Dulcolax)、カサントラノール、センナおよびアロエ(Aloe Vera)由来アロインなどの腸の蠕動を刺激する薬剤と共に用いることもできる。
一実施形態においては、本開示の化合物は、胃での滞留時間に実質的に影響することなく、すなわち、胃内容排出時間に対する有意な効果がなく、胃腸通過、およびより具体的には結腸における通過を促進する。さらにより具体的には、本発明の化合物は、嘔吐などの、胃内容排出時間の遅延と関連する副作用なしに結腸通過を回復する。胃腸および結腸通過を、例えば、Burton DD, Camilleri M, Mullan BPら、J. Nucl. Med., 1997;38:1807-1810; Cremonini F, Mullan BP, Camilleri Mら、Aliment. Pharmacol. Ther., 2002;16:1781-1790; Camilleri M, Zinsmeister AR, Gastroenterology, 1992;103:36-42; Bouras EP, Camilleri M, Burton DDら、Gastroenterology, 2001;120:354-360; Coulie B, Szarka LA, Camilleri Mら、Gastroenterology, 2000;119:41-50; Prather CM, Camilleri M, Zinsmeister ARら、Gastroenterology, 2000;118:463-468; およびCamilleri M, McKinzie S, Fox Jら、Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2004;2:895-904に報告された方法を用いて患者において測定する。
C. ポリマー組合せ療法
本明細書に記載のNHE阻害化合物を、液体吸収ポリマー(「FAP」)と共に、それを必要とする患者に投与することができる。本開示の実施形態に従う投与にとって有用な腸液体吸収ポリマーを、非吸収性NHE阻害剤(例えば、NHE-3阻害剤)と共に経口投与して、ナトリウム輸送阻害剤の作用の結果生じる腸液を吸収させることができる。そのようなポリマーは結腸中で膨張し、体液に結合して、患者にとって許容し得る糞便に対する稠度を与える。本明細書に記載の液体吸収ポリマーを、膨張性薬剤とも呼ばれる緩下剤特性を有するポリマー(すなわち、糞便中にいくらかの腸液を保持し、糞便中により高い程度の水和を与え、通過を容易にするポリマー)から選択することができる。必要に応じて、液体吸収ポリマーを、抗下痢機能を有する医薬用ポリマー、すなわち、糞便に対するいくらかの稠度を維持して、水っぽい糞便や潜在的な失禁を回避する薬剤から選択することもできる。
高い液体含量を有する糞便中で特定の稠度を維持するポリマーの能力を、その「水分保持力」により特性評価することができる。Wenzlら(Determinants of decreased fecal consistency in patients with diarrhea; Gastroenterology, v. 108, no. 6, p. 1729-1738 (1995))は、下痢を有する患者の糞便の稠度を制御する決定因子を研究し、それらが糞便の水分保持力と狭く相関することを見出した。水分保持力を、再構成された糞便材料を特定のg数で遠心分離した後、特定のレベルの稠度を達成する所与の糞便の水分含量として決定する(「形成された糞便」の稠度に一致する)。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、糞便の水分保持力は、所与の液体吸収プロフィールを有する特定のポリマーの摂取により増加することが見出された。より具体的には、前記ポリマーの水分保持力が、負荷時の(AUL)その液体吸収性と相関することが見出された；さらにより具体的には、前記ポリマーのAULは、5 kPaの静圧下で、さらにより好ましくは10 kPaの静圧下で、1 gのポリマーあたり15 gを超える等張液である。
本開示の治療方法において用いられるFAPは、好ましくは、約5 kPa、および好ましくは約10 kPaの静圧下で、1 gのポリマーあたり少なくとも約10 g、約15 g、約20 g、約25 g以上の等張液のAULを有し、当業界で一般的に知られた手段を用いて決定した場合、約20 g、約25 g以上の液体吸収性を有してもよい。さらに、またはあるいは、FAPは、糞便材料に対して最小の稠度ならびに、いくつかの実施形態においては、糞便の非水溶性固体画分が10％〜20％である場合、およびポリマー濃度が糞便の1重量％〜5重量％である場合、以下の試験方法に記載の規模で「柔らかい」と等級付けられる稠度を与えてもよい。糞便の非水溶性固体画分はWenzらに記載されている。前記ポリマーは非荷電であるか、または低い電荷密度(例えば、1〜2 meq/gr)を有してもよい。あるいは、またはさらに、前記ポリマーを、高知の送達方法を用いて結腸に直接送達して、食道での時期尚早の膨張を回避することができる。
本開示の一実施形態においては、FAPは「超吸収性」ポリマー(すなわち、幼児用オムツ、女性用衛生用品、農業用添加物などに用いられるものと同様の、軽度に架橋した、部分的に中和された高分子電解質ヒドロゲル)である。超吸収性ポリマーを、軽度に架橋されたポリアクリル酸ヒドロゲルから作製することができる。ポリマーの膨張を、本質的には2つの効果：(i)ポリマー主鎖の水和および混合のエントロピーならびに(ii)ゲル内の対抗イオン(例えば、Naイオン)から生じる浸透圧により駆動する。平衡でのゲルの膨潤比は、ポリマーネットワークに固有の弾性抵抗により、および浴液の化学ポテンシャルにより制御される、すなわち、バックグラウンド電解質が、ポリマー上の見かけの電荷密度を低下させ、浸透圧を駆動するゲルの内側と外側の遊離イオン濃度差を減少させるため、ゲルはより高い塩濃度で脱膨張するであろう。膨潤比SR(乾燥ポリマー1 gあたりの液体(g)および「液体吸収性」と同義)は、純水中での1000から、生理食塩水(すなわち、等張性)の代わりとなる0.9％ NaCl溶液中では30にまで下がる。SRは、中和度と共に増加し、架橋密度と共に低下し得る。SRは一般的には、ゲルの強度、すなわち架橋密度に依存する還元度で適用される負荷と共に減少する。ゲル内の塩濃度は、内部電位に起因するDonnan効果の結果として、外部溶液と比べて低い。
液体吸収ポリマーは、モノカルボン酸、ポリカルボン酸、アクリルアミドおよびその誘導体などの、α,β-エチレン不飽和モノマーから調製されたものなどの液体吸収性である架橋ポリアクリル酸を含んでもよい。これらのポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸の金属塩、アクリルアミド、およびアクリルアミド誘導体(2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸)の反復単位と、コポリマーとしてのそのような反復単位の様々な組合せとを有してもよい。そのような誘導体としては、ポリビニルアルコールなどのポリマーの親水性グラフトを含むアクリル酸ポリマーが挙げられる。好適なポリマーと、そのようなポリマーを調製するための、ゲル重合プロセスなどのプロセスの例は、あらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第3,997,484号; 第3,926,891号; 第3,935,099号; 第4,090,013号; 第4,093,776号; 第4,340,706号; 第4,446,261号; 第4,683,274号; 第4,459,396号; 第4,708,997号; 第4,076,663号; 第4,190,562号; 第4,286,082号; 第4,857,610号; 第4,985,518号; 第5,145,906号; 第5,629,377号および第6,908,609号(さらに、これもあらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとするBuchholz, F. L.およびGraham, A. T., "Modern Superabsorbent Polymer Technology," John Wiley & Sons (1998)を参照されたい)に開示されている。NHE阻害剤と組合わせた治療のための好ましいポリマーのクラスは、高分子電解質である。
架橋の程度は、特異的なポリマー材料に大きく依存して変化してもよい；しかしながら、多くの用途においては、対象となる超吸収性ポリマーは軽度にのみ架橋されている、すなわち、架橋の程度は、ポリマーが生理食塩水(すなわち、0.9％塩水)中でその重量の10倍以上を依然として吸収できるようなものである。例えば、そのようなポリマーは、典型的には、約0.2モル％未満の架橋剤を含む。
いくつかの実施形態においては、治療に用いられるFAPは、カルシウムカルボフィル(登録番号：9003-97-8、Carbopol EX-83とも呼ばれる)、およびカルボポル 934Pである。
いくつかの実施形態においては、液体吸収ポリマーを、高内相乳化(「HIPE」)プロセスにより調製する。HIPEプロセスは、内部接続された大きい空隙の非常に大きな多孔性画分(約100μm)(すなわち、開放セル構造)を有するポリマー気泡スラブを誘導する。この技術は、並外れた吸気圧力および液体吸収性を有する可撓性かつ崩壊性の気泡材料を製造する(あらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第5,650,222号; 第5,763,499号および第6,107,356号を参照されたい)。このポリマーは疎水性であり、従って、その表面を、水性液体により湿るように改変すべきである。これを、界面張力を低下させるための界面活性剤によって気泡材料を後処理することにより達成する。これらの材料は、負荷に対してあまり迎合しない、すなわち、静圧下であまり脱膨張しないと主張されている。
いくつかの実施形態においては、液体吸収ゲルを、水中でのアクリルアミドもしくはその誘導体、架橋剤(例えば、メチレン-ビス-アクリルアミド)およびフリーラジカル酸化還元開始系の水性フリーラジカル重合により調製する。この材料をスラブとして取得する。典型的には、低架橋密度(例えば、メチレン-ビス-アクリルアミドの重量％として表した場合、2％〜4％)での架橋ポリアクリルアミドの膨潤比は、25〜40である(F. Horkay, Macromolecules, 22, pp. 2007-09 (1989))。これらのポリマーの膨張特性は広く研究されており、高塩濃度での架橋ポリアクリル酸のものと本質的には同じである。これらの条件下で、浸透圧は対抗イオンの存在に起因してゼロであり、膨張は混合の自由エネルギーとネットワークの弾性エネルギーにより制御される。言い方を変えれば、中和されたポリアクリル酸と同じ架橋密度の架橋ポリアクリルアミドゲルは、同じ膨潤比(すなわち、液体吸収特性)を示すであろうし、それは高い塩分含量(例えば、1 M)の架橋高分子電解質と同程度の圧力下脱膨張性であると考えられる。中性ヒドロゲルの特性(例えば、膨張)は、ポリマーが良好な溶媒条件に残存する限り、塩分環境に対して感受性ではないであろう。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ゲル内に含まれる液体は、周囲の液体と同じ塩分組成を有する(すなわち、Donnan効果に起因して塩分の分配は存在しない)と考えられる。
用いることができる別のサブクラスの液体吸収ポリマーは、N-アルキルアクリルアミドポリマー(例えば、N-イソプロピルアクリルアミド(NIPAM))を含むヒドロゲル材料である。対応する水性ポリNIPAMヒドロゲルは、約35℃で温度遷移を示す。この温度を超えると、ヒドロゲルは崩壊する。その機構は一般的には可逆的であり、温度が室温に戻った時、ゲルはその元の膨潤比まで再膨張する。これにより、エマルジョン重合によるナノ粒子の製造が可能になる(R. Pelton, Advances in Colloid and Interface Science, 85, pp. 1-33, (2000))。遷移温度以下でのポリNIPAMナノ粒子の膨張特性が報告されており、ポリNIPAMのバルクゲルについて報告されたものと類似し、ポリアクリルアミドについて見出されたものと同等である(すなわち、30-50 g/g) (W. McPhee, Journal of Colloid and Interface Science, 156, pp. 24-30 (1993); およびK. Oh, Journal of Applied Polymer Science, 69, pp. 109-114 (1997))。
いくつかの実施形態においては、NHE阻害剤と組合わせた治療に用いられるFAPは、肥満の治療のために(J. Chen, Journal of Controlled Release, 65, pp. 73-82 (2000)、またはタンパク質を送達するために、胃内容排出を遅延させることができる超多孔性ゲルである。マクロ多孔性構造を有するポリアクリル酸に基づくSAPを用いてもよい。マクロ多孔性SAPと超多孔性ゲルは、多孔性構造が超多孔性ゲルについては乾燥状態でもほぼ無傷のままであるのに対して、マクロ多孔性SAPについては乾燥の際に消失する点で異なる。調製の方法は異なるが、両方法とも発泡剤(例えば、重合の間にCO2の泡を生成する炭酸塩)を使用する。超多孔性材料の典型的な膨潤比SRは、約10である。超多孔性ゲルは乾燥状態で大きい内部孔体積を保持する。
マクロ多孔性ヒドロゲルを、ポリマー相分離を非溶媒により誘導する方法を用いて形成させることもできる。このポリマーはポリ-NIPAMであってよく、用いられる非溶媒はグルコース(例えば、Z. Zhang, J. Org. Chem., 69, 23 (2004)を参照されたい)またはNaCl (例えば、Chengら、Journal of Biomedical Materials Research - Part A, Vol. 67, Issue 1, 1 October 2003, Pages 96-103を参照されたい)であってよい。NaClの存在により誘導される相分離は、膨潤比の増加をもたらす。材料の膨潤比、SRが塩等張溶液中で維持される場合、およびゲルが負荷下でも崩壊しない場合、これらの材料が好ましい。「サービス」の温度を、例えば、遷移温度現象を欠くモノマーを有するポリマー中でNIPAMを希釈することにより、体温より下にシフトさせるべきである。
いくつかの実施形態においては、液体吸収ポリマーを、炭水化物部分を含むものなどの特定の天然ポリマーから選択することができる。好ましい実施形態においては、そのような炭水化物含有ヒドロゲルは非消化性であり、低画分の可溶性材料と高画分のゲル形成材料とを有する。いくつかの実施形態においては、液体吸収ポリマーを、キサンタン、グアー、ウェラン、ヘミセルロース、アルキル-セルロース、ヒドロ-アルキル-セルロース、カルボキシ-アルキル-セルロース、カラゲナン、デキストラン、ヒアルロン酸およびアガロースから選択する。好ましい実施形態においては、ゲル形成ポリマーは、オオバコである。オオバコ(または「イスパキュラ」)は、植物オオバコ属(Plantago)のいくつかのメンバーに用いられる一般名であり、その種子はゴムのりの製造に商業的に用いられている。最も好ましくは、液体吸収ポリマーは、オオバコのゲル形成画分中にある、すなわち、(J. Marlett, Proceedings of the Nutrition Society, 62, pp. 2-7-209 (2003); およびM. Fischer, Carbohydrate Research, 339, 2009-2012 (2004))で特性評価され、さらにそれぞれあらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,287,609号; 第7,026,303号; 第5,126,150号; 第5,445,831号; 第7,014,862号; 第4,766,004号; 第4,999,200号に記載されたアラビノ-ル(25％)とキシロース(75％)の中性糖類コポリマー、ならびに商品名Metamucil(The Procter and Gamble社)の下で販売されているものなどの店頭のオオバコ含有薬剤中にある。好ましくは、オオバコ含有剤形は、噛むのに好適であり、噛む動作が飲み込む前に錠剤をより小さい別個の粒子に崩壊させるが、口中で最小のゲル化を受け、患者により理解されるような許容し得る食感と良好な美的感覚を有する。
オオバコ含有剤形は、それぞれ所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料(例えば、ゲル形成多糖類)を含有する、ヒト被験者および他の哺乳動物にとって単位剤形として好適な物理的に別個の単位を含む。本発明の組成物にとって好適である固体経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、チュアブル錠、トローチ剤、カシェ剤、ペレット、ウェハーなどが挙げられる。
いくつかの実施形態においては、FAPは、多糖類成分がキシロースとアラビノースを含む多糖類粒子である。キシロースとアラビノースの比率は、それぞれあらゆる関連し、一貫した目的で本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,287,609号; 第7,026,303号および第7,014,862号に記載のように、重量で少なくとも約3:1であってよい。
本明細書に記載の液体吸収ポリマーを、NHE阻害化合物または該化合物を含む医薬組成物と共に用いることができる。NHE阻害剤とFAPとを、本開示の範囲から逸脱することなく、「組合せ療法」の表題の下に記載されたものなどの他の薬剤と共に投与してもよい。上記のように、NHE阻害剤を、液体吸収ポリマーの同時投与を必要とし得る有意な下痢または糞便中への体液分泌を引き出すことなく症候を解決するために、液体吸収ポリマーを用いることなく単独で投与してもよい。
本明細書に記載の液体吸収ポリマーを、NHE阻害化合物または該化合物を含む医薬組成物との任意の実質的な相互作用を誘導しないように選択することができる。本明細書で用いられる「実質的な相互作用がない」とは、一般的には、FAPポリマーの同時投与が、単独で投与されたNHE阻害化合物の薬理学的特性を実質的に変化させない(すなわち、実質的に減少も、実質的に増加もさせない)ことを意味する。例えば、カルボン酸、スルホン酸などの負に荷電した官能基を含有するFAPは、正に荷電したNHE阻害剤と潜在的にイオン的に相互作用し、阻害剤がその薬理学的標的に到達するのを阻害し得る。さらに、FAP中の官能基の形状および配置が、分子認識エレメントとして作用し、所与の阻害剤の特異的水素結合および／または疎水性領域の認識を介する「ホスト-ゲスト」相互作用を介してNHE阻害剤を隔離することがある従って、本開示の様々な実施形態においては、本開示の化合物との同時投与または使用のために、FAPポリマーを選択して、(i)それが本開示の化合物とイオン的に相互作用しないか、もしくはそれと結合しないこと(例えば、化合物自体の部分のものと反対の電荷を有する、その中に存在する部分による)、ならびに／または(ii)それが本開示の化合物との「ホスト-ゲスト」相互作用を確立させることができる電荷および／もしくは構造的コンフォメーション(または形状もしくは配置)を有さないこと(例えば、分子認識エレメントとして作用し、NHE阻害剤もしくは該化合物の阻害部分を隔離することができる、その中に存在する部分による)を確保することができる。
D. 用量
本明細書で用いられる、本明細書に開示される化合物の「有効量」(または「製薬上有効量」は、治療が存在しない場合と比較して、前記化合物を用いて治療される症状の有益な臨床転帰をもたらす量であることに留意すべきである。投与される化合物または化合物群の量は、疾患もしくは症状の程度、重篤度、および型、望ましい療法の量、ならびに医薬製剤の放出特性に依存するであろう。また、それは被験体の健康、大きさ、体重、年齢、性別および薬剤への耐性にも依存するであろう。典型的には、前記化合物を、所望の治療効果を達成するのに十分な期間にわたって投与する。
NHE阻害化合物と液体吸収ポリマーの両方を治療プロトコルにおいて用いる実施形態においては、NHE阻害剤とDAPとを一緒に投与するか、または2種の治療剤を別々に投与する「二重計画」において投与することができる。NHE阻害剤と液体吸収ポリマーを別々に投与する場合、NHE阻害剤を必要とする被験体に投与される典型的な用量は、典型的には約5 mg/日〜約5000 mg/日であり、他の実施形態においては、約50 mg/日〜約1000 mg/日である。そのような用量は、約10 mmol〜約250 mmol/日、約20 mmol〜約70 mmol/日またはさらには約30 mmol〜約60 mmol/日のナトリウム(およびそれに付随する陰イオン)の糞便への排出を誘導し得る。
液体吸収ポリマーの典型的な用量は、非吸収性NHE阻害剤により誘導される糞便分泌の程度の関数である。典型的には、用量を、腸運動の頻度および糞便の稠度に従って調整する。より具体的には、液体糞便を回避し、「柔らかい」または半形成された、もしくは形成された糞便稠度を維持するように、用量を調整する。所望の糞便稠度を達成し、患者に対して腹部の軽減を提供するための、NHE阻害剤と共に投与される液体吸収ポリマーの典型的な用量範囲は、約2 g〜約50 g/日、約5 g〜約25 g/日またはさらには約10 g〜約20 g/日である。NHE阻害剤とFAPを単一投与計画として投与する場合、日用量は、約2 g〜約50 g/日、約5 g〜約25 g/日、または約10 g〜約20 g/日であってよく、NHE阻害剤と液体吸収ポリマーとの重量比は、約1:1000〜1:10またはさらには約1:500〜1:5または約1:100〜1:5であってよい。
FAPを用いずに単独で用いる場合、実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能であるNHE阻害化合物の典型的な用量は、約0.2 mg/日〜約2 g/日、または約1 mg/日〜約1 g/日、または約5 mg/日〜約500 mg/日、または約10 mg/日〜約250 mg/日であってよく、治療を必要とする被験体に投与する。
本明細書に記載の治療剤の投与頻度は、1日1回(QD)〜1日2回(BID)または1日3回(TID)などで変化してもよく、投与の正確な頻度は、例えば、患者の症状、用量などに応じて変化する。例えば、二重計画の場合、NHE阻害剤を1日1回摂取してもよいが、液体吸収ポリマーは毎食(TID)時に摂取してもよい。
E. 投与の様式
本明細書に記載の液体吸収ポリマーを含むか、または含まない実質的に不透過性であるか、または実質的に全身的に生体利用不可能である本開示のNHE阻害化合物を、任意の好適な経路により投与することができる。前記化合物を、カプセル、懸濁液、錠剤、ピル、糖衣錠、液体、ゲル、シロップ、スラリーなどの中で経口的に(例えば、食事的に)投与するのが好ましい。組成物をカプセル封入する(硬質ゼラチンもしくはシクロデキストランのコーティングなどの中に)ための方法は、当業界で公知である(Bakerら、Controlled Release of Biological Active Agents, John Wiley and Sons, 1986)。前記化合物を、医薬組成物の一部としての許容し得る医薬担体と共に被験体に投与することができる。医薬組成物の製剤は、選択される投与経路に応じて変化するであろう。好適な医薬担体は、前記化合物と相互作用しない不活性成分を含んでもよい。この担体は、生体適合性、すなわち、非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、投与部位での他の望ましくない反応を欠いている。製薬上許容し得る担体の例としては、例えば、塩水、市販の不活性ゲル、またはアルブミン、メチルセルロースもしくはコラーゲンマトリックスを補給した液体が挙げられる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Paに記載のものなどの、標準的な医薬製剤化技術を用いることができる。
本開示の化合物と、固体賦形剤とを混合し、必要に応じて、得られる混合物を粉砕し、必要に応じて好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、経口使用のための医薬調製物を取得することができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールなどの糖類；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン(PVP)などの充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
糖衣錠コアを、好適なコーティングと共に提供する。この目的のために、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含んでもよい、濃縮した糖溶液を用いることができる。同定のため、または活性化合物の用量の様々な組合せを特性評価するために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
経口的に用いることができる医薬調製物としては、ゼラチンなどの好適な材料から作られた押し込み型カプセル、ならびに好適な材料、例えば、ゼラチン、およびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤から作られた柔らかい密閉されたカプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤ならびに必要に応じて、安定剤と混合した活性成分を含んでもよい。ソフトカプセルにおいては、活性化合物を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与にとって好適な用量にあるべきである。
本開示の特定の化合物を、異なる立体異性体(例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)として、またはアイソトープとして取得することができ、本開示が、開示された化合物の全ての異性形態、ラセミ混合物およびアイソトープならびに純粋な異性体と、ラセミ混合物などのその混合物の両方、ならびにアイソトープを用いて被験体を治療する方法を含むことが理解されるであろう。立体異性体を、クロマトグラフィーなどの任意の好適な方法を用いて分離および単離することができる。
F. 遅延放出
NHEタンパク質は、組織発現、膜局在化および機能的役割のそのパターンにおいてかなりの多様性を示す(例えば、The sodium-hydrogen exchanger - From molecule To Its Role In Disease, Karmazyn, M., Avkiran, M.およびFliegel, L.(編)、Kluwer Academics (2003)を参照されたい)。
哺乳動物においては、9個の異なるNHE遺伝子(NHE-1〜-9)が記載されている。これらの9個のうち、5個(NHE-1〜-5)は主に細胞膜で活性であるが、NHE-6、-7および-9は主に細胞内区画内に存在する。
NHE-1は普遍的に発現され、主に細胞質ゾルの酸性化後の安定状態の細胞内pHの回復および細胞体積の維持を担う。最近の知見は、NHE-1が器官の機能と生存にとって重要であることを示している(例えば、NHE-1無効マウスは、運動異常性、てんかん様発作および離乳前のかなりの死亡率を示す)。
ネフロンおよび腸上皮細胞の基底外側で発現されるNHE-1とは対照的に、NHE-2〜-4は主に腎臓および消化管の上皮の頂端側で発現される。いくつかの系列の証拠が、NHE-3が尿細管による腎臓の大量のNa+および体液再吸収の主要な寄与因子であることを示している。NHE-3によるH+の尿細管内腔への関連する分泌も、腎臓のHCO3 -再吸収の約2/3にとって必須である。マウスにおけるNHE-3機能の完全な破壊は、腎臓におけるHCO3 -、Na+および体液の再吸収の鋭い低下を引き起こし、それは常に血液量減少およびアシドーシスと関連する。
一実施形態においては、本発明の新規化合物は、腸上皮細胞層を通過する実質的な透過性を有さず、および／または主に消化管に存在しないNHEに対する実質的な活性を有さない頂端NHEアンチポーター(例えば、NHE-3、NHE-2およびNHE-8)を標的化することが意図される。本発明は、消化管頂端NHEアンチポーターを選択的に阻害し、便秘状態を誘導する異常な体液恒常性を補正する塩分および体液吸収阻害の望ましい効果を提供する方法を提供する。それらの全身曝露がないため、前記化合物は上記で強調されたNHEの他の鍵となる生理学的役割を阻害しない。例えば、本発明の化合物は、例えば、他の障害のうち特に低ナトリウム血症およびアシドーシスを誘導する塩分消耗または重炭酸喪失などの望ましくない全身作用を引き出すことなく、それを必要とする患者における便秘を治療することが期待される。
別の実施形態においては、本発明の化合物を、胃の一部および十二指腸などの上部消化管とほとんど相互作用させないか、または全く相互作用させずに小腸に送達する。本出願人は、胃または十二指腸での前記化合物の早期放出が、胃分泌または重炭酸分泌に対する有害な効果(「重炭酸ダンプ」とも呼ばれる)を有し得ることを見出した。この実施形態においては、十二指腸を過ぎて活性形態で放出されるように前記化合物を設計する。これを、プロドラッグ手法により、または特異的薬剤送達系により達成することができる。
本明細書で用いられる「プロドラッグ」とは、上部消化管中では不活性である(または有意に活性が低い)が、一度投与されたら、in vivoで例えば、十二指腸を通過した後に活性代謝物に代謝される、改変形態の本明細書に詳述される化合物を指すと理解されるべきである。かくして、プロドラッグ手法においては、NHE阻害剤の活性を、所望の胃の一部を化合物が通過した後に遊離される一過性保護基で隠すことができる。例えば、NHE阻害剤の必須グアニジニル官能基のアシル化またはアルキル化はそれを生化学的に不活性にするが、しかしながら、腸内アミダーゼ、エステラーゼ、ホスファターゼなど、ならびに結腸細菌叢に存在する酵素によるこれらの官能基の切断は活性親化合物を遊離させるであろう。特異的酵素による認識のためにプロドラッグの構造を注意深く最適化することにより、そのようなI相代謝酵素の相対的発現および局在化を活用するように、プロドラッグを設計することができる。例として、抗炎症剤スルファサラジンは、腸内細菌によるジアゾ結合の還元により結腸中で5-アミノサリチル酸に変換される。
薬剤送達手法においては、本発明のNHE阻害化合物を、消化管の標的領域、すなわち、空腸、回腸もしくは結腸、または好ましくは、遠位回腸および結腸、またはさらにより好ましくは、結腸で活性物質を放出する経口投与のための特定の医薬組成物中で製剤化する。
当業界で公知の方法が適用可能である(例えば、Kumar, P.およびMishra, B., Colon Targeted Drug Delivery Systems - An Overview, Curr. Drug Deliv., 2008, 5 (3), 186-198; Jain, S. K.およびJain, A., Target-specific Drug Release to the Colon., Expert Opin. Drug Deliv., 2008, 5 (5), 483-498; Yang, L., Biorelevant Dissolution Testing of Colon-Specific Delivery Systems Activated by Colonic Microflora, J. Control Release, 2008, 125 (2), 77-86; Siepmann, F.; Siepmann, J.; Walther, M.; MacRae, R. J.; およびBodmeier, R., Polymer Blends for Controlled Release Coatings, J. Control Release 2008, 125 (1), 1-15; Patel, M.; Shah, T.; およびAmin, A., Therapeutic Opportunities in Colon-Specific Drug-Delivery Systems, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 2007, 24 (2), 147-202; Jain, A.; Gupta, Y.; Jain, S. K., Perspectives of Biodegradable Natural Polysaccharides for Site-specific Drug Delivery to the Colon., J. Pharm. Sci., 2007, 10 (1), 86-128; Van den, M. G., Colon Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv., 2006, 3 (1), 111-125; Basit, A. W., Advances in Colonic Drug Delivery, Drugs 2005, 65 (14), 1991-2007; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Polysaccharides for Colon-Targeted Drug Delivery, Drug Deliv. 2004, 11 (2), 129-148; Shareef, M. A.; Khar, R. K.; Ahuja, A.; Ahmad, F. J.; およびRaghava, S., Colonic Drug Delivery: An Updated Review, AAPS Pharm. Sci. 2003, 5 (2), E17; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Pharmaceutical Approaches to Colon Targeted Drug Delivery Systems, J. Pharm. Sci. 2003, 6 (1), 33-66; ならびにSinha, V. R.; Kumria, R., Colonic Drug Delivery: Prodrug Approach, Pharm. Res. 2001, 18 (5), 557-564を参照されたい)。典型的には、活性医薬成分(API)を、環境(例えば、pH、酵素活性、温度など)の関数として、または時間の関数として、前記APIを放出するように設計された錠剤／カプセル中に含有させる。この手法の一例は、API含有コア錠剤が特定の解離プロフィルを有する様々なポリマーコーティングと共に重ねられたEudracol(商標)(Pharma Polymers Business Line of Degussa's Specialty Acrylics Business Unit)である。第1層は、錠剤が胃を無傷のまま通過し、それが小腸まで続くことを確保する。胃での酸性環境から、小腸でのアルカリ性環境への変化により、保護外層の放出が開始する。それが結腸を通過して進むにつれて、次の層がアルカリ性および腸液により透過性になる。これにより、体液が内部層に浸透し、活性成分を放出することができるようになり、コアから外側に拡散し、そこでそれは腸壁により吸収される。他の方法は、本開示の範囲から逸脱することなく想定される。
別の例においては、本発明の医薬組成物を、両方とも結腸細菌酵素により分解される多糖類であるペクチンおよびガラクトマンナンなどの薬剤担体と共に用いることができる(例えば、内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第6,413,494号を参照されたい)。薬剤担体として単独で用いる場合、ペクチンまたはガラクトマンナンは、シミュレートされた胃液およびシミュレートされた腸液中に容易に溶解し、約7以上のpHで調製されたこれらの2種の多糖類の混合物は、強力で弾力性があり、不溶性のゲルをもたらし、それはシミュレートされた胃液および腸液中に溶解しないか、またはその中で崩壊せず、かくして、該混合物でコーティングされた薬剤が上部消化管中に放出されないように保護する。ペクチンとガラクトマンナンの混合物が結腸に到着した時、それは結腸の細菌酵素の相乗作用により急速に分解される。さらに別の態様においては、本発明の組成物を、結腸酵素により分解され得る、ゼラチンと陰イオン性多糖類(例えば、ペクチナート、ペクチン酸塩、アルギン酸塩、硫酸コンドロイチン、ポリガラクツロン酸、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびその混合物)の複合体の医薬マトリックスと共に用いることができる(米国特許第6,319,518号)。
さらに他の実施形態においては、本開示の治療方法に従って投与される液体吸収ポリマーを、食感、味などの許容し得る／心地よい感覚刺激特性を提供し、ならびに／または口および食道での時期尚早の膨張／ゲル化を回避し、窒息もしくは閉塞を誘発するのを回避するように製剤化する。この製剤を、消化管でのFAPの完全な水和および膨張を確保し、塊の形成を回避するような方法で設計することができる。FAPの経口剤形は、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ウェハー、クッキーなどの様々な形態を取ってよく、最も好ましくは、胃の一部および十二指腸などの上部消化管とほとんど相互作用させないか、または全く相互作用させずに小腸に送達する。
上記手法または方法は、腸の下方部分に活性物質を選択的に送達するために報告された多くの方法のうちのいくつかに過ぎず、従って、本開示の範囲を拘束するか、または制限すると見なされるべきではない。
以下の非限定的な実施例を、本開示をさらに例示するのに提供する。
例示的化合物の合成
（実施例１）
2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エチルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体1.1: 2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン: 500 mLの3首丸底フラスコに、酢酸(200 mL)中の1-(3-ブロモフェニル)エタノン (40 g, 202.02 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに酢酸(50 mL)中のBr2 (32 g, 200.00 mmol)の溶液を60℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中、60℃で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、8:1の比率の石油エーテル：酢酸エチルから再結晶させた。これにより、黄色の固体として24 g (43%)の2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノンが得られた。
Figure 0005805802
中間体1.2: 1-(3-ブロモフェニル)-2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)エタノン:窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した1Lの3首丸底フラスコに、1,4-ジオキサン (300 mL)中の2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン (55 g, 199.28 mmol, 1.00当量)、TEA (40 g, 396.04 mmol, 1.99当量)、および(2,4-ジクロロフェニル)-N-メチルメタンアミン (38 g, 201.06 mmol, 1.01当量)の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中、25℃で2時間攪拌した。固体を濾過除去し、濾液をさらに精製することなく用いた。
Figure 0005805802
中間体1.3: 1-(3-ブロモフェニル)-2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)エタノール: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した1Lの3首丸底フラスコに、メタノール (300 mL)中の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ブロモフェニル)エタノン (77 g, 198.97 mmol, 1.00当量, 理論収量)の溶液を入れた。次いで、これに数バッチのNaBH4 (15 g, 394.74 mmol, 1.98当量)を0℃で添加した。得られた溶液を水／氷浴中、0℃で30分間攪拌した。次いで、100 mLのアセトンの添加により反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を3 x 100 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:100)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の油として50 g (65%)の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ブロモフェニル)エタノールが得られた。
Figure 0005805802
中間体1.4: 4-(3-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: 500 mLの3首丸底フラスコに、ジクロロメタン (100 mL)中の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ブロモフェニル)エタノール (25 g, 64.27 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに0〜5℃で攪拌しながら、硫酸(100 mL)を滴下添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた溶液を氷水で希釈した。溶液のpHを、水酸化ナトリウムで8に調整した。得られた溶液を3x300 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を8:1の比率の石油エーテル：酢酸エチルから再結晶させた。これにより、白色の固体として15 g (63%)の4-(3-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた。
Figure 0005805802
中間体1.5: 4-(3-(ベンジルチオ)フェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250 mLの3首丸底フラスコに、キシレン(50 mL)中の炭酸カリウム (930 mg, 0.50当量)の溶液を入れた。次いで、これに0℃で攪拌しながらフェニルメタンチオール(2.5 g, 1.50当量)を滴下添加した。得られた溶液を25℃で1時間攪拌した。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した別の100 mLの3首丸底フラスコに、キシレン(50 mL)中の4-(3-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (5.0 g, 1当量)の溶液、Pd2(dba)3 (300 mg)、キサントフォス(300 mg)を添加した。得られた溶液を25℃で30分間攪拌した後、上記反応溶液に添加した。混合物を140℃で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:100〜1:50)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の油として2.5 g (45%)の4-(3-(ベンジルチオ)フェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた。
Figure 0005805802
中間体1.6: 3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド: 250 mLの3首丸底フラスコに、酢酸／水(80/8 mL)中の4-(3-(ベンジルチオ)フェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (8 g, 13.53 mmol, 1.00当量, 70%)の溶液を入れた。Cl2(g)を導入し、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、黄色がかった固体として5.0 g (90%)の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド塩酸塩が得られた。
Figure 0005805802
中間体1.7: 2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン: 500 mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド (200 mL)中の1,2-ジブロモエタン(30 g, 159.57 mmol, 2.95当量)の溶液を入れた。次いで、これに数バッチのフタルイミドカリウム (10 g, 54.05 mmol, 1.00当量)を添加した。得られた溶液を60℃で24時間攪拌した。次いで、500 mLの水を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を2x200 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル (1:10)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、白色の固体として8 g (57%)の2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオンが得られた。
Figure 0005805802
中間体1.8: ジエチル2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した50 mLの丸底フラスコに、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン (8 g, 31.50 mmol, 1.00当量)および亜リン酸トリエチル(6.2 g, 37.35 mmol, 1.19当量)を入れた。得られた溶液を130℃で18時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル：n-ヘキサン(1:2)から再結晶させた。これにより、白色の固体として5 g (48%)のジエチル2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチルホスホン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体1.9: ジエチル2-アミノエチルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した500 mLの丸底フラスコに、エタノール (200 mL)中のジエチル2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチルホスホン酸 (5 g, 16.08 mmol, 1.00当量)の溶液およびヒドラジン水和物 (8 g, 160.00 mmol, 9.95当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。固体を濾過し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に印加し、ジクロロメタン／メタノール (9:1)で溶出した。これにより無色の油として1.5 g (51%)のジエチル2-アミノエチルホスホン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体1.10: ジエチル2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エチルホスホン酸: 50 mLの丸底フラスコに、TEA (220 mg, 2.18 mmol, 3.94当量)を含むジクロロメタン (10 mL)中のジエチル2-アミノエチルホスホン酸 (100 mg, 0.55 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに数バッチの3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド (300 mg, 0.60 mmol, 1.08当量, 78%)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。LCMSにより反応の進行をモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン:メタノール (50:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、無色の油として0.07 g (24%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物1: 2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エチルホスホン酸: ジクロロメタン (10 mL)中の中間体1.10 (70 mg, 0.13 mmol, 1.00当量)の溶液に、ブロモトリメチルシラン (200 mg, 1.32 mmol, 10.04当量)を添加した。得られた溶液を油浴中、40℃で一晩攪拌した。LCMSにより反応の進行をモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記のものにメタノールを添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、これにメタノール (2 mL)中の水酸化ナトリウム(11 mg, 0.28 mmol, 2.10当量)の溶液を添加した。得られた溶液を室温でさらに1時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。固体を減圧下、オーブン中で乾燥させた。これにより、ナトリウム塩として52.3 mg (73%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.82(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.48(d, J=8.1Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.54(s, 1H), 3.97(m, 2H), 3.17(m, 3H), 2.97(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.68(m, 2H)。MS (ES, m/z): 479 [M+H]+。
（実施例２）
4-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)フェニルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体2.1: ジエチル4-ニトロフェニルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した100 mLの3首丸底フラスコに、トルエン(10 mL)、Pd(PPh3)4 (1.15 g, 1.00 mmol, 0.05当量)、TEA (2.21 g, 21.88 mmol, 1.10当量)、1-ブロモ-4-ニトロベンゼン (4 g, 19.90 mmol, 1.00当量)中のジエチルホスホン酸 (3.02 g, 21.88 mmol, 1.10当量)の溶液を入れた。得られた溶液を90℃で15時間攪拌した。固体を濾過除去し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル(1:2)で溶出させた。これにより、黄色の液体として3.53 g (68%)のジエチル4-ニトロフェニルホスホン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体2.2: ジエチル4-アミノフェニルホスホン酸: 50 mLの丸底フラスコに、ジエチル4-ニトロフェニルホスホン酸 (1.07 g, 4.13 mmol, 1.00当量)、TEA (3 mL)、パラジウム炭素(0.025 g)の溶液を入れた。次いで、これに室温で攪拌しながら蟻酸(2 mL)を滴下添加した。得られた溶液を加熱して3時間還流した。次いで、5 mLの水を添加することにより反応をクエンチし、固体を濾過除去した。得られた濾液を5x10 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これにより、白色の固体として800 mg (85%)のジエチル4-アミノフェニルホスホン酸が得られた。
Figure 0005805802
化合物2: 4-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル-スルホンアミド)フェニルホスホン酸: 化合物2を、アミンとしてジエチル4-アミノフェニルホスホン酸 (中間体2.2)を用いて、化合物1と同様の様式で調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.86(d, 1H), 7.69(m, 3H), 7.55(m, 3H), 7.21(m, 2H), 6.73(s, 1H), 4.70(m, 2H), 4.48(d, 1H), 3.79(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.09(s, 3H)。MS (ES, m/z): 527 [M+H]+。
（実施例３）
4-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)ベンジルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体3.1: ジエチル4-ニトロベンジルホスホン酸: 250 mLの丸底フラスコに、1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン (15 g, 69.77 mmol, 1.00当量)、亜リン酸トリエチル(70 mL)を入れた。得られた溶液を油浴中、110℃で2時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:10-1:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の油として17 g (89%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体3.2: ジエチル4-アミノベンジルホスホン酸: 100 mLの3首丸底フラスコに、エタノール(50 mL)中のジエチル4-ニトロベンジルホスホン酸 (5 g, 18.32 mmol, 1.00当量)の溶液を入れ、水(50 mL)中のNH4Cl (2.9 g, 54.72 mmol, 2.99当量)の溶液を添加した。次いで、温度を還流下で維持しながら、Fe (4.1 g, 73.21 mmol, 4.00当量)を添加した。得られた溶液を加熱して1時間還流した。固体を濾過除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を3x20 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル(1:3)で溶出させた。これにより、黄色の固体として2.5 g (56%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物3: 4-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)ベンジルホスホン酸: 化合物3を、アミンとしてジエチル4-アミノベンジルホスホン酸 (中間体3.2)を用いて、化合物1と同様の様式で調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.89(d, J=7.8Hz, 1H), 7.61〜7.66(m, 1H), 7.52〜7.54(m, 2H), 7.21〜7.20(m, 2H), 7.11(s, 1H), 6.95(d, J=8.1Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 4.51〜4.59(m, 3H), 3.33(s, 1H), 3.03〜2.89(m, 6H)。MS (ES, m/z): 541 [M+H]+。
（実施例４）
3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロピルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体4.1: 3-ジエチル3-アミノプロピルホスホン酸: 実施例1に概略された手順に従って、ジブロモプロパンをジブロモエタンに置換したところ、表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物4 3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロピルホスホン酸: 化合物4を、アミンとして3-ジエチル3-アミノプロピルホスホン酸 (中間体4.1)を用いて、化合物1と同様の様式で調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.87(d, J=8.1Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61〜7.66(m, 1H), 7.51〜7.54(m, 2H), 6.88(s, 1H), 4.77〜4.83(m, 1H), 4.65(d, J=16.2Hz, 1H), 4.44(d, J=15.6Hz, 1H), 3.78〜3.84(m, 1H), 3.50〜3.57(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.93〜2.97(m, 2H), 1.61〜1.72(m, 2H), 1.48〜1.59(m, 2H)。MS (ES, m/z): 493 [M+H]+。
（実施例５）
(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)メチルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体5.1: 1,3,5-トリベンジル-1,3,5-トリアジナン: 100 mLの3首丸底フラスコに、ベンジルアミン(10 g, 93.46 mmol, 1.00当量)を入れた後、ホルムアルデヒド(9.0 g, 1.20当量, 37%)を0〜10℃で攪拌しながら滴下添加した。沈殿したゴムに、3M水性水酸化ナトリウム(20mL)を添加し、混合物を攪拌した。0.3時間、氷中に静置した後、エーテル(30mL)を添加し、全ての沈殿が溶解するまで混合物を攪拌した。水相を分離し、エーテルで抽出した。溶媒を減圧下で除去したところ、無色の油として12 g (36%)の1,3,5-トリベンジル-1,3,5-トリアジナンが得られた。
Figure 0005805802
中間体5.2: ジエチル(ベンジルアミノ)メチルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの3首丸底フラスコに、1,3,5-トリベンジル-1,3,5-トリアジナン (3.0 g, 8.40 mmol, 1.00当量)および亜リン酸ジエチル(3.5 g, 25.36 mmol, 3.00当量)を入れた。得られた溶液を100℃で3時間攪拌した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:20〜1:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、無色の油として2.0 g (90%)のジエチル(ベンジルアミノ)メチルホスホン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体5.3: ジエチルアミノメチルホスホン酸: 250 mLの圧力タンク反応器を水素雰囲気でパージ、フラッシュおよび維持した後、エタノール (180 mL)中のジエチル(ベンジルアミノ)メチルホスホン酸 (3.5 g, 13.62 mmol, 1.00当量)の溶液、酢酸(10 mL)およびパラジウム炭素(0.2 g, 0.10当量)を添加した。得られた溶液を20気圧下、50℃で24時間攪拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、褐色の油として2.0 g (粗生成物)の表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
Figure 0005805802
化合物5: (3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)メチルホスホン酸: 化合物5を、アミンとしてジエチルアミノメチルホスホン酸(中間体5.3)を用いて、化合物1と同様の様式で調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.89(d, J=7.8Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63〜7.66(m, 1H), 7.57〜7.61(m, 2H), 6.97(s, 1H), 4.80〜4.89(m, 1H), 4.55〜4.67(m, 2H), 3.83〜3.89(m, 1H), 3.55〜3.66(m, 1H), 3.02〜3.11(m, 5H)。MS (ES, m/z): 465 [M+H]+。
（実施例６）
4-((3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体6.1: 4-ジエチル4-(アミノメチル)ベンジルホスホン酸: 実施例1に概略された手順に従って、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼンをジブロモエタンに置換したところ、表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物6 4-((3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルホスホン酸: 化合物6を、アミンとして4-ジエチル4-(アミノメチル)ベンジルホスホン酸(中間体6.1)を用いて、化合物1と同様の様式で調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.85〜7.88(m, 1H), 7.54〜7.59(m, 2H), 7.37〜7.42(m, 2H), 7.198〜7.22(m, 2H), 7.06〜7.09(m, 1H), 6.77(s, 1H), 4.64(m, J=16.2Hz, 1H), 4.49〜4.53(m, 1H), 4.37(m, J=16.5, 1H), 4.17(s, 2H), 3.45〜3.56(m, 1H), 3.11〜3.27(m, 1H), 3.09〜3.10(m, 4H), 2.96〜2.97(m, 1H)。MS (ES, m/z): 555 [M+H]+。
（実施例７）
3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロパン-1-スルホン酸
Figure 0005805802
化合物7: 3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロパン-1-スルホン酸: 50 mLの丸底フラスコに、炭酸水素ナトリウム(430 mg, 5.12 mmol)を含むテトラヒドロフラン／水(10/10 mL)中の3-アミノプロパン-1-スルホン酸(180 mg, 1.29 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに数バッチの3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(500 mg, 1.29 mmol, 0.99当量)を添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。LCMSにより、反応の進行をモニターした。溶液のpH値を、1M塩化水素で6に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物(500 mg)を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として26.7 mgの表題の化合物(4%)が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 10.28(s, 1H), 7.53〜7.79(m, 6H), 6.83(s, 1H), 4.74(s, 2H), 4.51(s, 1H), 3.90(s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.86〜2.93(m, 2H), 2.33〜2.44(m, 2H), 1.58〜1.63(m, 2H)。MS (ES, m/z): 493 [M+H]+。
（実施例８）
2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-N-(ホスホノメチル)フェニルスルホンアミド)酢酸
Figure 0005805802
中間体8.1: エチル2-(ベンジル((ジエトキシホスホリル)メチル)アミノ)酢酸: 500 mLの3首丸底フラスコに、アセトニトリル(150 mL)、DIEA (12 g, 2.00当量)中のジエチル(ベンジルアミノ)メチルホスホン酸(中間体5.2) (12 g, 46.69 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これにエチル2-ブロモ酢酸(8.4 g, 50.30 mmol, 1.10当量)を攪拌しながら滴下添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。得られた溶液を加熱して6時間還流した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:20〜1:5)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の油として8.0 g (50%)のエチル2-(ベンジル((ジエトキシホスホリル)メチル)アミノ)酢酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体8.2: エチル2-((ジエトキシホスホリル)メチルアミノ)酢酸： 250 mLの圧力タンク反応器を水素雰囲気でパージ、フラッシュおよび維持した後、エタノール (180 mL)、酢酸(10 mL)、Pd/C (0.9 g)中のエチル2-(ベンジル((ジエトキシホスホリル)メチル)アミノ)酢酸(8.0 g, 23.32 mmol, 1.00当量)の溶液を添加した。得られた溶液を20気圧、50℃で32時間攪拌した。固体を濾過除去し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、褐色の油として6.0 g (82%)のエチル2-((ジエトキシホスホリル)メチルアミノ)酢酸の酢酸塩が得られた。
Figure 0005805802
中間体8.3: エチル2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-N-((ジエトキシホスホリル)メチル)フェニルスルホンアミド)酢酸: 50 mLの丸底フラスコに、ピリジン(10 mL)中のエチル2-((ジエトキシホスホリル)メチルアミノ)酢酸(320 mg, 1.26 mmol, 1.00当量)の溶液を添加した。3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(500 mg, 1.28 mmol, 1.01当量)を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。LCMSにより反応の進行をモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物(400 mg)を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として200 mg (24%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体8.4: (3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-N-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニルスルホンアミド)メチルホスホン酸: 50 mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン (6 mL)中の中間体8.3 (200 mg, 0.33 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。ブロモトリメチルシラン (502 mg, 3.30 mmol, 10.01当量)を添加し、得られた溶液を油浴中、40℃で一晩攪拌した。LCMSにより反応の進行をモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10 mLのメタノールに溶解した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体として180 mg (99%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物8: 2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-N-(ホスホノメチル)フェニルスルホンアミド)酢酸: 50 mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン／水(5/5 mL)中の(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-N-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニルスルホンアミド)メチルホスホン酸(中間体8.4) (180 mg, 0.33 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに室温で数バッチの水酸化リチウム(39 mg, 1.62 mmol, 4.97当量)を添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。LSMSにより反応の進行をモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のpH値を、1M塩化水素で6に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗組成物(150 mg)を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として59.2 mg (35%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO+D2O, ppm): 7.73〜7.74(m, 1H), 7.67〜7.68(m, 1H), 7.58〜7.62(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.00(s, 1H), 4.71〜4.75(m, 1H), 4.49(d, J=16.2Hz, 1H), 4.33(d, J=15.9Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.62〜3.64(m, 1H), 3.45〜3.54(m, 2H), 3.31〜3.40(m, 1H), 2.88(s, 3H)。MS (ES, m/z): 523 [M+H]+。
（実施例９）
2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)コハク酸
Figure 0005805802
中間体9.1: ジメチル 2-アミノコハク酸ヒドロクロリド: 100 mLの丸底フラスコに、メタノール(20 mL)中の2-アミノコハク酸(3 g, 22.56 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに塩化チオニル(10 g, 84.75 mmol, 3.76当量)を0〜5℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中で加熱して2時間還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体として4.2 g (95%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体9.2: ジメチル 2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)コハク酸： 50 mLの丸底フラスコに、ピリジン(5 mL)中のジメチル 2-アミノコハク酸ヒドロクロリド(107 mg, 0.54 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに数バッチの3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(300 mg, 0.69 mmol, 1.27当量, 90%)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン:メタノール (50:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、無色の油として200 mg (72%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物9: 2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)コハク酸: 50 mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5 mL)および水(5 mL)中の中間体9.2 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに室温で数バッチのLiOH (23 mg, 0.96 mmol, 4.93当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。LCMSにより反応の進行をモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のpH値を、塩化水素(1 mol/L)で6に調整した。固体を濾過により回収した。粗生成物(200 mg)を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として12.1 mg (10%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.89(d, J=7.2Hz, 1H), 7.80(d, J=6.3Hz, 1H), 7.64〜7.52(m, 3H), 6.95(s, 1H), 4.78〜4.70(m, 2H), 4.55〜4.50(m, 1H), 4.23〜4.17(m, 1H), 3.87〜3.82(m, 1H), 3.63〜3.57(m, 1H), 3.12(s, 3H), 2.79〜2.65(m, 2H)。MS (ES, m/z): 487 [M-CF3COOH+H]+。
（実施例１０）
2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エチルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体10.1: 2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン: 250 mLの3首丸底フラスコに、酢酸(50 mL)中の1-(4-ブロモフェニル)エタノン(10.0 g, 50.25 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに酢酸(50 mL)中の臭素(8.2 g, 1.05当量)を90分かけて60℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を60℃で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を7:1の比率の石油エーテル／酢酸エチルから再結晶させた。これにより、黄色の固体として9.3 g (67%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体10.2: 1-(4-ブロモフェニル)-2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)エタノン: 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した250 mLの3首丸底フラスコに、ジオキサン(100 mL)、トリエチルアミン(5.0 g, 1.50当量)、および(2,4-ジクロロフェニル)-N-メチルメタンアミン(6.4 g, 33.68 mmol, 1.00当量)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(9.3 g, 33.45 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を25℃で2時間攪拌した。固体を濾過除去した。濾液を次の工程に直接用いた。
Figure 0005805802
中間体10.3: 2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノール: 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した500 mLの3首丸底フラスコに、新鮮なメタノール (100 mL)中の未精製の中間体10.2の溶液を入れた。次いで、これに0〜5℃で数バッチのホウ化水素ナトリウム (2.5 g, 65.79 mmol, 2.00当量)を添加した。得られた溶液を25℃で1時間攪拌した。次いで、飽和NH4Clを添加することにより反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液をEtOAc (2x100 mL)で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を7:1の比率の石油エーテル／酢酸エチル(60 mL)から再結晶させた。これにより、白色の固体として6.5 g (50%)の表題の化合物が得られた。MS (ES, m/z): 390 [M+H]+。
Figure 0005805802
中間体10.4: 4-(4-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: 50 mLの3首丸底フラスコに、ジクロロメタン (3 mL)中の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(4-ブロモフェニル)エタノール (1.0 g, 2.57 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに濃H2SO4 (2 mL)を0〜5℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を20℃で3時間攪拌した。次いで、水／氷を添加することにより反応をクエンチした。溶液のpH値を、水酸化ナトリウムで9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン (2x30mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、0.9 gの表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS (ES, m/z): 372 [M+H]+。
Figure 0005805802
中間体10.5: 4-(4-(ベンジルチオ)フェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250 mLの3首丸底フラスコに、K2CO3 (800 mg, 0.50当量)およびキシレン(50 mL)を入れた。次いで、これにフェニルメタンチオール(1.75 g, 1.00当量)を0℃で攪拌しながら滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した別の250 mLの3首丸底フラスコに、キシレン(30 mL)中の4-(4-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (4.8 g, 0.80当量)、キサントフォス(200 mg, 0.08当量)およびPd2(dba)3 (200 mg,0.08当量)を入れた。混合物を室温で20分間攪拌し、予め形成させたカリウムチオレートに移した。次いで、暗い溶液を窒素でパージし、15分間、130℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル(1:80〜1:50)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したところ、黄色の油として1.8 g (30%)の表題の化合物が得られた。MS (ES, m/z): 414 [M+H]+。
Figure 0005805802
化合物10.6: 4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド: 50 mLの3首丸底フラスコに、酢酸(8 mL)、水(1 mL)中の4-(4-(ベンジルチオ)フェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (250 mg, 0.60 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。上記のものにCl2(g)を導入し、得られた溶液を25℃で30分間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体として200 mg (85%)の表題の化合物が得られた。MS (ES, m/z): 390 [M-HCl+H]+。
Figure 0005805802
化合物10: 2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エチルホスホン酸: 実施例1に概略された手順に従って、4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体10.6)を化合物10に変換した。分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (CD3OD, 300MHz, ppm): 7.93(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58〜7.51(m, 3H), 6.89(s, 1H), 4.89〜4.80(m, 2H), 4.56〜4.51(m, 1H), 3.95〜3.90(m, 1H), 3.69〜3.65(m, 1H), 3.21〜3.10(m, 5H), 2.01〜1.89(m, 2H)。MS (ES, m/z): 479 [M+H]+。
（実施例１１）
(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)メチルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物11: (4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)メチルホスホン酸: 実施例1に概略された手順に従って、4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体10.6)およびジエチルアミノメチルホスホン酸(中間体5.3)を用いて、化合物11を作製した。分取HPLCにより精製したところ、表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO+D2O, ppm):7.87(d, J=8.4Hz, 2H),7.68(d, J=1.5Hz, 1H), 7.48(d, J=9.4Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 4.74〜4.66(m, 1H), 4.46〜4.40(m, 1H), 3.82〜3.77(m, 1H), 3.69〜3.39(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.91〜2.74(m, 2H)。MS 465 [M+H]+。
（実施例１２）
3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロピルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物12: 3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロピルホスホン酸: 実施例1に概略された手順に従って、4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体10.6)および3-ジエチル3-アミノプロピルホスホン酸(中間体4.1)を用いて、化合物12を作製した。分取HPLCにより精製したところ、表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.90(d, J=8.4, 2H), 7.55(s, 1H), 7.46(d, J=8.1Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 4.77〜4.82(m, 1H), 4.71(d, J=16.2Hz, 1H), 4.47(d, J=15.9Hz, 1H), 3.80〜3.86(m, 1H), 3.54〜3.61(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.95〜2.99(m, 2H), 1.53〜1.71(m, 4H)。MS 493 [M+H]+。
（実施例１３）
(4-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)メチルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物13: (4-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)フェニル)メチルホスホン酸: 実施例1に概略された手順に従って、4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体10.6)および4-アミノベンジルホスホン酸(中間体3.2)を用いて、化合物13を作製した。分取HPLCにより精製したところ、表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO+D2O, ppm): 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.46〜7.46(m, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=7.8Hz, 2H), 6.94(d, J=8.1Hz, 2H), 6.71〜6.71(m, 1H), 4.36〜4.40(m, 1H), 3.65〜3.80(m, 2H), 2.95〜3.01(m, 1H), 2.72〜2.79(m, 3H), 2.41(s, 3H)。MS (ES, m/z): 541 [M+H]+。
（実施例１４）
(4-((4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)メチルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物14: (4-((4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)メチルホスホン酸: 実施例1に概略された手順に従って、4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体10.6)および4-(アミノメチル)ベンジルホスホン酸(中間体6.1)を用いて、化合物14を作製した。分取HPLCにより精製したところ、表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO+D2O, ppm):7.71(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50(m, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06〜7.15(m, 4H), 6.86〜6.87(m, 1H), 4.38〜4.40(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.75(d, J=16.2Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 2.85〜2.92(m, 3H), 2.69〜2.75(m, 1H), 2.41(s, 3H)。MS (ES, m/z): 555 [M+H]+。
（実施例１５）
3,3'-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホニルアザネジイル)ジプロパン酸
Figure 0005805802
中間体15.1: 2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルエタノン: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの3首丸底フラスコに、1,4-ジオキサン (20 mL)中の2-ブロモ-1-フェニルエタノン (1 g, 5.05 mmol, 1.00当量)の溶液および(2,4-ジクロロフェニル)-N-メチルメタンアミン (1.1 g, 5.82 mmol, 1.15当量)を入れた。トリエチルアミン (2 g, 19.80 mmol, 3.92当量)を20℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中、20℃で1時間攪拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:50)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の油として1.4 g (90%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体15.2: 2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルエタノール: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250 mLの3首丸底フラスコに、メタノール (50 mL)中の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルエタノン (4.3 g, 14.01 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに0℃で数バッチのNaBH4 (1.5 g, 39.47 mmol, 2.82当量)を添加した。得られた溶液を水／氷浴中、0℃で30分間攪拌した。次いで、20 mLのアセトンを添加することにより反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:80〜1:20)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、白色の固体として3.4 g (79%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体15.3: 6,8-ジクロロ-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: 100 mLの3首丸底フラスコに、ジクロロメタン (15 mL)中の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルエタノール (3.4 g, 11.00 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに0℃で攪拌しながら硫酸(15 mL)を滴下添加した。得られた溶液を水／氷浴中、0℃で2時間攪拌した。溶液のpH値を、1M水酸化ナトリウムで7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3x60mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル(80:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、無色の油として1.6 g (50%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体15.4: 4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの3首丸底フラスコに、クロロスルホン酸 (4 mL)を入れた。次いで、これにジクロロメタン (30 mL)中の6,8-ジクロロ-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (1.6 g, 5.5 mmol, 1.00当量)の溶液を0℃で滴下添加した。得られた溶液を水／氷浴中、0℃で1時間攪拌し、油浴中、25℃でさらに1時間攪拌した。これに、クロロスルホン酸 (16 mL)を25℃で滴下添加した。得られた溶液を25℃でさらに1時間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、水性アンモニア(120 mL)を滴下添加した。得られた溶液を油浴中、90℃でさらに3時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を20 mLの水に溶解した。得られた溶液をジクロロメタン (3x30mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール (100:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。粗生成物(0.5 g)を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として53 mg (3%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz,CDCl3, ppm): 7.89(1H, d,J=8.4Hz), 7.35(2H, d,J=8.4Hz), 7.30(1H, m), 6.77(1H, s), 4.87(1H, s), 4.39(1H, s), 3.69(2H, m), 2.98(1H, t), 2.67(1H, dd), 2.55(3H, s)。MS (ES, m/z): 371 [M+H]+。
Figure 0005805802
中間体15.5: ジメチル 3,3'-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホニルアザネジイル)ジプロパン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの3首丸底フラスコに、アセトニトリル (5 mL)中の4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物15.4, 100 mg, 0.27 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。メチルブト-3-エノエート(40 mg, 0.40 mmol, 1.48当量)を、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン (DBU, 20 mg, 0.13 mmol, 0.49当量)と共に添加した。得られた溶液を油浴中、25℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去したところ、表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
Figure 0005805802
化合物15: 3,3'-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホニルアザネジイル)ジプロパン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの3首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5 mL)および水(5 mL)中の中間体15.5 (140 mg, 0.26 mmol, 1.00当量, 理論収率)の溶液を入れた。LiOH (20 mg, 0.83 mmol, 3.23当量)を添加し、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール (100:1〜20:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、白色の固体として0.015 g (11%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.84(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.39(t, 1H), 3.77(d, 1H), 3.67(d, 1H), 3.45(m, 1H), 3.33(m, 4H), 2.69(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.47(m, 6H)。MS (ES, m/z): 515 [M+H]+。
（実施例１６）
N,N',N''-(2,2',2''-ニトリロトリス(エタン-2,1-ジイル))トリス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物16: N,N',N''-(2,2',2''-ニトリロトリス(エタン-2,1-ジイル))トリス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): DMF (1.5mL)中の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体1.6) (100mg, 0.235mmol)の溶液に、TEA (94.94mg, 0.94mmol)および0.1mL DMF中のN1,N1-ビス(2-アミノエチル)エタン-1,2-ジアミン(11.45mg, 0.0783mmol)の溶液を添加した。反応物を40分間攪拌し、その時点でのLCMSにより、出発材料が残存していないことが示された。溶媒を除去し、残渣を水中の50％酢酸に溶解し、分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(25.4mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.90 (br m, 8H), 3.26 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (m, 2H)。MS (m/z): 1210.01 (M+H)。
（実施例１７）
N,N'-(2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物17: N,N'-(2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 0℃のクロロホルム (0.223mL)中の2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ジエタンアミン (26.17mg, 0.176mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (DIEA, 182mg, 1.412mmol)およびクロロホルム (0.706mL)中の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体1.6) (150mg, 0.353mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を10分間攪拌し、その時点で溶媒を除去し、残渣を50％イソプロパノール／水混合物中に取り、分取HPLCにより精製した。TFA塩として表題の化合物が得られた(44.5mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (s, 4H), 3.01 (q, 2H)。MS (m/z): 857.17 (M+H)。
（実施例１８）
N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物18: N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 実施例17に概略された手順に従って、アミンとして1,4-フェニレンジメタンアミンを用いて、化合物18を作製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.09 (s, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.78 (m, 7H), 4.43 (d, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.82 (dd, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.11 (s, 6H)。MS (m/z): 845.03 (M+H)。
（実施例１９）
N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物19: N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 実施例17に概略された手順に従って、アミンとしてブタン-1,4-ジアミンを用いて、化合物19を作製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.54 (t, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.49 (d, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.81 (m, 4H), 1.42 (m, 4H)。MS (m/z): 797.19 (M+H)。
（実施例２０）
N,N'-(ドデカン-1,12-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物20: N,N'-(ドデカン-1,12-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 実施例17に概略された手順に従って、アミンとしてドデカン-1,12-ジアミンを用いて、化合物20を作製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.85 (d, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.54 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.13 (s, 7H), 2.79 (t, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.22 (m, 20H)。MS (m/z): 909.28 (M+H)。
（実施例２１）
N,N',N'',N'''-(3,3',3'',3'''-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザントリイル))テトラキス(プロパン-3,1-ジイル))テトラキス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物21: N,N',N'',N'''-(3,3',3'',3'''-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザントリイル))テトラキス(プロパン-3,1-ジイル))テトラキス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): THF/H2O (0.704mL, 50% v/v)中の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体1.6) (150mg, 0.352mmol)の溶液に、DIEA (181.6mg, 1.41mmol)を添加し、最後にN1,N1'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(N1-(3-アミノプロピル)プロパン-1,3-ジアミン) (27.94mg, 0.08825mmol)を添加した。反応混合物を1時間激しく攪拌し、その時点で溶媒を除去した。得られた残渣を50% アセトニトリル／水中に取り、分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(117mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.85 (d, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.79 (s, 2H), 4.78 (m, 4H), 4.47 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.94 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.85 (m, 2H)。MS (m/z): 1732.90 (M+H)。
（実施例２２）
N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物22: N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): クロロホルム (0.706mL)中の4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体10.6) (150mg, 0.353mmol)の溶液に、DIEA (182mg, 1.412mmol)およびクロロホルム (0.176mL)中のブタン-1,4-ジアミン (15.5mg, 0.176mmol)の溶液を添加した。反応物を一晩攪拌し、その時点で溶媒を除去し、得られた残渣を50% IPA/H2O中に取った。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(18.4mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.86 (d, 4H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (d, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.46(d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.84 (m, 4H), 1.41 (m, 4H)。MS (m/z): 797.15 (M+H)。
（実施例２３）
N,N'-(ドデカン-1,12-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物23: N,N'-(ドデカン-1,12-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 実施例22に概略された手順に従って、アミンとしてドデカン-1,12-ジアミンを用いて、化合物23を作製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.89 (d, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.85 (m, 3H), 4.72 (d, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.13 (m, 8H), 2.85 (m, 4H), 1.89 (m, 5H), 1.33 (m, 23H)。MS (m/z): 909.21 (M+H)。
（実施例２４）
N,N',N''-(2,2',2''-ニトリロトリス(エタン-2,1-ジイル))トリス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物24: N,N',N''-(2,2',2''-ニトリロトリス(エタン-2,1-ジイル))トリス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): THF/H2O溶液(50% v/v, 0.704mL)中の4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体10.6) (150mg, 0.353mmol)の溶液に、DIEA (182.2mg, 1.412mmol)およびN1,N1-ビス(2-アミノエチル)エタン-1,2-ジアミン (17.0mg, 0.116mmol)を添加した。反応物を室温で40分間激しく攪拌し、その時点で溶媒を除去した。得られた残渣をアセトニトリル／水(50% v/v)に溶解し、分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(57.6mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.94 (d, 6H), 7.51 (t, 9H), 6.83 (s, 3H), 4.78 (m, 6H), 4.45( d, 3H), 3.83 (dd, 3H), 3.49 (t, 3H), 3.30 (m, 6H), 3.29 (m, 21H), 3.12 (s, 9H)。MS (m/z): 1208.09 (M+H)。
（実施例２５）
N,N',N'',N'''-(3,3',3'',3'''-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザントリイル))テトラキス(プロパン-3,1-ジイル))テトラキス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物25: N,N',N'',N'''-(3,3',3'',3'''-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザントリイル))テトラキス(プロパン-3,1-ジイル))テトラキス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 実施例24に概略された手順に従って、アミンとしてN1,N1'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(N1-(3-アミノプロピル)プロパン-1,3-ジアミン)を用いて、化合物25を作製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.88 (d, 8H), 7.51 (s, 4H), 7.48 (d, 8H), 6.81 (s, 4H), 4.75 (m, 8H), 4.47 (d, 4H), 3.85 (dd, 4H), 3.58 (t, 4H), 3.13 (s, 12H), 2.98 (t, 8H), 1.97 (m, 8H), 1.88 (m, 4H)。MS (m/z): 1733.02 (M+H)。
（実施例２６）
N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物26: N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 実施例24に概略された手順に従って、アミンとして1,4-フェニレンジメタンアミンを用いて、化合物26を作製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.76 (d, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.39 (d, 4H), 7.08 (s, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.72 (m, 3H), 4.47 (d, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.88 (dd, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.16 (s, 6H)。MS (m/z): 845.07 (M+H)。
（実施例２７）
N,N'-(2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物27: N,N'-(2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 実施例24に概略された手順に従って、アミンとして2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ジエタンアミンを用いて、化合物27を作製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.89 (d. 4H), 7.52 (s, 2H), 7.47 (d, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.77 (m, 4H), 4.47 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.43 (t, 8H), 3.13 (s, 6H), 3.06 (t, 4H)。MS (m/z): 857.15 (M+H)。
（実施例２８）
N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005805802
中間体28.1 N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド:クロロホルム (2.82mL)中の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体1.6) (600mg, 1.41mmol)の溶液に、DIEA (545.7mg, 4.24mmol)および2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン (616.3mg, 2.82mmol)を添加した。反応物を一晩攪拌し、その時点で混合物を50mL DCMで希釈し、NaHCO3 (50mL)で洗浄した。水層をDCM (2x50mL)で抽出し、合わせた有機画分を水(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、油として表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
Figure 0005805802
化合物28: N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体28.1) (1.035g、およそ1.41mmol)を、10:1 THF:水溶液(26.5mL)に溶解し、N2下に置いた。PMe3 (165mg, 2.18mmol)を添加し、反応物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAc (100mL)中に取り、NaHCO3 (100mL)および塩水(100mL)で洗浄した。Na2SO4上で有機層を乾燥させた後、溶媒を除去したところ、油として446mgの表題の化合物(2工程かけて58%)が得られた。粗生成物の一部を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (t, j=7.7 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.8-4.6 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.03 (t, j=5.4 Hz, 1H)。MS (m/z): 546.18 (M+H)。
（実施例２９）
N1,N8-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)オクタンジアミド
Figure 0005805802
化合物29: N1,N8-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)オクタンジアミド: DMF (0.20mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28) (54.5mg, 0.1mmol)の溶液に、DIEA (15.5mg, 0.12mmol)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オクタンジオエート(18.4mg, 0.05mmol)を添加した。反応物を室温で3時間攪拌し、その時点でさらに0.03mmolの化合物28を添加した。さらに1時間後、溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリル／水(1:1)に溶解し、分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(17.4mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.89 (d, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.52 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.81 (m, 4H), 4.45 (d, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.61 (m, 18H), 3.55 (m, 10H), 3.47 (m, 5H), 3.33 (m, 5H), 3.14 (s, 7H), 3.04 (t, 4H), 2.16 (t, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.29 (m, 4H)。MS (m/z): 1231.87 (M+H)。
（実施例３０）
2-(N-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)エチルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体30.1: 1-(4-アミノフェニル)エタノン: 100 mLの3首丸底フラスコに、エタノール(100 mL)、水(15 mL)中の1-(4-ニトロフェニル)エタノン (6 g, 36.36 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに数バッチのNH4Cl (3.85 g, 72.64 mmol, 2.00当量)を添加した。温度を還流下で維持しながら、これに数バッチのFe (10.18 g, 181.79 mmol, 5.00当量)を添加した。得られた混合物を加熱して2時間還流した。固体を濾過除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を50 mLの水で希釈した。得られた溶液を3x50 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、黄色の固体として3.1 g (60%)の1-(4-アミノフェニル)エタノンが得られた。
Figure 0005805802
中間体30.2: N-(4-アセチルフェニル)アセタミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの3首丸底フラスコに、ジクロロメタン (30 mL)、トリエチルアミン (4.64 g, 45.94 mmol, 2.00当量)中の1-(4-アミノフェニル)エタノン (3.1 g, 22.96 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに0℃で攪拌しながら塩化アセチル(1.79 g, 22.95 mmol, 1.00当量)を滴下添加した。得られた溶液を0℃で30分間攪拌した。次いで、2 mLの水を添加することにより反応をクエンチした。得られた混合物を3x50 mLの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、白色の固体として3.0 g (74%)のN-(4-アセチルフェニル)アセタミドが得られた。
Figure 0005805802
中間体30.3: N-(4-(2-ブロモアセチル)フェニル)アセタミド: 100 mLの3首丸底フラスコに、酢酸(10 mL)中のN-(4-アセチルフェニル)アセタミド (1 g, 5.65 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに酢酸(2 mL)中の臭素(910 mg, 5.69 mmol, 1.01当量)の溶液を50℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を50℃で1.5時間攪拌した。次いで、100 mLの水／氷を添加することにより反応をクエンチした。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。これにより、白色の固体として0.5 g (33%)のN-(4-(2-ブロモアセチル)フェニル)アセタミドが得られた。
Figure 0005805802
中間体30.4: N-(4-(2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)アセチル)フェニル)アセタミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの3首丸底フラスコに、1,4-ジオキサン (40 mL)中のN-(4-(2-ブロモアセチル)フェニル)アセタミド (1 g, 3.91 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これにトリエチルアミン (1.58 g, 15.64 mmol, 4.00当量)を20℃で攪拌しながら滴下添加した。これに(2,4-ジクロロフェニル)-N-メチルメタンアミン (880 mg, 4.63 mmol, 1.19当量)を20℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を20℃で4時間攪拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮したところ、白色の固体として1.5 g (84%)のN-(4-(2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)アセチル)フェニル)アセタミドが得られた。
Figure 0005805802
中間体30.5: N-(4-(2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アセタミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの3首丸底フラスコに、メタノール (20 mL)中のN-(4-(2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)アセチル)フェニル)アセタミド (1.5 g, 4.11 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに数バッチのNaBH4 (300 mg, 7.89 mmol, 2.06当量)を0〜5℃で添加した。得られた溶液を0〜5℃で2時間攪拌した。次いで、5 mLのアセトンを添加することにより反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル (1:10-1:5)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の油として1.2 g (76%)のN-(4-(2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アセタミドが得られた。
Figure 0005805802
中間体30.6: N-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)アセタミド: 100 mLの3首丸底フラスコに、ジクロロメタン (3 mL)中のN-(4-(2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アセタミド (500 mg, 1.36 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに硫酸(3 mL)を0℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を0〜5℃で5時間攪拌した。次いで、20 mLの水／氷を添加することにより反応をクエンチした。溶液のpH値を、水酸化ナトリウムで7〜8に調整した。得られた溶液を3x20 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:10-1:5)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、白色の固体として25 mg (5%)のN-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)アセタミドが得られた。1H-NMR (300HMz, CDCl3, ppm): δ 7.46-7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.29(1H, m), 7.12-7.15(2H, d, J=8.4Hz), 6.80 (1H, s), 4.314(1H, s), 3.92(1H, d), 3.58-3.63(1H, d), 3.06(1H, s), 2.61-2.68(1H, m), 2.57(3H, s), 2.20(3H, s)。MS (ES, m/z): 349 [M+H]+。
Figure 0005805802
中間体30.7: 4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミン: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの3首丸底フラスコに、エタノール (20 mL)中のN-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)アセタミド (2 g, 5.73 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、温度を還流下で維持しながら、これに数バッチのナトリウムメタノレート(5 g, 92.59 mmol, 16.16当量)を添加した。得られた溶液を加熱して一晩還流した。次いで、50 mLの水／氷を添加することにより、反応をクエンチした。得られた溶液を3x50 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の油として1.5 g (85%)の4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミンが得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 7.42-7.42(1H, d, J=1.5Hz), 6.83-6.86(2H, d, J=8.1Hz), 6.78-6.78(1H, d, J=1.2Hz), 6.48-6.51(2H, d, J=8.4Hz), 4.98(2H, s), 4.02-4.06(1H, m), 3.62-3.67(1H, d, J=16.2Hz), 3.43-3.48(1H, d, J=15.9Hz), 2.80-2.86(1H, m), 2.37(3H, s)。MS (ES, m/z):307 [M+H]+。
Figure 0005805802
中間体30.8: ジエチル2-(クロロスルホニルアミノ)エチルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン (10 mL)中の二塩化スルフリル(1.1 g, 8.15 mmol, 1.47当量)の溶液を入れた。次いで、これにジクロロメタン (20 mL)中のジエチル2-アミノエチルホスホン酸(中間体1.9) (1.0 g, 5.52 mmol, 1.00当量)およびトリエチルアミン(800 mg, 7.92 mmol, 1.43当量)の溶液を0℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を0℃で2時間攪拌した。次いで、氷水の添加により反応をクエンチした。有機層を飽和塩化ナトリウム(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、無色の油として0.5 g (未精製)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体30.9: ジエチル2-(N-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)エチルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(20 mL)中のジエチル2-(クロロスルホニルアミノ)エチルホスホン酸(中間体30.8) (670 mg, 2.40 mmol, 1.47当量)、4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミン(中間体30.7) (500 mg, 1.63 mmol, 1.00当量)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (400 mg, 3.10 mmol, 1.91当量)を入れた。得られた溶液を60℃で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに印加し、ジクロロメタン／メタノール (20:1)で溶出させた。これにより、明黄色の固体として150 mg (16%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物30: 2-(N-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)エチルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(5 mL)中のジエチル2-(N-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)エチルホスホン酸 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00当量)の溶液およびブロモトリメチルシラン(275 mg, 1.80 mmol, 9.89当量)を入れた。得られた溶液を39℃で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン (5 mL)に溶解した。次いで、これにメタノール (0.2 mL)中の水酸化ナトリウム(14.5 mg, 0.36 mmol, 2.00当量)の溶液を攪拌しながら滴下添加した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。これにより、白色の固体として40 mg (40%)の表題の化合物のナトリウム塩が得られた。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO, ppm): δ 9.78 (1H, brs), 7.54 (1H, s), 7.47 (1H, brs), 7.09-7.17 (4H, m), 6.82 (1H, s ), 4.31 (1H, brs), 3.88 (2H, brs), 3.13 (1H, brs), 3.04 (2H, brs), 2.90 (1H, brs ), 2.58 (3H, s), 1.65-1.77 (2H, m)。MS( m/z): 494 [M+H]+。
（実施例３１）
2-(N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)エチルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体31.1: 2-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン: 500-mLの3首丸底フラスコに、酢酸(300 mL)中の1-(3-ニトロフェニル)エタノン(50 g, 303.03 mmol, 1.00当量)の溶液、Br2 (53.5 g, 331.6 mmol, 1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中、60℃で2時間攪拌した。次いで、氷の添加により反応をクエンチし、固体を濾過により回収した。粗生成物を1:10の比率の酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させた。これにより、白色の固体として25 g (34%)の2-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)エタノンが得られた。
Figure 0005805802
中間体31.2: 2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノン: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの3首丸底フラスコに、2-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン(2 g, 8.23 mmol, 1.00当量)、トリエチルアミン (3.4 g, 4.00当量)、(2,4-ジクロロフェニル)-N-メチルメタンアミン (1.9 g, 10.05 mmol, 1.20当量)、1,4-ジオキサン (50 mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、その時点でLCMSによりそれが完了したと判断した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:100〜1:50)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の固体として1.5 g (50%)の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノンが得られた。
Figure 0005805802
中間体31.3: 2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノール: 500 mLの3首丸底フラスコに、メタノール(280 mL)中の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノン(28 g, 1.00当量、未精製)の溶液、NaBH4 (6.38 mg, 0.17 mmol, 2.00当量)を入れた。得られた溶液を0℃で0.5時間攪拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。次いで、10 mLのアセトンの添加により反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:10〜1:5)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の固体として14 gの2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノールが得られた。
Figure 0005805802
中間体31.4: 6,8-ジクロロ-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: 500 mLの3首丸底フラスコに、ジクロロメタン (140 mL)中の2-((2,4-ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノール (14 g, 39.55 mmol, 1.00当量)の溶液、硫酸(140 mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。得られた溶液を100 mLの氷で希釈した。溶液のpH値を、飽和水酸化ナトリウム(100 mL)で8〜9に調整した。得られた溶液を2x500 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:10〜1:5)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の固体として7 g (51%)の6,8-ジクロロ-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた。
Figure 0005805802
中間体31.5: 3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミン: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの3首丸底フラスコに、6,8-ジクロロ-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (200 mg, 0.59 mmol, 1.00当量)、Fe (360 mg, 6.43 mmol, 8.60当量)、塩化水素(0.02 mL)、エタノール (0.6 mL)、水(0.2 mL)を入れた。得られた溶液を湯浴中、80℃で0.5時間攪拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、黄色の油として0.2 g (未精製)の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミンが得られた。
Figure 0005805802
化合物31: 2-(N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)エチルホスホン酸: 実施例30に概略された手順に従って、3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリン(中間体31.5)を4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリンに置換したところ、ナトリウム塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR(300MHz, D2O+DMSO-d6, ppm): δ 7.67 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 4.39-4.66 (m, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 5H), 1.67-1.78 (m, 2H)。MS (ES, m/z): 494.0 [M+H]+。
（実施例３２）
3-(N-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)プロピルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物32: 3-(N-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)プロピルホスホン酸: 実施例30に概略された手順に従って、3-ジエチル3-アミノプロピルホスホン酸(中間体4.1)をジエチル2-アミノエチルホスホン酸に置換したところ、ナトリウム塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.47(s, 1H), 7.28(s, 4H), 6.81(s, 1H), 4.73-4.77(m, 2H), 4.57(m, 1H), 3.81(s, 1H), 3.66(s, 1H), 3.18(s, 3H), 3.06(s, 2H), 1.74(m, 4H), 1.20-1.35(m, 1H)。MS (ES, m/z): 508 [M+H]+。
（実施例３３）
3-(N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)プロピルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物33: 3-(N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)スルファモイルアミノ)プロピルホスホン酸: 実施例30に概略された手順に従って、3-ジエチル3-アミノプロピルホスホン酸(中間体4.1)をジエチル2-アミノエチルホスホン酸に、および3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリン(中間体31.5)を4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリンに置換したところ、ナトリウム塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.54(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.94(m, 2H), 4.66(s, 1H), 4.55-4.51(m, 1H), 3.89(s, 1H), 3.65(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.05(s, 2H), 1.71(m, 4H)。MS (ES, m/z): 508 [M+H]+。
（実施例３４）
(2S)-2-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)コハク酸
Figure 0005805802
中間体34.1: (2S)-ジメチル 2-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)コハク酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの3首丸底フラスコに、ジクロロメタン (10 mL)中の4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミン(中間体30.7) (200 mg, 0.65 mmol, 1.00当量)の溶液、トリエチルアミン(1.2 mL)を入れた。次いで、これにビス(トリクロロメチル)カルボナート(200 mg, 0.67 mmol, 1.03当量)を0〜5℃で攪拌しながらゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。これに、トリエチルアミン(1 mL)、次いで、(S)-ジメチル 2-アミノコハク酸 (200 mg, 1.24 mmol, 1.91当量)を数バッチ添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル(1:10-1:5)で溶出させた。これにより、黄色の油として50 mg (15%)の(2S)-ジメチル 2-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)コハク酸が得られた。
Figure 0005805802
化合物34: (2S)-2-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)コハク酸: 50 mLの丸底フラスコに、メタノール(5 mL)中の(2S)-ジメチル 2-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)コハク酸(100 mg, 0.20 mmol, 1.00当量)の溶液、水(1 mL)、水酸化ナトリウム(30 mg, 0.75 mmol, 3.71当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶液のpHを、1N塩酸で3〜4に調整した。固体を濾過により回収し、残渣を凍結乾燥した。これにより、白色の固体として16 mg (16%)の(2S)-2-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)コハク酸が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.98(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.38-7.44(d, J=17.1Hz, 2H), 7.12-7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 6.60-6.63(s, 1H), 4.48-4.54(m, 4H), 3.63-3.66(s, 2H), 3.01(s, 1H), 2.51-2.84(m, 2H)。MS (ES, m/z): 466 [M+H]+。
（実施例３５）
(2S)-2-(3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)コハク酸
Figure 0005805802
化合物35: (2S)-2-(3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)コハク酸: 実施例34に概略された手順に従って、3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリン(中間体31.5)を4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリンに置換したところ、分取HPLCによる精製後に、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.88(s, 1H), 7.54(s,1H), 7.31-7.18(m, 3H), 6.83-6.78(m, 2H), 6.53-6.51(m, 1H), 4.49-4.47(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.87(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.76-2.59(m, 2H), 2.50(s, 3H)。MS 466 [M+H]+。
（実施例３６）
(2S)-2-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)ペンタン二酸
Figure 0005805802
化合物36: (2S)-2-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)ペンタン二酸: 実施例34に概略された手順に従って、(S)-ジエチル2-アミノペンタン二酸を(S)-ジメチル 2-アミノコハク酸に置換したところ、表題の化合物が得られた。1H-NMR(300MHz, DMSO, ppm) δ 12.32(s, 2H), 8.63(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.30-7.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.06-7.09(d, J=5.4Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 6.45-6.48(d, J=8.1Hz, 1H), 4.19-4.20(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.95(s, 1H), 2.68(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.27-2.30(s, 2H), 1.99-2.02(s, 1H), 1.76-7.78(s, 1H)。MS (ES, m/z): 480 [M+H]+。
（実施例３７）
(2S)-2-(3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)ペンタン二酸
Figure 0005805802
化合物37: (2S)-2-(3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)ペンタン二酸: 実施例34に概略された手順に従って、3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリン(中間体31.5)を4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリンに、および(S)-ジエチル2-アミノペンタン二酸を(S)-ジメチル 2-アミノコハク酸に置換したところ、分取HPLCによる精製後に、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6 , ppm): δ 8.74(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.27-7.25(m, 2H), 6.79(m, 2H), 6.52-6.49(m, 1H), 4.63-4.58(m, 1H), 4.44(m, 2H), 4.20-4.16(m, 1H), 3.72-3.64(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.34-2.27(m, 2H), 2.01-1.97(m, 2H), 1.82-1.77(m, 2H)。MS 480 [M+H]+。
（実施例３８）
(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)メチルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体38.1: 4-ニトロフェニル 4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルカルバミン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン (10 mL)中の4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミン(中間体30.7) (300 mg, 0.98 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに室温で数バッチの4-ニトロフェニルクロロギ酸(230 mg, 1.14 mmol, 1.20当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。固体を濾過により回収した。これにより、黄色の固体として0.3 g (65%)の4-ニトロフェニル 4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルカルバミン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体38.2: ジエチル(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)メチルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)中の4-ニトロフェニル 4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルカルバミン酸(200 mg, 0.42 mmol, 1.00当量)の溶液、N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中のジエチルアミノメチルホスホン酸(144 mg, 0.63 mmol, 1.50当量)の溶液およびトリエチルアミン(64 mg)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、10 mLの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を3x10 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、固体として40 mg (17%)のジエチル(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)メチルホスホン酸が得られた。
Figure 0005805802
化合物38: (3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)メチルホスホン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン (5 mL)中のジエチル(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)メチルホスホン酸(40 mg, 0.08 mmol, 1.00当量)の溶液およびブロモトリメチルシラン(0.15 mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記のものにメタノール(5 mL)および水酸化ナトリウム(5 mg)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間攪拌した。固体を濾過により回収し、残渣を凍結乾燥した。これにより、黄色の固体として17.4 mg (42%)の表題の化合物のナトリウム塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD+DCl , ppm): δ 7.46-7.49(m, 3H), 7.20-7.23(d, J=8.7Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 4.77-4.83(d, J=15.9Hz, 1H), 4.65-4.71(m, 1H), 4.50-4.55(d, J=16.2Hz, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 3.56-3.69(m, 3H), 3.32(s, 3H)。MS (ES, m/z): 444 [M+H]+。
（実施例３９）
(3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)メチルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物39: (3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)メチルホスホン酸: 実施例38に概略された手順に従って、3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリン(中間体31.5)を4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリンに置換したところ、ナトリウム塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR(300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.19 (s, 3H)。
（実施例４０）
2-(3-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)プロピル)マロン酸
Figure 0005805802
中間体40.1: エチル3-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)プロパン酸: 実施例34に概略された手順に従って、エチル3-アミノプロパン酸を(S)-ジメチル 2-アミノコハク酸に置換したところ、黄色の油として表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体40.2: 3-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)プロパン酸: 50 mLの丸底フラスコに、メタノール (10 mL)中のエチル3-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)プロパン酸 (150 mg, 0.33 mmol, 1.00当量)の溶液、水(2 mL)および水酸化ナトリウム(80 mg, 2.00 mmol)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間攪拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のpH値を、塩化水素で7〜8に調整した。得られた溶液をクロロホルム (3x10 ml)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これにより、白色の固体として31.5 mg (22%)の3-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)プロパン酸が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.56(1H, s), 7.45(1H, s), 7.29-7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.04-7.07(2H, d, J=8.4Hz), 6.79(1H, s), 6.21(1H, s), 4.16(1H, m), 3.56-3.58(2H, d, J=5.4Hz), 3.27-3.29(2H, d, J=6Hz), 2.82-2.87(1H, m), 2.59(2H, s), 2.38-2.40(4H, m)。MS (ES, m/z): 422 [M+H]+。
Figure 0005805802
中間体40.3: 1-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-オキソプロピル)ウレア: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20 mL)中の3-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)プロパン酸 (200 mg, 0.47 mmol, 1.00当量)の溶液、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(136 mg, 0.71 mmol, 1.50当量)および4-ジメチルアミノピリジン (115 mg, 0.94 mmol, 1.99当量)を入れた。次いで、これにジクロロメタン (2 mL)中の2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン (102 mg, 0.71 mmol, 1.49当量)の溶液を0℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。得られた混合物をKHSO4 (2x10 mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体として240 mg (92%)の1-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-オキソプロピル)ウレアが得られた。
Figure 0005805802
中間体40.4: 1-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)プロピル)ウレア: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10 mL)中の1-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-オキソプロピル)ウレア(150 mg, 0.27 mmol, 1.00当量)の溶液および酢酸(1 mL)を入れた。ホウ化水素ナトリウム(42 mg, 1.11 mmol, 4.04当量)を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を飽和水性塩化ナトリウム(3x10 mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体として30 mg (21%)の1-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)プロピル)ウレアが得られた。
Figure 0005805802
化合物40: 2-(3-(3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレイド)プロピル)マロン酸: 50 mLの丸底フラスコに、2,2,2-トリフルオロ酢酸 (10 mL)中の1-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)プロピル)ウレア(100 mg, 0.19 mmol, 1.00当量)の溶液、および水(2 mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール:水(60%)を含むシリカゲルカラム上に印加した。残渣を凍結乾燥した。これにより、白色の固体として36.3 mg (30%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.55(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.39-7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09-7.12(d, J=8.4Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 6.23-6.27(m, 1H), 4.33-4.50(m, 3H), 3.62(s, 1H), 3.19(m, 1H), 3.08-3.10(d, J=5.7Hz, 2H), 2.94(s, 3H), 1.70-1.77(d, J=23.1Hz, 2H), 1.41-1.46(d, J=12Hz, 2H)。MS (ES, m/z): 494 [M+H]+。
（実施例４１）
N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]
Figure 0005805802
中間体41.1 (E)-エチル2-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アクリレート: N2下の乾燥DMFの溶液(50mL)に、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド(4.26g, 26.6mmol)、次いで、エチル2-(トリフェニルホスホラニルイデン)プロピオン酸(10.6g, 29.3mmol)を一部ずつ、溶液を室温に保ちながら添加した。1時間後、TLC (ヘキサン中の10% EtOAC)により完全な変換が示されたので、溶媒を回転式蒸発により除去した。得られた材料を50mLのメチル t-ブチルエーテル(MBTE)中に取り、沈降物を濾過により除去し、さらにMBTE (3x50mL)で洗浄した。濃縮後、得られた濾液をシリカゲルカラム(ヘキサン中の25% EtOAc)に印加したところ、白色の粉末として6.0gの表題の化合物(93%)が得られた。
Figure 0005805802
中間体41.2：(E)-エチル3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルアクリレート: N2下の乾燥DMF(25 mL)中の(E)-エチル2-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アクリレート(中間体41.1, 6.0g, 24.56mmol)の溶液に、フェノール(2.774g, 29.5mmol)およびK2CO3 (10.2g, 73.68mmol)を添加した。得られた溶液を120℃にし、3時間攪拌し、その時点でのTLCにより完全な変換が示された。溶媒を回転式蒸発により除去し、得られた残渣をEtOAc (200mL)中に取り、水(2x200mL)、1N NaOH (2x200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮したところ、褐色の結晶として6.94g (89%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体41.3：(E)-エチル3-(4-(4-(クロロスルホニル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート: N2下のDCM(3.14 mL)中の(E)-エチル3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルアクリレート(中間体41.2) (1g, 3.14mmol)の溶液に、クロロスルホン酸 (0.419mL, 6.28mmol)を滴下添加した。1時間後、さらに0.209mLのクロロスルホン酸を添加した。さらに1時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAc (2x200mL)中に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で簡単に乾燥させ(10分未満)、濃縮したところ、黄色の油として1.283gの表題の化合物(98％)が回収された。
Figure 0005805802
中間体41.4：N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス[4-(2,6-ジフルオロ-4-(2-カルボエトキシプロペニル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド]: クロロホルム (0.5mL)中の(E)-エチル3-(4-(4-(クロロスルホニル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート(中間体41.3) (104.3mg, 0.25mmol)の溶液に、DIEA (0.0869mL, 0.5mmol)ならびにクロロホルム (0.125mL)中のブタン-1,4-ジアミン(12.6μL, 0.125mmol)およびDIEA (0.087mL, 0.5mmol)の溶液を添加した。1時間後、溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAc (40mL)中に取り、水(2x40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、118mgの表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
Figure 0005805802
中間体41.5: N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス[4-(2,6-ジフルオロ-4-(2-カルボキシプロペニル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド]: MeOH (1.39mL)中の中間体41.4 (118mg, 0.139mmol)の溶液に、NaOH (水中の0.3M, 0.278mL, 0.835mmol)を添加した。反応物をN2下に置き、60℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc (20mL)で分配し、HClで酸性化した。EtOAc (2x20mL)で抽出した後、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去したところ、40.7mgの表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物41: N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]: 塩化チオニル(2 mL)を中間体41.5 (40.7 mg, 0.051 mmol)に添加し、N2下、80℃で加熱した。70分後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン(2mL)中に取り、トルエンも減圧下で除去した。ビス-酸塩化物をDME (0.5 mL)に溶解し、DME(1 mL)中のグアニジン遊離塩基(1.4 mmol、以下のように調製:塩酸グアニジン(480 mg, 5.0 mmol)のスラリーに、MeOH中の25% NaOMe(1.03 mL, 4.5 mmol)を添加した。混合物を30分間攪拌した後、濾過した。濾液の一部(0.40 mL)を乾燥するまで濃縮した)に添加した。15分後、水(10 mL)を添加し、混合物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(7.8 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.80 (d, 4H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 1.44 (m, 4H)。MS (m/z): 875.16 (M+H)。
（実施例４２）
N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]
Figure 0005805802
化合物42: N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]): 実施例41に概略された手順に従って、アミンとして1,4-フェニレンジメタンアミンを用いて、化合物42を作製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.87 (d, 4H), 7.44 (s, 2H), 7.31 (d, 4H), 7.06 (d, 6H), 7.04 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.19 (s, 6H)。MS (m/z): 924.21 (M+H)。
（実施例４３）
N,N'-(2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]
Figure 0005805802
中間体43.1：N,N'-(2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((E)-4-(2,6-ジフルオロ-4-(2-カルボエトキシプロペニル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド): DCM (3 mL)中の(E)-エチル3-(4-(4-(クロロスルホニル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート(中間体41.3) (225 mg, 0.54 mmol)の溶液に、DCM (2 mL)中の2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ジエタンアミン (38 mg, 0.26 mmol)およびトリエチルアミン (101 mg, 1.0 mmol)の溶液を滴下添加した。30分後、1N HClを添加し(10 mL)、反応混合物をDCM (3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮したところ、表題の化合物(262 mg)が得られた。
Figure 0005805802
中間体43.2：N,N'-(2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((E)-4-(2,6-ジフルオロ-4-(2-カルボキシプロペニル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド): メタノール (3 mL)中の中間体43.1 (262 mg, 0.29 mmol)および3N NaOH (0.6 mL, 1.8 mmol)の溶液を、65℃で1時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、メタノールを減圧下で除去し、1N HCl (3 mL, 3 mmol)を残渣に添加した。生成物をDCM (3 x 15 mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮したところ、表題の化合物(173 mg)が得られた。
Figure 0005805802
化合物43: N,N'-(2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]: 塩化チオニル(1 mL)を中間体43.2 (63 mg, 0.074 mmol)に添加し、80℃で加熱した。2時間後、溶媒を減圧下で除去した。ビス-酸塩化物をDME (1 mL)中に溶解し、DME(1 mL)中のグアニジン遊離塩基(1.4 mmol、以下のように調製：塩酸グアニジン(480 mg, 5.0 mmol)のスラリーに、MeOH中の25% NaOMe(1.03 mL, 4.5 mmol)を添加した。混合物を30分間攪拌した後、濾過した。濾液の一部(0.40 mL)を乾燥するまで濃縮した)に添加した。15分後、水(10 mL)を添加し、混合物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(20 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.83 (d, j = 8.8 Hz, 4H), 7.43 (s, 2H), 7.30 (d, j = 8.9 Hz, 4H), 7.11 (d, j=8.6 Hz, 4H), 3.42 (t, j=5.5 Hz, 8H), 3.03 (t, j=5.4 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H)。MS (m/z): 935.08 (M+H)。
（実施例４４）
N,N'-(2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]
Figure 0005805802
中間体44.1: (E)-エチル3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート: DCM (3 mL)中の(E)-エチル 3-(4-(4-(クロロスルホニル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート(中間体41.3) (250 mg, 0.60 mmol)の溶液に、DCM (2 mL)中の2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン (157 mg, 0.72 mmol)およびトリエチルアミン(72 mg, 0.72 mmol)の溶液を添加した。15分後、水(10 mL)を添加し、反応混合物をDCM (2 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10 mL)、塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。粗材料をDCM中の50％EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(169 mg)が得られた。
Figure 0005805802
中間体44.2: (E)-エチル 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート: 窒素下のTHF (6 ml)中の(E)-エチル 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート (169 mg, 0.28 mmol)の溶液および水(0.6 mL)に、トリメチルホスフィン(26 mg, 0.34 mmol)を添加した。3時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(5 mL)に溶解し、EtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮したところ、表題の化合物(162 mg)が得られた。
Figure 0005805802
中間体44.3: N,N'-(2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス[4-(2,6-ジフルオロ-4-(2-カルボエトキシプロペニル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド]: EtOAc (1 mL)中の(E)-エチル 3-(4-(4-(クロロスルホニル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート(中間体41.3) (71 mg, 0.17 mmol)の溶液を、DCM (1 mL)中の(E)-エチル 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート (84 mg, 0.15 mmol)およびトリエチルアミン (22 mg, 0.22 mmol)の溶液に攪拌しながら添加した。30分後、水(10 mL)を添加し、生成物をDCM (3 x 15 mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮したところ、表題の化合物(177 mg)が得られた。
Figure 0005805802
化合物44 N,N'-(2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]: 実施例43に概略された手順に従って、中間体44.3をビス-グアニジンに変換したところ、分取HPLCによる精製後に、TFA塩として表題の化合物(21 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.84 (d, j = 8.8 Hz, 4H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (d, j = 8.8 Hz, 4H), 7.10 (d, j=8.8 Hz, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.43 (t, j=5.5 Hz, 4H), 3.04 (t, j=5.5 Hz, 4H), 2.17 (d, j=1.2 Hz, 6H)。MS (m/z): 979.05 (M+H)。
（実施例４５）
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
化合物45: (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド: メタノール中のグアニジン遊離塩基の4.3 M溶液を調製した。MeOH中のNaOMeの25％溶液(1.03 mL, 4.5 mmol)を塩酸グアニジン(480 mg, 5.0 mmol)に添加し、混合物を30分間攪拌した。混合物を濾過したところ(0.2μ、PTFE)、グアニジン遊離塩基溶液が得られた。一部(0.3 mL, 1.3 mmol)を、攪拌しながら(E)-エチル 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート (74 mg, 0.13 mmol)に添加した。15分後、水(10 mL)を添加し、生成物をDCM (4 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(34 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, d6-DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 8.38 (br s, 4H), 7.78 (d, j = 9.0 Hz, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.45 (d, j=9.1, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, j=8.8 Hz, 2H), 3.55 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H)。MS (m/z): 586.11 (M+H)。
（実施例４６）
N,N'-(13-オキソ-3,6,9,17,20,23-ヘキサオキサ-12,14-ジアザペンタコサン-1,25-ジイル)ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]
Figure 0005805802
中間体46.1：N,N'-(13-オキソ-3,6,9,17,20,23-ヘキサオキサ-12,14-ジアザペンタコサン-1,25-ジイル)ビス[4-(2,6-ジフルオロ-4-(2-カルボエトキシプロペニル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド]: カルボニルジイミジソール(16.2 mg, 0.10 mmol)を、DMF (2 mL)中の(E)-エチル 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート(中間体44.2) (125 mg, 0.22 mmol)の溶液に添加し、23時間攪拌し、その時点で溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水(4 x 10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮したところ、表題の化合物(132 mg)が得られた。
Figure 0005805802
化合物46: N,N'-(13-オキソ-3,6,9,17,20,23-ヘキサオキサ-12,14-ジアザペンタコサン-1,25-ジイル)ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]: メタノール中の4.4 Mグアニジンの溶液(実施例45) (0.5 mL, 2.2 mmol)を、DMF中の中間体46.1 (65 mg, 0.055 mmol)の溶液に添加し、4時間攪拌した。反応物を50％水性AcOHでクエンチした後、乾燥するまで濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(35 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.84 (d, j = 8.2 Hz, 4H), 7.43 (d, j=1.4 Hz, 2H), 7.30 (d, j = 9.0 Hz, 4H), 7.11 (d, j=9.0 Hz, 4H), 3.57(m, 12H), 3.46 (m, 12H), 3.26 (t, J=5.4 Hz, 4H), 3.04 (t, j=5.4 Hz, 4H), 2.17 (d, j=1.3 Hz, 6H)。MS (m/z): 1197.07 (M+H)。
（実施例４７）
N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,21-ジアザドトリコンタン-1,32-ジイル)ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]
Figure 0005805802
化合物47: N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12, 21-ジアザドトリコンタン-1,32-ジイル)ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]: 実施例46に記載の手順に従って、スベリン酸ビス(N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)をカルボニルジイミダゾールに置換したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.84 (m, , 4H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.11 (m, 4H), 3.58 (m, 12H), 3.50 (m, 8H), 3.32 (m, 4H), 3.05 (t, j=5.4 Hz, 4H), 2.18 (d, j=1.6 Hz, 6H), 2.15 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.29 (m, 4H)。MS (m/z): 1309.12 (M+H)。
（実施例４８）
(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
中間体48.1: (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド: (E)-エチル 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート (250 mg, 0.42 mmol)に、メタノール中の4.4 Mグアニジン(実施例45に記載のように調製) (1.0 mL, 4.4 mmol)を添加し、反応物をRTで攪拌した。30分後、水(10 mL)を添加し、混合物をDCM (4 x 25 mL)で抽出した。水相をpH 7に調整し、DCM (2 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮したところ、表題の化合物(245 mg)が得られた。
Figure 0005805802
化合物48: (E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド: t-ブタノール(0.22 mL)および水(0.22 mL)中の(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド (70 mg, 0.11 mmol)およびプロパルギルアルコール(6.4 mg, 0.11 mmol)の混合物に、1 Mアスコルビン酸ナトリウム(11μL, 0.011 mmol)および0.3 M硫酸銅(3.6μL, 0.0011 mmol)を添加し、反応物をRTで攪拌した。14時間後、生成物を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(22 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (m, , 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.64 (d, j=0.6 Hz, 2H), 4.55 (t, j=5.0 Hz, 2H), 3.86 (t, j=5.0 Hz, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 6H), 3.03 (t, j=5.4 Hz, 2H), 2.18 (d, j=1.3 Hz, 3H)。MS (m/z): 668.14 (M+H)。
（実施例４９）
N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'-オキシビス(メチレン)ビス(1H-1,2,3-トリアゾール-4,1-ジイル))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]
Figure 0005805802
化合物49: N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'-オキシビス(メチレン)ビス(1H-1,2,3-トリアゾール-4,1-ジイル))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス[(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド]: 実施例48に記載の手順に従って、プロパルギルエーテルをプロパルギルアルコールに置換したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 2H), 7.83 (m, 4H), 7.43 (s, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.10 (m, 4H), 4.61 (s, 4H), 4.55 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 8H), 3.50-3.40 (m, 12H), 3.01 (m, 4H), 2.17 (d, j=1.3 Hz, 6H)。MS (m/z): 1317.09 (M+H)。
（実施例５０）
N,N'-(2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ジ-((E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド)
Figure 0005805802
中間体50.1: 2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ジアセトニトリル： アセトニトリル (150 mL)中のピペラジン (6 g, 69.77 mmol, 1.00当量)の溶液に、炭酸カリウム(19.2 g, 139.13 mmol, 2.00当量)を添加し、混合物を攪拌した。これにアセトニトリル (100 mL)中の2-ブロモアセトニトリル (16.7 g, 140.34 mmol, 2.00当量)の溶液を滴下添加し、懸濁液を室温で4時間攪拌した。固体を濾過除去し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールからの再結晶化により精製したところ、白色の固体として7.75 g (68%)の中間体50.1が得られた。
Figure 0005805802
中間体50.2: 2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ジエタンアミン： 0℃に冷却したテトラヒドロフラン(40 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4; 700 mg, 18.42 mmol, 4.30当量)の懸濁液に、テトラヒドロフラン (10 mL)中の中間体50.1 (700 mg, 4.27 mmol, 1.00当量)の溶液を添加した。混合物を0℃で15分間攪拌し、加熱して3時間還流した。反応物を冷却し、pHを水酸化カリウム(50％)で8〜9に調整し、固体を濾過除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄したところ、黄色の固体として0.3 g (41%)の中間体50.2が得られた。
Figure 0005805802
中間体50.3: N,N'-(2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(4-(ベンジルオキシ)ベンゼンスルホンアミド)：ジクロロメタン (10 mL)中の中間体50.2 (500 mg, 2.91 mmol, 1.00当量)に、トリエチルアミン(1.46 g, 0.01 mmol, 2.00当量)および4-(ベンジルオキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.0 g, 0.01 mmol, 2.40当量)を添加し、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、3x10 mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮したところ、黄色の固体として0.9 g (47%)の中間体50.3が得られた。
Figure 0005805802
中間体50.4: N,N'-(2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド)： N,N-ジメチルホルムアミド (500 mL)およびメタノール (100 mL)中の中間体50.3 (3 g, 4.52 mmol, 1.00当量)に、炭素上のパラジウム(1 g)を添加し、懸濁液を水素ガス下、室温で4時間攪拌した。固体を濾過除去し、得られた混合物を減圧下で濃縮したところ、灰色の固体として1.5 g (69%)の中間体50.4が得られた。
Figure 0005805802
中間体50.5: N,N'-(2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((E)-エチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリレート)： N,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)中の中間体50.4 (1 g, 2.06 mmol, 1.00当量)に、Cs2CO3 (1.45 g, 4.45 mmol, 2.16当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で2時間攪拌した。これにN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中の(E)-エチル 2-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アクリレート(中間体41.1) (1.1 g, 4.51 mmol, 2.19当量)の溶液を攪拌しながら滴下添加した。反応物を室温で0.5時間攪拌した後、90℃で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加した後、ジクロロメタン:メタノール (100:1)で溶出させたところ、黄色の固体として390 mg (20%)の中間体50.5が得られた。
Figure 0005805802
中間体50.6: N,N'-(2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ジ-((E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリル酸)： 1:1のメタノール／テトラヒドロフラン(20 mL)中の中間体50.5 (170 mg, 0.16 mmol, 1.00当量, 90%)に、水酸化リチウム(4当量, 30 mg)を添加し、反応物を27℃で2時間攪拌した。溶液のpH値を、水性塩酸(6 mol/L)で1〜2に調整し、固体を濾過により回収した。残渣を酢酸エチル(2x5 mL)で洗浄した後、減圧下で乾燥させたところ、白色の固体として150 mg (94%)の中間体50.6が得られた。
Figure 0005805802
化合物50: N,N'-(2,2'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ジ-((E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド): テトラヒドロフラン (30 mL)中の中間体50.6 (100 mg, 0.09 mmol, 1.00当量, 80%)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(CDI; 58 mg, 0.36 mmol, 4.00当量)を添加し、得られた溶液を25℃で1時間攪拌した。これに、グアニジン(メタノール中の2M、10 ml)を添加し、得られた溶液を30℃でさらに14時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加し、ジクロロメタン:メタノール (10:1)で溶出した。次いで、粗生成物(230 mg)を逆相(C18)分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として16 mg (17%)の表題の化合物のギ酸塩が得られた。1H-NMR (300MHz,CD3OD, ppm): 7.89-7.92(4H,d, J=8.7Hz), 7.50(2H,s), 7.34-7.36(4H,d,J=8.7Hz), 7.16-7.19(4H,d,J=8.7Hz), 2.88-3.16(16H,m), 2.20(6H,s); MS (ES, m/z): 959 [M+H]+。
（実施例５１）
(E)-4-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)フェニルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体51.1: (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルアクリル酸：メタノール (20 mL)中の(E)-エチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルアクリレート(中間体41.2) (900 mg, 2.83 mmol, 1.00当量)の溶液に、メタノール性2M LiOH (50 mL)を添加し、得られた溶液を2時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、溶液のpHを水性HCl (6 mol/L)で5〜6に調整し、混合物を3x20 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、2x10 mLの塩化ナトリウム(飽和)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過除去し、溶液を濃縮したところ、白色の固体として0.7 g (85%)の中間体51.1が得られた。
Figure 0005805802
中間体51.2: (E)-3-(4-(4-(クロロスルホニル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリル酸： 0〜5℃のジクロロメタン (15 mL)中の中間体51.1 (1 g, 3.14 mmol, 1.00当量)に、ジクロロメタン (5 mL)中のクロロスルホン酸(8.5 g, 73.28 mmol, 23.00当量)の溶液を滴下添加した。反応物を油浴中、25℃で一晩攪拌した後、200 mLの水／氷の添加によりクエンチした。混合物を4x50 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させたところ、黄色の固体として1.1 g (90%)の中間体51.2が得られた。
Figure 0005805802
中間体51.3: (E)-3-(4-(4-(N-(4-(ジエトキシホスホリル)フェニル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリル酸： ピリジン (3 mL)中のジエチル4-アミノフェニルホスホン酸(中間体2.2) (150 mg, 0.66 mmol, 1.00当量)に、数部分の中間体51.2 (300 mg, 0.77 mmol, 1.22当量)を添加した。混合物を30℃で3時間攪拌した後、濃縮し、溶液のpH値を水性HCl (1 mol/L)で3に調整し、得られた混合物を3x30 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上に印加し、ジクロロメタン:メタノール (50:1)で溶出したところ、黄色っぽい固体として100 mg (26%)の中間体51.3が得られた。
Figure 0005805802
中間体51.4: (E)-ジエチル4-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)フェニルホスホン酸： テトラヒドロフラン(2 mL)中の中間体51.3 (150 mg, 0.26 mmol, 1.00当量)に、CDI (120 mg, 0.74 mmol, 1.40当量)を添加し、反応物をRTで2時間攪拌した。これに、グアニジン(DMF中の1M; 0.8 ml)を添加し、反応物を30℃で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相(C18)分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として40 mg (25%)の中間体51.4が得られた。
Figure 0005805802
化合物51: (E)-4-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)フェニルホスホン酸: テトラヒドロフラン(2 mL)中の中間体51.4 (40 mg, 0.06 mmol, 1.00当量)に、ブロモトリメチルシラン (15 mg, 0.09 mmol, 1.37当量)を攪拌しながら滴下添加し、得られた溶液を40℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮し、メタノール (2 mL)で希釈した後、減圧下で濃縮した。この操作を4回繰り返した。粗生成物(75 mg)を逆相(C18)分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として12.5 mgの表題の化合物のギ酸塩が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): 10.54(s, 1H), 7.82-7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52-7.40(m, 5H), 7.18-7.10(m, 4H), 2.08(s, 3H); 31P-NMR (400 MHz, DMSO, ppm):11.29; MS (ES, m/z): 567 [M +H]+。
（実施例５２）
(E)-4-((4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルホスホン酸
Figure 0005805802
中間体52.1: ジエチル4-((4-(ベンジルオキシ)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルホスホン酸： ジクロロメタン(10 mL)、トリエチルアミン(47 mg, 0.47 mmol, 2.00当量)中の4-ジエチル4-(アミノメチル)ベンジルホスホン酸(中間体6.1) (60 mg, 0.23 mmol, 1.00当量)に、ジクロロメタン (5 mL)中の4-(ベンジルオキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(72 mg, 0.26 mmol, 1.10当量)の溶液を滴下添加し、得られた溶液を25℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加した後、酢酸エチル／石油エーテル(1:1)で溶出した。単離された生成物を2x50 mLのn-ヘキサンで洗浄したところ、白色の固体として50 mg (43%)の中間体52.1が得られた。
Figure 0005805802
中間体52.2: ジエチル4-((4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルホスホン酸： N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメタノール (20 mL)中の中間体52.1 (1.2 g, 2.39 mmol, 1.00当量)に、炭素上のパラジウム(0.9 g)を添加し、懸濁液を水素雰囲気下、30℃で一晩攪拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮したところ、褐色の油として1 g (91%)の中間体52.2が得られた。
Figure 0005805802
中間体52.3: (E)-エチル 3-(4-(4-(N-(4-((ジエトキシホスホリル)メチル)ベンジル)-スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート： N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中の中間体52.2 (100 mg, 0.24 mmol, 1.00当量)に、Cs2CO3 (160 mg, 0.49 mmol, 2.10当量)を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。これに、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の(E)-エチル 2-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アクリレート(中間体41.1) (60 mg, 0.25 mmol, 1.10当量)の溶液を添加し、反応物を90℃で一晩攪拌した。固体を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加し、ジクロロメタン／メタノール(200:1)で溶出したところ、黄色の油として50 mg (23%)の中間体52.3が得られた。
Figure 0005805802
中間体52.4: (E)-3-(4-(4-(N-(4-((ジエトキシホスホリル)メチル)ベンジル)スルファモイル)-フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリル酸： テトラヒドロフラン(20 mL)および水(20 mL)中の中間体52.3 (700 mg, 1.10 mmol, 1.00当量)に、LiOH (700 mg, 29.17 mmol, 30.00当量)を添加し、得られた溶液を25℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、溶液のpH値を水性HCl (2 mol/L)で4〜5に調整し、混合物を2x150 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加した後、酢酸エチル／石油エーテル(1:1-2:1)で溶出したところ、白色の固体として250 mg (35%)の中間体52.4が得られた。
Figure 0005805802
化合物52: (E)-4-((4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルホスホン酸： 分取HPLCが必要なかったこと以外は、実施例51に記載の手順を用いて、化合物52を中間体52.4 から調製したところ、白色の固体として84 mg (89%)が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.83-7.80(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.38-7.36(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23-7.20(m, 2H), 7.17-7.09(m, 4H), 4.06(s, 2H), 3.11(s, 1H), 3.04(s, 1H), 2.23-2.23(s, 3H)。MS (ES, m/z): 595 [M+H]+。
（実施例５３）
(E)-4-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)ベンジルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物53: (E)-4-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)ベンジルホスホン酸： 最終生成物を分取HPLCにより精製した以外は、実施例52に記載の手順を用いて、ジエチル4-アミノベンジルホスホン酸(中間体3.2)から化合物53を調製した。1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): 7.77-7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 7.33-7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 7.21-7.19(m, 2H), 7.06-7.11(m, 4H), 3.04-2.97(d, J=21.6Hz, 2H), 2.19(s, 3H); 31P-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): 22.49。MS (ES, m/z):581 [M+H]+。
（実施例５４）
(E)-3-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)プロピルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物54: (E)-3-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)プロピルホスホン酸： 実施例51に記載の手順を用いて、ジエチル3-アミノプロピルホスホン酸(中間体4.1)から化合物54を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 7.81-7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.42-7.39(d, J=9.3Hz, 2H), 7.22-7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 2.75-2.77(q, 2H), 2.10(s, 3H), 1.59-1.42(m, 4H)。MS (ES, m/z): 533 [M+H]+。
（実施例５５）
(E)-2-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)エチルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物55: (E)-2-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)エチルホスホン酸： 分取HPLCによる最終生成物の精製が必要なかったこと以外は、実施例51に記載の手順を用いて、ジエチル2-アミノエチルホスホン酸(中間体1.9)から化合物55を調製した。1H-NMR(400MHz, DMSO, ppm): 11.02(s, 1H), 8.28(s, 4H), 7.79-7.82(d, J=9.2Hz, 2H), 7.62-7.65(t, 1H), 7.54-7.49(m, 3H), 7.26-7.24(d, J=8.8Hz, 2H), 3.42-3.58(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.73-1.65(m, 2H); 31P-NMR (400MHz, DMSO, ppm): 21.36。MS (ES, m/z): 519 [M+H]+。
（実施例５６）
(E)-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)メチルホスホン酸
Figure 0005805802
化合物56: (E)-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)メチルホスホン酸： CH3CN:水 (10:100)を用いるフラッシュ分取HPLCによる最終生成物の精製以外は、実施例51に記載の手順を用いて、ジエチルアミノメチルホスホン酸(中間体5.3)から、化合物56を調製した。1H -NMR(300MHz, DMSO, ppm): δ 7.84-7.81(d, J=8.1Hz, 2H ), 7.57(s, 1H), 7.45-7.42(d, J=9.3Hz, 3H ), 7.18-7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 3.04-3.01(m, 2H), 2.08(s, 3H)。MS (ES, m/z): 505 [M+H]+。
（実施例５７）
(E)-2-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)-N-(ホスホノメチル)フェニルスルホンアミド)酢酸
Figure 0005805802
化合物57: (E)-2-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)-N-(ホスホノメチル)フェニル-スルホンアミド)酢酸： 実施例51に記載の手順を用いて、エチル2-((ジエトキシホスホリル)メチルアミノ)酢酸(中間体8.2)から化合物57を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.33(s, 4H), 7.84-7.81(d, J=8.1Hz, 2H), 7.52-7.50(d, J=7.8Hz, 2H), 7.19-7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 2.14(s, 3H); MS (ES, m/z): 563 [M+H]+。
（実施例５８）
(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-(N-(2-メトキシエチルカルバモイル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
中間体58.1: (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリル酸： (E)-3-(4-(4-(クロロスルホニル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリル酸(中間体51.2)を、アミンとして水性アンモニアを用いて、実施例58に概略された手順を用いて中間体58.1に変換した。黄色の固体として表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体58.2: (E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-スルファモイルフェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリレート： 50 mLの丸底フラスコに、メタノール (60 mL)中の中間体58.1 (2 g, 5.42 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに塩化チオニル(2.5 g, 21.19 mmol, 4.00当量)を0℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を50℃で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のpH値をアンモニア(2 mol/L)で7に調整した。得られた溶液を10 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル(30:1-1:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、白色の固体として2.1 g (97%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体58.3: (E)-メチル 3-(4-(4-(N-(エトキシカルボニル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート： 50 mLの丸底フラスコに、アセトン(20 mL)中の中間体58.2 (280 mg, 0.73 mmol, 1.00当量)を入れた。次いで、これに炭酸カリウム(200 mg, 1.45 mmol, 2.00当量)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。これにエチルクロロギ酸(90 mg, 0.83 mmol, 1.20当量)を添加した。得られた溶液を65℃で6時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(1 mol/L)で2〜3に調整した。得られた溶液を2x50 mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の油として300 mg (72%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体58.4: (E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-(N-(2-メトキシエチルカルバモイル)-スルファモイル)フェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリレート： 100 mLの丸底フラスコに、トルエン(20 mL)、2-メトキシエタンアミン(100 mg, 1.33 mmol, 1.10当量)中の中間体58.3 (300 mg, 0.66 mmol, 1.00当量)を入れた。得られた溶液を110℃で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル(1:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の固体として0.3 g (92%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物58: (E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-(N-(2-メトキシエチルカルバモイル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド： 中間体58.4を、実施例52に記載の手順を用いて、化合物58に変換した。分取HPLCにより精製したところ、表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ10.62(s, 1H), 8.33(s, 3H),7.94-7.91(d, J=8.7Hz, 2H), 7.55-7.52(d, J=9Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.26-7.22(d, J=9Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 3.37-3.27(m, 2H), 3.21(s, 3H), 3.15-3.12(m, 2H), 2.16(s, 3H)。MS (ES, m/z): 512 [M+H]+。
（実施例５９）
(E)-2-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)コハク酸
Figure 0005805802
中間体59.1: (E)-ジ-tert-ブチル2-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)コハク酸： 中間体59.1を実施例51に記載の手順を用いて、ジ-tert-ブチル2-アミノコハク酸から調製した。
Figure 0005805802
化合物59: (E)-2-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)コハク酸： 50-mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5 mL)中の中間体59.1 (100 mg, 0.16 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに2,2,2-トリフルオロ酢酸 (10 mL)を攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、明黄色の固体として63.6 mg (64%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.26(s, 4H), 7.82-7.79(d, J=8.7Hz, 2H), 7.49-7.45(m, 3H), 7.19-7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 4.00-3.96(m, 1H), 2.65-2.60(m, 1H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.13(s, 3H)。MS (ES, m/z): 527 [M+H]+。
（実施例６０）
4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシミダミド
Figure 0005805802
中間体60.1: tert-ブチル4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250 mLの丸底フラスコに、ヨウ化銅(I)(1.0 g, 5.26 mmol, 0.20当量)、DMSO (50 mL)中のL-プロリン(930 mg, 8.09 mmol, 0.30当量)を入れた。得られた溶液を室温で15分間攪拌した。次いで、tert-ブチルピペラジン-1-カルボン酸 (5 g, 26.88 mmol, 1.00当量)、1,3-ジブロモベンゼン (9.5 g, 40.25 mmol, 1.50当量)、炭酸カリウム(7.4 g, 53.62 mmol, 1.99当量)を添加した。得られた溶液を90℃で一晩攪拌した。次いで、100 mLの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を2x100 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:6)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、白色の固体として2.9 gのtert-ブチル4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体60.2: 3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250 mLの3首丸底フラスコに、トルエン／テトラヒドロフラン=1:1 (40 mL)中のtert-ブチル4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 (3.8 g, 11.14 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これにn-BuLi (4.9 mL, 2.5M/L)を-70℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を-70℃で30分間攪拌した。これに、トリイソプロピルホウ酸 (2.5 g, 13.30 mmol, 1.19当量)を-70℃で攪拌しながら滴下添加した。混合物を0℃に温めた後、13 mLの飽和塩化アンモニウムおよび3.4 mLの水の添加により反応をクエンチした。リン酸(85重量％、1.5g,1.2当量)を添加し、混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を20 mLのトルエンに溶解した。80 mLのヘプタンの添加により生成物を沈降させた。固体を20 mLのヘプタンで洗浄し、濾過により回収した。これにより、白色の固体として2.9 g (85%)の3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体60.3: 6-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン: 500 mLの3首丸底フラスコに、水(100 mL)中の2-アミノ-5-クロロ安息香酸 (10 g, 58.48 mmol, 1.00当量)の溶液、酢酸 (8 g, 133.33 mmol, 2.24当量)を入れた。次いで、これにNaOCN (8.2 g, 126.15 mmol, 2.13当量)を添加した。混合物を30℃で30分間攪拌した。これに、水酸化ナトリウム (86 g, 2.15 mol, 37.00当量)を添加した。得られた溶液を30℃で一晩攪拌した。固体を濾過により回収した。残渣を水に溶解した。溶液のpH値を、塩化水素(12 mol/L)で7に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、白色の固体として5 g (44%)の6-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られた。
Figure 0005805802
中間体60.4: 2,4,6-トリクロロキナゾリン: 50 mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサン (20 mL)中の6-クロロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (2.2 g, 11.22 mmol, 1.00当量)の溶液、ホスホリルトリクロリド(17 g, 111.84 mmol, 10.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中、120℃で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、200 mLの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を3x200 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:50)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、白色の固体として1.8 g (69%)の2,4,6-トリクロロキナゾリンが得られた。
Figure 0005805802
中間体60.5: tert-ブチル4-(3-(2,6-ジクロロキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)中の3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸(中間体60.2) (960 mg, 3.14 mmol, 1.00当量)、2,4,6-トリクロロキナゾリン (800 mg, 3.43 mmol, 1.09当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (130 mg, 0.16 mmol, 0.05当量)、炭酸カリウム(860 mg, 6.23 mmol, 1.99当量)の溶液を入れた。得られた溶液を85℃で3時間攪拌した。次いで、50 mLの飽和塩水を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を2x30 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:6)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の固体として0.45 g (31%)のtert-ブチル4-(3-(2,6-ジクロロキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体60.6: 2,6-ジクロロ-4-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン 2,2,2-トリフルオロ酢酸： 中間体60.5 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00当量)に、ジクロロメタン (10 mL)および2,2,2-トリフルオロ酢酸 (124 mg, 1.09 mmol, 5.00当量)を添加し、得られた溶液を40℃で3時間攪拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮したところ、黄色の固体として70 mgの中間体60.6が得られた。
Figure 0005805802
中間体60.7: tert-ブチル(4-(3-(2,6-ジクロロキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メタンジイルイデンジカルバミン酸： ジクロロメタン (10 mL)中の中間体60.6 (70 mg, 0.15 mmol, 1.00当量)に、N-tert-ブトキシカルボニル-N'-tert-ブトキシカルボニル-N''-トリフルオロメタンスルホニルグアニジン (91 mg, 0.23 mmol, 1.57当量)およびトリエチルアミン (38 mg, 0.38 mmol, 2.54当量)を添加し、得られた溶液を40℃で3時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル(1:8)で溶出したところ、黄色の固体として70 mg (77%)の中間体60.7が得られた。
Figure 0005805802
中間体60.8: tert-ブチル(4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メタンジイルイデンジカルバミン酸： NMP (1.5 mL)中の中間体60.7 (70 mg, 0.12 mmol, 1.00当量)に、グアニジン (0.24 mL, 2.00当量, 1 mol/L)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (26 mg, 0.23 mmol, 1.99当量)を添加し、得られた溶液を25℃で1.5時間攪拌した。20 mLの水を添加することにより反応をクエンチし、得られた溶液を2x20 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加し、ジクロロメタン／メタノール (5:1)で溶出したところ、黄色の固体として30 mg (41%)の中間体60.8が得られた。
Figure 0005805802
化合物60: 4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシミダミド： ジクロロメタン (5 mL)中の中間体60.8 (30 mg, 0.05 mmol, 1.00当量)に、2,2,2-トリフルオロ酢酸 (0.2 mL)を添加し、得られた溶液を30℃で6時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥したところ、灰白色の固体として20 mg (75%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): 7.97-8.08 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 3.71 (d, J=4.8 Hz, 4H) , 3.44 (d, J=4.8 Hz, 4H)。MS (ES, m/z): 424.0 [M+H]+。
（実施例６１）
2-(4-(4-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸
Figure 0005805802
中間体61.1: 2,6-ジクロロ-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンヒドロクロリド： 実施例60に概略された手順に従って、1,4-ジブロモベンゼンを1,3-ジブロモベンゼンに置換したところ、赤色の固体として2,6-ジクロロ-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンヒドロクロリドが得られた。
Figure 0005805802
中間体61.2: メチル 2-(4-(4-(2,6-ジクロロキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸： N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中のメチル 2-ブロモ酢酸 (116 mg, 0.76 mmol, 3.00当量)に、炭酸カリウム(140 mg, 1.01 mmol, 4.00当量)を添加した後、中間体61.1 (100 mg, 0.25 mmol, 1.00当量)を一部ずつ添加し、反応物を30℃で4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル(1:5)で溶出したところ、黄色の固体として60 mg (55%)の中間体61.2が得られた。
Figure 0005805802
中間体61.3: メチル 2-(4-(4-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸： NMP (5 mL)中の中間体61.2 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00当量)に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO; 15 mg, 0.13 mmol, 1.00当量)、グアニジン(NMP中の0.3 mLの1M溶液、2.00当量)を添加し、得られた溶液を30℃で2時間攪拌した。反応物を10 mLの水で希釈し、4x10 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に印加し、ジクロロメタン／メタノール (50:1-20:1)で溶出したところ、黄色の固体として30 mg (47%)の中間体61.3が得られた。
Figure 0005805802
化合物61: 2-(4-(4-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸： メタノール (5 mL)中の中間体61.3 (20 mg, 0.04 mmol, 1.00当量)に、水(1 mL)中のLiOH (32 mg, 1.33 mmol, 30.00当量)の溶液を添加し、反応物を25℃で3時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、pH値を水性HCl (1 mol/L)で6に調整し、得られた固体を濾過により回収したところ、黄色の固体として15.6 mg (80%)の化合物61が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO ppm): 8.07- 8.06(t, 1H), 7.96-7.93(t, 2H), 7.72-7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.22-7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 3.58-3.54(m, 4H), 3.43-3.36(m, 6H)。MS (ES, m/z): 440 [M+H]+。
（実施例６２）
2-(4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸
Figure 0005805802
化合物62: 2-(4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸： 実施例61に記載の手順を用いて、化合物62を中間体60.6から調製した。1H-NMR (300 HHz, DMSO-d6, ppm): 7.80-7.86 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 1H), 3.13 (brs, 4H), 2.71 (brs, 4H)。MS (ES, m/z): 440 [M+H]+。
（実施例６３）
2-(6-クロロ-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)グアニジン
Figure 0005805802
中間体63.1: (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタアセトキシヘキサン酸: 50 mLの3首丸底フラスコに、ZnCl2 (0.5 g, 0.50当量)、無水酢酸(5 mL)を入れた。上記に-5℃でナトリウム(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサン酸(1.6 g, 6.97 mmol, 1.00当量, 95%)を添加した。無水HClを0℃で0.5時間導入した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した。次いで、8 gの氷を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を室温で1時間攪拌した。得られた溶液を20 mLの水で希釈した。得られた溶液を3x20 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の液体として1.0 g (35%)の(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタアセトキシヘキサン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体63.2: (2R,3R,4S,5R)-6-クロロ-6-オキソヘキサン-1,2,3,4,5-ペンタイルペンタ酢酸: 50 mLの3首丸底フラスコに、CCl4 (30 mL)中の(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタアセトキシヘキサン酸(中間体63.1) (610 mg, 1.35 mmol, 1.00当量, 90%)の溶液を入れた。次いで、これに二塩化オキサリル(3 mL)を攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中、加熱して3時間還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、黄色の油として0.62 g (未精製)の中間体63.2が得られた。
Figure 0005805802
中間体63.3: 2-(6-クロロ-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)グアニジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸： ジクロロメタン (5 mL)中の中間体60.6 (150 mg, 0.32 mmol, 1.00当量)に、トリエチルアミン(96 mg, 0.95 mmol, 2.99当量)を添加し、溶液を0℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン (5 mL)中の中間体63.2 (407 mg, 0.96 mmol, 3.02当量)を滴下添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に印加した後、酢酸エチル／石油エーテル(1:2)で溶出したところ、黄色の固体として150 mg (62%)の中間体63.3が得られた。
Figure 0005805802
中間体63.4: (2R,3R,4S,5R)-6-(4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)-キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサン-1,2,3,4,5-ペンタイルペンタ酢酸： NMP (5 mL)中の中間体63.3 (150 mg, 0.20 mmol, 1.00当量)に、グアニジン (NMP中の1 mol/L溶液の0.8 mL; 4.0当量)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO; 44.8 mg, 0.40 mmol, 2.00当量)を添加し、得られた溶液を30℃で1.5時間攪拌した。10 mLの水の添加により反応をクエンチした後、2x10 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上に印加した後、ジクロロメタン／メタノール (10:1)で溶出したところ、黄色の固体として30 mg (19%)の中間体63.4が得られた。
Figure 0005805802
化合物63: 2-(6-クロロ-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)グアニジン： メタノール (5 mL)中の中間体63.4 (25 mg, 0.03 mmol, 1.00当量)に、水(0.2 mL)中のLiOH (3.9 mg, 0.16 mmol, 5.03当量)の溶液を添加し、得られた溶液を0℃で0.5時間攪拌した。溶液のpH値を、水性HCl(5 %)で7に調整し、得られた混合物を減圧下で濃縮した後、分取HPLCにより精製したところ、黄色の固体として10 mg (45%)の化合物63のTFA塩が得られた。LCMS (ES, m/z): 560.0 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): 7.96-8.09 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 3H), 4.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 3.62-3.89 (m, 8H)。 MS (ES, m/z): 560.0 [M+H]+。
（実施例６４）
3-(4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸
Figure 0005805802
中間体64.1: メチル 3-(4-(3-(2,6-ジクロロキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸： テトラヒドロフラン(10 mL)中の中間体60.6 (200 mg, 0.51 mmol, 1.00当量)に、メチルアクリレート (253 mg, 2.94 mmol, 5.81当量)およびトリエチルアミン (253 mg, 2.50 mmol, 4.95当量)を添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム上に印加した後、酢酸エチル／石油エーテル(1:3)で溶出したところ、黄色の固体として100 mg (44%)の中間体64.1が得られた。
Figure 0005805802
化合物64: 3-(4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸： 実施例61に記載の手順を用いて、中間体64.1から化合物64を調製したところ、黄色の固体として25 mgの表題の化合物が得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.89-7.92 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.35(brs, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 3.25 (brs, 4H), 2.63-2.74 (m, 6H), 2.31-2.35 (m, 2H)。LCMS (ES, m/z): 454.0 [M+H]+。
（実施例６５）
1-(4-(3-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロキナゾリン-2-イル)グアニジン
Figure 0005805802
化合物65: 1-(4-(3-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロキナゾリン-2-イル)グアニジン： 表題の化合物の塩酸塩を、中間体60.6およびtert-ブチル3-ブロモプロピルカルバミン酸から出発して、実施例61に概略されたものと同様の手順を用いて調製した。MS (ES, m/z): 439 [M+H]+。
（実施例６６）
4-(4-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシミダミド
Figure 0005805802
化合物66: 4-(4-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシミダミド： 実施例60に記載の手順を用いて、中間体61.1から化合物66のTFA塩を調製した。MS (ES, m/z): 424 [M+H]+。
（実施例６７）
2-(4-(3-(4-(3-グアニジノプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロキナゾリン-2-イル)グアニジン
Figure 0005805802
化合物67: 2-(4-(3-(4-(3-グアニジノプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロキナゾリン-2-イル)グアニジン： 実施例60に概略された手順を用いて、化合物65から化合物67の塩酸塩を調製した。MS (ES, m/z): 481 [M+H]+。
（実施例６８）
2-(6-クロロ-4-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)グアニジン
Figure 0005805802
化合物68: 2-(6-クロロ-4-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)グアニジン： 実施例61に概略された手順を用いて、化合物60と酸化エチレンから、化合物68のTFA塩を調製した。MS (ES, m/z): 426 [M+H]+。
（実施例６９）
2-(6-クロロ-4-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)グアニジン
Figure 0005805802
化合物69: 2-(6-クロロ-4-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)グアニジン： 実施例68に記載の手順を用いて、中間体61.1から、化合物69のTFA塩を調製した。MS (ES, m/z): 426 [M+H]+。
（実施例７０）
4-(4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005805802
化合物70: 4-(4-(3-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸： 実施例61に記載の手順を用いて、中間体60.6およびメチル 4-ブロモブタン酸から、化合物70を調製した。メタノール：水(0〜0.04)を含むシリカゲルカラムにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 11.33(s, 1H), 8.09-8.19(m, 2H), 7.96-7.96(s, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.25-7.37(m, 3H), 4.0(s, 4H), 3.16(s, 6H), 2.34-2.39(m, 2H), 1.92(s, 2H); MS (ES, m/z): 468 [M+H]。
実施例71〜104
実施例71〜104を、実施例1〜70に記載の方法を用いて調製した。化合物71〜104に関する特性評価データ(質量スペクトル)を、表3に提供する。
（実施例７１）
(E)-3-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)プロパン-1-スルホン酸
Figure 0005805802
（実施例７２）
2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-N-(ホスホノメチル)フェニルスルホンアミド)酢酸
Figure 0005805802
（実施例７３）
4-(4-(4-(6-クロロ-2-(ジアミノメチレンアミノ)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸
Figure 0005805802
（実施例７４）
(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(4-(4-(N-(エチルカルバモイル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
（実施例７５）
(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(4-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
（実施例７６）
4-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)フェニルホスホン酸
Figure 0005805802
（実施例７７）
(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-(N-メチル-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
（実施例７８）
3-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロパン-1-スルホン酸
Figure 0005805802
（実施例７９）
2-(4-(4-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロキナゾリン-2-イル)グアニジン
Figure 0005805802
（実施例８０）
3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005805802
（実施例８１）
N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'-オキシビス(メチレン)ビス(1H-1,2,3-トリアゾール-4,1-ジイル))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
（実施例８２）
N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005805802
（実施例８３）
1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4,5-ジカルボン酸
Figure 0005805802
（実施例８４）
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
（実施例８５）
2-(4-(4-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロキナゾリン-2-イル)グアニジン
Figure 0005805802
（実施例８６）
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
（実施例８７）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
（実施例８８）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
（実施例８９）
1-(4-(4-(4-(3-グアニジノプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロキナゾリン-2-イル)グアニジン
Figure 0005805802
（実施例９０）
(E)-2-(4-(2-(4-(4-(3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸
Figure 0005805802
（実施例９１）
N-(1-アミノ-1-イミノ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005805802
（実施例９２）
N-(1-アミノ-1-イミノ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005805802
（実施例９３）
(E)-1-(3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルアリル)グアニジン
Figure 0005805802
中間体93.1：(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルプロプ-2-エン-1-オール: -78℃でN2下、乾燥DCM (25mL)中の(E)-エチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルアクリレート (中間体41.2) (800mg, 2.51mmol)の溶液に、DIBAL-H (8.79mL, DCM中の1M)の溶液を数分間にわたって滴下添加した。反応物を2時間かけて室温まで温めた。反応混合物を0℃に冷却し、25 mLのRochelle塩溶液(水中の10% w/v)でクエンチし、1時間激しく攪拌した。得られた懸濁液を水(20mL)で希釈し、DCM (3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた油をシリカゲルカラム(ヘキサン中の50% EtOAc)上に印加したところ、黄色の油として566mgの表題の化合物(82%)が得られた。
Figure 0005805802
中間体93.2：(E)-2-(3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルアリール)イソインドリン-1,3-ジオン: N2下、乾燥トルエン(7.45 mL)中の(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルプロプ-2-エン-1-オール(中間体93.1) (410mg, 1.49mmol)の溶液に、PPh3およびフタルイミドを添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボン酸(DEAD, 0.748mL)を数分間にわたって滴下添加した。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。EtOAc (20mL)で希釈した後、有機層を水(2x30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン中の15% EtOAc)に印加したところ、油として385mgの表題の化合物(63%)が得られた。
Figure 0005805802
中間体93.3：(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルプロプ-2-エン-1-アミン: メタノール (1mL)中の(E)-2-(3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルアリル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体93.2, 100mg, 0.25mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(25mg, 0.5mmol)を添加し、反応物を50℃で一晩攪拌した。白色の固体をDCMで濾過し、溶媒を濾液から除去した。残渣をDCM中に取り、濾過した。これをさらなる沈降物が形成されなくなるまで繰り返したところ、黄色の油として49.5mgの表題の化合物(71%)が得られ、その10mg部分を1N HClで希釈し、凍結乾燥したところ、HCl塩として7.8mgの表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.25 (s, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.96 (s, 3H)。MS (m/z): 258.96 (M-NH2)。
Figure 0005805802
中間体93.4: (E)-4-(4-(3-アミノ-2-メチルプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド: DCM (0.364 mL, 1M)中の(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-フェノキシフェニル)-2-メチルプロプ-2-エン-1-アミン(中間体93.3, 100mg, 0.364mmol)の溶液に、4部のクロロスルホン酸 (2.91mmol, 194.3μL)を20分毎に添加した。反応物をさらに20分間攪拌した後、DCM (12mL)中のN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (3.78mL)の溶液中、0℃でクエンチした。得られた溶液を室温まで温め、30分間攪拌した。完了時に、溶媒を除去し、残渣を1:1のアセトニトリル：水の溶液中に取り、分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として74.5mgの表題の化合物(31%)が得られた。
Figure 0005805802
化合物93: (E)-4-(2,6-ジフルオロ-4-(3-グアニジノ-2-メチルプロプ-1-エニル)フェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド: N2下の無水THF (460μL, 0.2M)中の(E)-4-(4-(3-アミノ-2-メチルプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(中間体93.4, 39.3mg, 0.092mmol)の溶液に、TEA (0.276mmol, 27.9mg)および(1H-ピラゾール-1-イル)メタンジアミンヒドロクロリド(0.102mmol, 14.9mg)を添加した。得られた溶液を1時間攪拌し、その時点でのLCMSにより完全な変換が示された。溶媒を除去し、得られた残渣を1:1のACN：水に取り、分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として16.9mgの表題の化合物(26%)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD4OD): δ 7.87 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.91 (s, 3H)。MS (m/z): 468.12 (M+H)+。
（実施例９４）
N-(2-(2-(2-(2-(4,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005805802
（実施例９５）
N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド
Figure 0005805802
（実施例９６）
N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド
Figure 0005805802
（実施例９７）
N1,N31-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン-1,31-ジアミド
Figure 0005805802
（実施例９８）
N1,N31-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン-1,31-ジアミド
Figure 0005805802
（実施例９９）
(E)-3-(4-(4-(N-(1-アミノ-1-イミノ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
（実施例１００）
N,N'-(13-オキソ-3,6,9,17,20,23-ヘキサオキサ-12,14-ジアザペンタコサン-1,25-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
（実施例１０１）
(E)-N-(ジアミノメチレン)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(4-(N-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
（実施例１０２）
N1,N31-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン-1,31-ジアミド
Figure 0005805802
（実施例１０３）
N,N'-(13-オキソ-3,6,9,17,20,23-ヘキサオキサ-12,14-ジアザペンタコサン-1,25-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
（実施例１０４）
N1,N4-ビス(20-(4-(4-((E)-3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
Figure 0005805802
Figure 0005805802
（実施例１０５）
4-/3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ポリエチルイミノ-スルホンアミド
Figure 0005805802
実施例105の化合物を、実施例1〜70に記載の手順に従ってポリエチルアミンから調製する(ここで、「x」、「y」、「n」および「m」を、塩化スルホニルおよびポリエチルアミンの化学量論により決定する)。
（実施例１０６）
以下に例示するように、他のポリマー性求核試薬を、実施例1〜70に記載の手順を用いて、多価化合物を調製する。
Figure 0005805802
（実施例１０７）
以下に例示するように、ポリマー性求電子試薬を求核性中間体と共に用いて、例えば、実施例68に概略された手順を用いて多価化合物を調製する。
Figure 0005805802
（実施例１０８〜１４７）
中間体108.1および中間体108.2と、他のモノマーとの共重合のための一般的手順
Figure 0005805802
中間体108.1: N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)アクリルアミド：中間体108.1(Int 108.1)を、実施例1〜70に記載の手順を用いて、中間体30.7およびアクリル酸から調製した。MS (m/z): 361.1 (M+H)。
中間体108.2: N-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)エチル)アクリルアミド： 中間体108.2 (Int 108.2)を、実施例1〜70に記載の手順を用いて、中間体30.7から調製した。MS (m/z): 404.1 (M+H)。
20 mLのバイアルに、合計1gの中間体108.1または中間体108.2と他のモノマー、合計9gのイソプロパノール／ジメチルホルムアミド溶媒混合物、ならびに20 mgのアゾビスイソブチロニトリルを充填する。混合物を1分間脱気し、窒素雰囲気下で密閉する。各実施例に関する化学量論を表1に示す。反応混合物を油浴中、攪拌しながら70℃に加熱する。70℃で8時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した後、10 mLの水を添加する。次いで、溶液を、DI水に対する2日間の透析のために透析袋(MWCO 1000)に移す。得られる溶液を凍結乾燥して、コポリマーを得る。
Figure 0005805802
Figure 0005805802
（実施例１４８）
2-メチル-アクリル酸 3-トリメチルシラニル-プロプ-2-イニルエステルの合成
Figure 0005805802
Et2O (10 mL)中のトリメチルシリルプロピン-1-オール(1 g, 7.8 mmol)およびEt3N (1.4 mL, 10 mmol)の溶液を-20℃に冷却し、Et2O (5 mL)中の塩化メタクリロイル(0.9 mL, 9.3 mmol)の溶液を1時間にわたって滴下添加する。混合物をこの温度で30分間攪拌した後、周囲温度に一晩温める。沈降したアンモニウム塩を濾過により除去し、揮発性成分を減圧下で除去することができる。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
（実施例１４９〜１５４）
ポリN-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド-コ-プロプ-2-イニルメタクリレートの合成のための一般的手順
Figure 0005805802
N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドおよび3-(トリメチルシリル)プロプ-2-イニルメタクリレートの共重合のための一般的手順
還流冷却器を備えた100 mLの丸底フラスコに、合計5gのN-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドおよび3-(トリメチルシリル)プロプ-2-イニルメタクリレート、45gのイソプロパノール／ジメチルホルムアミド溶媒混合物、ならびに100 mgのアゾビスイソブチロニトリルを充填する。混合物を1分間脱気し、反応中、窒素雰囲気下で維持する。各実施例に関する化学量論を表5に示す。反応混合物を攪拌下、油浴中で70℃に加熱し、8時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した後、30 mLの溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、得られる溶液を250 mLのEt2O中に沈降させる。沈降物を回収し、10 mLのDMF中に再溶解し、250 mLのEt2O中に再度沈降させる。得られる沈降物を減圧下で乾燥して、コポリマーを得る。
トリメチルシリル基の除去のための一般的手順
トリメチルシリル保護されたポリマー(4g)、酢酸(1.5当量、アルキン-トリメチルシリル基に関してmol/mol)、および200 mLのTHFを、500 mLのフラスコ中で混合する。混合物を窒素雰囲気下で-20℃に冷却した後、5分間にわたって、THF (1.5当量、アルキン-トリメチルシリル基に関してmol/mol)中のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF・3H2O)の0.20 M溶液を添加する。溶液を30分間この温度で攪拌した後、さらに8時間、周囲温度に温める。得られる混合物を短いシリカパッドを通過させた後、Et2O中で沈降させる。得られる沈降物を減圧下で乾燥して、コポリマーを得る。
Figure 0005805802
（実施例１５４〜１６７）
[2+3]環化付加による実施例149〜153の後修飾のための一般的手順
Figure 0005805802
0.1 mmolのアルキン部分、合計0.1 mmolのアジド化合物(中間体28.1、13-アジド-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン、N-(2-アジドエチル)-3-(ジメチルアミノ)プロパンアミドおよび1-アジドデカン、表6に示される対応比)を含むポリマー154(54 mg)、0.05 mmolのジイソプロピルエチルアミン、ならびに1 mLのDMFを周囲温度で混合し、1分間脱気する。次いで、窒素雰囲気を維持しながら、ヨウ化銅(10 mg, 0.01 mmol)を混合物に添加する。溶液を3日間周囲温度で攪拌した後、短い中性アルミナパッドを通過させる。得られる溶液を10 mLのDI水で希釈し、DIに対して2日間透析し、凍結乾燥して、コポリマーを得る。
Figure 0005805802
（実施例１６８）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体168.1：ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸: 500 mlの3首丸底フラスコに、2,3-ジヒドロキシコハク酸 (10.0 g, 66.62 mmol, 1.00当量)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC; 30.0 g, 145.42 mmol, 2.18当量)およびテトラヒドロフラン(THF; 100 mL)を添加した。次いで、これに0〜10℃でTHF (100 mL)中のN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS; 16.5 g, 143.35 mmol, 2.15当量)の溶液を添加した。得られた溶液を室温まで温め、16時間攪拌した。固体を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を1:10の比率のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)／エタノールから再結晶させた。これにより、白色の固体として5.2 g (22%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm) δ 6.70(d, J=7.8Hz, 2H), 4.89(d, J=7.2Hz, 2H), 2.89(s, 8H)。MS (m/z): 367 [M+Na]+。
Figure 0005805802
中間体168.2：N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 50 mLの3首丸底フラスコに、2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エタンアミン (3.2 g, 21.59 mmol, 21.09当量)およびジクロロメタン(DCM; 20 mL)を添加した。次いで、これにDMF (5 mL)中の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体1.6) (400 mg, 1.02 mmol, 1.00当量)の溶液を攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を5時間攪拌し、その時点で100 mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を2x10 mLの水および1x10 mLの塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の油として300 mg (58%)のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物168：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 50 mLの丸底フラスコに、DMF (5 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (300 mg, 0.60 mmol, 1.00当量)の溶液、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)2,3-ジヒドロキシコハク酸 (92.5 mg, 0.27 mmol, 0.45当量)およびトリエチルアミン(TEA; 1.0 g, 9.88 mmol, 16.55当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物(300 mg)を以下の条件を用いる分取HPLCにより精製した: カラム、SunFire Prep C18, 5μm, 19*150mm; 移動相、0.05%TFAおよびCH3CN (5分で20% CH3CN〜40%、2分で100％まで)を含む水; 検出器、uv 220&254nm。これにより、白色の固体として192.4 mg (28%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm) δ 7.92（d, J=7.8Hz, 2H）, 7.82（m, 2H）, 7.67（t, J=7.8Hz, 2H）, 7.57（m, 2H）, 7.55（d, J=6.9Hz, 2H）, 6.86（m, 2H）, 4.84(s, 2H), 4.79(s, 2H) , 4.54(d, 2H), 4.48(s, 2H), 3.92(m, 2H) , 3.53(m, 22H) , 3.18(s, 6H), 3.07(t, J=5.4Hz, 4H)。MS (m/z): 1119 [M+H]+。
（実施例１６９）
N1,N4-ビス(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体169.1：N-(2-アミノエチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの3首丸底フラスコに、DCM (5 mL)中の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体1.6) (100 mg, 0.26 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これにDCM／DMF (10/1 mL)中のエタン-1,2-ジアミン (307 mg, 5.11 mmol, 19.96当量)の溶液を添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を50 mLの酢酸エチルで希釈し、2x10 mLの水、次いで、1x10 mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、黄色の油として90 mg (76%)のN-(2-アミノエチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物169：N1,N4-ビス(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソ-キノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの3首丸底フラスコに、DMF (5 mL)中のN-(2-アミノエチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (250 mg, 0.60 mmol, 1.00当量)の溶液、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (中間体168.1) (92 mg, 0.27 mmol, 0.44当量)およびトリエチルアミン(280 mg, 2.77 mmol, 4.55当量)を入れ、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を100 mLの酢酸エチルで希釈した後、2x10 mLの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いる分取HPLCにより精製した: カラム、SunFire Prep C18, 5μm, 19*150mm; 移動相、0.05%TFAおよびCH3CNを含む水 (5分で25% CH3CN〜35%、2.5分で100%まで); 検出器、uv 220&254nm。これにより、白色の固体として88.4 mg (15%)のN1,N4-ビス(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミドのTFA塩が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.67 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.61(s, 2H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 2H）, 7.37（d, J=7.6Hz, 2H), 7.25（d, J=2Hz, 2H), 6.72（s, 2H）, 4.33 (t, J=6.4Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.21(s, 4H) , 2.98 (m, 2H), 2.90(m, 4H), 2.65 (m, 2H) , 2.42 (s, 6H)。MS (m/z): 943 [M+H]+。
（実施例１７０）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体170.1：3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド: 中間体1.6を調製するための実施例1に概略された手順を用いて、N-(2,4-ジクロロベンジル)エタンアミンを1-(2,4-ジクロロフェニル)-N-メチルメタンアミンに置換し、塩酸塩として表題の化合物を調製した。
Figure 0005805802
中間体170.2：N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: DCM (10 mL)中の2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン (300 mg, 1.51 mmol, 1.00当量)に、TEA (375 mg, 3.00当量)を添加した後、3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(500 mg, 1.23 mmol, 1.00当量)を一部ずつ添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル(1:2)で溶出したところ、黄色の油として0.4 g (41%)のN-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
中間体170.3：N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 100 mLの丸底フラスコに、N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (400 mg, 0.68 mmol, 1.00当量)、トリフェニルホスフィン(400 mg, 2.20当量)、THF(10 mL)および水(1 mL)を入れ、反応物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(TLC)プレート上に印加し、DCM:メタノール(5:1)で溶出した。これにより、黄色の油として350 mg (73%)のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物170：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの3首丸底フラスコに、DMF(3 mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (100 mg, 0.18 mmol, 1.00当量)の溶液、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸(中間体168.1) (25 mg, 0.07 mmol, 0.45当量)およびトリエチルアミン(75 mg, 4.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を水：メタノール (1:10-1:100)を用いるフラッシュ分取HPLCにより精製した。これにより、黄色の油として12.1 mg (5%)のN1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミドが得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 7.70-7.60(m, 8H), 7.53-7.49(m, 6H), 6.88(s, 2H), 5.61-5.59(m, 2H), 4.38(m, 2H), 4.24-4.22(m, 2H), 3.78-3.72(m, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.43(m, 7H), 3.43-3.40(m, 11H), 3.27-3.20(m, 5H), 2.91-2.87(m, 6H), 2.76-2.70(m, 2H), 2.61-2.55(m, 3H), 1.04-0.99(m, 6H)。MS (m/z): 1235 [M+H]+。
（実施例１７１）
3,3'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(6,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4,2-ジイル))ジアニリン
Figure 0005805802
中間体171.1：2-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノン: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250 mLの3首丸底フラスコに、THF (150 mL)中の2-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン(10.0 g, 41.15 mmol, 1.00当量)の溶液、(2,4-ジクロロフェニル)メタンアミン(7.16 g, 40.91 mmol, 1.00当量)およびトリエチルアミン(5.96 g, 59.01 mmol, 1.50当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間攪拌した。固体を濾過除去した。濾液を乾燥するまで濃縮し、理論的収率を仮定して次の工程に用いた。
Figure 0005805802
中間体171.2：2-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノール: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した500 mLの3首丸底フラスコに、メタノール(150 mL)中の中間体171.1 (40.91 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。これに、0℃で数バッチのNaBH4 (2.5 g, 65.79 mmol, 1.50当量)を添加した。得られた溶液を25℃で2時間攪拌した。次いで、水性NH4Clの添加により反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、固体を濾過により回収した。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶化により精製した。これにより、黄色っぽい固体として3.5 g (23%)の2-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノールが得られた。
Figure 0005805802
中間体171.3：6,8-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: DCM (10 mL)中の2-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノール(中間体171.2) (500 mg, 1.47 mmol, 1.00当量)に、0〜5℃で攪拌しながら濃硫酸(4 mL)を滴下添加した。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。次いで、水／氷の添加により反応をクエンチした。溶液のpH値を水酸化ナトリウムで10に調整した。得られた溶液を2x50 mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の油として300 mg (63%)の6,8-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた。
Figure 0005805802
中間体171.4：2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(4-メチルベンゼンスルホン酸): 250 mLの3首丸底フラスコに、DCM (100 mL)中のテトラエチレングリコール(10 g, 51.55 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これにDCM (50 mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(21.4 g, 112.63 mmol, 2.20当量)の溶液を5℃で攪拌しながら滴下添加した。これに、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(15.7 g, 128.69 mmol, 2.50当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、その時点でそれを100 mLの水で希釈した。得られた溶液を3x100 mLのDCMで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を1x100 mLの塩水で洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に印加し、酢酸エチル／石油エーテル(1:2)で溶出したところ、白色の油として11 g (43%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
中間体171.5：2,2'-(2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(6,8-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: DMF (2 mL)中の6,8-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(中間体171.3) (171 mg, 0.53 mmol, 2.50当量)に、炭酸カリウム(87 mg, 0.63 mmol, 3.00当量)および中間体171.4 (106 mg, 0.21 mmol, 1.00当量)を添加し、得られた溶液を50℃で攪拌した。一晩攪拌した後、得られた溶液を20 mlの水で希釈した。得られた混合物を3x20 mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール：水(1:1)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、明黄色の固体として10 mg (2%)の2,2'-(2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(6,8-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)が得られた。
Figure 0005805802
化合物171：3,3'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(6,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4,2-ジイル))ジアニリン: エタノール (5 mL)中の中間体171.5 (50 mg, 0.06 mmol, 1.00当量)に、鉄(34 mg, 0.61 mmol, 9.76当量)を添加した後、塩化水素 (5 mL)を攪拌しながら添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した後、55℃でさらに4時間攪拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。固体を濾過除去し、得られた溶液を10 mLの水で希釈した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、溶液のpHを炭酸ナトリウムで9〜10に調整した。得られた溶液を3x50 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、50 mLの塩水で洗浄した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をH2O:CH3CN (10:1)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、黄色の固体として5 mg (11%)の3,3'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(6,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4,2-ジイル))ジアニリンが得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.27 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.54 (m, 4H), 4.14 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.65(m, 12H), 3.19 (m, 3H), 2.81(s, 4H), 2.71 (m, 2H)。MS (m/z): 745 [M+H]+。
（実施例１７２）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体28.1: N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: DCM (20 mL)中の2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン (1.5 g, 6.87 mmol, 1.79当量)に、トリエチルアミン(1.5 g, 14.82 mmol, 3.86当量)および3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.5 g, 3.84 mmol, 1.00当量)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、その時点で得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルに溶解した後、2x20 mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の油として1.8 g (85%)のN-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物28：N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: THF (30 mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (1.8 g, 3.26 mmol, 1.00当量)に、トリフェニルホスフィン(2.6 g, 9.91 mmol, 3.04当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物(5.0 g)を、以下の条件を用いるフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム、シリカゲル; 移動相、メタノール：水=1:9を30分以内にメタノール：水=9:1まで増加させる; 検出器、UV 254 nm。1.2 gの生成物が得られた。これにより、黄色の油として1.2 g (64%)のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物172：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: DMF (8 mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28) (1.2 g, 2.28 mmol, 1.00当量)に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸(中間体168.1) (393 mg, 1.14 mmol, 0.50当量)およびトリエチルアミン(1.5 g, 14.82 mmol, 6.50当量)を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を以下の条件を用いるフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム、シリカゲル；移動相、30分以内にメタノール:水=1:9からメタノール:水=9:1まで増加させる; 検出器、UV 254 nm。これにより、明黄色の固体として591 mg (43%)のN1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミドが得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.92 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.8Hz, 2H , 7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J=6.9Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.54(d, J=40.2Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 3.92(m, 2H), 3.53(m, 30H), 3.18(s, 6H), 3.07 (t, J=5.4Hz, 4H)。MS (m/z): 603 [1/2M+H]+。
（実施例１７３）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体173.1：N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリン: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した10 mLの丸底フラスコに、DMSO (6 mL)中の4-(3-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (中間体1.4) (400 mg, 1.08 mmol, 1.00当量)の溶液、2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン (236.11 mg, 1.08 mmol, 1.00当量)、(S)-ピロリジン-2-カルボン酸(24.79 mg, 0.21 mmol, 0.20当量)、ヨウ化銅(I)(20.48 mg, 0.11 mmol, 0.10当量)および炭酸カリウム(223.18 mg, 1.62 mmol, 1.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中、90℃で攪拌し、反応の進行をLCMSによりモニターした。一晩攪拌した後、反応混合物を水／氷浴を用いて冷却した後、氷水で希釈した。得られた溶液を3x30 mLの酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、2x20 mLの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(2:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、黄色の油として130 mg (24%)のN-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミンが得られた。
Figure 0005805802
中間体173.2：N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリン: 50 mLの丸底フラスコに、THF／水(4/0.4 mL)中の中間体173.1 (350 mg, 0.69 mmol, 1.00当量)の溶液およびトリフェニルホスフィン(205 mg, 0.78 mmol, 1.20当量)を入れた。得られた溶液を油浴中、40℃で一晩攪拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のpHを、1N塩化水素(10 ml)で2〜3に調整した。得られた溶液を2x10 mLの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のpH値をNH3.H2Oで11に調整した。得られた溶液を3x30 mLのDCMで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を30 mLの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより黄色の油として250 mg (75%)のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アニリンが得られた。
Figure 0005805802
化合物173：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: DMF (5 mL)中の中間体173.2 (240 mg, 0.50 mmol, 1.00当量)に、TEA (233 mg, 2.31 mmol, 4.50当量)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシブタン二酸(中間体168.1) (62 mg, 0.18 mmol, 0.35当量)を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をメタノール：水(1:10)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として140 mg (26%)のN1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミドが得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 7.65 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.41 (m, 4H), 4.09 (m, 32H), 3.45 (m, 17H), 3.43 (m, 5H), 3.31 (m, 9H), 2.51 (m, 6H)。MS (m/z): 1079 [M+H]+。
（実施例１７４）
N1,N4-ビス(1-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体174.1：1-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレア: DMF (5 mL)中の4-ニトロフェニル 3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルカルバミン酸(実施例38に記載の手順により調製) (200 mg, 0.40 mmol, 1.00当量, 95%)に、TEA (170 mg, 1.60 mmol, 4.00当量, 95%)および2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(90 mg, 0.39 mmol, 1.00当量, 95%)を添加し、得られた溶液を2時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、10 mLの水で希釈した後、3x30 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、3x30 mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:5〜1:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、淡黄色の油として160 mg (72%)の1-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレアが得られた。
Figure 0005805802
中間体174.2：1-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレア: 中間体174.2を、中間体173.2を調製するために記載された手順を用いて、1-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレア(中間体174.1)から調製した。粗生成物を、DCM／メタノール (50:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、淡黄色の油として230 mgの1-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレアが得られた。
Figure 0005805802
化合物174：N1,N4-ビス(1-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物174を、実施例172に記載の手順を用いて、1-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)ウレア(中間体174.2)から調製した。粗生成物(400 mg)を、メタノール：アセトニトリル = 60:40を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として113 mg (23%)のN1,N4-ビス(1-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミドが得られた。1H-NMR (400MHz, DMSO, ppm): δ 8.68 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 6H), 6.77-6.78 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 4.47 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.42-3.69 (m, 24H), 3.28-3.36 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 6H), 3.02 (s, 6H)。MS (m/z): 583 [1/2M+1]+。
（実施例１７５）
N1,N2-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミド
Figure 0005805802
中間体175.1：N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: DCM (200 mL)中の4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド塩酸(中間体10.6) (9 g, 20.02 mmol, 1.00当量, 95%)に、2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エタンアミン(15.6 g, 105.41 mmol, 5.00当量)およびトリエチルアミン(4.26 g, 42.18 mmol, 2.00当量)を添加し、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を100 mLのDCMで希釈した後、2x50 mLの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDCM／メタノール (10:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、褐色の油として3 g (28%)のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物175：N1,N2-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミド: 50 mLの丸底フラスコに、DMF (5 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体175.1) (150 mg, 0.28 mmol, 2.50当量, 92%)の溶液、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキサレート(34 mg, 0.12 mmol, 1.00当量)およびトリエチルアミン(49 mg, 0.49 mmol, 4.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。粗生成物を、アセトニトリル:水 (0.05% CF3COOH) (10%-100%)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として97 mg (68%)のN1,N2-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミドのTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.90 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 4.77 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.90(m, 2H), 3.88 (m, 10H), 3.58 (m, 12H), 3.31(s, 6H), 3.12 (m, 4H)。MS (m/z): 530 [1/2M+1]+。
（実施例１７６）
N1,N4-ビス(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体176.1：N-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、DMF (20 mL)中の2-(2-アミノエトキシ)エタンアミンジヒドロクロリド(1.0 g, 5.65 mmol, 5.52当量)の溶液、炭酸カリウム(2.0 g, 14.39 mmol, 14.05当量)および3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体1.6) (400 mg, 1.02 mmol, 1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その時点でそれを100 mLの水で希釈した。得られた溶液を3x30 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体として60 mg (13%)のN-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物176：N1,N4-ビス(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、DMF (3 mL)中のN-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体176.1) (60 mg, 0.13 mmol, 1.00当量)の溶液、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシブタン二酸(中間体168.1) (21 mg, 0.06 mmol, 0.47当量)およびトリエチルアミン(50 mg, 0.49 mmol, 3.77当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その時点で混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル:水(0.05% CF3COOH) (10%-100%)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として21 mg (13%)のN1,N4-ビス(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミドのTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.92（d, J=7.8Hz, 2H）, 7.81(m, 2H), 7.67（t, J=7.8Hz, 2H）, 7.57(m, 2H), 7.55（d, J=6.9Hz, 2H）, 6.85(m, 2H), 4.78(s, 2H) , 4.77(s, 2H) , 4.54(d, J=40.2Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 3.92(m, 2H), 3.53(m, 10H), 3.18(s, 6H), 3.07(t, J=5.4Hz, 4H)。MS (m/z): 517 [1/2M+1]+。
（実施例１７７）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド
Figure 0005805802
中間体177.1：ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)コハク酸: THF (50 mL)中のコハク酸 (3.0 g, 25.42 mmol, 1.00当量)に、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(6.4 g, 55.65 mmol, 2.20当量)の溶液を添加した。次いで、これにTHF (50 mL)中のDCC (11.5 g, 55.83 mmol, 2.20当量)の溶液を0℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。固体を濾過により回収し、濾液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。得られた固体をTHFおよびエタノールで洗浄した。これにより、白色の固体として2.4 g (27%)のビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)コハク酸が得られた。
Figure 0005805802
化合物177：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド: 化合物177を、実施例175に記載の手順を用いて、(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)コハク酸(中間体177.1)をビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキサレートに置換して調製した。粗生成物をアセトニトリル：水 (0.05% CF3COOH) (10%-100%)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として32.8 mg (8%)のN1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミドが得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.93-7.91 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.57-7.56 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.50-7.47 (d, J=8.4Hz, 4H), 6.86 (s, 2H), 4.78-4.73 (d, J=13.5Hz, 4H), 4.52 (m, 2H), 3.85 (m , 2H), 3.59-3.47 (m, 18H), 3.15-3.09 (m, 10H), 2.49 (s, 4H)。MS (m/z): 544 [1/2M+1]+。
（実施例１７８）
2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド)
Figure 0005805802
中間体178.1：ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2'-オキシジアセテート: 中間体178.1を、実施例177に概略された手順を用いて、2,2'-オキシ二酢酸をコハク酸に置換して調製した。粗生成物を酢酸エチルで洗浄した。これにより、白色の固体として1.5 g (19%)の中間体178.1が得られた。
Figure 0005805802
化合物178：2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド): 化合物178を、実施例175に記載の手順を用いて、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2'-オキシ二酢酸(中間体178.1)をビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキサレートに置換して調製した。粗生成物をアセトニトリル：水(0.05% CF3COOH) (10%-100%)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として39.1 mg (7%)の2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド)のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.94-7.91(m, 4H), 7.57-7.56(m, 2H), 7.51-7.48(m, 4H), 6.87(m, 2H), 4.82-4.76(m, 4H), 4.54-4.49(m, 2H), 3.93-3.91(s, 4H), 3.89-3.87(m, 2H), 3.66-3.42(m, 22H), 3.17(s, 6H), 3.13-3.09(m, 4H)。MS (m/z): 552 [1/2M+1]+。
（実施例１７９）
(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体179.1：tert-ブチル3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸: 無水THF (70 mL)中のトリエチレングリコール(17.6 g, 117.20 mmol, 3.00当量)に、ナトリウム(30 mg, 1.25 mmol, 0.03当量)を添加した。ナトリウムが溶解した後、tert-ブチルアクリレート (5.0 g, 39.01 mmol, 1.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、1.0 N塩化水素で中和した。溶媒を除去した後、残渣を50 mLの塩水に懸濁し、3x50 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、tert-ブチル3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸 (9.6 g)を無色の油として単離し、これをさらに精製することなく次の反応工程に直接用いた。
Figure 0005805802
中間体179.2：tert-ブチル3-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250 mLの丸底フラスコに、無水ピリジン (12 mL)中のtert-ブチル3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(中間体179.1) (9.6 g, 34.49 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。混合物を0℃に冷却し、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(7.9 g, 41.44 mmol, 1.20当量)を数部分ずつゆっくり添加した。得られた溶液を0℃で1〜2時間攪拌した後、反応混合物を含むフラスコを密封し、0℃で一晩、冷蔵庫に入れた。混合物を120 mLの水／氷に注ぎ入れ、水層を3x50 mLのDCMで抽出した。合わせた有機層を2x50 mLの冷1.0 N塩化水素および飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去したところ、淡黄色の油として13.4 g (90%)のtert-ブチル3-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体179.3：tert-ブチル 3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250 mLの丸底フラスコに、無水DMF (100 mL)中のtert-ブチル3-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸 (13.4 g, 30.98 mmol, 1.00当量)の溶液、次いでカリウムフタルイミド(7.5 g, 40.49 mmol, 1.31当量)を入れた。得られた溶液を100℃に加熱し、3時間攪拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。DMFを減圧下で除去したところ、褐色の油の残渣が得られた。この残渣に、200 mLの水を添加し、混合物を3x50 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル／石油エーテル(0〜1:3)を含むシリカゲルカラム上に印加した。溶媒をフタルイミドを含む画分から除去し、残渣を20%酢酸エチル／石油エーテルを用いて洗浄したところ、淡黄色の油として10.1 g (78%)のtert-ブチル3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体179.4：3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した10 mLの丸底フラスコに、純2,2,2-トリフルオロ酢酸 (TFA; 2.0 mL)中のtert-ブチル3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(中間体179.3) (1.5 g, 3.68 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を周囲温度で40分間攪拌した。過剰のTFAを減圧下で除去したところ、淡黄色の油が得られ、これを酢酸エチル／石油エーテル(1:5〜1:2〜2:1)で溶出するシリカゲルカラム上で精製したところ、白色の固体として1.1 g (84%)の3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体179.5：3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイルクロリド: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、無水DCM (30.0 mL)中の3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸 (700 mg, 1.99 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた後、二塩化オキサリル(0.7 mL)を室温で滴下添加した。次いで、2滴のDMFを添加した。得られた溶液を加熱して40分間還流した。溶媒を減圧下で除去したところ、淡黄色の油として750 mgの3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイルクロリドが得られ、これをさらに精製することなく次の反応工程に直接用いた。
Figure 0005805802
中間体179.6：N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド: 無水DCM (5.0 mL)中の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンアミン(中間体31.5) (600.0 mg, 1.95 mmol, 1.00当量)に、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン (DIEA; 0.5 mL)を添加した。次いで、3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイルクロリド(中間体179.5) (794 mg, 2.15 mmol, 1.10当量)の溶液を室温で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をDCM／メタノール (100〜50:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、淡黄色のシロップとして870 mg (66%)のN-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパンアミドが得られた。他の画分を回収し、蒸発させたところ、さらに200 mgの純粋でない生成物が得られた。
Figure 0005805802
中間体179.7：3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)プロパンアミド: 100 mLの丸底フラスコに、エタノール (30.0 mL, 30.0 mmol)中のN-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)-3-(2-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド (870.0 mg, 1.36 mmol, 1.00当量)および1Mヒドラジン一水和物を入れた。得られた溶液を還流下で1時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留溶液を30 mLの水で希釈した後、3x50 mLのDCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDCM／メタノール (100〜50:1〜10:1〜1:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、淡黄色のシロップとして600 mg (85%)の3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)プロパンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物179：(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 無水DMF (5.0 mL)中の3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニル)プロパンアミド(中間体179.7) (270 mg, 0.53 mmol, 2.00当量)に、(2R,3R)-ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (実施例168に記載のように(2R,3R)-酒石酸から調製) (91.0 mg, 0.26 mmol, 1.00当量)およびトリエチルアミン(0.3 mL)を添加し、得られた溶液を35℃で2時間攪拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製したところ、灰白色の固体として170 mg (56%)の(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルアミノ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミドのTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.54 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 7.02 (dd, J=7.5, 1.2Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.46 (m, 3H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.64-3.51 (m, 22H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.16 (s, 6H), 2.64 (t, J=6.0Hz, 4H)。MS (m/z): 1136 [M+H]+。
（実施例１８０）
N1,N2-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミド
Figure 0005805802
化合物180：N1,N2-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)オキサルアミド: 化合物180を、実施例175に概略された手順に従って化合物28から調製した。粗生成物(400 mg)を、以下の条件を用いてフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム、C18シリカゲル；移動相、数分以内にCH3CN/H2O/CF3COOH=39/100/0.05をCH3CN/H2O/CF3COOH=39/100/0.05に増加させる; 検出器、UV 254 nm。これにより、白色の固体として113.4 mg (11%)のN1,N2-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミドのTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO+DCl, ppm): δ 7.766(d, J=7.5Hz, 2H), 7.683(s, 2H), 7.586〜7.637(m, 4H), 7.537(d, J=7.8Hz, 2H), 6.644(s, 2H), 4.834〜4.889(m, 2H), 4.598(d, J=16.2Hz, 2H), 4.446(d, J=15.0Hz, 2H), 3.602〜3.763(m, 4H), 3.299〜3.436(m, 24H), 3.224〜3.263(m, 4H), 2.975(s, 6H), 2.825〜2.863(m, 4H)。MS (m/z): 574 [M/2+H]+。
（実施例１８１）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド
Figure 0005805802
化合物181：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド: 化合物181を、実施例175に概略された手順に従って、化合物28および(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)コハク酸から調製した。粗生成物(200 mg)を、以下の条件を用いてフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム、C18シリカゲル；移動相、19分以内にCH3CN/H2O/CF3COOH=0.05/100/0.05をCH3CN/H2O/CF3COOH=90/100/0.05に増加させる；検出器、UV 254 nm。これにより、白色の固体として201 mg (78%)のN1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミドのTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, DMSO+DCl, ppm): δ 7.76(d, J=7.5Hz, 2H), 7.68(s, 2H), 7.63〜7.52(m, 6H), 6.64(s, 1H), 4.88〜4.82(m, 2H), 4.62〜4.42(m, 4H), 3.76〜3.60(m, 4H), 3.43〜3.30(m, 25H), 3.14〜3.10(m, 4H), 2.97(s, 6H), 2.86〜2.82(m, 4H), 2.27(s, 4H)。MS (m/z): 589 [M/2+1]+。
（実施例１８２）
N1,N3-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,2-ジメチルマロンアミド
Figure 0005805802
化合物182：N1,N3-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,2-ジメチルマロンアミド: 化合物182を、実施例175に概略された手順に従って、化合物28およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2-ジメチルマロン酸(実施例168に概略された方法を用いて調製)から調製した。粗生成物(250 mg)を、以下の条件を用いる分取HPLCにより精製した：カラム、C18シリカゲル；移動相、MeCN/H2O/CF3COOH=39/100/0.05; 検出器、UV 254 nm。これにより、白色の固体として152.3 mg (47%)のN1,N3-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,2-ジメチルマロンアミドのTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.92〜7.89(d, J=8.1Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.69〜7.64 (m, 2H), 7.57〜7.55 (d, J=7.5Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.87〜4.75 (m, 4H), 4.54〜4.49 (m, 2H), 3.90〜3.88 (m ,2H), 3.67〜3.45 (m, 20H), 3.39〜3.32 (m, 4H) ,3.31 (s, 6H), 3.17〜3.05 (m, 4H), 1.41(s,1H)。MS (m/z): 1189 [M+H]+。
（実施例１８３）
N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,2-ジメチルマロンアミド
Figure 0005805802
例183：N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,2-ジメチルマロンアミド: 化合物183を、実施例175に概略された手順に従って、中間体175.1およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2-ジメチルマロン酸(実施例168に概略された方法を用いて調製)から調製した。粗生成物を、アセトニトリル：水(0.05% CF3COOH)(10%-100%)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として29.5 mg (5%)のN1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,2-ジメチルマロンアミドのTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.94-7.92(m, 4H), 7.57(m, 2H), 7.51-7.49(m, 4H), 6.87(m, 2H), 4.83-4.74(m, 4H), 4.55-4.50(m, 2H), 3.92-3.87(m, 2H), 3.67-3.48(m, 8H), 3.40-3.38(m, 4H), 3.18(s, 6H), 3.14-3.00(m, 4H), 1.41(s, 6H)。MS (m/z): 551 [1/2M+H]+。
（実施例１８４）
N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(ピリジン-2,6-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
中間体184.1： 2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸: 250 mLの丸底フラスコに、DCM (150 mL)中のテトラアセチレングリコール(50 g, 257.47 mmol, 9.81当量)の溶液およびトリエチルアミン(8 g, 79.05 mmol, 3.01当量)を入れた。次いで、これにDCM (10 mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(5.0 g, 26.23 mmol, 1.00当量)の溶液を0℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、その時点でそれを200 mlの塩化水素(3N水溶液)で希釈した。得られた溶液を2x150 mLのDCMで抽出し、合わせた有機層を3x150 mLの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:5〜酢酸エチル)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、無色の油として7.0 g (77%)の2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体184.2：2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール: DMF (40 mL)中の中間体184.1 (2.0 g, 5.74 mmol, 1.00当量)に、アジ化ナトリウム(700 mg, 10.77 mmol, 1.88当量)および炭酸水素ナトリウム(800 mg, 9.52 mmol, 1.66当量)を添加した。得られた溶液を80℃で2時間攪拌し、その時点で混合物を減圧下で濃縮した。残渣を100 mLの水で希釈した後、3x100 mLのDCMで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮したところ、明黄色の油として1.3 gの2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノールが得られた。
Figure 0005805802
中間体184.3：2,6-ビス(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ピリジン: 50 mLの丸底フラスコに、DMF (10 mL)中の中間体184.2 (220 mg, 1.00 mmol, 2.38当量)の溶液および水素化ナトリウム(40 mg, 1.00 mmol, 2.37当量, 60%)を入れた。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、その時点で2,6-ジブロモピリジン (100 mg, 0.42 mmol, 1.00当量)を添加した。得られた溶液を80℃でさらに2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をDCM／メタノール (50:1-30:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより明黄色の油として180 mg (83%)の2,6-ビス(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ピリジンが得られた。
Figure 0005805802
中間体184.4：2-(2-(2-(2-(6-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン: THF／水(30/3 mL)中の中間体184.3 (180 mg, 0.35 mmol, 1.00当量)に、トリフェニルホスフィン(400 mg, 1.52 mmol, 4.35当量)を添加し、得られた溶液を40℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を4x50 mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDCM／メタノール (80:1〜20:1)を含むシリカゲルカラム上に印加した。これにより、明黄色の油として100 mg (62%)の2-(2-(2-(2-(6-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミンが得られた。
Figure 0005805802
化合物184：N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(ピリジン-2,6-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): DCM (50 mL)中の中間体184.4 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00当量)に、トリエチルアミン(70 mg, 0.69 mmol, 3.20当量)および3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(350 mg, 0.90 mmol, 4.13当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をCH3CN:H2O(0.05% CF3COOH)=35%-40%を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として88.4 mg (29%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.91-7.88(d, 2H), 7.78(s, 2H), 7.67-7.50(m, 7H), 6.86(s, 2H), 6.34-6.31(d, 2H), 4.90-4.75(m, 4H), 4.52-4.46(m, 2H), 4.42-4.39(t, 4H), 3.90-3.81(m, 6H), 3.71-3.43(m, 22H), 3.16(s, 6H), 3.07-3.03(t, 4H)。MS (m/z): 1170 [M+H]+。
（実施例１８５）
2,2'-(メチルアザネジイル)ビス(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド)トリス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)
Figure 0005805802
中間体185.1： ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2'-(メチルアザネジイル)二酢酸: THF (30 mL)中の2-[(カルボキシメチル)(メチル)アミノ]酢酸(2.0 g, 13.60 mmol, 1.00当量)に、DCC (6.2 g, 30.05 mmol, 2.21当量)およびTHF (30 mL)中のNHS (3.5 g, 30.41 mmol, 2.24当量)の溶液を添加し、反応物を0〜10℃で2時間攪拌した。得られた溶液を室温まで温め、16時間攪拌した。次いで、固体を濾過除去し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を1:10の比率の酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させたところ、白色の固体として2.0 g (21%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物185： 2,2'-(メチルアザネジイル)ビス(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-アセタミド)トリス(2,2,2-トリフルオロ酢酸): DMF (3 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (150 mg, 0.30 mmol, 1.00当量)に、中間体185.1 (106 mg, 0.15 mmol, 0.50当量, 48%)およびトリエチルアミン(150 mg, 1.48 mmol, 4.97当量)を添加し、反応物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をCH3CN:H2O (0.05% CF3COOH)を用いる分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として26.4 mg (12%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.92 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 4.81 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.89 (m, 2H), 3.66-3.44 (m, 22H), 3.32 (s, 6H), 3.15 (m, 4H), 3.01 (s, 3H)。MS (m/z): 559 [(M+2H)/2]+。
（実施例１８６）
5-アミノ-N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)イソフタルアミドトリス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)
Figure 0005805802
中間体186.1： ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 5-アミノイソフタレート: 50 mLの3首丸底フラスコに、THF (5 mL)中の5-アミノイソフタル酸 (300 mg, 1.66 mmol, 1.00当量)の溶液および1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(420 mg, 3.65 mmol, 2.20当量)を入れた。次いで、これにTHF (5 mL)中のDCC (750 mg, 3.64 mmol, 2.20当量)の溶液を0℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノールからの再結晶化により精製した。これにより、明黄色の固体として70 mg (11%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物186： 5-アミノ-N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)イソフタルアミドトリス(2,2,2-トリフルオロ酢酸): DMF (5 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (100 mg, 0.20 mmol, 1.00当量)に、中間体186.1 (44.8 mg, 0.12 mmol, 0.60当量)およびトリエチルアミン(60.4 mg, 0.60 mmol, 3.00当量)を添加し、反応物を一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をCH3CN:H2O (0.05% CF3COOH)を用いる分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として32.4 mg (19%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.90-7.87 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.60-7.54 (3H, m), 7.46-7.44(d, J=8.4Hz, 4H), 7.34 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.89-4.71 (m, 4H), 4.53-4.48 (d, J=16.2Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.67-3.45 (m, 22H), 3.33-3.32 (m, 6H), 3.18-3.01 (m, 4H)。MS (m/z): 575 [(M+2H)/2]+。
（実施例１８７）
2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド)
Figure 0005805802
化合物187：2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド): 50 mLの丸底フラスコに、DMF(5 mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28) (150 mg, 0.28 mmol, 1.00当量)の溶液、トリエチルアミン (56 mg, 0.55 mmol, 2.01当量)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2'-オキシ二酢酸(中間体178.1) (44 mg, 0.14 mmol, 0.49当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その時点で混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物(150 mg)を、以下の条件を用いる分取HPLCにより精製した：カラム、C18シリカゲル；移動相、19分以内にメタノール／水 = 0.05/100をメタノール／水 = 90/100に増加させる；検出器、UV 254 nm。これにより、白色の固体として72.4 mg (44%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.79 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.49〜7.58 (m, 4H), 7.36〜7.37 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.39〜4.44 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.80 (d, J=16.2Hz, 2H), 3.65 (d, J=16.2Hz, 2H), 3.55〜3.61 (m, 16H), 3.43〜3.52 (m, 12H), 3.02〜3.08 (m, 6H), 2.65〜2.70 (m, 2H), 2.49 (s, 6H)。MS (m/z): 1190 [M+H]+。
（実施例１８８）
5-ブロモ-N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)イソフタルアミド ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)
Figure 0005805802
中間体188.1： 5-ブロモイソフタル酸: 100 mLの丸底フラスコに、98%H2SO4 (60 mL)中のイソフタル酸 (10 g, 60.24 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これにN-ブロモスクシンイミド (12.80 g, 72.32 mmol, 1.20当量)を60℃で10分間で一部ずつ添加した。得られた溶液を油浴中、60℃で一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、水／氷の添加によりクエンチした。固体を濾過により回収し、2x60 mLのヘキサンで洗浄した。固体を減圧下、オーブン中で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶により精製したところ、白色の固体として3 g (20%)の5-ブロモイソフタル酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体188.2：ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 5-ブロモイソフタレート: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの丸底フラスコに、THF (20 mL)中の5-ブロモイソフタル酸 (3 g, 11.76 mmol, 1.00当量, 96%)の溶液、次いでNHS (3 g, 26.09 mmol, 2.20当量)を0〜5℃で入れた。これに、THF (20 mL)中のDCC (5.6 g, 27.18 mmol, 2.20当量)の溶液を0〜5℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を1:10の比率のDCM／エタノールから再結晶させた。これにより、白色の固体として4 g (75%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物188：5-ブロモ-N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)イソフタルアミドビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50 mLの丸底フラスコに、DMF (8 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体175.1) (100 mg, 0.19 mmol, 2.50当量, 95%)の溶液、中間体188.1 (35 mg, 0.08 mmol, 1.00当量, 98%)およびトリエチルアミン(32 mg, 0.32 mmol, 4.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をアセトニトリル：水(0.05%CF3COOH) = 30%〜42%を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、白色の固体として86 mg (75%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.90 (d, J=9Hz, 4H), 7.55 (s, 2H), 7.48 (d, J=9Hz, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.76 (m, 4H), 4.54 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.68 (m, 18H), 3.53 (m, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.18 (m, 4H)。MS (m/z): 609 [(M+2H)/2]+。
（実施例１８９）
N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-ヒドロキシマロンアミド ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)
Figure 0005805802
中間体189.1： ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2-ヒドロキシマロン酸: 窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100 mLの3首丸底フラスコに、THF (30 mL)中の2-ヒドロキシマロン酸 (1.6 g, 13.32 mmol, 1.00当量)の溶液およびDCC (6.2 g, 30.05 mmol, 2.26当量)を入れた。次いで、これにTHF (30 mL)中のNHS (3.5 g, 30.41 mmol, 2.28当量)の溶液を、0〜10℃で2時間添加した。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。次いで、固体を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノールから再結晶させたところ、白色の固体として0.5 g (12%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物189：N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-ヒドロキシマロンアミドビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸): DMF (2 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体175.1) (100 mg, 0.20 mmol, 1.00当量)に、中間体189.1 (29 mg, 0.10 mmol, 0.45当量)およびトリエチルアミン(90 mg, 4.50当量)を添加し、反応物を30℃で3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリル：水(0.05% CF3COOH) (10%-100%)を用いる分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として36.5 mg (30%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.94-7.91 (m, 4H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 4H), 6.87 (m, 2H), 4.82-4.76 (m, 4H), 4.54-4.49 (m, 2H), 3.93-3.91 (s, 4H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.66-3.42 (m, 22H), 3.17 (s, 6H), 3.13-3.09 (m, 4H)。MS (m/z): 546 [(M+2H)/2]+。
（実施例１９０）
N1,N2-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミド
Figure 0005805802
化合物190：N1,N2-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミド: DMF (2 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体168.2) (200 mg, 0.40 mmol, 1.00当量)に、トリエチルアミン(81 mg, 0.80 mmol, 2.01当量)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキサレート(57 mg, 0.20 mmol, 0.50当量)を添加し、得られた溶液を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物(200 mg)を以下の条件を用いるフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム、C18シリカゲル；移動相、25分以内にメタノール／水=0.05/100をメタノール／水=90/100に増加させる; 検出器、UV 254 nm。これにより、明黄色の固体として72.3 mg (34%)のN1,N2-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミドが得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.77-7.81 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.35-7.36 (m, 2H), 6.81-6.82 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 3.79 (d, J=16.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J=16.2Hz, 2H), 3.55-3.60 (m, 8H), 3.43-3.50 (m, 12H), 3.02-3.09 (m, 6H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.49 (s, 6H)。MS (m/z): 1059 [M+H]+。
（実施例１９１）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド
Figure 0005805802
化合物191：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド: DMF (2 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体168.2) (150 mg, 0.30 mmol, 1.00当量)に、トリエチルアミン(60 mg, 0.59 mmol, 1.98当量)および中間体177.1 (47 mg, 0.15 mmol, 0.50当量)を添加し、得られた溶液を一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物(150 mg)を以下の条件を用いるフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム、C18シリカゲル；移動相、25分以内にメタノール／水=0.05/100をメタノール／水=90/100に増加させる; 検出器、UV 254 nm。これにより、白色の固体として53.1 mg (33%)のN1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミドが得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.77-7. 80 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.36-7.37 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.39-4.44 (m, 2H), 3.79 (d, J=15.9Hz, 2H), 3.66 (d, J=16.2Hz, 2H), 3.45-3.57 (m, 16H), 3.35-3.37 (m, 4H), 3.03-3.08 (m, 6H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 10H)。MS (m/z): 1089 [M+H]+。
（実施例１９２）
3,5-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)ベンゼンスルホン酸
Figure 0005805802
中間体192.1：ナトリウム3,5-ビス((2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ)カルボニル)ベンゼンスルホン酸: 0℃のDMF (10 mL)中のナトリウム3,5-ジカルボキシベンゼンスルホン酸(1 g, 3.73 mmol, 1.00当量)およびNHS (940 mg, 8.17 mmol, 2.20当量)に、THF (10 mL)中のDCC (1.69 g, 8.20 mmol, 2.20当量)の溶液を滴下添加し、反応物を一晩攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮したところ、白色の固体として500 mg (29%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物192：3,5-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)ベンゼンスルホン酸: DMF (2 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体175.1) (100 mg, 0.20 mmol, 1.00当量)に、中間体192.1 (45 mg, 0.10 mmol, 0.50当量)およびトリエチルアミン(90 mg, 4.50当量)を添加し、得られた溶液を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリル：水(0.05% CF3COOH)(10%-100%)を用いる分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として30.6 mg (22%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.35-8.34 (m, 3H), 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 4.87-4.70 (m, 4H), 4.56-4.50 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.70-3.42 (m, 22H), 3.37-3.32 (m, 6H), 3.20-3.06 (m, 4H)。MS (m/z): 608 [[(M+2H)/2]+。
（実施例１９３）
N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-5-ヒドロキシイソフタルアミド
Figure 0005805802
中間体193.1：5-ヒドロキシイソフタル酸: THF (10 mL)中のジメチル 5-ヒドロキシイソフタレート (4.0 g, 19.03 mmol, 1.00当量)に、水酸化リチウム(20 mL, 水中の2M)を添加し、得られた溶液を40℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した後、溶液のpHを6N塩酸を用いて約2に調整した。得られた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥したところ、白色の固体として2.0 g (58%)の5-ヒドロキシイソフタル酸が得られた。
Figure 0005805802
中間体193.2：ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 5-ヒドロキシイソフタレート: 0℃のTHF (5 mL)中の5-ヒドロキシイソフタル酸 (中間体193.1; 1 g, 5.49 mmol, 1.00当量)およびNHS (1.39 g, 2.20当量)に、THF (5 mL)中のDCC (2.4 g, 2.20当量)の溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、濾過し、減圧下で濃縮したところ、白色の固体として0.5 g (22%)の表題の化合物が得られた。
Figure 0005805802
化合物193：N1,N3-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-5-ヒドロキシイソフタルアミド: DMF (2 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体175.1) (100 mg, 0.20 mmol, 1.00当量)に、中間体193.2 (34 mg, 0.09 mmol, 0.45当量)およびトリエチルアミン(90 mg, 4.50当量)を添加し、反応物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリル：水(0.05% CF3COOH)(10%-100%)を用いる分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として30 mg (24%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.91-7.88 (m, 4H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 4H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.87-4.70 (m, 4H), 4.53-4.48 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.67-3.46 (m, 22H), 3.37-3.32 (m, 6H), 3.17-3.07 (m, 4H)。MS (m/z): 576 [[(M+2H)/2]+。
（実施例１９４）
(2R,3R)-N1,N4-ビス(3-((3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)(メチル)アミノ)プロピル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体194.1：N-(3-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)プロピル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: DCM (20 mL)に溶解したN1-(3-アミノプロピル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン (560 mg, 3.85 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(300 mg, 2.96 mmol)および3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(300 mg, 0.77 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた残渣をEtOAc (50 mL)で希釈し、水(2x10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をH2O:MeOH (1:4)を用いるフラッシュ分取HPLCにより精製したところ、黄色の油として300 mg (74%)のN-(3-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)プロピル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 0005805802
化合物194：(2R,3R)-N1,N4-ビス(3-((3-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)(メチル)アミノ)プロピル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: DMF (2 mL)中のN-(3-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)プロピル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体194.1, 300 mg, 0.60 mmol)の溶液に、(2R,3R)-ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸(実施例168に記載の(2R,3R)-酒石酸から調製) (91 mg, 0.27 mmol)およびトリエチルアミン(270 mg, 2.67 mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間攪拌し、反応の進行をLCMSによりモニターした。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリル：水(0.05% CF3COOH) (20%-29%)を用いる分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として30.9 mg (8%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): 7.90-7.88 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 4.87-4.71 (m, 4H), 4.54-4.44 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.22 (m, 6H), 3.13-3.09 (m, 6H), 3.01-2.97 (m, 4H), 2.88 (m, 6H), 2.00-1.96 (m, 8H)。LCMS (ES, m/z): 1114 [M+H]+。
（実施例１９５）
2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド)
Figure 0005805802
化合物195：2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド): DMF (2 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (150 mg, 0.30 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(60 mg, 0.59 mmol)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2'-オキシ二酢酸(中間体178.1) (49 mg, 0.15 mmol)を入れ、得られた溶液を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、粗生成物(150 mg)をフラッシュ分取HPLC(C18シリカゲル；25分以内にメタノール／水=0.05/100をメタノール／水=90/100に増加させる)により精製したところ、TFA塩として44.4 mg (27%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300 MHz, CD3CD, ppm): 7.79〜7.76 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.57-7.50 (m, 4H) , 7.36 (d, J=Hz, 2H), 4.89-4.41 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.81-3.62 (m, 5H), 3.59-3.42 (m, 11H), 3.33-3.31 (m, 8H), 3.07-3.01 (m, 6H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.48(s, 6H)。LCMS (ES, m/z): 1103[M+H]+。
（実施例１９６）
N1,N3-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,2-ジメチルマロンアミド
Figure 0005805802
化合物196：N1,N3-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,2-ジメチルマロンアミド: DMF (2 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (150 mg, 0.30 mmol)に、トリエチルアミン(60 mg, 0.59 mmol)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2-ジメチルマロン酸(実施例168に記載のように2,2-ジメチルマロン酸から調製)(49 mg, 0.15 mmol)を添加し、得られた溶液を一晩攪拌した。混合物を濃縮した後、フラッシュ分取HPLC(C18シリカゲル、25分以内にメタノール／水=0.05/100をメタノール／水=90/100に増加させる)により精製したところ、TFA塩として75.1 mgの表題の化合物(46%)が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.80〜7.77 (m, 2H), 7.71 (s,2H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.36-7.35 (d, J=2.1Hz, 2H), 6.81 (d, J=1.2Hz, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 3.82-3.62 (m, 4H), 3.57〜3.31 (m,18H), 3.07-3.02 (m, 6H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.41 (s, 6H)。LC-MS (ES, m/z): 1101[M+H]+。
（実施例１９７）
N1,N2-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)オキサルアミド
Figure 0005805802
化合物197：N1,N2-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)オキサルアミド: N2下、DMF (5 mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物82) (148 mg, 0.26 mmol)の溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキサレート(実施例168に記載のシュウ酸から調製) (31 mg, 0.11 mmol)およびトリエチルアミン(44 mg, 0.44 mmol)を添加し、得られる溶液を一晩攪拌した。粗生成物をCH3CN:H2O(0.05%CF3COOH)(28%-35%)を用いる分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として101.8 mg (68%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300Hz, CD3OD, ppm): 7.94 (d, J = 9Hz, 4H), 7.58 (s, 2H), 7.50 (d, J = 9Hz, 4H), 6.88 (s, 2H), 4.80 (m, 4H), 4.53 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (m, 16H), 3.52 (m, 2H), 3.49 (m, 12H), 3.13 (s, 6H), 3.09 (m, 4H)。LC-MS (ES, m/z): 574 [(M+2H)/2]+。
（実施例１９８）
2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド)
Figure 0005805802
化合物198：2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド): DMF (2 mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物82) (200 mg, 0.37 mmol)の溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2'-オキシ二酢酸(中間体178.1) (60 mg)およびトリエチルアミン(184 mg)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、その時点でのLCMSにより完全な変換が示された。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリル：水(0.05% CF3COOH)(25%-35%)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、TFA塩として79.6 mg (31%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.94-7.91 (m, 4H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 4H), 6.88 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 4H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 34H), 3.15-3.13 (s, 6H), 3.11-3.09 (m, 4H)。LC-MS(ES, m/z): 596 [(M+2H)/2]+。
（実施例１９９）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド
Figure 0005805802
化合物199：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)スクシンアミド: N2下、乾燥DMF (10 mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物82) (200 mg, 0.37 mmol)の溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)コハク酸(中間体177.1) (57.1 mg, 0.18 mmol)およびトリエチルアミン(111 mg, 1.10 mmol)を添加した。得られた溶液を油浴中、25℃で4時間攪拌し、LCMSによりモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリル：水(0.05% CF3COOH)(28%-35%)を用いる分取HPLCにより精製した。これにより、TFA塩として113.8 mg (45%)の表題の化合物が得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.93-7.91 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.50-7.48(m, 4H), 6.87 (s, 2H), 4.88-4.74 (m, 4H), 4.55-4.49 (d, J=16.2Hz, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 14H), 3.55-3.45 (m, 12H), 3.35-3.09 (m, 10H), 2.48 (s, 4H)。LC-MS (ES, m/z): 588 [(M+2H)/2]+。
（実施例２００）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミドビス-塩酸塩
Figure 0005805802
中間体200.1：(SまたはR)-N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 中間体175.1 (3 g)を、以下の条件を用いる分取SFCにより精製した: カラム、Chiralpak IA, 2*25cm, 5μm; 移動相、CO2 (50%)、イソプロパノール(50%); 検出器、UV 254nm。これにより、黄色の固体として1 gの(SまたはR)-N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体200.1)が得られた。
Figure 0005805802
化合物200：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミドビス-塩酸塩: DMF (10 mL)中の中間体200.1 (280 mg, 0.56 mmol, 2.00当量)に、中間体177.1 (87 mg, 0.28 mmol, 1.00当量)およびトリエチルアミン(94.3 mg, 0.93 mmol, 4.00当量)を添加し、反応物を一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物(300 mg)をCH3CN:H2O (35-55%)を用いる分取HPLCにより精製した。次いで、生成物を15 mLのジクロロメタンに溶解し、塩酸ガスを20分間導入した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を3x10 mLのエーテルで洗浄したところ、明黄色の固体として222.4 mgの化合物200が得られた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm):7.94-7.92 (d, J= 8Hz, 4H), 7.56-7.52 (m, 6H), 6.82 (s, 2H), 4.89-4.84 (m, 4H), 4.52-4.48 (d, J=16.4Hz, 2H), 3.91-3.90 (d, J=4Hz, 2H), 3.62-3.48 (m, 18H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 10H), 2.57-2.55 (d, J= 5.2Hz, 4H)。LCMS (ES, m/z): 544 [M-2HCl]/2+H+。
（実施例２０１）
2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド) ビス-塩酸塩
Figure 0005805802
化合物201：2,2'-オキシビス(N-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド) ビス-塩酸塩: DMF (3 mL)中の中間体200.1 (500 mg, 1.00 mmol, 1.00当量)に、中間体178.1 (150 mg, 0.46 mmol, 0.45当量)およびトリエチルアミン(0.4 g, 4.50当量)を添加し、得られた溶液を2時間攪拌した。粗生成物を、CH3CN/H2O (0.05% TFA) (28%-34%)を用いる分取HPLCにより精製した。生成物を15 mLのジクロロメタンに溶解した後、塩酸ガスを20分間導入した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を3x10 mLのエーテルで洗浄したところ、白色の固体として101.1 mg (18%)の化合物201が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 7.94-7.92 (m, 4H), 7.57-7.51 (m, 6H), 6.84 (s, 2H), 4.88-4.70 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.90-3.54 (m, 9H), 3.50-3.49 (m, 5H), 3.47-3.44 (m, 8H) , 3.18 (s, 6H), 3.12-3.10 (m, 4H)。LCMS (ES, m/z): 552 [M-2HCl]/2+H+。
（実施例２０２）
(SまたはR)-N,N'-(10,17-ジオキソ-3,6,21,24-テトラオキサ-9,11,16,18-テトラアザヘキサコサン-1,26-ジイル)ビス(3-((S)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)ビス-塩酸塩
Figure 0005805802
中間体202.1：(SまたはR)-N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸): ジクロロメタン (1000 mL)中の2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エタンアミン (30.4 g, 205.41 mmol, 8.01当量)に、トリエチルアミン(5.2 g, 51.49 mmol, 2.01当量)を添加した。次いで、これに、(S)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド塩酸(10 g, 23.42 mmol, 1.00当量; 実施例1に記載の手順に従って中間体244.1から調製)を10℃で1時間で一部ずつ添加した。得られた溶液を室温で15分間攪拌した。得られた混合物を3x500 mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いるフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム、C18シリカゲル；移動相、30分以内にメタノール／水／TFA (4/100/0.0005)を8/10/0.0005に増加させる；検出器、UV 254 nm。これにより、白色の固体として7.2 g (42%)の中間体202.1が得られた。
Figure 0005805802
化合物202：(SまたはR)-N,N'-(10,17-ジオキソ-3,6,21,24-テトラオキサ-9,11,16,18-テトラアザヘキサコサン-1,26-ジイル)ビス(3-((S)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)ビス-塩酸塩: DCM (10 mL)中の中間体202.1 (500 mg, 0.69 mmol, 1.00当量)に、トリエチルアミン(138 mg, 1.37 mmol, 1.99当量)を添加した後、1,4-ジイソシアナトブタン (48 mg, 0.34 mmol, 0.50当量)を一部ずつ添加した。得られた溶液を室温で10分間攪拌した後、粗生成物(500 mg)を以下の条件を用いるフラッシュ分取HPLCにより精製した：カラム、C18シリカゲル；移動相、30分以内にメタノール／水=0.05/100を90/100に増加させる；検出器、UV 254 nm。この生成物に、0.2 mLの塩酸(2 N)を添加し、溶液を凍結乾燥したところ、白色の固体として246.7 mg (59%)の化合物202が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 7.92 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 4.87-4.83 (m, 4H), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.69-3.49 (m, 18H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 10H), 3.08-3.05 (m, 4H), 1.57 (s, 4H)。LCMS (ES, m/z): 1145 [M-2HCl+1]+。
（実施例２０３）
(SまたはR)-N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(アザネジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)ビス-塩酸塩
Figure 0005805802
化合物203：(SまたはR)-N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス-(オキソメチレン)ビス(アザネジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)ビス-塩酸塩: DCM (10 mL)中の中間体202.1 (400 mg, 0.55 mmol, 1.00当量)に、トリエチルアミン(111 mg, 1.10 mmol, 2.00当量)を添加した後、1,4-ジイソシアナトベンゼン (44 mg, 0.28 mmol, 0.50当量)を一部ずつ添加した。得られた溶液を10分間攪拌し、粗生成物(400 mg)を以下の条件を用いてフラッシュ分取HPLCにより精製した：カラム、C18シリカゲル；移動相、30分以内にメタノール／水(0.05/100)を90/100に増加させる；検出器、UV 254 nm。生成物に、0.2 mLの塩酸(2 N)を添加し、溶液を凍結乾燥したところ、白色の固体として201.7 mg (59%)の化合物203が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 7.84 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.16 (s, 4H), 6.76 (s, 2H), 4.70-4.66 (m, 4H), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 18H), 3.44-3.26 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 10H)。LCMS (ES, m/z): 1163[M-2HCl+1]+。
（実施例２０４）
N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)アセタミド)アセタミド)アセタミド)
Figure 0005805802
中間体204.1：2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)アセタミド)アセタミド)酢酸: 0℃のTHF (1.5 mL)中の4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド塩酸(中間体1.6) (283 mg, 0.66 mmol)およびトリグリシン(152 mg, 0.80 mmol)のスラリーに、水(1.0 mL)、次いでトリエチルアミン(202 mg, 2.0 mmol)を添加した。反応物を室温まで温め、15分攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として中間体204.1 (122 mg)が得られた。
Figure 0005805802
化合物204：N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)アセタミド)アセタミド)アセタミド): 中間体204.1(60 mg, 0.091 mmol)を、DMF (0.90 mL)中に溶解した後、N-ヒドロキシスクシンイミド (12.6 mg, 0.11 mmol)および1,4-ジアミノブタン (4.0 mg, 0.045 mmol)に溶解した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸 (21 mg, 0.11 mmol)を添加し、反応物を室温で16時間攪拌し、その時点でさらに1,4-ジアミノブタン(1μL)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸(5 mg)を添加した。添加の2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製した。表題の化合物がTFA塩(26 mg)として得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.90 (d, j=8.6 Hz, 4H), 7.52 (d, j=1.8 Hz, 2 H), 7.47 (d, j=8.6 Hz, 4H), 6.84 (s, 2H), 7.75 (m, 6H), 4.44 (d, J=15.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.16 (s, 6H), 1.49 (m, 4H)。MS (m/z): 1636.98 [M+H]+。
（実施例２０５）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物205：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: DMF (2.0 mL)中のN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体175.1) (110 mg, 0.22 mmol)の溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (中間体168.1) (34 mg, 0.10 mmol)を添加し、反応物を10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(23 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.81 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (m, 4H), 4.37 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.46 (m, 10H), 3.38 (m, 12H), 3.02 (m, 10H)。MS (m/z): 1117.02 [M+H]+。
（実施例２０６）
N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザネジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
中間体206.1：N,N'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エタンアミン): DCM (10 mL)中のテレフタルアルデヒド (134 mg, 1.0 mmol)および2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ジエタンアミン (1.48 g, 10.0 mmol)の溶液を、室温で攪拌した。15分後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(636 mg, 3.0 mmol)を添加し、反応物を1.5時間攪拌した。次いで、酢酸(600 mg, 10 mmol)を添加した。さらに1.5時間攪拌した後、酢酸(600 mg, 10 mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(636 mg, 3.0 mmol)を添加し、室温で攪拌を継続した。1時間後、さらなる部分のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(636 mg, 3.0 mmol)を添加した。20時間後、1N HCl (5 mL)を用いて反応をクエンチし、乾燥するまで濃縮した。メタノール (10 mL)および12N HCl (3滴)を添加し、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を水(10 mL)に溶解し、一部(1.0 mL)を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物のTFA塩(25 mg)が得られた。
Figure 0005805802
化合物206：N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザネジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): DCM (0.5 mL)中の中間体206.1のTFA塩(25 mg, 0.029 mmol)の溶液に、4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(中間体1.6) (25 mg, 0.06 mmol)、次いで、トリエチルアミン(24.2 mg, 0.24 mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を乾燥するまで濃縮した後、分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(8 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.85 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.62 (m, 6H), 7.53 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.74 (m, 6H), 4.44 (m, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.62 (m, 8H), 3.50 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), 3.02 (m, 4H)。MS (m/z): 1105.05 [M+H]+。
（実施例２０７）
(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物207：(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 実施例205に概略された手順に従って、化合物207を、(2R,3R)-ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸を用いて調製した。分取HPLCにより精製したところ、表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.82 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (m, 4H), 4.37 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 3.46 (m, 10H), 3.38 (m, 12H), 3.02 (m, 10H)。MS (m/z): 1117.07 [M+H]+。
（実施例２０８）
N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,14,19,21-テトラアザドトリアコンタン-1,32-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物208：N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,14,19,21-テトラアザドトリアコンタン-1,32-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): DMF (0.20 mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物28) (47 mg, 0.061 mmol)のTFA塩の溶液に、1,4-ジイソシアナトブタン (4.0 mg, 0.03 mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン (15 mg, 0.12 mmol)を添加した。室温で30分間攪拌した後、反応物を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(31 mg)が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.88 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 6.83 (m, 2H), 4.74 (m, 4H), 4.48 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 14H), 3.51-3.43 (m, 12H), 3.24 (m, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.05 (m, 8H), 1.43 (m, 4H)。MS (m/z): 1230.99 [M+H]+。
（実施例２０９）
N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物209： N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 実施例208に概略された手順に従って、化合物209を、1,4-ジイソシアナトベンゼンを用いて調製した。分取HPLCにより精製したところ、表題の化合物のTFA塩が得られた。1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.10 (s, 4H), 6.71 (s, 2H), 4.58 (m, 4H), 4.39 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.54 (s, 8H), 3.50〜3.44 (m, 8H), 3.42 (m, 6H), 3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.95 (m, 4H)。MS (m/z): 1250.98 [M+H]+。
（実施例２１０）
(2R,3R)-N1,N4-ビス(20-(4-(4-((E)-3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体210.1：(E)-エチル 3-(4-(4-(N-(20-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート: 中間体210.1を、20-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコサン-1-アミンを用いて、実施例44.2に概略された手順に従って調製した。表題の化合物が、黄色の油として64％の収率で回収された。
Figure 0005805802
中間体210.2：(2R,3R)-N1,N4-ビス(20-(4-(4-((E)-4-(2-カルボキシプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド： 中間体210.2を、(2R,3R)-ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (22.4mg, 0.065mmol)および(E)-エチル 3-(4-(4-(N-(20-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート (91.5mg, 0.13mmol)を用いて、実施例168に概略された手順に従って調製した。表題の化合物が、透明な半固体として60％の収率で回収された。
Figure 0005805802
化合物210：(2R,3R)-N1,N4-ビス(20-(4-(4-((E)-3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド： 化合物210を、中間体210.2 (59.6mg)を用いて実施例45に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(10mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.64 (d, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, 4H), 7.12 (d, 4H), 3.62-3.58 (m, 17H), 3.55-3.52 (m, 9H), 3.48-3.41 (m, 13H), 3.06 (s, 3H), 2.72 (s, 6H)。MS (m/z): 1549.23 [M+H]+。
（実施例２１１）
(E)-3-(4-(4-(N-(20-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド
Figure 0005805802
化合物211：(E)-3-(4-(4-(N-(20-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-メチルアクリルアミド: 化合物211を、(E)-エチル3-(4-(4-(N-(20-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート(中間体210.2, 13.2mg)を用いて、実施例45に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(8.7mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.84 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 24H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H)。MS (m/z): 718.28 [M+H]+。
（実施例２１２）
(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体212.1：(E)-エチル 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルアクリレート: 化合物44.2 (100mg, 0.175mmol)および(2R,3R)-ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (30.1mg, 0.087mmol)を、DIEA (67.7mg, 0.525mmol)を含むDMF (0.35mL)中に溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた材料をEtOAc(20mL)と水(20mL)の間に分配した。有機層を飽和NaHCO3 (20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させたところ、黄色の油として生成物(87.7mg)が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
Figure 0005805802
化合物212：(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(ジアミノメチレンアミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エニル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物212を、実施例45に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として9.6mgの表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.86 (d, 4H), 7.44 (s, 2H), 7.31 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.61-3.53 (m, 21H), 3.50-3.41 (m, 15H), 3.05 (t, 4H), 2.17 (s, 6H)。MS (m/z): 1286.11 [M+H]+。
（実施例２１３）
2,2',2''-ニトリロトリス(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセタミド)
Figure 0005805802
化合物213：2,2',2''-ニトリロトリス(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)アセタミド): 化合物213を、トリス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,2',2''-ニトリロ三酢酸(75mg, 0.156mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 254mg, 0.467mmol)を用いて、実施例168に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(32.0mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, 3H), 7.75 (s, 3H), 7.63 (t, 3H), 7.54 (t, 6H), 6.82 (s, 3H), 4.84-4.75 (m, 6H), 4.48 (d, 3H), 3.86 (m, 3H), 3.85-3.37 (m, 54H), 3.14 (s, 9H), 3.02 (t, 6H)。MS (m/z): 1777.07 [M+H]+。
（実施例２１４）
N-(32-アミノ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005805802
中間体214.1：N-(32-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: N2下、乾燥DMF(3.5 mL)中の32-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンタン-1-アミン(436.9mg, 0.777mmol)の溶液を、0℃に冷却した。DMF (3mL)中の3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(300mg, 0.706mmol)およびDIEA (273.2mg, 2.118mmol)の溶液を滴下添加した。60分後、LCMSにより、完全な変換が示され、溶媒を除去したところ、黄色の油としてN-(32-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (620mg)が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
Figure 0005805802
化合物214： N-(32-アミノ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: N2下、THF/H2O (10:1 v/v, 14.3mL)中のN-(32-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体214.1, 620mg, 0.706mmol)の溶液に、トリメチルホスフィン(214.8mg, 2.82mmol)を添加した。得られた溶液を一晩攪拌し、その時点でのLCMSにより完全な変換が示された。溶媒を除去したところ、819 mgの橙色の油が得られ、その一部を分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.90 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (q, 3H), 3.70-3.58 (m, 55H), 3.52 (m, 2H), 3.46 (t, 3H), 3.18 (t, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (t, 2H)。MS (m/z): 855.24 [M+H]+。
（実施例２１５）
N1,N3,N5-トリス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド
Figure 0005805802
化合物215： N1,N3,N5-トリス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド: DMF (0.5mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 75mg, 0.0968)の溶液に、ベンゼン-1,3,5-トリカルボン酸(6.7mg, 0.0319mmol)、DIEA (37.5mg, 0.291mmol)、および最後にHATU (40.4mg, 0.107mmol)を添加した。反応物を室温で60分間攪拌し、その時点でのLCMSにより、完全な変換が示された。得られた溶液をアセトニトリル／水溶液(1:1 v/v)で希釈し、濾過した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(37.7mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.37 (s, 3H), 7.84 (d, 2H(, 7.83 (s, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.51-7.50 (m, 4H), 6.79 (s, 2H), 4.83-4.70 (m, 5H), 4.46 (d, 2H), 3.86 (q, 2H), 3.67-3.53 (m, 27H), 3.45 (t, 5H), 3.39 (t, 5H), 3.14 (s, 7H), 2.98 (t, 4H)。MS (m/z): 1797.15 [M+H]+。
（実施例２１６）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)テレフタルアミド
Figure 0005805802
化合物216：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)テレフタルアミド: 化合物216を、テレフタル酸(10.7mg, 0.0646mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 100mg, 0.129mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(46.3mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (m, 6H), 7.73 (s, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.52-7.49 (m, 4H)m, 6.80 (s, 2H), 4.77-4.69 (m, 4H), 4.49 (d, 2H), 3.587 (qs, 2H), 3.67-3.54 (m, 27H), 3.45 (t, 5H), 3.40 (t, 5H), 3.13 (s, 7H), 2.99 (t, 4H)。MS (m/z): 1224.34 [M+H]+。
（実施例２１７）
N1,N31-ビス(32-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン-1,31-ジアミド
Figure 0005805802
化合物217：N1,N31-ビス(32-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン-1,31-ジアミド: 化合物217を、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン-1,31-二酸(69.1mg, 0.0975mmol)およびN-(32-アミノ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物214, 166.2mg, 0.195mmol)を用いて、実施例168に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(106.3mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.66 (t, 2H), 7.56 (m, 4H), 6.86 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.76 (m, 6H), 3.62-3.41 (m, 28H), 3.38 (m, 6H), 3.35-3.28 (m, 56H), 3.15 (s, 6H), 3.05 (t, 4H), 2.43 (t, 4H)。MS (m/z): 1094.37 [(M+2H)/2]+。
（実施例２１８）
(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物218：(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物218を、(2R,3R)-ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (10.2mg, 0.0298mmol)およびN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物168.2, 30mg, 0.0597mmol)を用いて、実施例168に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(5.1mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.92 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.82(m, 2H), 7.67 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.57(m, 2H), 7.55 (d, J=6.9Hz, 2H0, 6.86 (m, 2H), 4.84(s, 2H), 4.79(s, 2H) , 4.54(d, 2H), 4.48(s, 2H), 3.92(m, 2H) , 3.53(m, 22H) , 3.18(s, 6H), 3.07(t, J=5.4Hz, 4H)。MS (m/z): 1119.04 [M+H]+。
（実施例２１９）
N1,N3-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド
Figure 0005805802
化合物219： N1,N3-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド: N2下、乾燥DCM (0.183mL)中のN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 50mg, 0.0917mmol)およびDIEA (35.5mg, 0.275mmol)の溶液に、DCM (0.183mL)中のベンゼン-1,3-ジスルホニルジクロリド (12.7mg, 0.0459mmol)を添加した。反応混合物を室温で60分間攪拌し、その時点でのLCMSにより完全な変換が示された。溶媒を除去し、得られた残渣を4 mL ACN/H2O溶液(1:1)中に取った。濾過し、分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(16.6mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (t, 2H), 7.53 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.61-3.46 (m, 28H), 3.13 (s, 6H), 3.09-3.03 (m, 7H)。MS (m/z): 1294.99 [M+H]+。
（実施例２２０）
N4,N4'-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ビフェニル-4,4'-ジスルホンアミド
Figure 0005805802
化合物220：N4,N4'-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)ビフェニル-4,4'-ジスルホンアミド: 化合物220を、ビフェニル-4,4'-ジスルホニルジクロリド(16.1mg, 0.0459mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 50mg, 0.0917mmol)を用いて、実施例219に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(16.7mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.96 (d, 4H), 7.88-7.85 (m, 5H), 7.78 (s, 2H), 7.61 (t, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.78 (s, 2H), 4.74-4.69 (m, 3H), 4.45 (d, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 9H), 3.52-3.43 (m, 17H), 3.13 (s, 6H), 3.11-3.03 (m, 8H)。MS (m/z): 1371.02 [M+H]+。
（実施例２２１）
(14R,15R)-1-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-14,15-ジヒドロキシ-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザヘキサデカン-16-オン酸
Figure 0005805802
化合物221：(14R,15R)-1-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-14,15-ジヒドロキシ-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザヘキサデカン-16-オン酸: 化合物221を、(2R,3R)-ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (70.4mg, 0.205mmol)および化合物28 (223mg, 0.409mmol)を用いて、実施例168に概略された手順から、モノ付加副産物を単離することにより調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(44.4mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.89 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 6.84 (s, 0.5H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.64-3.34 (m, 22H), 3.14 (s, 4H), 3.07 (m, 2H)。MS (m/z): 677.36 [M+H]+。
（実施例２２２）
(2S,3S)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物222： (2S,3S)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物222を、(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸 (15.5mg, 0.103mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 112mg, 0.206mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(39.9mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.54-7.50 (m, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.62-3.30 (m, 47H), 3.14 (m, 8H), 3.05 (t, 4H)。MS (m/z): 1206.95 [M+H]+。
（実施例２２３）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-((R)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体223.1a： (RまたはS)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドおよび223.1b：(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体28.1, 4.5 g, 7.88 mmol, 1.00当量)を、以下の条件を用いるキラル相分取超臨界流体クロマトグラフィー(分取SFC)によりそのエナンチオマーに分離した: カラム、Chiralpak IA, 2*25cm, 5μm; 移動相、CO2(80%)、メタノール (20%); 検出器、UV 254nm。
これにより、黄色の油として1.61 gの(RまたはS)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.79 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.711 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.36-7.37 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 3.80 (d, J=16.2Hz, 1H), 3.58-3.69 (m, 9H), 3.40-3.52 (m, 4H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.03-3.09 (m, 3H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。MS (m/z): 572 [M+H]+。
これにより、黄色の油として1.81 gの(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドも得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.78-7.81 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.36-7.37 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 3.80 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.57-3.70 (m, 9H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.37-3.40 (m, 3H), 3.03-3.09 (m, 3H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。MS (m/z): 572 [M+H]+。
Figure 0005805802
中間体223.2：(RまたはS)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 実施例170に概略された手順に従って、中間体223.1aを中間体223.2に変換した。
Figure 0005805802
化合物223：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-((RまたはS)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物223を、(RまたはS)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体223.2, 239mg, 0.439mmol)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (75.5mg, 0.219mmol)を用いて、実施例168に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(135.5mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.89 (d, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.54-7.52 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 5H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.63-3.35 (m, 34H), 3.14 (s, 6H), 3.04 (t, 4H)。MS (m/z): 1208.11 [M+H]+。
（実施例２２４）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体224.1：(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 実施例170に概略された手順に従って、中間体223.1bを中間体224.1に変換した。
Figure 0005805802
化合物224；N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物224を、(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体224.1, 274mg, 0.502mmol)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (86.4mg, 0.251mmol)を用いて、実施例223に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(159mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 6.54-6.51 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 4H), 4.50-4.43 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.62-3.28 (m, 35H), 3.14 (s, 6H), 3.04 (t, 4H)。MS (m/z): 1207.11 [M+H]+。
（実施例２２５）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体225.1a：(RまたはS)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドおよび中間体225.1b：(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (5 g, 8.76 mmol, 1.00当量)を、以下の条件を用いる分取SFCによりそのエナンチオマーに分離した：カラム、Chiralpak IA, 2*25cm, 5μm; 移動相、CO2 (80%)、エタノール (20%); 検出器、UV 254nm。
これにより、褐色の油として1.69 gの(RまたはS)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドが得られた。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.85 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 9H), 3.48 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。MS (m/z): 572 [M+H]+。
また、褐色の油として1.65 gの(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドも単離された。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 10H), 3.59 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。MS (m/z): 572 [M+H]+。
Figure 0005805802
中間体225.2：(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 実施例170に概略された手順に従って、中間体225.1bを中間体225.2に変換した。
Figure 0005805802
化合物225：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物225を、(S)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体225.2, 302.4mg, 0.555mmol)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (95.5mg, 0.277mmol)を用いて、実施例168に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(97.1mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.46 (d, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.88-4.72 (m, 3H), 4.43-4.42 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.63-3.35 (m, 24H), 3.13 (s, 5H), 3.08 (t, 4H)。MS (m/z): 1208.05 [M+H]+。
（実施例２２６）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((RまたはS)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
中間体226.1：(RまたはS)-N-(2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 実施例170に概略された手順に従って、中間体225.1aを中間体226.1に変換した。
Figure 0005805802
化合物226：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((RまたはS)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物226を、(RまたはS)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体226.1, 267.5 mg, 0.491mmol)およびビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (84.5mg, 0.245mmol)を用いて、実施例168に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(145.4mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.89 (d, 5H), 7.54 (s, 2H), 7.48 (d, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.84-4.73 (m, 4H), 4.50-4.43 (d, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 32H), 3.13 (s, 6H), 3.08 (t, 3H)。MS (m/z): 1207.10 [M+H]+。
（実施例２２７）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物227：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物227を、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 2,3-ジヒドロキシコハク酸 (49.6mg, 0.144mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物82, 157mg, 0.288mmol)を用いて、実施例168に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(34.5mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.89 (d, 4H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (d, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 6H), 4.46 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 19H), 3.49-3.41 (m, 13H), 3.14 (s, 6H), 3.08 (t, 4H)。MS (m/z): 1206.94 [M+H]+。
（実施例２２８）
N1,N3-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)イソフタルアミド
Figure 0005805802
化合物228：N1,N3-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)イソフタルアミド: 化合物228を、イソフタル酸 (8.0 mg, 0.0484 mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 75mg, 0.0968mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(45.6mg)が得られた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.58 (t, 2H), 7.49 (m, 5H), 6.81 (s, 2H), 4.83-4.71 (m, 4H), 4.49 (d, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 28H), 3.45 (t, 5H), 3.44 (q, 5H), 3.14 (s, 7H), 2.99 (t, 4H)。MS (m/z): 1223.19 [M+H]+。
（実施例２２９）
(2R,3S)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物229：(2R,3S)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 25mg, 0.0322mmol)を、DIEA (12.4mg, 0.0966mmol)および(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸 (2.7mg, 0.0161mmol)を含むDMF (0.161mL)中に溶解した。ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyBOP) (18.4mg, 0.0354mmol)を添加し、得られた溶液を60分間攪拌し、その時点でのLCMSにより完全な変換が示された。反応混合物をアセトニトリル／水(1:1)で2 mLに希釈し、濾過した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(8.7mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.80 (d, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.43 (m, 4H), 6.75 (s, 2H), 4.80-4.75 (m, 3H), 4.39 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.64-3.25 (m, 33H), 3.04 (s, 7H), 2.95 (t, 4H)。MS (m/z): 1207.10 [M+H]+。
（実施例２３０）
N1,N2-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)フタルアミド
Figure 0005805802
化合物230：N1,N2-ビス(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)フタルアミド: 化合物230を、フタル酸(8.0mg, 0.0484mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 75mg, 0.0968 mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(35.4mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.50 (m, 8H), 6.79 (s, 2H), 4.83-4.73 (m, 4H), 4.65 (d, 2H(), 3.85 (q, 2H), 3.62-3.39 (m, 36H), 3.10 (s, 6H), 3.02 (t, 4H)。MS (m/z): 1223.00 [M+H]+。
（実施例２３１）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)テレフタルアミド
Figure 0005805802
化合物231：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-テレフタルアミド: 化合物231を、テレフタル酸(11.4mg, 0.0684mmol)および4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-N-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)-エチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物175.1, 100mg, 0.136mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(9.8mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.86-7.85 (m, 9H), 7.83 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 4H), 6.80 (s, 1H), 3.68-3.42 (m, 26H), 3.34 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 12H)。MS (m/z): 1135.07 [M+H]+。
（実施例２３２）
N,N'-(10-オキソ-3,6,14,17-テトラオキサ-9,11-ジアザノナデカン-1,19-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物232：N,N'-(10-オキソ-3,6,14,17-テトラオキサ-9,11-ジアザノナデカン-1,19-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (化合物175.1, 80mg, 0.110mmol)およびDIEA (42.1mg, 0.330mmol)を、N2下で乾燥DCM (0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。DCM (0.2mL)中のトリホスゲン(4.9mg, 0.0165mmol)の溶液を滴下添加し、得られた溶液を30分かけて室温まで温めた。溶媒を除去し、得られた残渣を4 mLのアセトニトリル／水(1:1)溶液に取り、濾過した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(8.5mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.90 (d, 4H), 7.60 (s, 2H), 7.47 (d, 4H), 6.84 (s, 2H), 3.58-3.42 (m, 24H), 3.12-3.05 (m, 17H)。MS (m/z): 1031.96 [M+H]+。
（実施例２３３）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)テレフタルアミド
Figure 0005805802
化合物233：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチル)テレフタルアミド: 化合物233を、テレフタル酸(10.4mg, 0.0628mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物82, 97.2mg, 0.1255mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(38.9mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.83 (m, 10H), 7.85 (s, 2H), 7.42 (d, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.66-3.55 (m, 28H), 3.46-3.39 (m, 11H), 3.12 (s, 7H), 3.04 (t, 4H)。MS (m/z): 1223.14 [M+H]+。
（実施例２３４）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)テレフタルアミド
Figure 0005805802
化合物234：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-テレフタルアミド: 化合物234を、テレフタル酸 (13.8 mg, 0.0833 mmol)およびN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物168.2, 121.7mg, 0.167mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(60.0mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.88 (m, 6H), 7.72 (s, 2H), 7.61 (t, 2H), 7.51 (m, 4H), 6.80 (s, 2H), 4.88-4.75 (m, 4H), 4.75 (d, 2H), 4.74 (m, 2H), 3.85-3.42 (m, 25H), 3.12 (s, 6H), 2.99 (t, 4H)。MS (m/z): 1135.11 [M+H]+。
（実施例２３５）
N,N'-(10-オキソ-3,6,14,17-テトラオキサ-9,11-ジアザノナデカン-1,19-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物235：N,N'-(10-オキソ-3,6,14,17-テトラオキサ-9,11-ジアザノナデカン-1,19-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物235を、N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物168.2, 56.6mg, 0.0775mmol)を用いて、実施例232に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(25.0mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, 2H), 7.75 (s, 2H, 7.65 (t, 2H), 7.53 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.89-4.68 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.62-3.43 (m, 21H), 3.30-3.27 (m, 6H), 3.11 (s, 7H), 3.03 (t, 4H)。MS (m/z): 1031.07 [M+H]+。
（実施例２３６）
N,N'-(10,17-ジオキソ-3,6,21,24-テトラオキサ-9,11,16,18-テトラアザヘキサコサン-1,26-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物236：N,N'-(10,17-ジオキソ-3,6,21,24-テトラオキサ-9,11,16,18-テトラアザヘキサコサン-1,26-ジイル)ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物236を、1,4-ジイソシアナトブタン(5.24mg, 0.0374mmol)およびN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物168.2, 54.7mg, 0.0749mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(27.5mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.88-7.86 (d, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.55-7.51 (m, 4H), 4.48 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 17H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.13 (s, 6H), 3.08-3.02 (m, 7H), 1.45 (m, 2H)。MS (m/z): 1145.04 [M+H]+。
（実施例２３７）
N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(アザネジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物237：N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(アザネジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物237を、1,4-ジイソシアナトベンゼン (8.79mg, 0.0549mmol)およびN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物168.2, 80.2mg, 0.110mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物 (37.6mg)が得られた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.61 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.18 (s, 5H), 6.78 (s, 2H), 4.71-4.63 (m, 6H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 6H), 3.53-3.50 (m, 14H), 3.47-3.44 (m, 6H), 3.35-3.33 (m, 6H), 3.09 (s, 8H), 3.03 (t, 5H)。MS (m/z): 1165.06 [M+H]+。
（実施例２３８）
N,N'-(10,17-ジオキソ-3,6,21,24-テトラオキサ-9,11,16,18-テトラアザヘキサコサン-1,26-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物238：N,N'-(10,17-ジオキソ-3,6,21,24-テトラオキサ-9,11,16,18-テトラアザヘキサコサン-1,26-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物238を、1,4-ジイソシアナトブタン (5.64mg, 0.402mmol)およびN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物175.1, 58.8mg, 0.805mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(13.8 mg)が得られた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.86 (d, J=8Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.61 (t, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.47 (d, J=7Hz, 2H), 7.18 (s, 5H), 7.78 (s, 2H), 4.77-4.68 (m, 5H), 4.48-4.40 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 16H), 3.45 (t, J=5Hz, 5H), 3.35-3.32 (m, 10H), 3.09 (s, 6H), 3.03 (t, J=5Hz, 3H)。MS (m/z): 1145.01 [M+H]+。
（実施例２３９）
N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(アザネジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物239：N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(アザネジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物239を、1,4-ジイソシアナトベンゼン (12.5 mg, 0.078 mmol)およびN-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物175.1, 113.9 mg, 0.156 mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(48.9 mg)が得られた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, J=8Hz, 4H), 7.52 (s, 2H), 7.40 (d, J=8Hz, 4H), 7.18 (s, 4H), 7.69 (s, 2H), 4.70-4.62 (m, 3H), 4.48-4.40) (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 21H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 11H)。MS (m/z): 1165.12[M+H]+。
（実施例２４０）
(2S,3S)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物240：(2S,3S)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物240を、(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸 (9.6mg, 0.057mmol)および(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体224.1, 88.6mg, 0.114mmol)を用いて、実施例229に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(24.5mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.94 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.53-7.50 (m, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.479-4.45 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 22H), 3.50-3.48 (m, 5H), 3.45-3.40 (m, 9H), 3.13 (s, 6H), 3.04 (t, 4H)。MS (m/z): 1208.02 [M+H]+。
（実施例２４１）
(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物241：(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(3-((RまたはS)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物241を、(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸 (8.7mg, 0.0519mmol)および(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体224.1, 80.5mg, 0.104mmol)を用いて、実施例229に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(25.7)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 3H), 7.76 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.54-7.51 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.78-4.73 (m, 4H), 4.49-4.42 (m, 4H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 22H), 3.51-48 (m, 5H), 3.46-3.38 (m, 9H), 3.14 (s, 6H), 3.04 (t, 4H)。MS (m/z): 1208.21 [M+H]+。
（実施例２４２）
(2S,3S)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物242：(2S,3S)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物242を、(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸 (6.3mg, 0.0374mmol)および(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体225.2, 58.0mg, 0.0749mmol)を用いて、実施例229に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(21.6mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.45 (d, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.772-4.69 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 16H), 3.49-3.39 (m, 11H), 3.12 (s, 5H), 3.08 (t, 4H)。MS (m/z): 1208.14 [M+H]+。
（実施例２４３）
(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド
Figure 0005805802
化合物243：(2R,3R)-N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2,3-ジヒドロキシスクシンアミド: 化合物243を、(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸 (8.4mg, 0.0.0499mmol)および(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体225.2, 77.3 mg, 0.0999 mmol)を用いて、実施例229に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(23.4mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.89 (d, 4H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (d, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.81-4.71 (m, 4H), 4.49-4.41 (m, 4H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 17H), 3.49-3.38 (m, 12H), 3.13 (s, 5H), 3.08 (t, 4H)。MS (m/z): 1208..09 [M+H]+。
（実施例２４４）
(SまたはR)-N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,14,19,21-テトラアザドトリアコンタン-1,32-ジイル)ビス(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
中間体244.1：(SまたはR)-4-(3-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン: 2000 mLの丸底フラスコに、エタノール (500 mL)中の4-(3-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(中間体1.4; 20 g, 54.20 mmol, 1.00当量)の溶液を入れた。次いで、これに、45℃でD-(+)-ジベンゾイル酒石酸(19 g, 53.07 mmol, 0.98当量)、水(160 mL)およびエタノール (1440 mL)を添加した。得られた溶液を油浴中、45℃で30分間攪拌した。24時間かけて室温まで冷却した後、固体を濾過により回収した。濾過ケーキを炭酸カリウム(飽和)に溶解し、2x500 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を2x500 mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、無色の油として(SまたはR)-4-(3-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた。
Figure 0005805802
中間体224.1(代替合成)：(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド: 実施例1にラセミ置換体について概略された手順および実施例170に記載された還元に従って、(SまたはR)-4-(3-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(中間体244.1)を、(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体224.1)に変換した。
Figure 0005805802
化合物244：(SまたはR)-N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,14,19,21-テトラアザドトリアコンタン-1,32-ジイル)ビス(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物244を、1,4-ジイソシアナトブタン (6.5mg, 0.0471mmol)および(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体224.1, 72.9mg, 0.0941mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(34.9mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.89 (d, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.55-7.51 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 17H), 3.51-3.43 (m, 14H), 3.31-3.23 (m, 6H), 3.14 (s, 7H), 3.04 (m, 9H), 1.43 (m, 4H)。MS (m/z): 1232.99 [M+H]+。
（実施例２４５）
(SまたはR)-N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13,1-ジイル))ビス(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物245：(SまたはR)-N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13,1-ジイル))ビス(3-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物245を、(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体224.1, 79.1mg, 0.102mmol)および1,4-ジイソシアナトベンゼン (8.2mg, 0.0511mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(43.2mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.61 (t, 2H), 7.51-7.46 (m, 4H), 7.17 (s, 4H), 6.78 (s, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.61 (s, 11H), 3.57-3.53 (m, 13H), 3.49-3.48 (m, 6H), 3.44 (t, 5H), 3.35-3.29 (m, 6H), 3.09 (s, 7H), 3.03 (t, 4H)。MS (m/z): 1253.01 [M+H]+。
（実施例２４６）
N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-テレフタルアミド
Figure 0005805802
化合物246：N1,N4-ビス(2-(2-(2-(2-(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-テレフタルアミド: 化合物246を、(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体224.1, 65.1mg, 0.0841mmol)およびテレフタル酸 (6.98mg, 0.042mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(19.3mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.89-7.85 (m, 6H), 7.52 (s, 2H), 7.43 (d, 4H), 6.81 (s, 2H), 4.73-4.66 (m, 3H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 14H), 3.57-3.54 (m, 11H), 3.46-3.39 (m, 8H), 3.12 (s, 6H), 3.03 (t, 4H)。MS (m/z): 1233.04 [M+H]+。
（実施例２４７）
N1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド
Figure 0005805802
化合物247：N1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド: 化合物247を、4-アミノ-4-オキソブタン酸(7.6 mg, 0.0646 mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物28, 50 mg, 0.0646 mmol)を用いて、実施例215に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(27.8 mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 10H), 3.51-4.45 (m, 5H), 3.44-3.41 (m, 3H), 3.38-3.31 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.07-3.02 (t, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H)。MS (m/z): 645.32 [M+H]+。
（実施例２４８）
N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,14,19,21-テトラアザドトリアコンタン-1,32-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物248：N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,14,19,21-テトラアザドトリアコンタン-1,32-ジイル)ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物248を、1,4-ジイソシアナトブタン(7.64 mg, 0.545 mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物82, 84.4 mg, 0.109mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(43.6mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.89 (d, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.45 (d, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.79-4.71 (m, 4H), 3.89-3.85 (dd, 2H), 3.59-3.56 (m, 17H), 3.49-3.43 (m, 14H), 3.28-3.23 (m, 5H), 3.14 (s, 7H), 3.09-3.04 (m, 9H), 1.42 (s, 4H)。MS (m/z): 1233.03 [M+H]+。
（実施例２４９）
N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13,1-ジイル))ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物249：N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13,1-ジイル))ビス(4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物249を、1,4-ジイソシアナトベンゼン (7.95mg, 0.0495mmol)およびN-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物82, 76.7mg, 0.099mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(39.6 mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 4H), 7.51 (s, 2H), 7.40 (d, 4H), 7.16 (s, 4H), 6.79 (s, 2H), 4.88-4.83 (m, 4H), 4.65-4.50 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 9H), 3.58-3.54 (m, 11H), 3.53-3.48 (m, 5H), 3.47-3.42 (m, 5H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 3.07 (t, 4H)。MS (m/z): 1253.04 [M+H]+。
（実施例２５０）
(SまたはR)-N,N'-(13-オキソ-3,6,9,17,20,23-ヘキサオキサ-12,14-ジアザペンタコサン-1,25-ジイル)ビス(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物250：(SまたはR)-N,N'-(13-オキソ-3,6,9,17,20,23-ヘキサオキサ-12,14-ジアザペンタコサン-1,25-ジイル)ビス(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物250を、(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体225.2, 75 mg, 0.0968mmol)を用いて、実施例232に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(26.0 mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.45 (d, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.79-4.72 (m, 5H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 17H), 3.49-3.43 (m, 15H), 3.24-3.22 (m, 6H), 3.12 (s. 6H), 3.08 (t, 4H)。MS (m/z): 1118.96 [M+H]+。
（実施例２５１）
(SまたはR)-N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,14,19,21-テトラアザドトリアコンタン-1,32-ジイル)ビス(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物251：(SまたはR)-N,N'-(13,20-ジオキソ-3,6,9,24,27,30-ヘキサオキサ-12,14,19,21-テトラアザドトリアコンタン-1,32-ジイル)ビス(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物251を、(SまたはR)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体225.2, 88.1mg, 0.114mmol)および1,4-ジイソシアナトブタン(7.9mg, 0.0569mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(56.1mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.45 (d, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 4H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 17H), 3.50-3.43 (m, 14H), 3.26-3.23 (m, 6H), 3.14 (s, 7H), 3.09-3.04 (m, 10H), 1.48 (s, 4H)。MS (m/z): 1233.01 [M+H]+。
（実施例２５２）
(SまたはR)-N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13,1-ジイル))ビス(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド)
Figure 0005805802
化合物252：(SまたはR)-N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザネジイル))ビス(1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13,1-ジイル))ビス(4-((SまたはR)-6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド): 化合物252を、(S)-N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-4-(6,8-ジクロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体225.2, 45.2mg, 0.0584mmol)および1,4-ジイソシアナトベンゼン(4.7 mg, 0.0292 mmol)を用いて、実施例208に概略された手順に従って調製した。分取HPLCにより精製したところ、TFA塩として表題の化合物(20.7 mg)が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 4H), 7.51 (s, 2H), 7.39 (d, 4H), 7.16 (s, 4H), 6.79 (s, 2H), 4.72-4.61 (m, 4H), 4.46-3.99 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 33H), 3.35-3.33 (m, 5H), 3.09-3.06 (m, 13H)。MS (m/z): 1252.95 [M+H]+。
位相幾何学的極性表面積データ
本開示中の代表的な化合物に関する位相幾何学的極性表面積(tPSA)値を、以下の表7に示す。tPSA値は、Ertlら、Journal of Medicinal Chemistry, 43:3714-3717 (2000)の方法を用いて算出した。
Figure 0005805802
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薬理学的データ
1. 薬理試験例1
NHE-3活性の細胞に基づくアッセイ：ラットNHE-3媒介性Na+依存的H+アンチポートを、元々はTsien (Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. (1984) 81(23): 7436-7440)により報告されたpH感受性染料方法の改変を用いて測定した。フクロネズミ腎臓(OK)細胞をATCCから取得し、その説明書を通じて増殖させた。ラットNHE-3遺伝子を、エレクトロポレーションを介してOK細胞中に導入し、96穴プレート中に播種し、一晩増殖させた。培地をウェルから吸引し、細胞をNaCl-HEPESバッファー(100 mM NaCl、50 mM HEPES、10 mMグルコース、5mM KCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、pH 7.4)で2回洗浄した後、5μM BCECF-AM(Invitrogen)を含むNH4Cl-HEPESバッファー(20 mM NH4Cl、80 mM NaCl、50 mM HEPES、5 mM KCl、2mM CaCl2、1 mM MgCl2、pH 7.4)と共に室温で30分間インキュベートした。細胞を、アンモニウムを含まない、Na+を含まないHEPES(100 mMコリン、50 mM HEPES、10 mMグルコース、5 mM KCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、pH 7.4)で2回洗浄し、室温で10分間、同じバッファー中でインキュベートして、細胞内pHを低下させた。中性の細胞内pHのNHE-3を介する回復を、5μMのエチルイソプロピルアミロリド(EIPA、NHE-3を阻害しないNHE-1活性の選択的アンタゴニスト)および0〜30μMの試験化合物をNa-HEPESバッファーの添加により開始させ、pH非感受性BCECF蛍光(λex439 nm、λem538 nm)に対して正規化されたBCECF蛍光(λex505 nm、λem 538 nm)中でのpH感受性変化をモニターした。初期速度を3〜6回の反復の平均としてプロットし、pIC50値をGraphPad Prismを用いて見積もった。上記に例示された化合物例の多くの阻害データを、以下の表8に示す。
Figure 0005805802
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1pIC50はIC50値の負の対数である(1μmのIC50値は6.0のpIC50値に対応する)。
2. 薬理試験例2
平行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)：このモデルは、人工脂質膜を作るレシチン／リン脂質の混合物でコーティングされた疎水性フィルター材料からなる。BD Gentest PAMPA 96穴プレート(カタログ番号353015)を、室温で1時間温める。輸送バッファー(HBSS pH 7.4中の10 mM HEPES)中の20μM対照化合物(10 mMアテノロール、ラニチジン、ラベタロール、およびプロプラノロールのプール混合物)1 mLを、輸送バッファー中の20μM試験化合物1 mLと共に調製する。PAMPAプレートを分離し、0.3 mLの化合物を、頂端側(下／供与プレート＝「AP」)に対して2回添加し、2 mLのバッファーを基底外側チャンバー(上／受容プレート＝「BL」)に入れる。BLプレートをAPプレート上に置き、37℃インキュベーター中で3時間インキュベートする。その時点で、サンプルを両プレートから除去し、LC/MSを用いて化合物濃度について分析する。「Pc」(有効透過性)値を、以下の式を用いて算出する：
Pe = (-ln[1-CA(t)/Ceq])/[A*(1/VD+1/VA)*t
(式中、
CA＝受容ウェル中の濃度、CD＝供与ウェル中の濃度
VD＝供与ウェル容量(mL)、VA＝受容ウェル容量(mL)
A＝フィルター面積＝0.3 cm2、t＝輸送時間(秒)
Ceq＝平衡濃度＝[CD(t)*VD+CA(t)*VA]/(VD+VA)
Peはcm/sec x 10-6の単位で報告する)。
PAMPA試験に由来する結果を、表9に示す。
Figure 0005805802
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tPSA値の増加は、典型的にはより低い透過性と関連する。図1は、例示的化合物のtPSAと透過性との関係(Papp、PAMPAアッセイにおいて測定される)を例示する。より高いtPSA値を有する化合物は、より低い透過性に向かう傾向がある。
3. 薬理試験例3
薬力学モデル：腸区画の液体含量に対する試験化合物の効果：正常なメスのSprague Dawleyラット、7週齢を、少なくとも2日間、順応させた。実験を通して、動物をその場で給餌した。5匹のラットの群に、10 mg/kgの用量をもたらす濃度に調整した、陰性対照化合物または試験化合物を含む1.5 mLの水を強制経口投与した。投与の6時間後、ラットをイソフルオランで安楽死させた。盲腸および結腸を連結した後、取り出した。生理食塩水中で手短に洗浄し、パットで乾燥させた後、断片の重量を計測した。次いで、断片を開き、内容物を回収し、重量を計測した。次いで、回収された内容物を乾燥させ、再度重量を計測した。水分含量(％)を、100 x ((Ww-Wd)/Ww)(式中、Wwは湿った内容物の重量であり、Wdは乾燥後の内容物の重量である)として報告した。群間の差異を、Bonferroni post検定を用いる一元配置分散分析により評価する。例を図2Aおよび2Bに示す(ここで、ラットに10 mg/kgの化合物(例もしくは対照)を経口投与した後、6時間後に盲腸および結腸の内容物を取り出し、重量を計測し、乾燥し、内容物中の水分(％)を決定した：ANOVA分析における対照と比較して、*、P<0.05および***、P<0.01)。
4. 薬理試験例4
化合物C max およびAUCの決定：Sprague-Dawleyラットに、試験品(2.5 mg/kg)を強制経口投与し、0.5、1、2および4時間で血清を回収した。血清サンプルを、アセトニトリルで処理し、沈降したタンパク質を遠心分離により除去し、上清をLC/MS/MSにより分析し、標準曲線に対して比較して、化合物濃度を決定した。表10は、選択された例示化合物の薬物動態プロファイリングに由来するデータを例示する。全ての化合物を、示された用量で経口投与し、薬物動態パラメーターを本文に記載されたように決定した。
Figure 0005805802
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5. 薬理試験例5
Na/H 2 O貯留に関する疾患モデル：CRF/ESRDモデルにおけるNHE-3阻害化合物の評価：腎亜全摘出(5/6)したオスのSprague-Dawleyラット(7週齢、手術時に175〜200 gの体重)を、Charles River Laboratoriesから購入する。動物を7日間順応させ、実験の進行前に無作為に群化する(乱数表を用いる)。順応の間に、全ての動物に基本食HD8728CMを給餌する。順応期間およびサンプル回収間の時間に、ラットを保持ケージ(2匹／ケージ)中で飼育する。サンプル回収の日に、ラットを代謝ケージに移す。餌と水をその場で提供する。
腎亜(5/6)全摘出(Nx)後、腎摘出後2週間での、3.5 mg/kg体重の用量のアドリアマイシン(ADR)の静脈内(IV)注射により、ラットにおいて慢性腎不全を誘導する。次いで、動物を、1群あたり10匹のラットを含む対照群と治療群とに無作為化する。非治療群のラットには基本食を給餌し、治療群のラットには様々な用量のNHE-3阻害剤／体液保持ポリマーを補給した同じ食餌を給餌する。全ての群を28日間維持する。
血清サンプルを、ADR治療後(-1)日目(ADR注射の1日前)、14日目および28日目に回収する。24時間の尿および糞便サンプルを、ADR治療後(-1)日目、14日目および28日目に回収し、後の分析のために-20℃で保存する。体重、食餌および水分の消費を、尿の回収と同じ時点で測定する。血清および尿の化学(Na、K、Ca、Cl)を、ACE臨床化学系(ALFA WASSER MANN Diagnostic Technologies, LLC)を用いて決定する。糞便中への電解質(Na、K、Ca、Cl)の排出を、ICにより決定する。また、体液平衡を、糞便の水分量と尿量の合計により差し引いた液体摂取(飲料水中)の量を介して決定する。組織(心臓、腎臓および小腸)を、後の組織学的分析のために実験の終わりに収穫する。サードスペース(胸膜液と腹水)の体液滞留を、以下のように半定量的にスコア化する：グレード0、体液滞留なし；グレード1、微量の体液；グレード2、明らかな量の体液；グレード3、両空洞が体液でいっぱいである；グレード4、一度両空洞が開いたら体液が溢出する。体液滞留の各スコアを確認し、2人の調査者によって合意させる。
NHE-3阻害剤／液体保持ポリマーで治療した動物は、非治療群と比較した血清アルドステロンの低下、24時間尿量の減少および尿中K排出の減少、ならびに尿中Na排出の増加を示す。治療された動物はまた、対照群と比較して、糞便のNaおよび体液排出を増加させた。1日あたり4 gの正の体液平衡を示す非治療ラットと比較して、NHE-3阻害剤／液体保持ポリマーで治療された動物は、1日あたり5 gの体液喪失を示す。
CRFラット中でのNHE-3阻害剤／液体保持ポリマーの処理は、非治療群と比較した、心臓、腎臓および小腸組織における浮腫の減少、心臓における肥大の減少、サードスペースでの体液滞留の減少、ならびに実験の終わりでの体重の減少と関連する。
6. 薬理試験例6
Na/H2O貯留に関する疾患モデル：鬱血性心不全モデルにおけるNHE-3阻害化合物の評価：通常食をその場で給餌し、飲料水中の10％エタノールをその場で給餌し、7日間、日用量6.3 mgの酢酸コバルトを強制摂取させたオスのSprague Dawleyラット、7〜8週齢に対して、CHFを導入する。次いで、CHFラットに日用量4 mgのフロセミドを5日間強制摂取させ、フロセミド利尿効果に対する耐性を誘導する。次いで、ラットを2群、すなわち、対照群と治療群とに無作為に分割し、治療群にはNHE-3阻害剤／液体保持ポリマーを7日間投与する。治療後0日目および7日目に、血清アルドステロンレベル、尿量、尿中NaおよびK排出を測定する。また、体液平衡を、糞便中の体液量と尿量の合計により差し引いた液体摂取(飲料水中)の量を介して決定する。
NHE-3阻害剤／液体保持ポリマーで治療された動物は、対照群と比較して、血清アルドステロンレベルの低下、24時間尿量および尿中K排出の減少、ならびに尿中Na排出の増加を示した。NHE-3阻害剤／液体保持ポリマーで治療された動物は、例えば、糞便中へのNaおよび体液の排出の増加を示した。例えば、1日あたり4 gの正の体液平衡を示す、非治療ラットと比較して、治療された動物は、1日あたり5 gの体液喪失を示す。
7. 薬理試験例7
Na/H2O貯留に関する疾患モデル：高血圧モデルにおけるNHE-3阻害化合物の評価：オスのDah1塩感受性ラットを、Harlan Tekladから取得する。順応後、動物を無作為に群化し、8％NaCl±NHE-3阻害剤／液体保持ポリマーを含む食餌を7日間給餌する。治療後0日目および7日目に、収縮期BP、血清アルドステロンレベル、尿量、尿中NaおよびK排出を測定する。また、体液平衡を、糞便中の体液量と尿量の合計により差し引いた液体摂取(飲料水中)の量を介して決定する。
NHE-3阻害剤／液体保持ポリマーで治療された動物は、非治療群と比較して、収縮期BP、血清アルドステロンレベル、24時間尿量および尿中K排出の減少、ならびに尿中Na排出の増加を示す。また、NHE-3阻害剤／液体保持ポリマーで治療された動物は、糞便中への体液排出の増加を示す。1日あたり4 gの正の体液平衡を示す非治療ラットと比較して、NHE-3阻害剤／体液保持ポリマーで治療された動物は、1日あたり2 gの体液喪失を示す。
8. 薬理試験例8
結腸組織に対するNa輸送阻害試験：ラットの安楽死および放血の直後に、全遠位結腸を除去し、氷冷等張性生理食塩水中で洗浄し、鈍的切開を用いて漿膜筋層を部分剥離する。組織平板を、0.64 cm2の露出組織面積を有する改変Ussingチャンバーに入れる。22Na+ (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA)の経上皮流動を、37℃で10 mlの緩衝化生理食塩水(pH 7.4)により両側で浴化し、95％O2-5％CO2で気泡化することにより算出した結腸組織にわたって測定する。標準生理食塩水は、以下の溶質を含む(mmol/lで)：139.4 Na+、5.4 K、1.2 Mg2+、123.2 Cl-、21.0 HCO3 -、1.2 Ca2+、0.6 H2PO4 -、2.4 HPO2-、および10 グルコース。正味の流動の規模および方向(Jnet Na)を、短絡条件下で、45分の対照期間(Per I)に15分間隔で測定された、2つの一方向流動(粘膜から漿膜、Jms Naと、漿膜から粘膜、Jsm Na)の差異として算出する。いくつかのシリーズにおいては、Per I、次いで、2回目の45分の流動期間(Per II)を用いて、NHE阻害剤の急性効果を決定する。
9. 薬理試験例9
薬力学モデル：ラット糞便の稠度および形態に対する試験化合物およびFAPの効果：正常ラットに、上昇用量でその食餌中に混合されたNHE-3阻害化合物、および必要に応じて、液体吸収もしくは保持ポリマーを投与する。蒸留水は自由に利用可能である。モニターされる臨床データは、体重、食餌摂取、水分摂取、糞便および尿の出量である。尿中Na、Kおよびクレアチニンを、臨床分析装置(VetAce; Alfa Wassermann Diagnostic Technologies, LLC, West Caldwell, NJ)により測定する。各薬剤またはビヒクルの投与後24時間以内に排泄された糞便の稠度を、以下のように報告する：糞便が形成されない場合、すなわち、泥っぽいか、または水っぽい場合、これを下痢と判定し、下痢の割合(％)を、試験した数に対する、非形成糞便を産生する動物の数の比率として報告する。全ての糞便を、各排泄の直後に回収し、各動物のために調製された蓋付き容器中に入れて、糞便が乾燥するのを防ぐ。各薬剤の活性の期間を調査するために、それぞれ8時間にわたって回収された糞便を、湿重量を測定した後、換気したオーブン中、70℃で8時間以上乾燥させる。糞便の液体含量を、糞便の湿重量と乾燥重量の差異から算出する。糞便のNaおよびKを、糞便標本の酸による消化後にイオンクロマトグラフィー(Dionex)により分析する。
10. 薬理試験例10
CKDラットに対する試験化合物とFAPの効果：オスのSprague-Dawleyラット(275〜300 g；Harlan, Indianapolis, IN)を使用し、それらはいつでも水およびPurinaラット用餌5001に自由に接近できる。5/6の腎摘出術を実施して、外科切除CRFモデルを作製し、この手順後に6週間、治療試験を実施する。1つの対照群においては、CRFラットをPurinaラット餌に接近させる；治療群においては、CRFラットを、品目、すなわち、NHE-3阻害化合物および必要に応じて、液体吸収または液体保持ポリマーと混合したPurinaラット餌に接近させる。治療期間は30日である。尾血圧計(Harvard Apparatus, South Natick, MA)を用いて、収縮期血圧を全ての動物においてモニターする。全てのラットをペントバルビタールの腹腔内注射(150 mg/kg体重)により安楽死させ、血清Na+(Roche Hitachi Modular P800化合物分析装置；Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)およびクレアチニン決定(キット555A；Sigma Chemical, St. Louis, MO)のために心穿刺により血液を採取する。また、安楽死の直前の24時間にわたって回収された尿標本中で、ナトリウムおよびクレアチニンを決定する。
11. 薬理試験例11
哺乳マウスにおける腸液滞留に対する試験化合物の効果：Institute of Cancer Research/Harlan Sprague-Dawley (ICR-HSD)哺乳マウス、2〜4日齢(2.1±1.0 g)に、0.1 mLの試験溶液(ビヒクル(1 mmol/L HEPES)またはビヒクル中に溶解したNHE阻害剤)を経口投与する。投与後、マウスを室温で3時間維持した後、殺傷し、腸重量および体重を測定し、残存体重に対する腸重量の比を算出する。0.0875の比は、1マウス単位の活性であり、腸における有意な体液滞留を示唆する。
12. 薬理試験例12
水分吸収能力の決定：この試験は、50 g/cm2または5 kPaの圧力に対して0.9％の生理食塩溶液を吸収するポリマーの能力を測定するために設計されたものである。超吸収体を、底地としてスクリーン布を有するプラスチックシリンダーに入れる。所望の圧力を与える重量を、上に置く。次いで、シリンダー配置を液体供給源上に置く。超吸収体を1時間浸し、吸収能力をg/gで決定する。
この試験原理は、European Disposables And Nonwovens Association (EDANA) standard EDANA ERT 442 - Gravimetric Determination of Absorption under Pressure or Absorbency Under Load (AUL)、または内容全体があらゆる関連し、一貫した目的で参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第5,601,542号の12段目に見出されるAUL試験に記載されている。これらの2つの方法のいずれかを用いるか、または以下に記載の単純化された方法を用いることができる。
装備：
・底部に接着された鋼鉄製またはナイロン製のスクリーン布を有するプラスチックシリンダー。この布は36μmの、またはどんな場合でも、最も小さい試験粒子よりも小さいメッシュ開口部(「400メッシュ」と呼ぶ)を有してもよい。シリンダーは、25.4 mmの内径、および40 mmの高さを有してもよい。EDANA標準ERT 442 - Gravimetric Determination of Absorption under Pressure中の装置などの、より大きいシリンダーを用いてもよい。
・シリンダーの内径よりもわずかに小さい直径を有するプラスチック製ピストンまたはスペーサーディスク。25.4 mmの内径を有するカップについては、ディスクは25.2 mmの幅、8 mmの高さ、および約4.4 gの重量であってよい。
・超吸収体に対して50 g/cm2の圧力をかける重量(ピストンと共に)。25.4 mm内径のシリンダー(＝5.067 cm2)および4.4 gのピストンについては、重量は249 gであるべきである。
・ガラス製またはセラミック製フィルタープレート(多孔率＝0)。このプレートは少なくとも5 mmの高さであり、それはシリンダーよりも大きい直径を有する。
・シリンダーよりも大きい直径を有する濾紙。25μm未満の孔径。
・ペトリ皿またはトレイ。
・0.9％NaCl溶液。
手順：
・ガラス製フィルタープレートをペトリ皿に置き、上に濾紙を載せる。
・ペトリ皿のフィルタープレートの端部まで0.9％NaCl溶液を充填する。
・シリンダーのスクリーン布上で0.032 g/cm2の被覆に対応する超吸収体サンプルの重量を計測する(＝25.4 mmの内径を有するシリンダーについては0.16 g)。サンプルの正確な重量を記録する(A)。サンプルをスクリーン布上に注意深く分配する。
・分配されたサンプルの上部にプラスチック製ピストンを置き、シリンダー集合体の重量を計測する(B)。次いで、ピストンに重量をかける。
・集合体を濾紙上に置き、超吸収体を60分間浸す。
・重量を取り除き、膨張した超吸収体を含む集合体の重量を計測する(C)。
・式：C-Bに従ってAUL(g/g)を算出する。
13. 薬理試験例13
薬力学モデル：糞便中水分含量に対する試験化合物の効果：体重175〜200 g、7〜8週齢の正常なメスのSprague Dawleyラット(Charles-River laboratories international, Hollister, CA)を、実験に進む前に少なくとも3日間順応させた。実験を通して、動物に自由に食餌(Harlan Teklad 2018c)と水を供給した。動物を、1群あたり6匹のラットに無作為に群化した。
10 ml/kgの容量中、3 mg/kgで試験化合物を経口投与することにより、実験を開始した。対照群に由来するラットに同じ容量のビヒクル(水)を強制摂取させた。投与後、ラットを16時間(一晩)、代謝ケージに入れた。食餌および水の消費をモニターした。16時間後、糞便および尿を採取した。糞便中水分の割合(％)を、乾燥の前後で糞便サンプルの重量を計測することにより測定した。
糞便中水分含量(％)の代表的なデータを、表11に示す(データを、データ点あたり6匹の動物の平均として表す)。対照群と治療群との差異を、Dunnett post検定を用いる一元配置分散分析により評価した。p<0.05である場合、結果は有意である。
Figure 0005805802
14. 薬理試験例14
薬力学モデル：尿中ナトリウムレベルに対する試験化合物の効果：腸からのナトリウムの吸収の減少は、尿中のナトリウムレベルの低下を反映すると予想される。これを試験するために、試験例13に記載のプロトコルを反復したが、糞便に加えて尿を採取した。尿中ナトリウムレベルを、イオンクロマトグラフィー(IC)により分析し、尿中に排出されるナトリウム量を、食餌消費を測定することによりナトリウム取込みの変化について補正した。さらに、試験化合物をいくつかの用量レベルで投与して、用量応答関係を証明した。実施例201、244および260に関する図3Aおよび3Bに示されるように、ラットが約半分のナトリウムを排出する場合、それらは尿中で消費され、大量のNHE-3阻害剤で治療したマウスにおいては、尿中に排出されるナトリウム量は有意かつ用量依存的に減少する。
15. 薬理試験例15
薬力学モデル：糞便中水分含量に対する試験化合物の用量依存的効果：ラットを、試験例13に記載のように糞便中水分含量についてモニターし、試験化合物をいくつかの用量レベルで投与して、用量応答関係を証明した。図4に示されるように、試験した大量のNHE-3阻害剤(すなわち、実施例87)で治療したラットにおいては、糞便中水分含量は有意かつ用量依存的に増加した。
16. 薬理試験例16
薬力学モデル：食餌への液体吸収ポリマーの添加：ラットを、試験例13に記載のように糞便中水分含量についてモニターし、1％のオオバコを添加した食餌を供給した第2群を加えた。糞便中水分および尿中ナトリウムに加えて、糞便の形態を、1〜5のスケール(1は通常のペレットであり、3は柔らかく、形成されないペレットを示し、5は水っぽい糞便を示す)でモニターした。図5A、5Bおよび5Cに示されるように、食餌にオオバコを補給することにより、糞便形態のわずかな低下が得られたが、糞便中の水分含量を増加させるか、または尿中ナトリウムを減少させる試験化合物(すなわち、実施例224)の能力には影響しなかった。
17. 薬理試験例17
薬力学モデル：メスのwistarラットにおける急性ストレス誘導性内臓過敏に対する試験化合物の効果：体重220〜250 gであるメスのWistarラットを、筋電図のために準備した。動物を麻酔し、3対のニクロム線電極を、正中線から3 cm横の横紋筋中に左右対称に埋め込んだ。電極の自由末端を首の後ろに露出させ、皮膚に付着させたガラス管により保護した。筋電図記録(EMG)を、手術後5日目に開始した。腹部横紋筋の電気的活動を、低周波数シグナル(3 Hz未満)を排除するために短時間定数(0.03秒)を用いる筋電図装置(Mini VIII; Alvar, Paris, France)を用いて記録した。
部分拘束ストレス(PRS)、比較的軽度のストレスを、以下のように実施した。簡単に述べると、動物をエチルエーテルで軽く麻酔し、そのフリーホルダー、上腕および胸幹を、拘束するための紙テープの拘束具中で包んだが、その身体の動きを防止せず、そのホームケージに2時間入れた。対照偽ストレス動物を、包まずに麻酔した。PRSを10:00〜12:00 AMに行った。
結腸直腸拡張(CRD)を以下のように達成した：ラットをプラスチックトンネルに入れ、任意のCRDの前に3日連続(3時間／日)で毎日、運動または逃走しないようにした。拡張に用いたバルーンは長さ4 cmであり、肛門から1 cmの直腸に挿入し、尾部で固定したラテックスコンドームから作製した。バロスタットに接続したバルーンを、15 mmHg段階で0、15、45および60 mmHgまで進行させて膨張させ、膨張の各段階を5分間継続した。CRDを、PRS誘導性内臓過敏±試験化合物またはビヒクルの尺度としてT + 2時間15分で実施した。ストレス誘導性内臓過敏に対する試験化合物の抗侵害受容効果を決定するために、8匹のメスのラットの6群においてCRDの1時間前に試験化合物を投与した。試験した各パラメーター(直腸拡張の間のそれぞれ5分間の腹部収縮の回数)について、データを平均±SEMとして表す。様々な治療間の比較を、分散分析(ANOVA)、次いで、Dunnett post検定を用いて実施した。統計学的有意性の基準は、p<0.05である。
図6は、10 mg/kgで経口投与された実施例224に例示された化合物を用いるこの試験の結果を示し、また、45および60 mmHgでの、ラットにおけるNHE-3の阻害は、驚くべきことに拡張に対する内臓過敏を減少させることを示す(p<0.05)。
18. 薬理試験例18
薬力学モデル：糞便中ナトリウムレベルに対する試験化合物の効果：腸からのナトリウムの吸収の減少は、糞便中のナトリウムレベルの増加を反映すると予想される。これを試験するために、試験例13に記載のプロトコルを繰り返した。水分含量を決定するために糞便を乾燥させた後、乾燥し、粉砕した糞便に50 mg/mLの濃度で1M HClを添加し、回転装置上で5日間、室温で抽出した。ナトリウム含量をイオンクロマトグラフィー(IC)により分析した。実施例224に関する図7Aおよび7Bに示されるように、NHE-3阻害剤で治療したラットにおいては、糞便中に排出されたナトリウム量は有意であった(t検定によりp>0.05)。
19. 薬理試験例19
糞便中に残存する化合物の決定：Sprague-Dawleyラットに、試験品を強制経口投与した。糞便が固体のまま残存し、採取にとって実用的であるように、低用量の化合物(0.1 mg/kg)を選択した。実施例202と203の両方について、3匹のラットに投与し、化合物の投与後、ラットを72時間、代謝ケージに入れた。72時間後、糞便サンプルを回収し、48時間乾燥させた。乾燥した糞便サンプルを粉末形態にまで粉砕し、各ラットにつき、50 mgのサンプルの10回の反復物をアセトニトリルで抽出した。不溶性物質を遠心分離により除去し、上清をLC/MS/MSにより分析し、標準曲線に対して比較して化合物濃度を決定した。実際に投与された化合物量を、投与溶液のLC/MS/MS分析により決定した。72時間の糞便サンプル中に存在する化合物の総量を、投与した化合物の総量と比較し、回収された総用量の割合として報告する。表12に示されるその結果は、72時間の糞便サンプル中の実施例202および203のほぼ定量的な回収を示す。
Figure 0005805802
本明細書で言及される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許刊行物は、その全体が本開示と矛盾しない程度で、参照により本明細書に組入れられるものとする。
前記から、本発明の特定の実施形態を、例示目的で本明細書に記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変を行うことができることが理解されるであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は制限されない。
[１] (i)非塩形態で少なくとも約200Å 2 のtPSAおよび少なくとも約710ダルトンの分子量；または、
(ii)少なくとも約270Å 2 のtPSA、
を有する化合物であって、それを必要とする患者への投与の際に、消化管中のナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するために消化管において実質的に活性である、前記化合物。
[２] 前記化合物が少なくとも約500 Daの分子量を有する、１に記載の化合物。
[３] 前記化合物が少なくとも約1000 Daの分子量を有する、１または２に記載の化合物。
[４] 前記化合物が少なくとも約2500 Daの分子量を有する、１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
[５] 前記化合物が少なくとも約5000 Daの分子量を有する、１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
[６] 前記化合物が少なくとも約250Å 2 のtPSAを有する、１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
[７] 前記化合物が少なくとも約270Å 2 のtPSAを有する、１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
[８] 前記化合物が少なくとも約300Å 2 のtPSAを有する、１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
[９] 前記化合物が少なくとも約350Å 2 のtPSAを有する、１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
[１０] 前記化合物が少なくとも約400Å 2 のtPSAを有する、１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
[１１] 前記化合物が少なくとも約500Å 2 のtPSAを有する、１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
[１２] 前記化合物が、NHE-3、NHE-2、NHE-8、またはその組合せにより媒介されるナトリウムイオンおよび水素イオンのアンチポートを阻害するために消化管上皮の頂端側で実質的に活性である、１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
[１３] 前記化合物が、実質的に全身的に生体利用不可能であり、および／または消化管上皮に対して実質的に不透過性である、１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
[１４] 前記化合物が、下部消化管において実質的に活性である、１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
[１５] 前記化合物が、(i)約5より大きいNHおよび／もしくはOHおよび／もしくは他の潜在的な水素結合供与部分の総数；(ii)約10より大きいO原子および／もしくはN原子および／もしくは他の潜在的な水素結合受容部分の総数；ならびに／または(iii)約10 5 より大きいか、もしくは約10未満のMoriguchi分配係数を有する、１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
[１６] 前記化合物が、約100 x 10 -6 cm/s未満、または約10 x 10 -6 cm/s未満、または約1 x 10 -6 cm/s未満、または約0.1 x 10 -6 cm/s未満の透過係数P app を有する、１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
[１７] 前記化合物が、消化管または消化管内腔に実質的に局在化する、１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
[１８] 前記化合物がNHEを不可逆的に阻害する、１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
[１９] 前記化合物が、実質的に永続的な阻害作用を提供することができ、前記化合物を1日1回経口投与する、１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
[２０] 前記化合物が消化管中で生理的条件下で実質的に安定である、１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
[２１] 前記化合物が消化管微生物叢に関して不活性である、１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
[２２] 前記化合物が消化管の下方部分に送達されるように設計される、１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
[２３] 前記化合物が十二指腸を通過して消化管の下方部分に送達されるように設計される、１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
[２４] 糞便中水分含量の少なくとも10％の増加をもたらす用量で投与した場合、前記化合物がNHE-3に関するIC 50 未満である、IC 50 の約10倍未満である、またはIC 50 の約100倍未満であるC max を有する、１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
[２５] それを必要とする患者に前記化合物を投与した際に、該化合物が、該化合物のNHE阻害濃度IC 50 より低い、C max と定義される血清中で検出される最大濃度を示す、１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
[２６] それを必要とする患者に前記化合物を投与した際に、投与された化合物量の約80％以上、約90％以上または約95％以上が患者の糞便中に存在する、１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
[２７] 前記化合物が、式(I)または(IX)：
[化１]
Figure 0005805802
[式中、
NHEは、(i)ヘテロ原子含有部分、および(ii)環式もしくは複素環式足場またはそれに直接的もしくは間接的に結合した支持部分を含むNHE阻害小分子であって、ヘテロ原子含有部分が、足場もしくは支持部分と融合して融合二環式構造を形成してもよい、置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され；ならびに
Zは、NHE阻害小分子への結合のためにその上に少なくとも1個の部位を有する部分であり、得られるNHE-Z分子が、それを実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にする全体的な物理化学特性を有し；ならびに
Eは、1以上の値を有する整数である]
の構造を有する、１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
[２８] NHE-Z分子中の自由回転可能な結合の総数が少なくとも約10である、２７に記載の化合物。
[２９] NHE-Z分子中の水素結合供与体の総数が少なくとも約5である、２７または２８に記載の化合物。
[３０] NHE-Z分子中の水素結合受容体の総数が少なくとも約10である、２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
[３１] NHE-Z分子中の水素結合供与体および水素結合受容体の総数が少なくとも約10である、２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
[３２] NHE-Z阻害化合物のLog Pが少なくとも約5である、２７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
[３３] NHE-Z阻害化合物のlog Pが約1未満、または約0未満である、２７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
[３４] 前記足場が5員もしくは6員の環式または複素環式部分である、２７〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
[３５] 前記足場が芳香族である、３４に記載の化合物。
[３６] NHE阻害小分子の足場が、部分Zに結合し、前記化合物が、式(II)：
[化２]
Figure 0005805802
[式中、
Zは、1個以上のNHE阻害小分子への結合のためにその上に1個以上の部分を有するコアであり、得られるNHE-Z分子が、それを実質的に不透過性にするか、または実質的に全身的に生体利用不可能にする全体的な物理化学特性を有し；
Bは、NHE阻害小分子のヘテロ原子含有部分であり、足場部分と融合して融合二環式構造を形成してもよい置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され；
足場は、NHE阻害小分子の環式もしくは複素環式足場もしくは支持部分であり、ヘテロ原子含有部分Bに直接的または間接的に結合し、1個以上のさらなるヒドロカルビルまたはヘテロヒドロカルビル部分で置換されていてもよく；
Xは、Bと足場とを連結する、置換もしくは非置換ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル部分、および特に、置換もしくは非置換C 1-7 ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル、および置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の環式もしくは複素環式部分からなる群より選択される結合またはスペーサー部分であり；ならびに
DおよびEは、それぞれ独立に1以上の値を有する整数である]
の構造を有する、２７〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
[３７] 前記化合物が、オリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、さらにZが、直接的または連結部分Lを介して間接的に、複数のNHE阻害小分子に結合するためにその上に2個以上の部位を有するコア部分であり、前記化合物が、式(X)：
[化３]
Figure 0005805802
(式中、LはコアとNHE阻害小分子とを接続する結合またはリンカーであり、nは2以上の整数であり、さらにそれぞれのNHE阻害小分子は同じか、または互いに異なっていてもよい)
の構造を有する、２７〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
[３８] NHE阻害小分子が、式(IV)：
[化４]
Figure 0005805802
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 5 およびR 9 は各々、H、ハロゲン、-NR 7 (CO)R 8 、-(CO)NR 7 R 8 、-SO 2 -NR 7 R 8 、-NR 7 SO 2 R 8 、-NR 7 R 8 、-OR 7 、-SR 7 、-O(CO)NR 7 R 8 、-NR 7 (CO)OR 8 、および-NR 7 SO 2 NR 8 (式中、R 7 およびR 8 は、HまたはNHE阻害小分子をLに連結する結合から独立に選択されるが、但し少なくとも一方はNHE阻害小分子をLに連結する結合である)から独立に選択され；
R 4 は、H、C 1 -C 7 アルキル、またはNHE阻害小分子をLに連結する結合から選択され；
R 6 は、存在しないか、またはHおよびC 1 -C 7 アルキルから選択され；ならびに
Ar1およびAr2は独立に、芳香環またはヘテロ芳香環である]
の構造またはその立体異性体、プロドラッグもしくは製薬上許容し得る塩を有する、３７に記載の化合物。
[３９] NHE阻害小分子が、下記構造：
[化５]
Figure 0005805802
[式中、
R 1 、R 2 およびR 3 は各々、H、ハロゲン、-NR 7 (CO)R 8 、-(CO)NR 7 R 8 、-SO 2 -NR 7 R 8 、-NR 7 SO 2 R 8 、-NR 7 R 8 、-OR 7 、-SR 7 、-O(CO)NR 7 R 8 、-NR 7 (CO)OR 8 、および-NR 7 SO 2 NR 8 (式中、R 7 およびR 8 は、HまたはNHE阻害小分子をLに連結する結合から独立に選択されるが、但し少なくとも一方はNHE阻害小分子をLに連結する結合である)から独立に選択される]
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは製薬上許容し得る塩を有する、３８に記載の化合物。
[４０] NHE阻害小分子が、下記構造：
[化６]
Figure 0005805802
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは製薬上許容し得る塩のうちの1つを有する、３９に記載の化合物。
[４１] Lがポリアルキレングリコールリンカーである、３７〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
[４２]
Lがポリエチレングリコールリンカーである、３７〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
[４３] nが2である、３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
[４４] コアが下記構造：
[化７]
Figure 0005805802
[式中、
Xは、結合、-O-、-NH-、-S-、C 1-6 アルキレン、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-SO 2 NH-、および-NHSO 2 -からなる群より選択され；
Yは、結合、置換されていてもよいC 1-8 アルキレン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、-(CH 2 ) 1-6 O(CH 2 ) 1-6 -および-(CH 2 ) 1-6 NY 1 (CH 2 ) 1-6 -からなる群より選択され；ならびに
Y 1 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される]
を有する、３７〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
[４５] コアが、
[化８]
Figure 0005805802
Figure 0005805802
からなる群より選択される、３７〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
[４６] 前記化合物がオリゴマーであり、Zが、同じか、または異なっていてもよい2個以上のNHE阻害小分子を一緒に連結する連結部分Lであり、ならびに前記化合物が、式(XI)：
[化９]
Figure 0005805802
(式中、Lは一方のNHE阻害小分子を他方に接続する結合またはリンカーであり、mは0または1以上の整数である)
の構造を有する、２７〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
[４７] 前記化合物がオリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、Zが、複数のNHE阻害分子に結合した反復単位と呼ばれる骨格であり、ならびに前記化合物が式(XIIB)：
[化１０]
Figure 0005805802
(式中、Lは結合または連結部分であり、NHEはNHE阻害小分子であり、およびnは0でない整数である)
の構造を有する、２７〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
[４８] １〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、製薬上許容し得る塩もしくはプロドラッグと、製薬上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
[４９]
液体吸収ポリマーをさらに含む、４８に記載の医薬組成物。
[５０] 液体吸収ポリマーを結腸に直接送達される、４９に記載の医薬組成物。
[５１] 液体吸収ポリマーが、約5 kPaの静圧下で、ポリマー1 gあたり少なくとも約15 gの等張液の液体吸収性を有する、４９または５０に記載の医薬組成物。
[５２] 液体吸収ポリマーが、約10 kPaの静圧下で、ポリマー1 gあたり少なくとも約15 gの等張液の液体吸収性を有する、４９〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[５３] 液体吸収ポリマーが、少なくとも約10 g/gの液体吸収性を特徴とする、４９〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[５４] 液体吸収ポリマーが、少なくとも約15 g/gの液体吸収性を特徴とする、４９〜５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[５５] 液体吸収ポリマーが超吸収体である、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[５６] 液体吸収ポリマーが架橋した、部分的に中和された高分子電解質ヒドロゲルである、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[５７] 液体吸収ポリマーが架橋ポリアクリレートである、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[５８] 液体吸収ポリマーが高分子電解質である、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[５９] 液体吸収ポリマーがカルシウムカルボフィルである、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６０] 液体吸収ポリマーが高内相乳化プロセスにより調製される、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６１] 液体吸収ポリマーが気泡である、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６２] 液体吸収ポリマーが、水中でのアクリルアミドまたはその誘導体、架橋剤およびフリーラジカル酸化還元開始系の水性フリーラジカル重合により調製される、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６３] 液体吸収ポリマーがヒドロゲルである、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６４] 液体吸収ポリマーがN-アルキルアクリルアミドである、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６５] 液体吸収ポリマーが超多孔性ゲルである、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６６] 液体吸収ポリマーが天然のものである、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６７] 液体吸収ポリマーが、キサンタン、グアー、ウェラン、ヘミセルロース、アルキル-セルロースヒドロ-アルキル-セルロース、カルボキシ-アルキル-セルロース、カラゲナン、デキストラン、ヒアルロン酸およびアガロースからなる群より選択される、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６８] 液体吸収ポリマーがオオバコである、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[６９] 液体吸収ポリマーが、キシロースおよびアラビノ-ルを含む多糖類である、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[７０] 液体吸収ポリマーが、キシロースおよびアラビノースを含み、キシロースとアラビノースの比率が重量で少なくとも約3：1である多糖類である、４９〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[７１] 別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む、４９〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
[７２] 前記組成物が、利尿剤、強心配糖体、ACE阻害剤、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、β遮断剤、α遮断剤、中枢性αアゴニスト、血管拡張剤、抗凝血剤、抗血小板剤、脂質低下剤、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト剤からなる群より選択される別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む、７１に記載の医薬組成物。
[７３] 利尿剤が、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、および浸透圧利尿剤からなる群より選択される、７２に記載の医薬組成物。
[７４] 前記組成物が、鎮痛ペプチドまたは鎮痛剤からなる群より選択される別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む、７１に記載の医薬組成物。
[７５] 前記組成物が、膨張性下剤(例えば、オオバコ殻(Metamucil))、メチルセルロース(Citrucel)、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便柔軟剤／界面活性剤(例えば、ドクサート、Colace、Diocto)、水和剤もしくは等張剤(例えば、二塩基リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム(マグネシアのミルク)、硫酸マグネシウム(Epsom塩である)、一塩基リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム)、高浸透圧剤(例えば、グリセリン坐剤、ソルビトール、ラクツロース、およびポリエチレングリコール(PEG))から選択される緩下剤からなる群より選択される別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む、７４に記載の医薬組成物。
[７６] ナトリウムおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害する方法であって、製薬上有効量の１〜７５のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
[７７] 体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を治療する方法であって、製薬上有効量の１〜７５のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
[７８] 心不全、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト誘導性体液貯留からなる群より選択される障害を治療する方法であって、製薬上有効量の１〜７５のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
[７９] 心不全が鬱血性心不全である、７８に記載の方法。
[８０] 高血圧を治療する方法であって、製薬上有効量の１〜７５のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
[８１] 前記方法が、哺乳動物に製薬上有効量の前記化合物を投与して、哺乳動物の毎日の糞便へのナトリウムおよび／または体液の出量を増加させることを含む、７７〜８０のいずれか１項に記載の方法。
[８２] 前記方法が、哺乳動物に製薬上有効量の前記化合物を投与して、哺乳動物の毎日の糞便へのナトリウムの出量を少なくとも約30 mmol増加させる、および／または体液の出量を少なくとも約200 ml増加させることを含む、７７〜８１のいずれか１項に記載の方法。
[８３] 哺乳動物の糞便へのナトリウムおよび／または体液の出量を、イオン交換プロセスを介して化学量論的様式またはほぼ化学量論的様式で別の型の陽イオンを導入することなく増加させる、７７〜８２のいずれか１項に記載の方法。
[８４] 消化管におけるナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するために消化管において実質的に活性である化合物の使用の結果生じる糞便液を吸収させるための液体吸収ポリマーを哺乳動物に投与することをさらに含む、７７〜８３のいずれか１項に記載の方法。
[８５] 前記化合物または組成物を、高血圧を治療するために投与する、７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
[８６] 前記化合物または組成物を、食事による塩分摂取と関連する高血圧を治療するために投与する、７７〜８５のいずれか１項に記載の方法。
[８７] 前記化合物または組成物の投与により、哺乳動物がより美味しい食事を摂取できるようになる、７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
[８８] 前記化合物または組成物を、体液過負荷を治療するために投与する、７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
[８９] 体液過負荷が鬱血性心不全と関連する、８８に記載の方法。
[９０] 体液過負荷が末期腎疾患と関連する、８８に記載の方法。
[９１] 体液過負荷がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト療法と関連する、８８に記載の方法。
[９２] 前記化合物または組成物を、ナトリウム過負荷を治療するために投与する、７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
[９３] 前記化合物または組成物を、ESRD患者における透析間体重増加を軽減するために投与する、７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
[９４] 前記化合物または組成物を、浮腫を治療するために投与する、７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
[９５] 浮腫が、化学療法、月経前体液過負荷または子癇前症により引き起こされる、９４に記載の方法。
[９６] 前記化合物または組成物を、経口的に、直腸坐剤、または注腸により投与する、７７〜９５のいずれか１項に記載の方法。
[９７] 前記方法が、製薬上有効量の前記化合物または組成物を、1種以上のさらなる製薬上活性な化合物または薬剤と共に投与することを含む、７７〜９６のいずれか１項に記載の方法。
[９８] 1種以上のさらなる製薬上活性な化合物または薬剤が、利尿剤、強心配糖体、ACE阻害剤、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、β遮断剤、α遮断剤、中枢性αアゴニスト、血管拡張剤、抗凝血剤、抗血小板剤、脂質低下剤、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト剤からなる群より選択される、９７に記載の方法。
[９９] 利尿剤が強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、および浸透圧利尿剤からなる群より選択される、９８に記載の方法。
[１００] 製薬上有効量の化合物または組成物と、1種以上のさらなる製薬上活性な化合物または薬剤を、単一の医薬調製物の一部として投与する、９７〜９９のいずれか１項に記載の方法。
[１０１] 製薬上有効量の化合物または組成物と、1種以上のさらなる製薬上活性な化合物または薬剤を、個々の医薬調製物として投与する、９７〜９９のいずれか１項に記載の方法。
[１０２] 個々の医薬調製物を連続的に投与する、１０１に記載の方法。
[１０３] 個々の医薬調製物を同時に投与する、１０２に記載の方法。
[１０４] 消化管障害を治療する方法であって、製薬上有効量の１〜７５のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
[１０５] 消化管障害が消化管運動障害である、１０４に記載の方法。
[１０６] 消化管障害が過敏性腸症候群である、１０４に記載の方法。
[１０７] 消化管障害が慢性便秘である、１０４に記載の方法。
[１０８] 消化管障害が慢性特発性便秘である、１０４に記載の方法。
[１０９] 消化管障害が嚢胞性線維症患者において生じる慢性便秘である、１０４に記載の方法。
[１１０] 消化管障害がオピオイド誘導性便秘である、１０４に記載の方法。
[１１１] 消化管障害が機能的消化管障害である、１０４に記載の方法。
[１１２] 消化管障害が、慢性腸偽閉塞および慢性偽閉塞からなる群より選択される、１０４に記載の方法。
[１１３] 消化管障害がクローン病である、１０４に記載の方法。
[１１４] 消化管障害が潰瘍性大腸炎である、１０４に記載の方法。
[１１５] 消化管障害が炎症性腸疾患と呼ばれる疾患である、１０４に記載の方法。
[１１６] 消化管障害が慢性腎疾患(段階4または5)と関連する、１０４に記載の方法。
[１１７] 消化管障害がカルシウム補助食品により誘導される便秘である、１０４に記載の方法。
[１１８] 消化管障害が便秘であり、さらに治療しようとする便秘が治療剤の使用と関連する、１０４に記載の方法。
[１１９] 消化管障害が便秘であり、さらに治療しようとする便秘が神経障害と関連する、１０４に記載の方法。
[１２０] 消化管障害が便秘であり、さらに治療しようとする便秘が術後便秘(術後腸閉塞)である、１０４に記載の方法。
[１２１] 消化管障害が便秘であり、さらに治療しようとする便秘が特発性(機能的便秘または遅延通過便秘)である、１０４に記載の方法。
[１２２] 消化管障害が便秘であり、さらに治療しようとする便秘が、神経障害、代謝障害または内分泌障害(例えば、糖尿病、腎不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄損傷、神経線維腫症、自立性ニューロパシー、シャーガス病、ヒルシュスプルング病または嚢胞性線維症など)と関連する、１０４に記載の方法。
[１２３] 消化管障害が便秘であり、さらに治療しようとする便秘が、鎮痛剤(例えば、オピオイド)、降圧剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、鎮痙剤および抗精神病剤から選択される薬剤の使用に起因する、１０４に記載の方法。
[１２４] 過敏性腸症候群を治療する方法であって、製薬上有効量のNHE-3阻害化合物またはNHE-3阻害化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
[１２５] NHE-3阻害化合物またはNHE-3阻害化合物を含む医薬組成物が、１〜７５のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物である、１２４に記載の方法。
[１２６] 前記化合物または組成物を、消化管障害と関連する疼痛を治療するか、または緩和するために投与する、１０４〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
[１２７] 前記化合物または組成物を、消化管障害と関連する内臓過敏を治療するか、または緩和するために投与する、１０４〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
[１２８] 前記化合物または組成物を、消化管の炎症を治療するか、または緩和するために投与する、１０４〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
[１２９] 前記化合物または組成物を、胃腸通過時間を減少させるために投与する、１０４〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
[１３０] 前記化合物または組成物を経口的に、または直腸坐剤により投与する、１０４〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
[１３１] 前記方法が、製薬上有効量の前記化合物または組成物を、1種以上のさらなる製薬上活性な化合物または薬剤と共に投与することを含む、１０４〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
[１３２] 1種以上のさらなる製薬上活性な薬剤または化合物が鎮痛ペプチドまたは鎮痛剤である、１３１に記載の方法。
[１３３] 1種以上のさらなる製薬上活性な薬剤または化合物が、膨張性下剤(例えば、オオバコ殻(Metamucil))、メチルセルロース(Citrucel)、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便柔軟剤／界面活性剤(例えば、ドクサート、Colace、Diocto)、水和剤もしくは等張剤(例えば、二塩基リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム(マグネシアのミルク)、硫酸マグネシウム(Epsom塩である)、一塩基リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム)、および高浸透圧剤(例えば、グリセリン坐剤、ソルビトール、ラクツロース、およびポリエチレングリコール(PEG))から選択される緩下剤からなる群より選択される、１３１に記載の方法。
[１３４] 製薬上有効量の前記化合物または組成物と、1種以上のさらなる製薬上活性な化合物または薬剤とを、単一の医薬調製物の一部として投与する、１３１〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
[１３５] 製薬上有効量の前記化合物または組成物と、1種以上のさらなる製薬上活性な化合物または薬剤とを、個々の医薬調製物として投与する、１３１〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
[１３６] 個々の医薬調製物を連続的に投与する、１３５に記載の方法。
[１３７] 個々の医薬調製物を同時に投与する、１３５に記載の方法。

Claims (17)

  1. 式(X)：
    Figure 0005805802
     [式中、nは２であり、
    NHEは次の構造のいずれか、
    Figure 0005805802
     を有し、
    Lは、ポリアルキレングリコールリンカーであり；かつ
    コアは
    Figure 0005805802
     からなる群より選択されるものである]
    の構造を有する化合物（ただし、以下の構造
    Figure 0005805802
     を有する化合物は除く）又はその製薬上許容し得る塩。
  2. Ｌがポリエチレングリコールリンカーである、請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物が
    Figure 0005805802
    Figure 0005805802
    Figure 0005805802
    Figure 0005805802
    Figure 0005805802
    Figure 0005805802
    Figure 0005805802
    Figure 0005805802
    Figure 0005805802
    及び
    Figure 0005805802
    からなる群より選択される、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその製薬上許容し得る塩。
  4. 塩が、
    Figure 0005805802
     及び
    Figure 0005805802
    からなる群より選択される請求項１又は２に記載の製薬上許容し得る塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、もしくは製薬上許容し得る塩と、製薬上許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  6. 液体吸収ポリマーをさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記組成物が、利尿剤、強心配糖体、ACE阻害剤、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、β遮断剤、α遮断剤、中枢性αアゴニスト、血管拡張剤、抗凝血剤、抗血小板剤、緩下剤、脂質低下剤、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト剤からなる群より選択される別の製薬上活性な薬剤または化合物をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、過敏性腸症候群を治療するための医薬組成物。
  9. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、末期腎疾患を治療するための医薬組成物。
  10. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、慢性腎疾患を治療するための医薬組成物。
  11. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、ナトリウム及び水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するための医薬組成物。
  12. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、体液貯留又は塩分過負荷と関連する障害を治療するための医薬組成物。
  13. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、高血圧を治療するための医薬組成物。
  14. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、体液過負荷を治療するための医薬組成物。
  15. 体液過負荷が鬱血性心不全と関連するものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 体液過負荷が末期腎疾患と関連するものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 末期腎疾患（ESRD）患者における透析間の体重増加を低減するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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