KR101683318B1 - 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 ｎｈｅ-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법 - Google Patents

체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 ｎｈｅ-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법 Download PDF

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크리스 카레라스
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Abstract

본 발명은 심부전 (특히, 울혈성 심부전), 만성 신장질환, 말기 신장 질환, 간 질환, 및 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트-유도된 체액 저류와 같은 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애를 치료하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 고혈압을 치료하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함하는, 위장관 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 일반적으로, 필요한 포유동물에게 위장 (GI)관 내에서 그 안의 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 억제하는데 실질적으로 활성이 되도록 디자인된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 더욱 특히, 상기 방법은 필요한 포유동물에게 GI관 내에서의 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-3, -2 및/또는 -8 매개된 역수송을 억제하고, 상피세포의 층, 더욱 특히 GI관의 상피층에 대해서 실질적으로 불투과성이 되도록 디자인된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 화합물이 실질적으로 불투과성인 결과로, 이것은 흡수되지 않고, 따라서 그에 대한 다른 내부 기관 (예를 들어, 간, 심장, 뇌 등)의 노출이 제한되도록 본질적으로 전신적으로 비-생체이용성이다. 본 발명은 또한, 포유동물에게 이러한 화합물을 유체-흡수성 폴리머와 함께 투여함으로써 조합물이 상술한 바와 같이 작용하고, 또한 GI관 내에 존재하는 유체 및/또는 염을 격리시키는 능력을 제공하도록 하는 방법에 관한 것이다.

Description

체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 ＮＨＥ-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING NHE-MEDIATED ANTIPORT IN THE TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH FLUID RETENTION OR SALT OVERLOAD AND GASTROINTESTINAL TRACT DISORDERS}
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2008년 12월 31일에 출원된 미국 임시특허출원 제61/141,853호, 2009년 4월 15일에 출원된 미국 임시특허출원 제61/169,509호, 및 2009년 8월 28일에 출원된 미국 임시특허출원 제61/237,842호를 우선권으로 주장하며, 이들 특허출원의 전체 내용은 본 발명에 참고로 포함된다.
본 발명은 위장관 내에서 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 상호수성 (airport)를 억제하는데 실질적으로 활성인 화합물, 및 체액 저류 (fluid retention) 또는 염 과부하 (salt overload)와 연관된 장애의 치료 및 위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함한 위장관 장애의 치료에 있어서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
체액 저류 및 염 과부하와 연관된 장애
미국심장협회에 따르면, 500만 이상의 미국인이 심부전을 앓고 있으며, 추정상 550,000 증례의 울혈성 심부전 (CHF)이 매년 발생한다 [Schocken, D. D. et al., Prevention of heart failure : a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention , Clinical Cardiology , Cardiovascular Nursing , and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group: Circulation, v. 117, no. 19, p. 2544-2565 (2008)]. 울혈성 심부전의 임상적 증후는 심장 기능부전이 말초조직의 적절한 관류를 방해하는 경우에 발생한다. CHF를 초래하는 심부전의 가장 통상적인 형태는 심근의 수축 부전에 의해서 야기되는 수축기성 심부전이다. CHF의 주된 원인은 경색이 있거나 없는 허혈성 관상동맥질환에 기인한다. 장기간의 고혈압은, 특히 이것이 조절이 잘 안 되는 경우에 CHF를 초래할 수 있다.
CHF가 있는 환자에게서는 신경액체성 보상기전 (즉, 교감신경계 및 레닌-안지오텐신 시스템)이 정상순환을 유지시키기 위한 노력으로 활성화된다. 레닌-안지오텐신 시스템은 감소한 심박출량에 대한 반응으로 활성화되어 혈장 레닌, 안지오텐신 II, 및 알도스테론의 레벨 증가를 야기한다. 심장에서 혈액량이 증가함에 따라서, 심박출량은 심장이 더 이상 확장할 수 없을 시점까지 비례하여 증가한다. 부전성 심장에서는 수축력이 감소함으로써 심장이 박출량을 유지시키기 위해서 더 큰 부피 및 더 큰 충전 압력 (filling pressure)에서 작동한다. 충전 압력은 결국 폐 내로의 유체의 여출 및 울혈성 증상 (예를 들어, 부종, 숨가쁨)을 야기하는 레벨까지 증가할 수 있다. 이들 증상은 모두 유체 부피 및 염 저류와 관련되며, 이러한 만성적 유체 및 염 과부하는 질병 진행에 더 기여한다.
투약 레지멘 및 식이성 나트륨 제한에 순응하는 것은 심부전이 있는 환자에게 자체-관리의 중요한 요소이며, 수명을 연장시키고, 입원을 줄이고, 생활의 질을 개선시킬 수 있다. 의사들은 종종 염 섭취를 1일에 2.3 g 이하, 및 심부전이 있는 사람의 경우에는 1일에 2 g 이하로 유지하도록 권고한다. 대부분의 사람은 이것보다 상당히 많은 양을 먹기 때문에, 울혈성 심부전이 있는 사람은 식이성 염을 감소시키는 방법을 찾는 것이 필요할 수 있다.
현재, 다수의 약물 요법이 CHF를 앓고 있는 환자에 대해서 존재한다. 예를 들어, 이뇨제는 부피를 감소시키고, 따라서 충진 압력을 폐부종을 야기하는 압력 이하로 감소시킴으로써 울혈을 완화시키기 위해서 사용되거나 투여될 수 있다. 부피 증가를 방해함으로써 이뇨제는 심박출량을 감소시키지만, 피로 및 현기증이 CHF 증상을 대신할 수 있다. 이뇨제의 부류 또는 타입 중에서 현재 사용되는 것은 티아자이드이다. 티아자이드는 신장에서 NaCl 수송을 억제함으로써 헨레 (Henle)의 루프의 말단 부분 및 원위 곡세뇨관의 근위 부분에서 피질 희석 분절 (cortical diluting segment) 내의 Na의 재흡수를 방지한다. 그러나, 이들 약물은 사구체 여과율 (GFR)이 30 ㎖/분 미만인 경우에는 효과가 없다. 추가로, 티아자이드뿐만 아니라 다른 이뇨제도 저칼륨혈증을 야기할 수 있다. 또한, 이뇨제의 부류 또는 타입 중에서 현재 사용되는 것은 루프 이뇨제 (예를 들어, 푸로세마이드)이다. 이들은 가장 강력한 이뇨제이며, 폐부종을 치료하는데 특히 효과적이다. 루프 이뇨제는 NaKCl 수송 시스템을 억제하며, 따라서 헨레의 루프 내에서 Na의 재흡수를 방지한다.
고용량의 이뇨제를 투여함에도 불구하고 지속적인 부종이 있는 환자는 이뇨제-저항성이거나 저항성이 될 수 있다. 이뇨제 저항성은 약물의 불충분한 이용성에 의해서 야기될 수 있다. CHF 집단에서 발생이 높은 신부전이 있는 환자에게서, 내인성 산은 네프론의 세뇨관강에서 유기산 분비경로에 대해 푸로세마이드와 같은 루프 이뇨제와 경쟁한다. 따라서, 적절한 양의 약물이 네프론 내로 들어가도록 하기 위해서는 더 고용량, 또는 연속적 주입이 필요하다. 그러나, 최근의 메타-분석은 CHF의 치료 시에 이뇨제의 만성적 사용의 장기간 위험에 대한 경각심을 일으켰다. 예를 들어, 최근의 연구 [Ahmed et al., Int J Cardiol. 2008 April 10; 125(2): 246-253]에서는 만성적인 이뇨제 사용이 안지오텐신 전환효소 억제제 및 이뇨제를 투여하는 신부전이 있는 보행가능한 노인에게서 상당히 증가된 사망률 및 입원과 연관되었음을 나타내었다.
안지오텐신-전환효소 ("ACE") 억제제는 울혈성 심부전을 치료하기 위해서 사용될 수 있는 또 다른 약물 요법의 예이다. ACE 억제제는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템을 차단함으로써 혈관확장을 야기한다. 비정상적으로 낮은 심박출량은 레닌을 방출한 다음에 이것이 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I로 전환시키도록 함으로써 신장 시스템이 반응하도록 야기할 수 있다. ACE는 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시킨다. 안지오텐신 II는 시상하부에서 갈증 중추를 자극하고, 혈관수축을 야기함으로써 혈압 및 정맥 환류 (venous return)를 증가시킨다. 안지오텐신 II는 또한 알도스테론이 방출하도록 야기하여 Na의 재흡수 및 수반된 유체의 수동적 재흡수를 야기하고, 이것은 다시 혈액량의 증가를 야기한다. ACE 억제제는 이러한 보상 시스템을 차단하고, 전신 및 폐 혈관 저항성을 감소시킴으로써 심장 성능을 개선시킨다. ACE 억제제는 생존 효과를 나타내었으며, 통상적으로 CHF에 대해 선택되는 치료방법이 되었다. 그러나, ACE 억제제는 K-분비성 호르몬인 알도스테론을 저하시키기 때문에, 이들의 사용의 부작용 중의 하나는 고칼륨혈증이다. 또한, ACE 억제제는 CHF 환자의 특정한 카테고리에서 급성 신부전을 초래하는 것으로 나타났다 [참조: 예를 들어, C.S. Cruz et al., "Incidence and Predictors of Development of Acute Renal Failure Related to the Treatment of Congestive Heart Failure with ACE Inhibitors, Nephron Clin. Pract., v. 105, no. 2, pp c77-c83 (2007)].
말기 신장 질환 ("ESRD"), 즉 5기 만성 신부전이 있는 환자는 주 3 회씩 혈액투석을 받아야 한다. 유체 및 염은 신체 내에서 축적되기 때문에 (나트륨/부피 과부하), 염 및 유체를 제거하는 신장 기능 및 능력의 준-부재 (quasi-absence)는 체중의 큰 변동을 제공한다. 체액 과부하는 투석 사이의 체중 증가로 특정화된다. 높은 체액 과부하는 또한, 심장 기능부전, 특히 CHF에 의해서 악화된다. 투석을 사용하여 요독증 독소를 제거하고, 또한 염 및 유체 항상성을 조정한다. 그러나, 환자가 과-투석되는 경우에는, 증후적 투석 중 저혈압 (SIH)이 발생할 수 있다. SIH는 ESRD 집단의 약 15% 내지 25%에서 나타난다 [Davenport, A., C. Cox, and R. Thuraisingham, Blood pressure control and symptomatic intradialytic hypotension in diabetic haemodialysis patients: a cross-sectional survey; Nephron Clin. Pract., v. 109, no. 2, p. c65-c71 (2008)]. 고혈압 및 CHF 환자에게서와 마찬가지로, 염 및 유체의 식이성 제한을 극도로 권고하지만, 저염 식품의 불량한 기호특성으로 인하여 따르기가 어렵다.
원발성 또는 "본태성" 고혈압의 원인은 파악하기 어렵다. 그러나, 몇 가지 소견은 주요 인자로서 신장을 지적한다. 과도한 염 섭취 및 상승된 혈압에 대한 가장 강력한 데이터는 참여자 10,000 명 이상의 횡단적 연구인 INTERSALT로부터 유래한다. 개체에 대해서 24-시간 나트륨 배설과 수축기 혈압 사이에서 상당한 양성의 독립적 선형 관계가 발견되었다. 개체의 더 큰 24-시간 요 나트륨 배설은 평균하여 6-3/3-0 ㎜Hg만큼 더 큰 수축기/확장기 혈압과 연관되는 것으로 확인되었다. 원발성 고혈압은 복잡한 다인자성, 다원유전자성 소질의 대표적인 예이다. 이들 단일유전자성 고혈압 증후군은 모두 실질적으로, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 다양한 성분의 기능의 획득을 수반하는 돌연변이된 유전자로 한정되어 과도한 신장 나트륨 저류를 야기한다. 넓은 의미에서, 이들 증후군은 나트륨 수송 시스템에서의 일차적인 결합 또는 전해질코르티코이드 수용체 활성의 자극을 통해서 발생하는 증가된 신장 나트륨 재흡수를 특징으로 한다 [Altun, B., and M. Arici, 2006, Salt and blood pressure: time to challenge; Cardiology, v. 105, no. 1, p. 9-16 (2006)]. 훨씬 더 많은 수의 조절시험이 지난 30년 동안, 나트륨 감소가 정착된 고혈압을 감소시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해서 고혈압 대상체에 대해서 수행되었다. 이들 연구의 메타-분석은 분명하게, 고혈압 환자에게서 혈압의 큰 감소를 나타내었다.
말기 간질환 (ESLD)에서는, 경변에 기인한 복수, 부종 또는 흉막 삼출액으로서의 유체의 축적이 공통적이며, 세포외 유체 부피 조절기전의 혼란으로부터 유래한다. 체액 저류는 ESLD의 가장 빈번한 합병증이며, 경변 진단의 10년 이내에 환자의 약 50%에서 나타난다. 이 합병증은 경변 환자의 생활의 질을 상당히 손상시키며, 또한 불량한 예후와도 연관된다. 1-년 및 5-년 생존율은 각각 85% 및 56%이다 [Kashani et al., Fluid retention in cirrhosis: pathophysiology and management; QJM, v. 101, no. 2, p. 71-85 (2008)]. 가장 받아들일 수 있는 이론은 경변 환자에게서 복수 형성의 초기 현상은 굴혈관 고혈압인 것으로 가정한다. 굴혈관 혈압의 증가에 기인한 문맥 고혈압은 혈관확장 기전을 활성화시킨다. 경변의 진행된 단계에서, 소동맥 혈관확장은 전신 동맥성 혈관 공간의 저충전 (underfilling)을 야기한다. 이 현상은 유효 혈액량의 감소에 의해서 동맥압의 저하를 초래한다. 따라서, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템, 교감신경계, 및 항이뇨 호르몬의 비삼투성 방출의 압수용체-매개된 활성화는 정상적인 혈액 항상성을 회복시키는 것으로 보인다. 이들 현상은 신장 나트륨 및 유체의 추가의 저류를 야기한다. 내장 혈관확장은 림프 수송 시스템 능력을 초과하여 내장 림프 생산을 증가시키고, 복강 내로의 림프 누출을 초래한다. 복강 내로의 림프 누출에 더하여 증가된 내장 혈관 투과성과 함께 지속적인 신장 나트륨 및 체액 저류는 지속적인 복수 형성에 주된 역할을 한다.
로시글리타존과 같은 티아졸리딘디온 (TZD's)은 제2형 당뇨병의 치료를 위해서 사용된 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트 약제이며, 광범하게 처방된다. 불행하게도, 체액 저류는 TZD's의 가장 통상적이고 심각한 부작용으로 나타났으며, 치료 중단의 가장 빈번한 원인이 되었다. TZD-유도된 체액 저류의 발생빈도는 단일요법에서의 7%로부터 인슐린과 병용하는 경우의 15%만큼 높은 정도까지의 범위이다 [Yan, T., Soodvilai, S., PPAR Research volume 2008, article ID 943614]. 이러한 부작용에 대한 기전은 완전히 이해되지 않았지만, 신장에서의 Na 및 유체 재흡수와 관련될 수 있다. 그러나, TZD-유도된 체액 저류는 루프 이뇨제 또는 티아자이드 이뇨제에 대해서 저항성이며, 이러한 체액 과부하를 감소시키는 것으로 제안된 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 알파와 PPAR 감마 아고니스트의 조합물은 주된 유해한 심혈관 현상과 연관된다.
전술한 것에 비추어서, 염과 유체 축적은 심부전 (특히, 울혈성 심부전), 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 간 질환 등을 포함한 다수의 질환의 이환율 및 사망률에 기여한다. 또한, 염 및 유체 축적은 고혈압에 대한 위험 인자인 것으로 인정된다. 따라서, 필요한 환자에게 투여한 경우에 나트륨 저류, 체액 저류 또는 바람직하게는 둘 다의 감소를 제공할 수 있는 의약에 대한 분명한 필요성이 있다. 이러한 의약은 또한, 더욱 바람직하게는 유체/Na 항상성의 신장 기전을 수반하거나 다른 식으로 손상시키지 않는다.
과도한 체액 과부하를 치료하기 위하여 고려되는 한 가지 옵션은 설사를 유도하는 것이다. 설사는 예를 들어, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 비사코딜 및 페놀프탈레인과 같은 완하제를 포함한 몇 가지 약제에 의해서 유발될 수 있다. 소르비톨 및 폴리에틸렌글리콜은 낮은 레벨의 분비된 전해질을 갖는 삼투성 설사를 유발하며; 따라서, GI관으로부터 나트륨염을 제거하는데 있어서의 이들의 유용성은 제한된다. 페놀프탈레인의 작용기전은 명백하게 정립되지 않았지만, Na/K ATPase 및 Cl/HCO3 음이온 교환기의 억제 및 전기발생 음이온 분비의 자극에 의해서 야기되는 것으로 생각된다 [참조: 예를 들어, Eherer, A. J., C. A. Santa Ana, J. Porter, and J. S. Fordtran, 1993, Gastroenterology, v. 104, no. 4, p. 1007-1012]. 그러나, 페놀프탈레인과 같은 일부의 완하제는 인간에게서의 발암성의 잠재적 위험으로 인하여 유체 고부하의 만성적 치료를 위해서 실행가능한 옵션이 아니다. 더구나, 완하제는 자극제이며, 점막 손상을 야기하는 것으로 나타났기 때문에, 이것은 만성적으로 사용될 수 없다. 따라서, 염 및 체액 과부하를 제어하기 위한 노력의 일부분으로서 만성적 설사를 유도하는 것은 대부분의 환자에 대해서 바람직하지 않은 치료 양식일 수 있는 것으로 또한 인정되어야 한다. 따라서, 이러한 목적으로 GI관을 이용하는 어떤 의약이라도 실제 효과를 갖기 위해서는 설사를 제어하는 것이 필요할 수 있다.
경증의 설사를 치료하기 위한 한 가지 접근방법은 천연 식물섬유 차전자 (psyllium)와 같은 유체-흡수성 폴리머의 투여이다. 폴리머성 물질, 및 더욱 특히 하이드로겔 폴리머가 또한 위장 (GI)관으로부터 유체의 제거를 위해서 사용될 수 있다. 이러한 폴리머의 사용은 예를 들어, 미국 특허 제4,470,975 및 6,908,609호에 기술되어 있으며, 이들의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다. 그러나, 상당량의 유체를 효과적으로 제거하기 위한 이러한 폴리머의 경우에, 이들은 바람직하게는 반드시 GI관 내에 존재하는 정적 및 삼투성 압력 범위에 저항하여야 한다. 인간을 포함하는 다수의 포유동물은 약 70%의 수분 함량을 갖는 묽은 대변을 만들며, 분변괴 (fecal mass)에 의해서 부여되는 높은 수압성 저항에 대항하여 유체를 수송함으로써 그렇게 한다. 몇 가지 연구는, 대변을 약 80%로부터 약 60%로 탈수시키는데 필요한 압력이 약 500 kPa 내지 약 1000 kPa (즉, 약 5 내지 약 10 atm)인 것을 나타내었다 [참조: 예를 들어, McKie, A. T., W. Powrie, and R. J. Naftalin, 1990, Am J Physiol, v. 258, no. 3 Pt 1, p. G391-G394; Bleakman, D., and R. J. Naftalin, 1990, Am J Physiol, v. 258, no. 3 Pt 1, p. G377-G390; Zammit, P. S., M. Mendizabal, and R. J. Naftalin, 1994, J Physiol, v. 477 ( Pt 3), p. 539-548]. 그러나, 관강 내에서 측정된 정압은 통상적으로 약 6 kPa 내지 약 15 kPa이다. 대변을 탈수시키는데 필요한 다소 높은 압력은 본질적으로, 근력에 의해서 생성된 기계적 과정이 아닌 삼투성 과정에 기인하는 것이다. 삼투압은 궁극적으로는 고장성 유체 흡수를 생성시키는, 대장 점막을 가로지르는 염의 능동 수송으로부터 발생한다. 생성된 삼투성 구배는 유체를 관강으로부터 점막의 장막 쪽으로 유도한다. 예를 들어, 미국 특허 제4,470,975 및 6,908,609호에 기술된 것과 같은 유체-흡수성 폴리머는 이러한 압력을 유지할 수 없다. 이러한 폴리머는 염 흡수과정이 온전한 정상 대장에서 붕괴할 수 있으며, 따라서 적절한 양의 유체, 및 이에 의해서 염을 제거한다.
나트륨을 결합시키는 합성 폴리머도 또한 기술되어 있다. 예를 들어, 다우엑스 (Dowex)-타입 양이온 교환수지와 같은 이온-교환 폴리머 수지는 대략 1950년대 이래로 공지되어 왔다. 그러나, 고칼륨혈증의 치료를 위해서 승인된 폴리스티렌 설포네이트 염인 케이엑살레이트 (Kayexalate™) (또는 키오넥스 (Kionex™))을 제외하고, 양이온 교환수지는 적어도 부분적으로 그들의 제한된 능력 및 열등한 양이온 결합 선택성으로 인하여 약물로서 매우 제한된 용도를 갖는다. 추가로, 이온-교환 과정 중에 수지는 화학량론적양의 외인성 양이온 (예를 들어, H, K, Ca)을 방출할 수 있으며, 이것은 다시 잠재적으로 산성혈증 (H), 고칼륨혈증 (K)을 야기하거나 혈관 석회화 (Ca)에 기여할 수 있다. 이러한 수지는 또한 변비를 야기할 수도 있다.
위장관 장애
변비는 대변의 드물고 어려운 통과를 특징으로 하며, 환자가 12-개월 기간 이내에 비-연속적인 12 주일 이상 동안 명시된 증상을 겪는 경우에는 만성적이 된다. 만성 변비가 다른 질병에 의해서, 또는 의약의 사용에 의해서 야기되지 않는다면, 이것은 특발성이다. 북미에서 만성 변비의 관리를 위한 현상-기본 접근방법 [Brandt et al., 2005, Am. J. Gastroenterol. 100 (Suppl.1):S5-S21]은 유병율이 일반적 집단의 약 15%임을 밝혀내었다. 변비는 여성, 노인, 비-백인, 및 하부 사회경제적 그룹에서 더 통상적이다.
과민성 대장 증후군 (IBS)은 운동성, 분비 및 내장 감각에서의 변화와 연관된 통상적인 GI 장애이다. 대변 빈도 및 형태, 복부 통증 및 고창증을 포함한 광범한 임상적 증상이 이 장애의 특징을 나타낸다. IBS의 임상적 증상의 인식은 아직 정의되지 않았지만, 이것은 현재 통상적으로, 설사-우세 IBS (D-IBS) 및 변비-우세 IBS (C-IBS)를 나타내고자 하는 것이며, 여기에서 D-IBS는 묽거나 습기가 많은 대변의 연속적인 통과로 정의되고, C-IBS는 어렵거나 드물거나 겉보기에 불완전한 배변으로 나타나는 기능적 장애의 그룹으로 정의된다. IBS의 병태생리학은 완전히 이해되지 않았으며, 다수의 기전이 제시되었다. 내장 과민성이 종종 주된 병인론적 역할을 하는 것으로 생각되며, IBS를 복부 통증의 다른 원인으로부터 구분하는데 한층 유용한 생물학적 마커인 것으로 제안되었다. 최근의 임상연구 [Posserud, I. et al, Gastroenterology, 2007;133:1113-1123]에서는, IBS 환자가 내장 민감성 시험 (풍선 팽창 (Balloon distention))을 받도록 하고, 건강한 대상체와 비교하였다. IBS 환자의 61%는 통증 및 불쾌감 역치에 의해서 측정되는 것으로서 변화된 내장 감각을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그 밖의 다른 검토는 다양한 위장관 장애의 증후적인 복부 통증에 있어서의 내장 과민성의 역할을 입증하였다 [Akbar, A, et al, Aliment . Pharmaco . Ther ., 2009, 30, 423-435; Bueno et al., Neurogastroenterol Motility (2007) 19 (suppl.1), 89-119]. 대장 및 직장 팽창은 동물 및 인간 시험에서 내장 민감성을 평가하기 위한 도구로서 광범하게 사용되어 왔다. 내장 민감성을 유도하기 위해서 사용된 스트레스의 타입은 모델에 따라 다르지만 [참조: 예를 들어, Eutamen, H Neurogastroenterol Motil. 2009 Aug 25. [Epub ahead of print]], 부분 속박 스트레스 (Partial restraint stress; PRS)와 같은 스트레스가 IBS 세팅의 더 대표적인 것으로 생각되는 비교적 경미한 비-궤양유발성 모델이다.
변비는 통상적으로, 노인 집단, 특히 칼슘 보충제를 복용하는 골다공증이 있는 환자에게서 발견된다. 칼슘 보충제는 골다공증 환자에게서 골밀도를 회복시키는데 유익한 것으로 나타났지만, 칼슘-유도된 변비효과로 인하여 순응성은 불량하다.
마약성 진통제-유도된 변비 (OIC) (또한, 마약성 진통제-유도된 장 기능부전 또는 마약성 진통제 장 기능부전 (OBD)이라 칭함)는 마약성 진통제 치료법과 연관된 통상적인 부작용이다. OIC는 통상적으로 변비로 기술되지만, 이것은 복부 경련, 고창 및 위식도 역류를 또한 포함하는 유해한 위장 (GI) 효과의 집합체이다. 암이 있는 환자는 통상적으로 마약성 진통제 치료법에 의해서 악화되는 질병-관련된 변비를 가질 수 있다. 그러나, OIC는 암 환자에게 제한되지 않는다. 비-암 기원의 통증에 대해서 마약성 진통제를 복용하는 환자에 대한 최근의 조사는 대조군의 7.6%에 비해서 환자의 약 40%가 마약성 진통제 치료법과 관련된 변비를 경험하였음을 발견하였다 (주당 <3 완전한 장운동). 완하제 치료법을 필요로 하는 대상체 중에서, 마약성 진통제-치료된 환자의 단지 46% (대조군 대상체, 84%)가 시간의 >50%인 바람직한 치료 결과를 달성하였음을 보고하였다 [Pappagallo, 2001, Am. J. Surg. 182(5A Suppl.):11S-18S].
만성 특발성 변비를 앓고 있는 일부의 환자는 생활방식 변형, 식이 변경 및 유체 및 섬유 섭취의 증가에 의해서 성공적으로 치료될 수 있으며, 이들 치료가 일반적으로 우선 시도된다. 이들 접근방법에 대해서 반응하지 않은 환자의 경우에, 의사들은 전형적으로 대부분 점두용 (over-the-counter) 완하제를 추천한다. 점두용 완화제의 사용은 대략 절반의 환자에 의해서는 효율적이지 않은 것으로 판단되는 [Johanson and Kralstein, 2007, Aliment. Pharmacol. Ther. 25(5):599-608]. IBS 및 OIC를 포함한 만성 변비의 치료를 위해서 현재 처방되거나 임상 개발 중인 그 밖의 다른 치료학적 옵션은 예를 들어, 문헌 [Chang et al., 2006, Curr. Teat. Options Gastroenterol. 9(4):314-323; Gershon and Tack, 2007, Gastroenterology 132(1):397-414; 및 Hammerle and Surawicz, 2008, World J. Gastroenterol. 14(17):2639-2649]에 기술되어 있다. 이러한 치료는 세로토닌 수용체 리간드, 클로라이드 채널 활성화제, 마약성 진통제 수용체 길항제, 구아닐레이트-사이클라제 수용체 아고니스트 및 뉴클레오타이드 P2Y(2) 수용체 아고니스트를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이들 치료 옵션 중의 대부분은 부적절한데, 이는 이들이 일부의 환자에게서 습관성이 되고 효과가 없거나, 장기간 부작용을 야기할 수 있거나, 다른 식으로는 최적 미만이다.
Na + / H + 교환기 ( NHE ) 억제제
GI관의 주요 기능은 GI관이 노출되는 실질적으로 모든 물 및 Na를 흡수함으로써 물/Na 항상성을 유지시키는 것이다. 포유동물 대장의 선단 표면을 덮은 상피층은 점막을 가로질러서 양방향으로 대량의 염 및 물을 이동시킬 수 있는 전형적인 전해질-수송 상피이다. 예를 들어, GI관은 매일 약 9 리터의 유체 및 약 800 meq의 Na를 처리한다 [참조: 예를 들어, Zachos et al., Molecular physiology of intestinal Na +/H+ exchange; Annu. Rev. Physiol., v. 67, p. 411-443 (2005)]. 단지 이 유체의 약 1.5 리터 및 이 나트륨의 약 150 meq만이 음식물 섭취로부터 유래하며; 오히려 대부분의 유체 (예를 들어, 약 7.5 리터) 및 나트륨 (약 650 meq)은 소화의 일부분으로서 GI 기관을 거쳐서 분비된다. 따라서, GI관은 전신적 나트륨 및 유체 레벨을 변조시키기 위한 실행가능한 표적을 나타낸다.
다수의 검토가 GI관의 생리학 및 분비 및/또는 흡수 기전에 대해서 공개되어 있다 [참조: 예를 들어, Kunzelmann et al., Electrolyte transport in the mammalian colon : mechanisms and implications for disease; Physiol. Rev., v. 82, no. 1, p. 245-289 (2002); Geibel, J. P.; Secretion and absorption by colonic crypts; Annu. Rev. Physiol, v. 67, p. 471-490 (2005); Zachos et al., supra; Kiela, P. R. et al., Apical NA +/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., v. 57 Suppl. 7, p. 51-79 (2006)]. Na 흡수의 2 가지 주 기전은 전기중성 및 전기발생성 수송이다. 전기중성 수송은 본질적으로 Na+/H+ 상호수성 NHE (예를 들어, NHE-3)에 기인하며, Na 흡수의 대부분을 책임진다. 전기발생성 수송은 상피 나트륨 채널 ("ENaC")에 의해서 제공된다. 전기중성 수송은 주로 회장 분절 및 근위 대장에 주로 위치하며, 전기발생성 수송은 원위 대장에 위치한다.
원형질막 NHEs는 세포내 pH 및 부피의 유지, NaCl 및 NaHCO3의 경세포적 (transcellular) 흡수, 및 특히 신장, 장, 담낭 및 타액선 내의 상피세포에 의해서 수행된 유체 평형뿐만 아니라 전신적 pH의 조절에 기여한다. 심장보호 또는 신장 보호를 위해서 허혈증 및 재관류와 관련된 장애를 치료하기 위한 전신적 NHEs에 대한 역할 및 임상적 개입에 집중된 다량의 문헌이 존재한다. NHEs의 9 가지 이소형태가 확인되었으며 [Kiela, P. R., et al.; Apical NA+/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., v. 57 Suppl 7, p. 51-79 (2006)], 이들 중에서 NHE-2, NHE-3 및 NHE-8은 GI관의 선단 쪽에서 발현되며, 여기에서 NHE-3은 수송에 대한 더 큰 기여를 제공한다. 아직 확인되지 않은 또 다른 Cl-의존적 NHE가 랫트 세포의 선와에서 확인되었다. 또한, 많은 연구가 NHEs의 억제제를 확인하는데 집중되었다. 이러한 연구의 일차적 표적은 NHE-1 및 NHE-3이었다. 소분자 NHE 억제제는 예를 들어, 미국 특허 제5,866,610; 6,399,824; 6,911,453; 6,703,405; 6,005,010; 6,736,705; 6,887,870; 6,737,423; 7,326,705; 5,824,691호 (WO 94/026709); 6,399,824호 (WO 02/024637); 미국 특허공개 제2004/0039001 (WO 02/020496); 2005/0020612 (WO 03/055490); 2004/0113396 (WO 03/051866); 2005/0020612; 2005/0054705; 2008/0194621; 2007/0225323; 2004/0039001; 2004/0224965; 2005/0113396; 2007/0135383; 2007/0135385; 2005/0244367; 2007/0270414호; 국제공개 제WO 01/072742; WO 01021582 (CA2387529); WO 97/024113호 (CA02241531), 및 유럽 특허 제EP0744397 (CA2177007)호 (이들은 모두 모든 적절하고 일관된 목적으로 온전히 본 발명에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. 그러나, 현재까지 이러한 연구는 흡수되지 않고 (즉, 전신적이 아니고) 위장관을 표적으로 하는 NHE 억제제의 가치 또는 중요성을 계발하거나 인식하지 못하였다. 이러한 억제제는 체액 저류 및 염 과부하와 연관된 장애의 치료, 및 위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함한 GI관 장애의 치료에 이용될 수 있었다. 이러한 억제제가 특히 유리할 수 있는데, 이는 이들이 표적에 대한 (on-target) 또는 표적을 벗어난 (off-target) 전신적 효과에 대한 감소된 두려움 (예를 들어, 신장 침습 또는 다른 전신적 효과의 위험이 거의 또는 전혀 없음)을 가지고 송달될 수 있기 때문이다..
따라서, 전술한 기술분야에서의 진전이 이루어졌지만, 본 기술분야에서 체액 저류 및 염 과부하와 연관된 장애, 및 위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함한 GI관 장애의 치료에 사용하기 위한 신규 화합물에 대한 필요성은 남아있다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시키며, 추가의 관련된 이점을 제공한다.
간단한 요약
간략하면, 본 발명은 위장관 내에서 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 억제하는데 실질적으로 활성인 화합물, 및 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애의 치료 및 위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함한 위장관 장애의 치료에 있어서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
한가지 구체예에서는, (i) 적어도 약 200 Å2의 위상기하학적 극성 표면적 (topological Polar Surface Area; tPSA) 및 비-염 형태에서 적어도 약 710 달톤의 분자량; 또는 (ii) 적어도 약 270 Å2의 tPSA를 갖는 화합물이 제공되며, 여기에서 상기 화합물은 필요한 환자에게 투여하면 위장관 내에서 그 안의 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 억제하는데 실질적으로 활성이다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물은 적어도 약 500 Da, 적어도 약 1000 Da, 적어도 약 2500 Da, 또는 적어도 약 5000 Da의 분자량을 갖는다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물은 적어도 약 250 Å2, 적어도 약 270 Å2, 적어도 약 300 Å2, 적어도 약 350 Å2, 적어도 약 400 Å2, 또는 적어도 약 500 Å2의 tPSA를 갖는다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물은 NHE-3, NHE-2, NHE-8, 또는 이들의 조합에 의해서 매개된 나트륨 이온 및 수소 이온의 역수송을 억제하는데 위장관의 상피의 선단 측에서 실질적으로 활성이다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로, 전신적으로는 비-생체이용성이고/이거나 위장관의 상피에 대해서 실질적으로 불투과성이다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로 하부 위장관에서 활성이다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 (i) 약 5보다 큰 NH 및/또는 OH 및/또는 다른 잠재적 수소 결합 공여체 부위의 총수; (ii) 약 10보다 큰 O 원자 및/또는 N 원자 및/또는 다른 잠재적 수소 결합 수용기의 총 수; 및/또는 (iii) 약 105보다 크거나 약 10보다 작은 모리구치 분배계수 (Moriguchi partition coefficient)를 갖는다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 약 100 x 10-6 ㎝/s 미만, 또는 약 10 x 10-6 ㎝/s 미만, 또는 약 1 x 10-6 ㎝/s 미만, 또는 약 0.1 x 10-6 ㎝/s 미만의 투과계수 Papp를 갖는다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 위장관 또는 관강 내에 실질적으로 국재화된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 NHE를 비가역적으로 억제한다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로 지속적인 억제작용을 제공할 수 있으며, 여기에서 화합물은 1일 1 회, 경구적으로 투여된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 위장관 내의 생리학적 조건 하에서 실질적으로 안정하다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 위장관내 세균총에 대해서 불활성이다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 위장관의 하부 부분에 송달되도록 디자인된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 십이지장을 지나서 위장관의 하부 부분에 송달되도록 디자인된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 대변 수분 함량의 적어도 10% 증가를 제공하는 용량으로 투여되는 경우에, NHE-3에 대한 IC50 미만, IC50의 약 10X 미만, 또는 IC50의 약 100X 미만의 Cmax를 갖는다. 추가의 구체예에서, 필요한 환자에게 상기 화합물을 투여하면 화합물은 상기 화합물의 NHE 억제농도 IC50보다 작은, Cmax로 정의되는 혈청 내에서 검출된 최대 농도를 나타낸다. 추가의 구체예에서, 필요한 환자에게 상기 화합물을 투여하면, 투여된 화합물의 양의 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상은 환자의 대변 내에 존재한다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 (IX)의 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure 112011059052603-pct00001
[화학식 IX]
Figure 112011059052603-pct00002
상기 식에서,
NHE는 (i) 헤테로-원자 함유 부분, 및 (ii) 그에 직접 또는 간접적으로 결합된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 스캐폴드 (scaffold) 또는 지지체 부분을 포함하는 NHE-억제성 소분자이며, 여기에서 헤테로원자-함유 부분은 임의로 스캐폴드 또는 지지체 부위에 융합되어 융합된 비사이클릭 구조를 형성할 수 있는 치환된 헤테로사이클릭 부분 및 치환된 구아니디닐 부분으로부터 선택되고;
Z는 NHE-억제성 소분자에 대한 부착을 위한 적어도 하나의 부위를 그 위에 갖는 부분이며, 생성된 NHE-Z 분자는 이것이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 전반적인 물리화학적 특성을 가지며;
E는 1 또는 그 이상의 값을 갖는 정수이다.
추가의 구체예에서, NHE-Z 분자에서 자유롭게 회전할 수 있는 결합의 총수는 적어도 약 10이다. 추가의 구체예에서, NHE-Z 분자 내의 수소 결합 공여체의 총수는 적어도 약 5이다. 추가의 구체예에서, NHE-Z 분자 내의 수소 결합 수용기의 총수는 적어도 약 10이다. 추가의 구체예에서, NHE-Z 분자 내의 수소 결합 공여체 및 수소 결합 수용기의 총수는 적어도 약 10이다. 추가의 구체예에서, NHE-Z 억제성 화합물의 로그 (Log) P는 적어도 약 5이다. 추가의 구체예에서, NHE-Z 억제성 화합물의 로그 P는 약 1 미만, 또는 약 0 미만이다. 추가의 구체예에서, 스캐폴드는 5-원 또는 6-원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분이다. 추가의 구체예에서, 스캐폴드는 방향족이다.
추가의 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 부분 Z에 결합하며, 상기 화합물은 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure 112011059052603-pct00003
상기 식에서,
Z는 하나 또는 그 이상의 NHE-억제성 소분자에 대한 부착을 위한 하나 또는 그 이상의 부위를 그 위에 갖는 코어 (Core)이며, 생성된 NHE-Z 분자는 이것을 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 전반적인 물리화학적 특성을 가지며;
B는 NHE-억제성 소분자의 헤테로원자-함유 부분이며, 임의로 스캐폴드 부분과 융합하여 융합된 비사이클릭 구조를 형성할 수 있는 치환된 헤테로사이클릭 부분 및 치환된 구아니디닐 부분으로부터 선택되고;
스캐폴드는 헤테로원자-함유 부분 B에 직접 또는 간접적으로 결합되고, 하나 또는 그 이상의 추가의 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌 부분에 의해서 임의로 치환된, NHE-억제성 소분자의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 스캐폴드 또는 지지체 부분이며;
X는 결합, 또는 B와 스캐폴드를 연결하는 치환되거나 비치환된 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌 부분, 특히 치환되거나 비치환된 C1 -7 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌, 및 치환되거나 비치환되고 포화 또는 불포화된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분으로 구성된 그룹으로부터 선택된 스페이서 (spacer) 부분이고;
D 및 E는 각각 독립적으로 1 또는 그 이상의 값을 갖는 정수이다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물은 올리고머, 덴드리머 (dendrimer) 또는 폴리머이며, Z는 직접 또는 연결 부분 L을 통해서 간접적으로 다수의 NHE-억제성 소분자에 대한 부착을 위한 2 개 또는 그 이상의 부분을 그 위에 갖는 코어 (Core) 부분이며, 상기 화합물은 화학식 (X)의 구조를 갖는다:
[화학식 X]
Figure 112011059052603-pct00004
상기 식에서, L은 코어를 NHE-억제성 소분자에 연결하는 결합 또는 링커이며, n은 2 또는 그 이상의 정수이고, 또한 여기에서 각각의 NHE-억제성 소분자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
추가의 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 화학식 (IV)의 구조를 갖거나, 또는 그의 입체이성체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV]
Figure 112011059052603-pct00005
상기 식에서,
각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9는 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결하는 결합이며;
R4는 H, C1-C7 알킬, 또는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;
R6은 존재하지 않거나, H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되며;
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 환 또는 헤테로방향족 환을 나타낸다.
추가의 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 하기의 구조를 갖거나, 또는 그의 입체이성체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112011059052603-pct00006
상기 식에서,
각각의 R1, R2 및 R3는 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결시키는 결합으로부터 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결시키는 결합이다.
추가의 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 다음의 구조 중의 하나를 갖거나, 그의 입체이성체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112011059052603-pct00007
추가의 구체예에서, L은 폴리알킬렌 글리콜 링커이다. 추가의 구체예에서, L은 폴리에틸렌 글리콜 링커이다.
추가의 구체예에서, n은 2이다.
추가의 구체예에서, 코어는 다음의 구조를 갖는다:
Figure 112011059052603-pct00008
상기 식에서,
X는 결합, -O-, -NH-, -S-, C1 - 6알킬렌, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -SO2NH-, 및 -NHSO2-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Y는 결합, 임의로 치환된 C1 - 8알킬렌, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 폴리에틸렌 글리콜 링커, -(CH2)1-6O(CH2)1-6- 및 -(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Y1은 수소, 임의로 치환된 C1 - 8알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 코어는 하기 화학식으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112011059052603-pct00009
추가의 구체예에서, 상기 화합물은 올리고머이며, Z는 2 개 또는 그 이상의 NHE-억제성 소분자가 동일하거나 상이할 수 있는 경우에, 2 개 또는 그 이상의 NHE-억제성 소분자를 함께 연결하는 연결 부분 L이고, 상기 화합물은 화학식 (XI)의 구조를 갖는다:
[화학식 XI]
Figure 112011059052603-pct00010
상기 식에서, L은 하나의 NHE-억제성 소분자를 다른 것에 연결하는 결합 또는 링커이며, m은 0 또는 1 또는 그 이상의 정수이다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물은 올리고머, 덴드리머 또는 폴리머이고, Z는 다수의 NHE-억제성 부분이 결합되는, 반복 단위 (Repeat Unit)로 나타내는 골격이며, 상기 화합물은 화학식 (XIIB)의 구조를 갖는다:
[화학식 XIIB]
Figure 112011059052603-pct00011
상기 식에서, L은 결합 또는 연결 부분이며; NHE는 NHE-억제성 소분자이고; n은 0이 아닌 정수이다.
또 다른 구체예에서는, 상술한 바와 같은 화합물, 또는 그의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가의 구체예에서, 상기 조성물은 유체-흡수성 폴리머를 더 포함한다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 직접 대장으로 전달된다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 약 5 kPa의 정압 하에서 폴리머 g당 적어도 약 15 g의 등장성 유체의 유체 흡수능을 갖는다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 약 10 kPa의 정압 하에서 폴리머 g당 적어도 약 15 g의 등장성 유체의 유체 흡수능을 갖는다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 적어도 약 10 g/g의 유체 흡수능을 특징으로 한다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 적어도 약 15 g/g의 유체 흡수능을 특징으로 한다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 초흡수제 (superabsorbent)이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 가교결합되고, 부분적으로 중화된 고분자전해질 (polyelectrolyte) 하이드로겔이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 가교결합된 폴리아크릴레이트이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 고분자전해질이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 칼슘 카보필 (Carbophil)이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 고 내부상 에멀션 방법 (high internal phase emulsion process)에 의해서 제조된다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 포움 (foam)이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 물 중에서의 아크릴아미드 또는 그의 유도체, 가교결합제 및 유리 래디칼 개시제 산화환원 시스템의 수성 유리 래디칼 중합반응에 의해서 제조된다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 하이드로겔이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 N-알킬 아크릴아미드이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 초다공성 겔이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 천연적으로 존재한다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 크산탄, 구아, 웰란, 헤미셀룰로즈, 알킬-셀룰로즈, 하이드로-알킬-셀룰로즈, 카복시-알킬-셀룰로즈, 카라게난, 덱스트란, 히알우론산 및 아가로즈로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 차전자이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 크실로즈 및 아라비노즈를 포함하는 폴리사카라이드이다. 추가의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 크실로즈 및 아라비노즈를 포함하는 폴리사카라이드이며, 여기에서 아라비노즈에 대한 크실로즈의 비는 중량 기준으로 적어도 약 3:1이다.
추가의 구체예에서, 상기 조성물은 또 다른 약제학적 활성제 또는 화합물을 더 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 조성물은 이뇨제, 강심 배당체, ACE 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중추 알파 아고니스트, 혈관확장제, 혈액 희석제 (blood thinner), 항혈소판제, 지질-저하제, 및 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된 또 다른 약제학적 활성제 또는 화합물을 더 포함한다. 추가의 구체예에서, 이뇨제는 고효능 루프 이뇨제, 벤조티아디아자이드 이뇨제, 칼륨 보전성 (potassium sparing) 이뇨제, 및 삼투성 이뇨제로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 상기 조성물은 진통성 펩타이드 또는 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된 또 다른 약제학적 활성제 또는 화합물을 더 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 조성물은 벌크-생성제 (예를 들어, 차전자 껍질 (메타무실 (Metamucil)), 메틸셀룰로즈 (시트루셀 (Citrucel)), 폴리카보필, 식이섬유, 사과, 대변 연화제/계면활성제 (예를 들어, 도쿠세이트, 코라세 (Colace), 디옥토 (Diocto)), 수화성 또는 삼투성 제제 (예를 들어, 이염기성 인산나트륨, 마그네슘 시트레이트, 수산화마그네슘 (마그네시아유 (Milk of magnesia)), 황산마그네슘 (이것은 엡솜염 (Epsom salt)이다), 일염기성 인산나트륨, 나트륨 비포스페이트), 고삼투성 제제 (예를 들어, 글리세린 좌제, 소르비톨, 락툴로즈, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG))로 구성된 그룹으로부터 선택된 또 다른 약제학적 활성제 또는 화합물을 더 포함한다.
또 다른 구체예에서는, 필요한 포유동물에게 약제학적 유효량의 상술한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 나트륨 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 억제하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서는, 필요한 포유동물에게 약제학적 유효량의 상술한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서는, 필요한 포유동물에게 약제학적 유효량의 상술한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 심부전 (예를 들어, 울혈성 심부전), 만성 신장질환, 말기 신장 질환, 간 질환, 및 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트-유도된 체액 저류로 구성된 그룹으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서는, 필요한 포유동물에게 약제학적 유효량의 상술한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 고혈압을 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 구체예에서, 상기 방법은 나트륨 및/또는 유체의 매일의 포유동물 대변 배출량을 증가시키기 위해서 약제학적 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 방법은 적어도 30 mmol만큼의 나트륨 및/또는 적어도 약 200 ㎖만큼의 유체의 매일의 포유동물 대변 배출량을 증가시키기 위해서 약제학적 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서,나트륨 및/또는 유체의 포유동물 대변 배출량은 이온교환 과정을 통해서 화학량론적 또는 거의 화학량론적인 방식으로 또 다른 타입의 양이온을 도입시킴이 없이 증가된다. 추가의 구체예에서, 상기 방법은 위장관내에서 그 안의 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 억제하는데 실질적으로 활성인 화합물을 사용함으로써 생성된 대변 유체를 흡수하도록 포유동물에게 유체-흡수성 폴리머를 투여하는 것을 더 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 고혈압을 치료하기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 식이성 염 섭취와 연관된 고혈압을 치료하기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 화합물 또는 조성물의 투여는 포유동물이 더 맛이 있는 식이를 섭취하도록 허용한다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 체액 과부하를 치료하기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 체액 과부하는 울혈성 심부전과 연관된다. 추가의 구체예에서, 체액 과부하는 말기 신장 질환과 연관된다. 추가의 구체예에서, 체액 과부하는 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트 치료법과 연관된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 나트륨 과부하를 치료하기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 ESRD 환자에게서 투석 사이의 체중 증가를 감소시키기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 부종을 치료하기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 부종은 화학요법, 월경전 체액 과부하 또는 자간전증에 의해서 야기된다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 경구적으로, 직장 좌제, 또는 관장에 의해서 투여된다.
추가의 구체예에서, 상기 방법은 약제학적 유효량의 상기 화합물 또는 조성물을 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제는 이뇨제, 강심 배당체, ACE 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중추 알파 아고니스트, 혈관확장제, 혈액 희석제, 항혈소판제, 지질-저하제, 및 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 이뇨제는 고효능 루프 이뇨제, 벤조티아디아자이드 이뇨제, 칼륨 보전성 이뇨제, 및 삼투성 이뇨제로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 약제학적 유효량의 상기 화합물 또는 조성물, 및 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제는 단일 약제학적 제제의 일부분으로서 투여된다. 추가의 구체예에서, 약제학적 유효량의 상기 화합물 또는 조성물, 및 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제는 개별적인 약제학적 제제로 투여된다. 추가의 구체예에서, 개별적인 약제학적 제제는 순차적으로 투여된다. 추가의 구체예에서, 개별적인 약제학적 제제는 동시에 투여된다.
또 다른 구체예에서는, 필요한 포유동물에게 약제학적 유효량의 상술한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 위장관 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 구체예에서, 위장관 장애는 위장 운동성 장애이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 과민성 대장 증후군이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 만성 변비이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 만성 특발성 변비이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 낭포성 섬유증 환자에게서 나타나는 만성 변비이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 마약성 진통제-유도된 변비이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 기능적 위장관 장애이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 만성 가성 장폐쇄 및 가성 대장폐쇄로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 크론병 (Crohn's disease)이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 궤양성 대장염이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 염증성 장질환으로 불리는 질환이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 만성 신장 질환 (4 또는 5 기)과 연관된다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 칼슘 보충에 의해서 유도된 변비이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 치료학적 약제의 사용과 연관된다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 신경병성 장애와 연관된다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 수술-후 변비 (수술후 장폐색 (ileus))이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 특발성 (기능적 변비 또는 서행성 변비)이다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 신경병성, 대사성 또는 내분비 장애 (예를 들어, 당뇨병, 신부전, 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증, 저칼슘혈증, 다발성 경화증, 파킨슨병, 척수 병변, 신경섬유종증, 자율신경병증, 샤가스병 (Chagas disease), 히르쉬스프룽병 (Hirschsprung's disease) 또는 낭포성 섬유증 등)와 연관된다. 추가의 구체예에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 진통제 (예를 들어, 마약성 진통제), 항고혈압제, 항경련제, 항우울제, 진경제 및 항정신병제로부터 선택된 약물의 사용에 기인한다.
또 다른 구체예에서는, 필요한 포유동물에게 약제학적 유효량의 NHE-3 억제제 화합물, 또는 NHE-3 억제제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, NHE-3 억제제 화합물, 또는 NHE-3 억제제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 상술한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물이다.
상기 구체예의 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 위장관 장애와 연관된 통증을 치료하거나 감소시키기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 위장관 장애와 연관된 내장 과민성을 치료하거나 감소시키기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 위장관의 염증을 치료하거나 감소시키기 위해서 투여된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 위장 통과시간을 감소시키기 위해서 투여된다.
추가의 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 경구적으로, 또는 직장 좌제로 투여된다.
추가의 구체예에서, 상기 방법은 약제학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성제 또는 화합물은 진통성 펩타이드 또는 약제이다. 추가의 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성제 또는 화합물은 벌크-생성제 (예를 들어, 차전자 껍질 (메타무실)), 메틸셀룰로즈 (시트루셀)), 폴리카보필, 식이섬유, 사과, 대변 연화제/계면활성제 (예를 들어, 도쿠세이트, 코라세, 디옥토), 수화성 또는 삼투성 제제 (예를 들어, 이염기성 인산나트륨, 마그네슘 시트레이트, 수산화마그네슘 (마그네시아유), 황산마그네슘 (이것은 엡솜염이다), 일염기성 인산나트륨, 나트륨 비포스페이트), 및 고삼투성 제제 (예를 들어, 글리세린 좌제, 소르비톨, 락툴로즈, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG))로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 약제학적 유효량의 상기 화합물 또는 조성물, 및 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제는 단일 약제학적 제제의 일부분으로서 투여된다. 추가의 구체예에서, 약제학적 유효량의 상기 화합물 또는 조성물, 및 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제는 개별적인 약제학적 제제로 투여된다. 추가의 구체예에서, 개별적인 약제학적 제제는 순차적으로 투여된다. 추가의 구체예에서, 개별적인 약제학적 제제는 동시에 투여된다.
본 발명의 이들 및 그 밖의 다른 관점은 이하의 상세한 설명을 참고로 하여 명백해질 것이다.
도 1은 실시예에서 더 검토된 바와 같은 (부제 "2. 약물학적 시험 실시예 2"에서), 특정한 예의 화합물의 tPSA와 투과성 (PAMPA 시험에서 측정된 것으로서 Papp) 사이의 관계를 설명하는 그래프이다.
도 2A 및 2B는 실시예에서 더 검토된 바와 같은 (부제 "3. 약물학적 시험 실시예 3"에서), 특정한 예의 화합물의 경구 투여 후의 맹장 및 대장 수분 함량을 설명하는 그래프이다.
도 3A 및 3B는 실시예에서 더 검토된 바와 같은 (부제 "14. 약물학적 시험 실시예 14"에서), 특정한 예의 화합물의 투여 후의 소변 염 레벨의 용량 의존적 감소를 설명하는 그래프이다.
도 4는 실시예에서 더 검토된 바와 같은 (부제 "15. 약물학적 시험 실시예 15"에서), 특정한 예의 화합물의 투여 후의 대변 수분 함량의 용량 의존적 증가를 설명하는 그래프이다.
도 5A, 5B 및 5C는 실시예에서 더 검토된 바와 같이 (부제 "16. 약물학적 시험 실시예 16"에서), 식이에 차전자를 보충하는 것이 대변 수분 함량을 증가시키거나 소변 나트륨을 감소시키는 특정한 예의 화합물의 능력에 영향을 미침이 없이 대변의 형태의 감소를 제공한다는 것을 설명하는 그래프이다.
도 6은 실시예에서 더 검토된 바와 같이 (부제 "17. 약물학적 시험 실시예 17"에서), NHE-3의 억제가 팽창에 대한 과민성을 감소시킨다는 것을 설명하는 그래프이다.
도 7A 및 7B는 실시예에서 더 검토된 바와 같이 (부제 "18. 약물학적 시험 실시예 18"에서), NHE-3의 억제가 대변에서 배설된 나트륨의 양을 증가시킨다는 것을 설명하는 그래프이다.
본 발명에 따라서, 및 본 발명에서 이하에 더 상세히 설명하는 바와 같이, 위장관, 및 특히 위장 상피에서 나트륨 이온 (Na+) 및 수소 이온 (H+)의 NHE-매개된 역수송의 억제가 체액 저류 및/또는 염 과부하와 연관되거나 그에 의해서 야기될 수 있는 다양한 장애, 및/또는 심부전 (특히, 울혈성 심부전), 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 간 질환, 및/또는 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트-유도된 체액 저류와 같은 장애를 치료하기 위한 강력한 접근방법이라는 것이 확인되었다. 더욱 구체적으로, GI관 내에서의 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송의 억제는 나트륨의 대변 배설을 증가시켜서 나트륨 및 유체의 전신적 레벨을 효과적으로 감소시킨다는 것이 확인되었다. 이것은 다시 예를 들어, CHF, ESRD/CKD 및/또는 간 질환을 앓고 있는 환자의 임상적 상태를 개선시킨다. 또한, 이러한 치료는 임의로, 예를 들어, 유체-흡수성 폴리머와 같은 다른 유익한 화합물 또는 조성물을 공동-투여함으로써 증진될 수 있다는 것이 확인되었다. 유체-흡수성 폴리머는 이것이 공동-투여된 NHE 억제제의 작용 기전을 차단하거나 다른 식으로 부정적으로 저해하지 않도록 최적으로 선택될 수 있다.
추가로, 및 또한 본 발명에서 이하에 더 상세히 설명하는 바와 같이, 위장관, 및 특히 위장 상피에서 나트륨 이온 (Na+) 및 수소 이온 (H+)의 NHE-매개된 역수송의 억제는 체액 저류 및/또는 염 과부하와 연관되거나 그에 의해서 야기될 수 있는 고혈압의 치료에 대한 강력한 접근방법인 것으로 또한 밝혀졌다. 더욱 구체적으로, GI관에서의 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송의 억제는 나트륨의 대변 배설을 증가시켜서 나트륨 및 유체의 전신적 레벨을 효과적으로 감소시킨다는 것이 확인되었다. 이것은 다시 고혈압을 앓고 있는 환자의 임상적 상태를 개선시킨다. 이러한 치료는 임의로, 예를 들어, 유체-흡수성 폴리머와 같은 다른 유익한 화합물 또는 조성물을 공동-투여함으로써 증진될 수 있다. 유체-흡수성 폴리머는 이것이 공동-투여된 NHE 억제제의 작용 기전을 차단하거나 다른 식으로 부정적으로 저해하지 않도록 최적으로 선택될 수 있다.
추가로, 및 또한 본 발명에서 이하에 더 상세히 설명하는 바와 같이, 위장관, 및 특히 위장 상피에서 나트륨 이온 (Na+) 및 수소 이온 (H+)의 NHE-매개된 역수송의 억제는 위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함하는 다양한 위장관 장애의 치료, 및 더욱 특히 장에서의 적절한 유체 분비의 회복 및 변비 상태에서 직면하는 병리학적 상태의 개선에 대한 강력한 접근방법인 것으로 또한 밝혀졌다. 출원인은 추가로, 나트륨 이온 재흡수를 차단함으로써 본 발명의 화합물이 GI관 내에서, 특히 유체 분비/흡수가 고도의 대변 탈수, 낮은 장 운동성, 및/또는 느린 통과-시간 생성 변비 상태 및 GI 불쾌감을 일반적으로 야기하는 방식으로 변화되는 상태에서 유체 항상성을 회복시킨다는 것을 인식하였다. 추가로, 이러한 치료는 임의로, 예를 들어, 유체-흡수성 폴리머와 같은 다른 유익한 화합물 또는 조성물을 공동-투여함으로써 증진될 수 있다는 것이 확인되었다. 유체-흡수성 폴리머는 이것이 공동-투여된 NHE 억제제의 작용 기전을 차단하거나 다른 식으로 부정적으로 저해하지 않도록 최적으로 선택될 수 있다.
신체 내의 다른 기관 또는 조직에서 NHEs의 존재로 인하여, 본 발명의 방법은 바람직하게는 고도로 선택성이거나 국재화됨으로써 다른 조직 또는 기관에 대한 노출이 없이 실질적으로 위장관 내에서 작용하는 화합물 및 조성물의 사용을 이용한다. 이러한 방식으로, 어떤 전신적 효과라도 최소화될 수 있다 (이들이 표적 상에 있든, 표적을 빗나가든지). 따라서, 본 발명에서 사용된 것으로서, 및 또한 본 발명의 다른 곳에서 더 상세히 설명한 것으로서, "위장관 내에서 실질적으로 활성"은 일반적으로, 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이고/이거나 상피세포의 층, 더욱 특히 GI관의 상피에 대해서 실질적으로 불투과성인 화합물을 나타내는 것에 유의하여야 한다. 또한, 본 발명에서 사용된 것으로서, 및 또한 본 발명의 다른 곳에서 더 상세히 설명한 것으로서 "실질적으로 불투과성"은 더욱 특히 상피세포의 층, 더욱 특히 위장 상피 (또는 상피층)에 대해서 불투과성인 화합물을 포함한다는 것에 유의하여야 한다. "위장 상피"는 위장관의 내부 표면을 덮는 막 조직을 나타낸다. 따라서, 실질적으로 불투과성이라는 것에 의해서 화합물은 위장 상피를 가로질러서 전이되며, 따라서 다른 내부 기관 (예를 들어, 뇌, 심장, 간 등)과 접촉하는 매우 제한된 능력을 갖는다. 화합물이 위장 상피를 가로질러서 전이될 수 있는 대표적인 기전은 경세포성 통과 (transcellular transit) (선단 및 기저측면 막 둘 다를 통해서 통과하는 수동 또는 능동 수송에 의해서 매개된 세포를 통한 물질 이동) 및/또는 물질이 통상적으로 "긴밀 접합부 (tight junctions)"로 공지된 매우 제한적인 구조를 통해서 상피의 세포 사이를 이동하는 경우인 부세포성 (paracellular) 통과에 의한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 흡수되지 않을 수 있으며, 따라서 본질적으로 전혀 전신적으로 생체이용성이 아니거나 (예를 들어, 위장 상피에 대해서 전혀 불투과성임), 이들은 혈청 내에서 화합물의 검출가능한 농도를 나타내지 않는다. 대신으로, 화합물은 (i) 상피세포의 층, 더욱 특히 GI관의 상피에 대해서 투여된 화합물의 약 20% 미만 (예를 들어, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만, 및 예를 들어, 약 0.5% 또는 1% 이상)의 약간의 검출가능한 투과성을 나타내지만 일차-통과 대사를 거쳐서 간에서 빠르게 청소 (즉, 간 추출)될 수 있고/있거나, (ii) 상피세포의 층, 더욱 특히 GI관의 상피에 대해서 투여된 화합물의 약 20% 미만 (예를 들어, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만, 및 예를 들어, 약 0.5% 또는 1% 이상)의 약간의 검출가능한 투과성을 나타내지만 신장에서 빠르게 청소 (즉, 신장 배설)될 수 있다.
이에 관해서, 또한 본 발명에서 사용된 것으로서, "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성"은 일반적으로 화합물의 경구 투여 후에 동물 또는 인간의 전신 순환에서 화합물을 검출할 수 없음을 나타내는 것으로 언급되어야 한다. 생체이용성인 화합물의 경우에, 이것은 반드시 위장 상피를 가로질러서 전이되어야 하며 (즉, 상기 정의한 바와 같은 실질적으로 투과성), 문맥 순환을 거쳐서 간에 수송되어야 하고, 간에서의 상당한 대사를 피하여야 하며, 그 다음에 전신 순환 내로 전이되어야 한다.
본 발명의 다른 곳에서 더 상세히 설명한 것으로서, 본 발명에 기술된 나트륨 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송에 대한 억제효과를 나타내는 소분자는, 예를 들어, 최종 화합물이 (i) 그의 비-염 형태에서 약 500 달톤 (Da)보다 큰 분자량 (예를 들어, 약 1000 Da, 약 2500 Da, 약 5000 Da, 또는 약 10000 Da보다 큼); 및/또는 (ii) 그 안에서 적어도 약 10 개의 자유롭게 회전할 수 있는 결합 (예를 들어, 약 10, 약 15 또는 약 20 개); 및/또는 (iii) 예를 들어, 화합물의 소수성을 증가시킴으로써 (예를 들어, 그 안에 충분하거나 적합한 길이의 탄화수소 쇄를 삽입하거나 설치함으로써) 적어도 약 105의 모리구치 분배계수 (또는 적어도 약 5의 로그 P), 또는 대신으로 10 미만의 모리구치 분배계수 (또는 대신으로 약 1 미만, 또는 약 0 미만의 로그 P); 및/또는 (iv) 약 5, 약 10 또는 약 15보다 큰 그 안의 수소-결합 공여체의 수; 및/또는 (v) 약 5, 약 10, 또는 약 15보다 큰 그 안의 수소-결합 수용기의 수; 및/또는 (vi) 약 5, 약 10 또는 약 15보다 큰 그 안의 수소-결합 공여체 및 수용기의 총수; 및/또는 (vii) 예를 들어, 충분히 친수성인 작용 그룹 (예를 들어, 폴리알킬렌 에테르 또는 폴리올, 또는 포스포네이트, 설포네이트, 카복실레이트, 아민, 4급 아민 등과 같은 이온화 그룹)을 그 안에 삽입하거나 설치함으로써 약 100 Å2, 약 120 Å2, 약 130 Å2, 또는 약 140 Å2, 및 일부의 경우에는 약 150 Å2, 약 200 Å2, 약 250 Å2, 약 270 Å2, 약 300 Å2, 약 400 Å2, 또는 약 500 Å2보다 큰 위상기하학적 극성 표면적 (tPSA) (여기에서, 수소-결합 공여체/수용기 그룹은 또한 화합물 tPSA에 기여한다)을 갖도록 보장함으로써 이들이 GI관에서 "실질적으로 활성" (또는 GI관에 대해 "실질적으로 불투과성"이고/이거나 GI관으로부터 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성")이 되도록 변형되거나 작용화될 수 있다.
NHE-억제성 소분자를 구조적으로 변형시키거나 작용화하기 위한 상기 언급된 방법 중의 하나 또는 그 이상은 화합물이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 화합물을 제조하기 위해서 이용될 수 있다; 즉 언급된 예시적인 물리적 특성 중의 하나 또는 그 이상은 생성된 화합물이 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 억제하는데 활성인 영역 또는 부분을 그 안에 그대로 보유하면서 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록, 더욱 일반적으로는 GI과 내에서 실질적으로 활성이 되도록 NHE-억제성 소분자 내에서 "조작"될 수 있다.
어떤 특정한 이론을 고수함이 없이, 본 발명의 NHE-억제제 (예를 들어, NHE-3, -2 및/또는 -8)는 유체 및 이온의 증가된 분비를 자극하기보다는 GI관 내에서 유체 및 이온의 저류 야기하는 (및 대변 배설을 자극하는) 별개의 독특한 기전을 통해서 작용하는 것으로 믿어진다. 예를 들어, 루비프로스톤 (Amitiza® Sucampo/Takeda)은 타입 2 클로라이드 채널 (ClC-2)을 활성화시키고, 장막으로부터 GI관의 점막 측으로 클로라이드-풍부 유체 분비를 증가시키는 비사이클릭 지방산 프로스타글란딘 E1 유사체이다 [참조: 예를 들어, Pharmacological Reviews for Amitiza®, NDA package]. 리나클로타이드 (Linaclotide; MD-1100 아세테이트, Microbia/Forest Labs)는 내인성 호르몬인 구아닐린의 14 아미노산 펩타이드 유사체이며, 간접적으로 낭포성 섬유증 경막 전도 조절인자 (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR))를 활성화시킴으로써 GI 내로의 유체 및 전해질 분비를 유도한다 [참조: 예를 들어, Li et al., J. Exp. Med., vol. 202 (2005), pp. 975-986]. 본 발명에 기술된 실질적으로 불투과성인 NHE 억제제는 분비를 촉진시키기 보다는 염 및 유체의 재흡수를 억제하는 작용을 한다. GI관은 매일 약 9 리터의 유체 및 약 800 meq의 Na를 처리하기 때문에, NHE 억제는 전신적 유체 및 나트륨의 상당량을 제거하도록 허용하여 부종을 재흡수하고, CHF 증상을 해소시키는 것으로 예상된다.
I. 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE - 억 제성 화합물
A. 일반 구조
일반적으로 말해서, 본 발명은 전체적인 화합물이 GI관 내에서 실질적으로 활성이 되도록 그의 물리화학적 특성을 변화시키기 위해서 본 발명에 따라 변형되거나 작용화될 수 있는 공지의 NHE 억제제를 포함하는, 본질적으로 일가 또는 다가일 수 있으며, NHE 억제제로서 효과적이거나 활성이 있고, GI관 내에서 실질적으로 활성이 있으며, 더욱 특히 그 안에서 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 모든 소분자를 포함한다. 그러나, 특히 본 발명은 NHE-3, NHE-2 및/또는 NHE-8 억제제로서 효과적이거나 활성이 있는 일가 또는 다가 화합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 일반적으로, 하기 화학식 (I)로 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112011059052603-pct00012
상기 식에서, (i) NHE는 NHE-억제성 소분자를 나타내며, (ii) Z는 NHE-억제성 소분자에 대한 부착을 위한 적어도 하나의 부위를 그 위에 갖는 부분을 나타내며, 생성된 NHE-Z 분자는 이것이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 전반적인 물리화학적 특성을 갖는다. NHE-억제성 소분자는 일반적으로 헤테로-원자 함유 부분, 및 그에 직접 또는 간접적으로 결합된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 스캐폴드 또는 지지체 부분을 포함한다. 특히, 현재까지 NHE 억제제인 것으로 보고된 소분자의 구조의 검사는 본 발명에서 이하에 더 설명되는 바와 같이, 이들의 대부분이 전형적으로 치환된 구아니디닐 부분 및 치환된 헤테로사이클 부분 (예를 들어, 질소-함유 헤테로사이클릭 부분)으로부터 선택되며, 나트륨 원자 또는 나트륨 이온 모사체 (mimic)로 작용할 수 있는 헤테로원자-함유 부분에 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐 부분과 같은 아실 부분 또는 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌 부분에 의해서) 직접 또는 간접적으로 결합된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 지지체 또는 스캐폴드를 포함하는 것을 시사한다. 임의로, 헤테로원자-함유 부분은 스캐폴드 또는 지지체 부분과 융합하여 융합된 비사이클릭 구조를 형성할 수 있고/있거나, 이것은 생리학적 pH에서 양전하를 형성할 수 있다.
이에 관해서, 나트륨 원자 또는 이온 모사체로 작용할 수 있는 헤테로원자-함유 부분이 임의로 양전하를 형성할 수 있지만, 이것은 전체 화합물이 그 안에 순 양전하 (net positive charge), 또는 단일의 양으로 하전된 부분만을 갖는 것을 필요로 하는 것으로 이해되거나 해석되지는 않아야 함에 유의하여야 한다. 오히려, 다양한 구체예에서 상기 화합물은 하전된 부분을 갖지 않을 수 있거나, 이것은 다수의 하전된 부분을 그 안에 가질 수 있다 (이것은 양전하, 음전하 또는 이들의 조합 (화합물은 예를 들어, 양쪽성 이온이다)을 가질 수 있다). 추가로, 전체 화합물은 순 중성 전하, 순 양전하 (예를 들어, +1, +2, +3 등), 또는 순 음전하 (예를 들어, -1, -2, -3 등)를 가질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
Z 부분은 본질적으로 NHE 소분자 상의, 또는 소분자 내의 어떤 위치에나 결합될 수 있으며, 특히 (i) 스캐폴드 또는 지지체 부분에 결합될 수 있고, (ii) 헤테로원자-함유 부분 상의, 또는 그 부분 내의 위치에 결합될 수 있고/있거나, (iii) 스캐폴드를 헤테로원자-암유 부분에 연결하는 스페이서 부분 상의 도는 그 부분 내의 위치에 결합될 수 있으며, 단 Z 부분의 설치는 NHE-억제성 활성에 상당히 불리한 영향을 미치지 않는다. 한가지의 특정한 구체예에서, 전체 NHE-억제성 화합물 (즉, NHE-Z 화합물)이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록, Z는 NHE 소분자에 결합된 (예를 들어, 스캐폴드 또는 스페이서 부분에 결합된) 올리고머, 덴드리머 또는 폴리머의 형태일 수 있거나, 대신으로 Z는 다수의 NHE 소분자를 함께 연결하며, 따라서 (i) MHE-Z 분자의 전체 분자량 및/또는 극성 표면적; 및/또는 (ii) NHE-Z 분자 내의 자유롭게 회전할 수 있는 결합의 수; 및/또는 (iii) NHE-Z 분자 내의 수소-결합 공여체 및/또는 수용기의 수; 및/또는 (iv) NHE-Z 분자의 로그 P 값이 본 발명에 기술된 바와 같이 모두 적어도 약 5의 값 (또는 대신으로 1 미만, 또는 약 0)으로 증가하도록 작용하는 링커의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 더욱 특히 이러한 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure 112011059052603-pct00013
상기 식에서, (i) Z는 이미 상기 정의한 바와 같이, 생성된 NHE-Z 분자가 이것을 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 전반적인 물리화학적 특성을 갖도록 NHE-억제성 소분자에 결합되거나, NHE-억제성 소분자 내에 혼입된 부분이며; (ii) B는 NHE-억제성 소분자의 헤테로원자-함유 부분이며, 한가지 특정한 구체예에서는 임의로 스캐폴드 부분과 융합하여 융합된 비사이클릭 구조를 형성할 수 있는 치환된 헤테로사이클릭 부분 및 치환된 구아니디닐 부분으로부터 선택되고; 스캐폴드는 헤테로원자-함유 부분 (예를 들어, 치환된 구아니디닐 부분 또는 치환된 헤테로사이클릭 부분) B이 직접 또는 간접적으로 결합되고, 하나 또는 그 이상의 추가의 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌 부분에 의해서 임의로 치환된, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분이며; (iv) X는 결합, 또는 B와 X를 연결하는 치환되거나 비치환된 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌 부분, 특히 치환되거나 비치환된 C1 -7 하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌 (예를 들어, C1-C7 알킬, 알케닐, 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐), 및 치환되거나 비치환되고 포화 또는 불포화된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분 (예를 들어, C4-C7 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 스페이서 부분이고; (v) D 및 E는 각각 독립적으로 1, 2 또는 그 이상의 값을 갖는 정수이다.
하나 또는 그 이상의 특별한 구체예에서, 본 발명의 이하에서 더 설명하는 바와 같이, B는 구아니디닐 부분, 또는 치환된 사이클로부텐디온, 치환된 이미다졸, 치환된 티아졸, 치환된 옥사디아졸, 치환된 피라졸, 또는 치환된 아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된 구아니디닐 생동등체 (bioisostere)인 부분으로부터 선택될 수 있다. 더욱 특히, B는 구아니디닐, 아실구아니디닐, 설포닐구아니디닐, 또는 사이클로부텐디온, 치환되거나 비치환된 이미다졸, 아미노이미다졸, 알킬이미다졸, 티아졸, 옥사디아졸, 피라졸, 알킬티오이미다졸과 같은 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 또는 아민 (예를 들어, 삼급 아민), 알킬아민 등을 포함하여, 생리학적 pH에서 임의로 양으로 하전될 수 있거나 나트륨 모사체로 작용할 수 있는 다른 작용기와 같은 구아니딘 생동등체로부터 선택될 수 있다. 한가지 특별하게 바람직한 구체예에서, B는 임의로 생리학적 pH에서 양으로 하전되어 나트륨 모사체로 작용할 수 있는 치환된 구아니디닐 부분 또는 치환된 헤테로사이클릭 부분이다. 한가지 예시적 구체예에서, 본 발명의 화합물 (또는 더욱 특히, 설명된 바와 같은 그의 약제학적으로 허용되는 HCl 염)은 하기 화학식 (III)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 III]
Figure 112011059052603-pct00014
상기 식에서, Z는 NHE-억제성 소분자 상의 다수의 부위 상의 어느 하나에 임의로 부착될 수 있고, 또한 여기에서 방향족 환 상의 R1, R2 및 R3 치환체는 본 발명의 다른 곳에서, 및/또는 그의 전체 내용이 본 발명에 모든 적절하고 일관된 목적으로 참고로 포함된 미국 특허 제6,399,824호에 상세히 기술된 바와 같은 것이다.
이에 관해서, 그러나 본 발명의 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 화합물은 본 발명의 범주를 벗어남이 없이 상기 예시된 것이 아닌 구조를 가질 수 있는 것으로 언급되어야 한다. 예를 들어, 다양한 대체 구체예에서, 구아니딘 부분 내의 말단 질소 원자 중의 하나 또는 둘 다는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환될 수 있고/있거나, 이하에 제시된 구조에서 일반적으로 더 예시된 바와 같이, 변형성 또는 작용성 부분 Z는 (i) 스캐폴드, (ii) 스페이서 X, 또는 (iii) 헤테로원자-함유 부분 B를 이용하여 NHE-억제성 화합물에 부착될 수 있다:
Figure 112011059052603-pct00015
이에 관해서, 본 발명에서 사용된 것으로서 "생동등체 (bioisostere)"는 일반적으로 구아니딘 부분과 유사한 물리적 및 화학적 특성을 가지며, 이것이 다시, 이 경우에는 구아니딘 부분과 유사한 생물학적 특성을 소정의 부분에 부여하는 부분을 나타낸다 [참조: 예를 들어, Ahmad, S. et al., Aminoimidazoles as Bioisosteres of Acylguanidines: Novel, Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger Isoform-1, Boorganic & Med . Chem . Lett ., pp. 177-180 (2004); 이 문헌의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다].
이하에 더 상세히 설명하는 바와 같이, (소분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하고/하거나, 예를 들어, 유체-흡수성 폴리머와 함께 약제학적 제제에서 사용하기 위하여 변형 또는 작용화하기 위한) 적합한 출발물질로 작용할 수 있는 공지된 NHE-억제성 소분자 또는 화학형 (chemotypes)은 일반적으로, 예를 들어, 다음과 같은 다수의 서브세트 (subsets)로 조직화될 수 있다:
Figure 112011059052603-pct00016
상기 식에서, 말단 환 (또는, 비-아실 구아니딘의 경우에는 "R")은 스캐폴드 또는 지지체 부분을 나타내며; 구아니딘 부분 (또는 비-구아니딘 억제제의 경우에는 치환된 헤테로사이클, 및 더욱 특히 피페리딘 환)은 B를 나타내고; X는 아실 부분, 또는 -A-B-아실-부분 (또는 비-아실 구아니딘 및 비-구아니딘 억제제의 경우에는 결합)이다 [참조: 예를 들어, Lang, H. J., "Chemistry of NHE Inhibitors" in The Sodium-Hydrogen Exchanger, Harmazyn, M., Avkiran, M. and Fliegel, L., Eds., Kluwer Academic Publishers 2003; 또한 참조: B. Masereel et al., An Overview of Inhibitors of Na+/H+ Exchanger, European J. of Med . Chem ., 38, pp. 547-554 (2003), 이들의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다]. 어떤 특정한 이론에도 속박됨이 없이, 생리학적 pH에서 구아니딘 그룹, 또는 아실구아니딘 그룹, 또는 하전된 구아니딘 도는 아실구아니딘 그룹 (또는 비-구아니딘 억제제의 경우에는, 피페리딘 환 내의 양성자화된 질소 원자를 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 구아니디닐 작용기의 분자 상호작용을 반복할 수 있는 헤테로사이클 또는 다른 작용 그룹)은 교환기 또는 역수송체의 결합 부위에서 나트륨 이온을 모사할 수 있는 것으로 제안되었다 [참조: 예를 들어, Vigne, P.; Frelin, C.; Lazdunski, M. J. Biol. Chem. 1982, 257, 9394].
헤테로원자-함유 부분은 양전하를 형성할 수 있지만, 이것은 전체 화합물이 순 양전하, 또는 단일의 양으로 하전된 부분만을 그 안에 갖거나, 그 안의 헤테로원자-함유 부분이 모든 경우에 양전하를 형성할 수 있는 것까지 필요한 것으로 이해되거나 해석되지는 않아야 한다. 오히려, 다양한 대체 구체예에서 화합물은 그 안에 상기 화합물은 하전된 부분을 갖지 않을 수 있거나, 이것은 다수의 하전된 부분을 그 안에 가질 수 있다 (이것은 양전하, 음전하 또는 이들의 조합을 가질 수 있다). 추가로, 전체 화합물은 순 중성 전하, 순 양전하, 또는 순 음전하를 가질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
이에 관해서, 상기 또는 본 발명의 다른 곳에서 인용된 미국 특허 및 미국 공개출원은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 온전히 참고로 포함된다.
상기 및 본 발명의 다른 곳에서 예시된 구조 이외에도, 구아니딘 또는 아실구아니딘에 대한 생동등체 치환이 또한 사용될 수 있는 것으로 언급되어야 한다. 현재까지 확인된 잠재적으로 실용적인 생동등성 "구아니딘 치환"은 구아니딘 또는 아실구아니딘의 경우와 유사한 공여체/수용기 및 pKa 패턴을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 가지며 [참조: 예를 들어, Ahmad, S. et al., Aminoimidazoles as Bioisosteres of Acylguanidines: Novel, Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger Isoform-1, Boorganic & Med . Chem . Lett ., pp. 177-180 (2004); 이 문헌의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다], 이하에 예시된 것을 포함한다:
Figure 112011059052603-pct00017
상기 생동등성 구체예 (즉, 상기 구조의 그룹)는 화학식 (II)의 구조에서 "B"에 상응하며, 여기에서의 단절된 결합은 "X" (예를 들어, 아실 부분, 또는 대신으로 생동등체를 스캐폴드에 연결하는 결합)에 부착된 것이며, 화학식 (III)에서의 Z에 대한 결합은 여기에 나타내지 않았다.
본 발명에서 예시된 대부분의 구조에서는, 모든 경우에 다양한 연결 또는 결합 모두를 나타내지 않을 수 있음을 알아야 한다. 예를 들어, 상기 예시된 구조 중의 하나 또는 그 이상에서 NHE-억제성 소분자와 변형성 또는 작용화 부분 Z 사이의 결합 또는 연결은 항상 나타내지 않는다. 그러나, 이것은 제한적 개념으로 간주되지는 않아야 한다. 오히려, 이것은 생성된 NHE-Z 분자가 사용하기에 적합하도록 (즉, GI관 내에서 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이도록) NHE-억제성 소분자가 Z에 몇 가지 방식으로 (예를 들어, 몇 가지 종류의 결합 또는 링커에 의해서) 결합 또는 연결되는 것으로 이해되어야 한다. 대신으로, Z는 예를 들어, 이것을 구아니딘 부분과 스캐폴드 사이에 위치시킴으로써 NHE-억제성 소분자 내에 혼입될 수 있다.
또한, 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물 및/또는 이들이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 본 발명에 따라 변형 또는 작용화시키는데 적합한 NHE-억제성 소분자에 대한 다수의 구조가 본 발명에 제공되어 있음을 알아야 한다. 다수의 구조로 인하여, 다양한 식별자 (Identifier) (예를 들어, 쇄 또는 환 내의 원자 식별자, 환 또는 쇄 상의 치환체에 대한 식별자 등)가 한번 이상 사용될 수 있다. 따라서, 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 구조 내의 식별자는 상이한 구조에서 동일한 의미를 갖는 것으로 추정되지는 않아야 한다 (예를 들어, 하나의 구조에서의 "R1"은 또 다른 구조에서의 "R1"과 동일한 의미를 갖거나 갖지 않을 수 있다). 추가로, 본 발명에서 이하에 더 예시된 구조 중의 하나 또는 그 이상에서 구조 내의 하나 또는 그 이상의 식별자를 포함한 구조의 특정한 상세한 사항은 그의 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 구체적으로 참고로 포함된 인용된 문헌에 제공될 수 있음을 알아야 한다.
B. 예시적인 소분자 구체예
본 발명의 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물은 일반적으로, 본질적으로 NHE 활성을 억제하지만 불투과성을 결여하는 (즉, 실질적으로 불투과성이 아닌) 것으로 이미 보고되거나 확인된 소분자를 포함한, NHE 활성을 억제하는 능력을 갖는 어떤 소분자부터로라도 유도되거나 제조될 수 있다. 한가지 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 다양한 방법에서 이용된 화합물은 NHE-3, -2, 및/또는 -8 이소형태를 억제하는 소분자로부터 유도되거나 제조된다. 현재까지, 상당한 양의 작업이 NHE-1 억제를 나타내는 소분자의 연구에 집중되었지만, 예를 들어, NHE-3 억제를 나타내는 소분자에 대한 연구에 대해서는 덜 집중되었다. 비록 본 발명은 일반적으로 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물에 관한 것이지만, NHE-3, -2, 및/또는 -8 억제를 나타내는 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 화합물이 특히 관심이 있다. 그러나, 적절한 출발점은 공지의 NHE-3, -2, 및/또는 -8 억제성 소분자의 변형일 수 있는 것을 생각되지만, NHE-1을 포함한 다른 NHE 서브타입의 억제에 대해서 확인된 소분자가 또한 관심이 있을 수 있으며, NHE-3, -2, 및/또는 -8 서브타입 역수송체에 대한 선택성 및 효력에 대해서 최적화될 수 있다.
본 발명의 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물을 제조하기 위해서 사용하는데 적합한 (즉, 본 발명에 따라 변형 또는 작용화시키는데 적합한) 소분자는 이하에 예시된 것을 포함한다. 이에 관해서, Z에 대한 결합 또는 연결 (즉, 소분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 변형 또는 작용화)은 구체적으로 나타내지 않았음을 알아야 한다. 이전에 언급한 바와 같이, Z 부분은 본질적으로, 관심이 있는 NHE 역수송을 효과적으로 억제하는 생성된 화합물의 능력을 저해하지 (예를 들어, 입체적으로 저해하지) 않는 어떤 부위 또는 위치에서라도 소분자에 부착되거나 소분자 내에 포함될 수 있다. 더욱 특히, Z는 본질적으로 NHE-억제성 소분자 상의 어떤 부위에라도 부착될 수 있으며, Z는 예를 들어, 이하에 예시된 바와 같이 그 위에 초기에 또는 원래 존재하는 것의 전부 또는 일부를 치환시키지만, 단 Z 부분의 설치 부위는 그의 NHE-억제 활성에 실질적으로 불리한 영향을 미치지 않는다. 그러나, 한가지 특별한 구체예에서 결합 또는 연결은 Z로부터, 나트륨 이온 모사체로 효과적으로 작용하는 생성된 화합물 내에 존재하는 원자 또는 원자들 (예를 들어, 생리적 pH 조건 하에서 양이온을 형성할 수 있는 원자 또는 원자들)로부터 멀리 떨어져 있는 (예를 들어, 개입되어 있는 원자 또는 결합의 수를 기초로 하여) 것으로서, 소분자 상의 부위까지 연장된다. 바람직한 구체예에서, 결합 또는 연결은 스캐폴드로 작용하는 소분자 내에서 Z로부터 환, 더욱 바람직하게는 방향족 환 내의 부위까지 연장된다.
전술한 바를 고려하여, 한가지 특별한 구체예에서는 그의 전체 내용 (및 특히 그의 1-2 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허출원 제2005/0054705호에 기술되어 있는 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00018
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다. 한가지 특히 바람직한 구체예에서, R6 및 R7은 할로겐 (예를 들어, Cl)이며, R5는 저급 알킬 (예를 들어, CH3)이고, R1-R4는 H이며, 이 화합물은 예를 들어, 하기 구조를 갖는다:
Figure 112011059052603-pct00019
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 1-2 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00020
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 49 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00021
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 118-120 및 175-177 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00022
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 129-131 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00023
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다 (이에 관해서, 상기 예시된 구조 내의 치환체 Z는 본 발명에 따라, 생성된 "NHE-Z" 분자가 효과적으로 실질적으로 불투과성이 되도록 하기 위해서 NHE-억제성 소분자에 부착된 부분 Z와 혼동되지 않아야 함에 유의하여야 한다).
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 127-129 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00024
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다 (이에 관해서, 상기 예시된 구조의 환 내의 Z는 본 발명에 따라, 생성된 "NHE-Z" 분자가 효과적으로 실질적으로 불투과성이 되도록 하기 위해서 NHE-억제성 소분자에 부착된 부분 Z와 혼동되지 않아야 함에 유의하여야 한다).
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 134-137 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00025
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 31-32 및 137-139 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00026
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 37-45 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00027
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다 (이에 관해서, 상기 예시된 환 구조 내의 Z는 본 발명에 따라, 생성된 "NHE-Z" 분자가 효과적으로 실질적으로 불투과성이 되도록 하기 위해서 NHE-억제성 소분자에 부착된 부분 Z와 혼동되지 않아야 함에 유의하여야 한다).
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 100-102 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00028
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다 (여기에서, 특히 파선 결합은 거기에서의 가변적인 길이 또는 가변적인 수의 원자를 나타낸다).
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 90-91 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00029
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 칼럼 1, 10-55 행의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제5,900,436호 (또는 EP 0822182 B1)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00030
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 35-47 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00031
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 154-155 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00032
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 132-133 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00033
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 58-65 및 141-148 면의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 캐나다 특허출원 제2,241,531호 (또는 국제특허공개 제WO 97/24113호)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00034
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다 (이에 관해서, 상기 예시된 환 구조 내의 Z는 본 발명에 따라, 생성된 "NHE-Z" 분자가 효과적으로 실질적으로 불투과성이 되도록 하기 위해서 NHE-억제성 소분자에 부착된 부분 Z와 혼동되지 않아야 함에 유의하여야 한다).
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 6,911,453호의 칼럼 1-7 및 46 및 6,703,405호의 칼럼 14-15의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제6,911,453 및 6,703,405호에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00035
구조 내의 변수는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허에 정의되어 있다. 상기 언급된 구조 내에 포함되는 특히 바람직한 소분자는 이하에 더 예시된다 (참조: 예를 들어, 그의 전체 내용이 구체적으로 본 발명에 참고로 포함된 6,911,453호 특허의 실시예 1).
Figure 112011059052603-pct00036
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허공개 제2004/0039001, 2004/0224965, 2005/0113396 및 2005/0020612호에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00037
구조 내의 변수는 상기 및/또는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원중의 하나 또는 그 이상에 정의되고/되거나 상기 예시된 바와 같다 (여기에서, 단절된 결합은 융합된 헤테로사이클릭 환에 대한 Y 부위의 부착점을 나타낸다). 특히, 다양한 구체예에서 X와 Y의 조합은 다음과 같을 수 있다:
Figure 112011059052603-pct00038
상기 언급된 구조 중의 특히 바람직한 구체예에서, 소분자는 하기의 일반적 구조를 갖는다:
Figure 112011059052603-pct00039
여기에서 R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있지만, 바람직하게는 상이하며, H, NR'R"(여기에서, R' 및 R"는 여기의 다른 곳에서 정의된 바와 같이 H, 및 저급 알킬과 같은 하이드로카빌로부터 독립적으로 선택된다), 및 하기 구조로부터 독립적으로 선택된다:
Figure 112011059052603-pct00040
상기 구조의 더욱 특히 바람직한 구체예에서, 상기 언급된 구조에 속하는 소분자는 이하에 더 예시된다 (참조: 예를 들어, 그의 전체 내용이 구체적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 2005/0020612 특허출원의 5 면에 있는 화합물 I1):
Figure 112011059052603-pct00041
또 다른 특히 바람직한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 실시예 1의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제6,399,824호에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 특히 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00042
구조 내에서, R은 바람직하게는 H 및 (CH3)2NCH2CH2-로부터 선택될 수 있으며, 다양한 구체예에서는 H가 특히 바람직하다.
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제6,005,010호 (및, 특히 그의 칼럼 1-3) 및 미국 특허 제6,166,002호 (및, 특히 그의 칼럼 1-3)에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00043
구조 내에서 변수 ("R")는 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의되어 있다.
또 다른 특별히 바람직한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 실시예 1의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허출원 제2008/0194621호에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 특히 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00044
구조 내에서 변수 ("R1", "R2" 및 "R3")는 상기 정의한 바와 같고/같거나, 그의 상세한 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 인용된 특허출원에 정의된 바와 같다.
또 다른 특히 바람직한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 실시예 36의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허출원 제2007/0225323호에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 특히 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00045
또 다른 특별한 구체예에서는, 그의 전체 내용 (및 특히 그의 실시예 35의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제6,911,453호에 기술된 이하의 소분자가 본 발명에 따라 사용하거나 변형시키는데 (예를 들어, 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 Z에 결합되거나 Z를 포함하도록 변형) 특히 적합할 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00046
본 발명의 한가지 특히 바람직한 구체예에서, 소분자는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112011059052603-pct00047
이들 구조에서, 결합 또는 연결 (나타내지 않음)은 예를 들어, 코어와 아민-치환된 방향족 (제 1 구조), 이것이 결합된 헤테로사이클릭 환 또는 방향족 환, 또는 대신으로 클로로-치환된 방향족 환 (제 2 구조), 또는 디플루오로-치환된 방향족 환 또는 설폰아미드-치환된 방향족 환 (제 3 구조) 사이에 걸칠 수 있다.
C. 예시적인 소분자 선택성
이하에는 다양한 NHE-억제성 소분자의 예 및 NHE-1, -2 및 -3 이소형태에 걸친 이들의 선택성을 나타낸다 [참조: 예를 들어, B. Masereel et al., An Overview of Inhibitors of Na+/H+ Exchanger, European J. of Med . Chem ., 38, pp. 547-554 (2003); 이들의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다]. 이들 소분자의 대부분은 NHE-1 억제제로서 최적화되었으며, 이것은 그에 대한 이들의 선택성으로 반영된다 (서브타입-1에 대한 IC50은 서브타입-3에 대한 것보다 상당히 더 강력하다 (수치적으로 더 낮다)). 그러나, 표 1의 데이터는 NHE-3 활성이 상이한 이소형태에 대해 원래 최적화된 억제제 계열로 조작될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 아밀로라이드는 열등한 NHE-3 억제제이며, 시험한 최고 농도에서 이 역수송체에 대해서 불활성이었다 (IC50 >100 μM); 그러나, DMA 및 EIPA와 같은 이 화합물의 유사체는 각각 14 및 2.4 μM의 NHE-3 IC50을 갖는다. 신나모일구아니딘 S-2120은 NHE-3보다 NHE-1에 대해서 500-배 이상 더 활성이다; 그러나, 이 선택성은 위치이성체 S-3226에서 반전된다. 따라서, NHE-3 선택성은 또 다른 역수송체 이소형체에 대한 효력에 관해서 최적화된 화학적 계열로 조작될 수 있다; 즉 본 기술분야에서 예시된 억제제 클래스는 NHE-3 (또는 대신으로 NHE-2 및/또는 NHE-8)에 대한 활성 및 선택성을 위해서 적합하게 변형될 수 있을 뿐만 아니라 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 변형될 수 있다.
Figure 112011059052603-pct00048
약물a IC50 또는 Ki (μM)b
NHE-1 NHE-2 NHE-3 NHE-5
아밀로라이드 1-1.6* 1.0** >100* 21
EIPA 0.01*-0.02** 0.08*-0.5** 2.4* 0.42
HMA 0.013* -- 2.4* 0.37
DMA 0.023* 0.25* 14* --
캐리포라이드 0.03-3.4 4.3-62 1->100 >30
에니포라이드 0.005-0.38 2-17 100-460 >30
조니포라이드 0.059 12 >500* --
BMS-284640 0.009 1800 >30 3.36
T-162559 (S) 0.001 0.43 11 --
T-162559 (R) 35 0.31 >30 --
S-3226 3.6 80** 0.02
S-2120 0.002 0.07 1.32
* = 랫트로부터, ** = 토끼로부터, NA = 활성이 없음.
a 문헌 [Masereel, B. et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 38, 547-54]으로부터 수정된 표.
b Ki 값은 이탤릭 체로 나타낸다.
이미 상기 언급한 바와 같이, 상기 언급한 것을 포함하여 본 발명에 기술된 NHE 억제제 소분자는 유리하게는, 이들이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명에 기술된 바와 같은 화합물은 위장관 또는 관강 내에, 및 한가지 특별한 구체예에서는 대장 내에 효과적으로 국재화된다. 다양한 NHE 이소형태는 다수의 상이한 내부 기관 (예를 들어, 뇌, 심장, 간 등) 내에서 발견될 수 있기 때문에, 장관 관강 내에서의 NHE 억제제의 국재화가 전신적 효과를 최소화하거나 제거하기 위해서 (즉, 이들 화합물에 대한 이러한 기관의 노출을 방지하거나 상당히 제한하기 위해서) 바람직하다. 따라서, 본 발명은 이하에 더 기술되는 바와 같이, GI관 내에서 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이며, 더욱 특히 장 상피에 대해 실질적으로 전신적으로 불투과성인 NHE 억제제, 특히 NHE-3, -2 및/또는 -8 억제제를 제공한다.
D. 바람직한 구체예
본 발명의 하나 또는 그 이상의 특히 바람직한 구체예에서, "NHE-Z" 분자는 일가이며; 즉 상기 분자는 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 억제하도록 효과적으로 작용하는 하나의 부분을 함유한다. 이러한 구체예에서, NHE-Z 분자는 예를 들어, 이하의 화학식 (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 구조 중의 하나로부터 선택될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure 112011059052603-pct00049
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9는 H, 할로겐 (예를 들어, Cl), -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 Z로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 Z는 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리올로부터 선택되며, 여기에서 그 위의 치환체는 하이드록실, 아민, 아미딘, 카복실레이트, 포스포네이트, 설포네이트 및 구아니딘으로부터 선택되고; R4는 H, C1-C7 알킬 또는 Z로부터 선택되며, 여기에서 Z는 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리올로부터 선택되고, 여기에서 그 위의 치환체는 하이드록실, 아민, 아미딘, 카복실레이트, 포스포네이트, 설포네이트 및 구아니딘으로부터 선택되며; R6은 존재하지 않거나 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되고; Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타낸다;
[화학식 V]
Figure 112011059052603-pct00050
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, 및 R5는 H, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 Z로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 Z는 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리올로부터 선택되며, 여기에서 그 위의 치환체는 임의로 헤테로사이클릭 링커에 의해서 환 Ar1에 연결된, 하이드록실, 아민, 아미딘, 카복실레이트, 포스포네이트, 설포네이트 및 구아니딘으로부터 선택되고; R4 및 R12는 H 및 R7로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7은 상기 정의한 바와 같고; R10 및 R11은 존재하는 경우에는, H 및 C1-C7 알킬로부터 독립적으로 선택되며; Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타낸다;
[화학식 VI]
Figure 112011059052603-pct00051
[화학식 VII]
Figure 112011059052603-pct00052
상기 식에서, 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자이며; R1은 -SO2-NR7R8, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 선택되고, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 Z로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 Z는 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리올로부터 선택되고, 여기에서 그 위의 치환체는 하이드록실, 아민, 아미딘, 카복실레이트, 포스포네이트, 설포네이트 및 구아니딘으로부터 선택되며; R3는 H 또는 R7로부터 선택되고, 여기에서 R7은 상술한 바와 같으며; R13은 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬로부터 선택되고; R2 및 R12는 H 또는 R7로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7은 상술한 바와 같고; R10 및 R11은 존재하는 경우에는, H 및 C1-C7 알킬로부터 독립적으로 선택되며; Ar1은 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타내고; Ar2는 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타낸다.
화학식 (V)의 구조에 대한 한가지 특별한 구체예에서, 하기 구조를 갖는 헤테로사이클릭 링커에 의해서 R1, R2 및 R3 중의 하나는 환 Ar1에 연결되고/되거나, R5는 환 Ar2에 연결된다:
Figure 112011059052603-pct00053
상기 식에서 R은 여기에 결합된 R1, R2, R3, 또는 R5를 나타낸다.
또 다른 특별한 구체예에서, 본 발명의 NHE-Z 분자는 화학식 (IV)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 IV]
Figure 112011059052603-pct00054
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9는 H, 할로겐, NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 Z로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 Z는 치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 또는 폴리올 및/또는 치환되거나 비치환된 폴리알킬렌 글리콜로부터 선택되며, 여기에서 그 위의 치환체는 포스피네이트, 포스포네이트, 포스폰아미데이트, 포스페이트, 포스폰티오에이트 및 포스포노디티오에이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R4는 H 또는 Z로부터 선택되며, 여기에서 Z는 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리올이고, 여기에서 그 위의 치환체는 하이드록실, 아민, 아미딘, 카복실레이트, 포스포네이트, 설포네이트 및 구아니딘으로부터 선택되며; R6은 -H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되고; Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타낸다.
추가로, 또는 대신으로, 상기 예시된 화합물의 하나 또는 그 이상의 구체예에서 상기 화합물은 임의로 적어도 약 100 Å2, 약 150 Å2, 약 200 Å2, 약 250 Å2, 약 270 Å2, 또는 그 이상의 tPSA 및/또는 적어도 약 710 Da의 분자량을 가질 수 있다.
II . 다가 구조: 거대분자 및 올리고머
A. 일반 구조
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 (부분 Z의 부착 또는 포함에 의해서) 그의 물리화학적 특성, 더욱 특히 NHE-Z 분자의 물리화학적 특성을 변화시킴으로써 이것이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 구조적으로 변형되거나 작용화된 NHE-억제성 소분자를 포함한다. 한가지 특별한 구체예에서, 및 본 발명의 다른 곳에서 더 상세히 설명하는 바와 같이, NHE-Z 화합물은 다가일 수 있으며 (즉, 올리고머, 덴드리머 또는 폴리머 부분), 여기에서 Z는 이 구체예에서 일반적으로 "코어" 부분으로 칭할 수 있으며, NHE-억제성 소분자는 여기에 직접 또는 간접적으로 (연결 부분을 이용하여) 결합될 수 있으며, 여기에서 다가 화합물은 예를 들어, 이하의 화학식 (VIII), (IX) 및 (X)의 일반 구조 중의 하나를 갖는다:
[화학식 VIII]
Figure 112011059052603-pct00055
[화학식 IX]
Figure 112011059052603-pct00056
[화학식 X]
Figure 112011059052603-pct00057
여기에서 코어 (또는 Z) 및 NHE는 상기 정의한 바와 같으며; L은 본 발명에서 이하의 다른 곳에서 더 정의된 바와 같은 결합 또는 링커이고, E 및 n은 둘 다 2 또는 그 이상의 정수이다. 그러나, 다양한 대체 구체예에서 NHE-억제성 소분자는 또한, 동일하거나 상이할 수 있는 일련의 링커 L에 의해서 연결되거나 결합된, 동일하거나 상이할 수 있는 다수의 NHE-억제성 소분자로부터 폴리머 구조를 형성함으로써 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 될 수 있으며, 상기 화합물은 예를 들어, 화학식 (XI)의 구조를 갖는다:
[화학식 XI]
Figure 112011059052603-pct00058
여기에서 코어 (또는 Z) 및 NHE는 상기 정의한 바와 같으며; L은 본 발명에서 이하의 다른 곳에서 더 정의된 바와 같은 결합 또는 링커이고, m은 0 또는 1 또는 그 이상의 정수이다. 이 구체예에서, NHE-억제성 소분자의 물리화학적 특성, 및 특히 분자량 또는 극성 표면적은 소분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하기 위해서 함께 연결된 일련의 NHE-억제성 소분자를 가짐으로써 변형된다 (예를 들어, 증가된다). 이들 또는 또한 추가의 구체예에서, 다가 화합물은 다이머성, 올리고머성 또는 폴리머성 형태일 수 있으며, 여기에서 예를 들어, Z 또는 코어는 (예를 들어, 링커를 이용하여) 다수의 NHE-억제성 소분자가 결합되는 골격이다. 이러한 화합물은 예를 들어, 화학식 (XIIA) 또는 (XIIB)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 XIIA]
Figure 112011059052603-pct00059
[화학식 XIIB]
Figure 112011059052603-pct00060
여기에서 L은 연결 부분이며; NHE는 NHE-억제성 소분자이고, 여기에서 각각의 NHE는 상기 및 이하에 더 상세히 기술된 바와 같고; n은 0이 아닌 정수 (즉, 1 또는 그 이상의 정수)이다.
코어 부분은 NHE-억제성 소분자가 결합 또는 링커 L을 통해서 결합되는, 바람직하게는 공유결합되는 하나 또는 그 이상의 부착 부위를 갖는다. 코어 부분은 일반적으로, 전체 화합물이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성일 수 있도록 작용하는 어떤 것 (예를 들어, 원자, 소분자 등)일 수 있지만, 하나 또는 그 이상의 바람직한 구체예에서는 각각의 경우에 L에 대한 (및 따라서, NHE-억제성 소분자에 대한) 하나 이상의 부착 부위를 갖는 올리고머, 덴드리머 또는 폴리머 부분이다. 코어와 NHE-억제성 소분자의 조합 (즉, "NHE-Z" 분자)는 전체 화합물이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 될 수 있도록 하는 물리화학적 특성을 가질 수 있다.
이에 관해서, 화학식 (XIIA) 및 (XIIB) 내의 반복 단위는 일반적으로, 임의로 본 발명에 언급된 방법에 의해서 생산될 수 있는, 다양한 폴리머성 구체예의 반복 단위를 포함한다. 각각의 폴리머성, 또는 더욱 일반적인 다가 구체예에서, 각각의 반복 단위는 동일하거나 상이할 수 있으며, 존재하는 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 링커에 의해서 NHE-억제성 소분자에 연결될 수 있거나 없을 수 있는 것으로 언급되어야 한다. 이에 관해서, 본 발명에서 사용된 것으로서 "다가"는 그 안에 다수의 (예를 들어, 2, 4, 6, 8, 10 개 또는 그 이상의) NHE-억제성 부분을 갖는 분자를 나타낸다는 것을 알아야 한다.
이에 관해서, 본 발명의 다른 곳에서 더 예시되는 바와 같이, 본 발명의 특정한 다가 NHE-억제성 화합물은 억제시험 (본 발명의 다른 곳에서 더 상세히 설명됨)에 의해서 측정되고, 50% 억제를 제공하는 상기 NHE 억제제의 농도 (즉, IC50 값)에 의해서 특정화된 바와 같이 예상치않게 더 큰 효력을 나타낸다는 것을 또한 알아야 한다. 일반적으로 상기 화학식 (X)로 표시되는 특정의 다가 구조는 개개 NHE, 또는 L-NHE 구조 (이것은 "모노머" 또는 일가 형태로 불릴 수 있다)보다 크기에서 몇 배 더 작은 IC50 값을 갖는 것으로 관찰되었다. 예를 들어, 한가지 구체예에서 화학식 (X)에 따르는 다가 화합물은 모노머 (또는 일가) 형태 (예를 들어, 실시예 46 및 49)보다 적어도 약 5 배 더 작은 IC50 값 (즉, 약 5 배 더 큰 효력)을 갖는 것으로 관찰되었다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (X)에 따르는 다가 화합물은 모노머 형태 (예를 들어, 실시예 87 및 88)보다 적어도 약 10 배 더 작은 IC50 값 (즉, 약 10 배 더 큰 효력)을 갖는 것으로 관찰되었다.
상기 언급된 구체예는 본 발명에서 이하에 더 예시된다. 예를 들어, 화학식 (X)의 구조에 상응하는 화합물의 다양한 부분이 확인된 이하의 예시적인 올리고머 화합물의 첫 번째 표시는 여기에서 제공된 발명에 대한 광범한 개념을 제공하고자 하는 것이다. 이하의 구조에서 각각의 "NHE" 부분 (즉, NHE 소분자)은 동일하지만, 각각이 독립적으로 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 것이 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 알아야 한다. 이하에 예시된 것에서, 링커 부분은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모티프이다. PEG 유도체는 부분적으로, 소수성 붕괴 (소수성 분자가 수성 환경에 노출될 때에 나타날 수 있는 소수성 모티프의 분자내 상호작용)를 피하는 것을 도와줄 수 있는 그들의 수용성으로 인하여 유리하다 [참조: 예를 들어, Wiley, R. A.; Rich, D. H. Medicai Research Reviews 1993, 13(3), 327-384]. 이하에 예시된 코어 부분이 또한 유리한데, 이는 이것이 코어-(L-NHE)n 분자에 대해 어느 정도의 강성 (regidity)을 제공하여 회전 자유도를 최소로 증가시키면서 NHE 억제제 사이의 간격의 증가를 허용하기 때문이다.
Figure 112011059052603-pct00061
대체 구체예 (예를 들어, m = 0인 화학식 (XI))에서, 구조는 예를 들어, 다음과 같을 수 있다:
Figure 112011059052603-pct00062
본 발명에 따르는 치료를 위해서 이용된 다가 화합물 내에서, n 및 m (m이 0이 아닌 경우)은 약 1 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 5, 더 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2의 범위로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 그러나, 대체 구체예에서 n 및 m은 약 1 내지 약 500, 바람직하게는 약 1 내지 약 300, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 100, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 50의 범위로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이들 또는 다른 특별한 구체예에서, n 및 m은 둘 다 약 1 내지 약 50, 또는 약 1 내지 약 20의 범위 내일 수 있다.
상기 제공된 구조는 투여를 위해서 이용된 화합물의 한가지 구체예의 예시이며, 여기에서 흡수는 NHE-억제성 소분자의 분자량을 증가시키는 방법에 의해서 제한된다 (즉, 화합물은 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 된다). 대체 접근방법에서는, 본 발명의 다른 곳에서 언급한 바와 같이 NHE-억제성 소분자는 이하의 구조에 의해서 더 예시되는 바와 같이 위상기하학적 극성 표면적을 변화시킴으로써, 더욱 특히 증가시킴으로써 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 될 수 있으며, 여기에서 치환된 방향족 환은 NHE-억제성 소분자의 "스캐폴드"에 결합된다. 포스포네이트, 설포네이트, 구아니딘 등과 같은 이온화 가능한 그룹의 선택은 부세포 투과성을 방지하는데 특히 유리할 수 있다. 탄수화물이 또한 유리하며, 비록 비하전되어도 분자량을 최소로 증가시키면서 tPSA를 상당히 증가시킨다.
Figure 112011059052603-pct00063
본 발명에 예시된 다양한 구체예 중의 하나 또는 그 이상에서, 사용하기에 적합한 (즉, 화합물이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하기 위해서 변형 또는 작용화시키는데 적합한) NHE-억제성 소분자는 특히, 상기 및 이하에 더 상세하게 거론된 바와 같은 벤조일구아니딘, 헤테로아로일구아니딘, "스페이서-신장된" 아로일구아니딘, 비-아실 구아니딘 및 아실구아니딘 동배체로 기술된 소분자, 및/또는 예를 들어, 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 포함된 US5866610; US6399824; US6911453; US6703405; US6005010; US6887870; US6737423; US7326705; US 55824691 (WO94/026709); US6399824 (WO02/024637); US 2004/0339001 (WO02/020496); US 2005/0020612 (WO03/055490); WO01/072742; CA 2387529 (WO01/021582); CA 02241531 (WO97/024113); US 2005/0113396 (WO03/051866); US2005/0020612; US2005/0054705; US2008/0194621; US2007/0225323; US2004/0039001; US2004/0224965; US2005/0113396; US2007/0135383; US2007/0135385; US2005/0244367; US2007/0270414; 및 CA 2177007 (EP0744397)에 상세히 기술된 소분자중의 하나 또는 그 이상으로부터 독립적으로 선택될 수 있음을 알아야 한다. 또한, NHE-억제성 소분자가 독립적으로 선택된다고 말하는 경우에, 이것은 예를 들어, 상기 화학식 (X) 및 (XI)로 나타낸 올리고머성 구조가 동일한 올리고머 또는 폴리머 내에 NHE 소분자의 상이한 구조를 포함할 수 있음을 의미하고자 하는 것임을 유의하여야 한다. 즉, 소정의 다가 구체예에서 각각의 "NHE"는 독립적으로, 동일한 다가 구체예 내의 다른 "NHE" 부분과 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상세히 설명한 치료를 위해서 이용될 수 있는 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물을 디자인하고 제조하는 경우에, 일부의 경우에는 우선, 일련의 후보 다가 또는 다원자가 화합물를 제조하기 전에 코어 또는 링커가 설치되거나 부착될 소분자 NHE 억제제 상의 유망한 부착점을 결정하는 것이 유리할 수 있다. 이것은 작용 그룹, 또는 바람직한 코어 또는 링커의 단편을 표시하는 작용 그룹을 NHE 억제제 소분자의 다양한 위치상에 체계적으로 설치한 다음에, 이들 부가물을 변형된 억제제가 여전히 바람직한 생물학적 특성 (예를 들어, NHE 억제)을 보유하는지 여부를 결정하기 위해서 시험함으로써 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 공지된 방법을 거쳐 수행될 수 있다. 억제제의 SAR의 이해는 또한, 생성된 화합물의 활성에 대해서 긍정적으로 기여하는 코어 및/또는 링커의 디자인을 허용한다. 예를 들어, NHE 억제제 계열의 SAR은 N-알킬화된 피페라진의 설치가 생화학적 활성 (증가된 효력) 또는 약제학적 특성 (증가된 용해도)에 긍정적으로 기여하며; 그 후에 피페라진 부분은 N-알킬화를 통한 바람직한 코어 또는 링커에 대한 부착점으로 이용할 수 있다. 이러한 방식으로, 생성된 화합물은 이에 의해 모 소분자의 바람직한 생화학적 또는 약제학적 특성을 유지한다. 또 다른 예에서, NHE 억제제 계열의 SAR은 수소 원자 공여체가 활성 또는 선택성에 중요함을 나타낼 수 있다. 그 후에, 코어 또는 링커 부분은 이 H-결합 공여체가 유지되는 것을 보장하기 위해서 디자인될 수 있다. 이들 코어 및/또는 링커는 또한, H-결합 공여체의 pKa를 약화시키거나 강화시킴으로써 잠재적으로 효력 및 선택성의 개선이 이루어지도록 디자인될 수 있다. 또 다른 시나리오에서, 억제제 내의 방향족 환은 파이-스태킹 (pi-stacking) 효과 또는 파이-양이온 상호작용을 통해서 생물학적 표적과 상호작용하는 중요한 약물작용 발생단 (pharmacophore)일 수 있다. 링커 및 코어 모티프는 동배체성이 되도록, 또는 다른 식으로는 소분자의 방향족 특징과 상승작용하도록 유사하게 디자인될 수 있다. 따라서, 일단 분자 계열 내에서의 구조-활성 관계가 이해되면, 관심이 있는 분자는 필수적인 분자 인식 요소로 작용하는 주요 약물작용 발생단으로 분해될 수 있다. 코어 또는 링커 모티프의 설치를 고려하는 경우에, 상기 모티프는 이 SAR을 이용하도록 설치될 수 있으며, 이들 모티프에 의해 동배체성 또는 등전자성이 되도록 설치되어 생물학적 활성을 유지하고, 상당히 감소된 투과성을 갖는 화합물을 제공할 수 있다.
억제제 계열의 SAR이 코어 또는 링커 그룹의 설치에 이용될 수 있는 또 다른 방법은 상기 분자의 어떤 구역이 구조 변화에 둔감하지를 이해하는 것이다. 예를 들어, 단백질-결합된 억제제의 X-선 공-결정 구조는 용매 노출되고, 표적과의 생산적 상호작용에 포함되지 않는 억제제의 이들 부분을 밝혀낼 수 있다. 이러한 구역은 또한, 이들 구역에서의 화학적 변형이 "플랫 (flat) SAR" (즉, 변형은 생물학적 활성에 대해 최소의 기여를 갖는 것으로 보인다)을 제공하는 경우에 경험적으로 확인될 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는, 예를 들어, 용해도를 개선시키거나 ADME 특성을 강화시킬 수 있는 모티프를 설치함으로써 화합물에 대한 약제학적 특성을 조작하기 위해서 이러한 구역을 빈번하게 이용하였다. 동일한 방식으로, 이러한 구역은 본 발명에 기술된 바와 같은 화합물을 생성시키도록 코어 또는 링커 그룹을 설치하는데 유리한 위치인 것으로 예상된다. 이들 구역은 또한, tPSA를 크게 증가시키기 위해서 카복실산, 포스폰산, 설폰산 등과 같은 고도로 극성인 작용기를 첨가하기 위한 부위인 것으로 예상된다.
NHE 억제제를 표시하는 코어 및 링커의 디자인에서 고려되는 또 다른 관점은 소수성 붕괴를 제한하거나 방지하는 것이다. 연장된 탄화수소 작용기를 갖는 화합물은 분자내 방식으로 그들 자체가 붕괴하여 원하는 생물학적 표적과의 상호작용을 위한 증가된 엔탈피 장벽을 야기할 수 있다. 따라서, 코어와 링커를 디자인할 때에, 이들은 바람직하게는 소수성 붕괴에 대해서 저항성이 있도록 디자인된다. 예를 들어, 강성 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 환과 같은 배좌 속박 (conformational constraints)이 코어 또는 링커 내에 설치되어 구조의 강성을 증가시킬 수 있다. 알켄 및 알킨과 같은 불포화된 결합이 또한, 또는 대신으로 설치될 수 있다. 이러한 변형은 NHE-억제성 화합물이 그의 표적과의 생산적 결합을 위해서 접근할 수 있는 것임을 보장할 수 있다. 더구나, 링커의 친수성은 수소 결합 공여체 또는 수용기 모티프, 또는 GI 내에서 양자화되는 아민 또는 탈양자화되는 산과 같은 이온성 모티프를 첨가함으로써 개선될 수 있다. 이러한 변형은 코어 또는 링커의 친수성을 증가시킬 수 있고, 소수성 붕괴를 방지하는 것을 도와줄 수 있다. 더구나, 이러한 변형은 또한, tPSA를 증가시킴으로써 생성된 화합물의 불투과성에 기여할 수도 있다.
상기에 상세히 설명된 원리와 일치하는 변형된 NHE-억제성 소분자의 구체적인 예는 이하에 예시된다. 이들 부분은 "Z" (예를 들어, 코어 그룹, 코어, 또는 연결 그룹 L)에 대한 이들의 부속을 용이하게 하는 작용 그룹을 표시한다. 이들 작용 그룹에는 친핵성 코어 또는 링커와 반응할 수 있는 친전자체, 및 친전자성 코어 또는 링커와 반응할 수 있는 친핵체를 포함할 수 있다. 소분자 NHE 억제제는 예를 들어, 팔라듐 매개된 교차-커플링 반응에 의해서 다음에 적절한 코어 또는 링커와 반응할 수 있는 보론산 그룹에 의해서 유사하게 유도체화될 수 있다. NHE 억제제는 또한, 올레핀 복분해 화학에 의해서 다음에 적절한 코어 또는 링커와 반응할 수 있는 올레핀, 또는 [2 + 3] 폐환첨가반응 (cycloaddtion)에 의해서 다음에 적절한 코어 또는 링커와 반응할 수 있는 알킨 또는 아지드를 함유할 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 원하는 코어 또는 링커에 대한 NHE-억제성 소분자의 손쉬운 특정한 부착을 허용할 수 있는 다양한 작용 그룹을 고려할 수 있다. NHEs의 작용화된 유도체의 예로는 다음이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다:
[반응식 1]
코어 또는 링커와의 반응을 용이하게 하기 위해서 친전자성 또는 친핵성 그룹을 표시하도록 작용화된 신나모일구아니딘 NHE-억제성 부분
Figure 112011059052603-pct00064
여기에서 상기 나타낸 구조에서의 변수 (예를 들어, R 등)는 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제6,399,824호에 정의된 바와 같다.
[반응식 2]
코어 또는 링커와의 반응을 용이하게 하기 위해서 친전자성 또는 친핵성 그룹을 표시하도록 작용화된 테트라하이드로이소퀴놀린 NHE-억제성 부분
Figure 112011059052603-pct00065
여기에서 상기 나타낸 구조에서의 변수 (예를 들어, R7 -9 등)는 그의 전체 내용 (및 특히 그의 칼럼 1-4의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제6,911,453호에 정의된 바와 같다.
[반응식 3]
코어 또는 링커와의 반응을 용이하게 하기 위해서 친전자성 또는 친핵성 그룹을 표시하도록 작용화된 퀴나졸린 NHE-억제성 부분
Figure 112011059052603-pct00066
여기에서 상기 나타낸 구조에서의 변수 (예를 들어, R7 -9 등)는 그의 전체 내용 (및 특히, 그의 칼럼 1-4의 내용)이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허출원 제2005/0020612호 및 미국 특허 제6,911,453호에 정의된 바와 같다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 적절한 친전자체 또는 친핵체에 의해서 작용화될 수 있는 다수의 코어 또는 링커 부분을 생각할 수 있다는 것을 알아야 한다. 이하에 나타낸 것은 용해도, 입체 효과, 및 바람직한 구조-활성 관계를 부여하거나, 그러한 관계와 일치하는 그들의 능력을 포함한 몇 가지의 디자인 고려사항을 기초로 하여 선택된 일련의 이러한 화합물이다. 그러나, 이에 관해서 이하 및 상기에 제시된 구조는 단지 예시를 목적으로 하는 것이며, 제한적 개념으로 보지는 않아야 함을 또한 유의하여야 한다.
친전자성 및 친핵성 링커 부분의 예로는 실시예 및 이하에 예시된 링커 부분이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다:
Figure 112011059052603-pct00067
기술된 구체예 (NHE-억제성 소분자가 원자, 또 다른 소분자, 폴리머 부분, 올리고머 부분 또는 비-반복성 부분과 같은 코어에 연결된 구체예를 포함) 각각에서 연결 부분 L은 친수성 및/또는 소수성일 수 있는, 예를 들어, 약 1 내지 약 200 개의 원자, 또는 약 1 내지 약 100 개의 원자, 또는 약 1 내지 약 50 개의 원자를 포함하는 다른 부분, 또는 결합과 같은 화학적 링커일 수 있다. 한가지 구체예에서, 연결 부분은 예를 들어, 본 기술분야에서 공지된 활발한 자유 래디칼 (living free radical) 중합반응 접근방법을 사용하여, 폴리머 골격 상에 그래프트된 폴리머 부분일 수 있다. 바람직한 L 구조 또는 부분은 또한 예를 들어, 올리고에틸렌 글리콜, 올리고펩타이드, 올리고에틸렌이민, 올리고테트라메틸렌 글리콜 및 올리고카프로락톤으로부터 선택될 수 있다.
언급한 바와 같이, 코어 부분은 각각의 경우에 L에 대한 하나 또는 그 이상의 부착 부위를 갖는 원자, 소분자, 올리고머, 덴드리머, 또는 폴리머 부분일 수 있다. 예를 들어, 코어 부분은 알킬, 페닐, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릭, 아민, 에테르, 설파이드, 디설파이드, 하이드라진, 및 산소, 황, 설포닐, 포스포닐, 하이드록실, 알콕실, 아민, 티올, 에테르, 카보닐, 카복실, 에스테르, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 이들의 조합을 포함하는 부분 (각각의 치환에서)에 의해서 치환된 전술한 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-반복성 부분 (억제제에 대한 연결점을 포함하는 전체로서 고려하여)일 수 있다. 비-반복성 부분은 전체 (예를 들어, 폴리머 또는 올리고머의 개념에서)로서의 부분을 구성하는 별개의 반복 단위를 갖지 않고, 그의 일부분 또는 분절 내에 (예를 들어, 알킬 분절 내에) 반복성 단위 (예를 들어, 메틸렌)를 포함할 수 있다.
코어 부분의 예로는 실시예에 예시된 코어 부분, 및 예를 들어, 다음과 같은 에테르 부분, 에스테르 부분, 설파이드 부분, 디설파이드 부분, 아민 부분, 아릴 부분, 알콕시 부분 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다:
Figure 112011059052603-pct00068
Figure 112011059052603-pct00069
여기에서, 단절된 결합 (즉, 그들을 통해서 파상 결합
Figure 112011059052603-pct00070
을 갖는 것)은 NHE 억제제 또는 NHE 억제제를 표시하는 링커 부분에 대한 연결점이며, 여기에서 상기의 연결점은 의약 화학의 기술분야에서 공지된 화학 및 작용 그룹을 사용하여 만들어질 수 있으며; 또한 여기에서 각각의 p, q, r 및 s는 약 0 내지 약 48, 바람직하게는 약 0 내지 약 36, 또는 약 0 내지 약 24, 또는 약 0 내지 약 16 범위에서 독립적으로 선택된 정수이다. 일부의 경우에, 각각의 p, q, r 및 s는 약 0 내지 12의 범위에서 독립적으로 선택된 정수일 수 있다. 또한, R은 일반적으로 할라이드, 하이드록실, 아민, 티올, 에테르, 카보닐, 카복실, 에스테르, 아미드, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭 및 이들의 조합을 포함하는 부분으로부터 선택된 치환체 부분일 수 있다.
또 다른 접근방법에서, 코어 부분은 반복적으로 분지된 분자로서 정의되고 [참조: 예를 들어, J. M. J. Frechet, D. A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY, 2001], 이하에 개략적으로 나타낸 덴드리머이다:
Figure 112011059052603-pct00071
이 접근방법에서, NHE-억제성 소분자는 L을 통해서, 덴드리머의 외연에 위치하는 하나, 몇 개, 또는 임의로, 모든 말단에 부착된다. 또 다른 접근방법에서는, 덴드론으로 명명되고 상기에 예시된 덴드리머 구성 블럭이 코어로 사용되며, 여기에서 NHE 억제제 그룹은 덴드론의 외연에 위치하는 하나, 몇 개, 또는 임의로, 모든 말단에 부착된다. 여기에서 세대 번호는 전형적으로 약 0 내지 약 6, 바람직하게는 약 0 내지 약 3이다 (세대는 예를 들어, 문헌 [J. M. J. Frechet, D. A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY.]에서 정의된다). 덴드리머 및/또는 덴드론 구조는 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 다음의 문헌에 나타내거나 예시된 것을 포함한다 [(i) J. M. J. Frechet, D. A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY; (ii) George R Newkome, Charles N. Moorefield and Fritz Vogtle, Dendrimers and Dendrons : Concepts, Syntheses , Applications, VCH Verlagsgesellschaft Mbh; 및 (iii) Boas, U., Christensen, J.B., Heegaard, P.M.H., Dendrimers in Medicine and Biotechnology: New Molecular Tools , Springer, 2006].
또 다른 접근방법에서, 코어 부분은 폴리머 부분 또는 올리고머 부분일 수 있다. 폴리머 또는 올리고머는 각각의 경우에 독립적으로 고려될 수 있으며, 알킬 (예를 들어, -CH2-), 치환된 알킬 (예를 들어, -CHR-, 여기에서 예를 들어, R은 하이드록시이다), 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 아민, 에테르, 설파이드, 디설파이드, 하이드라진, 및 산소, 황, 설포닐, 포스포닐, 하이드록실, 알콕실, 아민, 티올, 에테르, 카보닐, 카복실, 에스테르, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 이들의 조합을 포함하는 부분에 의해서 치환된 전술한 그룹으로부터 선택된 반복 부분으로 구성된 반복 단위를 포함할 수 있다. 추가의 또 다른 접근방법에서, 코어 부분은 에틸렌성 모노머 (예를 들어, 본 발명에서 이하의 다른 곳에서 열거된 에틸렌성 모노머와 같은 것)의 중합반응으로부터 유래하는 반복 단위를 포함한다.
본 발명에 기술된 다양한 치료방법의 치료에 사용하기 위한, 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물을 구성하는데 유용한 폴리머성 부분에 바람직한 폴리머는 자유 래디칼 중합반응, 축합 중합반응, 부가 중합반응, 개환 중합반응에 의한 것과 같은 적합한 기술에 의해서 제조될 수 있고/있거나 사카라이드 폴리머와 같이 천연적으로 존재하는 폴리머로부터 유래할 수 있다. 또한, 일부의 구체예에서, 이들 폴리머 부분 중의 어떤 것이라도 작용화될 수 있다.
이러한 화합물의 제조에 유용한 폴리사카라이드의 예로는 셀룰로즈 물질, 헤미셀룰로즈, 알킬 셀룰로즈, 하이드록시알킬 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 설포에틸셀룰로즈, 전분, 크실란, 아밀로펙틴, 콘드로이틴, 히알우로네이트, 헤파린, 구아, 크산탄, 만난, 갈락토만난, 키틴 및/또는 키토산을 포함한 식물 또는 동물 기원으로부터의 물질이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 적어도 일부의 구체예에서, 더욱 바람직한 것은 GI관의 생리적 조건 하에서 분해하지 않거나, 상당히 분해하지 않는 폴리머 부분이다 (예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 키토산, 및 설포에틸셀룰로즈).
자유 래디칼 중합반응이 사용되는 경우에, 폴리머 부분은 예를 들어, 그들의 대표적인 예를 이하에 제시하는 아크릴, 메타크릴성, 스티렌, 비닐 및 디엔 모노머를 포함하는 다양한 클래스의 모노머로부터 제조될 수 있다: 스티렌, 치환된 스티렌, 알킬 아크릴레이트, 치환된 알킬 아크릴레이트, 알킬 메타크릴레이트, 치환된 알킬 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-알킬아크릴아미드, N-알킬메타크릴아미드, N,N-디알킬아크릴아미드, N,N-디알킬메타크릴아미드, 이소프렌, 부타디엔, 에틸렌, 비닐 아세테이트, 및 이들의 조합. 이들 모노머의 작용화된 버전이 또한 사용될 수 있으며, 이들 모노머 중의 어떤 것이라도 코모노머로서 다른 모노머와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용될 수 있는 특정의 모노머 또는 코모노머에는 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트 (모든 이성체), 부틸 메타크릴레이트 (모든 이성체), 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보밀 메타크릴레이트, 메타크릴산, 벤질 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 메타크릴로니트릴, α-메틸스티렌, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 (모든 이성체), 부틸 아크릴레이트 (모든 이성체), 2-에틸헥실 아크릴레이트, 이소보밀 아크릴레이트, 아크릴산, 벤질 아크릴레이트, 페닐 아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 스티렌, 글리시딜 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 하이드록시프로필 메타크릴레이트 (모든 이성체), 하이드록시부틸 메타크릴레이트 (모든 이성체), N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 이타콘산 무수물, 이타콘산, 글리시딜 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시프로필 아크릴레이트 (모든 이성체), 하이드록시부틸 아크릴레이트 (모든 이성체), N,N-디메틸아미노에틸 아크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 아크릴레이트, 메타크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, N-tert-부틸메타크릴아미드, N-n-부틸메타크릴아미드, N-메틸올메타크릴아미드, N-에틸올메타크릴아미드, N-tert-부틸아크릴아미드, N-N-부틸아크릴아미드, N-메틸올아크릴아미드, N-에틸올아크릴아미드, 4-아크릴로일모르폴린, 비닐 벤조산 (모든 이성체), 디에틸아미노스티렌 (모든 이성체), a-메틸비닐 벤조산 (모든 이성체), 디에틸아미노 α-메틸스티렌 (모든 이성체), p-비닐벤젠 설폰산, p-비닐벤젠 설폰산 나트륨염, 알콕시 및 알킬 실란 작용성 모노머, 말레산 무수물, N-페닐말레이미드, N-부틸말레이미드, 부타디엔, 이소프렌, 클로로프렌, 에틸렌, 비닐 아세테이트, 비닐포름아미드, 알릴아민, 비닐피리딘 (모든 이성체), 불소화된 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 및 이들의 조합이 포함된다. 폴리에틸렌이민, 및 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 폴리에테르뿐만 아니라 이들의 코폴리머를 포함하는 주쇄 헤테로원자 폴리머 부분이 또한 사용될 수 있다.
한가지 특별한 구체예에서, NHE 억제제 소분자 NHE가 부착되거나 다른 식으로 그의 일부분인 폴리머는 폴리올 (예를 들어, -CH(OH)-와 같은 하이드록실-치환된 알킬의 반복 단위를 갖는 폴리머)이다. 환원성 또는 환원 가능한 말단 그룹이 그 위에 있거나 없는 모노- 및 디사카라이드와 같은 폴리올이 예를 들어, 화합물이 실질적으로 불투과성이 되도록 할 수 있는 추가의 작용기를 설치하기 위한 우수한 후보물질일 수 있다.
한가지 특별한 구체예에서, NHE-억제성 소분자, NHE는 폴리머 쇄의 하나 또는 양 말단에 부착된다. 더욱 특히, 본 발명의 다가 구체예에 대한 또 다른 대체 접근방법에서는 이하에서 예로 든 구조 중의 하나를 갖는 거대분자 (예를 들어, 폴리머 또는 올리고머)가 본 발명에 기술된 바와 같이 디자인되고 구성될 수 있다:
Figure 112011059052603-pct00072
Figure 112011059052603-pct00073
또한, 화학식 (XIIA) 또는 (XIIB)에서 반복 부분은 일반적으로 상기 본 발명에 언급된 방법에 의해서 생산된 폴리머 및 올리고머의 반복성 단위를 포함하는 것을 알아야 한다.
상기 본 발명에 기술된 바와 같이 코어 부분을 형성하는 올리고머 및 폴리머의 다양한 특성은 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 실험적 수단 및 원리를 사용하여 제시된 용도 또는 작용을 위해서 최적화될 수 있음을 알아야 한다. 예를 들어, 상기 본 발명에 제시된 화합물 또는 구조의 전체 분자량은 비-흡수성, 억제 지속 및/또는 효력을 달성하도록 선택될 수 있다.
추가로, 본 발명에서 화학식 (I)의 구조로 일반적으로 나타낸 화합물 및/또는 예를 들어, 본 발명에 인용된 다수의 특허 및 특허출원 [참조: 예를 들어, US5866610; US6399824; US6911453; US6703405; US6005010; US6887870; US6737423; US7326705; US 55824691 (WO94/026709); US6399824 (WO02/024637); US 2004/0339001 (WO02/020496); US 2005/0020612 (WO03/055490); WO01/072742; CA 2387529 (WO01/021582); CA 02241531 (WO97/024113); US 2005/0113396 (WO03/051866); US2005/0020612; US2005/0054705; US2008/0194621; US2007/0225323; US2004/0039001; US2004/0224965; US2005/0113396; US2007/0135383; US2007/0135385; US2005/0244367; US2007/0270414; 및 CA 2177007 (EP0744397); 이들의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다]에 기술된 것, 예를 들어, 이들 화합물 또는 구조가 폴리머성 골격 또는 쇄에서의 펜던트 (pendants)인 것을 망라하거나 포함하는 이들 폴리머성 구체예에 관해서, 폴리머성 골격 또는 쇄의 조성뿐만 아니라 폴리머의 전체 크기 또는 분자량, 및/또는 그 위에 존재하는 펜던트 분자의 수는 목적하는 적용 또는 용도에 비추어서 본 기술분야에서 공지된 다양한 원리에 따라 선택될 수 있다.
NHE 억제성 화합물의 폴리머 조성에 관해서는, 예를 들어, 합성 및/또는 천연적으로 존재하는 지방족, 지환족 및/또는 방향족 폴리머를 포함한 다수의 폴리머가 사용될 수 있음을 알아야 한다. 바람직한 구체예에서, 폴리머 부분은 GI관의 생리적 조건 하에서 안정하다. "안정한"은 폴리머 부분이 GI관의 생리적 조건 하에서 분해하지 않거나, 상당히 분해하지 않거나, 본질적으로 분해하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 적어도 약 90%, 바람직하게는 적어도 약 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 98%, 더 더욱 바람직하게는 적어도 약 99%의 폴리머 부분이 위장관 내에서 적어도 약 5 시간, 적어도 약 12 시간, 적어도 약 18 시간, 적어도 약 24 시간, 또는 적어도 약 48 시간 체류한 후에 분해되지 않고, 또는 온전하게 잔류한다. 위장관 내에서의 안정성은 그 안의 하나 또는 그 이상의 위치에서의 생리적 조건을 대략적으로 모방하는 위장관 모사체, 예를 들어, 위 모사체 또는 소장의 장 모사체를 사용하여 평가될 수 있다.
코어 부분으로 사용하기 위해서 본 발명에 상세히 설명된 폴리머 부분은 소수성, 친수성, 양친매성, 비하전 또는 비-이온성, 음으로 또는 양으로 하전된 것, 또는 이들의 조합일 수 있다. 또한, 폴리머 부분의 폴리머 구조는 바람직하게는 상술한 바와 같은 바람직한 용해도 및/또는 안정성 특성을 제공하도록 선택된 선형, 그래프트, 빗 모양 (comb), 블럭, 별 모양 및/또는 수지상일 수 있다.
추가로 또는 대신으로, tPSA를 증가시킴으로써 생성된 화합물의 불투과성에 기여하는 변형이 NHE-억제성 소분자에 대해서 만들어질 수 있다. 이러한 변형은 바람직하게는 포스포네이트, 말로네이트, 설포네이트 등과 같은 디-음이온, 및 탄수화물 등과 같은 폴리올의 첨가를 포함한다. 증가된 tPSA를 갖는 NHEs의 유도체의 예로는 다음이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다:
Figure 112014128174226-pct00074
B. 바람직한 구체예
본 발명의 하나 또는 그 이상의 특히 바람직한 구체예에서, "NHE-Z" 분자는 다가이며; 즉, 상기 분자는 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 억제하도록 효과적으로 작용하는 2 개 또는 그 이상의 부분을 함유한다. 이러한 구체예에서, NHE-Z 분자는 예를 들어, 하기 화학식 (IV), (V), (VI) 또는 (VII) 중의 하나로부터 선택될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure 112011059052603-pct00075
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9는 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 L로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 L은 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리올로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 또한 여기에서 L은 반복 단위를 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리올, 폴리아민 또는 폴리아크릴아미드로부터 독립적으로 선택된, 다가 화합물의 적어도 하나의 다른 반복 단위 및/또는 적어도 하나의 다른 코어 부분에 연결시키고; R4는 H, C1-C7 알킬 또는 L로부터 선택되며, 여기에서 L은 상술한 바와 같고; R6은 존재하지 않거나 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되고; Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타낸다;
[화학식 V]
Figure 112011059052603-pct00076
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, 및 R5는 임의로 헤테로사이클릭 링커에 의해서 환 Ar1에 연결되며, 또한 H, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 L로부터 독립적으로 선택되며, 단 적어도 하나는 L이고, 여기에서 L은 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리올로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 또한 여기에서 L은 반복 단위를 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리올, 폴리아민 또는 폴리아크릴아미드로부터 독립적으로 선택된, 다가 화합물의 적어도 하나의 다른 반복 단위 및/또는 적어도 하나의 다른 코어 부분에 연결시키고; R4 및 R12는 H 또는 L로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 L은 상기 정의한 바와 같고; R10 및 R11은 존재하는 경우에는, H 및 C1-C7 알킬로부터 독립적으로 선택되며; Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타낸다;
[화학식 VI]
Figure 112011059052603-pct00077
[화학식 VII]
Figure 112011059052603-pct00078
상기 식에서, 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자이며; R1은 -SO2-NR7R8, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 선택되고, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 L로부터 독립적으로 선택되며, 단 적어도 하나는 L이고, 여기에서 L은 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리올로부터 선택되며, 또한 여기에서 L은 반복 단위를 치환되거나 비치환된 하이드로카빌, 헤테로하이드로카빌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리올, 폴리아민 또는 폴리아크릴아미드로부터 독립적으로 선택된, 다가 화합물의 적어도 하나의 다른 반복 단위 및/또는 적어도 하나의 다른 코어 부분에 연결시키고; R3는 H 또는 L로부터 선택되며, 여기에서 L은 상술한 바와 같고; R13은 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬로부터 선택되며; R2 및 R12는 H 또는 L로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 L은 상술한 바와 같고; R10 및 R11은 존재하는 경우에는, H 및 C1-C7 알킬로부터 독립적으로 선택되며; Ar1은 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타내고; Ar2는 방향족 환, 또는 대신으로, 그의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상이 N, O 또는 S 원자로 대체된 헤테로방향족 환을 나타낸다.
화학식 (V)의 구조에 대한 한가지 특별한 구체예에서, 하기 구조를 갖는 헤테로사이클릭 링커에 의해서 R1, R2 및 R3 중의 하나는 환 Ar1에 연결되고/되거나, R5는 환 Ar2에 연결된다:
Figure 112011059052603-pct00079
상기 식에서 R은 여기에 결합된 R1, R2, R3, 또는 R5를 나타낸다.
한가지 특별한 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 화학식 (IV)의 구조를 갖거나, 그의 입체이성체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV]
Figure 112011059052603-pct00080
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9는 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 H, 또는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결시키는 결합이며; R4는 H, C1-C7 알킬, 또는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고; R6은 존재하지 않거나 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되며; Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 환 또는 헤테로방향족 환을 나타낸다.
상기 구체예의 추가의 특별한 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 다음의 구조를 갖거나, 그의 입체이성체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112011059052603-pct00081
여기에서 각각의 R1, R2 및 R3은 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 H 또는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나는 NHE-억제성 소분자를 L에 연결하는 결합이다.
상기 구체예의 추가의 특별한 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 다음의 구조 중의 하나를 갖거나, 그의 입체이성체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112011059052603-pct00082
상기 구체예의 추가의 특별한 구체예에서, L은 폴리에틸렌 글리콜 링커와 같은 폴리알킬렌 글리콜 링커이다.
상기 구체예의 추가의 특별한 구체예에서, n은 2이다.
상기 구체예의 추가의 특별한 구체예에서, 코어는 다음의 구조를 갖는다:
Figure 112011059052603-pct00083
여기에서 X는 결합, -O-, -NH-, -S-, C1 -6 알킬렌, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -SO2NH-, 및 -NHSO2-로 구성된 그룹으로부터 선택되며; Y는 결합, 임의로 치환된 C1 -8 알킬렌, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 폴리에틸렌 글리콜 링커, -(CH2)1-6O(CH2)1-6- 및 -(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; Y1은 수소, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 구체예의 추가의 특별한 구체예에서, 코어는 하기 부분들로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112011059052603-pct00084
III . 용어, 물리적 및 성능 특성
A. 용어
문맥이 다른 식으로 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐서 단어 "포함한다 (comprise)" 및 "포함한다 (comprises)" 및 "포함하는 (comprising)"과 같은 그의 변형은 개방형의 포함적 개념, 즉 "포함하나, ~로 제한되지 않는다"로 해석되어야 한다.
본 명세서 전체에 걸쳐서 "한가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 언급은 상기 구체예와 관련하여 기술된 특별한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 구체예에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 다양한 위치에서 나타나는 문구 "한가지 구체예에서" 또는 "구체예에서"는 반드시 모두 동일한 구체예를 언급하는 것은 아니다. 더구나, 특별한 특색, 구조 또는 특징은 하나 또는 그 이상의 구체예에서 어떤 적합한 방식으로나 조합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 래디칼을 나타낸다.
"시아노"는 -CN 래디칼을 나타낸다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 래디칼을 나타낸다.
"이미노"는 =NH 치환체를 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 래디칼을 나타낸다.
"옥소"는 =O 치환체를 나타낸다.
"티옥소"는 =S 치환체를 나타낸다.
"알킬"은 1 내지 12 개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 가지며, 포화 또는 불포화되고 (즉, 하나 또는 그 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하고), 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착되는, 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 래디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 나타낸다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가지며, 포화 또는 불포화되고 (즉, 하나 또는 그 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하고), 단지 탄소 및 수소만으로 구성되며, 분자의 나머지를 래디칼 그룹에 연결하는 직쇄 또는 분지된 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 나타낸다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해서 분자의 나머지에, 및 단일 또는 이중 결합을 통해서 래디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지 및 래디칼 그룹에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 어떤 2 개의 탄소를 통한 것일 수 있다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 래디칼을 나타내며, 여기에서 Ra는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 알킬 래디칼이다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 래디칼을 나타내며, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 알킬 래디칼이다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 래디칼을 나타내며, 여기에서 Ra는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 알킬 래디칼이다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 티오알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 탄화수소 환 시스템을 나타낸다. 본 발명의 목적에 따라, 아릴 래디칼은 융합 또는 가교 (bridged) 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있다. 아릴 래디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 래디칼을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예를 들어, "아르알킬")는 임의로 치환된 아릴 래디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 래디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이며, Rc는 상기 정의한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 아릴 래디칼, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 아르알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭 환"은 융합 또는 가교 환 시스템을 포함할 수 있고, 3 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며, 포화 또는 불포화되고, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된, 단지 탄소 및 수소 원자로만 구성된 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 래디칼을 나타낸다. 모노사이클릭 래디칼은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 래디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RbRd의 래디칼을 나타내며, 여기에서 Rd는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이며, Rg는 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 래디칼이다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"융합된"은 본 발명의 화합물 내의 기존의 환 구조에 융합된 본 발명에 기술된 모든 환 구조를 나타낸다. 융합된 환이 헤테로사이클릴 환 또는 헤테로아릴 환인 경우에, 융합된 헤테로사이클릴 환 또는 융합된 헤테로아릴 환의 일부분이 되는 기존의 환 구조상의 어떤 탄소 원자라도 질소 원자에 의해서 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 할로 래디칼에 의해서 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 래디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 나타낸다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 1 내지 12 개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 환 래디칼을 나타낸다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 래디칼은 융합 또는 가교 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며; 헤테로사이클릴 래디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 헤테로사이클릴 래디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 래디칼의 예로는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기에서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 래디칼의 부착점은 헤테로사이클릴 래디칼 내의 질소 원자를 거친다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, N-헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RbRe의 래디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Re는 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 래디칼이며, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우에, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 래디칼에 부착될 수 있다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13 개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 5- 내지 14-원 환 시스템을 나타낸다. 본 발명의 목적에 따라, 헤테로아릴 래디칼은 융합 또는 가교 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있으며; 헤테로아릴 래디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 래디칼을 나타내며, 여기에서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 래디칼의 부착점은 헤테로아릴 래디칼 내의 질소 원자를 거친다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRf의 래디칼을 나타내며, 여기에서 Rb는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 래디칼이다. 명세서에서 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹 및 에스테르 그룹과 같은 그룹 내의 산소 원자; 티올 그룹, 티오알킬 그룹, 설폰 그룹, 설포닐 그룹 및 설폭사이드 그룹과 같은 그룹 내의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 그룹 내의 질소 원자; 트리알킬실릴 그룹, 디알킬아릴실릴 그룹, 알킬디아릴실릴 그룹, 및 트리아릴실릴 그룹과 같은 그룹 내의 규소 원자; 및 다양한 다른 그룹 내의 다른 헤테로원자와 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 비-수소 원자에 대한 결합으로 대체된 상기 그룹 (즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬) 중의 어떤 것을 의미한다. "치환된"은 또한 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 옥소, 카보닐, 카복실 및 에스테르 그룹 내의 산소; 및 이민, 옥심, 하이드라존 및 니트릴과 같은 그룹 내의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 더 고차 (higher-order) 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해서 대체된 상기 그룹 중의 어떤 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh에 의해서 대체된 상기 그룹 중의 어떤 것을 포함한다. "치환된"은 또한, 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -(CH2CH2O)2-10Rg에 의해서 대체된 상기 그룹 중의 어떤 것을 의미한다. 전술한 것에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 또한 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실,이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 그룹에 대한 결합에 의해서 대체된 상기 그룹 중의 어떤 것을 의미한다. 또한, 전술한 치환체 각각은 또한, 상기 치환체 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 임의로 치환될 수 있다.
"프로드럭"은 생리적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해서 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내고자 하는 것이다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 약제학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 대사적 전구체를 나타낸다. 프로드럭은 필요한 대상체에게 투여할 때는 불활성일 수 있지만, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭은 전형적으로, 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변형되어 본 발명의 모화합물을 수득한다. 프로드럭 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 [참조: Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)]. 프로드럭에 대한 검토는 문헌 [Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
용어 "프로드럭"은 또한, 이러한 프로드럭이 포유동물 대상체에게 투여되면 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 모든 공유적으로 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은, 변형이 일상적인 조작에서 또는 생체내에서 본 발명의 모화합물로 분해되는 방식으로, 본 발명의 화합물 내에 존재하는 작용 그룹을 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드럭은 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 그룹이, 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포유동물 대상체에게 투여되면 분해하여 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 그룹을 형성시키는 어떤 그룹에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 본 발명의 화합물 내의 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용 그룹의 아미드 유도체 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
여기에 기술된 본 발명은 또한, 기술된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함하는 것으로 생각된다. 이러한 생성물은 예를 들어, 주로 효소적 방법에 기인한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 유래할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해서 생산된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로, 본 발명의 방사성표지된 화합물을 랫트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간과 같은 동물에게 검출가능한 용량으로 투여하고, 충분한 시간 동안 대사가 일어나도록 하고, 그의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 분리시킴으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리 및 효과적인 치료학적 약제로의 제제화를 이겨내기에 충분히 강건한 화합물을 나타내고자 하는 것이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 뒤에 이어서 기술되는 현상 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어날 수 없음을 의미하며, 설명은 상기 현상 도는 상황이 일어난 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 래디칼이 치환될 수 있거나 없으며, 설명은 치환된 아릴 래디칼 및 치환체를 갖지 않는 아릴 래디칼 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 어떤 제한이 없이, 미국 식품의약국 (United States Food and Drug Administration)에 의해서 인간 또는 가축에서의 사용에 허용되는 것으로 승인된 모든 보조제, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 생물학적으로나 다른 식으로 바람직하며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 무기산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포산, 캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무스산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 유기산에 의해서 형성된 염을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염기부가염"은 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 생물학적으로나 다른 식으로 바람직한 염을 나타낸다. 이들 염은 유리산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 무기염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 디아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등과 같은 일급, 이급 및 삼급 아민, 천연적으로 존재하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온교환수지의 염이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생산한다. 본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 또는 그 이상의 분자와 함께 용매의 하나 또는 그 이상의 분자를 포함하는 응집체를 나타낸다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대신으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴 수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 참용매화물일 수 있지만, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단순히 우발적인 물, 또는 물과 함께 일부의 우발적인 용매의 혼합물을 보유할 수 있다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 생물학적 활성 화합물을 포유동물, 예를 들어, 인간에게 송달하기 위해서 본 기술분야에서 일반적으로 허용된 매질의 제제를 나타낸다. 이러한 매질에는 그에 대한 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제가 포함된다.
본 발명의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 아미노산에 대한 (R)- 또는 (S)- 또는 (D)- 또는 (L)-로서의 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 에난티오머, 부분입체이성체 및 다른 입체이성체를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 생각된다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성체는 키랄 합성단위체 (synthons) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별적인 에난티오머의 제조/분리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할이 포함된다. 본 발명에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 및 다른 식으로 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하이성체 둘 다를 포함하고자 한다. 마찬가지로, 모든 호변이성체 형태도 또한 포함시키고자 한다.
"입체이성체"는 동일한 결합에 의해서 결합된 동일한 원자들로 구성되지만, 상호 교환할 수 없는 상이한 삼차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 그의 혼합물을 고려하며, 그의 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 이미지인 2 개의 입체이성체를 나타내는 "에난티오머"를 포함한다.
"호변이성체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 나타낸다. 본 발명은 상기 모든 화합물의 호변이성체를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 기술된 화합물은 인간 또는 동물 대상체의 위장관 관강 내에서 실질적으로 활성이거나 국재화되도록 디자인된다. 용어 "위장관 관강"은 본 발명에서, 대상체의 GI 상피세포의 선단 막에 의해서 한계가 정해진 위장관 (또한 장으로도 불릴 수 있는 GI관) 내의 공간 또는 공동을 나타내기 위해서 용어 "관강"과 상호 교환하여 사용된다. 일부의 구체예에서, 상기 화합물은 GI관의 상피세포 (또한 GI 상피로도 공지됨)의 층을 통해서 흡수되지 않는다. "위장 점막"은 위장 관강을 신체의 나머지로부터 분리시키는 세포의 층(들)을 나타내며, 소장의 점막과 같은 위 및 장의 점막을 포함한다. 본 발명에서 사용된 것으로서 "위장 상피세포" 또는 "장 상피세포"는 예를 들어, 위의 상피세포, 장 상피세포, 대장 상피세포 등을 포함한, 위장관의 관강과 대면하고 있는 위장 점막의 표면상의 상피세포를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 것으로서 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성" 및/또는 "실질적으로 불투과성" (뿐만 아니라 이들의 변형)은 일반적으로, 본 발명의 화합물 (NHE-억제제 소분자를 포함)의 통계학적으로 유의적인 양, 및 일부의 구체예에서는, 본질적으로 모두가 위장 관강 내에 잔류하는 상황을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예에 따르면, 바람직하게는 적어도 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5%까지의 화합물이 위장 관강 내에 잔류한다. 이러한 경우에, 위장 관강에 대한 국재화는 예를 들어, 경세포성 및 부세포성 수송뿐만 아니라 능동 및/또는 수동 수송에 의한 상피세포의 위장층을 가로지르는 순이동이 감소하는 것을 나타낸다. 이러한 구체예에서 화합물은 예를 들어, 소장의 상피세포의 선단 막을 통한 경세포성 수송에서 위장 상피세포의 층의 순투과가 저해된다. 이들 구체예에서 화합물은 또한, 관강을 라이닝하는 위장 상피세포 사이에서의 부세포성 수송에서 "긴밀 접합부"를 통한 순투과가 저해된다.
이에 관해서, 한가지 구체예에서 상기 화합물은 본질적으로 GI관 또는 위장 관강에 의해서 전혀 흡수되지 않는 것으로 언급되어야 한다. 본 발명에서 사용된 것으로서, 용어"실질적으로 불투과성" 또는 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성"은 화합물의 흡수 또는 투과 또는 전신적 노출이 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 수단을 사용하여 검출가능한 양으로 검출되지 않는 구체예를 나타낸다.
그러나, 이에 관해서 추가로, 대체 구체예에서 "실질적으로 불투과성" 또는 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성"은 GI관, 더욱 특히 장 상피에서의 약간의 제한된 흡수가 일어나는 것 (예를 들어, 적어도 약 0.1%, 0.5%, 1% 또는 그 이상, 및 약 30%, 20%, 10%, 5% 미만 등과 같은 약간의 검출가능한 양의 흡수, 흡수의 범위는 예를 들어, 약 1% 내지 30%, 또는 5% 내지 20% 등이다)을 제공하거나 허용하는 것에 유의하여야 하며; 인정된 또 다른 방식으로 "실질적으로 불투과성" 또는 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성"은 GI관에서 세포의 상피층에 대해서 투여된 화합물의 약 20% 미만 (예를 들어, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만까지, 및 예를 들어, 약 0.5%, 또는 1% 이상)의 약간의 검출가능한 투과성을 나타내지만, 간 (즉, 간 추출) 및/또는 신장 (즉, 신장 배설)에 의해서 청소되는 화합물을 나타낸다.
B. 투과성
이에 관해서, 다양한 구체예에서 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되는 화합물의 능력은 화합물 전하, 크기, 및/또는 다른 물리화학적 파라메터 (예를 들어, 극성 표면적, 그 안의 수소 결합 공여체 및/또는 수용기의 수, 자유롭게 회전가능한 결합의 수 등)를 기초로 한다는 것을 유의하여야 한다. 더욱 특히, 화합물의 흡수 특징은 약동학의 원리를 적용함으로써, 예를 들어, "5의 규칙 (the rule of five)"으로 또한 알려져 있는 리핀스키 규칙 (Lipinski's rule)을 적용함으로써 선택될 수 있음을 유의하여야 한다. 규칙이 아니라 오히려 가이드라인의 세트이지만, 리핀스키 (Lipinski)는 특정의 역치값보다 큰 (i) 분자량, (ii) 수소 결합 공여체의 수, (iii) 수소 결합 수용기의 수, 및/또는 (iv) 물/옥탄올 분배계수 (Moriguchi Log P)를 갖는 화합물은 일반적으로 상당한 전신 농도를 나타내지 않음을 (즉, 일반적으로 어떤 상당한 정도로도 흡수되지 않음을) 나타내었다[참조: 예를 들어, Lipinski et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 46, 2001 3-26; 본 발명에 참고로 포함된다]. 따라서, 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 화합물 (예를 들어, 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE 억제제 화합물)은 리핀스키의 역치값 중의 하나 또는 그 이상을 초과하는 분자 구조를 갖도록 디자인될 수 있다 [참조: 또한, Lipinski et al., Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings, Adv. Drug Delivery Reviews, 46:3-26 (2001); 및 Lipinski, Drug - like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability, J. Pharm. & Toxicol. Methods, 44:235-249 (2000); 이들은 본 발명에 참고로 포함된다]. 일부의 구체예에서, 예를 들어, 본 발명의 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE 억제제 화합물은 다음의 특징 중의 하나 또는 그 이상이 나타나도록 구성될 수 있다: (i) 약 500 Da, 약 1000 Da, 약 2500 Da, 약 5000 Da, 약 10,000 Da 또는 그 이상보다 큰 MW (화합물의 비-염 형태에서); (ii) 약 5, 약 10, 약 15 또는 그 이상보다 큰 NH 및/또는 OH 및/또는 다른 잠재적 수소 결합 공여체의 총수; (iii) 약 5, 약 10, 약 15 또는 그 이상보다 큰 O 원자 및/또는 N 원자 및/또는 다른 잠재적 수소 결합 수용기의 총수; 및/또는 (iv) 약 105 보다 크거나 (즉, 약 5, 약 6, 약 7 보다 큰 로그 P), 또는 대신으로 약 10 미만 (즉, 1 미만, 또는 0까지의 로그 P)의 모리구치 분배계수.
전술한 바에 비추어서, 및 본 발명에서 이미 언급한 바와 같이, 본질적으로 (본 발명에 및/또는 선행기술에 기술된) 어떤 공지된 NHE 억제제 소분자라도 본 발명에 따라 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE 억제제 분자 구조를 디자인하는데 사용될 수 있다. 상기 언급된 파라메터 이외에도, 극성 원자에 속하는 표면으로 특정화될 수 있는 분자 극성 표면적 (즉, "PSA")이 또한 막을 통한 수동 수송과 잘 상호관련되는 것으로 나타났으며, 따라서 약물의 수송 특성의 예측을 허용하는 설명어이다. 이것은 장 흡수 및 Caco2 세포 단일층 침투의 예측을 위해서 성공적으로 적용되었다 (Caco2 세포 단일층 침투시험의 세부사항은 예를 들어, 그의 전체 내용이 본 발명에 모든 적절하고 일관된 목적으로 참고로 포함된 미국 특허 제6,737,423호의 실시예 31에 제공된 Caco2 모델, 및 특히, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 평가하거나 시험하기 위해서 적용될 수 있는 실시예 31의 내용을 참고로 한다). PSA는 Å2 (옹스트롬 제곱)으로 표현되며, 삼차원적 분자 표현으로부터 계산된다. 빠른 계산방법을 현재, 데스크탑 컴퓨터 및 켐드로우 (ChemDraw)와 같은 상업적으로 이용할 수 있는 화학적 그래프 도구 패키지를 사용하여 이용할 수 있다 [참조: 예를 들어, Ertl et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3714-3717; 그의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다]. 용어 "위상기하학적 PSA" (tPSA)는 이러한 빠른 계산방법을 위해서 만들어졌다. tPSA는 통상적인 약물에 의한 인간 흡수 데이터와 잘 연관된다 (참조: 예를 들어, 이하의 표 2):
명칭 %FAa TPSAb
메토프로롤 102 50.7
노르디아제팜 99 41.5
디아제팜 97 32.7
옥스프레노롤 97 50.7
페나존 97 26.9
옥사제팜 97 61.7
알프레노롤 96 41.9
프락토롤 95 70.6
핀도롤 92 57.3
시프로플록사신 69 74.6
메톨라존 64 92.5
트라넥삼산 55 63.3
아테노롤 54 84.6
설피라이드 36 101.7
만니톨 26 121.4
포스카르네트 17 94.8
설파살라진 12 141.3
올살라진 2.3 139.8
락툴로즈 0.6 197.4
라피노즈 0.3 268.7
[문헌 (Ertl et al., J. Med . Chem ., 2000, 43:3714-3717)으로부터]. 따라서, 일부의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화합물이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 (본 발명의 다른 곳에서 정의된 바와 같이), 약 100 Å2, 약 120 Å2, 약 130 Å2, 또는 약 140 Å2, 및 일부의 경우에는 약 150 Å2, 약 200 Å2, 약 250 Å2, 약 270 Å2, 약 300 Å2, 약 400 Å2, 또는 약 500 Å2까지보다 큰 tPSA 값을 나타내도록 구성될 수 있다.
리핀스키의 "규칙" 또는 tPSA 모델에 대한 예외가 있기 때문에, 본 발명의 화합물의 투과특성은 실험적으로 스크리닝될 수 있다. 투과계수 (permeability coefficient)는 예를 들어, Caco-2 세포 투과성 시험에 의한 것을 포함하는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법에 의해서 및/또는 위장 상피세포의 모델로서 인공막을 사용하여 결정될 수 있다 [상기에서 이미 언급한 바와 같이, 예를 들어, Caco-2 모델의 설명에 관한 미국 특허 제6,737,423호, 실시예 31을 참조; 이것은 본 발명에 참고로 포함된다]. 위장 점막의 순투과성 특징을 모사하기 위해서, 예를 들어, 레시틴 및/또는 도데칸으로 침지된 합성막이 위장 점막의 모델로 이용될 수 있다. 상기 막을 사용하여 투과율이 모니터링될 구획으로부터 본 발명의 화합물을 함유하는 구획을 분리시킬 수 있다. 또한, 평행 인공막 투과성 시험 (parallel artificial membrane permeability assays; PAMPA)이 수행될 수 있다. 이러한 시험관내 측정은 생체내에서의 실제 투과성을 합리적으로 나타낼 수 있다 [참조: 예를 들어, Wohnsland et al., J. Med . Chem ., 2001, 44:923-930; Schmidt et al., Millipore Corp. Application Note, 2002, no N1725EN00, 및 no AN1728EN00; 이들은 본 발명에 참고로 포함된다].
따라서, 일부의 구체예에서, 본 발명의 방법에서 이용된 화합물은 본 기술분야에서 공지된 방법 (예를 들어, 본 발명에 참고로 포함된 문헌 [Wohnsland et al., J. Med . Chem ., 2001, 44. 923-930]에 기술된 투과성 실험과 같음)을 사용하여 측정되는 경우에, 약 100 x 10-6 ㎝/s 미만, 또는 약 10 x 10-6 ㎝/s 미만, 또는 약 1 x 10-6 ㎝/s 미만, 또는 약 0.1 x 10-6 ㎝/s 미만의 투과계수 Papp를 가질 수 있다 .
이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따라 NHE 억제제 소분자는 장 상피세포의 층을 통한 순흡수를 저해하기 위해서 상술한 바와 같이 변형되어 이들이 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 한다. 일부의 특별한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 전체 화합물이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 올리고머 부분, 폴리머 부분, 소수성 부분, 친수성 부분 및/또는 하전된 부분일 수 있는 부분 Z에 연결되거나, 커플링되거나 다른 식으로 부착된 NHE-억제성 소분자를 포함한다. 일부의 바람직한 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 생성된 NHE-Z 분자가 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 멀티머 또는 폴리머 일부분 또는 부분에 커플링된다. 멀티머 또는 폴리머 일부분 또는 부분은 약 500 달톤 (Da), 약 1000 Da, 약 2500 Da, 약 5000 Da, 약 10,000 Da 또는 그 이상보다 큰 분자량을 가질 수 있으며, 특히 약 1000 달톤 (Da) 내지 약 500,000 Da의 범위, 바람직하게는 약 5000 내지 약 200,000 Da의 범위의 분자량을 가질 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 본질적으로 화합물의 장 상피세포의 층을 통한 어떤 순흡수라도 방지하기에 충분히 큰 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, NHE-억제성 소분자는 예를 들어, 본 발명에 기술된 바와 같은 화학식 (XIIA) 또는 화학식 (XIIB)의 구조에 따라 폴리머 일부분 또는 부분의 적어도 하나의 반복 단위에 연결될 수 있다. 이들 또는 다른 특별한 구체예에서, NHE-억제성 소분자는 장 상피세포의 층을 통한 그의 순흡수가 실질적으로 저해되도록 본 발명에 기술된 바와 같이 변형되며, 예를 들어, 상술한 바와 같은 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 "코어" 부분에 연결되거나 커플링되거나 다른 식으로 부착된 NHE-억제성 화합물을 포함할 수 있다.
C. 지속적 억제효과
다른 구체예에서, 본 발명의 치료방법에서 이용된 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물은 추가로, 지속적인 억제효과를 나타낼 수 있다. 이 효과는, 상피세포와 평형을 이루는 특정의 농도에서의 (예를 들어, 그의 억제 농도 IC 또는 그 이상에서의) 화합물의 억제작용이 관강 내용물의 단순한 세척에 의해서 화합물을 고갈시킨 후에 기준선 (즉, 억제제가 없는 나트륨 수송)으로 복귀하지 않는 경우에 나타난다.
이 효과는 장 상피세포의 장 선단 쪽에서 NHE 단백질에 대한 NHE-억제성 화합물의 긴밀한 결합의 결과로 해석될 수 있다. 상기 결합은 화합물이 장 상피세포와 접촉하고, 이어서 상기 장 상피세포로부터 세척하여 제거된 후에, 나트륨 수송의 유동이 화합물이 없는 대조군에서보다 여전히 상당히 더 낮은 정도까지 준-비가역적인 것으로 간주될 수 있다. 이러한 지속적 억제효과는, 비록 상부 GI관에서의 활성 약물의 체류시간이 짧더라도, 및 소장-담관 재순환 과정이 그의 작용 부위에 근접한 화합물 농도를 보충하는데 효과적이지 않은 경우에도, GI관 내에서 약물 활성을 유지하는 뚜렷한 이점을 갖는다.
이러한 지석적 억제효과는 환자 순응성의 관점에서뿐만 아니라 GI관 내에서 약물 노출을 제한하는 데에도 명백한 이점을 갖는다.
지속적 효과는 시험관내 방법을 사용하여 결정될 수 있으며; 한가지 경우에는 NHE 수송체를 발현하는 세포주를 여러 개의 바이알로 분할하고, NHE-억제성 화합물 및 나트륨 용액으로 처리하여 나트륨 흡수율을 측정한다. 바이알의 하나의 세트 내의 세포를 다양한 기간 동안 세척하여 억제제를 제거하고, 세척한 후에 나트륨 흡수 측정을 반복한다. (세척이 일어나지 않은 바이알 내에서 측정된 억제효과와 비교하여) 수회/장기간의 세척 단계 후에 그들의 억제효과를 유지하는 화합물은 지속적 억제제이다. 지속적 효과는 또한, Na의 수송을 억제제를 함유하는 용액으로 관류된 GI의 절제된 분절을 사용하고, 억제제를 함유하지 않는 완충제 용액으로 입욕 용액 (bathing solution)을 씻어낸 직후에 모니터링하는 반전장관낭 기술 (everted sac technique)을 사용함으로써 생체외에서 특정화될 수 있다. 지속적 효과는 또한, 억제제 치료가 중단되는 경우에 나트륨 평형이 정상으로 복귀하는데 필요한 시간을 관찰함으로써 생체내에서 특정화될 수 있다. 방법의 한계는 선단 세포 (및 따라서, 선단 NHE 수송체)가 장 상피세포의 전형적인 전환시간 (turnover time)인 3 내지 4일의 기간 후에 벗겨져 나간다는 사실에 있다. 지속적 효과는 장 상피세포의 선단 표면에서 활성 화합물의 체류시간을 증가시킴으로써 달성될 수 있으며; 이것은 소분자 또는 올리고머 내에 조립된 몇 개의 NHE 억제성 부분을 갖는 NHE 역수송 억제제를 디자인함으로써 수득될 수 있다 (여기에서, 본 발명에서 사용된 것으로서 "몇 개"는 전형적으로 적어도 약 2, 약 4, 약 6 또는 그 이상을 의미한다). 항생제 반코마이신의 유사체의 맥락에서 이러한 구조의 예는 문헌 [Griffin, et al., J. Am . Chem . Soc ., 2003, 125, 6517-6531]에 제시된다. 대신으로, 상기 화합물은 장 상피세포 표면과 접촉하는 시간을 증가시키도록 장 상피세포에 대한 친화성을 증가시키는데 기여하는 그룹을 포함한다. 이러한 그룹은 "점막점착성 (mucoadhesive)"이라고 칭한다. 더욱 특히, 코어 또는 L 부분은 폴리아크릴레이트, 부분적으로 탈아세틸화된 키토산 또는 폴리알킬렌 글리콜과 같은 이러한 점막점착성 그룹에 의해서 치환될 수 있다 (또한, 문헌 [Patil, S.B. et al., Curr . Drug . Deliv ., 2008, Oct. 5(4), pp. 312-8]을 참조한다).
D. GI 효소 저항성
본 발명의 치료방법에서 이용된 화합물은 바람직하게는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이고/이거나 바람직하게는 지속적 억제효과를 나타내기 때문에, 장 내에서 이들의 장기간의 체류시간 중에 이들 화합물은 상부 GI관에서 우세한 가수분해 조건을 견디는 것이 또한 바람직하다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 효소적 대사에 대해서 저항성이다. 예를 들어, 투여된 화합물은 바람직하게는, 장점막 내의 P450 효소, 글루쿠로실 트랜스퍼라제, 설포트랜스퍼라제, 글루타치온 S-트랜스퍼라제 등뿐 아니라 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 위 (예를 들어, 위 리파제, 및 펩신), 췌장 (예를 들어, 트립신, 트리글리세라이드 췌장 리파제, 포스포리파제 A2, 엔도뉴클레아제, 뉴클레오티다제, 및 알파-아밀라제), 및 브러시-보더 (brush-border) 효소 (예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 글리코시다제 및 프로테아제)glycosidases, and proteases)의 활성에 대해서 저항성이다.
본 발명의 방법에서 이용된 화합물은 또한 바람직하게는, 장의 세균총에 의한 대사에 대해서 저항성이며; 즉 상기 화합물은 세균총에 의해서 생산된 효소에 대한 기질이 아니다. 또한, 본 발명의 방법에 따라 투여된 화합물은 위장 세균총에 대해서 실질적으로 불활성일 수 있으며, 박테리아 성장 또는 생존을 붕괴시키지 않는다. 그 결과로, 본 발명의 다양한 구체예에서 GI 세균총에 대한 최소억제농도 (또는 "MIC")는 바람직하게는 약 15 ㎍/㎖, 약 30 ㎍/㎖, 약 60 ㎍/㎖, 약 120 ㎍/㎖, 또는 약 240 ㎍/㎖까지 보다도 크며, 다양한 구체예에서 MIC는 약 16 내지 약 32 ㎍/㎖, 또는 약 64 내지 약 128 ㎍/㎖이거나, 또는 약 256 ㎍/㎖보다 크다.
의약 화학의 기술분야에서 숙련된 전문가에게 대사적 안정성은 다수의 방식으로 달성될 수 있다. P450-매개된 산화에 대해서 민감한 작용기는 예를 들어, 대사의 지점을 할로겐 또는 다른 작용기로 차단함으로써 보호될 수 있다. 대신으로, 전자흡인그룹을 컨주게이트 시스템에 첨가하여 화합물의 친전자성을 감소시킴으로써 일반적으로 산화에 대한 보호를 제공할 수 있다. 단백분해적 안정성은 이급 아미드 결합을 회피함으로써, 또는 입체화학에서의 변화, 또는 약물이 다른 식으로 대사성 효소에 의한 기질로서 인식되는 것을 방지하는 변형을 혼입시킴으로써 달성될 수 있다.
E. 나트륨 및/또는 유체 배출
또한, 본 발명의 다양한 구체예에서, 본 발명에 상세히 기술된 하나 또는 그 이상의 NHE-Z 억제성 화합물 (일가 또는 이가)은 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제 (예를 들어, 유체-흡수성 폴리머를 포함)과 함께 필요한 환자에게 투여되는 경우에, 환자의 나트륨 1일 대변 배출량을 적어도 약 20, 약 30 mmol, 약 40 mmol, 약 50 mmol, 약 60 mmol, 약 70 mmol, 약 80 mmol, 약 90 mmol, 약 100 mmol, 약 125 mmol, 약 150 mmol 또는 그 이상만큼 증가시키는 작용을 할 수 있으며, 여기에서 증가는 예를 들어, 약 20 내지 약 150 mmol/일, 또는 약 25 내지 약 100 mmol/일, 또는 약 30 내지 약 60 mmol/일의 범위인 것으로 언급되어야 한다.
추가로 또는 대신으로, 본 발명의 다양한 구체예에서, 본 발명에 상세히 기술된 하나 또는 그 이상의 NHE-Z 억제성 화합물 (일가 또는 이가)은 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제 (예를 들어, 유체-흡수성 폴리머를 포함)과 함께 필요한 환자에게 투여되는 경우에, 환자의 1일 유체 배출량을 적어도 약 100 ㎖, 약 200 ㎖, 약 300 ㎖, 약 400 ㎖, 약 500 ㎖, 약 600 ㎖, 약 700 ㎖, 약 800 ㎖, 약 900 ㎖, 약 1000 ㎖ 또는 그 이상만큼 증가시키는 작용을 할 수 있으며, 여기에서 증가는 예를 들어, 약 100 내지 약 1000 ㎖/일, 또는 약 150 내지 약 750 ㎖/일, 또는 약 200 내지 약 500 ㎖/일의 범위인 것으로 언급되어야 한다 (등장성 유체로 가정하여).
F. C max 및 IC 50
또한, 본 발명의 다양한 구체예에서, 본 발명에 상세히 기술된 하나 또는 그 이상의 NHE-Z 억제성 화합물 (일가 또는 이가)은 대변 수분 함량의 적어도 10% 증가를 제공하는 용량으로 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제 (예를 들어, 유체-흡수성 폴리머를 포함)과 함께 필요한 환자에게 투여되는 경우에, NHE-3에 대한 IC50 미만, 더욱 특히 IC50의 약 10X (10 배) 미만, 더 더욱 특히 IC50의 약 100X (100 배) 미만의 Cmax를 갖는 것으로 언급되어야 한다.
추가로 또는 대신으로, 또한 본 발명의 다양한 구체예에서 본 발명에 상세히 기술된 하나 또는 그 이상의 NHE-Z 억제성 화합물 (일가 또는 이가)은 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제 (예를 들어, 유체-흡수성 폴리머를 포함)과 함께 필요한 환자에게 투여되는 경우에, 약 10 ng/㎖, 약 7.5 ng/㎖, 약 5 ng/㎖, 약 2.5 ng/㎖, 약 1 ng/㎖, 또는 약 0.5 ng/㎖ 미만의 Cmax를 가질 수 있으며, Cmax는 예를 들어, 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ng/㎖, 또는 약 2.5 ng/㎖ 내지 약 7.5 ng/㎖의 범위인 것으로 언급되어야 한다.
또한 또는 대신으로, 본 발명의 다양한 구체예에서 본 발명에 상세히 기술된 하나 또는 그 이상의 NHE-Z 억제성 화합물 (일가 또는 이가)은 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 또는 약제 (예를 들어, 유체-흡수성 폴리머를 포함)과 함께 필요한 환자에게 투여되는 경우에, 약 10 μM, 약 7.5 μM, 약 5 μM, 약 2.5 μM, 약 1 μM, 또는 약 0.5 μM 미만의 IC50을 가질 수 있으며, IC50은 예를 들어, 약 1 μM 내지 약 10 μM, 또는 약 2.5 μM 내지 약 7.5 μM의 범위인 것으로 또한 언급되어야 한다.
추가로 또는 대신으로, 또한 본 발명의 다양한 구체예에서, 본 발명에 상세히 기술된 하나 또는 그 이상의 NHE-Z 억제성 화합물 (일가 또는 이가)은 필요한 환자에게 투여되는 경우에, 적어도 약 10, 약 50, 약 100, 약 250, 약 500, 약 750, 또는 약 1000의 IC50:Cmax의 비 (여기에서, IC50 및 Cmax는 동일한 단위에 의해서 표현된다)를 가질 수 있는 것으로 언급되어야 한다.
추가로 또는 대신으로, 또한 본 발명에 상세히 기술된 하나 또는 그 이상의 NHE-Z 억제성 화합물 (일가 또는 이가)이 치료학적 범위 또는 농도 내에서 필요한 환자에게 경구적으로 투여되는 본 발명의 다양한 구체예에서, Cmax로 정의되는 혈청 내에서 검출된 최고 화합물 농도는 상기 화합물의 NHE 억제 농도 IC50보다 낮은 것으로 언급되어야 한다. 이미 언급한 바와 같이, 본 발명에서 사용된 것으로 IC50은 세포 기본 시험에서 NHE-매개된 Na/H 역수송 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 나타내는 정량적 척도로 정의된다.
IV . 약제학적 조성물 및 치료의 방법
A. 조성물 및 방법
1. 체액 저류 및/또는 염 과부하 장애
위장관 내에서의 체액 저류 및/또는 염 과부하와 연관된 다양한 장애 (예를 들어, 고혈압, 신부전 (특히, 울혈성 심부전), 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 간 질환 및/또는 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트-유도된 체액 저류)의 치료를 위하여 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약제학적 조성물 또는 제제는 일반적으로, 본 발명의 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물뿐만 아니라 본 발명에서 이하에 더 상세히 설명하는 바와 같은 다양한 다른 임의의 성분 (예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제 등)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 치료방법에서 이용된 화합물뿐만 아니라 이들을 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 다른 유익한 화합물 (본 발명에서 다른 곳에서 더 상세히 설명됨)의 투여 또는 사용을 포함하는 치료 프로토콜 또는 레지멘의 일부분으로 투여될 수 있다. 일부의 특별한 구체예에서, NHE-억제성 화합물 (상기 화합물을 포함한 모든 약제학적 조성물을 포함한다)은 유체-흡수성 폴리머 (이하에 더 상세히 기술됨)와 함께 투여된다.
"대상체" 또는 "포유동물"은 바람직하게는 인간이지만, 또한 본 발명의 화합물에 의한 치료가 필요한 동물, 예를 들어, 반려동물 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 랫트, 마우스, 기니아피그 등)일 수도 있다.
본 발명의 화합물에 의한 "치료가 필요한" 대상체, 또는 "NHE 억제가 필요한" 대상체는 유익한 치료학적 및/또는 예방적 결과를 달성하기 위해서 유체-흡수성 폴리머와 함께 또는 없이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물로 치료될 수 있는 질병 및/또는 상태를 갖는 대상체를 포함한다. 유익한 결과는 증상의 중증도의 감소 또는 증상의 발현의 지연, 증가된 수명, 및/또는 질병 또는 상태의 더 빠르거나 더 완전한 해소를 포함한다. 예를 들어, 치료가 필요한 대상체는 고혈압; 식이성 염 섭취로부터 유래할 수 있는 염-민감성 고혈압; 고혈압으로 인한 심혈관 장애 (예를 들어, 심근경색, 울혈성 심부전 등)의 위험; 유체 또는 염 과부하를 야기하는 심부전 (예를 들어, 울혈성 심부전); 유체 또는 염 과부하를 야기하는 만성 신장 질환; 유체 또는 염 과부하를 야기하는 말기 신장 질환; 유체 또는 염 과부하를 야기하는 간 질환; 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트-유도된 체액 저류; 또는 울혈성 심부전 또는 말기 신장 질환으로 인한 부종을 앓고 있을 수 있다. 다양한 구체예에서, 치료가 필요한 대상체는 전형적으로 울혈성 심부전, 신부전 또는 간경화의 공통적인 특징인 염 및 체액 저류로 인한 과다혈증의 징후를 나타낸다. 체액 저류 및 염 저류는 숨가쁨, 부종, 복수 또는 투석간 체중 증가의 발생으로 나타난다. 치료에 의해서 효과를 볼 수 있는 대상체의 다른 예는 울혈성 심부전을 앓고 있는 대상체 및 고혈압 환자, 및 특히 이뇨제에 의한 치료에 대해서 저항성인 대상체, 즉 극소수의 치료학적 옵션을 이용할 수 있는 환자이다. "치료가 필요한" 대상체는 또한, 고혈압, 염-민감성 혈압이 있는 대상체, 및 약 130-139/85-89 mmHg보다 큰 수축기/확장기 혈압을 갖는 대상체를 포함한다.
유체-흡수성 폴리머의 투여가 있거나 없는 NHE 억제제의 투여는 중성 또는 약간 부정적인 나트륨 평형을 유지하면서 이들의 식이를 자유롭게 하여 "염 무-첨가" 식이성 레지멘 (즉, 1일에 60-100 mmol의 Na)을 이용하는 환자에게 유익할 수 있다. 이런 맥락에서, "이들의 식이를 자유롭게 한다"는 것은 치료된 환자가 그들의 식사에 염을 첨가하여 식사를 더 맛있게 하고/하거나 염-함유 식품에 의해서 그들의 식이를 다양화함으로써 그들의 생활의 질을 개선시키면서 우수한 영향적 상태를 유지할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 기술된 치료방법은 또한, 화학요법, 월경전 체액 과부하 및 자간전증 (임신-유도된 고혈압)과 연관된 부종을 갖는 환자를 도와줄 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 치료의 방법에 관한 것으로 언급되어야 한다. 이러한 방법은 예를 들어, 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물, 또는 이것을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여 고혈압을 치료하는 방법을 포함할 수 있다. 상기 방법은 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물, 또는 이것을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 심부전 (특히, 울혈성 심부전)과 연관된 체액 과부하를 감소시키기 위한 것일 수 있다. 상기 방법은 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물, 또는 이것을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 말기 신장 질환과 연관된 체액 과부하를 감소시키기 위한 것일 수 있다. 상기 방법은 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물, 또는 이것을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트 요법과 연관된 체액 과부하를 감소시키기 위한 것일 수 있다. 추가로, 또는 대신으로, 상기 방법은 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물, 또는 이것을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 장 NHE 수송체의 활성을 감소시키기 위한 것일 수 있다.
2. 위장관 장애
위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함한 다양한 위장관 장애의 치료를 위하여 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약제학적 조성물 또는 제제는 일반적으로, 일가 또는 다가일 수 있으며, NHE-억제제로서 효과적이거나 활성이 있으며, GI관 내에서 실질적으로 활성인 모든 소분자, 특히 본 발명의 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물뿐만 아니라 본 발명에서 이하에 더 상세히 기술된 바와 같은 다양한 다른 임의의 성분 (예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제 등)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 치료방법에서 이용된 화합물뿐만 아니라 이들을 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 다른 유익한 화합물 (본 발명에서 다른 곳에서 더 상세히 설명됨)의 투여 또는 사용을 포함하는 치료 프로토콜 또는 레지멘의 일부분으로 투여될 수 있다. 일부의 특별한 구체예에서, NHE-억제성 화합물 (상기 화합물을 포함한 모든 약제학적 조성물을 포함한다)은 유체-흡수성 폴리머 (이하에 더 상세히 기술됨)와 함께 투여된다.
"대상체"는 바람직하게는 인간이지만, 또한 본 발명의 화합물에 의한 치료가 필요한 동물, 예를 들어, 반려동물 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 랫트, 마우스, 기니아피그 등)일 수도 있다.
본 발명의 화합물에 의한 "치료가 필요한" 대상체, 또는 "NHE 억제가 필요한" 대상체는 유익한 치료학적 및/또는 예방적 결과를 달성하기 위해서 유체-흡수성 폴리머와 함께 또는 없이 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물로 치료될 수 있는 질병 및/또는 상태를 갖는 대상체를 포함한다. 유익한 결과는 증상의 중증도의 감소 또는 증상의 발현의 지연, 증가된 수명, 및/또는 질병 또는 상태의 더 빠르거나 더 완전한 해소를 포함한다. 예를 들어, 치료가 필요한 대상체는 위장관 장애를 앓고 있으며; 환자는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 장애를 앓고 있다: 위장운동 장애, 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 만성 특발성 변비, 낭포성 섬유증 환자에게서 나타나는 만성 변비, 만성 신장 질환 환자에게서 나타나는 만성 변비, 골다공증 환자에게서의 칼슘-유도된 변비, 마약성 진통제-유도된 변비, 기능적 위장관 장애, 위식도 역류 질환, 기능적 흉부작열감, 소화불량, 기능적 소화불량, 비-궤양성 소화불량, 위마비, 만성 가성 장폐쇄, 크론병, 궤양성 대장염, 및 염증성 장 증후군, 가성 대장폐쇄 등으로 불리는 관련된 질환.
다양한 바람직한 구체예에서, 치료되는 변비는 치료학적 약제의 사용과 연관되거나; 신경병성 장애와 연관되거나; 수술후 변비 (수술후 장폐색)이거나; 위장관 장애와 연관되거나; 특발성 (기능적 변비 또는 서행성 변비)이거나; 신경병성, 대사성 또는 내분비 장애 (예를 들어, 당뇨병, 신부전, 갑성선기능저하증, 갑상선기능항진증, 저칼슘혈증, 다발성 경화증, 파킨슨병, 척수 병변, 신경섬유종증, 자율신경병증, 샤가스병, 히르쉬스프룽병 또는 낭포성 섬유증 등)와 연관된다. 변비는 또한 수술의 결과 (수술후 장폐색)이거나 진통제 (예를 들어, 마약성 진통제), 항고혈압제, 항경련제, 항우울제, 진경제 및 항정신병제와 같은 약물의 사용에 기인할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료의 방법에 관한 것으로 언급되어야 한다. 이러한 방법은 예를 들어, 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물 또는 이것을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 위장 운동을 증가시키는 방법을 포함할 수 있다. 추가로 또는 대신으로, 상기 방법은 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물 또는 이것을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 장 NHE 수송체의 활성을 감소시키기 위한 것일 수 있다. 추가로 또는 대신으로, 상기 방법은 장 NHE의 길항제, 더욱 특히 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물 또는 조성물을 경구적으로 또는 직장 좌제로 투여하는 것을 포함하여 위장관 장애, 위장운동 장애, 과민성 대장 증후군, 골다공증 환자에게서의 칼슘-유도된 변비, 낭포성 섬유증 환자에게서 나타나는 만성 변비, 만성 신장 질환 환자에게서 나타나는 만성 변비, 기능적 위장관 장애, 위식도 역류 질환, 기능적 흉부작열감, 소화불량, 기능적 소화불량, 비-궤양성 소화불량, 위마비, 만성 가성 장폐쇄, 가성 대장폐쇄, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환을 치료하기 위한 것일 수 있다. 추가로 또는 대신으로, 상기 방법은 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 내장 통증, 위장관 장애와 연관된 통증 또는 일부의 다른 장애와 연관된 통증을 포함한 통증을 치료하거나 감소시키기 위한 것일 수 있다. 추가로 또는 대신으로, 상기 방법은 환자에게 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 위장관의 염증, 예를 들어, 위장관 장애 또는 감염 또는 일부의 다른 장애와 연관된 염증을 포함한 염증을 치료하거나 감소시키기 위한 것일 수 있다.
B. 병용요법
1. 체액 저류 및/또는 염 과부하 장애
이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 기술된 화합물은 단독으로 또는 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 이뇨제 (즉 고효능 루프 이뇨제, 벤조티아디아자이드 이뇨제, 칼륨 보전성 이뇨제, 삼투성 이뇨제), 강심 배당체, ACE 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중추 알파 아고니스트, 혈관확장제, 혈액 희석제, 항혈소판제, 지질-저하제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 아고니스트 약제 또는 화합물과 함께, 또는 이하에 더 상세히 기술된 바와 같은 유체-흡수성 폴리머와 함께 투여될 수 있다. 상기 약제는 본 발명에 기술된 화합물에 공유적으로 부착될 수 있거나, 이것은 병용요법에서 본 발명에 기술된 화합물과 함께 또는 순차적으로 투여되는 별개의 약제일 수 있다.
병용요법은 각각 별도로 제제화 및 투여되는 2 개 또는 그 이상의 약제, 예를 들어, 본 발명에 기술된 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물, 및 이뇨제, 강심 배당체, ACE 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중추 알파 아고니스트, 혈관확장제, 혈액 희석제, 항혈소판제 또는 화합물을 투여함으로써, 또는 2 개 또는 그 이상의 약제를 단일 제제로 투여함으로써 달성될 수 있다. 다른 조합이 또한 병용요법에 의해서 포함된다. 예를 들어, 2 개의 약제는 함께 제제화되고, 제3의 약제를 함유하는 별개의 제제와 함께 투여될 수 있다. 병용요법에서의 2 개 또는 그 이상의 약제는 동시에 투여될 수 있지만, 이들이 필요하지는 않다. 예를 들어, 제1 약제 (또는 약제의 조합)의 투여는 제2 약제 (또는 약제의 조합)의 투여에 몇 분, 몇 시간, 며칠 또는 몇 주일까지 선행할 수 있다. 따라서, 2 개 또는 그 이상의 약제는 서로 몇 분 이내에, 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24 시간 이내에, 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14일 이내에, 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 몇 주일 이내에 투여될 수 있다. 일부의 경우에, 더 긴 간격도 가능하다. 대부분의 경우에 병용요법에서 사용되는 2 개 또는 그 이상의 약제는 동일한 시간에 환자의 신체 내에 존재하는 것이 바람직하지만, 이것이 그렇게 필요하지는 않다.
병용요법은 또한 조합하여 사용된 하나 또는 그 이상의 약제의 2 회 또는 그 이상의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제 X와 약제 Y가 조합하여 사용된다면, 이들은 어떤 조합으로나 순차적으로 1 회 또는 그 이상, 예를 들어, X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y 등의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 이뇨제와의 병용요법으로 사용될 수 있다. 유용한 진통제 중에는 예를 들어, 고효능 루프 이뇨제 [푸로세마이드 (Lasix), 에타크린산 (Edecrin), 부메타나이드 (Bumex)], 벤조티아디아자이드 이뇨제 [하이드로클로로티아자이드 (Hydrodiuril), 클로로티아자이드 (Diuril), 클로르탈리돈 (Hygroton), 벤즈티아자이드 (Aguapres), 벤드로플루메티아자이드 (Naturetin), 메티클로티아자이드 (Aguatensen), 폴리티아자이드 (Renese), 인다파마이드 (Lozol), 사이클로티아자이드 (Anhydron), 하이드로플루메티아자이드 (Diucardin), 메톨라존 (Diulo), 퀴네타존 (Hydromox), 트리클로르메티아자이드 (Naqua)], 칼륨 보전성 이뇨제 [스피로노락톤 (Aldactone), 트리암테렌 (Dyrenium), 아밀로라이드 (Midamor)], 및 삼투성 이뇨제 [만니톨 (Osmitrol)]가 있다. 다양한 부류의 이뇨제가 문헌에 공지되고 기술되어 있다.
강심 배당체 (카르데놀라이드) 또는 다른 디기탈리스 제제가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 강심 배당체 중에는 예를 들어, 디기톡신 (Crystodigin), 디곡신 (Lanoxin) 또는 데스라노사이드 (Cedilanid-D)가 있다. 다양한 부류의 강심 배당체는 문헌에 기술되어 있다.
안지오텐신 전환효소 억제제 (ACE 억제제)가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 ACE 억제제 중에는 예를 들어, 캡토프릴 (Capoten), 에날라프릴 (Vasotec), 리시노프릴 (Prinivil)이 있다. 다양한 부류의 ACE 억제제는 문헌에 기술되어 있다.
안지오텐신-2 수용체 길항제 (또한 AT1-길항제 또는 안지오텐신 수용체 차단제, 또는 ARB's로도 불림)가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 안지오텐신-2 수용체 길항제 중에는 칸데사르탄 (Atacand), 에프로사르탄 (Teveten), 이르베사르탄 (Avapro), 로사르탄 (Cozaar), 텔미사르탄 (Micardis), 발사르탄 (Diovan)이 있다. 다양한 부류의 안지오텐신-2 수용체 길항제는 문헌에 기술되어 있다.
암로디핀 (Norvasc, Lotrel), 베프리딜 (Vascor), 딜티아젬 (Cardizem, Tiazac), 펠로디핀 (Plendil), 니페디핀 (Adalat, Procardia), 니모디핀 (Nimotop), 니솔디핀 (Sular), 베라파밀 (Calan, Isoptin, Verelan), 및 예를 들어, EP 625162B1, 미국 특허 제5,364,842호, 미국 특허 제5,587,454호, 미국 특허 제5,824,645호, 미국 특허 제5,859,186호, 미국 특허 제5,994,305호, 미국 특허 제6,087,091호, 미국 특허 제6,136,786호, WO 93/13128 A1, EP 1336409 A1, EP 835126 A1, EP 835126 B1, 미국 특허 제5,795,864호, 미국 특허 제5,891,849호, 미국 특허 제6,054,429호, WO 97/01351 A1 (이들의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다)에 기술된 관련 화합물과 같은 칼슘 채널 차단제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
베타 차단제가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 베타 차단제 중에는 예를 들어, 아세부토롤 (Sectral), 아테노롤 (Tenormin), 베탁소롤 (Kerlone), 비소프로롤/하이드로클로로티아자이드 (Ziac), 비소프로롤 (Zebeta), 카르테오롤 (Cartrol), 메토프로롤 (Lopressor, Toprol XL), 나도롤 (Corgard), 프로프라노롤 (Inderal), 소타롤 (Betapace), 티모롤 (Blocadren)이 있다. 다양한 부류의 베타 차단제는 문헌에 기술되어 있다.
티아졸리딘디온 (또한 글리타존으로 불림)과 같은 PPAR 감마 아고니스트가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 PPAR 아고니스트 중에는 예를 들어, 로시글리타존 (Avandia), 피오글리타존 (Actos) 및 리보글리타존이 있다.
알도스테론 길항제가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 알도스테론 길항제 중에는 예를 들어, 에플레레논, 스피로노락톤 및 칸레논이 있다.
알파 차단제가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 알파 차단제 중에는 예를 들어, 독사조신 메실레이트 (Cardura), 프라조신 하이드로클로라이드 (Minipress), 프라조신 및 폴리티아자이드 (Minizide), 테라조신 하이드로클로라이드 (Hytrin)가 있다. 다양한 부류의 알파 차단제는 문헌에 기술되어 있다.
중추 알파 아고니스트는 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 중추 알파 아고니스트 중에는 예를 들어, 클로니딘 하이드로클로라이드 (Catapres), 클로니딘 하이드로클로라이드 및 클로르탈리돈 (Clorpres, Combipres), 구아나벤즈 아세테이트 (Wytensin), 구안파신 하이드로클로라이드 (Tenex), 메틸도파 (Aldomet), 메틸도파 및 클로로티아자이드 (Aldochlor), 메틸도파 및 하이드로클로로티아자이드 (Aldoril)가 있다. 다양한 부류의 중추 알파 아고니스트는 문헌에 기술되어 있다.
혈관확장제가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 혈관확장제 중에는 예를 들어, 이소소르비드 디니트레이트 (Isordil), 네시리타이드 (Natrecor), 하이드랄라진 (Apresoline), 니트레이트/니트로글리세린, 미녹시딜 (Loniten)이 있다. 다양한 부류의 혈관확장제는 문헌에 기술되어 있다.
혈액 희석제가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 혈액 희석제 중에는 예를 들어, 와파린 (Coumadin) 및 헤파린이 있다. 다양한 부류의 혈액 희석제는 문헌에 기술되어 있다.
항혈소판제가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 항혈소판제 중에는 예를 들어, 사이클로옥시게나제 억제제 (Aspirin), 아데노신 디포스페이트 (ADP) 수용체 억제제 [클로피도그렐 (Plavix), 티클로피딘 (Ticlid)], 포스포디에스테라제 억제제 [실로스타졸 (Pletal)], 당단백질 IIB/IIIA 억제제 [애브식시마브 (ReoPro), 엡티피바타이드 (Integrilin), 티로피반 (Aggrastat), 데피브로타이드], 아데노신 재흡수 억제제 [디피리다몰 (Persantine)]이 있다. 다양한 부류의 항혈소판제는 문헌에 기술되어 있다.
지질-저하제가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 유용한 지질-저하제 중에는 예를 들어, 스타틴 (HMG CoA 리덕타제 억제제) [아토르바스타틴 (Lipitor), 플루바스타틴 (Lescol), 로바스타틴 (Mevacor, Altoprev), 프라바스타틴 (Pravachol), 로수바스타틴 칼슘 (Crestor), 심바스타틴 (Zocor)], 선택적 콜레스테롤 흡수 억제제 [에제티미브 (Zetia)], 수지 (담즙산 격리제 또는 담즙산-결합 약물) [콜레스티라민 (Questran, Questran Light, Prevalite, Locholest,　 Locholest Light), 콜레스티폴 (Colestid), 콜레세빌람 HCl (WelChol)], 피브레이트 (피브르산 유도체) [겜피브로질 (Lopid), 페노피브레이트 (Antara, Lofibra, Tricor, 및 Triglide), 클로피브레이트 (Atromid-S)], 니아신 (Nicotinic acid)이 있다. 다양한 부류의 지질-저하제는 문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 장에서 구아닐레이트 사이클라제-수용체를 활성화시키고, 장 관강 내로의 증가된 클로라이드 및 비카보네이트 분비 및 수반하는 유체 분비와 함께 세포내 이차 메신저 또는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 상승을 야기하는 펩타이드 또는 펩타이드 유사체와 함께 사용될 수 있다. 이러한 펩타이드의 예는 리나클로타이드 (MD-1100 아세테이트), 내인성 호르몬 구아닐린 및 유로구아닐린 및 열안정성 엔테로톡신 패밀리의 장 박테리아 펩타이드 (ST 펩타이드), 및 이들의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 5140102, US 5489670, US 5969097, WO 2006/001931A2, WO 2008/002971A2, WO 2008/106429A2, US 2008/0227685A1 및 US 7041786에 기술된 것이다.
본 발명의 화합물은 아미티자 (Lubiprostone) 및 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 6414016에 기술된 다른 관련된 화합물과 같은 타입-2 클로라이드 채널 아고니스트와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 EP 1196396B1 및 US 6624150에 기술된 것과 같은 P2Y2 수용체 아고니스트와 함께 사용될 수 있다.
그 밖의 다른 약제에는 네시리타이드, 뇌-나트륨배설증가 펩타이드 (BNP)의 재조합체 형태 및 심방-나트륨배설증가 펩타이드 (ANP)와 같은 나트륨배설증가 펩타이드가 포함된다. 톨밥탄 및 코니밥탄과 같은 바소프레신 수용체 길항제뿐만 아니라 레나겔, 렌레바, 포슬로 및 포스레놀과 같은 포스페이트 결합제가 공-투여될 수 있다. 다른 약제에는 포스페이트 수송 억제제 (미국 특허 제4,806,532; 6,355,823; 6,787,528; 7,119,120; 7,109,184호; 미국 특허공개 제2007/021509; 2006/0280719; 2006/0217426호; 국제특허공개 WO 2001/005398, WO 2001/087294, WO 2001/082924, WO 2002/028353, WO 2003/048134, WO 2003/057225, WO2003/080630, WO 2004/085448, WO 2004/085382; 유럽 특허 제1465638 및 1485391호; 및 일본 특허 제2007131532호에 기술된 바와 같음), 또는 니코틴아미드와 같은 포스페이트 수송 길항제가 포함된다.
2. 위장관 장애
이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 기술된 화합물은 단독으로 또는 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 진통제 펩타이드 또는 화합물과 함께 투여될 수 있다. 진통제 펩타이드 또는 화합물은 본 발명에 기술된 화합물에 공유적으로 부착될 수 있거나, 이것은 병용요법에서 본 발명에 기술된 화합물과 함께 또는 순차적으로 투여되는 별개의 약제일 수 있다.
병용요법은 각각 별도로 제제화 및 투여되는 2 개 또는 그 이상의 약제, 예를 들어, 본 발명에 기술된 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물, 및 진통제 펩타이드 또는 화합물을 투여함으로써, 또는 2 개 또는 그 이상의 약제를 단일 제제로 투여함으로써 달성될 수 있다. 다른 조합이 또한 병용요법에 의해서 포함된다. 예를 들어, 2 개의 약제는 함께 제제화되고, 제3의 약제를 함유하는 별개의 제제와 함께 투여될 수 있다. 병용요법에서의 2 개 또는 그 이상의 약제는 동시에 투여될 수 있지만, 이들이 필요하지는 않다. 예를 들어, 제1 약제 (또는 약제의 조합)의 투여는 제2 약제 (또는 약제의 조합)의 투여에 몇 분, 몇 시간, 며칠 또는 몇 주일까지 선행할 수 있다. 따라서, 2 개 또는 그 이상의 약제는 서로 몇 분 이내에, 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24 시간 이내에, 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14일 이내에, 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 몇 주일 이내에 투여될 수 있다. 일부의 경우에, 더 긴 간격도 가능하다. 대부분의 경우에 병용요법에서 사용되는 2 개 또는 그 이상의 약제는 동일한 시간에 환자의 신체 내에 존재하는 것이 바람직하지만, 이것이 그렇게 필요하지는 않다.
병용요법은 또한 조합하여 사용된 하나 또는 그 이상의 약제의 2 회 또는 그 이상의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제 X와 약제 Y가 조합하여 사용된다면, 이들은 어떤 조합으로나 순차적으로 1 회 또는 그 이상, 예를 들어, X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y 등의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 진통제, 예를 들어, 진통제 화합물 또는 진통제 펩타이드와의 병용요법으로 사용될 수 있다. 진통제는 임의로, 본 발명에 기술된 화합물에 공유적으로 부착될 수 있다. 유용한 진통제 중에는 예를 들어, Ca 채널 차단제, 5HT3 아고니스트 (예를 들어, MCK-733), 5HT4 아고니스트 (예를 들어, 테가세로드, 프루칼로프라이드), 및 5HT1 수용체 길항제, 마약성 진통제 수용체 아고니스트 (로페라마이드, 페도토진, 및 펜타닐), NK1 수용체 길항제, CCK 수용체 아고니스트 (예를 들어, 록시글루마이드), NK1 수용체 길항제, NK3 수용체 길항제, 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 억제제 (NSR1), 바닐로이드 및 칸나바노이드 수용체 아고니스트, 및 시알로르핀이 있다. 다양한 부류의 진통제는 문헌에 기술되어 있다.
마약성 진통제 수용체 길항제 및 아고니스트가 공-요법으로 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있거나, 예를 들어, 공유결합에 의해서 본 발명의 화합물에 연결될 수 있다. 예를 들어, 날록손, 날트렉손, 메틸 날로존, 날메펜, 시프리딤, 베타 푸날트렉사민, 날록소나진, 날트린돌, 및 노르-비날토르피민과 같은 마약성 진통제 수용체 길항제가 마약성 진통제-유도된 변비 (OIC)의 치료에 유용한 것으로 생각된다. 이러한 타입의 마약성 진통제 길항제는 길항제의 초기 방출이 중간 내지 원위 소장 및/또는 상행 결장에서 이루어지도록 지연 또는 지속 방출 제제로 제제화하는 것이 유용할 수 있다. 이러한 길항제는 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 6,734,188 (WO 01/32180 A2)에 기술되어 있다. 엔케팔린 펜타펩타이드 (HOE825; Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-호모세린)는 μ- 및 γ-마약성 진통제 수용체의 아고니스트이며, 장운동성을 증가시키는데 유용한 것으로 생각되고 [Eur. J. Pharm., 219:445, 1992], 이 펩타이드는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 또한 유용한 것은 뮤/델타/카파 마약성 진통제 수용체에 결합하며, 모틸린의 방출을 활성화하고, 가스트린, 혈관작용성 장 펩타이드, 가스트린 및 글루카곤의 방출을 변조시키는 것으로 생각되는 트리메부틴이다. 페도토진, 케토사이클라조신, 및 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 2005/0176746 (WO 03/097051 A2)에 기술된 화합물과 같은 K-마약성 진통제 수용체 아고니스트가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다. 또한, 모르핀, 디페닐옥실레이트, 프라케파마이드 (H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 WO 01/019849 A1에 기술됨) 및 로페라마이드와 같은 μ-마약성 진통제 수용체 아고니스트가 사용될 수 있다.
Tyr-Arg (키요토르핀)는 메트-엔케팔린의 방출을 자극하여 진통효과를 유발시킴으로써 작용하는 디펩타이드이다 [J. Biol. Chem. 262:8165, 1987]. 키요토르핀은 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다. 양서류 및 다른 종으로부터 유래하는 세룰레인과 같은 CCK 수용체 아고니스트가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있는 유용한 진통제이다.
코노톡신 펩타이드는 전압 작동 Ca 채널 (voltage gated Ca channel), NMDA 수용체 또는 니코틴성 수용체에서 작용하는 진통제 펩타이드의 큰 부류를 나타낸다. 이들 펩타이드는 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
티물린의 펩타이드 유사체 [이들의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 7,309,690 또는 FR 2830451]는 진통활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
록시글루마이드 및 덱스록시글루마이드 (록시글루마이드의 R-이성체) [그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 5,130,474 또는 WO 88/05774]를 포함하는 CCK (CCKa 또는 CCKb) 수용체 길항제는 진통활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
그 밖의 다른 유용한 진통제에는 테가세로드/젤노름 및 리렉사프라이드와 같은 5-HT4 아고니스트가 포함된다. 이러한 아고니스트는 이들의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 EP1321142 A1, WO 03/053432A1, EP 505322 A1, EP 505322 B1, EP 507672 A1, EP 507672 B1, 미국 특허 제5,510,353호 및 미국 특허 제5,273,983호에 기술되어 있다.
지코노타이드, 및 예를 들어, 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 EP 625162B1, 미국 특허 제5,364,842호, 미국 특허 제5,587,454호, 미국 특허 제5,824,645호, 미국 특허 제5,859,186호, 미국 특허 제5,994,305호, 미국 특허 제6,087,091호, 미국 특허 제6,136,786호, WO 93/13128 A1, EP 1336409 A1, EP 835126 A1, EP 835126 B1, 미국 특허 제5,795,864호, 미국 특허 제5,891,849호, 미국 특허 제6,054,429호, WO 97/01351 A1에 기술된 관련된 화합물과 같은 칼슘 채널 차단제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
NK-1, NK-2, 및 NK-3 수용체의 다양한 길항제 (검토를 위해서는 문헌 [Giardina et al. 2003 Drugs 6:758]을 참조)가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
아프레피탄트 (Merck & Co Inc), 보포피탄트, 에즐로피탄트 (Pfizer, Inc.), R-673 (Hoffmann-La Roche Ltd), SR-14033, 및 예를 들어, 이들의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 EP 873753 A1, U.S. 20010006972 A1, U.S. 20030109417 A1, WO 01/52844 A1에 기술된 관련된 화합물과 같은 NK1 수용체 길항제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
네파두탄트 (Menarini Ricerche SpA), 사레두탄트 (Sanofi-Synthelabo), SR-144190 (Sanofi-Synthelabo) 및 UK-290795 (Pfizer Inc)와 같은 NK-2 수용체 길항제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
오사네탄트 (Sanofi-Synthelabo), 탈네탄트, 및 예를 들어, 이들의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 WO 02/094187 A2, EP 876347 A1, WO 97/21680 A1, 미국 특허 제6,277,862호, WO 98/11090, WO 95/28418, WO 97/19927, 및 문헌 [Boden et al., J Med. Chem. 39:1664-75, 1996]에 기술된 관련된 화합물과 같은 NK3 수용체 길항제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
밀나시프란, 및 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 WO 03/077897 A1에 기술된 관련된 화합물과 같은 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
아르바닐, 및 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 WO 01/64212 A1에 기술된 관련된 화합물과 같은 바닐로라이드 수용체 길항제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 그에 연결될 수 있다.
상기 화합물은 포스포디에스테라제 억제제 (이러한 억제제의 예는 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제6,333,354호에서 발견될 수 있다)와의 병용요법에서 사용될 수 있다.
상기 화합물은 변비로 유도될 수 있는 클로라이드 또는 비카보네이트 분비와 연관된 장애, 예를 들어, 낭포성 섬유증을 치료하기 위해서 단독으로 또는 병용요법으로 사용될 수 있다.
상기 화합물은 또한, 또는 대신으로 칼슘-유도된 변비 효과를 치료하기 위해서 단독으로 또는 병용요법으로 사용될 수 있다. 변비는 통상적으로 노인 집단, 특히 칼슘 보충제를 복용하는 골다공증이 있는 환자에게서 발견된다. 칼슘 보충제는 골다공증 환자에게서 골밀도를 회복시키는데 유익한 것으로 나타났지만, 그와 연관된 변비 효과로 인하여 순응성은 열등하다.
본 발명의 화합물은 마약성 진통제와 함께 사용될 수 있다. 마약성 진통제의 용도는 주로 통증 완화에 있으며, 여기에서 현저한 부작용은 GI 장애, 예를 들어, 변비이다. 이들 약제는 주로 중추신경계 및 위장관 내에서 발견되는 마약성 진통제 수용체에 대해 결합함으로써 작용한다. 이들 2 개의 기관 시스템에서 수용체는 유익한 효과 및 바람직하지 않은 부작용 (예를 들어, 위장 운동성의 감소 및 그에 따른 변비) 둘 다를 매개한다. 사용하기에 적합한 마약성 진통제는 전형적으로 다음의 예시적 부류 중의 하나에 속한다: 천연 아편제, 모르핀, 코데인 및 테바인을 포함하는 양귀비의 수지에 함유된 알칼로이드; 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 옥시모르폰, 데소모르핀, 디아세틸모르핀 (헤로인), 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 벤질모르핀 및 에틸모르핀과 같은 천연 마약성 진통제로부터 생성된 반합성 아편제; 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 트라마돌 및 프로폭시펜과 같은 완전한 합성 마약성 진통제; 엔도르핀, 엔케팔린, 다이노르핀 및 엔도모르핀과 같은 신체에서 천연적으로 생산된 내인성 아편양 펩타이드.
본 발명의 화합물은 신부전 (3-5기)이 있는 환자가 직면하는 GI 장애를 완화시키기 위해서 단독으로 또는 병용요법으로 사용될 수 있다. 변비는 이 카테고리의 환자에게서 두 번째로 많이 보고된 증상이다 [Murtagh et al., 2006; Murtagh et al., 2007a; Murtagh et al., 2007b]. 이론적으로 구속됨이 없이, 신부전은 장 Na 재-흡수의 자극을 동반한다고 믿어진다 [Hatch and Freel, 2008]. 본 발명의 화합물의 투여에 의한 이러한 수송의 전체 또는 부분적인 억제는 GI 통과를 개선시키고 복통을 완화시키는 치료학적 이점을 가질 수 있다. 이 맥락에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신-변조제, 즉 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제 (예를 들어, 캡토프릴, 에날로프릴, 리시노프릴, 라미프릴) 및 안지오텐신 II 수용체 길항제 요법 (또한, AT1-길항제 또는 안지오텐신 수용체 차단제, 또는 ARB's로 칭함); 루프 이뇨제 (예를 들어, 푸로세마이드, 부메타나이드), 티아자이드 이뇨제 (예를 들어, 하이드로클로로티아자이드, 클로르탈리돈, 클로르티아자이드) 및 칼륨-보전성 이뇨제와 같은 이뇨제, 즉 아밀로라이드; 베타 차단제, 즉 비소프로롤, 카르베디롤, 네비보롤 및 연장-방출형 메토프로롤; 양성 변력제 (inotropes), 즉 디곡신, 도부타민; 포스포밀리논과 같은 디에스테라제 억제제; 대체 혈관확장제, 즉 이소소르비드 디니트레이트/하이드랄라진의 조합물; 알도스테론 수용체 길항제, 즉 스피로노락톤, 에플레레논; 나트륨배설증가 펩타이드, 즉 네시리타이드, 뇌-나트륨배설증가 펩타이드 (BNP)의 재조합체 형태, 심방-나트륨배설증가 펩타이드 (ANP); 바소프레신 수용체 길항제, 즉 톨밥탄 및 코니밥탄; 포스페이트 결합제 (Renagel, Renleva, Phoslo, Fosrenol); 이들의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 4806532, US 6355823, US 6787528, WO 2001/005398, WO 2001/087294, WO 2001/082924, WO 2002/028353, WO 2003/048134, WO 2003/057225, US 7119120, EP 1465638, US Appl. 2007/021509, WO 2003/080630, US 7109184, US Appl. 2006/0280719 , EP 1485391, WO 2004/085448, WO 2004/085382, US Appl. 2006/0217426, JP 2007/131532에 기술된 것과 같은 포스페이트 수송 억제제, 또는 포스페이트 수송 길항제 (니코틴아미드)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 장에서 구아닐레이트 사이클라제-수용체를 활성화시키고, 장 관강 내로의 증가된 클로라이드 및 비카보네이트 분비 및 수반하는 유체 분비와 함께 세포내 이차 메신저 또는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 상승을 야기하는 펩타이드 또는 펩타이드 유사체와 함께 사용될 수 있다. 이러한 펩타이드의 예는 리나클로타이드 (MD-1100 아세테이트), 내인성 호르몬 구아닐린 및 유로구아닐린 및 열안정성 엔테로톡신 패밀리의 장 박테리아 펩타이드 (ST 펩타이드), 및 이들의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 5140102, US 5489670, US 5969097, WO 2006/001931A2, WO 2008/002971A2, WO 2008/106429A2, US 2008/0227685A1 및 US 7041786에 기술된 것이다.
본 발명의 화합물은 아미티자 (Lubiprostone) 및 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 US 6414016에 기술된 다른 관련된 화합물과 같은 타입-2 클로라이드 채널 아고니스트와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 EP 1196396B1 및 US 6624150에 기술된 것과 같은 P2Y2 수용체 아고니스트와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 벌크-생성제, 예를 들어, 차전자 껍질 (메타무실), 메틸셀룰로즈 (시트루셀), 폴리카보필, 식이섬유, 사과, 도쿠세이트 (Colace, Diocto)와 같은 대변 연화제/계면활성제; 이염기성 인산나트륨, 마그네슘 시트레이트, 수산화마그네슘 (마그네시아유), 황산마그네슘 (이것은 엡솜염이다), 일염기성 인산나트륨, 나트륨 비포스페이트와 같은 수화제 (삼투제); 고삼투성 제제, 즉 글리세린 좌제, 소르비톨, 락툴로즈, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)와 같은 완하제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 비사코딜 정제 (Dulcolax), 카산트라놀, 센나 및 알로에 베라 (Aloe Vera)로부터의 알로인과 같은 장 연동을 자극하는 약제와 함께 사용될 수 있다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 실질적으로 위에서의 체류시간에 영향을 미치지 않으면서, 즉 위 공복화 시간에 상당한 영향이 없이 위장 통과를 촉진시킨다. 더 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 오심과 같은 지연된 위 공복화 시간과 연관된 부작용이 없이 대장 통과를 회복시킨다. GI 및 대장 통과는 문헌 [예를 들어, Burton DD, Camilleri M, Mullan BP, et al., J. Nucl . Med., 1997;38:1807-1810; Cremonini F, Mullan BP, Camilleri M, et al., Aliment . Pharmacol . Ther ., 2002;16:1781-1790; Camilleri M, Zinsmeister AR, Gastroenterology, 1992;103:36-42; Bouras EP, Camilleri M, Burton DD, et al., Gastroenterology, 2001;120:354-360; Coulie B, Szarka LA, Camilleri M, et al., Gastroenterology, 2000;119:41-50; Prather CM, Camilleri M, Zinsmeister AR, et al., Gastroenterology, 2000;118:463-468; 및, Camilleri M, McKinzie S, Fox J, et al., Clin . Gastroenterol . Hepatol., 2004;2:895-904]에 보고된 방법을 사용하여 환자에게서 측정된다.
C. 폴리머 병용요법
본 발명에 기술된 NHE-억제성 화합물은 필요한 환자에게 유체-흡수성 폴리머 ("FAP")와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따라 투여하는데 유용한 장 유체-흡수성 폴리머는 나트륨 수송 억제제의 작용으로부터 유래하는 장액을 흡수하도록 비-흡수성 NHE-억제제 (예를 들어, NHE-3 억제제)와 함께 경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 폴리머는 대장 내에서 팽윤하며, 유체를 결합시켜 대변에 대해 환자가 허용할 수 있는 점조성 (consistency)을 부여한다. 본 발명에 기술된 유체-흡수성 폴리머는 벌크화제 (즉, 대변 내에 일부의 장액을 유지시키고, 대변 내에서 더 고도의 수화를 제공하고, 통과를 촉진시키는 폴리머)로 또한 불리는 완하제 특성을 갖는 폴리머로부터 선택될 수 있다. 유체-흡수성 폴리머는 또한 임의로, 지사 기능을 갖는 약제학적 폴리머, 즉 묽은 대변 및 잠재적인 실금을 회피하도록 대변에 대해 약간의 점조성을 유지시키는 약제로부터 선택될 수 있다.
유체의 큰 함량은 갖는 대변에서 일정한 점조성 유지시키는 폴리머의 능력은 그의 수분 보유력 (water holding power)에 의해서 특정화될 수 있다. 웬즐 (Wenzl) 등 [Determinants of decreased fecal consistency in patients with diarrhea; Gastroenterology, v. 108, no. 6, p. 1729-1738 (1995)]은 설사를 하는 환자의 대변의 점조성을 조절하는 결정인자를 연구하였으며, 이들이 대변의 수분 보유력과 면밀하게 상관관계가 있음을 발견하였다. 수분 보유력은 재구성된 대변 물질을 일정한 g 수에서 원심분리한 후에, 일정한 레벨의 점조성 ("형성된 대변" 점조성에 해당함)을 달성하는 소정의 대변의 수분 함량으로 결정된다. 어떤 특별한 이론에 구속됨이 없이, 대변의 수분 보유력은 소정의 유체 흡수 프로필을 갖는 특정의 폴리머를 섭취함으로써 증가되는 것으로 밝혀졌다. 더욱 특히, 상기 폴리머의 수분-보유력은 부하 하에서의 이들의 유체 흡수도 (absorbancy under load; AUL)와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌으며; 더 더욱 특히 상기 폴리머의 AUL은 5 kPa의 정압 하에서, 더 더욱 바람직하게는 10 kPa의 정압 하에서, 폴리머 g당 15 g보다 큰 등장성 유체이다.
본 발명의 치료방법에서 이용된 FAP는 바람직하게는 약 5 kPa, 바람직하게는 약 10 kPa의 정압 하에서 폴리머 g당 적어도 약 10 g, 약 15 g, 약 20 g, 약 25 g 또는 그 이상의 등장성 유체인 AUL를 가지며, 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 수단을 사용하여 측정된 것으로서 약 20 g, 약 25 g 또는 그 이상의 유체 흡수도를 가질 수 있다. 추가로, 또는 대신으로, 대변 비-수용성 고체 분율이 10% 내지 20%이고, 폴리머 농도가 대변의 중량의 1% 내지 5%인 경우에, FAP는 대변 물질에 최소 점조성, 및 일부의 구체예에서는, 이하의 시험방법에 기술된 스케일 (scale)에서 "연질 (soft)"인 것으로 등급을 매긴 점조성을 부여할 수 있다. 대변의 대변 비-수용성 고체 분획의 결정은 웬즈 (Wenz) 등에 의해 기술되었다. 폴리머는 비하전될 수 있거나, 낮은 전하 밀도 (예를 들어, 1-2 meq/gr)를 가질 수 있다. 대신으로, 또는 또한, 폴리머는 식도에서의 조기 팽윤을 피하기 위해서 공지된 송달방법을 사용하여 대장에 직접 송달될 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에서, FAP는 "초흡수제" 폴리머 (즉, 아기 기저귀, 여성 위생제품, 농업용 첨가제 등에서 사용된 것과 유사한, 가볍게 가교결합되고 부분적으로 중화된 고분자전해질 하이드로겔)이다. 초흡수제 폴리머는 가볍게 가교결합된 폴리아크릴레이트 하이드로겔로 만들어질 수 있다. 폴리머의 팽윤은 본질적으로 다음 2 가지 효과에 의해서 유도된다: (i) 폴리머 골격의 수화 및 혼합의 엔트로피 (entropy), 및 (ii) 겔 내의 반대-이온 (예를 들어, Na 이온)으로부터 발생하는 삼투압. 평형에서의 겔 팽윤비는 폴리머 네트워크에 고유한 탄성 저항성에 의해서, 및 입욕 유체의 화학적 포텐샬 (chemical potential)에 의해서 조절되며, 즉 배경 전해질은 폴리머 상의 겉보기 전하 밀도를 감소시킬 수 있고, 삼투압을 유도하는 겔 내부 및 외부의 자유 이온 농도의 차이를 감소시킬 수 있기 때문에, 겔은 더 높은 염 농도에서 해팽윤(deswelling)할 수 있다. 팽윤비 SR (건조 폴리머 g당 유체의 g, 및 동의어로 "유체 흡수도")은 순수한 물에서의 1000으로부터 생리식염수 (즉, 등장성)를 나타내는 0.9% NaCl 용액 중에서 30에 이르기까지 변화할 수 있다. SR은 중화의 정도에 따라 증가할 수 있으며, 가교결합 밀도에 따라 감소할 수 있다. SR은 일반적으로 적용된 부하에 따라 감소하며, 여기에서 감소의 정도는 겔의 강도, 즉 가교결합 밀도에 따라 좌우된다. 겔 내에서의 염 농도는 내부 전위에 기인한 도넌 효과 (Donnan effect)의 결과로 외부 용액에 비해 낮을 수 있다.
유체-흡수성 폴리머는 모노카복실산, 폴리카복실산, 아크릴아미드 및 이들의 유도체와 같은 α,β-에틸렌적으로 불포화된 모노머로부터 제조된 것과 같은 유체 흡수제인 가교결합된 폴리아크릴레이트이다. 이들 폴리머는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산의 금속염, 아크릴아미드 및 아크릴아미드 유도체 (예를 들어, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판설폰산)의 반복성 단위를 코폴리머로서 이러한 반복성 단위의 다양한 조합과 함께 가질 수 있다. 이러한 유도체는 폴리비닐 알콜과 같은 폴리머의 친수성 그래프트를 포함하는 아크릴성 폴리머를 포함한다. 적합한 폴리머 및 이러한 폴리머를 제조하기 위한 겔 중합방법을 포함하는 방법의 예는 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제3,997,484; 3,926,891; 3,935,099; 4,090,013; 4,093,776; 4,340,706; 4,446,261; 4,683,274; 4,459,396; 4,708,997; 4,076,663; 4,190,562; 4,286,082; 4,857,610; 4,985,518; 5,145,906; 5,629,377 및 6,908,609호에 기술되어 있다 (이에 더하여, 모든 적절하고 일관된 목적으로 참고로 본 발명에 포함된 문헌 [Buchholz, F. L. and Graham, A. T., "Modern Superabsorbent Polymer Technology," John Wiley & Sons (1998)]을 또한 참조한다). NHE-억제제와 함께 치료하는데 바람직한 폴리머의 부류는 고분자전해질이다.
가교결합의 정도는 특정의 폴리머 물질에 따라서 크게 변화할 수 있지만; 대부분의 적용예에서 대상 초흡수제 폴리머는 단지 가볍게 가교결합되며, 즉 가교결합의 정도는 폴리머가 여전히 생리식염수 (즉 0.9% 식염수) 중에서 그의 중량의 10 배 이상을 흡수할 수 있도록 한다. 예를 들어, 이러한 폴리머는 전형적으로 약 0.2 몰% 미만의 가교결합제를 포함한다.
일부의 구체예에서, 치료를 위해서 이용된 FAP는 칼슘 카보필 (Calcium Carbophil) (등록번호: 9003-97-8, 또한 카보폴 (Carbopol) EX-83으로 칭함), 및 카보폴 934P이다.
일부의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 고내상 에멀전 (high internal phase emulsion; "HIPE") 방법에 의해서 제조된다. HIPE 방법은 서로 연결된 큰 공극 (약 100 미크론) (즉, 개방-셀 (opne-cell) 구조)의 매우 큰 다공성 분획을 갖는 폴리머성 폼 슬라브 (foam slabs)를 제공한다. 이 기술은 탁월한 흡입 압력 및 유체 흡수도를 갖는 유연하며 붕괴할 수 있는 포움 물질을 생산한다 [참조: 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 포함된 미국 특허 제5,650,222; 5,763,499 및 6,107,356호]. 상기 폴리머는 소수성이며, 따라서 표면이 수성 유체에 의해서 습윤되도록 변형되어야 한다. 이것은 계면장력을 감소시키기 위해서 포움 물질을 계면활성제에 의해서 후-처리함으로써 성취된다. 이들 물질은 부하에 대해서 덜 순종적인 것으로, 즉 정압 하에서 해팽윤(deswelling)하는 경향이 적은 것으로 주장된다.
일부의 구체예에서, 유체-흡수성 겔은 물 중에서 아크릴아미드 또는 그의 유도체, 가교결합제 (예를 들어, 메틸렌-비스-아크릴아미드) 및 자유 래디칼 개시제 산화환원 시스템의 수성 자유 래디칼 중합반응에 의해서 제조된다. 상기 물질은 슬라브로 수득된다. 전형적으로, 낮은 가교결합 밀도 (예를 들어, 메틸렌-비스-아크릴아미드의 중량%로서 표현된 2%-4%)에서 가교결합된 폴리아크릴아미드의 팽윤비는 25 내지 40이다 [F. Horkay, Macromolecules, 22, pp. 2007-09 (1989)]. 이들 폴리머의 팽윤 특성은 광범하게 연구되었으며, 본질적으로 높은 염 농도에서의 가교결합된 폴리아크릴산의 경우와 동일하다. 이들 조건 하에서, 삼투압은 반대이온의 존재로 인하여 뮤효가 되며, 팽윤은 혼합의 자유 에너지 및 네트워크 탄성 에너지에 의해서 조절된다. 다르게 말하면, 중화된 폴리아크릴산과 동일한 가교결합 밀도의 가교결합된 폴리아크릴아미드 겔은 동일한 팽윤비 (즉, 유체 흡수 특성)를 나타낼 수 있으며, 높은 염 농도 (예를 들어, 1 M)에서 가교결합된 고분자전해질과 동일한 정도의 압력 하에서의 해팽윤(deswelling)을 나타내는 것으로 믿어진다. 폴리머가 우수한 용매 조건에서 유지되는 한, 중성 하이드로겔의 특성 (예를 들어, 팽윤)은 염 환경에 대해서 민감하지 않을 것이다. 어떤 특별한 이온에 속박됨이 없이, 겔 내에 함유된 유체는 주변 유체와 동일한 염 조성을 갖는 것으로 믿어진다 (즉, 여기에서는 도넌 효과로 인하여 염 분배가 없다).
이용될 수 있는 유체-흡수성 폴리머의 또 다른 부류는 N-알킬 아크릴아미드 폴리머 (예를 들어, N-이소프로필아크릴아미드 (NIPAM))를 포함하는 하이드로겔 물질이다. 상응하는 수성 폴리NIPAM 하이드로겔은 약 35℃에서 온도 전이를 나타낸다. 이 온도이상에서 하이드로겔은 붕괴할 수 있다. 상기 기전은 일반적으로 가역적이며, 겔은 온도가 실온으로 복귀하면 그의 원래의 팽윤비로 재-팽윤한다. 이것은 에멀전 중합반응에 의해서 나노입자의 생산을 허용한다 [R. Pelton, Advances in Colloid and Interface Science, 85, pp. 1-33, (2000)]. 전이온도 이하에서의 폴리-NIPAM 나노입자의 팽윤 특징이 보고되었으며, 이것은 폴리NIPAM의 벌크 겔에 대해서 보고된 것과 유사하며, 폴리아크릴아미드의 경우에 발견된 것과 동등하다 (즉, 30-50 g/g) [W. McPhee, Journal of Colloid and Interface Science, 156, pp. 24-30 (1993); 및 K. Oh, Journal of Applied Polymer Science , 69, pp . 109-114 (1997)].
일부의 구체예에서, NHE-억제제와 함께 치료에 이용된 FAP는 비만의 치료를 위해서 위의 공복화를 지연시킬 수 있거나 [J. Chen, Journal of Controlled Release, 65, pp. 73-82 (2000)], 단백질을 송달하기 위한 초다공성 겔이다. 마크로다공성 구조를 갖는 폴리아크릴레이트-기본 SAP가 또한 사용될 수도 있다. 마크로다공성 SAP 및 초다공성 겔은, 다공성 구조가 초다공성 겔의 경우에는 건조 상태에서 거의 온전하게 유지되지만 마크로다공성 SAP의 경우에는 건조하면 사라진다는 점에서 차이가 있다. 제조의 방법은 비록 양 방법이 모두 발포제 (foaming agent) (예를 들어, 중합반응 중에 CO2 버블을 생성하는 카보네이트 염)를 사용하지만 상이하다. 초다공성 물질의 전형적인 팽윤비 SR은 대략 10이다. 초다공성 겔은 건조 상태에서 큰 내부 공극 용적을 유지한다.
마크로다공성 하이드로겔은 또한, 폴리머 상분리가 비-용매에 의해서 유도되는 방법을 사용하여 형성될 수도 있다. 폴리머는 폴리-NIPAM일 수 있으며, 이용된 비-용매는 글루코즈 [참조: 예를 들어, Z. Zhang, J. Org . Chem ., 69, 23 (2004)] 또는 NaCl [참조: 예를 들어, Cheng et al., Journal of Biomedical Materials Research - Part A, Vol. 67, Issue 1, 1 October 2003, Pages 96-103]일 수 있다. NaCl의 존재에 의해서 유도된 상분리는 팽윤비의 증가를 초래한다. 물질의 팽윤비 SR이 염 등장성 용액 내에서 유지되는 경우, 및 겔이 부하 하에서 붕괴하지 않는 경우에, 이들 물질이 바람직하다. "서비스 (service)"의 온도는 예를 들어, 폴리머 내의 NIPAM을 전이온도 현상이 없는 모노머로 희석시킴으로써 체온을 넘어서 이동되어야 한다.
일부의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 탄수화물 부분을 함유하는 것과 같은 특정의 천연적으로 존재하는 폴리머로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이러한 탄수화물-함유 하이드로겔은 비-소화성이며, 가용성 물질의 낮은 분율 및 겔-형성 물질의 높은 분율을 갖는다. 일부의 구체예에서, 유체-흡수성 폴리머는 크산탄, 구아, 웰란, 헤미셀룰로즈, 알킬-셀룰로즈, 하이드로-알킬-셀룰로즈, 카복시-알킬-셀룰로즈, 카라게난, 덱스트란, 히알우론산 및 아가로즈로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 겔 형성 폴리머는 차전자이다. 차전자 (또는 "ispaghula")는 그의 종자가 점액의 생산을 위해서 상업적으로 사용되는 식물 속인 플란타고 (Plantago)의 몇 가지 구성원에 대해서 사용되는 통상의 명칭이다. 가장 바람직하게는, 유체-흡수성 폴리머는 차전자의 겔-형성 분획, 즉 문헌 [J. Marlett, Proceedings of the Nutrition Society, 62, pp. 2-7-209 (2003); 및 M. Fischer, Carbohydrate Research, 339, 2009-2012 (2004)]에 특정화되고, 또한 각각 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 포함된 미국 특허 제6,287,609; 7,026,303; 5,126,150; 5,445,831; 7,014,862; 4,766,004; 4,999,200호에 기술된 아라비노즈 (25%) 및 크실로즈 (75%)의 중성 사카라이드 코폴리머, 및 메타무실 (Metamucil; The Procter and Gamble company)이란 명칭으로 시판되는 것과 같은 점두용 차전자-함유 약제로 존재한다. 바람직하게는, 차전자-함유 투약형은 추잉 (chewing)에 적합하며, 여기에서 추잉 작용은 정제를 삼키기 전에 더 작고 분리된 입자로 붕해시키지만, 이것은 입 안에서는 최소의 겔화를 겪고, 환자에게 의해서 감지되는 것으로서 허용할 수 있는 입안 촉감 및 우수한 미감을 갖는다.
차전자-함유 투약형은 각각이 원하는 치료학적 효과를 제공하도록 계산된 선결된 양의 활성물질 (예를 들어, 겔-형성 폴리사카라이드)을 함유하는, 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단위 투약형으로 적합한 물리적으로 분리된 유니트를 포함한다. 본 발명의 조성물에 적합한 고체 경구 투약형에는 정제, 환제, 캅셀제, 로젠지, 추잉용 정제, 트로치, 카세 (cachets), 펠릿, 웨이퍼 (wafer) 등이 포함된다.
일부의 구체예에서, FAP는 폴리사카라이드 입자이며, 여기에서 폴리사카라이드 성분은 크실로즈 및 아라비노즈를 포함한다. 아라비노즈에 대한 크실로즈의 비는 각각이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 포함된 미국 특허 제6,287,609; 7,026,303 및 7,014,862호에 기술된 바와 같이 적어도 약 3:1일 수 있다.
본 발명에 기술된 유체-흡수성 폴리머는 NHE-억제성 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있다. NHE 억제제 및 FAP는 또한, 본 발명의 벗어나지 않고 제목 "병용요법" 아래에서 기술된 것을 포함한 다른 약제와 함께 투여될 수도 있다. 상술한 바와 같이, NHE 억제제는 유체-흡수성 폴리머의 사용이 없이 단독으로 투여하여 유체-흡수성 폴리머의 공동-투여를 필요로 할 수 있는 상당한 설사 또는 대변 유체 분비를 유발함이 없이 증상을 해소시킬 수 있다.
본 발명에 기술된 유체-흡수성 폴리머는 NHE-억제성 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물과 어떤 실질적인 상호작용도 유도하지 않도록 선택될 수 있다. 본 발명에서 사용된 것으로서, "실질적인 상호작용이 없다"는 것은 일반적으로, FAP 폴리머의 공동-투여가 단독으로 투여된 NHE-억제성 화합물의 약물학적 특성을 실질적으로 변화시키기 않을 수 있음 (즉, 실질적으로 감소시키지도 실질적으로 증가시키지도 않음)을 의미한다. 예를 들어, 카복실레이트, 설포네이트 등과 같은 음으로 하전된 작용기를 함유하는 FAPs는 잠재적으로 양으로 하전된 NHE 억제제와 이온적으로 상호작용하여 억제제가 그의 약물학적 표적에 도달하는 것을 방해할 수 있다. 또한, FAP 내의 작용기의 형상 및 배열은 분자 인식 요소로 작용할 수 있으며, 소정의 억제제의 특정의 수소 결합 및/또는 소수성 부분의 인식을 통한 "호스트-게스트 (host-guest)" 상호작용에 의해서 NHE 억제제를 격리시키는 것이 가능할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 구체예에서, 본 발명의 화합물과 함께 공동-투여하거나 사용하기 위해서 FAP 폴리머는 (i) 이것이 (예를 들어, 화합물 자체 내의 부분의 전화와 반대의 전하를 갖는 그 안에 존재하는 부분을 사용함으로써) 본 발명의 화합물과 이온적으로 상호작용하거나 결합하지 않고/않거나, (ii) 이것이 (예를 들어, 분자 인식 요소로 작용하고, NHE 억제제 또는 화합물의 억제성 부분을 격리시킬 수 있는 그 안에 존재하는 부분을 이용하여) 본 발명의 화합물과 "호스트-게스트" 상호작용을 수립할 수 있는 전하 및/또는 구조적 배좌 (또는 형상 또는 배열)를 갖지 않는 것을 보장하도록 선택될 수 있다.
D. 투약량
본 발명에서 사용된 것으로서, 본 발명에 기술된 화합물의 "유효량" (또는 "약제학적 유효량")은 치료가 없는 경우와 비교하여 화합물로 치료된 상태의 유익한 임상적 결과를 제공하는 양으로 언급되어야 한다. 투여된 화합물 또는 화합물들의 양은 질병 또는 상태의 정도, 중증도 및 타입, 원하는 치료의 양 및 약제학적 제제의 방출 특징에 따라 좌우될 수 있다. 이것은 또한, 환자의 건강, 크기, 체중, 연령, 성별 및 약물에 대한 내성에 따라 좌우될 수 있다. 전형적으로, 화합물은 원하는 치료학적 효과를 달성하는데 충분한 기간 동안 투여된다.
NHE-억제제 화합물 및 유체-흡수성 폴리머 둘 다가 치료 프로토콜에서 사용되는 구체예에서, NHE-억제제 및 FAP는 함께 투여되거나, 2 개의 치료제를 별도로 조제하고 투여하는 "듀얼-레지멘 (dual-regimen)"으로 투여될 수 있다. NHE 억제제 및 유체-흡수성 폴리머가 별도로 투여되는 경우에, NHE 억제제를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 전형적인 투약량은 전형적으로 약 5 ㎎/일 내지 약 5000 ㎎/일이고, 다른 구체예에서는 약 50 ㎎/일 내지 약 1000 ㎎/일이다. 이러한 투약량은 1일에 약 10 mmol 내지 약 250 mmol까지, 1일에 약 20 mmol 내지 약 70 mmol, 또는 약 30 mmol 내지 약 60 mmol까지의 나트륨 (및 그의 동반 음이온)의 대변 배설을 유도할 수 있다.
유체-흡수성 폴리머의 전형적인 용량은 비-흡수성 NHE 억제제에 의해서 유도된 대변 배설의 정도의 함수이다. 전형적으로, 용량은 장운동의 빈도 및 대변의 점조성에 따라 조정된다. 더욱 특히, 이 용량은 액체 대변을 피하고, 대변 점조성을 "연질"이거나 반-형성 또는 형성된 것으로 유지시키도록 조정된다. 원하는 대변 점조성을 달성하고, 환자에게 복부 완화를 제공하기 위해서, NHE 억제제와 함께 투여될 유체-흡수성 폴리머의 전형적인 투약량 범위는 약 2 g 내지 약 50 g/일, 약 5 g 내지 약 25 g/일, 또는 약 10 g 내지 약 20 g/일까지이다. NHE-억제제 및 FAP가 단일 투약 레지멘으로 투여되는 경우에, 1일 흡수는 약 2 g 내지 약 50 g/일, 약 5 g 내지 약 25 g/일, 또는 약 10 g 내지 약 20 g/일일 수 있으며, 여기에서 유체-흡수성 폴리머에 대한 NHE 억제제의 중량비는 약 1:1000 내지 1:10 또는 약 1:500 내지 1:5 또는 약 1:100 내지 1:5이다.
FAP가 없이 단독으로 사용되는 경우에 치료가 필요한 대상체에게 투여되는 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물의 전형적인 투약량은 약 0.2 ㎎/일 내지 약 2 g/일, 또는 약 1 ㎎ 내지 약 1 g/일, 또는 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 10 ㎎ 내지 약 250 ㎎/일일 수 있다.
본 발명에 기술된 치료제의 투여의 빈도는 1일 1 회 (QD) 내지 1일 2 회 (BID) 또는 1일 3 회 (TID) 등으로 변화할 수 있으며, 정확한 투여의 빈도는 예를 들어, 환자의 상태, 투약량 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 듀얼-레지멘의 경우에, NHE-억제제는 1일 1 회 복용할 수 있는 반면에 유체-흡수성 폴리머는 매 식사시 (TID)에 섭취할 수 있다.
E. 투여의 모드
본 발명에 기술된 유체-흡수성 폴리머가 있거나 없이 본 발명의 실질적으로 불투과성이거나 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-억제성 화합물은 어떤 적합한 경로로나 투여될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 캅셀제, 현탁제, 정제, 환제, 당의정, 액체, 겔, 시럽, 슬러리 등으로 경구적으로 (예를 들어, 식사로) 투여된다. (경질 젤라틴 또는 사이클로덱스트린의 코팅 내에서와 같이) 조성물을 캅셀화시키는 방법은 본 기술분야에서 공지되어 있다 [Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986]. 상기 화합물은 약제학적 조성물의 일부분으로서, 허용되는 약제학적 담체와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 약제학적 조성물의 제제는 선택된 투여의 경로에 따라 달라질 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 화합물과 상호작용하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 담체는 생체적합성이며, 즉 비-독성, 비-염증성, 비-면역원성이고, 투여 부위에서 다른 원치않는 반응이 없다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예로는 예를 들어, 식염수, 상업적으로 이용할 수 있는 불활성 겔, 또는 알부민, 메틸 셀룰로즈 또는 콜라겐 매트릭스가 보충된 액체가 포함된다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa]에 기술된 것과 같은 표준 약제학적 제제화 기술이 사용될 수 있다.
경구적 사용을 위한 약제학적 제제는 본 발명의 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 과립의 혼합물을 바람직하다면 적합한 보조제를 첨가한 후에 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충진제, 예를 들어, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당류; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 셀룰로즈 제제이다. 바람직하다면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로는, 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료가 식별을 위해서, 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특정화하기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴과 같은 적합한 물질로 만들어진 푸시-핏 (push-fit) 캅셀제뿐만 아니라 적합한 물질, 예를 들어, 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉된 캅셀제를 포함한다. 푸시-핏 캅셀제는 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투약량으로 존재하여야 한다.
본 발명의 특정한 화합물은 상이한 입체이성체 (예를 들어, 부분입체이성체 및 에난티오머)로서, 또는 동위체로서 수득될 수 있으며, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 이성체 형태, 라세미 혼합물 및 동위체, 및 대상체를 순수한 이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물 둘 다뿐만 아니라 동위체로 치료하는 방법을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 입체이성체는 크로마토그래피와 같은 적합한 방법을 사용하여 분리 및 단리될 수 있다.
F. 지연 방출
NHE 단백질은 이들의 조직 발현, 막 국재화 및 기능적 역할의 패턴에 있어서 상당한 다양성을 나타낸다 [참조: 예를 들어, The sodium-hydrogen exchanger - From molecule To Its Role In Disease, Karmazyn, M., Avkiran, M., and Fliegel, L., eds., Kluwer Academics (2003)].
포유동물에서는 9 개의 별개의 NHE 유전자 (NHE-1 내지 -9)가 기술되었다. 이들 9 개 중에서, 5 개 (NHE-1 내지 -5)는 주로 원형질막에서 활성인 반면에 NHE-6, -7 및 -9는 주로 세포내 구획에 존재한다.
NHE-1는 편재하여 발현되며, 주로 사이토졸성 산성화에 이은 정상상태 세포내 pH의 회복 및 세포 부피의 유지를 책임진다. 최근의 소견은 NHE-1이 기관 기능 및 생존에 중요하다 (예를 들어, 무-NHE-1 마우스는 운동 이상, 간질-양 발작 및 이유 전의 상당한 사망률을 나타낸다).
네프론 및 장 상피세포의 기저측부 쪽에서 발현되는 NHE-1에 반하여, NHE-2 내지 -4는 주로 신장 및 위장관의 상피의 선단 쪽에서 발현된다. 몇 가지 라인의 증거는 NHE-3이 근위 세뇨관에 의한 신장 벌크 Na+ 및 유체 재흡수의 주된 기여인자임을 나타낸다. NHE-3에 의한 H+의 신장 세뇨관의 관강 내로의 연관된 분비도 또한 신장 HCO3- 재흡수의 약 2/3에 대해 필수적이다. 마우스에서 NHE-3 기능의 완전한 파괴는 과소혈증 및 산성증과 일관되게 연관된 신장에서의 HCO3-, Na+ 및 유체 재흡수의 가파른 감소를 야기한다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 신규 화합물은 장 상피세포의 층을 가로지르는 실질적인 투과성이 없고/없거나 GI관 내에 주로 존재하지 않는 NHEs에 대한 실질적인 활성이 없이 선단 NHE 역수송체 (예를 들어, NHE-3, NHE-2 및 NHE-8)를 표적으로 한다. 본 발명은 GI 선단 NHE 역수송체를 선택적으로 억제하고, 염 및 유체 흡수 억제의 바람직한 효과를 제공하여 변비 상태를 초래하는 비정상적인 유체 항상성을 보정하는 방법을 제공한다. 이들의 전신적 노출의 부재로 인하여, 상기 화합물은 상기에서 강조된 NHEs의 다른 주요 생리학적 역할을 저해하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 다른 장애 중에서도 저나트륨혈증 및 산성증을 초래하는 염 소모 또는 비카보네이트 상실과 같은 바람직하지 않은 전신적 효과를 유발함이 없이 필요한 환자에게서 변비를 치료하는 것으로 예상된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 위 구획 및 십이지장과 같은 상부 GI와 거의 또는 전혀 상호작용이 없이 소장으로 송달된다. 본 출원인은 위 또는 십이지장에서 화합물의 초기 방출이 위 분비 또는 비카보네이트 분비 (또는 "비카보네이트 덤프 (dump)"로 불림)에 바람직하지 않은 영향을 미칠 수 있음을 발견하였다. 이 구체예에서, 상기 화합물은 십이지장을 지나서 활성 형태로 방출되도록 디자인된다. 이것은 프로드럭 방법에 의해서, 또는 특정의 약물 송달 시스템에 의해서 성취될 수 있다.
본 발명에서 사용된 것으로서, "프로드럭"은 상부 GI에서 불활성 (또는 상당히 덜 활성)이지만, 일단 투여되면 예를 들어, 십이지장을 지나서 활성 대사산물로 대사되는, 본 발명에 상세히 기술된 화합물의 변형된 형태를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 프로드럭 방법에서 NHE 억제제의 활성은 화합물이 원하는 위 구획을 통해서 통과한 후에 유리되는 일시적인 보호그룹에 의해서 차폐될 수 있다. 예를 들어, NHE 억제제의 필수적인 구아니디닐 작용기의 아실화 또는 알킬화는 이것이 생화학적으로 불활성이 되도록 하지만; 장 아미다제, 에스테라제, 포스포네이트 등뿐만 아니라 대장 세균총 내에 존재하는 효소에 의한 이들 작용그룹의 분해는 활성 모화합물을 유리시킬 수 있다. 프로드럭은 특정한 효소에 의한 인식을 위해서 프로드럭의 구조를 주의 깊게 최적화함으로써 이러한 I상 대사적 효소의 상대적 발현 및 국재화를 이용하도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 소염제인 설파살라진은 장 박테리아에 의한 디아조 결합의 환원에 의해서 5-아미노살리실레이트로 전환된다.
약물 송달 방법에서, 본 발명의 NHE-억제제 화합물은 GI의 표적화된 영역, 즉 공장, 회장 또는 대장, 또는 원위 회장 및 대장, 더 더욱 바람직하게는 대장에서 활성물질을 방출하는 경구 투여용의 특정한 약제학적 조성물로 제제화된다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법이 적용될 수 있다 [참조: 예를 들어, Kumar, P. and Mishra, B., Colon Targeted Drug Delivery Systems - An Overview, Curr. Drug Deliv., 2008, 5 (3), 186-198; Jain, S. K. and Jain, A., Target-specific Drug Release to the Colon., Expert Opin. Drug Deliv., 2008, 5 (5), 483-498; Yang, L., Biorelevant Dissolution Testing of Colon-Specific Delivery Systems Activated by Colonic Microflora, J. Control Release, 2008, 125 (2), 77-86; Siepmann, F.; Siepmann, J.; Walther, M.; MacRae, R. J.; and Bodmeier, R., Polymer Blends for Controlled Release Coatings, J. Control Release 2008, 125 (1), 1-15; Patel, M.; Shah, T.; and Amin, A., Therapeutic Opportunities in Colon-Specific Drug-Delivery Systems, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 2007, 24 (2), 147-202; Jain, A.; Gupta, Y.; Jain, S. K., Perspectives of Biodegradable Natural Polysaccharides for Site-specific Drug Delivery to the Colon., J. Pharm. Sci., 2007, 10 (1), 86-128; Van den, M. G., Colon Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv., 2006, 3 (1), 111-125; Basit, A. W., Advances in Colonic Drug Delivery, Drugs 2005, 65 (14), 1991-2007; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Polysaccharides for Colon-Targeted Drug Delivery, Drug Deliv. 2004, 11 (2), 129-148; Shareef, M. A.; Khar, R. K.; Ahuja, A.; Ahmad, F. J.; and Raghava, S., Colonic Drug Delivery: An Updated Review, AAPS Pharm. Sci. 2003, 5 (2), E17; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Pharmaceutical Approaches to Colon Targeted Drug Delivery Systems, J. Pharm. Sci. 2003, 6 (1), 33-66; 및 Sinha, V. R.; Kumria, R., Colonic Drug Delivery: Prodrug Approach, Pharm. Res. 2001, 18 (5), 557-564]. 전형적으로, 활성제학적 성분 (API)은 환경 (예를 들어, pH, 효소적 활성, 온도 등)의 함수로서, 또는 시간의 함수로서 상기 API를 방출하도록 디자인된 정제/캅셀제 내에 함유된다. 이 방법의 한가지 예는 API-함유 코어 정제가 특정한 용해 프로필을 갖는 다양한 폴리머성 코팅으로 적층되는 유드라콜 (Eudracol™; Pharma Polymers Business Line of Degussa's Specialty Acrylics Business Unit)이다. 제1 층은 정제가 온전하게 위를 통과함으로써 이것이 소장을 통해서 계속될 수 있도록 보장한다. 위 내의 산성 환경으로부터 소장 내의 알칼리성 환경으로의 변화는 보호성 외부층의 방출을 개시시킨다. 이것이 대장을 통해서 이동하기 때문에, 다음 층은 알칼리성 및 장액에 의해서 투과하도록 만들어진다. 이것은 유체가 내부층으로 침투하여 활성 성분을 방출시키고, 이 활성 성분은 코어로부터 외부로 확산하여 여기에서 이것이 장벽에 의해서 흡수될 수 있도록 허용한다. 본 발명의 범위를 벗어남이 없는 다른 방법도 고려된다.
또 다른 예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 둘 다 대장 박테리아 효소에 의해서 분해할 수 있는 폴리사카라이드인 펙틴 및 갈락토만난을 포함하는 약물 담체와 함께 사용될 수 있다 [참조: 예를 들어, 그의 전체 내용이 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,413,494호]. 펙틴 또는 갈락토만난이 약물 담체로서 단독으로 사용된다면, 이들은 모의 위액 및 모의 장액 내에서 쉽게 용해되며, 약 7 또는 그 이상의 pH에서 제조된 이들 두 가지 폴리사카라이드의 혼합물은 모의 위 및 장액 내에서 용해하거나 붕해되지 않는 강력하고, 탄성이며 불용성인 겔을 생산함으로써 혼합물로 코팅된 약물이 상부 GI관 내에서 방출되는 것을 방지한다. 펙틴과 갈락토만난의 혼합물이 대장에 도달하면, 이것은 대장 박테리아 효소의 상승작용에 의해서 빠르게 분해된다. 또 다른 관점에서, 본 발명의 조성물은 대장 효소에 의해서 분해될 수 있는 젤라틴과 음이온성 폴리사카라이드 (예를 들어, 펙티네이트, 펙테이트, 알기네이트, 콘드로이틴 설페이트, 폴리갈락투론산, 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 및 이들의 혼합물)의 컴플렉스의 약제학적 매트릭스와 함께 사용될 수 있다 [미국 특허 제6,319,518호].
다른 구체예에서, 본 발명의 치료방법에 따라 투여되는 유체-흡수성 폴리머는 입안 촉감, 미각과 같은 허용되는/기분이 좋은 관능적 특성을 제공하고/하거나, 입안에서 및 식도 내에서 조기 팽윤/겔화 및 질식 또는 폐색의 유발을 피하도록 제제화된다. 상기 제제는 GI관 내에서의 FAP의 전체 수화 및 팽윤을 보장하고, 럼프 (lump)의 형성을 피하는 방식으로 디자인될 수 있다. FAP에 대한 경구 투약형은 예를 들어, 분말, 과립, 정제, 웨이퍼, 쿠키 등을 포함하는 다양한 형태를 취할 수 있으며, 가장 바람직하게는 위 구획 및 십이지장과 같은 상부 GI와의 상호작용이 거의 또는 전혀 없이 소장에 송달된다.
상술한 접근방법 또는 방법은 단지 활성 물질을 장의 하부에서 선택적으로 송달하는 것으로 보고된 다수의 방법 중의 일부이며, 따라서 본 발명의 범위를 억제 또는 제한하는 것으로 생각되지는 않아야 한다.
이하의 비-제한적 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위해서 제공된다.
실시예
예시적 화합물 합성
실시예 1
2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00085
중간체 1.1: 2- 브로모 -1-(3- 브로모페닐 ) 에타논 : 500-㎖ 3-구 둥근-바락 플라스크 내에 아세트산(200 ㎖) 중의 1-(3-브로모페닐)에타논 (40 g, 202.02 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 아세트산 (50 ㎖) 중의 Br2 (32 g, 200.00 mmol)의 용액을 60℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 8:1 비의 석유 에테르:에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 24 g (43%)의 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00086
중간체 1.2: 1-(3- 브로모페닐 )-2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노) 에타논 :
질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 1 L 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 1,4-디옥산 (300 ㎖), TEA (40 g, 396.04 mmol, 1.99 equiv), 및 (2,4-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민 (38 g, 201.06 mmol, 1.01 equiv) 중의 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논 (55 g, 199.28 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액은 어떤 추가의 정제도 하지 않고 사용하였다.
Figure 112011059052603-pct00087
중간체 1.3: 1-(3- 브로모페닐 )-2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노)에탄올: 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 1 L 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (300 ㎖) 중의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-(3-브로모페닐)에타논 (77 g, 198.97 mmol, 1.00 equiv, 이론적 수율)의 용액을 배치하였다. 이어서 NaBH4 (15 g, 394.74 mmol, 1.98 equiv)를 0℃에서 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 물/얼음욕 중의 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응액은 100 ㎖의 아세톤을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 3x100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 50 g (65%)의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-(3-브로모페닐)에탄올을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00088
중간체 1.4: 4-(3- 브로모페닐 )-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 : 500-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-(3-브로모페닐)에탄올 (25 g, 64.27 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 황산 (100 ㎖)을 0-5℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 빙수로 희석하였다. 용액의 pH 값을 수산화나트륨에 의해서 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x300 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 8:1의 비의 석유 에테르:에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 15 g (63%)의 4-(3-브로모페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00089
중간체 1.5: 4-(3-( 벤질티오 ) 페닐 )-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 크실렌 (50 ㎖) 중의 탄산칼륨 (930 ㎎, 0.50 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 페닐메탄티올 (2.5 g, 1.50 equiv)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 또 다른 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 크실렌 (50 ㎖), Pd2(dba)3 (300 ㎎), 크산트포스 (Xantphos) (300 ㎎) 중의 4-(3-브로모페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (5.0 g, 1 equiv)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30 분 동안 교반한 다음에, 상기 반응용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100~1:50)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 2.5 g (45%)의 4-(3-(벤질티오)페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00090
중간체 1.6: 3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠-1- 설포닐 클로라이드: 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 아세트산/물 (80/8 ㎖) 중의 4-(3-(벤질티오)페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (8 g, 13.53 mmol, 1.00 equiv, 70%)의 용액을 배치시켰다. Cl2(g)를 도입시키고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색이 도는 고체로서 5.0 g (90%)의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00091
중간체 1.7: 2-(2- 브로모에틸 )이소퀴놀린-1,3- 디온: 500-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중의 1,2-디브로모에탄 (30 g, 159.57 mmol, 2.95 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 칼륨 프탈이미드 (10 g, 54.05 mmol, 1.00 equiv)를 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액은 500 ㎖의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 용액을 2x200 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 8 g (57%)의 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00092
중간체 1.8: 디에틸 2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 에틸포스포네이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (8 g, 31.50 mmol, 1.00 equiv) 및 트리에틸 포스파이트 (6.2 g, 37.35 mmol, 1.19 equiv)를 배치하였다. 생성된 용액을 130℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 에테르:n-헥산 (1:2)으로부터 재결정화하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 5 g (48%)의 디에틸 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸포스포네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00093
중간체 1.9: 디에틸 2- 아미노에틸포스포네이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 500-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 에탄올 (200 ㎖) 및 하이드라진 하이드레이트 (8 g, 160.00 mmol, 9.95 equiv) 중의 디에틸 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸포스포네이트 (5 g, 16.08 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 용출시켰다. 이렇게 하여 무색 오일로서 1.5 g (51%)의 디에틸 2-아미노에틸포스포네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00094
중간체 1.10: 디에틸 2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에틸포스포네이트 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 TEA (220 ㎎, 2.18 mmol, 3.94 equiv)를 갖는 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 디에틸 2-아미노에틸포스포네이트 (100 ㎎, 0.55 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (300 ㎎, 0.60 mmol, 1.08 equiv, 78%)를 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (50:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 무색 오일로서 0.07 g (24%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00095
화합물 1: 2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에틸포스폰산 : 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 중간체 1.10 (70 ㎎, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 브로모트리메틸실란 (200 ㎎, 1.32 mmol, 10.04 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 반응물에 메탄올을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 메탄올 (2 ㎖) 중의 수산화나트륨 (11 ㎎, 0.28 mmol, 2.10 equiv)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 고체를 감압 하의 오븐 내에서 건조시켰다. 이렇게 하여 나트륨염으로서 52.3 ㎎ (73%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.82(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.48(d, J=8.1Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.54(s, 1H), 3.97(m, 2H), 3.17(m, 3H), 2.97(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.68(m, 2H). MS (ES, m/z): 479 [M+H]+.
실시예 2
4-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 페닐포스폰산
Figure 112011059052603-pct00096
중간체 2.1: 디에틸 4- 니트로페닐포스포네이트: 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 톨루엔 (10 ㎖), Pd(PPh3)4 (1.15 g, 1.00 mmol, 0.05 equiv), TEA (2.21 g, 21.88 mmol, 1.10 equiv), 1-브로모-4-니트로벤젠 (4 g, 19.90 mmol, 1.00 equiv) 중의 디에틸 포스포네이트 (3.02 g, 21.88 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용출시켰다. 이렇게 하여 황색 액체로서 3.53 g (68%)의 디에틸 4-니트로페닐포스포네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00097
중간체 2.2: 디에틸 4- 아미노페닐포스포네이트 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 디에틸 4-니트로페닐포스포네이트 (1.07 g, 4.13 mmol, 1.00 equiv), TEA (3 ㎖), 팔라듐 탄소 (0.025 g)의 용액을 배치하였다. 이어서 포름산 (2 ㎖)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 그 후, 반응액을 5 ㎖의 물을 첨가하여 퀀칭하고, 고체를 여과하였다. 생성된 여액을 5x10 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 800 ㎎ (85%)의 디에틸 4-아미노페닐포스포네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00098
화합물 2: 4-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 - 설폰아미도 ) 페닐포스폰산 : 화합물 2는 아민으로서 4-아미노페닐포스포네이트 (중간체 2.2)를 사용하여 화합물 1의 경우와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.86(d, 1H), 7.69(m, 3H), 7.55(m, 3H), 7.21(m, 2H), 6.73(s, 1H), 4.70(m, 2H), 4.48(d, 1H), 3.79(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.09(s, 3H). MS (ES, m/z): 527 [M+H]+.
실시예 3
4-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 벤질포스폰산
Figure 112011059052603-pct00099
중간체 3.1: 디에틸 4- 니트로벤질포스포네이트 : 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠 (15 g, 69.77 mmol, 1.00 equiv), 트리에틸 포스파이트 (70 ㎖)를 배치하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 17 g (89%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00100
중간체 3.2: 디에틸 4- 아미노벤질포스포네이트 : 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 에탄올 (50 ㎖) 중의 디에틸 4-니트로벤질포스포네이트 (5 g, 18.32 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치시키고, 물 (50 ㎖) 중의 NH4Cl (2.9 g, 54.72 mmol, 2.99 equiv)의 용액을 첨가하였다. 이어서 온도를 환류 하에서 유지시키면서 Fe (4.1 g, 73.21 mmol, 4.00 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 3x20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용출시켰다. 이렇게 하여 황색 고체로서 2.5 g (56%)의 표제 화합물을 제공하였다
.
Figure 112011059052603-pct00101
화합물 3: 4-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 벤질포스폰산 : 화합물 3은 아민으로서 4-아미노벤질포스포네이트 (중간체 3.2)를 사용하여 화합물 1의 경우와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.89(d, J=7.8Hz, 1H), 7.61~7.66(m, 1H), 7.52~7.54(m, 2H), 7.21~7.20(m, 2H), 7.11(s, 1H), 6.95(d, J=8.1Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 4.51~4.59(m, 3H), 3.33(s, 1H), 3.03~2.89(m, 6H). MS (ES, m/z): 541 [M+H]+.
실시예 4
3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 프로필포스폰산
Figure 112011059052603-pct00102
중간체 4.1: 3- 디에틸 3- 아미노프로필포스포네이트 : 실시예 1에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 디브로모에탄을 디브로모프로판으로 치환시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00103
화합물 4: 3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 프로필포스폰산 : 화합물 4는 아민으로서 3-디에틸 3-아미노프로필포스포네이트 (중간체 4.1)를 사용하여 화합물 1의 경우와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.87(d, J=8.1Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61~7.66(m, 1H), 7.51~7.54(m, 2H), 6.88(s, 1H), 4.77~4.83(m, 1H), 4.65(d, J=16.2Hz, 1H), 4.44(d, J=15.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 3.50~3.57(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.93~2.97(m, 2H), 1.61~1.72(m, 2H), 1.48~1.59(m, 2H). MS (ES, m/z): 493 [M+H]+.
실시예 5
(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )메틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00104
중간체 5.1: 1,3,5- 트리벤질 -1,3,5- 트리아지난 : 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 벤질아민 (10 g, 93.46 mmol, 1.00 equiv)을 배치하고, 이어서 포름알데히드 (9.0 g, 1.20 equiv, 37%)를 0-10℃에서 교반하면서 적가하였다. 침전된 고무에 3 M 수성 수산화나트륨 (20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 얼음 중에서 0.3 시간 동안 정치시킨 후에, 에테르 (30 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 모든 침전이 용해할 때까지 교반하였다. 수성상을 분리하여 에테르로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 무색 오일로서 12 g (36%)의 1,3,5-트리벤질-1,3,5-트리아지난을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00105
중간체 5.2: 디에틸 ( 벤질아미노 ) 메틸포스포네이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 1,3,5-트리벤질-1,3,5-트리아지난 (3.0 g, 8.40 mmol, 1.00 equiv) 및 디에틸 포스파이트 (3.5 g, 25.36 mmol, 3.00 equiv)를 배치하였다. 생성된 용액을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20 내지 1:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 무색 오일로서 2.0 g (90%)의 디에틸 (벤질아미노)메틸포스포네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00106
중간체 5.3: 디에틸 아미노메틸포스포네이트 : 250-㎖ 압력 탱크 반응기를 수소 대기로 퍼지하고, 플러쉬하고, 유지시킨 다음에 에탄올 (180 ㎖), 아세트산 (10 ㎖) 및 팔라듐 탄소 (0.2 g, 0.10 equiv) 중의 디에틸 (벤질아미노)메틸포스포네이트 (3.5 g, 13.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 20 기압 하에 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 갈색 오일로서 2.0 g (조물질)의 표제 화합물을 제공하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112011059052603-pct00107
화합물 5: (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 메틸포스폰산 : 화합물 5는 아민으로서 디에틸 아미노메틸포스포네이트 (중간체 5.3)를 사용하여 화합물 1의 경우와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.89(d, J=7.8Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63~7.66(m, 1H), 7.57~7.61(m, 2H), 6.97(s, 1H), 4.80~4.89(m, 1H), 4.55~4.67(m, 2H), 3.83~3.89(m, 1H), 3.55~3.66(m, 1H), 3.02~3.11(m, 5H). MS (ES, m/z): 465 [M+H]+.
실시예 6
4-((3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 메틸 ) 벤질포스폰산
Figure 112011059052603-pct00108
중간체 6.1: 4- 디에틸 4-( 아미노메틸 ) 벤질포스포네이트 : 실시예 1에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 디브로모에탄을 1,4-비스(브로모메틸)벤젠으로 치환시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00109
화합물 6: 4-((3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 메틸 ) 벤질포스폰산 : 화합물 6은 아민으로서 4-디에틸 4-(아미노메틸)벤질포스포네이트 (중간체 6.1)를 사용하여 화합물 1의 경우와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.85~7.88(m, 1H), 7.54~7.59(m, 2H), 7.37~7.42(m, 2H), 7.198~7.22(m, 2H), 7.06~7.09(m, 1H), 6.77(s, 1H), 4.64(m, J=16.2Hz, 1H), 4.49~4.53(m, 1H), 4.37(m, J=16.5, 1H), 4.17(s, 2H), 3.45~3.56(m, 1H), 3.11~3.27(m, 1H), 3.09~3.10(m, 4H), 2.96~2.97(m, 1H). MS (ES, m/z): 555 [M+H]+.
실시예 7
3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )프로판-1- 설폰산
Figure 112011059052603-pct00110
화합물 7: 3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )프로판-1- 설폰산 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 중탄산나트륨 (430 ㎎, 5.12 mmol)을 함유하는 테트라하이드로푸란/물 (10/10 ㎖) 중의 3-아미노프로판-1-설폰산 (180 ㎎, 1.29 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (500 ㎎, 1.29 mmol, 0.99 equiv)를 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 용액의 pH 값을 1 M 염화수소를 사용하여 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물 (500 ㎎)을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 26.7 ㎎의 표제 화합물 (4%)을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 10.28(s, 1H), 7.53~7.79(m, 6H), 6.83(s, 1H), 4.74(s, 2H), 4.51(s, 1H), 3.90(s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.86~2.93(m, 2H), 2.33~2.44(m, 2H), 1.58~1.63(m, 2H). MS (ES, m/z): 493 [M+H]+.
실시예 8
2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-N-( 포스포노메틸 ) 페닐설폰아미도 )아세트산
Figure 112011059052603-pct00111
중간체 8.1: 에틸 2-( 벤질((디에톡시포스포릴)메틸)아미노 )아세테이트: 500-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 아세토니트릴 (150 ㎖), DIEA (12 g, 2.00 equiv) 중의 디에틸 (벤질아미노)메틸포스포네이트 (중간체 5.2) (12 g, 46.69 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 에틸 2-브로모아세테이트 (8.4 g, 50.30 mmol, 1.10 equiv)를 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 6 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20 내지 1:5)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 8.0 g (50%)의 에틸 2-(벤질((디에톡시포스포릴)메틸)아미노)아세테이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00112
중간체 8.2: 에틸 2-(( 디에톡시포스포릴 ) 메틸아미노 )아세테이트: 250-㎖ 압력 탱크 반응기를 수소 대기로 퍼지하고, 플러쉬하고 유지시킨 다음에, 에탄올 (180 ㎖), 아세트산 (10 ㎖), Pd/C (0.9 g) 중의 에틸 2-(벤질((디에톡시포스포릴)메틸)아미노)아세테이트 (8.0 g, 23.32 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 참가하였다. 생성된 용액을 20 atm 하에 50℃에서 32 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 갈색 오일로서 6.0 g (82%)의 에틸 2-((디에톡시포스포릴)메틸아미노)아세테이트의 아세트산염을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00113
중간체 8.3: 에틸 2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-N-(( 디에톡시포스포릴 ) 메틸 ) 페닐설폰아미도 )아세테이트: 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 피리딘 (10 ㎖) 중의 에틸 2-((디에톡시포스포릴)메틸아미노)아세테이트 (320 ㎎, 1.26 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (500 ㎎, 1.28 mmol, 1.01 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물 (400 ㎎)을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 200 ㎎ (24%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00114
중간체 8.4: (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-N-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 ) 페닐설폰아미도 ) 메틸포스폰산 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 중간체 8.3 (200 ㎎, 0.33 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 브로모트리메틸실란 (502 ㎎, 3.30 mmol, 10.01 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 오일욕 중의 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 10 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 고체로서 180 ㎎ (99%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00115
화합물 8: 2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-N-( 포스포노메틸 ) 페닐설폰아미도 )아세트산: 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 테트라하이드로푸란/물 (5/5 ㎖) 중의 (3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-N-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐설폰아미도)메틸포스폰산 (중간체 8.4) (180 ㎎, 0.33 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 수산화리튬 (39 ㎎, 1.62 mmol, 4.97 equiv)을 실온에서 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH 값을 1 M 염화수소에 의해서 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물 (150 ㎎)을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 59.2 ㎎ (35%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO+D2O, ppm): 7.73~7.74(m, 1H), 7.67~7.68(m, 1H), 7.58~7.62(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.00(s, 1H), 4.71~4.75(m, 1H), 4.49(d, J=16.2Hz, 1H), 4.33(d, J=15.9Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.62~3.64(m, 1H), 3.45~3.54(m, 2H), 3.31~3.40(m, 1H), 2.88(s, 3H). MS (ES, m/z): 523 [M+H]+.
실시예 9
2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 석신산
Figure 112011059052603-pct00116
중간체 9.1: 디메틸 2- 아미노석시네이트 하이드로클로라이드 : 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (20 ㎖) 중의 2-아미노석신산 (3 g, 22.56 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 티오닐 클로라이드 (10 g, 84.75 mmol, 3.76 equiv)를 0-5℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중에서 2 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 4.2 g (95%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00117
중간체 9.2: 디메틸 2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 석시네이트 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 피리딘 (5 ㎖) 중의 디메틸 2-아미노석시네이트 하이드로클로라이드 (107 ㎎, 0.54 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (300 ㎎, 0.69 mmol, 1.27 equiv, 90%)를 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (50:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 무색 오일로서 200 ㎎ (72%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00118
화합물 9: 2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 석신산 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 중간체 9.2 (100 ㎎, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 LiOH (23 ㎎, 0.96 mmol, 4.93 equiv)를 실온에서 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH 값을 염화수소 (1 mol/L)를 사용하여 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 조생성물 (200 ㎎)을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 12.1 ㎎ (10%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.89(d, J=7.2Hz, 1H), 7.80(d, J=6.3Hz, 1H), 7.64~7.52(m, 3H), 6.95(s, 1H), 4.78~4.70(m, 2H), 4.55~4.50(m, 1H), 4.23~4.17(m, 1H), 3.87~3.82(m, 1H), 3.63~3.57(m, 1H), 3.12(s, 3H), 2.79~2.65(m, 2H). MS (ES, m/z): 487 [M-CF3COOH+H]+.
실시예 10
2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00119
중간체 10.1: 2- 브로모 -1-(4- 브로모페닐 ) 에타논 : 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 아세트산 (50 ㎖) 중의 1-(4-브로모페닐)에타논 (10.0 g, 50.25 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 아세트산 (50 ㎖) 중의 브롬 (8.2 g, 1.05 equiv)의 용액을 60℃에서 90 분에 걸쳐서 교반하면서 적가하였다. 생성된용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 7:1의 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 9.3 g (67%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00120
중간체 10.2: 1-(4- 브로모페닐 )-2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸아미노 ) 에타논 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 디옥산 (100 ㎖), 트리에틸아민 (5.0 g, 1.50 equiv), 및 (2,4-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민 (6.4 g, 33.68 mmol, 1.00 equiv) 중의 2-브르모-1-(4-브로모페닐)에타논 (9.3 g, 33.45 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액은 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112011059052603-pct00121
중간체 10.3: 2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-1-(4- 브로모페닐 )에탄올: 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 500-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 신선한 메탄올 (100 ㎖) 중의 조중간체 10.2의 용액을 배치하였다. 이어서 나트륨 보로하이드라이드 (2.5 g, 65.79 mmol, 2.00 equiv)를 0-5℃에서 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NH4Cl을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (2x100 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 7:1의 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (60 ㎖)로부터 재결정화하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 6.5 g (50%)의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES, m/z): 390 [M+H]+.
Figure 112011059052603-pct00122
중간체 10.4: 4-(4- 브로모페닐 )-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린: 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-(4-브로모페닐)에탄올 (1.0 g, 2.57 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 진한 H2SO4 (2 ㎖)를 0-5℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 물/얼음을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 용액의 pH 값을 수산화나트에 의해서 9로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (2x30 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 0.9 g의 표제 화합물을 제공하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES, m/z): 372 [M+H]+.
Figure 112011059052603-pct00123
중간체 10.5: 4-(4-( 벤질티오 ) 페닐 )-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 K2CO3 (800 ㎎, 0.50 equiv) 및 크실렌 (50 ㎖)을 배치시켰다. 이어서 페닐메탄티올 (1.75 g, 1.00 equiv)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 또 다른 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 크실렌 (30 ㎖) 중의 4-(4-브로모페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (4.8 g, 0.80 equiv), 크산트포스 (200 ㎎, 0.08 equiv) 및 Pd2(dba)3 (200 ㎎, 0.08 equiv)를 배치하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 미리 형성된 칼륨 티올레이트에 이동시켰다. 그 후, 짙은 색의 용액을 질소로 퍼지하고, 130℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후, 조생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:80~1:50)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 황색 오일로서 1.8 g (30%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES, m/z): 414 [M+H]+.
Figure 112011059052603-pct00124
화합물 10.6: 4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠-1- 설포닐 클로라이드: 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 아세트산 (8 ㎖), 물 (1 ㎖) 중의 4-(4-(벤질티오)페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (250 ㎎, 0.60 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 상기 반응물에 Cl2(g)를 도입시키고, 생성된 용액을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 고체로서 200 ㎎ (85%)의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES, m/z): 390 [M-HCl+H]+.
Figure 112011059052603-pct00125
화합물 10: 2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에틸포스폰산 : 실시예 1에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 10.6)를 화합물 10으로 전환시켰다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (CD3OD, 300MHz, ppm): 7.93(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58~7.51(m, 3H), 6.89(s, 1H), 4.89~4.80(m, 2H), 4.56~4.51(m, 1H), 3.95~3.90(m, 1H), 3.69~3.65(m, 1H), 3.21~3.10(m, 5H), 2.01~1.89(m, 2H). MS (ES, m/z): 479 [M+H]+.
실시예 11
(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )메틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00126
화합물 11: (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 메틸포스폰산 : 실시예 1에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 10.6) 및 디에틸 아미노메틸포스포네이트 (중간체 5.3)를 사용하여 화합물 11을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO+D2O, ppm): 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 7.68(d, J=1.5Hz, 1H), 7.48(d, J=9.4Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 4.74~4.66(m, 1H), 4.46~4.40(m, 1H), 3.82~3.77(m, 1H), 3.69~3.39(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.91~2.74(m, 2H). MS 465 [M+H]+.
실시예 12
3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 프로필포스폰산
Figure 112011059052603-pct00127
화합물 12: 3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 프로필포스폰산 : 실시예 1에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 10.6) 및 3-디에틸 3-아미노프로필포스포네이트 (중간체 4.1)를 사용하여 화합물 12를 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 표제화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.90(d, J=8.4, 2H), 7.55(s, 1H), 7.46(d, J=8.1Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 4.77~4.82(m, 1H), 4.71(d, J=16.2Hz, 1H), 4.47(d, J=15.9Hz, 1H), 3.80~3.86(m, 1H), 3.54~3.61(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.95~2.99(m, 2H), 1.53~1.71(m, 4H). MS 493 [M+H]+.
실시예 13
(4-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 페닐 ) 메틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00128
화합물 13: (4-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 페닐 ) 메틸포스폰산 : 실시예 1에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 10.6) 및 4-아미노벤질포스포네이트 (중간체 3.2)를 사용하여 화합물 13을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 표제화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO+D2O, ppm): 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.46~7.46(m, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=7.8Hz, 2H), 6.94(d, J=8.1Hz, 2H), 6.71~6.71(m, 1H), 4.36~4.40(m, 1H), 3.65~3.80(m, 2H), 2.95~3.01(m, 1H), 2.72~2.79(m, 3H), 2.41(s, 3H). MS (ES, m/z): 541 [M+H]+.
실시예 14
(4-((4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 메틸 ) 페닐 ) 메틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00129
화합물 14: (4-((4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 메틸 ) 페닐 ) 메틸포스폰산 : 실시예 1에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 10.6) 및 4-(아미노메틸)벤질포스포네이트 (중간체 6.1)를 사용하여 화합물 14를 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO+D2O, ppm): 7.71(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50(m, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06~7.15(m, 4H), 6.86~6.87(m, 1H), 4.38~4.40(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.75(d, J=16.2Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 2.85~2.92(m, 3H), 2.69~2.75(m, 1H), 2.41(s, 3H). MS (ES, m/z): 555 [M+H]+.
실시예 15
3,3'-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설포닐아잔디일 ) 디프로파노산
Figure 112011059052603-pct00130
중간체 15.1: 2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-1- 페닐에타논 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 1,4-디옥산 (20 ㎖) 및 (2,4-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민 (1.1 g, 5.82 mmol, 1.15 equiv) 중의 2-브로모-1-페닐에타논 (1 g, 5.05 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 트리에틸아민 (2 g, 19.80 mmol, 3.92 equiv)을 20℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 1.4 g (90%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00131
중간체 15.2: 2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-1- 페닐에탄올 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250 ㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (50 ㎖) 중의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-페닐에타논 (4.3 g, 14.01 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 NaBH4 (1.5 g, 39.47 mmol, 2.82 equiv)를 0℃에서 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 물/얼음욕 중의 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 20 ㎖의 아세톤을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:80~1:20)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 3.4 g (79%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00132
중간체 15.3: 6,8- 디클로로 -2- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 : 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-페닐에탄올 (3.4 g, 11.00 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 황산 (15 ㎖)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 물/얼음욕 중의 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 M 수산화나트륨을 사용하여 7로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x60 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 (80:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 무색 오일로서 1.6 g (50%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00133
중간체 15.4: 4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 클로로설폰산 (4 ㎖)을 배치하였다. 이어서 디클로로메탄 (30 ㎖) 중의 6,8-디클로로-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.5 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 물/얼음욕 중의 0℃에서 1 시간 및 오일욕 중의 25℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 클로로설폰산 (16 ㎖)을 25℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 암모니아 (120 ㎖)를 적가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 90℃에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 20 ㎖의 물에 용해시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3x30 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 조생성물 (0.5 g)을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 53 ㎎ (3%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz,CDCl3, ppm): 7.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(1H, m), 6.77(1H, s), 4.87(1H, s), 4.39(1H, s), 3.69(2H, m), 2.98(1H, t), 2.67(1H, dd), 2.55(3H, s). MS (ES, m/z): 371 [M+H]+.
Figure 112011059052603-pct00134
중간체 15.5: 디메틸 3,3'-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설포닐아잔디일 ) 디프로파노에이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 15.4, 100 ㎎, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 메틸 부트-3-에노에이트 (40 ㎎, 0.40 mmol, 1.48 equiv)를 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU, 20 ㎎, 0.13 mmol, 0.49 equiv)과 함께 첨가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 제공하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112011059052603-pct00135
화합물 15: 3,3'-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설포닐아잔디일 ) 디프로파노산 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 중간체 15.5 (140 ㎎, 0.26 mmol, 1.00 equiv, 이론적 수율)의 용액을 배치하였다. LiOH (20 ㎎, 0.83 mmol, 3.23 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100:1~20:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 0.015 g (11%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.84(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.39(t, 1H), 3.77(d, 1H), 3.67(d, 1H), 3.45(m, 1H), 3.33(m, 4H), 2.69(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.47(m, 6H). MS (ES, m/z): 515 [M+H]+.
실시예 16
N, N' , N'' -(2,2',2''- 니트릴로트리스 (에탄-2,1- 디일 )) 트리스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4- yl ) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00136
화합물 16: N, N' , N'' -(2,2',2''- 니트릴로트리스 (에탄-2,1- 디일 )) 트리스 (3-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): DMF (1.5 ㎖) 중의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 1.6) (100 ㎎, 0.235 mmol)의 용액에 TEA (94.94 ㎎, 0.94 mmol), 및 0.1 ㎖ DMF 중의 N1,N1-비스(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민 (11.45 ㎎, 0.0783 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 40 분 동안 교반하고, 이 시점에서 LCMS는 출발물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 중의 50% 아세트산에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (25.4 ㎎)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.90 (br m, 8H), 3.26 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (m, 2H). MS (m/z): 1210.01 (M+H).
실시예 17
N, N' -(2,2'-(에탄-1,2- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00137
화합물 17: N, N' -(2,2'-(에탄-1,2- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 0℃에서 클로로포름 (0.223 ㎖) 중의 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민 (26.17 ㎎, 0.176 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 182 ㎎, 1.412 mmol), 및 클로로포름 (0.706 ㎖) 중의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 1.6) (150 ㎎, 0.353 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반하고, 이 시점에 용매를 제거하고, 잔류물을 50% 이소프로판올/물 혼합물 중에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (44.5 ㎎). 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (s, 4H), 3.01 (q, 2H). MS (m/z): 857.17 (M+H).
실시예 18
N, N' -(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00138
화합물 18: N, N' -(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 ): 실시예 17에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 아민으로서 1,4-페닐렌디메탄아민을 사용하여 화합물 18을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.09 (s, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.78 (m, 7H), 4.43 (d, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.82 (dd, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.11 (s, 6H). MS (m/z): 845.03 (M+H).
실시예 19
N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00139
화합물 19: N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 실시예 17에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 아민으로서 부탄-1,4-디아민을 사용하여 화합물 19를 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.54 (t, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.49 (d, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.81 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (m/z): 797.19 (M+H).
실시예 20
N, N' -( 도데칸 -1,12- 디일 ) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00140
화합물 20: N, N' -( 도데칸 -1,12- 디일 ) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 ): 실시예 17에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 아민으로서 도데칸-1,12-디아민을 사용하여 화합물 20을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.54 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.13 (s, 7H), 2.79 (t, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.22 (m, 20H). MS (m/z): 909.28 (M+H).
실시예 21
N, N' , N'' , N''' -(3,3',3'',3'''-(부탄-1,4- 디일비스 ( 아잔트리일 )) 테트라키스 (프로판-3,1-디일)) 테트라키스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00141
화합물 21: N, N' , N'' , N''' -(3,3',3'',3'''-(부탄-1,4- 디일비스 ( 아잔트리일 ))테트라키스(프로판-3,1- 디일 )) 테트라키스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): THF/H2O (0.704 ㎖, 50% v/v) 중의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 1.6) (150 ㎎, 0.352 mmol)의 용액에 DIEA (181.6 ㎎, 1.41 mmol), 및 마지막으로, N1,N1'-(부탄-1,4-디일)비스(N1-(3-아미노프로필)프로판-1,3-디아민) (27.94 ㎎, 0.08825 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고, 이 시점에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 50% 아세토니트릴/물 내에 도입시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (117 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.79 (s, 2H), 4.78 (m, 4H), 4.47 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.94 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.85 (m, 2H). MS (m/z): 1732.90 (M+H).
실시예 22
N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00142
화합물 22: N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 클로로포름 (0.706 ㎖) 중의 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 10.6) (150 ㎎, 0.353 mmol)의 용액에 DIEA (182 ㎎, 1.412 mmol), 및 클로로포름 (0.176 ㎖) 중의 부탄-1,4-디아민 (15.5 ㎎, 0.176 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 밤새 교반하고, 이 시점에 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 50% IPA/H2O 중에 도입시켰다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (18.4 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.86 (d, 4H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (d, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.46(d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.84 (m, 4H), 1.41 (m, 4H). MS (m/z): 797.15 (M+H).
실시예 23
N, N' -( 도데칸 -1,12- 디일 ) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00143
화합물 23: N, N' -( 도데칸 -1,12- 디일 ) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 ): 실시예 22에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 아민으로서 도데칸-1,12-디아민을 사용하여 화합물 23을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.89 (d, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.85 (m, 3H), 4.72 (d, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.13 (m, 8H), 2.85 (m, 4H), 1.89 (m, 5H), 1.33 (m, 23H). MS (m/z): 909.21 (M+H).
실시예 24
N, N' , N'' -(2,2',2''- 니트릴로트리스 (에탄-2,1- 디일 )) 트리스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00144
화합물 24: N, N' , N'' -(2,2',2''- 니트릴로트리스 (에탄-2,1- 디일 )) 트리스 (4-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): THF/H2O 용액 (50% v/v, 0.704 ㎖) 중의 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 10.6) (150 ㎎, 0.353 mmol)의 용액에 DIEA (182.2 ㎎, 1.412 mmol) 및 N1,N1-비스(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민 (17.0 ㎎, 0.116 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 40 분 동안 격렬하게 교반하고, 이 시점에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 (50% v/v)에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (57.6 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.94 (d, 6H), 7.51 (t, 9H), 6.83 (s, 3H), 4.78 (m, 6H), 4.45( d, 3H), 3.83 (dd, 3H), 3.49 (t, 3H), 3.30 (m, 6H), 3.29 (m, 21H), 3.12 (s, 9H). MS (m/z): 1208.09 (M+H).
실시예 25
N, N' , N'' , N''' -(3,3',3'',3'''-(부탄-1,4- 디일비스 ( 아잔트리일 )) 테트라키스 (프로판-3,1-디일)) 테트라키스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00145
화합물 25: N, N' , N'' , N''' -(3,3',3'',3'''-(부탄-1,4- 디일비스 ( 아잔트리일 ))테트라키스(프로판-3,1- 디일 )) 테트라키스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4- yl ) 벤젠설폰아미드 ): 실시예 24에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 아민으로서 N1,N1'-(부탄-1,4-디일)비스(N1-(3-아미노프로필)프로판-1,3-디아민을 사용하여 화합물 25를 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.88 (d, 8H), 7.51 (s, 4H), 7.48 (d, 8H), 6.81 (s, 4H), 4.75 (m, 8H), 4.47 (d, 4H), 3.85 (dd, 4H), 3.58 (t, 4H), 3.13 (s, 12H), 2.98 (t, 8H), 1.97 (m, 8H), 1.88 (m, 4H). MS (m/z): 1733.02 (M+H).
실시예 26
N, N' -(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00146
화합물 26: N, N' -(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 ): 실시예 24에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 아민으로서 1,4-페닐렌디메탄아민을 사용하여 화합물 26을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.76 (d, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.39 (d, 4H), 7.08 (s, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.72 (m, 3H), 4.47 (d, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.88 (dd, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.16 (s, 6H). MS (m/z): 845.07 (M+H).
실시예 27
N, N' -(2,2'-(에탄-1,2- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00147
화합물 27: N, N' -(2,2'-(에탄-1,2- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 실시예 24에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 아민으로서 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민을 사용하여 화합물 27을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.89 (d. 4H), 7.52 (s, 2H), 7.47 (d, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.77 (m, 4H), 4.47 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.43 (t, 8H), 3.13 (s, 6H), 3.06 (t, 4H). MS (m/z): 857.15 (M+H).
실시예 28
N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00148
중간체 28.1: N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : 클로로포름 (2.82 ㎖) 중의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 1.6) (600 ㎎, 1.41 mmol)의 용액에 DIEA (545.7 ㎎, 4.24 mmol) 및 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민 (616.3 ㎎, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 밤새 교반하고, 이 시점에 혼합물을 50 ㎖의 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (50 ㎖)로 세척하였다. 수층을 DCM (2x50 ㎖)으로 추출하고, 유기 분획을 합하여 물 (200 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물을 제공하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112011059052603-pct00149
화합물 28: N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 28.1) (1.035 g, 1.41 mmol로 추정됨)를 10:1 THF:물 용액 (26.5 ㎖)에 용해시키고, N2 하에 배치하였다. PMe3 (165 ㎎, 2.18 mmol)를 첨가하고, 반응액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)에 도입시키고, NaHCO3 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 제거하여 오일로서 446 ㎎의 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐서 58%)을 제공하였다. 조생성물의 일부분을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.8-4.6 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.03 (t, J=5.4 Hz, 1H). MS (m/z): 546.18 (M+H).
실시예 29
N1 , N8 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥탄디아미드
Figure 112011059052603-pct00150
화합물 29: N1 , N8 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥탄디아미 드: DMF (0.20 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28) (54.5 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 DIEA (15.5 ㎎, 0.12 mmol) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥탄디오에이트 (18.4 ㎎, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이 시점에 추가로 0.03 mmol의 화합물 28을 첨가하였다. 추가로 1 시간 후에, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 (1:1)에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (17.4 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): 7.89 (d, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.52 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.81 (m, 4H), 4.45 (d, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.61 (m, 18H), 3.55 (m, 10H), 3.47 (m, 5H), 3.33 (m, 5H), 3.14 (s, 7H), 3.04 (t, 4H), 2.16 (t, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.29 (m, 4H). MS (m/z): 1231.87 (M+H).
실시예 30
2-(N-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 에틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00151
중간체 30.1: 1-(4- 아미노페닐 ) 에타논: 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 에탄올 (100 ㎖), 물 (15 ㎖) 중의 1-(4-니트로페닐)에타논 (6 g, 36.36 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 NH4Cl (3.85 g, 72.64 mmol, 2.00 equiv)을 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 여기에 Fe (10.18 g, 181.79 mmol, 5.00 equiv)를 몇 개의 배취로 나누어 첨가하면서 온도를 환류 하에서 유지시켰다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 고체를 여과하고, 생성된 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 50 ㎖의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 3.1 g (60%)의 1-(4-아미노페닐)에타논을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00152
중간체 30.2: N-(4- 아세틸페닐 ) 아세트아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (30 ㎖), 트리에틸아민 (4.64 g, 45.94 mmol, 2.00 equiv) 중의 1-(4-아미노페닐)에타논 (3.1 g, 22.96 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 아세틸 클로라이드 (1.79 g, 22.95 mmol, 1.00 equiv)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 2 ㎖의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 3x50 ㎖의 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 3.0 g (74%)의 N-(4-아세틸페닐)아세트아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00153
중간체 30.3: N-(4-(2- 브로모아세틸 ) 페닐 ) 아세트아미드 : 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 아세트산 (10 ㎖) 중의 N-(4-아세틸페닐)아세트아미드 (1 g, 5.65 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 아세트산 (2 ㎖) 중의 브롬 (910 ㎎, 5.69 mmol, 1.01 equiv)의 용액을 50℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 100 ㎖의 물/얼음을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 0.5 g (33%)의 N-(4-(2-브로모아세틸)페닐)아세트아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00154
중간체 30.4: N-(4-(2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노)아세틸) 페닐 ) 아세트아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 1,4-디옥산 (40 ㎖) 중의 N-(4-(2-브로모아세틸)페닐)아세트아미드 (1 g, 3.91 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 트리에틸아민 (1.58 g, 15.64 mmol, 4.00 equiv)을 20℃에서 교반하면서 적가하였다. 여기에 (2,4-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민 (880 ㎎, 4.63 mmol, 1.19 equiv)을 20℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 1.5 g (84%)의 N-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)아세틸)페닐)아세트아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00155
중간체 30.5: N-(4-(2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-1-하이드록시에틸)페닐) 아세트아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (20 ㎖) 중의 N-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)아세틸)페닐)아세트아미드 (1.5 g, 4.11 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 NaBH4 (300 ㎎, 7.89 mmol, 2.06 equiv)를 0-5℃에서 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 0-5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 5 ㎖의 아세톤을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:5)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 1.2 g (76%)의 N-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페닐)아세트아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00156
중간체 30.6: N-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 아세트아미드 : 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 N-(4-(2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페닐)아세트아미드 (500 ㎎, 1.36 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 황산 (3 ㎖)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 0-5℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 20 ㎖의 물/얼음을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 용액의 pH 값은 수산화나트륨을 사용하여 7-8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:5)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 25 ㎎ (5%)의 N-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)아세트아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300HMz, CDCl3, ppm): δ 7.46-7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.29(1H, m), 7.12-7.15(2H, d, J=8.4Hz), 6.80 (1H, s), 4.314(1H, s), 3.92(1H, d), 3.58-3.63(1H, d), 3.06(1H, s), 2.61-2.68(1H, m), 2.57(3H, s), 2.20(3H, s). MS (ES, m/z): 349[M+H]+.
Figure 112011059052603-pct00157
중간체 30.7: 4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠아민 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 에탄올 (20 ㎖) 중의 N-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)아세트아미드 (2 g, 5.73 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 나트륨 메탄올레이트 (5 g, 92.59 mmol, 16.16 equiv)를 몇 개의 배취로 나누어 첨가하면서 온도를 환류 하에서 유지시켰다. 생성된 용액을 밤새 환류하도록 가열하였다. 그 후, 반응액을 50 ㎖의 물/얼음을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 용액을 3x50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 1.5 g (85%)의 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠아민을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 7.42-7.42(1H, d, J=1.5Hz), 6.83-6.86(2H, d, J=8.1Hz), 6.78-6.78(1H, d, J=1.2Hz), 6.48-6.51(2H, d, J=8.4Hz), 4.98(2H, s), 4.02-4.06(1H, m), 3.62-3.67(1H, d, J=16.2Hz), 3.43-3.48(1H, d, J=15.9Hz), 2.80-2.86(1H, m), 2.37(3H, s). MS (ES, m/z):307 [M+H]+.
Figure 112011059052603-pct00158
중간체 30.8: 디에틸 2-( 클로로설포닐아미노 ) 에틸포스포네이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 설푸릴 디클로라이드 (1.1 g, 8.15 mmol, 1.47 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 디에틸 2-아미노에틸포스포네이트 (중간체 1.9) (1.0 g, 5.52 mmol, 1.00 equiv) 및 트리에틸아민 (800 ㎎, 7.92 mmol, 1.43 equiv)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 얼음물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 (20 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 무색 오일로서 0.5 g (조물질)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00159
중간체 30.9: 디에틸 2-(N-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 에틸포스포네이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 아세토니트릴 (20 ㎖) 중의 디에틸 2-(클로로설포닐아미노)에틸포스포네이트 (중간체 30.8) (670 ㎎, 2.40 mmol, 1.47 equiv), 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠아민 (중간체 30.7) (500 ㎎, 1.63 mmol, 1.00 equiv), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (400 ㎎, 3.10 mmol, 1.91 equiv)을 배치하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 담황색 고체로서 150 ㎎ (16%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00160
화합물 30: 2-(N-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 에틸포스폰산 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (5 ㎖) 및 브로모트리메틸실란 (275 ㎎, 1.80 mmol, 9.89 equiv) 중의 디에틸 2-(N-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)설파모일아미노)에틸포스포네이트 (100 ㎎, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 39℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 메탄올 (0.2 ㎖) 중의 수산화나트륨 (14.5 ㎎, 0.36 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 감압 하에서 건조시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 40 ㎎ (40%)의 표제 화합물의 나트륨염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, ppm): δ 9.78 (1H, brs), 7.54 (1H, s), 7.47 (1H, brs), 7.09-7.17 (4H, m), 6.82 (1H, s ), 4.31 (1H, brs), 3.88 (2H, brs), 3.13 (1H, brs), 3.04 (2H, brs), 2.90 (1H, brs ), 2.58 (3H, s), 1.65-1.77 (2H, m). MS( m/z): 494 [M+H]+.
실시예 31
2-(N-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 에틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00161
중간체 31.1: 2- 브로모 -1-(3- 니트로페닐 ) 에타논 : 500-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 아세트산 (300 ㎖), Br2 (53.5 g, 331.6 mmol, 1.00 equiv) 중의 1-(3-니트로페닐)에타논 (50 g, 303.03 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 얼음을 첨가함으로써 퀀칭하고, 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 조생성물을 1:10 비의 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 25 g (34%)의 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에타논을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00162
중간체 31.2: 2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-1-(3- 니트로페닐 ) 에타논 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에타논 (2 g, 8.23 mmol, 1.00 equiv), 트리에틸아민 (3.4 g, 4.00 equiv), (2,4-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민 (1.9 g, 10.05 mmol, 1.20 equiv), 1,4-디옥산 (50 ㎖)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응은 LCMS에 의해서 완료된 것으로 판단되었다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100~1:50)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 1.5 g (50%)의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-(3-니트로페닐)에타논을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00163
중간체 31.3: 2-((2,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노)-1-(3- 니트로페닐 )에탄올: 500-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (280 ㎖), NaBH4 (6.38 ㎎, 0.17 mmol, 2.00 equiv) 중의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-(3-니트로페닐)에타논 (28 g, 1.00 equiv, 조물질)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 그 후, 반응액을 10 ㎖의 아세톤을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10~1:5)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 14 g의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-(3-니트로벤질)에탄올을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00164
중간체 31.4: 6,8- 디클로로 -2- 메틸 -4-(3- 니트로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 : 500-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (140 ㎖), 황산 (140 ㎖) 중의 2-((2,4-디클로로벤질)(메틸)아미노)-1-(3-니트로페닐)에탄올 (14 g, 39.55 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 생성된 용액을 100 ㎖의 얼음으로 희석하였다. 용액의 pH 값을 포화 수산화나트륨 (100 ㎖)에 의해서 8-9로 조정하였다. 생성된 용액을 2x500 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10~1:5)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 7 g (51%)의 6,8-디클로로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공하였다
Figure 112011059052603-pct00165
중간체 31.5: 3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠아민 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 6,8-디클로로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (200 ㎎, 0.59 mmol, 1.00 equiv), Fe (360 ㎎, 6.43 mmol, 8.60 equiv), 염화수소 (0.02 ㎖), 에탄올 (0.6 ㎖), 물 (0.2 ㎖)을 배치하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 80℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 0.2 g (조물질)의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠아민을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00166
화합물 31: 2-(N-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 에틸포스폰산 : 실시예 30에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린을 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린 (중간체 31.5)로 치환시켜 나트륨염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR(300MHz, D2O+DMSO-d6, ppm): δ 7.67 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 4.39-4.66 (m, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 5H), 1.67-1.78 (m, 2H). MS (ES, m/z): 494.0 [M+H]+.
실시예 32
3-(N-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 프로필포스폰산
Figure 112011059052603-pct00167
화합물 32: 3-(N-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 프로필포스폰산 : 실시예 30에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 디에틸 2-아미노에틸포스포네이트를 3-디에틸 3-아미노프로필포스포네이트 (중간체 4.1)로 치환시켜 나트륨염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.47(s, 1H), 7.28(s, 4H), 6.81(s, 1H), 4.73-4.77(m, 2H), 4.57(m, 1H), 3.81(s, 1H), 3.66(s, 1H), 3.18(s, 3H), 3.06(s, 2H), 1.74(m, 4H), 1.20-1.35(m, 1H). MS (ES, m/z): 508 [M+H]+.
실시예 33
3-(N-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 프로필포스폰산
Figure 112011059052603-pct00168
화합물 33: 3-(N-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 설파모일아미노 ) 프로필포스폰산 : 실시예 30에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 2-아미노에틸포스포네이트를 3-디에틸 3-아미노프로필포스포네이트 (중간체 4.1)로, 및 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린을 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린 (중간체 31.5)로 치환시켜 나트륨염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.54(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.94(m, 2H), 4.66(s, 1H), 4.55-4.51(m, 1H), 3.89(s, 1H), 3.65(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.05(s, 2H), 1.71(m, 4H). MS (ES, m/z): 508 [M+H]+.
실시예 34
(2S)-2-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 )우레이도) 석신산
Figure 112011059052603-pct00169
중간체 34.1: (2S)-디메틸 2-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 석시네이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.2 ㎖) 중의 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠아민 (중간체 30.7) (200 ㎎, 0.65 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 비스(트리클로로메틸) 카보네이트 (200 ㎎, 0.67 mmol, 1.03 equiv)를 0-5℃에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 트리에틸아민 (1 ㎖)을 첨가하고, 이어서 (S)-디메틸 2-아미노석시네이트 (200 ㎎, 1.24 mmol, 1.91 equiv)를 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:5)로 용출시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 50 ㎎ (15%)의 (2S)-디메틸 2-(3-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레이도)석시네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00170
화합물 34: (2S)-2-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 석신산 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (5 ㎖), 물 (1 ㎖), 수산화나트륨 (30 ㎎, 0.75 mmol, 3.71 equiv) 중의 (2S)-디메틸 2-(3-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레이도)석시네이트 (100 ㎎, 0.20 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH를 1 N 염산을 사용하여 3-4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 16 ㎎ (16%)의 (2S)-2-(3-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레이도)석신산을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.98(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.38-7.44(d, J=17.1Hz, 2H), 7.12-7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 6.60-6.63(s, 1H), 4.48-4.54(m, 4H), 3.63-3.66(s, 2H), 3.01(s, 1H), 2.51-2.84(m, 2H). MS (ES, m/z): 466 [M+H]+.
실시예 35
(2S)-2-(3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 )우레이도) 석신산
Figure 112011059052603-pct00171
화합물 35: (2S)-2-(3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 석신산 : 실시예 34에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린을 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린 (중간체 31.5)으로 치환시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제한 후에 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.88(s, 1H), 7.54(s,1H), 7.31-7.18(m, 3H), 6.83-6.78(m, 2H), 6.53-6.51(m, 1H), 4.49-4.47(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.87(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.76-2.59(m, 2H), 2.50(s, 3H). MS 466 [M+H]+.
실시예 36
(2S)-2-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 )우레이도) 펜탄디오산
Figure 112011059052603-pct00172
화합물 36: (2S)-2-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 펜탄디오산 : 실시예 34에 개략적으로 기술된 방법에 따라, (S)-디메틸 2-아미노석시네이트를 (S)-디에틸 2-아미노펜탄디오에이트로 치환시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR(300MHz, DMSO, ppm) δ 12.32(s, 2H), 8.63(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.30-7.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.06-7.09(d, J=5.4Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 6.45-6.48(d, J=8.1Hz, 1H), 4.19-4.20(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.95(s, 1H), 2.68(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.27-2.30(s, 2H), 1.99-2.02(s, 1H), 1.76-7.78(s, 1H). MS (ES, m/z): 480 [M+H]+.
실시예 37
(2S)-2-(3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 )우레이도) 펜탄디오산
Figure 112011059052603-pct00173
화합물 37: (2S)-2-(3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 펜탄디오산 : 실시예 34에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린을 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린 (중간체 31.5)로, 및 (S)-디메틸 2-아미노석시네이트를 (S)-디에틸 2-아미노펜탄디오에이트로 치환시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제한 후에 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 8.74(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.27-7.25(m, 2H), 6.79(m, 2H), 6.52-6.49(m, 1H), 4.63-4.58(m, 1H), 4.44(m, 2H), 4.20-4.16(m, 1H), 3.72-3.64(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.34-2.27(m, 2H), 2.01-1.97(m, 2H), 1.82-1.77(m, 2H). MS 480 [M+H]+.
실시예 38
(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 메틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00174
중간체 38.1: 4- 니트로페닐 4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐카바메이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠아민 (중간체 30.7) (300 ㎎, 0.98 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (230 ㎎, 1.14 mmol, 1.20 equiv)를 실온에서 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 0.3 g (65%)의 4-니트로페닐 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐카바메이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00175
중간체 38.2: 디에틸 (3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 메틸포스포네이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖) 중의 4-니트로페닐 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐카바메이트 (200 ㎎, 0.42 mmol, 1.00 equiv)의 용액, N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 디에틸 아미노메틸포스포네이트 (144 ㎎, 0.63 mmol, 1.50 equiv)의 용액 및 트리에틸아민 (64 ㎎)을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응액을 10 ㎖의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 용액을 3x10 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 고체로서 40 ㎎ (17%)의 디에틸 (3-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레이도)메틸포스포네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00176
화합물 38: (3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 메틸포스폰산 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (5 ㎖) 및 브로모트리메틸실란 (0.15 ㎖) 중의 디에틸 (3-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레이도)메틸포스포네이트 (40 ㎎, 0.08 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 반응물에 메탄올 (5 ㎖) 및 수산화나트륨 (5 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이렇게 하여 황색 고체로서 17.4 ㎎ (42%)의 표제 화합물의 나트륨염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD+DCl, ppm): δ 7.46-7.49(m, 3H), 7.20-7.23(d, J=8.7Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 4.77-4.83(d, J=15.9Hz, 1H), 4.65-4.71(m, 1H), 4.50-4.55(d, J=16.2Hz, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 3.56-3.69(m, 3H), 3.32(s, 3H). MS (ES, m/z): 444 [M+H]+.
실시예 39
(3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 메틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00177
화합물 39: (3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 메틸포스폰산 : 실시예 38에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린을 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린 (중간체 31.5)으로 치환시켜 나트륨염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR(300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.19 (s, 3H).
실시예 40
2-(3-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 )프로필)말론산
Figure 112011059052603-pct00178
중간체 40.1: 에틸 3-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 프로파노에이트 : 실시예 34에 개략적으로 기술된 방법에 따라, (S)-디메틸 2-아미노석시네이트를 에틸 3-아미노프로파노에이트로 치환시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00179
중간체 40.2: 3-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 프로파노산 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (10 ㎖), 물 (2 ㎖) 및 수산화나트륨 (80 ㎎, 2.00 mmol) 중의 에틸 3-(3-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레이도)프로파노에이트 (150 ㎎, 0.33 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH 값을 염화수소를 사용하여 7-8로 조정하였다. 생성된 용액을 클로로포름 (3x10 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 31.5 ㎎ (22%)의 3-(3-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레이도)프로파노산을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.56(1H, s), 7.45(1H, s), 7.29-7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.04-7.07(2H, d, J=8.4Hz), 6.79(1H, s), 6.21(1H, s), 4.16(1H, m), 3.56-3.58(2H, d, J=5.4Hz), 3.27-3.29(2H, d, J=6Hz), 2.82-2.87(1H, m), 2.59(2H, s), 2.38-2.40(4H, m). MS (ES, m/z): 422 [M+H]+.
Figure 112011059052603-pct00180
중간체 40.3: 1-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 )-3-(3-(2,2-디메틸-4,6- 디옥소 -1,3-디옥산-5-일)-3- 옥소프로필 ) 우레아 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (20 ㎖), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (136 ㎎, 0.71 mmol, 1.50 equiv) 및 4-디메틸아미노피리딘 (115 ㎎, 0.94 mmol, 1.99 equiv) 중의 3-(3-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레이도)프로파노산 (200 ㎎, 0.47 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (102 ㎎, 0.71 mmol, 1.49 equiv)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 KHSO4 (2x10 ㎖)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 고체로서 240 ㎎ (92%)의 1-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-3-옥소프로필)우레아를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00181
중간체 40.4: 1-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 )-3-(3-(2,2-디메틸-4,6- 디옥소 -1,3-디옥산-5-일)프로필) 우레아 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 아세트산 (1 ㎖) 중의 1-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-3-옥소프로필)우레아 (150 ㎎, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (42 ㎎, 1.11 mmol, 4.04 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 (3x10 ㎖)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 고체로서 30 ㎎ (21%)의 1-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)프로필)우레아를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00182
화합물 40: 2-(3-(3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레이도 )프로필)말론산: 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 중의 1-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)-3-(3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)프로필)우레아 (100 ㎎, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:물 (60%)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 잔류물을 동결건조시켰다. 이렇게 하여 백색 고체로서 36.3 ㎎ (30%)의 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.55(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.39-7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09-7.12(d, J=8.4Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 6.23-6.27(m, 1H), 4.33-4.50(m, 3H), 3.62(s, 1H), 3.19(m, 1H), 3.08-3.10(d, J=5.7Hz, 2H), 2.94(s, 3H), 1.70-1.77(d, J=23.1Hz, 2H), 1.41-1.46(d, J=12Hz, 2H). MS (ES, m/z): 494 [M+H]+.
실시예 41
N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3- 디플루오로 -4-(4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]
Figure 112011059052603-pct00183
중간체 41.1: (E)-에틸 2- 메틸 -3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 아크릴레이트 : N2 하에서 무수 DMF (50 ㎖)의 용액에 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (4.26 g, 26.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)프로피오네이트 (10.6 g, 29.3 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하면서 용액은 실온으로 유지시켰다. 1 시간 후에, TLC (헥산 중의 10% EtOAC)는 완전한 전환을 나타내었으며, 용매를 회전 증발에 의해서 제거하였다. 생성된 물질을 50 ㎖ 메틸 t-부틸 에테르 (MBTE) 내에 도입시키고, 침전을 여과에 의해서 분리하여 추가의 MBTE (3x50 ㎖)로 세척하였다. 농축시킨 후에, 생성된 여액을 실리카겔 칼럼 (헥산 중의 25% EtOAc)에 적용하여 백색 분말로서 6.0 g의 표제 화합물(93%)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00184
중간체 41.2: (E)-에틸 3-(3,5- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )-2- 메타크릴레이트 : N2 하에서 무수 DMF (25 ㎖) 중의 (E)-에틸 2-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴레이트 (중간체 41.1, 6.0 g, 24.56 mmol)의 용액에 페놀 (2.774 g, 29.5 mmol) 및 K2CO3 (10.2 g, 73.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃가 되게 하고, 3 시간 동안 교반하며, 이 시점에 TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 회전 증발에 의해서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (200 ㎖)에 도입시키고, 물 (2x200 ㎖), 1 N NaOH (2x200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황갈색 결정으로서 6.94 g (89%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00185
중간체 41.3: (E)-에틸 3-(4-(4-( 클로로설포닐 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴레이트 : N2 하에서 DCM (3.14 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(3,5-디플루오로-4-페녹시페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 41.2) (1 g, 3.14 mmol)의 용액에 클로로설폰산 (0.419 ㎖, 6.28 mmol)을 적가하였다. 1 시간 후에,추가로 0.209 ㎖의 클로로설폰산을 첨가하였다. 추가로 1 시간 후에, 반응 혼합물을 빙수로 퀀칭하고, EtOAc (2x200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 짧게 (<10 분) 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 1.283 g의 표제 화합물 (98%)을 회수하였다.
Figure 112011059052603-pct00186
중간체 41.4: N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 [4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 카보에톡시프로페닐 ) 페녹시 ) 벤젠설폰아미드 ]: 클로로포름 (0.5 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-(4-(클로로설포닐)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 41.3) (104.3 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 DIEA (0.0869 ㎖, 0.5 mmol), 및 클로로포름 (0.125 ㎖) 중의 부탄-1,4-디아민 (12.6 ㎕, 0.125 mmol) 및 DIEA (0.087 ㎖, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1 시간 후에, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (40 ㎖)에 도입시키고, 물 (2x40 ㎖), 염수 (40 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 118 ㎎의 표제 화합물을 제공하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112011059052603-pct00187
중간체 41.5: N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 [4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 카복시프로페닐 ) 페녹시 ) 벤젠설폰아미드 ]: MeOH (1.39 ㎖) 중의 중간체 41.4 (118 ㎎, 0.139 mmol)의 용액에 NaOH (물 중의 0.3 M, 0.278 ㎖, 0.835 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 N2 하에 배치하고, 30 분 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (20 ㎖)로 분배시키고, HCl로 산성화시켰다. EtOAc (2x20 ㎖)로 추출한 후에, 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 40.7 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다
Figure 112011059052603-pct00188
화합물 41: N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]: 티오닐 클로라이드 (2 ㎖)를 중간체 41.5 (40.7 ㎎, 0.051 mmol)에 첨가하고, N2 하에서 80℃로 가열하였다. 70 분 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (2 ㎖)에 도입시키고, 또한 톨루엔을 진공 중에서 제거하였다. 비스-산 클로라이드를 DME (0.5 ㎖)에 용해시키고, DME (1 ㎖) 중의 구아니딘 유리 염기 (1.4 mmol, 다음과 같이 제조됨: 구아니딘 하이드로클로라이드 (480 ㎎, 5.0 mmol)의 슬러리에 MeOH 중의 25% NaOMe (1.03 ㎖, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음에 여과하였다. 여액의 일부분 (0.40 ㎖)을 농축 건고시켰다). 15 분 후에, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (7.8 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.80 (d, 4H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 1.44 (m, 4H). MS (m/z): 875.16 (M+H).
실시예 42
N, N' -(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4-설 파모일페녹 시) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]
Figure 112011059052603-pct00189
화합물 42: N, N' -(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5-디 플루 오로-4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]): 실시예 41에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 아민으로서 1,4-페닐렌디메탄아민을 사용하여 화합물 42를 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.87 (d, 4H), 7.44 (s, 2H), 7.31 (d, 4H), 7.06 (d, 6H), 7.04 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.19 (s, 6H). MS (m/z): 924.21 (M+H).
실시예 43
N, N' -(2,2'-(에탄-1,2- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]
Figure 112011059052603-pct00190
중간체 43.1: N, N' -(2,2'-(에탄-1,2- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ((E)-4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 카보에톡시프로페닐 ) 페녹시 ) 벤젠설폰아미드 ): DCM (3 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-(4-(클로로설포닐)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 41.3) (225 ㎎, 0.54 mmol)의 용액에 DCM (2 ㎖) 중의 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민 (38 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (101 ㎎, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 30 분 후에, 1 N HCl (10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (3x15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (262 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00191
중간체 43.2: N, N' -(2,2'-(에탄-1,2- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ((E)-4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 카복시프로페닐 ) 페녹시 ) 벤젠설폰아미드 ): 메탄올 (3 ㎖) 중의 중간체 43.1 (262 ㎎, 0.29 mmol) 및 3 N NaOH (0.6 ㎖, 1.8 mmol)의 용액을 1 시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 메탄올을 감압에서 제거하고, 1 N HCl (3 ㎖, 3 mmol)을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 DCM (3x15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (173 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00192
화합물 43: N, N' -(2,2'-(에탄-1,2- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]: 티오닐 클로라이드 (1 ㎖)를 중간체 43.2 (63 ㎎, 0.074 mmol)에 첨가하고, 80℃에서 가열하였다. 2 시간 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 비스-산 클로라이드를 DME (1 ㎖)에 용해시키고, DME (1 ㎖) 중의 구아니딘 유리 염기 (1.4 mmol, 다음과 같이 제조됨: 구아니딘 하이드로클로라이드 (480 ㎎, 5.0 mmol)의 슬러리에 MeOH 중의 25% NaOMe (1.03 ㎖, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음에 여과하였다. 여액의 일부분 (0.40 ㎖)을 농축 건고시켰다). 15 분 후에, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (20 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.43 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.5 Hz, 8H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H). MS (m/z): 935.08 (M+H).
실시예 44
N, N' -(2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 [(E)-N-(디 아미노 메틸렌)-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]
Figure 112011059052603-pct00193
중간체 44.1: (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴레이트: DCM (3 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-(4-(클로로설포닐)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 41.3) (250 ㎎, 0.60 mmol)의 용액에 DCM (2 ㎖) 중의 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민 (157 ㎎, 0.72 mmol) 및 트리에틸아민 (72 ㎎, 0.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15 분 후에, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (2x25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조물질을 DCM 중의 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물 (169 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00194
중간체 44.2: (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴레이트 : 질소 하에서 THF (6 ㎖) 및 물 (0.6 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (169 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀 (26 ㎎, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 물 (5 ㎖)에 용해시키고, EtOAc (3x25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (162 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00195
중간체 44.3: N, N' -(2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 [4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 카보에톡시프로페닐 ) 페녹시 ) 벤젠설폰아미드 ]: EtOAc (1 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-(4-(클로로설포닐)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 41.3) (71 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 교반하면서 DCM (1 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (84 ㎎, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (22 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후에, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 DCM (3x15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (177 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00196
화합물 44: N, N' -(2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1-디일)) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 )페닐)-2- 메틸아크릴아미드 ]: 실시예 43에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 중간체 44.3을 비스-구아니딘으로 전환시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제한 후에 TFA 염으로서 표제 화합물 (21 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.43 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.17 (d, J = 1.2 Hz, 6H). MS (m/z): 979.05 (M+H).
실시예 45
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5-디 플루오로 페닐)-N-( 디아미노메틸렌 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00197
화합물 45: (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)설파모일) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-N-( 디아미노메틸렌 )-2- 메틸아크릴아미드 : 메탄올 중의 구아니딘 유리 염기의 4.3 M 용액을 제조하였다. MeOH 중의 NaOMe의 25% 용액 (1.03 ㎖, 4.5 mmol)을 구아니딘 하이드로클로라이드 (480 ㎎, 5.0 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과 (0.2 μ, PTFE)하여 구아니딘 유리 염기 용액을 제공하였다. 일부분 (0.3 ㎖, 1.3 mmol)을 교반하면서 (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (74 ㎎, 0.13 mmol)에 첨가하였다. 15 분 후에, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 DCM (4x20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (34 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, d6-DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 8.38 (br s, 4H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.45 (d, J = 9.1, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.55 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). MS (m/z): 586.11 (M+H).
실시예 46
N, N' -(13-옥소-3,6,9,17,20,23- 헥사옥사 -12,14- 디아자펜타코산 -1,25- 디일 ) 비스 [(E)-N-(디 아미노메 틸렌)-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]
Figure 112011059052603-pct00198
중간체 46.1: N, N' -(13-옥소-3,6,9,17,20,23- 헥사옥사 -12,14- 디아자펜타코산 -1,25-디일) 비스 [4-(2,6- 디플루오로 -4-(2- 카보에톡시프로페닐 ) 페녹시 ) 벤젠설폰아미드 ]: 카보닐디이미디솔 (16.2 ㎎, 0.10 mmol)을 DMF (2 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 44.2) (125 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 23 시간 동안 교반하고, 이 시점에 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 (4x10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (132 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00199
화합물 46: N, N' -(13-옥소-3,6,9,17,20,23- 헥사옥사 -12,14- 디아자펜타코산 -1,25-디일) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 )페닐)-2- 메틸아크릴아미드 ]: 메탄올 중의 4.4 M 구아니딘의 용액 (실시예 45) (0.5 ㎖, 2.2 mmol)을 DMF 중의 중간체 46.1 (65 ㎎, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 50% 수성 AcOH에 의해서 퀀칭한 다음에 농축 건고시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (35 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.43 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 4H), 3.57(m, 12H), 3.46 (m, 12H), 3.26 (t, J=5.4 Hz, 4H), 3.04 (t, J=5.4 Hz, 4H), 2.17 (d, J=1.3 Hz, 6H). MS (m/z): 1197.07 (M+H).
실시예 47
N, N' -(13,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥사 -12,21- 디아자도트리콘탄 -1,32- 디일 )비스[(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐)-2- 메틸아크릴아미드 ]
Figure 112011059052603-pct00200
화합물 47: N, N' -(13,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥사 -12,21- 디아자도트리콘탄 -1,32- 디일 ) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐)-2- 메틸아크릴아미드 ]: 실시예 46에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 카보닐디이미다졸을 수바르산 비스(N-하이드록시석신이미드 에스테르)로 치환시켜 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.84 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.11 (m, 4H), 3.58 (m, 12H), 3.50 (m, 8H), 3.32 (m, 4H), 3.05 (t, J=5.4 Hz, 4H), 2.18 (d, J=1.6 Hz, 6H), 2.15 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.29 (m, 4H). MS (m/z): 1309.12 (M+H).
실시예 48
(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-(4- 하이드록시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설파모일 ) 페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00201
중간체 48.1: (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-N-( 디아미노메틸렌 )-2- 메틸아크릴아미드 : (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (250 ㎎, 0.42 mmol)에 메탄올 중의 4.4 M 구아니딘 (실시예 45에서 제조됨) (1.0 ㎖, 4.4 mmol)을 첨가하고, 반응액을 RT에서 교반하였다. 30 분 후에, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (4x25 ㎖)으로 추출하였다. 수성상을 pH 7로 조정하고, DCM (2x25 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (245 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00202
화합물 48: (E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-(4-하 이드록 시메틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설파모일 ) 페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 : t-부탄올 (0.22 ㎖) 및 물 (0.22 ㎖) 중의 (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-2-메틸아크릴아미드 (70 ㎎, 0.11 mmol) 및 프로파길 알콜 (6.4 ㎎, 0.11 mmol)의 혼합물에 1 M 나트륨 아스코르베이트 (11 ㎕, 0.011 mmol) 및 0.3 M 황산구리 (3.6 ㎕, 0.0011 mmol)를 첨가하고, 반응액을 RT에서 교반하였다. 14 시간 후에, 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (22 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.64 (d, J=0.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 6H), 3.03 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J=1.3 Hz, 3H). MS (m/z): 668.14 (M+H).
실시예 49
N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'- 옥시비스(메틸렌)비스 (1H-1,2,3- 트리아졸 -4,1-디일)) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5-디 플루 오로-4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]
Figure 112011059052603-pct00203
화합물 49: N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'- 옥시비스(메틸렌)비스 (1H-1,2,3-트리아졸-4,1- 디일 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시)비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 [(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ]: 실시예 48에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 프로파길 알콜을 프로파길 에테르로 치환시켜 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 2H), 7.83 (m, 4H), 7.43 (s, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.10 (m, 4H), 4.61 (s, 4H), 4.55 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 8H), 3.50-3.40 (m, 12H), 3.01 (m, 4H), 2.17 (d, J=1.3 Hz, 6H). MS (m/z): 1317.09 (M+H).
실시예 50
N, N' -(2,2'-(피페라진-1,4- 디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 ))디-((E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5-디플루오로-4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 )
Figure 112011059052603-pct00204
중간체 50.1: 2,2'-(피페라진-1,4- 디일 ) 디아세토니트릴 : 아세토니트릴 (150 ㎖) 중의 피페라진 (6 g, 69.77 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 탄산칼륨 (19.2 g, 139.13 mmol, 2.00 equiv)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 여기에 아세토니트릴 (100 ㎖) 중의 2-브로모아세토니트릴 (16.7 g, 140.34 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 적가하고, 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 메탄올로부터의 재결정화에 의해서 정제하여 백색 고체로서 7.75 g (68%)의 중간체 50.1을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00205
중간체 50.2: 2,2'-(피페라진-1,4- 디일 ) 디에탄아민 : 0℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH4; 700 ㎎, 18.42 mmol, 4.30 equiv)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 중간체 50.1 (700 ㎎, 4.27 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 3 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응액을 냉각시키고, pH를 수산화칼륨 (50%)에 의해서 8-9로 조정하고, 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 고체를 헥산으로 세척하여 황색 고체로서 0.3 g (41%)의 중간체 50.2를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00206
중간체 50.3: N, N' -(2,2'-(피페라진-1,4- 디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (4-(벤 질옥시 ) 벤젠설폰아미드 ): 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 중간체 50.2 (500 ㎎, 2.91 mmol, 1.00 equiv)에 트리에틸아민 (1.46 g, 0.01 mmol, 2.00 equiv) 및 4-(벤질옥시)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (2.0 g, 0.01 mmol, 2.40 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 3x10 ㎖의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음에 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 0.9 g (47%)의 중간체 50.3을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00207
중간체 50.4: N, N' -(2,2'-(피페라진-1,4- 디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (4-하이드록시벤젠설폰아미드): N,N-디메틸포름아미드 (500 ㎖) 및 메탄올 (100 ㎖) 중의 중간체 50.3 (3 g, 4.52 mmol, 1.00 equiv)에 탄소상 팔라듐 (1 g)을 첨가하고, 현탁액을 수소 가스 하에서 실온으로 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 회색 고체로서 1.5 g (69%)의 중간체 50.4를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00208
중간체 50.5: N, N' -(2,2'-(피페라진-1,4- 디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ((E)-에틸 3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴레이트 ): N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중의 중간체 50.4 (1 g, 2.06 mmol, 1.00 equiv)에 Cs2CO3 (1.45 g, 4.45 mmol, 2.16 equiv)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 (E)-에틸 2-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴레이트 (중간체 41.1) (1.1 g, 4.51 mmol, 2.19 equiv)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 반응액을 실온에서 0.5 시간 동안, 및 다음에는 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용한 다음에 디클로로메탄:메탄올 (100:1)로 용출시켜 황색 고체로서 390 ㎎ (20%)의 중간체 50.5를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00209
중간체 50.6: N, N' -(2,2'-(피페라진-1,4- 디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 ))디-((E)-3-(3,5-디플루오로-4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴산 ): 1:1 메탄올/테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 중간체 50.5 (170 ㎎, 0.16 mmol, 1.00 equiv, 90%)에 수산화리튬 (4 equiv, 30 ㎎)을 첨가하고, 반응액을 27℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 수성 염산 (6 mol/L)에 의해서 1~2로 조정하고, 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2x5 ㎖)로 세척한 다음에 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 150 ㎎ (94%)의 중간체 50.6을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00210
화합물 50: N, N' -(2,2'-(피페라진-1,4- 디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 ))디-((E)-N-(디 아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 ): 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 중의 중간체 50.6 (100 ㎎, 0.09 mmol, 1.00 equiv, 80%)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (CDI; 58 ㎎, 0.36 mmol, 4.00 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 구아니딘 (메탄올 중의 2 M, 10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 30℃에서 추가로 14 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 그 후, 조생성물 (230 ㎎) 역상 (C18) 정제용-HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 16 ㎎ (17%)의 표제 화합물의 포르메이트염을수득하였다. 1H-NMR (300MHz,CD3OD, ppm): 7.89-7.92(4H, d, J=8.7Hz), 7.50(2H, s), 7.34-7.36(4H, d, J=8.7Hz), 7.16-7.19(4H, d, J=8.7Hz), 2.88-3.16(16H, m), 2.20(6H, s); MS (ES, m/z): 959 [M+H]+.
실시예 51
(E)-4-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 페닐포스폰산
Figure 112011059052603-pct00211
중간체 51.1: (E)-3-(3,5- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )-2- 메틸아크릴산 : 메탄올 (20 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(3,5-디플루오로-4-페녹시페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 41.2) (900 ㎎, 2.83 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 메탄올성 2 M LiOH (50 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 용액의 pH 값을 수성 HCl (6 mol/L)에 의해서 5-6으로 조정하고, 혼합물을 3x20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 2x10 ㎖의 염화나트륨 (포화)으로 세척한 다음에 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용액을 농축시켜 백색 고체로서 0.7 g (85%)의 중간체 51.1을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00212
중간체 51.2: (E)-3-(4-(4-( 클로로설포닐 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴산 : 0-5℃에서 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 중간체 51.1 (1 g, 3.14 mmol, 1.00 equiv)에 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 설푸로클로리드산 (8.5 g, 73.28 mmol, 23.00 equiv)의 용액을 적가하였다. 반응액을 오일욕 중의 25℃에서 밤새 교반한 다음에, 200 ㎖의 물/얼음을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 4x50 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 황색 고체로서 1.1 g (90%)의 중간체 51.2를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00213
중간체 51.3: (E)-3-(4-(4-(N-(4-( 디에톡시포스포릴 ) 페닐 ) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5-디 플루오로 페닐)-2- 메틸아크릴산: 피리딘 (3 ㎖) 중의 디에틸 4-아미노페닐포스포네이트 (중간체 2.2) (150 ㎎, 0.66 mmol, 1.00 equiv)에 중간체 51.2 (300 ㎎, 0.77 mmol, 1.22 equiv)를 몇 개의 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 3 시간 동안 교반한 다음에 농축시키고, 용액의 pH 값을 수성 HCl (1 mol/L)에 의해서 3으로 조정하고, 생성된 혼합물을 3x30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄:메탄올 (50:1)로 용출시켜 황색이 도는 고체로서 100 ㎎ (26%)의 중간체 51.3을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00214
중간체 51.4: (E)- 디에틸 4-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 페닐포스포네이트 : 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 중의 중간체 51.3 (150 ㎎, 0.26 mmol, 1.00 equiv)에 CDI (120 ㎎, 0.74 mmol, 1.40 equiv)를 첨가하고, 반응액을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 구아니딘 (DMF 중의 1 M; 0.8 ㎖)을 첨가하고, 반응액을 30℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 역상 (C18) Prep-HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 40 ㎎ (25%)의 중간체 51.4를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00215
화합물 51: (E)-4-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1-에닐)-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 페닐포스폰산 : 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 중의 중간체 51.4 (40 ㎎, 0.06 mmol, 1.00 equiv)에 브로모트리메틸실란 (15 ㎎, 0.09 mmol, 1.37 equiv)을 교반하면서 적가하고, 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (2 ㎖)로 희석한 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 이 조작을 4 회 반복하였다. 조생성물 (75 ㎎)을 역상 (C18) Prep-HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 12.5 ㎎의 표제 화합물의 포르메이트염을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): 10.54(s, 1H), 7.82-7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52-7.40(m, 5H), 7.18-7.10(m, 4H), 2.08(s, 3H); 31P-NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 11.29; MS (ES, m/z): 567 [M+H]+.
실시예 52
(E)-4-((4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 메틸 ) 벤질포스폰산
Figure 112011059052603-pct00216
중간체 52.1: 디에틸 4-((4-( 벤질옥시 ) 페닐설폰아미도 ) 메틸 )벤질- 포스포네이트 : 디클로로메탄 (10 ㎖), 트리에틸아민 (47 ㎎, 0.47 mmol, 2.00 equiv) 중의 4-디에틸 4-(아미노메틸)벤질포스포네이트 (중간체 6.1) (60 ㎎, 0.23 mmol, 1.00 equiv)에 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (72 ㎎, 0.26 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼에 적용한 다음에, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용출시켰다. 분리된 생성물을 2x50 ㎖의 n-헥산으로 세척하여 백색 고체로서 50 ㎎ (43%)의 중간체 52.1을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00217
중간체 52.2: 디에틸 4-((4- 하이드록시페닐설폰아미도 ) 메틸 )벤질- 포스포네이트: N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 메탄올 (20 ㎖) 중의 중간체 52.1 (1.2 g, 2.39 mmol, 1.00 equiv)에 탄소상 팔라듐 (0.9 g)을 첨가하고, 현탁액을 수소 대기 하에 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 1 g (91%)의 중간체 52.2를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00218
중간체 52.3: (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(4-(( 디에톡시포스포릴 ) 메틸 )벤질) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴레이트 : N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 중간체 52.2 (100 ㎎, 0.24 mmol, 1.00 equiv)에 Cs2CO3 (160 ㎎, 0.49 mmol, 2.10 equiv)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 (E)-에틸 2-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴레이트 (중간체 41.1) (60 ㎎, 0.25 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 첨가하고, 반응액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올 (200:1)로 용출시켜 황색 오일로서 50 ㎎ (23%)의 중간체 52.3을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00219
중간체 52.4: (E)-3-(4-(4-(N-(4-(( 디에톡시포스포릴 ) 메틸 )벤질) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴산 : 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 중의 중간체 52.3 (700 ㎎, 1.10 mmol, 1.00 equiv)에 LiOH (700 ㎎, 29.17 mmol, 30.00 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 용액의 pH 값을 수성 HCl (2 mol/L)에 의해서 4-5로 조정하고, 혼합물을 2x150 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용한 다음에 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1-2:1)로 용출시켜 백색 고체로서 250 ㎎ (35%)의 중간체 52.4를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00220
화합물 52: (E)-4-((4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1-에닐)-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 메틸 ) 벤질포스폰산 : 화합물 52는 정제용 HPLC가 필요하지 않은 것을 제외하고는 실시예 51에 기술된 방법을 사용하여 중간체 52.4로부터 제조하여 84 ㎎ (89%)의 백색 고체를 수득하였다; 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.83-7.80(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.38-7.36(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23-7.20(m, 2H), 7.17-7.09(m, 4H), 4.06(s, 2H), 3.11(s, 1H), 3.04(s, 1H), 2.23-2.23(s, 3H). MS (ES, m/z): 595 [M+H]+.
실시예 53
(E)-4-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 벤질포스폰산
Figure 112011059052603-pct00221
화합물 53: (E)-4-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1-에닐)-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 벤질포스폰산 : 화합물 53은 최종 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하는 것을 제외하고는 실시예 52에 기술된 방법을 사용하여 디에틸 4-아미노벤질포스포네이트 (중간체 3.2)로부터 제조되었다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): 7.77-7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 7.33-7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 7.21-7.19(m, 2H), 7.06-7.11(m, 4H), 3.04-2.97(d, J=21.6Hz, 2H), 2.19(s, 3H); 31P-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): 22.49. MS (ES, m/z):581 [M+H]+.
실시예 54
(E)-3-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 프로필포스폰산
Figure 112011059052603-pct00222
화합물 54: (E)-3-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1-에닐)-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 프로필포스폰산 : 화합물 54는 실시예 51에 기술된 방법을 사용하여 디에틸 3-아미노프로필포스포네이트 (중간체 4.1)로부터 제조되었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 7.81-7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.42-7.39(d, J=9.3Hz, 2H), 7.22-7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 2.75-2.77(q, 2H), 2.10(s, 3H), 1.59-1.42(m, 4H). MS (ES, m/z): 533 [M+H]+.
실시예 55
(E)-2-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 에틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00223
화합물 55: (E)-2-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1-에닐)-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 에틸포스폰산 : 화합물 55는 정제용 HPLC에 의한 최종 생성물의 정제가 필요하지 않은 것을 제외하고는 실시예 51에 기술된 방법을 사용하여 디에틸 2-아미노에틸포스포네이트 (중간체 1.9)로부터 제조되었다; 1H-NMR(400MHz, DMSO, ppm): 11.02(s, 1H), 8.28(s, 4H), 7.79-7.82(d, J=9.2Hz, 2H), 7.62-7.65(t, 1H), 7.54-7.49(m, 3H), 7.26-7.24(d, J=8.8Hz, 2H), 3.42-3.58(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.73-1.65(m, 2H); 31P-NMR (400MHz, DMSO, ppm): 21.36. MS (ES, m/z): 519 [M+H]+.
실시예 56
(E)-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 메틸포스폰산
Figure 112011059052603-pct00224
화합물 56: (E)-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 메틸포스폰산 : 화합물 56은 CH3CN:물 (10:100)을 사용하는 플래쉬-Prep-HPLC에 의한 최종 생성물의 정제를 제외하고는 실시예 51에 기술된 방법을 사용하여 디에틸 아미노메틸포스포네이트 (중간체 5.3)로부터 제조되었다. 1H -NMR(300MHz, DMSO, ppm): δ 7.84-7.81(d, J=8.1Hz, 2H ), 7.57(s, 1H), 7.45-7.42(d, J=9.3Hz, 3H ), 7.18-7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 3.04-3.01(m, 2H), 2.08(s, 3H). MS (ES, m/z): 505 [M+H]+.
실시예 57
(E)-2-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 )-N-( 포스포노메틸 ) 페닐설폰아미도 )아세트산
Figure 112011059052603-pct00225
화합물 57: (E)-2-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1-에닐)-2,6- 디플루오로페녹시 )-N-( 포스포노메틸 ) 페닐설폰아미도 )아세트산: 화합물 57은 실시예 51에 기술된 방법을 사용하여 에틸 2-((디에톡시포스포릴)메틸아미노)아세테이트 (중간체 8.2)로부터 제조되었다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.33(s, 4H), 7.84-7.81(d, J=8.1Hz, 2H), 7.52-7.50(d, J=7.8Hz, 2H), 7.19-7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 2.14(s, 3H); MS (ES, m/z): 563 [M+H]+.
실시예 58
(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4-(N-(2- 메톡시에틸카바모일 ) 설파모일 ) 페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00226
중간체 58.1: (E)-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴산 : (E)-3-(4-(4-(클로로설포닐)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴산 (중간체 51.2)을 아민으로서 수성 암모니아에 의해, 실시예 58에 개략적으로 기술된 방법을 사용하여 중간체 58.1로 전환시켰다. 표제 화합물은 황색 고체로 수득되었다.
Figure 112011059052603-pct00227
중간체 58.2: (E)- 메틸 3-(3,5- 디플루오로 -4-(4- 설파모일페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴레이트 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (60 ㎖) 중의 중간체 58.1 (2 g, 5.42 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 티오닐 클로라이드 (2.5 g, 21.19 mmol, 4.00 equiv)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH 값을 암모니아 (2 mol/L)에 의해서 7로 조정하였다. 생성된 용액을 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (30:1-1:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 2.1 g (97%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00228
중간체 58.3: (E)- 메틸 3-(4-(4-(N-( 에톡시카보닐 ) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴레이트 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 아세톤 (20 ㎖) 중의 중간체 58.2 (280 ㎎, 0.73 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 탄산칼륨 (200 ㎎, 1.45 mmol, 2.00 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 클로로포르메이트 (90 ㎎, 0.83 mmol, 1.20 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH 값을 염화수소 (1 mol/L)를 사용하여 2-3으로 조정하였다. 생성된 용액을 2x50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 300 ㎎ (72%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00229
중간체 58.4: (E)- 메틸 3-(3,5- 디플루오로 -4-(4-(N-(2- 메톡시에틸카바모일 )-설파모일) 페녹시 )에틸)-2- 메틸아크릴레이트 : 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 톨루엔 (20 ㎖), 2-메톡시에탄아민 (100 ㎎, 1.33 mmol, 1.10 equiv) 중의 중간체 58.3 (300 ㎎, 0.66 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 0.3 g (92%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00230
화합물 58: (E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4-(N-(2- 메톡시에틸카바모일 ) 설파모일 ) 페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 : 중간체 58.4를 실시예 52에 기술된 방법을 사용하여 화합물 58로 전환시켰다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 10.62(s, 1H), 8.33(s, 3H), 7.94-7.91(d, J=8.7Hz, 2H), 7.55-7.52(d, J=9Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.26-7.22(d, J=9Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 3.37-3.27(m, 2H), 3.21(s, 3H), 3.15-3.12(m, 2H), 2.16(s, 3H). MS (ES, m/z): 512 [M+H]+.
실시예 59
(E)-2-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 석신산
Figure 112011059052603-pct00231
중간체 59.1: (E)-디- tert -부틸 2-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3-옥 소프로 프-1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 석시네이트 : 중간체 59.1은 실시예 51에 기술된 방법을 사용하여 디-tert-부틸 2-아미노석시네이트로부터 제조되었다.
Figure 112011059052603-pct00232
화합물 59: (E)-2-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1-에닐)-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 석신산 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 중의 중간체 59.1 (100 ㎎, 0.16 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 담황색 고체로서 63.6 ㎎ (64%)의 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 8.26(s, 4H), 7.82-7.79(d, J=8.7Hz, 2H), 7.49-7.45(m, 3H), 7.19-7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 4.00-3.96(m, 1H), 2.65-2.60(m, 1H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.13(s, 3H). MS (ES, m/z): 527 [M+H]+.
실시예 60
4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-카복스이 미드아미드
Figure 112011059052603-pct00233
중간체 60.1: tert -부틸 4-(3- 브로모페닐 )피페라진-1- 카복실레이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMSO (50 ㎖) 중의 요오드화구리(I) (1.0 g, 5.26 mmol, 0.20 equiv), L-프롤린 (930 ㎎, 8.09 mmol, 0.30 equiv)을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (5 g, 26.88 mmol, 1.00 equiv), 1,3-디브로모벤젠 (9.5 g, 40.25 mmol, 1.50 equiv), 탄산칼륨 (7.4 g, 53.62 mmol, 1.99 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응액을 100 ㎖의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 용액을 2x100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:6)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 2.9 g의 tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00234
중간체 60.2: 3-(4-( tert - 부톡시카보닐 )피페라진-1-일) 페닐보론산 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 톨루엔/테트라하이드로푸란=1:1 (40 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카복실레이트 (3.8 g, 11.14 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 n-BuLi (4.9 ㎖, 2.5 M/L)를 -70℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 트리이소프로필 보레이트 (2.5 g, 13.30 mmol, 1.19 equiv)를 -70℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가온한 다음에, 반응액을 13 ㎖의 포화 염화암모늄 및 3.4 ㎖의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 인산 (85 wt%, 1.5 g, 1.2 equiv)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 20 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 생성물을 80 ㎖의 헵탄을 첨가함으로써 침전시켰다. 고체를 20 ㎖의 헵탄으로 세척하고, 여과에 의해 수거하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 2.9 g (85%)의 3-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)페닐보론산을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00235
중간체 60.3: 6- 클로로퀴나졸린 -2,4(1H,3H)- 디온 : 500-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 물 (100 ㎖), 아세트산 (8 g, 133.33 mmol, 2.24 equiv) 중의 2-아미노-5-클로로벤조산 (10 g, 58.48 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 NaOCN (8.2 g, 126.15 mmol, 2.13 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 수산화나트륨 (86 g, 2.15 mol, 37.00 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 염화수소 (12 mol/L)에 의해서 7로 조정하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 5 g (44%)의 6-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00236
중간체 60.4: 2,4,6- 트리클로로퀴나졸린 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 1,4-디옥산 (20 ㎖), 포스포릴 트리클로라이드 (17 g, 111.84 mmol, 10.00 equiv) 중의 6-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2.2 g, 11.22 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 그 후, 반응액을 200 ㎖의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 용액을 3x200 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 1.8 g (69%)의 2,4,6-트리클로로퀴나졸린을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00237
중간체 60.5: tert -부틸 4-(3-(2,6- 디클로로퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-카복실레이트: 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중의 3-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)페닐보론산 (중간체 60.2) (960 ㎎, 3.14 mmol, 1.00 equiv), 2,4,6-트리클로로퀴나졸린 (800 ㎎, 3.43 mmol, 1.09 equiv), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (130 ㎎, 0.16 mmol, 0.05 equiv), 탄산칼륨 (860 ㎎, 6.23 mmol, 1.99 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 50 ㎖의 포화 염수를 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 용액을 2x30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:6)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 0.45 g (31%)의 tert-부틸 4-(3-(2,6-디클로로퀴나졸린-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00238
중간체 60.6: 2,6- 디클로로 -4-(3-(피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 : 중간체 60.5 (100 ㎎, 0.22 mmol, 1.00 equiv)에 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (124 ㎎, 1.09 mmol, 5.00 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 70 ㎎의 중간체 60.6을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00239
중간체 60.7: tert -부틸 (4-(3-(2,6- 디클로로퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일) 메탄디일리덴디카바메이트 : 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 중간체 60.6 (70 ㎎, 0.15 mmol, 1.00 equiv)에 N-tert-부톡시카보닐-N'-tert-부톡시카보닐-N''-트리플루오로메탄설포닐구아니딘 (91 ㎎, 0.23 mmol, 1.57 equiv) 및 트리에틸아민 (38 ㎎, 0.38 mmol, 2.54 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:8)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 황색 고체로서 70 ㎎ (77%)의 중간체 60.7을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00240
중간체 60.8: tert -부틸 (4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일) 메탄디일리덴디카바메이트 : NMP (1.5 ㎖) 중의 중간체 60.7 (70 ㎎, 0.12 mmol, 1.00 equiv)에 구아니딘 (0.24 ㎖, 2.00 equiv, 1 mol/L) 및 1,4-디아자-비사이클로[2.2.2]옥탄 (26 ㎎, 0.23 mmol, 1.99 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 20 ㎖의 물을 첨가함으로써 퀀칭하고, 생성된 용액을 2x20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올 (5:1)로 용출시켜 황색 고체로서 30 ㎎ (41%)의 중간체 60.8을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00241
화합물 60: 4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1- 카복스이미드아미드 : 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 중간체 60.8 (30 ㎎, 0.05 mmol, 1.00 equiv)에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.2 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 30℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 회백색 고체로서 20 ㎎ (75%)의 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): 7.97-8.08 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 3.71 (d, J=4.8 Hz, 4H), 3.44 (d, J=4.8 Hz, 4H). MS (ES, m/z): 424.0 [M+H]+.
실시예 61
2-(4-(4-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일)아세트산
Figure 112011059052603-pct00242
중간체 61.1: 2,6- 디클로로 -4-(4-(피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 하이드로클로라이드 : 실시예 60에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 1,3-디브로모벤젠을 1,4-디브로모벤젠으로 치환시켜 2,6-디클로로-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴나졸린 하이드로클로라이드를 적색 고체로 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00243
중간체 61.2: 메틸 2-(4-(4-(2,6- 디클로로퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일)아세테이트: N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 메틸 2-브로모아세테이트 (116 ㎎, 0.76 mmol, 3.00 equiv)에 탄산칼륨 (140 ㎎, 1.01 mmol, 4.00 equiv)을 첨가하고, 이어서 중간체 61.1 (100 ㎎, 0.25 mmol, 1.00 equiv)을 조금씩 나누어 첨가하고, 반응액을 30℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용출시켜 황색 고체로서 60 ㎎ (55%)의 중간체 61.2를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00244
중간체 61.3: 메틸 2-(4-(4-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일)아세테이트: NMP (5 ㎖) 중의 중간체 61.2 (60 ㎎, 0.14 mmol, 1.00 equiv)에 1,4-디아자-비사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO; 15 ㎎, 0.13 mmol, 1.00 equiv), 구아니딘 (NMP 중의 1 M 용액 0.3 ㎖, 2.00 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 10 ㎖의 물로 희석하고, 4x10 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올 (50:1-20:1)로 용출시켜 황색 고체로서 30 ㎎ (47%)의 중간체 61.3을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00245
화합물 61: 2-(4-(4-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일)아세트산: 메탄올 (5 ㎖) 중의 중간체 61.3 (20 ㎎, 0.04 mmol, 1.00 equiv)에 물 (1 ㎖) 중의 LiOH (32 ㎎, 1.33 mmol, 30.00 equiv)의 용액을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, pH 값을 수성 HCl (1 mol/L)에 의해서 6으로 조정하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여 황색 고체로서 15.6 ㎎ (80%)의 화합물 61을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO ppm): 8.07-8.06(t, 1H), 7.96-7.93(t, 2H), 7.72-7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.22-7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 3.58-3.54(m, 4H), 3.43-3.36(m, 6H). MS (ES, m/z): 440 [M+H]+.
실시예 62
2-(4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일)아세트산
Figure 112011059052603-pct00246
화합물 62: 2-(4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일)아세트산: 화합물 62는 실시예 61에 기술된 방법을 사용하여 중간체 60.6으로부터 제조되었다. 1H-NMR (300 HHz, DMSO-d6, ppm): 7.80-7.86 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 1H), 3.13 (brs, 4H), 2.71 (brs, 4H). MS (ES, m/z): 440 [M+H]+.
실시예 63
2-(6- 클로로 -4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6- 펜타하이드록시헥사노일 )피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)구아니딘
Figure 112011059052603-pct00247
중간체 63.1: (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6- 펜타아세톡시헥사노산 : 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 ZnCl2 (0.5 g, 0.50 equiv), 무수 아세트산 (5 ㎖)을 배치하였다. 여기에 -5℃에서 나트륨 (2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥사노에이트 (1.6 g, 6.97 mmol, 1.00 equiv, 95%)를 첨가하였다. 무수 HCl을 0℃에서 0.5 시간에 걸쳐서 도입시켰다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 반응액을 8 g의 얼음을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 ㎖의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 액체로서 1.0 g (35%)의 (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타아세톡시헥사노산을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00248
중간체 63.2: (2R,3R,4S,5R)-6- 클로로 -6- 옥소헥산 -1,2,3,4,5-펜타일 펜타아세테이트: 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 CCl4 (30 ㎖) 중의 (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타아세톡시헥사노산 (중간체 63.1) (610 ㎎, 1.35 mmol, 1.00 equiv, 90%)의 용액을 배치하였다. 이어서 옥살릴 디클로라이드 (3 ㎖)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중에서 3 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 0.62 g (조물질)의 중간체 63.2를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00249
중간체 63.3: 2-(6- 클로로 -4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6- 펜타하이드록시헥사노일 )피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)구아니딘 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 : 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 중간체 60.6 (150 ㎎, 0.32 mmol, 1.00 equiv)에 트리에틸아민 (96 ㎎, 0.95 mmol, 2.99 equiv)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 중간체 63.2 (407 ㎎, 0.96 mmol, 3.02 equiv)를 적가하고, 반응액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼에 적용한 다음에 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용출시켜 황색 고체로서 150 ㎎ (62%)의 중간체 63.3을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00250
중간체 63.4: (2R,3R,4S,5R)-6-(4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 )-퀴나졸린-4-일) 페닐 )피페라진-1-일)-6- 옥소헥산 -1,2,3,4,5- 펜타닐 펜타아세테이트: NMP (5 ㎖) 중의 중간체 63.3 (150 ㎎, 0.20 mmol, 1.00 equiv)에 구아니딘 (NMP 중의 1 mol/L 용액 0.8 ㎖; 4.0 equiv) 및 1,4-디아자-비사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO; 44.8 ㎎, 0.40 mmol, 2.00 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 30℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 10 ㎖의 물을 첨가함으로써 퀀칭한 다음에, 2x10 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 적용한 다음에 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출시켜 황색 고체로서 30 ㎎ (19%)의 중간체 63.4를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00251
화합물 63: 2-(6- 클로로 -4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6- 펜타하이드록시헥사노일 )피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)구아니딘: 메탄올 (5 ㎖) 중의 중간체 63.4 (25 ㎎, 0.03 mmol, 1.00 equiv)에 물 (0.2 ㎖) 중의 LiOH (3.9 ㎎, 0.16 mmol, 5.03 equiv)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 수성 HCl (5%)을 사용하여 7로 조정하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시킨 다음에 Prep-HPLC에 의해서 정제하여 황색 고체로서 10 ㎎ (45%)의 화합물 63의 TFA 염을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 560.0 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): 7.96-8.09 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 3H), 4.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 3.62-3.89 (m, 8H). MS (ES, m/z): 560.0 [M+H]+.
실시예 64
3-(4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일)프 로파노산
Figure 112011059052603-pct00252
중간체 64.1: 메틸 3-(4-(3-(2,6- 디클로로퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일) 프로파노에이트 : 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 중간체 60.6 (200 ㎎, 0.51 mmol, 1.00 equiv)에 메틸 아크릴레이트 (253 ㎎, 2.94 mmol, 5.81 equiv) 및 트리에틸아민 (253 ㎎, 2.50 mmol, 4.95 equiv)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼에 적용한 다음에 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용출시켜 황색 고체로서 100 ㎎ (44%)의 중간체 64.1을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00253
화합물 64: 3-(4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일) 프로파노산 : 화합물 64는 실시예 61에 기술된 방법을 사용하여 중간체 64.1로 제조되어 황색 고체로서 25 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.89-7.92 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 3.25 (brs, 4H), 2.63-2.74 (m, 6H), 2.31-2.35 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 454.0 [M+H]+.
실시예 65
1-(4-(3-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일) 페닐 )-6- 클로로퀴나졸린 -2-일)구아니딘
Figure 112011059052603-pct00254
화합물 65: 1-(4-(3-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일) 페닐 )-6- 클로로퀴나졸린 -2-일)구아니딘: 표제 화합물의 하이드로클로라이드염은 중간체 60.6 및 tert-부틸 3-브로모프로필카바메이트를 출발물질로 하여 실시예 61에 개략적으로 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. MS (ES, m/z): 439 [M+H]+.
실시예 66
4-(4-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1- 카복스이미드아미드
Figure 112011059052603-pct00255
화합물 66: 4-(4-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1- 카복스이미드아미드 : 화합물 66의 TFA 염은 실시예 60에 기술된 방법을 사용하여 중간체 61.1로부터 제조되었다. MS (ES, m/z): 424 [M+H]+.
실시예 67
2-(4-(3-(4-(3- 구아니디노프로필 )피페라진-1-일) 페닐 )-6- 클로로퀴나졸린 -2-일)구아니딘
Figure 112011059052603-pct00256
화합물 67: 2-(4-(3-(4-(3- 구아니디노프로필 )피페라진-1-일) 페닐 )-6- 클로로퀴나졸린 -2-일)구아니딘: 화합물 67의 하이드로클로라이드염은 실시예 60에 개략적으로 기술된 방법을 사용하여 화합물 65로부터 제조되었다. MS (ES, m/z): 481 [M+H]+.
실시예 68
2-(6- 클로로 -4-(3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)구아니딘
Figure 112011059052603-pct00257
화합물 68: 2-(6- 클로로 -4-(3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)구아니딘: 화합물 68의 TFA 염은 실시예 61에 개략적으로 기술된 방법을 사용하여 화합물 60.6 및 에틸렌 옥사이드로부터 제조되었다. MS (ES, m/z): 426 [M+H]+.
실시예 69
2-(6- 클로로 -4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)구아니딘
Figure 112011059052603-pct00258
화합물 69: 2-(6- 클로로 -4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)구아니딘: 화합물 69의 TFA 염은 실시예 68에 기술된 방법을 사용하여 중간체 61.1로부터 제조되었다. MS (ES, m/z): 426 [M+H]+.
실시예 70
4-(4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일) 부타노산 2,2,2- 트리플루오로아세트산염
Figure 112011059052603-pct00259
화합물 70: 4-(4-(3-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일) 부타노산 : 화합물 70은 실시예 61에 기술된 방법을 사용하여 중간체 60.6 및 메틸 4-브로모부타노에이트로부터 제조되었다. 메탄올:물 (0~0.04)을 사용하여 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 11.33(s, 1H), 8.09-8.19(m, 2H), 7.96-7.96(s, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.25-7.37(m, 3H), 4.0(s, 4H), 3.16(s, 6H), 2.34-2.39(m, 2H), 1.92(s, 2H); MS (ES, m/z): 468 [M+H].
실시예 71-104
실시예 71-104는 실시예 1-70에 기술된 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 71-104에 대한 특정화 데이터 (질량 스펙트럼)는 표 3에 제시된다.
실시예 71
(E)-3-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 )프로판-1- 설폰산
Figure 112011059052603-pct00260
실시예 72
2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-N-( 포스포노메틸 ) 페닐설폰아미도 )아세트산
Figure 112011059052603-pct00261
실시예 73
4-(4-(4-(6- 클로로 -2-( 디아미노메틸렌아미노 ) 퀴나졸린 -4-일) 페닐 )피페라진-1-일) 부타노산
Figure 112011059052603-pct00262
실시예 74
(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(4-(4-(N-( 에틸카바모일 ) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00263
실시예 75
(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(4-(4-(N-(2-(디메틸아미노) 에틸카바모일 ) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00264
실시예 76
4-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 페닐포스폰산
Figure 112011059052603-pct00265
실시예 77
(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4-(N- 메틸 -N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜 타하이 드록시헥실) 설파모일 ) 페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00266
실시예 78
3-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )프로판-1- 설폰산
Figure 112011059052603-pct00267
실시예 79
2-(4-(4-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일) 페닐 )-6- 클로로퀴나졸린 -2-일)구아니딘
Figure 112011059052603-pct00268
실시예 80
3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(하 이드록시 메틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 벤젠설폰 아미드
Figure 112011059052603-pct00269
실시예 81
N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'- 옥시비스(메틸렌)비스 (1H-1,2,3- 트리아졸 -4,1-디일)) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00270
실시예 82
N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00271
실시예 83
1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)페닐설폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4,5- 디카복실산
Figure 112011059052603-pct00272
실시예 84
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-N-( 디아미노메틸렌 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00273
실시예 85
2-(4-(4-(4-(2- 아미노에틸 )피페라진-1-일) 페닐 )-6- 클로로퀴나졸린 -2-일)구아니딘
Figure 112011059052603-pct00274
실시예 86
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸카바모일 ) 설파모일 )페녹시)-3,5- 디플루오로페닐 )-N-( 디아미노메틸렌 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00275
실시예 87
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00276
실시예 88
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00277
실시예 89
1-(4-(4-(4-(3- 구아니디노프로필 )피페라진-1-일) 페닐 )-6- 클로로퀴나졸린 -2-일)구아 니딘
Figure 112011059052603-pct00278
실시예 90
(E)-2-(4-(2-(4-(4-(3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6-디플루오로페녹시) 페닐설폰아미도 )에틸)피페라진-1-일)아세트산
Figure 112011059052603-pct00279
실시예 91
N-(1-아미노-1- 이미노 -5,8,11- 트리옥사 -2- 아자트리데칸 -13-일)-3-(6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00280
실시예 92
N-(1-아미노-1- 이미노 -5,8,11- 트리옥사 -2- 아자트리데칸 -13-일)-4-(6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00281
실시예 93
(E)-1-(3-(3,5- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )-2- 메틸알릴 )구아니딘
Figure 112011059052603-pct00282
중간체 93.1: (E)-3-(3,5- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )-2- 메틸프로프 -2-엔-1-올: -78℃에서 N2 하에 무수 DCM (25 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(3,5-디플루오로-4-페녹시페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 41.2) (800 ㎎, 2.51 mmol)의 용액에 DIBAL-H의 용액 (8.79 ㎖, DCM 중의 1 M)을 몇 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응액을 2 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 25 ㎖의 로쉘염 (Rochelle's Salt) 용액 (물 중의 10% w/v)으로 퀀칭하고, 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (20 ㎖)로 희석하고, DCM (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 칼럼 (헥산 중의 50% EtOAc) 상에 적용하여 황색 오일로서 566 ㎎의 표제 화합물 (82%)을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00283
중간체 93.2: (E)-2-(3-(3,5- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )-2- 메틸알릴 ) 이소인돌린 -1,3- 디온 : N2 하에서 무수 톨루엔 (7.45 ㎖) 중의 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-페녹시페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올 (중간체 93.1) (410 ㎎, 1.49mmol)의 용액에 PPh3 및 프탈이미드를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카복실레이트 (DEAD, 0.748 ㎖)를 몇 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)로 희석한 후에, 유기층을 물 (2x30 ㎖), 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 (헥산 중의 15% EtOAc)에 적용하여 오일로서 385 ㎎의 표제 화합물을 (63%)을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00284
중간체 93.3: (E)-3-(3,5- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )-2- 메틸프로프 -2-엔-1-아민: 메탄올 (1 ㎖) 중의 (E)-2-(3-(3,5-디플루오로-4-페녹시페닐)-2-메틸알릴)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 93.2, 100 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (25 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 백색 고체를 DCM과 함께 여과하고, 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 DCM에 도입시키고, 여과하였다. 이것을 추가의 침전이 형성되지 않을 때까지 반복하여 황색 오일로서 49.5 ㎎의 표제 화합물 (71%)을 제공하고, 그 중의 10 ㎎ 부분을 1 N HCl로 희석하고 동결건조시켜 HCl 염으로서 7.8 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.25 (s, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.96 (s, 3H). MS (m/z): 258.96 (M-NH2).
Figure 112011059052603-pct00285
중간체 93.4: (E)-4-(4-(3-아미노-2- 메틸프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸) 벤젠설폰아미드 : DCM (0.364 ㎖, 1 M) 중의 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-페녹시페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-아민 (중간체 93.3, 100 ㎎, 0.364 mmol)의 용액에 클로로설폰산 (2.91 mmol, 194.3 ㎕)을 4 부분으로 나누어 매 20 분마다 적가하였다. 반응액을 추가로 20 분 동안 교반한 다음에 0℃에서 DCM (12 ㎖) 중의 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (3.78 ㎖) 내에서 퀀칭하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 완료되면, 용매를 제거하고 잔류물을 1:1 아세토니트릴:물 용액 내에 도입시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 74.5 ㎎의 표제 화합물 (31%)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00286
화합물 93: (E)-4-(2,6- 디플루오로 -4-(3- 구아니디노 -2- 메틸프로프 -1- 에닐 ) 페녹시 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸) 벤젠설폰아미드 : N2 하에서 무수 THF (460 ㎕, 0.2M) 중의 (E)-4-(4-(3-아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-2,6-디플루오로페녹시)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드 (중간체 93.4, 39.3 ㎎, 0.092 mmol)의 용액에 TEA (0.276 mmol, 27.9 ㎎) 및 (1H-피라졸-1-일)메탄디아민 하이드로클로라이드 (0.102 mmol, 14.9 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 전환이 완료됨을 나타내었다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 1:1 ACN:물에 도입시키고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 16.9 ㎎의 표제 화합물 (26%)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD4OD): δ 7.87 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.91 (s, 3H). MS (m/z): 468.12 (M+H)+.
실시예 94
N-(2-(2-(2-(2-(4,5- 비스 ( 하이드록시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 ) 에톡시 )에톡시)에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00287
실시예 95
N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)페닐설폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드
Figure 112011059052603-pct00288
실시예 96
N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)페닐설폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드
Figure 112011059052603-pct00289
실시예 97
N1 , N31 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀 린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4,7,10,13,16,19,22,25,28- 노나옥사헨트리아콘탄 -1,31- 디아미드
Figure 112011059052603-pct00290
실시예 98
N1 , N31 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4,7,10,13,16,19,22,25,28- 노 나옥사헨트리아콘탄-1,31- 디아미드
Figure 112011059052603-pct00291
실시예 99
(E)-3-(4-(4-(N-(1-아미노-1- 이미노 -5,8,11- 트리옥사 -2- 아자트리데칸 -13-일) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-N-( 디아미노메틸렌 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00292
실시예 100
N, N' -(13-옥소-3,6,9,17,20,23- 헥사옥사 -12,14- 디아자펜타코산 -1,25- 디일 ) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00293
실시예 101
(E)-N-( 디아미노메틸렌 )-3-(3,5- 디플루오로 -4-(4-(N-(2-옥소-6,9,12- 트리옥사 -3- 아자테트라데칸 -14-일) 설파모일 ) 페녹시 ) 페닐 )-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00294
실시예 102
N1 , N31 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4,7,10,13,16,19,22,25,28- 노나옥사헨트리아콘탄 -1,31- 디아미드
Figure 112011059052603-pct00295
실시예 103
N, N' -(13-옥소-3,6,9,17,20,23- 헥사옥사 -12,14- 디아자펜타코산 -1,25- 디일 ) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00296
실시예 104
N1 , N4 -비스(20-(4-(4-((E)-3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6-디 플루오로페 녹시) 페닐설폰아미도 )-3,6,9,12,15,18- 헥사옥사아이코실 )-2,3-디 하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00297
실시예 화합물 71-104에 대한 분석 데이터
실시예 [M+H] +
71 533
72 523
73 468
74 482
75 525
76 527
77 589
78 493
79 439
80 628
81 1239.1
82 546.3
83 686
84 542
85 425
86 629
87 604 [M+2]/2
88 604 [M+2]/2
89 481
90 581
91 588
92 588
94 658
95 588
96 588
97 1571
98 1571
99 628
100 1117
101 628
102 1649
103 1117
104 1549
실시예 105
4-/3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)- 폴리에틸이미노 - 설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00298
실시예 105는 실시예 1-70에 기술된 방법에 따라 폴리에틸아민으로부터 제조되며, 여기에서 "x", "y", "n" 및 "m"은 설포닐클로라이드 및 폴리에틸아민의 화학량론에 의해서 결정된다.
실시예 106
이하에 설명되는 바와 같이, 실시예 1-70에 기술된 방법을 사용하여 다른 폴리머성 친핵체를 이용하여 다가 화합물을 제조한다:
다른 폴리머성 친핵체
Figure 112011059052603-pct00299
실시예 107
이하에 설명되는 바와 같이, 폴리머성 친핵체를 예를 들어, 실시예 68에 개략적으로 기술된 방법을 사용하여 친핵성 중간체와 함께 사용하여 다가 화합물을 제조한다.
Figure 112011059052603-pct00300
실시예 108-147
중간체 108.1 및 중간체 108.2와 다른 모노머의 공중합을 위한 일반적 방법
Figure 112011059052603-pct00301
중간체 108.1: N-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 아크릴아미드 : 중간체 108.1 (Int 108.1)은 실시예 1-70에 기술된 방법을 사용하여 중간체 30.7 및 아크릴산으로부터 제조되었다. MS (m/z): 361.1 (M+H).
중간체 108.2: N-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐아미노 )에틸) 아크릴아미드 : 중간체 108.2 (Int 108.2)는 실시예 1-70에 기술된 방법을 사용하여 중간체 30.7로부터 제조되었다. MS (m/z): 404.1 (M+H).
20-㎖ 바이알을 총 1 g의 중간체 108.1 또는 중간체 108.2 및 다른 모노머, 총 9 g의 이소프로판올/디메틸포름아미드 용매 혼합물, 및 20 ㎎의 아조비스이소부티로니트릴로 충전한다. 혼합물을 1 분 동안 탈기시키고, 질소 대기 하에서 밀봉한다. 각각의 예에 대한 화학량론은 표 1에 나타낸다. 반응 혼합물을 교반하면서 오일욕 중에서 70℃로 가열한다. 70℃에서 8 시간 후에, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시킨 다음에, 10 ㎖의 물을 첨가한다. 그 후, 용액을 2일 동안 DI 물에 대한 투석을 위해서 투석 백 (dialysis bag) (MWCO 1000)에 옮긴다. 생성된 용액을 동결건조시켜 코폴리머를 수득한다.
아크릴아미드-작용화된 NHE 억제제와 치환된 아크릴아미드 및 메타크릴레이트로부터 코폴리머를생성시키기 위해서 사용될 수 있는 조건의 예
실시예 모노머 (㎎) 용매 (g)
Int 108.1
또는
Int 108.2		 아크릴아미드 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트 부틸 아크릴레이트 아크릴산 IPA/DMF
108 10 990 0 0 0 0/9
109 50 950 0 0 0 0/9
110 100 900 0 0 0 0/9
111 250 750 0 0 0 0/9
112 500 500 0 0 0 0/9
113 10 990 0 0 0 2.25/6.75
114 50 950 0 0 0 2.25/6.75
115 100 900 0 0 0 2.25/6.75
116 250 750 0 0 0 2.25/6.75
117 500 500 0 0 0 2.25/6.75
118 10 990 0 0 0 4.5/4.5
119 50 950 0 0 0 4.5/4.5
120 100 900 0 0 0 4.5/4.5
121 250 750 0 0 0 4.5/4.5
122 500 500 0 0 0 4.5/4.5
123 10 990 0 0 0 6.75/2.25
124 50 950 0 0 0 6.75/2.25
125 100 900 0 0 0 6.75/2.25
126 250 750 0 0 0 6.75/2.25
127 500 500 0 0 0 6.75/2.25
128 10 990 0 0 0 9/0
129 50 950 0 0 0 9/0
130 100 900 0 0 0 9/0
131 250 750 0 0 0 9/0
132 500 500 0 0 0 9/0
133 10 0 990 0 0 6.75/2.25
134 50 0 950 0 0 6.75/2.25
135 100 0 900 0 0 6.75/2.25
136 250 0 750 0 0 6.75/2.25
137 500 0 500 0 0 6.75/2.25
138 100 775 0 25 0 6.75/2.25
139 100 750 0 50 0 6.75/2.25
140 100 700 0 100 0 6.75/2.25
141 100 650 0 150 0 6.75/2.25
142 100 600 0 200 0 6.75/2.25
143 100 800 0 0 10 6.75/2.25
144 100 800 0 0 25 6.75/2.25
145 100 800 0 0 50 6.75/2.25
146 100 800 0 0 100 6.75/2.25
147 100 800 0 0 150 6.75/2.25
실시예 148
2- 메틸 -아크릴산 3- 트리메틸실라닐 - 프로프 -2- 이닐 에스테르의 합성
Figure 112011059052603-pct00302
Et2O (10 ㎖) 중의 트리메틸실릴 프로핀-1-올 (1 g, 7.8 mmol) 및 Et3N (1.4 ㎖, 10 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, Et2O (5 ㎖) 중의 메타크릴로일 클로라이드 (0.9 ㎖, 9.3 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 다음에 밤새 주위온도로 가온한다. 침전된 모든 암모늄염은 여과에 의해서 제거할 수 있으며, 휘발성 성분은 감압 하에서 제거할 수 있다. 그 후, 조생성물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제한다.
실시예 149-154
폴리 N-(2- 하이드록시프로필 ) 메타크릴아미드 -코- 프로프 -2- 이닐 메타크릴레이트의 합성을 위한 일반적 방법
Figure 112011059052603-pct00303
N-(2- 하이드록시프로필 ) 메타크릴아미드와 3-( 트리메틸실릴 ) 프로프 -2- 이닐 메타크릴레이트의 공중합을 위한 일반적 방법
환류냉각기가 장치된 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크를 총 5 g의 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 및 3-(트리메틸실릴)프로프-2-이닐 메타크릴레이트, 45 g의 이소프로판올/디메틸포름아미드 용매 혼합물, 및 100 ㎎의 아조비스이소부티로니트릴로 충전한다. 혼합물을 1 분 동안 탈기시키고, 반응 중에 질소 대기 하에서 유지시킨다. 각각의 예에 대한 화학량론은 표 5에 나타낸다. 반응 혼합물을 교반하면서 오일욕 중에서 70℃로 가열하고, 8 시간 후에 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시킨 다음에 30 ㎖의 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 그 후, 생성된 용액을 250 ㎖의 Et2O 내에서 침전시킨다. 침전을 수거하고, 10 ㎖의 DMF에 재용해시키고, 다시 250 ㎖의 Et2O 내에서 침전시킨다. 생성된 침전을 진공 하에서 건조시켜 코폴리머를 수득한다.
트리메틸 실릴 그룹의 제거를 위한 일반적 방법
트리메틸 실릴 보호된 폴리머 (4 g), 아세트산 (알킨-트리메틸실릴 그룹에 대해서 1.5 equiv. mol/mol), 및 200 ㎖의 THF를 500 ㎖ 플라스크 내에서 혼합시킨다. 혼합물을 질소 대기 하에서 -20℃로 냉각시키고, 이어서 THF 중의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 (TBAFㆍ3H2O)의 0.20 M 용액 (알킨-트리메틸실릴 그룹에 대해서 1.5 equiv. mol/mol)을 5 분의 기간에 걸쳐서 첨가한다. 용액을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 다음에, 추가로 8 시간 동안 주위온도로 가온한다. 생성된 혼합물을 짧은 실리카 패드를 통해서 통과시킨 다음에 Et2O 중에서 침전시킨다. 생성된 침전을 진공 하에서 건조시켜 코폴리머를 수득한다.
폴리메타크릴레이트를 제조하기 위해서 사용될 수 있는 공중합 조건의 예
실시예 모노머 (g) 용매 (g)
N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드 3-(트리메틸실릴) 프로프-2-이닐 메타크릴레이트 IPA/DMF
149 2.5 2.5 0/45
150 2.5 2.5 11.25/33.75
151 2.5 2.5 22.5/22.5
152 2.5 2.5 33.75/11.25
153 2.5 2.5 45/0
실시예 154-167
[2+3] 폐환첨가반응에 의한 실시예 149-153의 후-변형을 위한 일반적 방법
Figure 112011059052603-pct00304
0.1 mmol의 알킨 부분을 함유하는 폴리머 154 (54 ㎎), 총 0.1 mmol의 아지도-화합물 (표 6에 나타내는 비에 상응하는 중간체 28.1, 13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸, N-(2-아지도에틸)-3-(디메틸아미노)프로판아미드 및 1-아지도데칸), 0.05 mmol의 디이소프로필에틸아민, 및 1 ㎖의 DMF를 주위온도에서 혼합시키고, 1 분 동안 탈기시킨다. 그 후, 질소 대기를 유지시키면서 요오드화구리 (10 ㎎, 0.01 mmol)를 혼합물에 첨가한다. 용액을 주위온도에서 3일 동안 교반한 다음에 짧은 중성 알루미나 패드를 통해서 통과시킨다. 생성된 용액을 10 ㎖의 DI 물로 희석하고, DI 물에 대해서 2일 동안 투석하고, 동결건조시켜 코폴리머를 수득한다.
폴리머성 알킨 및 다양한 비의 치환된 아지드로부터 [3+2] 폐환첨가반응을 통해서 제조될 수 있는 화합물의 예
실시예 아지도 화합물 (mmol)
중간체 28.1 13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸 N-(2-아지도에틸)-3-(디메틸아미노) 프로판아미드 1-아지도데칸
155 0.002 0.098 0 0
156 0.005 0.095 0 0
157 0.01 0.09 0 0
158 0.025 0.075 0 0
159 0.05 0.05 0 0
160 0.01 0.088 0.002 0
161 0.01 0.085 0.005 0
162 0.01 0.08 0.01 0
163 0.01 0.07 0.02 0
164 0.01 0.088 0 0.002
165 0.01 0.085 0 0.005
166 0.01 0.08 0 0.01
167 0.01 0.07 0 0.02
실시예 168
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신이미드
Figure 112011059052603-pct00305
중간체 168.1: 비스 (2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 2,3- 디하이드록시석시네이트 : 500 ㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크에 2,3-디하이드록시석신산 (10.0 g, 66.62 mmol, 1.00 equiv), N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드 (DCC; 30.0 g, 145.42 mmol, 2.18 equiv) 및 테트라하이드로푸란 (THF; 100 ㎖)을 첨가하였다. 이어서 0-10℃에서 THF (100 ㎖) 중의 N-하이드록시석신이미드 (NHS; 16.5 g, 143.35 mmol, 2.15 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 1:10 비의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)/에탄올로부터 재결정화하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 5.2 g (22%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm) δ 6.70(d, J=7.8Hz, 2H), 4.89(d, J=7.2Hz, 2H), 2.89(s, 8H). MS (m/z): 367 [M+Na]+.
중간체 168.2: N-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크에 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄아민 (3.2 g, 21.59 mmol, 21.09 equiv) 및 디클로로메탄 (DCM; 20 ㎖)을 첨가하였다. 이어서 DMF (5 ㎖) 중의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 1.6) (400 ㎎, 1.02 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 5 시간 동안 교반하고, 이 시점에 이것을 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x10 ㎖의 물 및 1x10 ㎖의 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 300 ㎎ (58%)의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00307
화합물 168: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (5 ㎖), 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (92.5 ㎎, 0.27 mmol, 0.45 equiv) 및 트리에틸아민 (TEA; 1.0 g, 9.88 mmol, 16.55 equiv) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (300 ㎎, 0.60 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물 (300 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA를 함유하는 물 및 CH3CN (20% CH3CN에서 2 분 내에 40%까지, 2 분 내에 100%까지); 검출기, uv 220 및 254 ㎚. 이렇게 하여 백색 고체로서 192.4 ㎎ (28%)의 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm) δ 7.92 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J=6.9Hz, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.53 (m, 22H), 3.18 (s, 6H), 3.07 (t, J=5.4Hz, 4H). MS (m/z): 1119 [M+H]+.
실시예 169
N1 , N4 -비스(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페 닐설폰아미도)에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00308
중간체 169.1: N-(2- 아미노에틸 )-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 DCM (5 ㎖) 중의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 1.6) (100 ㎎, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 DCM/DMF (10/1 ㎖) 중의 에탄-1,2-디아민 (307 ㎎, 5.11 mmol, 19.96 equiv)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 2x10 ㎖의 물로, 및 다음에는 1x10 ㎖의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 황색 오일로서 90 ㎎ (76%)의 N-(2-아미노에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00309
화합물 169: N1 , N4 -비스(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (5 ㎖), 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (중간체 168.1) (92 ㎎, 0.27 mmol, 0.44 equiv) 및 트리에틸아민 (280 ㎎, 2.77 mmol, 4.55 equiv) 중의 N-(2-아미노에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (250 ㎎, 0.60 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석한 다음에 2x10 ㎖의 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 다음의 조건을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA를 함유하는 물 및 CH3CN (25% CH3CN에서 5 분 내에 35%까지, 2.5 분 내에 100%까지); 검출기, uv 220 및 254 ㎚. 이렇게 하여 백색 고체로서 88.4 ㎎ (15%)의 N1,N4-비스(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.67 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.61(s, 2H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.25 (d, J=2Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 4.33 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.42 (s, 6H). MS (m/z): 943 [M+H]+.
실시예 170
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00310
중간체 170.1: 3-(6,8- 디클로로 -2-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠-1- 설포닐 클로라이드: 중간체 1.6을 제조하기 위해 실시예 1에 개략적으로 기술된 방법을 사용하여, 1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸메탄아민을 N-(2,4-디클로로벤질)에탄아민으로 치환시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드염으로 제조하였다.
Figure 112011059052603-pct00311
중간체 170.2: N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : DCM (10 ㎖) 중의 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민 (300 ㎎, 1.51 mmol, 1.00 equiv)에 TEA (375 ㎎, 3.00 equiv)를 첨가하고, 이어서 3-(6,8-디클로로-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (500 ㎎, 1.23 mmol, 1.00 equiv)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용출시켜 황색 오일로서 0.4 g (41%)의 N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00312
중간체 170.3: N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (400 ㎎, 0.68 mmol, 1.00 equiv), 트리페닐포스핀 (400 ㎎, 2.20 equiv), THF (10 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 배치하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (TLC) 플레이트 상에 적용하여 DCM:메탄올 (5:1)로 용출시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 350 ㎎ (73%)의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00313
화합물 170: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (3 ㎖), 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (중간체 168.1) (25 ㎎, 0.07 mmol, 0.45 equiv) 및 트리에틸아민 (75 ㎎, 4.50 equiv) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (100 ㎎, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 물:메탄올 (1:10-1:100)을 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 12.1 ㎎ (5%)의 N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 7.70-7.60(m, 8H), 7.53-7.49(m, 6H), 6.88(s, 2H), 5.61-5.59(m, 2H), 4.38(m, 2H), 4.24-4.22(m, 2H), 3.78-3.72(m, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.43(m, 7H), 3.43-3.40(m, 11H), 3.27-3.20(m, 5H), 2.91-2.87(m, 6H), 2.76-2.70(m, 2H), 2.61-2.55(m, 3H), 1.04-0.99(m, 6H). MS (m/z): 1235 [M+H]+.
실시예 171
3,3'-(2,2'-(2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1- 디일 ))비스(6,8- 디클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4,2- 디일 )) 디아닐린
Figure 112011059052603-pct00314
중간체 171.1: 2-(2,4- 디클로로벤질아미노 )-1-(3- 니트로페닐 ) 에타논 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 THF (150 ㎖), (2,4-디클로로벤질)메탄아민 (7.16 g, 40.91 mmol, 1.00 equiv) 및 트리에틸아민 (5.96 g, 59.01 mmol, 1.50 equiv) 중의 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에타논 (10.0 g, 41.15 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 농축 건고시키고, 다음 단계를 위해서 사용하였으며, 이론적 수율로 추정되었다.
Figure 112011059052603-pct00315
중간체 171.2: 2-(2,4- 디클로로벤질아미노 )-1-(3- 니트로페닐 )에탄올: 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 500-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 메탄올 (150 ㎖) 중의 중간체 171.1 (40.91 mmol, 1.00 equiv) 의 용액을 배치하였다. 이어서 NaBH4 (2.5 g, 65.79 mmol, 1.50 equiv)를 0℃에서 몇 개의 배취로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 황색이 도는 고체로서 3.5 g (23%)의 2-(2,4-디클로로벤질아미노)-1-(3-니트로페닐)에탄올을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00316
중간체 171.3: 6,8- 디클로로 -4-(3- 니트로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 : DCM (10 ㎖) 중의 2-(2,4-디클로로벤질아미노)-1-(3-니트로페닐)에탄올 (중간체 171.2) (500 ㎎, 1.47 mmol, 1.00 equiv)에 진한 황산 (4 ㎖)을 0-5℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 물/얼음을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 용액의 pH 값을 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 2x50 ㎖의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 300 ㎎ (63%)의 6,8-d디클로로-4-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00317
중간체 171.4: 2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1-디일) 비스 (4- 메틸벤젠설포네이트 ): 250-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 DCM (100 ㎖) 중의 테트라에틸렌 글리콜 (10 g, 51.55 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 DCM (50 ㎖) 중의 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (21.4 g, 112.63 mmol, 2.20 equiv)의 용액을 5℃에서 교반하면서 적가하였다. 여기에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (15.7 g, 128.69 mmol, 2.50 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이 시점에 이것을 100 ㎖의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x100 ㎖의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 1x100 ㎖의 염수로 세척한 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용출시켜 백색 오일로서 11 g (43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00318
중간체 171.5: 2,2'-(2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (6,8- 디클로로 -4-(3- 니트로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 ): DMF (2 ㎖) 중의 6,8-디클로로-4-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (중간체 171.3) (171 ㎎, 0.53 mmol, 2.50 equiv)에 탄산칼륨 (87 ㎎, 0.63 mmol, 3.00 equiv) 및 중간체 171.4 (106 ㎎, 0.21 mmol, 1.00 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 교반하였다. 밤새 교반한 후에, 생성된 용액을 20 ㎖의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 메탄올:물 (1:1)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 담황색 고체로서 10 ㎎ (2%)의 2,2'-(2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(6,8-디클로로-4-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00319
화합물 171: 3,3'-(2,2'-(2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (6,8- 디클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4,2- 디일 )) 디아닐린 : 에탄올 (5 ㎖) 중의 중간체 171.5 (50 ㎎, 0.06 mmol, 1.00 equiv)에 철 (34 ㎎, 0.61 mmol, 9.76 equiv)을 첨가하고, 이어서 염화수소 (5 ㎖)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간, 및 다음에는 55℃에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 10 ㎖의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 용액의 pH를 탄산나트륨을 사용하여 9-10으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 50 ㎖의 염수로 세척한 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 H2O:CH3CN (10:1)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 황색 고체로서 5 ㎎ (11%)의 3,3'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4,2-디일))디아닐린을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.27 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.54 (m, 4H), 4.14 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.65(m, 12H), 3.19 (m, 3H), 2.81(s, 4H), 2.71 (m, 2H). MS (m/z): 745 [M+H]+.
실시예 172
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀 린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00320
중간체 28.1: N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : DCM (20 ㎖) 중의 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민 (1.5 g, 6.87 mmol, 1.79 equiv)에 트리에틸아민 (1.5 g, 14.82 mmol, 3.86 equiv) 및 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (1.5 g, 3.84 mmol, 1.00 equiv)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하고, 이 시점에 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음에 2x20 ㎖의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 1.8 g (85%)의 N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00321
화합물 28: N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : THF (30 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (1.8 g, 3.26 mmol, 1.00 equiv)에 트리페닐포스핀 (2.6 g, 9.91 mmol, 3.04 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물 (5.0 g)을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 메탄올:물=1:9로부터 30 분 이내에 메탄올:물=9:1로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 1.2 g의 생성물이 수득되었다. 이렇게 하여 황색 오일로서 1.2 g (64%)의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00322
화합물 172: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : DMF (8 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28) (1.2 g, 2.28 mmol, 1.00 equiv)에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (중간체 168.1) (393 ㎎, 1.14 mmol, 0.50 equiv) 및 트리에틸아민 (1.5 g, 14.82 mmol, 6.50 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, 실리카겔; 이동상, 메탄올:물=1:9로부터 30 분 이내에 메탄올:물=9:1로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 이렇게 하여 담황색 고체로서 591 ㎎ (43%)의 N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.92 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J=6.9Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.54 (d, J=40.2Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.53 (m, 30H), 3.18 (s, 6H), 3.07 (t, J=5.4Hz, 4H). MS (m/z): 603 [1/2M+H]+.
실시예 173
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐아미노 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00323
중간체 173.1: N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)아닐린: 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 10-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMSO (6 ㎖), 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민 (236.11 ㎎, 1.08 mmol, 1.00 equiv), (S)-피롤리딘-2-카복실산 (24.79 ㎎, 0.21 mmol, 0.20 equiv), 요오드화구리(I) (20.48 ㎎, 0.11 mmol, 0.10 equiv) 및 탄산칼륨 (223.18 ㎎, 1.62 mmol, 1.50 equiv) 중의 4-(3-브로모페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (중간체 1.4) (400 ㎎, 1.08 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 90℃에서 교반하고, 반응 진행을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물/얼음욕으로 냉각시킨 다음에 얼음물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 2x20 ㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 130 ㎎ (24%)의 N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠아민을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00324
중간체 173.2: N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)아닐린: 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 THF/물 (4/0.4 ㎖) 및 트리페닐포스핀 (205 ㎎, 0.78 mmol, 1.20 equiv) 중의 중간체 173.1 (350 ㎎, 0.69 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 40℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH를 1 N 염화수소 (10 ㎖)를 사용하여 2-3으로 조정하였다. 생성된 용액을 2x10 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층을 합하였다. 용액의 pH 값을 NH3.H2O에 의해서 11로 조정하였다. 생성된 용액을 3x30 ㎖의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 30 ㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 오일로서 250 ㎎ (75%)의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)아닐린을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00325
화합물 173: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐아미노 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : DMF (5 ㎖) 중의 중간체 173.2 (240 ㎎, 0.50 mmol, 1.00 equiv)에 TEA (233 ㎎, 2.31 mmol, 4.50 equiv) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시부탄디오에이트 (중간체 168.1) (62 ㎎, 0.18 mmol, 0.35 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 메탄올:물 (1:10)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 140 ㎎ (26%)의 N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 7.65 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.41 (m, 4H), 4.09 (m, 32H), 3.45 (m, 17H), 3.43 (m, 5H), 3.31 (m, 9H), 2.51 (m, 6H). MS (m/z): 1079 [M+H]+.
실시예 174
N1 , N4 -비스(1-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐아미노 )-1-옥소-5,8,11- 트리옥사 -2- 아자트리데칸 -13-일)-2,3-디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00326
중간체 174.1: 1-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(3-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레아 : DMF (5 ㎖) 중의 4-니트로페닐 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐카바메이트 (실시예 38에 기술된 방법에 의해서 제조) (200 ㎎, 0.40 mmol, 1.00 equiv, 95%)에 TEA (170 ㎎, 1.60 mmol, 4.00 equiv, 95%) 및 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민 (90 ㎎, 0.39 mmol, 1.00 equiv, 95%)을 첨가하고, 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 10 ㎖의 물로 희석한 다음에 3x30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 3x30 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5~1:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 연황색 오일로서 160 ㎎ (72%)의 1-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레아를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00327
중간체 174.2: 1-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(3-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 우레아 : 중간체 174.2는 중간체 173.2를 제조하기 위해서 기술된 방법을 사용하여 1-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레아 (중간체 174.1)로부터 제조되었다. 조생성물을 DCM/메탄올 (50:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 연황색 오일로서 230 ㎎의 1-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레아를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00328
화합물 174: N1 , N4 -비스(1-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐아미노 )-1-옥소-5,8,11- 트리옥사 -2- 아자트리데칸 -13-일)-2,3-디하이드록시석신아미드: 화합물 174는 실시예 172에 기술된 방법을 사용하여 1-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)우레아) (중간체 174.2)로부터 제조되었다. 조생성물 (400 ㎎)을 메탄올:아세토니트릴=60:40을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 113 ㎎ (23%)의 N1,N4-비스(1-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아미노)-1-옥소-5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-일)-2,3-디하이드록시석신아미드를 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO, ppm): δ 8.68 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 6H), 6.77-6.78 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 4.47 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.42-3.69 (m, 24H), 3.28-3.36 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 6H), 3.02 (s, 6H). MS (m/z): 583 [1/2M+1]+.
실시예 175
N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥살아미드
Figure 112011059052603-pct00329
중간체 175.1: N-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : DCM (200 ㎖) 중의 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (중간체 10.6) (9 g, 20.02 mmol, 1.00 equiv, 95%)에 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄아민 (15.6 g, 105.41 mmol, 5.00 equiv) 및 트리에틸아민 (4.26 g, 42.18 mmol, 2.00 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ㎖의 DCM으로 희석한 다음에 2x50 ㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/메탄올 (10:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 갈색 오일로서 3 g (28%)의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00330
화합물 175: N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥살아미드 : 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (5 ㎖), 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥살레이트 (34 ㎎, 0.12 mmol, 1.00 equiv) 및 트리에틸아민 (49 ㎎, 0.49 mmol, 4.00 equiv) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 175.1) (150 ㎎, 0.28 mmol, 2.50 equiv, 92%)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH) (10%-100%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 97 ㎎ (68%)의 N1,N2-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)옥살아미드의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.90 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 4.77 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.90(m, 2H), 3.88 (m, 10H), 3.58 (m, 12H), 3.31(s, 6H), 3.12 (m, 4H). MS (m/z): 530 [1/2M+1]+.
실시예 176
N1 , N4 -비스(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00331
중간체 176.1: N-(2-(2- 아미노에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (20 ㎖), 탄산칼륨 (2.0 g, 14.39 mmol, 14.05 equiv) 및 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 1.6) (400 ㎎, 1.02 mmol, 1.00 equiv) 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄아민 디하이드로클로라이드 (1.0 g, 5.65 mmol, 5.52 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이 시점에 이것을 100 ㎖의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 황색 고체로서 60 ㎎ (13%)의 N-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00332
화합물 176: N1 , N4 -비스(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (3 ㎖), 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시부탄디오에이트 (중간체 168.1) (21 ㎎, 0.06 mmol, 0.47 equiv) 및 트리에틸아민 (50 ㎎, 0.49 mmol, 3.77 equiv) 중의 N-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 176.1) (60 ㎎, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이 시점에 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH) (10%-100%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 21 ㎎ (13%)의 N1,N4-비스(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.92 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J=6.9Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.54 (d, J=40.2Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.53 (m, 10H), 3.18 (s, 6H), 3.07 (t, J=5.4Hz, 4H). MS (m/z): 517 [1/2M+1]+.
실시예 177
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드
Figure 112011059052603-pct00333
중간체 177.1: 비스 (2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 석시네이트 : THF (50 ㎖) 중의 석신산 (3.0 g, 25.42 mmol, 1.00 equiv)에 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (6.4 g, 55.65 mmol, 2.20 equiv)의 용액을 첨가하였다. 이어서 THF (50 ㎖) 중의 DCC (11.5 g, 55.83 mmol, 2.20 equiv)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 여액을 농축시켜 조생성물을 제공하였다. 생성된 고체를 THF 및 에탄올로 세척하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 2.4 g (27%)의 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 석시네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00334
화합물 177: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드 : 화합물 177은 실시예 175에 기술된 방법을 사용하여 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 옥살레이트를 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 석시네이트 (중간체 177.1)로 치환시켜서 제조하였다. 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH) (10%-100%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 32.8 ㎎ (8%)의 N1,N4-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)석신아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.93-7.91 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.57-7.56 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.50-7.47 (d, J=8.4Hz, 4H), 6.86 (s, 2H), 4.78-4.73 (d, J=13.5Hz, 4H), 4.52 (m, 2H), 3.85 (m , 2H), 3.59-3.47 (m, 18H), 3.15-3.09 (m, 10H), 2.49 (s, 4H). MS (m/z): 544 [1/2M+1]+.
실시예 178
2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 )
Figure 112011059052603-pct00335
중간체 178.1: 비스 (2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 2,2'- 옥시디아세테이트 : 중간체 178.1은 실시예 177에 개략적으로 기술된 방법을 사용하여 석신산을 2,2'-옥시디아세트산으로 치환시켜서 제조하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 1.5 g (19%)의 중간체 178.1을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00336
화합물 178: 2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 ): 화합물 178은 실시예 175에 기술된 방법을 사용하여 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 옥살레이트를 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,2'-옥시디아세테이트 (중간체 178.1)로 치환시켜서 제조하였다. 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH) (10%-100%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 39.1 ㎎ (7%)의 2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)아세트아미드)의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.94-7.91(m, 4H), 7.57-7.56(m, 2H), 7.51-7.48(m, 4H), 6.87(m, 2H), 4.82-4.76(m, 4H), 4.54-4.49(m, 2H), 3.93-3.91(s, 4H), 3.89-3.87(m, 2H), 3.66-3.42(m, 22H), 3.17(s, 6H), 3.13-3.09(m, 4H). MS (m/z): 552 [1/2M+1]+.
실시예 179
(2R,3R)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐아미노 )-3- 옥소프로폭시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3-디하이드록 시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00337
중간체 179.1: tert -부틸 3-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 프로파노에이트 : 무수 THF (70 ㎖) 중의 트리에틸렌글리콜 (17.6 g, 117.20 mmol, 3.00 equiv)에 나트륨 (30 ㎎, 1.25 mmol, 0.03 equiv)을 첨가하였다. 나트륨이 용해한 후에 tert-부틸 아크릴레이트 (5.0 g, 39.01 mmol, 1.00 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음에 1.0 N 염화수소로 중화시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 50 ㎖의 염수에 현탁시키고, 3x50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 무색 오일로서 tert-부틸 3-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (9.6 g)를 분리시키고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112011059052603-pct00338
중간체 179.2: tert -부틸 3-(2-(2-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 프로파노에이트: 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 무수 피리딘 (12 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (중간체 179.1) (9.6 g, 34.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (7.9 g, 41.44 mmol, 1.20 equiv)를 몇 개의 부분으로 나누어 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1-2 시간 동안 교반한 다음에, 반응 혼합물을 함유하는 플라스크를 밀봉하고, 0℃의 냉장고 내에 밤새 배치하였다. 혼합물을 120 ㎖의 물/얼음 내에 붓고, 수층을 3x50 ㎖의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 2x50 ㎖의 차가운 1.0 N 염화수소 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 연황색 오일로서 13.4 g (90%)의 tert-부틸 3-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00339
중간체 179.3: tert -부틸 3-(2-(2-(2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 프로파노에이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 무수 DMF (100 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (13.4 g, 30.98 mmol, 1.00 equiv)를 배치하고, 이어서 칼륨 프탈이미드 (7.5 g, 40.49 mmol, 1.31 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. DMF를 진공 하에서 제거하여 갈색 오일 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 200 ㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 3x50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0~1:3)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 용매를 프탈이미드를 함유하는 분획으로부터 제거하고, 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 세척하여 연황색 오일로서 10.1 g (78%)의 tert-부틸 3-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00340
중간체 179.4: 3-(2-(2-(2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 프로파노산 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 10-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 순수한 2,2,2-트리플루오로아세트산 (TFA; 2.0 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (중간체 179.3) (1.5 g, 3.68 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 주위온도에서 40 분 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 진공 하에서 제거하여 연황색 오일을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5~1:2~2:1)를 사용하여 용출시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 백색 고체로서 1.1 g (84%)의 3-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노산을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00341
중간체 179.5: 3-(2-(2-(2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 프로파노일 클로라이드: 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 무수 DCM (30.0 ㎖) 중의 3-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노산 (700 ㎎, 1.99 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치한 다음에 옥살릴 디클로라이드 (0.7 ㎖)를 실온에서 적가하였다. 그 후, 2 방울의 무수 DMF를 첨가하였다. 생성된 용액을 40 분 동안 환류하도록 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 담황색 오일로서 750 ㎎의 3-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노일 클로라이드를 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112011059052603-pct00342
중간체 179.6: N-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 )-3-(2-(2-(2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 프로판아미드 : 무수 DCM (5.0 ㎖) 중의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠아민 (중간체 31.5) (600.0 ㎎, 1.95 mmol, 1.00 equiv)에 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (DIEA; 0.5 ㎖)을 첨가하였다. 그 후, 3-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노일 클로라이드 (중간체 179.5) (794 ㎎, 2.15 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 주위온도에서 2 시간 동안 교반한 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/메탄올 (100~50:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 연황색 시럽으로 870 ㎎ (66%)의 N-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)-3-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로판아미드를 제공하였다. 다른 분획들을 수거하고 증발시켜 추가로 200 ㎎의 불순한 생성물을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00343
중간체 179.7: 3-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )-N-(3-(6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐 ) 프로판아미드 : 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 N-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)-3-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)프로판아미드 (870.0 ㎎, 1.36 mmol, 1.00 equiv), 및 에탄올 중의 1 M 하이드라진 모노하이드레이트 (30.0 ㎖, 30.0 mmol)를 배치하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 용액을 30 ㎖의 물로 희석한 다음에 3x50 ㎖의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/메탄올 (100~50:1~10:1~1:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 연황색 시럽으로 600 ㎎ (85%)의 3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)-N-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)프로판아미드를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00344
화합물 179: (2R,3R)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐아미노 )-3- 옥소프로폭시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 무수 DMF (5.0 ㎖) 중의 3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)-N-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐)프로판아미드 (중간체 179.7) (270 ㎎, 0.53 mmol, 2.00 equiv)에 (2R,3R)-비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (실시예 168에 기술된 바와 같이 (2R,3R)-타르타르산으로부터 제조) (91.0 ㎎, 0.26 mmol, 1.00 equiv) 및 트리에틸아민 (0.3 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 35℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해서 정제하여 회백색 고체로서 170 ㎎ (56%)의 (2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아미노)-3-옥소프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.54 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 7.02 (dd, J=7.5, 1.2Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.46 (m, 3H), 3.88-3.80 (m, 6H), 3.64-3.51 (m, 22H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.16 (s, 6H), 2.64 (t, J=6.0Hz, 4H). MS (m/z): 1136 [M+H]+.
실시예 180
N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀 린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥살아미드
Figure 112011059052603-pct00345
화합물 180: N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥살아미드 : 화합물 180은 실시예 175에 개략적으로 기술된 방법에 따라 화합물 28로부터 제조하였다. 조생성물 (400 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, CH3CN/H2O/CF3COOH=39/100/0.05으로부터 분 내에 CH3CN/H2O/CF3COOH=39/100/0.05로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 이렇게 하여 백색 고체로서 113.4 ㎎ (11%)의 N1,N2-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)옥살아미드의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO+DCl, ppm): δ 7.766(d, J=7.5Hz, 2H), 7.683(s, 2H), 7.586~7.637(m, 4H), 7.537(d, J=7.8Hz, 2H), 6.644(s, 2H), 4.834~4.889(m, 2H), 4.598(d, J=16.2Hz, 2H), 4.446(d, J=15.0Hz, 2H), 3.602~3.763(m, 4H), 3.299~3.436(m, 24H), 3.224~3.263(m, 4H), 2.975(s, 6H), 2.825~2.863(m, 4H). MS (m/z): 574 [M/2+H]+.
실시예 181
N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)석신아미드
Figure 112011059052603-pct00346
화합물 181: N1 , N4 -비스(2-( 2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드 : 화합물 181은 화합물 28 및 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 석시네이트로부터 실시예 175에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조생성물 (200 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-P rep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, CH3CN/H2O/CF3COOH=0.05/100/0.05에서 19분 이내에 CH3CN/H2O/CF3COOH =90/100/0.05로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 이렇게 하여 백색 고체로서 201 ㎎ (78%)의 N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)석신아미드의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO+DCl, ppm): δ7.76(d, J=7.5Hz, 2H), 7.68(s, 2H), 7.63~7.52(m, 6H), 6.64(s, 1H), 4.88~4.82(m, 2H), 4.62~4.42 (m, 4H), 3.76~3.60(m, 4H), 3.43~3.30(m, 25H), 3.14~3.10(m, 4H), 2.97(s, 6H), 2.86~2.82(m, 4H), 2.27( s, 4H). MS (m/z): 589 [M/2+1]+.
실시예 182
NTX-727 (PH-RDX-005-299)
N1,N3-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,2-디메틸말론아미드
Figure 112011059052603-pct00347
화합물 182: N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,2- 디메틸말론아미드 : 화합물 182는 화합물 28 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1 -일) 2,2-디메틸말로네이트 (실시예 168에 개략적으로 기술된 방법을 사용하여 제조됨)로부터 실시예 175에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조생성물 (250 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 Prep-HPLC에 의 해서 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, MeCN/H2O/CF3COOH=39/100/0.05; 검출기, UV 254 ㎚. 이렇게 하여 백색 고체로서 152.3 ㎎ (47%)의 N1,N3-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,2-디메틸말 론아미드의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.92~7.89(d, J=8.1Hz, 2H), 7.79(s, 2H), 7.69~7.64(m, 2H), 7.57~7.55(d, J=7.5Hz, 4H) , 3.68(s, 2H), 4.87~4.75(m, 4H), 4.54~4.49(m, 2H), 3.90~3.88(m ,2H), 3.67~3.45 (m, 20H), 3.39~3. 32(m, 4H), 3.31(s, 6H), 3.17~3.05(m, 4H), 1.41(s,1H). MS (m/z): 1189 [M+H]+ .
실시예 183
NTX-728 (PH-RDX-005-312)
N1,N3-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡 시)에톡시)에틸)-2,2-디메틸말론아미드
Figure 112011059052603-pct00348
실시예 183: N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8-디 클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,2- 디메틸말론 아미드: 화합물 183은 중간체 175.1 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,2-디메틸말로네이트 (실시예 168에 개략적으로 기술된 방법을 사용하여 제조됨)로부터 실시예 175에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조 하였다. 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH) (10%-100%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 29.5 ㎎ (5%)의 N1,N3-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-2,2-디메틸말론아미드의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.94-7.92(m, 4H ), 7.57(m, 2H), 7.51-7.49(m, 4H), 6.87(m, 2H), 4.83-4.74(m, 4H), 4.55-4.50(m, 2H), 3.92-3.87(m, 2H), 3.67-3.48(m, 8H), 3.40-3.38(m, 4H), 3.18(s, 6H), 3.14-3.00(m, 4H), 1.41(s, 6H). MS (m/z): 55 1 [1/2M+H]+.
실시예 184
NTX-74 7 (PH-RDX-005-270)
N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(피리딘-2,6-디일비스(옥시)) 비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시)비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시)비스(에탄- 2,1-디일))비스(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드)
Figure 112011059052603-pct00349
중간체 184.1: 2-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 : 250-㎖ 둥근-바 닥 플라스크 내에 DCM (150 ㎖) 및 트리에틸아민 (8 g, 79.05 mmol, 3.01 equiv) 중의 테트라에틸렌 글리콜 (50 g, 257.47 mmol, 9.81 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 DCM (10 ㎖) 중의 4-메틸벤젠-1-설포닐 클 로라이드 (5.0 g, 26.23 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온 에서 2 시간 동안 교반하고, 이 시점에 이것을 200 ㎖의 염화수소 (3N aq.)로 희석하였다. 생성된 용액을 2x150 ㎖의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하여 3x150 ㎖의 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5~ 에 틸 아세테이트)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 무색 오일로서 7.0 g (77%)의 2- (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00350
중간체 184.2: 2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에탄올: DMF (40 ㎖) 중 의 중간체 184.1 (2.0 g, 5.74 mmol, 1.00 equiv)에 나트륨 아지드 (700 ㎎, 10.77 mmol, 1.88 equiv) 및 중 탄산나트륨 (800 ㎎, 9.52 mmol, 1.66 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고 , 이 시점에 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 ㎖의 물로 희석한 다음에 3x100 ㎖의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 하에서 농축시켜 담황색 오일로서 1.3 g의 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄올을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00351
중간체 184.3: 2,6-비스(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피리딘: 50-㎖ 둥근-바닥 플라 스크 내에 DMF (10 ㎖) 및 나트륨 하이드라이드 (40 ㎎, 1.00 mmol, 2.37 equiv, 60%) 중의 중간체 184.2 ( 220 ㎎, 1.00 mmol, 2.38 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이 시점에 2,6-디브로모피리딘 (100 ㎎, 0.42 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 추가 로 2 시간 동안 교반한 다음에, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/메탄올 (50:1-30:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 담황색 오일로서 180 ㎎ (83%)의 2,6-비스(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피리딘을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00352
중간체 184.4: 2-(2-( 2-(2-(6-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피리딘-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민: THF/물 (30/3 ㎖) 중의 중간체 184.3 (180 ㎎, 0.35 mmol, 1.00 equiv)에 트리페닐포스핀 (400 ㎎, 1.52 mm ol, 4.35 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4x50 ㎖의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/메탄올 (80:1~20:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이렇게 하여 담 황색 오일로서 100 ㎎ (62%)의 2-(2-(2-(2-(6-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피리딘-2-일 옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00353
화합물 184: N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(피리딘-2,6- 디일비스 ( 옥시 )) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 ))비스(옥시)비스 (에탄-2,1-디일))비스(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드): DCM (50 ㎖) 중의 중간체 184.4 (100 ㎎, 0.22 mmol, 1.00 equiv)에 트리에틸아민 (70 ㎎, 0.69 mmol, 3.20 equiv) 및 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (350 ㎎, 0.90 mmol, 4.13 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음에 진공 하에서 농축 시켰다. 잔류물을 CH3CN:H2O (0.05% CF3COOH)=35%-40%를 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 88.4 ㎎ (29%)의 표제 화합물의 TFA 염을 제공 하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.91-7.88(d, 2H), 7.78(s , 2H), 7.67-7.50(m, 7H), 6.86(s, 2H), 6.34-6.31(d, 2H), 4.90-4.75(m, 4H), 4.52-4.46(m, 2H), 4.42-4.3 9(t, 4H), 3.90-3.81(m, 6H), 3.71-3.43(m, 22H), 3.16(s, 6H), 3.07-3.03(t, 4H). MS (m/z): 1170 [M+H]+.
실시예 185
NTX-748 (PH -RDX-005-311)
2,2'-( 메틸아잔디일 ) 비스 (N-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1, 2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 ) 트리스 (2,2,2-트리 플루오로아세테이트 )
Figure 112011059052603-pct00354
중간체 185.1: 비스 (2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 2,2'-( 메틸아잔디일 ) 디아세 테이트: THF (30 ㎖) 중의 2-[(카복시메틸)(메틸)아미노]아세트산 (2.0 g, 13.60 mmol, 1.00 equiv)에 DCC (6.2 g, 30.05 mmol, 2.21 equiv), 및 THF (30 ㎖) 중의 NHS (3.5 g, 30.41 mmol, 2.24 equiv)의 용액을 첨가하고, 반응액을 0-10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 고체를 여과하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 1:10의 비의 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결 정화하여 백색 고체로서 2.0 g (21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00355
화합물 185: 2,2'-( 메틸아잔디일 ) 비스 (N-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)- 아세트아미드 ) 트리스 (2,2,2- 트리플루오로아세테이트 ): DMF (3 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미 노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (1 50 ㎎, 0.30 mmol, 1.00 equiv)에 중간체 185.1 (106 ㎎, 0.15 mmol, 0.50 equiv, 48%) 및 트리에틸아민 (1 50 ㎎, 1.48 mmol, 4.97 equiv)을 첨가하고, 반응액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 , 조생성물을 CH3CN:H2O (0.05% CF3COOH)를 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 26.4 ㎎ (12%)의 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다. 1H- NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ7.92(m, 4H), 7.5(m, 2H), 7.50(m, 4H), 6.85(s, 2 H), 4.81(m, 4H), 4.50(m, 2H), 4.06(s, 4H), 3.89(m, 2H), 3.66-3.44(m, 22H), 3.32(s, 6H), 3.15( m, 4H), 3.01(s, 3H). MS (m/z): 559 [(M+2H)/2]+.
실시예 186
NTX-749 (PH-RDX-005-315)
5-아미노- N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 이소프탈아미드트리스 (2,2,2- 트리플루오로아세테이트 )
Figure 112011059052603-pct00356
중간체 186.1 : 비스 (2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 5- 아미노이소프탈레이트 : 50-㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 THF ( 5 ㎖) 및 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (420 ㎎, 3.65 mmol, 2.20 equiv) 중의 5-아미노이소프탈산 (300 ㎎, 1.66 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 THF (5 ㎖) 중의 DCC (750 ㎎, 3.64 mmol, 2.20 equiv)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 에탄올로부터 재결정화함으로써 정제하였다. 이렇게 하여 담황색 고체로서 70 ㎎ (11%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00357
화합물 186: 5-아미노- N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 이소프탈아미드 트리스 (2,2,2- 트리플루오로아세 테이트 : DMF (5 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (100 ㎎, 0.20 mmol, 1.00 equiv)에 중간체 186.1 (44.8 ㎎, 0. 12 mmol, 0.60 equiv) 및 트리에틸아민 (60.4 ㎎, 0.60 mmol, 3.00 equiv)을 첨가하고, 반응액을 밤새 교반 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 CH3CN:H2O (0.0 5% CF3COOH)를 사용하여 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 32.4 ㎎ (19%)의 표제 화합 물의 TFA 염을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.90-7 .87 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.60-7.54 (3H, m), 7.46-7.44(d, J=8.4Hz, 4H), 7.34 (d, J= 1.2Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.89-4.71 (m, 4H), 4.53-4.48 (d, J=16.2Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.67-3.45 (m, 22H), 3.33-3.32 (m, 6H), 3.18-3.01 (m, 4H). MS (m/z): 575 [(M+2H)/2]+ .
실시예 187
NTX-756 (PH-RDX-005-297)
2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아 미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아세트아미드)
Figure 112011059052603-pct00358
화합물 187: 2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 ): 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (5 ㎖ ), 트리에틸아민 (56 ㎎, 0.55 mmol, 2.01 equiv) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,2'-옥시디아세테이트 (중간체 178.1) (44 ㎎, 0.14 mmol, 0.49 equiv) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28) (150 ㎎, 0.28 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 그 시점에 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물 (150 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼 , C18 실리카겔; 이동상, 에탄올/물=0.05/100으로부터 19 분 이내에 메탄올/물=90/100으로 증가시킴; 검출기 , UV 254 ㎚. 이렇게 하여 백색 고체로서 72.4 ㎎ (44%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H -NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ7.79(d, J=7.2Hz, 2H), 7.71(s, 2H), 7.49~7 .58(m, 4H), 7.36~7.37(m, 2H), 6.82(s, 2H), 4.39~4.44(m, 2H), 4.06(s, 4H), 3.80(d, J=16. 2Hz, 2H), 3.65(d, J=16.2Hz, 2H), 3.55~3.61(m, 16H), 3.43~3.52(m, 12H), 3.02~3.08(m, 6H), 2.65~2.70(m, 2H), 2.49(s, 6H). MS (m/z): 1190 [M+H]+.
실시예 188
NTX-757 (PH-RDX-005-316)
5-브로모-N1, N3-비스(2-(2-(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시) 에톡시)에틸)이소프탈아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
Figure 112011059052603-pct00359
중간체 188.1: 5- 브로모이소프 탈산 : 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 98% H2SO4 (60 ㎖) 중의 이소프탈산 (10 g, 60.24 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 N-브로모석신이미드 (12.80 g, 72.32 mmol, 1.20 equiv)를 10 분에 걸쳐 60℃에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 60℃에서 밤 새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 다음에 물/얼음의 첨가에 의해서 퀀칭하였다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 2x60 ㎖의 헥산으로 세척하였다. 고체를 감압 하의 오븐 내에서 건조시켰다. 조생성물을 에틸아세테이트로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색 고체로서 3 g (20%)의 5-브로모이소프탈산을 제공하 였다.
Figure 112011059052603-pct00360
중간체 188.2: 비스 (2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 5- 브로모이소프탈레이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 THF (20 ㎖) 중의 5-브로모이소프탈산 (3 g, 11.76 mmol, 1.00 equiv, 96%)의 용액을 배치하고, 이어서 NHS (3 g, 26.09 mmol, 2.20 equiv)를 0-5℃에서 배치하였다. 여기에 THF (20 ㎖) 중의 DCC (5.6 g, 27.18 mmol, 2.20 equiv)의 용액을 0-5℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용 액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 1:10의 비의 DCM/메탄올로부터 재결정화하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 4 g (75%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00361
화합물 188: 5- 브로모 - N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(4-( 6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)이소프탈 아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트): 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (8 ㎖), 중간체 188.1 (35 ㎎, 0.08 mmol, 1.00 equiv, 98%) 및 트리에틸아민 (32 ㎎, 0 .32 mmol, 4.00 equiv) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라 하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 175.1) (100 ㎎, 0.19 mmol, 2.50 equiv, 95%)의 용액을 배치하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후에 농축 건고시켰다. 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05%CF3COOH) = 30%~42%을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 86 ㎎ (75%)의 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3 OD, ppm): δ8.26(s, 1H), 8.13(s, 2H), 7.90(d, J=9Hz, 4H), 7.55(s, 2H), 7.48(d, J=9Hz, 4H), 6.84(s, 2H), 4.76(m, 4H), 4.54(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.68(m, 18H), 3.53(m, 4H), 3.33(s, 6H), 3.18(m, 4H). MS (m/z): 609 [(M+2H)/2]+.
실시예 189
NTX-758 (PH-RDX-005-319)
N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에 틸 )-2- 하이드록시말론아미드 비스(2,2,2-트 리플루오로아세테이트 )
Figure 112011059052603-pct00362
중간체 189 .1: 비스 (2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 2- 하이드록시말로네이트 : 질소의 불활성 대기로 퍼지하고 유지시킨 100 ㎖ 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 THF (30 ㎖) 및 DCC (6.2 g, 30.05 mmol, 2.26 equiv) 중의 2-하이드 록시말론산 (1.6 g, 13.32 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 THF (30 ㎖) 중의 NHS (3.5 g, 30.41 mmol, 2.28 equiv)의 용액을 0-10℃에서 2 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 0.5 g (12%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00363
화합물 189: N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클 로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2- 하이드록시말론 아미드 비스 (2,2,2- 트리플루오로아세테이트 ): DMF (2 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 175.1) (100 ㎎, 0.20 mmol, 1.00 equiv)에 중간체 189.1 (29 ㎎, 0.10 mmol, 0.45 equiv) 및 트리에틸아민 (90 ㎎, 4.50 equiv)을 첨가하고, 반응액을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH) (10%-100%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 36.5 ㎎ (30%)의 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD , ppm): δ7.94-7.91(m, 4H), 7.57-7.56(m, 2H), 7.51-7.48(m, 4H), 6.87(m, 2H), 4.82-4.76( m, 4H), 4.54-4.49(m, 2H), 3.93-3.91(s, 4H), 3.89-3.87(m, 2H), 3.66-3.42(m, 22H), 3.17(s, 6H), 3 .13-3.09(m, 4H). MS (m/z): 546 [(M+2H)/2]+.
실시 예 190
NTX-764 (PH-RDX-005-325)
N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥살아미드
Figure 112011059052603-pct00364
화합물 190: N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥살아미드 : DMF (2 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 168.2) (200 ㎎, 0.40 mmol, 1.00 equiv)에 트리에틸아민 (81 ㎎ , 0.80 mmol, 2.01 equiv) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 옥살레이트 (57 ㎎, 0.20 mmol, 0.50 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물 (200 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 메탄올/물=0.05/100 으로부터 25분 이내에 메탄올/물=90/100으로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 이렇게 하여 담황색 고체로서 72.3 ㎎ (34%)의 N1,N2-비스(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)옥살아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3 OD, ppm): δ7.77-7.81(m, 2H), 7.72(s, 2H), 7.48-7.57(m, 4H), 7.35-7.36(m, 2H), 6.81-6.82(m, 2H), 4.39-4.43(m, 2H), 3.79(d, J=16.5 Hz, 2H), 3.65(d, J=16.2Hz, 2H), 3.55-3.60(m, 8H), 3.43-3.50(m, 12H), 3.02-3.09(m, 6H), 2.64-2.71(m, 2H), 2.49(s, 6H). MS (m/z): 1 059 [M+H]+.
실시예 191
NTX-765 ( PH-RDX-005-326)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드
Figure 112011059052603-pct00365
화합물 191: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드 : DMF (2 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1, 2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 168.2) (150 ㎎, 0.30 mmol, 1.00 equiv)에 트리에틸아민 (60 ㎎, 0.59 mmol, 1.98 equiv) 및 중간체 177.1 (47 ㎎, 0.15 mmol, 0.50 equiv)을 첨가하고 , 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물 (150 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 메탄올/물=0.05/100 으로부터 25분 이내에 메탄올/물=90/100으로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 이렇게 하여 백색 고체로서 53.1 ㎎ (33%)의 N1,N4-비스(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)석신아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3 OD, ppm): δ7.77-7.80(m, 2H), 7.71(s, 2H), 7.48-7.57(m, 4H), 7.36-7.37(m, 2H), 6.82(s, 2H), 4.39-4.44(m, 2H), 3.79(d, J=15.9Hz, 2H), 3.66(d, J=16.2Hz, 2H), 3.45-3.57(m, 16H), 3.35-3.37(m, 4H), 3.03-3.08(m, 6H), 2.65-2.71(m, 2H), 2.49-2.50(m, 10H). MS (m/z): 1089 [M+H]+.
실시예 192
NTX-77 0 (PH-RDX-005-313)
3,5-비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸카바모일 ) 벤젠설폰산
Figure 112011059052603-pct00366
중간체 192.1: 나트륨 3,5-비스((2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시)카보닐)벤젠설포네이트: 0℃에서 DMF (10 ㎖) 중의 나트륨 3,5-디카복시벤젠설포네이트 (1 g, 3.73 mmol, 1.00 equiv) 및 NHS (940 mg, 8.17 mmol, 2.20 equiv)에 THF (10 ㎖) 중의 DCC (1.69 g, 8.20 mmol, 2.20 equiv)의 용액을 적가하고, 반응액을 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 500 ㎎ (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00367
화합물 192: 3,5-비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로 로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸카바모일 ) 벤젠설폰산 : DMF (2 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 175.1) (100 ㎎, 0.20 mmol, 1.00 equiv)에 중간체 192.1 (45 ㎎, 0.10 mmol, 0.50 equiv) 및 트리에틸아민 (90 ㎎, 4.50 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH)(10%- 100%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 30.6 ㎎ (22%)의 표제 화합물의 TFA 염을 수 득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ8.35-8.34(m, 3H), 7. 84-7.81(m, 4H), 7.48(m, 2H), 7.41-7.38(m, 4H), 6.75(m, 2H), 4.87-4.70(m, 4H), 4.56-4.50(m, 2H) , 3.92-3.85(m, 2H), 3.70-3.42(m, 22H), 3.37-3.32(m, 6H), 3.20-3.06(m, 4H). MS (m/z): 608 [[(M+2H)/2]+.
실시예 193
NTX-7 71 (PH-RDX-005-314)
N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트 라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-5- 하이드록시이소프탈아미드
Figure 112011059052603-pct00368
중간체 193.1: 5- 하이드록시이소프탈산 : THF (10 ㎖) 중의 디메틸 5-하이드록시이소프탈레이트 (4.0 g, 19.03 mmol, 1.00 equiv)에 수산화리튬 (20 ㎖, 물 중의 2M)을 첨가하고, 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 유기 용매를 제거한 다음에 용액의 pH를 6N 염산을 사용하여 ~ 2로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고체로서 2.0 g (58%)의 5-하이드록시이소프탈산을 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00369
중간체 193.2: 비스 (2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 5- 하이드록시이소프탈레이트 : 0℃에서 THF (5 ㎖) 중의 5-하이드록시이소프탈산 (중간체 193.1; 1 g, 5.49 mmol, 1.00 equiv) 및 NHS (1.39 g, 2.20 equiv)에 THF (5 ㎖) 중의 DCC (2.4 g, 2.20 equiv)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음에 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 0.5 g (22%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00370
화합물 1 93: N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-5- 하이드록시이소프탈아미드 : DMF (2 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 175.1) (100 ㎎, 0.20 mmol, 1.00 equiv)에 중간체 193.2 (34 ㎎, 0.09 mmol, 0.45 equiv) 및 트리에틸아민 (90 ㎎, 4.5 0 equiv)을 첨가하고, 반응액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH)(10%-100%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 30 ㎎ (24%)의 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ7.91-7.88(m, 4H), 7.71-7.70(m, 1H), 7.56-7.55(m, 2H), 7.47-7.44(m, 4H), 7.37-7.36(m, 2H), 6.84(m, 2H), 4.87-4.70(m, 4H), 4.53-4.48(m, 2H), 3.92-3.85(m, 2H), 3.67-3.46(m, 22H), 3 .37-3.32(m, 6H), 3.17-3.07(m, 4H). MS (m/z): 576 [[(M+2H)/2]+.
실시예 194
NTX-772 (PH-RDX-005-322)
(2R,3R)- N1 , N4 -비스(3-((3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )프로필)( 메틸 )아미노)프로필)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00371
중간체 194.1: N-(3-((3-아미노프로필)(메틸)아미노)프로필)-3-(6,8-디클로 로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드: DCM (20 ㎖)에 용해된 N1-(3-아미노프로필)-N1-메틸프로판-1,3-디아민 (560 ㎎, 3.85 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (300 ㎎, 2.96 mmol) 및 3- (6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (300 ㎎, 0.77 mm ol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 생성된 잔류물을 EtOAc (50 ㎖)로 희석하고, 물 (2x10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조생성물을 H2O:MeOH (1:4)를 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하여 황색 오일로서 300 ㎎ (74%) 의 N-(3-((3-아미노프로필)(메틸)아미노)프로필)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure 112011059052603-pct00372
화합물 194: (2R,3R)- N1 , N4 -비스(3-((3-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 )프로필)( 메틸 )아미노)프로필)-2,3-디하이드록시석신아미드: DMF (2 ㎖) 중의 N-(3-((3-아 미노프로필)(메틸)아미노)프로필)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰 아미드 (중간체 194.1, 300 ㎎, 0.60 mmol)의 용액에 (2R,3R)-비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드 록시석시네이트 (실시예 168에 기술된 바와 같이 (2R,3R)-타르타르산으로부터 제조됨) (91 ㎎, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (270 ㎎, 2.67 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 완료되면 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH) (20%-29%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 30.9 ㎎ (8%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) : 7.90-7.88(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.69-7.65(m, 2H), 7.58-7.56(m, 4H), 6.85(m, 2H), 4.87-4.71(m, 4H), 4.54-4.44(m, 4H), 3.88-3.82(m, 2H), 3.62-3.53(m, 4H), 3.22(m, 6H), 3.13-3.09(m, 6H), 3.01- 2.97(m, 4H), 2.88(m, 6H), 2.00-1.96(m, 8H). LCMS (ES, m/z): 1114 [M+H]+.
실시예 195
NTX -773 ( PH - RDX -005-327)
2,2'- 옥시비스 (N-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 )
Figure 112011059052603-pct00373
화합물 195: 2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 ): DMF (2 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3- (6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (150 ㎎, 0.30 mmol)의 용액 에 트리에틸아민 (60 ㎎, 0.59 mmol) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,2'-옥시디아세테이트 (중간체 17 8.1) (49 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 조생성물 (150 ㎎)을 플래쉬-Prep-HPLC (C18 실리카겔; 메탄올/물=0.05/100으로부터 25분 내에 메탄올/물=90/100으로 증 가시킴)에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 44.4 ㎎ (27%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H- NMR (300 MHz, CD3CD, ppm): 7.79~7.76(m, 2H), 7.70(s, 2H), 7.57-7.50(m, 4H), 7 .36(d, J=Hz, 2H), 4.89-4.41(m, 2H), 4.06(m, 4H), 3.81-3.62(m, 5H), 3.59-3.42(m, 11H), 3. 33-3.31(m, 8H), 3.07-3.01(m, 6H), 2.71-2.64(m, 2H), 2.48(s, 6H). LCMS (ES, m/z): 1103[M+H ]+.
실시예 196
NTX-774 (PH-RD X-005-329)
N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,2- 디메틸말론아미드
Figure 112011059052603-pct00374
화합물 196: N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,2- 디메틸말론아미 드: DMF (2 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (150 ㎎, 0.30 mmol)에 트리에틸아민 (60 ㎎, 0.59 mmol) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,2-디메틸 말로네이트 (실시예 168에 기술된 바와 같이 2,2-디메틸말론산으로부터 제조됨) (49 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가 하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음에 플래쉬-Prep-HPLC (C18 실리카겔, 메탄올 /물=0.05/100으로부터 25 분 이내에 메탄올/물=90/100으로 증가시킴)에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 75.1 ㎎의 표제 화합물을 (46%)을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm ): 7.80~7.77(m, 2H), 7.71(s,2H), 7.57-7.48(m, 4H), 7.36-7.35(d, J=2.1Hz, 2H), 6.81(d, J=1.2Hz, 2H), 4.43-4.38(m, 2H), 3.82-3.62(m, 4H), 3.57-~3.31(m,18H), 3.07-3.02(m, 6H), 2.71- 2.64(m, 2H), 2.49(s, 6H), 1.41 (s, 6H). LC-MS (ES, m/z): 1101[M+H]+.
실시예 197
NTX-775 (PH-RDX-005-338)
N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥살아미드
Figure 112011059052603-pct00375
화합물 197: N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 옥살아미 드: N2 하에서 DMF (5 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2 -(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 82) (148 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 옥살레이트 (실시예 168에 기술된 바와 같이 옥살산으로부터 제조됨) (31 ㎎, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (44 ㎎, 0.44 mmo l)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 조생성물을 CH3CN:H2O (0.05% CF3COOH)(28%-35%)를 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 101.8 ㎎ (68%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (300Hz, CD3OD, ppm): 7.94(d, J = 9Hz, 4H), 7.58(s, 2H), 7.50(d, J = 9Hz, 4H), 6.88(s, 2H), 4.80(m, 4H), 4.53(m, 2 H), 3.90(m, 2H), 3.59(m, 16H), 3.52(m, 2H), 3.49(m, 12H), 3.13(s, 6H), 3.09(m, 4H). LC-MS (ES , m/z): 574 [(M+2H)/2]+.
실시예 198
NTX-776 (PH-RDX-005-340)
2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 )
Figure 112011059052603-pct00376
화합물 198: 2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 ): DMF (2 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 82) (200 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,2'-옥시디아세테이트 (중간체 178.1) (60 ㎎) 및 트리에틸아민 (184 ㎎ )을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF3COOH)(25%-35 %)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 TFA 염으로서 79.6 ㎎ (31%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7.94-7.91(m, 4H), 7.58 -7.57(m, 2H), 7.51-7.48(m, 4H), 6.88(m, 2H), 4.82-4.74(m, 4H), 4.52-4.47(m, 2H), 4.06(m, 4H), 3.90(m, 2H), 3.64-3.42(m, 34H), 3.15-3.13(s, 6H), 3.11-3.09(m, 4H). LC-MS(ES, m/z): 596 [(M+2H)/2]+.
실시예 199
NTX-78 2 (PH-RDX-005-339)
N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테 트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)석신아미드
Figure 112011059052603-pct00377
화합물 199: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로 로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트 라하이드로이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미 드: N2 하에서 무수 DMF (10 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 82) (200 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 석시네이트 (중간체 177.1) (57.1 ㎎, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (111 ㎎, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 25℃에서 4 시간 동안 교반하고, LCMS에 의 해서 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 조생성물을 아세토니트릴:물 (0.05% CF 3COOH)(28%-35%)을 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 TFA 염으로서 113.8 ㎎ (45%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 7 .93-7.91 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.58-7.57(m, 2H), 7.50-7.48(m, 4H), 6.87(s, 2H), 4.88-4.74(m, 4H), 4.55-4.49(d, J=16.2Hz, 2H), 3.94-3.88(m, 2H), 3.67-3.59(m, 14H), 3.55-3.45(m, 12H), 3.35-3.09(m, 10H), 2.48(s, 4H). LC-MS (ES, m/z): 588 [(M+2H)/2]+.
실시예 200
NTX-790 (Chiral 712) (PH-RDX-005-NTX712)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드비스 - 하이드로클로라이드염
Figure 112011059052603-pct00378
중간체 200.1: (S 또는 R)-N-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : 중간체 175.1 (3 g)을 다음의 조건을 사용하여 Prep-SFC에 의해 서 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 (Chiralpak) IA, 2*25 ㎝, 5 ㎛; 이동상, CO2(50%), 이소-프로판올 (50%); 검출기, UV 254 ㎚. 이렇게 하여 황색 고체로서 1 g의 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 200.1)를 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00379
화합물 200: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드비스 - 하이드로클로라이드염 : DMF (10 ㎖) 중의 중간체 200.1 (280 ㎎, 0.56 mmol, 2.00 equiv)에 중간체 177.1 (87 ㎎, 0.28 mmol, 1.00 equiv) 및 트리에틸아 민 (94.3 ㎎, 0.93 mmol, 4.00 equiv)을 첨가하고, 반응액을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물 (300 ㎎)을 CH3CN:H2O (35-55%)를 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 그 후, 생성물을 15 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 가스상 염산을 20 분 동안 도입시킨 다음에 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 3x10 ㎖의 에테르로 세척하여 담황색 고체로서 222.4 ㎎의 화합물 200을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): 7.94-7.92(d, J= 8Hz, 4H), 7.56-7.52(m, 6H), 6.82(s, 2H), 4.89-4.84(m, 4H), 4.52-4.48(d, J=16.4Hz, 2H), 3.91-3.90(d, J=4Hz, 2H), 3.62-3.48(m, 18H), 3.39-3.32(m, 4H), 3.19-3.10(m, 10H), 2.57-2.55(d, J=5.2Hz, 4H). LCMS (ES, m/z): 544 [M-2HCl]/2+H+.
실시예 201
(Chiral 713) (PH-RDX-005-NTX713)
2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6, 8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미드 ) 비스 - 하이드로클로라이드염
Figure 112011059052603-pct00380
화합물 201: 2,2'-옥시비스(N-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아 세트아미드) 비스 - 하이드로클로라이드염 : DMF (3 ㎖) 중의 중간체 200.1 (500 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 equiv)에 중간체 178.1 (150 ㎎, 0.46 mmol, 0.45 equiv) 및 트리에틸아민 (0.4 g, 4.50 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 CH3CN/H2O (0.05% TFA) (28%-34%)를 사용하여 Prep-HPLC에 의해서 정제하였다. 생성물을 15 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에 가스상 염산을 20분 동안 도입시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 3x10 ㎖의 에테르로 세척하여 백색 고체로서 101.1 ㎎ (18%)의 화합물 201을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 7.94-7.92(m, 4H), 7.57-7.51(m, 6H), 6.84(s, 2H), 4.88-4.70(m, 4H), 4.50(s, 2H), 4.08(s, 4H), 3.92-3.91(m, 2H), 3.90-3.54(m, 9H), 3.50-3.49(m, 5H), 3.47-3.44(m, 8H), 3.18(s, 6H), 3.12-3.10(m, 4H). LCMS (ES, m/z): 552[M-2HCl]/ 2+H+.
실시예 202
NTX-791 (Chir al 729)(PH-RDX-005-NTX729)
(S 또는 R)-N, N' -(10,17- 디옥소 -3,6,21,24- 테트라옥 사-9,11,16,18- 테트라아자헥사 코산-1,26- 디일 ) 비스 (3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ) 비스 - 하이드로클로라이드염
Figure 112011059052603-pct00381
중간체 202.1: (S 또는 R)-N-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드비스 (2,2,2-트 리플루오로아세테이 트): 디클로로메탄 (1000 ㎖) 중의 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄아민 (30.4 g, 205.41 mmol, 8.01 equiv)에 트리에틸아민 (5.2 g, 5 1.49 mmol, 2.01 equiv)을 첨가하였다. 이어서 (S)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (10 g, 23.42 mmol, 1.00 equiv; 중간체 244.1 및 실시예 1에 기술된 방법으로부터 제조됨)를 10℃에서 1시간에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 용 액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3x500 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상 에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 메탄올/물/TFA (4/100/0.0005)로부터 30 분 이내에 8/10/0.0005로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 이렇게 하여 백색 고체로서 7.2 g (42%)의 중간체 202.1을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00382
화합물 202: (S 또는 R)-N, N' -(10,17- 디옥소 -3,6,21,24- 테트라옥사 -9,11,16,18-테 트라아 자헥사코산-1,26- 디일 ) 비스 (3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 ) 비스 - 하이드로클로라이드염 : DCM (10 ㎖) 중의 중간체 202.1 (500 ㎎, 0.69 mmol, 1.00 equiv)에 트리에틸아민 (138 ㎎, 1.37 mmol, 1.99 equiv)을 첨가하고, 이어서 1,4-디이소시아나토부탄 (48 ㎎, 0.34 mmol, 0.50 equiv)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 조생성물 (500 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-Prep-HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 메탄올/물=0.05/100으로부터 30분 이내에 90/100으로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 생성물에 0.2 ㎖의 염산 (2N)을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 백색 고체로서 246.7 ㎎ (59%)의 화합물 202를 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 7.92(d, J=7.2Hz, 2H), 7.83(s, 2H), 7.69-7.65(m, 2H), 7.60-7.55(m, 4H), 6.81(s, 2H), 4.87-4.83(m, 4H), 4.54-4.50(m, 2H), 3.94-3.91(m, 2H), 3.69-3.49(m, 18H), 3.39-3.32(m, 4H), 3.21-3.15(m, 10H), 3.08-3.05(m, 4H), 1.57(s, 4H). LCMS (ES, m/z): 1145 [M-2HCl+1]+.
실시예 203
NTX-792 (Chiral 730)(PH-RDX-005-NTX730)
(S 또는 R)-N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 ( 옥소메틸렌 )비스( 아잔디일)비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (3-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드 로이소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 ) 비스 - 하이드로클로라이드염
Figure 112011059052603-pct00383
화합물 203: (S 또는 R)-N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-페닐렌비스( 아잔디일 )) 비스 ( 옥소메틸렌 ) 비스 ( 아잔디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1-디일)) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (3-((S 또는 R)- 6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ) 비스 - 하이드로클로라이드염 : DCM (10 ㎖) 중의 중간체 202.1 (400 ㎎, 0.55 mmol, 1.00 equiv)에 트리에틸아민 (111 ㎎, 1.10 mmol, 2.0 0 equiv)을 첨가하고, 이어서 1,4-디이소시아나토벤젠 (44 ㎎, 0.28 mmol, 0.50 equiv)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하고, 조생성물 (400 ㎎)을 다음의 조건을 사용하여 플래쉬-Prep -HPLC에 의해서 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 메탄올/물 (0.05/100)로부터 30 분 이내에 90/10 0으로 증가시킴; 검출기, UV 254 ㎚. 생성물에 0.2 ㎖의 염산 (2N)을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 백색 고체로서 201.7 ㎎ (59%)의 화합물 203을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 7.84 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.71(s, 2H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.48-7.45(m, 4H), 7.16(s, 4H), 6.76(s, 2H), 4. 70-4.66(m, 4H), 4.42-4.38(m, 2H), 3.78-3.74(m, 2H), 3.53-3.48(m, 18H), 3.44-3.26(m, 4H), 3.06-2 .99(m, 10H). LCMS (ES, m/z): 1163[M-2HCl+1]+.
실시예 204
NTX-573 (MRL036-82)
N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 (2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )아세 트아미도 ) 아세트아미드 )
Figure 112011059052603-pct00384
중간체 204.1: 2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2 - 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 아세트아미도 )아세트산: 0℃에서 THF (1.5 ㎖) 중의 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (중간체 1.6) (283 ㎎, 0.66 mmol) 및 트리글리신 (152 ㎎, 0.80 mmol)의 슬러리에 물 (1.0 ㎖)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (202 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 중간체 204.1 (122 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00385
화합물 204: N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 (2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 아세트아미도 ) 아세트아미드 ): 중간체 204.1 (60 ㎎, 0.091 mmol)을 DMF (0.90 ㎖)에 용해시키고, 이어서 N-하이드록시석신이미드 (12.6 ㎎, 0.11 mmol) 및 1,4-디아미노부탄 ( 4.0 ㎎, 0.045 mmol)을 용해시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (21 ㎎, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이 시점에 추가의 1,4-디아미노부탄 (1 ㎕) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (5 ㎎)을 첨가하였다. 첨가한 지 2 시간 후에, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 표제 화합물은 TFA 염으로서 수득되었다 (26 ㎎). 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ7.90(d, J=8.6Hz, 4H), 7.52(d, J=1.8 Hz, 2 H), 7.47(d, J=8.6 Hz, 4H), 6.84(s, 2H), 7.75(m, 6H), 4.44(d, J=15.6 Hz, 2H), 3.86(s, 4H), 3.81(s, 4H), 3.61(s, 4H), 3.54(m, 2H), 3.16(m, 4H), 3.16(s, 6H), 1.49(m, 4H). MS (m/z): 1636.98 [M+H]+.
실시예 205
NTX-609 (MRL036-81)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00386
화합물 205: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2 ,3,4- 테트라 하이드로이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : DMF (2.0 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 175.1) (110 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1 -일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (중간체 168.1) (34 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응액을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (23 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ7.81(m, 4H), 7.44(s, 1H), 7.37(m, 2H), 6.75(s, 1H), 4.64(m, 4H), 4.37(m, 4H), 3.72(m, 2H), 3.46(m, 10H), 3.38(m, 12H), 3.02(m, 10H). MS (m/z): 1117.02 [M+H]+.
실시예 206
NTX-650 (MRL036-88)
N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 ( 아잔디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (3-(6,8-디클 로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드)
Figure 112011059052603-pct00387
중간체 206.1 : N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시) 에탄아민 ): DCM (10 ㎖) 중의 테레프탈알데히드 (134 ㎎, 1.0 mmol) 및 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민 (1.48 g, 10.0 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (636 ㎎, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응액을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산 (600 ㎎, 10 mmol)을 첨가하였다. 추가로 1.5 시간 동안 교반한 후에, 아세트산 (600 ㎎, 10 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (636 ㎎, 3.0 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 1 시간 후에, 추가량의 나트륨 트리아세톡시보로하이 드라이드 (636 ㎎, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 20시간 후에, 반응액을 1 N HCl (5 ㎖)로 퀀칭하고, 농축 건고시켰다. 메탄올 (10 ㎖) 및 12N HCl (3 방울)을 첨가하고, 혼합물을 농축 건고시켰다. 잔류물을 물 (1 0 ㎖)에 용해시키고, 일부분 (1.0 ㎖)을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물의 TFA 염 (25 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00388
화합물 206: N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 ( 아잔디 일) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1-디일)) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): DCM (0.5 ㎖) 중의 중간체 206.1의 TFA 염 (25 ㎎, 0.029 mmol)의 용액에 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 1.6) (25 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (24.2 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축 건고시킨 다음에 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (8 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ7.85(m, 2H), 7.74(m, 2H), 7.62(m, 6H), 7.53(m, 4H), 6.80(s, 1H), 4.74(m, 6H ), 4.44(m, 2H), 4.30(s, 4H), 3.83(m, 2H), 3.76(m, 4H), 3.62(m, 8H), 3.50(m, 4H), 3.23(m, 4H), 3.10(s, 6H), 3.02(m, 4H). MS (m/z): 1105.05 [M+H]+.
실시예 207
NTX-689 (MRL071-06)
(2R,3R)-N1,N4-비스 (2-(2-(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시) 에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00389
화합물 207: (2R,3R)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드: 실시예 205에 개략적으로 기술된 방법에 따라, 화합물 207은 (2R,3R)-비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)2,3-디하이드록시석시네이트를 사용하여 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ7.82(m, 4H), 7.45(m, 1H), 7.38(m, 2H), 6.75(s, 1H), 4.64(m, 4H), 4.37(m, 4 H), 3.74(m, 2H), 3.46(m, 10H), 3.38(m, 12H), 3.02 (m, 10H). MS (m/z): 1117.07 [M+H] +.
실시예 208
NTX-690 (MRL071-08)
N, N' -(13,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥사 -12,14,19,21- 테트라아자도트리아콘탄 -1,32- 디일 ) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00390
화합물 208: N, N' -(13,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥 사-12,14,19,21- 테트라아자도트리아콘탄 -1,32- 디일 ) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이 드로이 소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): DMF (0.20 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28) (47 ㎎, 0.0 61 mmol)의 TFA 염의 용액에 1,4-디이소시아나토부탄 (4.0 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 에틸아민 (15 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 반응액을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (31 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ7.88(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.54(m, 4H), 6.83(m, 2H), 4.74(m, 4H), 4.48(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.62-3.55(m, 14H), 3.51-3.43(m, 12H), 3.24(m, 4H), 3.14(s, 6H), 3.05(m, 8H), 1.43(m, 4H). MS (m/z): 1230.99 [M+H]+.
실시예 209
NTX -694 ( MRL071 -12)
N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌비스(아잔디일))비스(1-옥소-5,8,11 -트리옥사-2-아자트리데칸-13,1-디일))비스(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일 )벤젠설폰아미드)
Figure 112011059052603-pct00391
화합물 209: N, N' -(1,1'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 (1-옥소 -5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13,1-디일))비스(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀 린-4-일)벤젠설폰아미드): 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 화합물 209는 1,4-디이소시아나 토벤젠을 사용하여 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다. 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ7.78(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.43(m, 2H), 7.39(m, 2 H), 7.10(s, 4H), 6.71(s, 2H), 4.58(m, 4H), 4.39(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.54(s, 8H), 3.50-3.44(m , 8H), 3.42(m, 6H), 3.35(m, 4H), 2.99(s, 6H), 2.95(m, 4H). MS (m/z): 1250.98 [M+H] +.
실시예 210
NTX485 (NSB56-10)
(2R,3R)- N1 , N4 -비스(20-(4-(4-((E)-3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 )-3,6,9,12,15,18- 헥사옥사아이코실 )-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00392
중간체 210.1: (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(20-아미노-3,6,9,12,15 ,18-헥사옥사아이코실)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트: 중간체 210.1은 20- 아지도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코산-1-아민을 사용하여 실시예 44.2에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 표제 화합물은 64% 수율로 황색 오일로서 회수되었다.
Figure 112011059052603-pct00393
중간체 210.2: (2R,3R)-N1,N4-비스(20-(4-(4-((E)-4-(2-카복시프 로프-1-에닐)-2,6-디 플루오로페 녹시) 페닐설폰아미도 )-3,6,9,12,15,18- 헥사옥사아이코실 )-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 중간체 210.2는 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법에 따라 (2R,3R)-비스(2,5-디옥소피롤리 딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (22.4 ㎎, 0.065 mmol) 및 (E)-에틸 3-(4-(4-(N-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (91.5 ㎎, 0.13 mmol)를 사용하여 제조되었다. 표제 화합물은 60% 수율로 투명한 반고체로서 회수되었다.
Figure 112011059052603-pct00394
화합물 210: (2R,3R)- N1 , N4 -비스(20-(4-(4-((E)-3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2-메틸-3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 )-3,6,9,12,15,18- 헥사옥사아이코실 )-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 화합물 210은 중간체 210.2 (59.6 ㎎)를 사용하여 실시예 45에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조되었다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (10 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.64(d, 4H), 7.48(s, 1H), 7.32(d, 4H), 7.12(d, 4H), 3.62-3.58(m, 17H), 3.55-3.52(m, 9 H), 3.48-3.41(m, 13H), 3.06(s, 3H), 2.72(s, 6H). MS (m/z): 1549.23 [M+H]+.
화합물 211
NTX517 (NSB056-03)
(E)-3-(4-(4-(N-(20 -아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-2-메 틸아크릴아미드
Figure 112011059052603-pct00395
화합물 211: (E)-3-(4-(4-(N-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)설파모 일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-2-메틸아크릴아미드: 화합물 211은 (E)-에틸3-(4-(4-(N-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)설파모일)페녹시)-3,5-디플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트 (중간체 210.2, 13.2 ㎎)를 사용하여 실시예 45에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (8.7 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.84(d, 2H), 7.52(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.12(d, 2H), 3.74-3.70(m, 2H), 3.69-3.58( m, 24H), 3.55-3.51(m, 2H), 3.49-3.46(m, 2H), 3.15-3.12(m, 2H), 3.07-3.04(m, 2H). MS (m/z ): 718.28 [M+H]+.
실시예 212
NTX 518 (NSB-056-12)
(2R,3R)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-( 디아미노메틸렌아미노 )-2- 메틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2,6- 디플루오로페녹시 ) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2 ,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00396
중간체 212.1: (E)- 에틸3 -(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 설파모일 ) 페녹시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴레이트 : 화합물 44.2 (100 ㎎, 0.175 mmol) 및 (2R,3R)-비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (30.1 ㎎, 0.087 mmol)를 DIEA (67.7 ㎎, 0.525 mmol)와 함께 DMF (0.35 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 물질을 EtOAc (20 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 더 정제하지 않고 사용되는 황색 오일로서 생성물 (87.7 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00397
화합물 212: (2R,3R)-N1,N4- 비스(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(디아미노메틸렌아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-에닐)-2,6-디플루오로페녹시 )페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드: 화합물 212는 실시예 45에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 9.6 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.86(d, 4H), 7.44(s, 2H), 7.31(d, 4H), 7.11(d, 4H), 4.44(s, 2H), 3.61-3.53(m, 21H), 3.50-3.41(m, 15H), 3.05(t, 4H), 2.17(s, 6H). MS (m/z): 1286.11 [M+H]+.
실시예 213
NTX531 (NSB056-80)
2,2',2''-니트릴로트리스(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아세트아미 드)
Figure 112011059052603-pct00398
화합물 213: 2,2',2''-니트릴로트리스(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡 시)에틸) 아세트아미드 ): 화합물 213은 트리스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,2',2''-니트릴로트리아세테이트 (75 ㎎, 0.156 mmol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 254 ㎎, 0.467 mmol)를 사용하여 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (32.0 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.88(d, 3H), 7.75(s, 3H), 7.63(t, 3H), 7.54(t, 6H), 6.82(s, 3H), 4.84-4.75(m, 6H), 4.48(d, 3H), 3.86(m, 3H), 3.85-3.37(m, 54H), 3.14(s, 9H), 3.02(t, 6H). MS (m/z ): 1777.07 [M+H]+.
실시예 214
NT X539 (NSB056-19)
N-(32-아미노-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- 데카옥사도트리아콘틸 )-3-(6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00399
중간체 214.1: N-(32- 아지도 -3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- 데카옥사도트리아콘틸 )-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : N2 하에서 무수 DMF (3.5 ㎖) 중의 32-아지도-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카옥사도트리아콘탄-1-아민 (436.9 ㎎, 0 .777 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(3 ㎖) 중의 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-설포닐클로라이드 (300 ㎎, 0.706 mmol) 및 DIEA (273.2 ㎎, 2.118 mmol)의 용액을 적가하였다. 60분 후에, LCMS는 완전한 전환을 나타냈으며, 용매를 제거하여 더 정제하지 않고 사용되는 황색 오일로서 N-(32-아지도-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카옥사도트리아콘틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1 ,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (620 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112011059052603-pct00400
화합물 214: N-(32-아미노-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데 카옥사도트리아콘틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드: N2 하에서 THF/H2O (10:1 v/v, 14.3 ㎖) 중의 N-(32-아지도-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카옥사도트리아콘틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 214.1, 620 ㎎, 0.706 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀 (214.8 ㎎, 2.82 mmol)을 첨가하였다 . 생성된 용액을 밤새 교반하고, 이 시점에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 제거하여 819 ㎎의 오렌지색 오일을 제공하고, 이것을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.90(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.55(m, 2H), 6.82(s, 1H), 3.85(m, 1H), 3.78(q, 3H), 3.70-3.58(m, 55H), 3.52(m, 2H), 3.46(t, 3H), 3.18(t, 3H), 3.11(s, 3H), 3.03(t, 2H). MS (m/z): 855.24 [M+H]+.
실시예 215
NTX560 (NSB066-40)
N1 , N3 , N5 -트리스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)벤젠-1,3,5- 트리카복스아미드
Figure 112011059052603-pct00401
화합물 215: N1 , N3 , N5 -트리스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)벤젠-1,3,5-트 리카복스 아미드: DMF (0.5 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합 물 28,75 ㎎, 0.0968)의 용액에 벤젠-1,3,5-트리카복실산 (6.7 ㎎, 0.0319 mmol), DIEA (37.5 ㎎, 0.291 mmol), 및 마지막으로 HATU (40.4 ㎎, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 60분 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 생성된 용액을 아세토니트릴/물 용액 (1:1 v/v)으로 희석하고 여과하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (37.7 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ8.37(s, 3H), 7.84(d, 2H), 7.83(s, 2H), 7.62(t, 2H), 7.51-7.50(m, 4H), 6.79(s, 2H), 4.83-4.70(m, 5H), 4.46(d, 2H), 3.86(q, 2H), 3.67-3.53(m, 27H), 3.45(t, 5 H), 3.39(t, 5H), 3.14(s, 7H), 2.98(t, 4H). MS (m/z): 1797.15 [M+H]+.
실시예 216
NTX561 ( NSB066 -48)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 테레프탈아미드
Figure 112011059052603-pct00402
화합물 216: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 테레프탈아미드 : 화합물 216은 테레프탈산 (10.7 ㎎, 0.0646 mmol) 및 N -(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 100 ㎎, 0.129 mmol)을 사용하여 실시예 215에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물(46.3 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(m, 6H), 7.73(s, 2H), 7.59(t, 2H), 7.52-7.49(m, 4H), 6.80(s, 2H), 4.77-4.69(m, 4H), 4.49(d, 2H), 3.587(qs, 2H), 3.67-3.54(m, 27H), 3.45(t, 5H), 3.40(t, 5H), 3.13(s, 7H), 2.99(t, 4H). MS (m/z): 1224.34 [M+H]+.
실시예 217
NTX562 (NSB056-46)
N1 , N31 -비스(32-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)페닐설폰아미도)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- 데카옥사도트리아콘틸 )-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥사헨트리아콘탄-1,31- 디아미드
Figure 112011059052603-pct00403
화합물 217: N1,N31-비스(32-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라 하이드로이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 )-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- 데카옥사도트리아콘틸 )-4,7,10,13,16,19,22,25,28- 노나옥사헨트리아콘탄 -1,31- 디아미드 : 화합물 217은 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥사헨트리아콘탄-1,31-디오에이트 (69.1 ㎎, 0.0975 mmol) 및 N-(32-아미노-3, 6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카옥사도트리아콘틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 214, 166.2 ㎎, 0.195 mmol)를 사용하여 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (106.3 ㎎)을 제공하였 다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.88(d, 2H), 7.76(s, 2H), 7.66(t, 2H), 7.56(m, 4H ), 6.86(s, 2H), 3.90(m, 2H), 3.82(t, 2H), 3.76(m, 6H), 3.62-3.41(m, 28H), 3.38(m, 6H), 3.35-3. 28(m, 56H), 3.15(s, 6H), 3.05(t, 4H), 2.43(t, 4H). MS (m/z): 1094.37 [(M+2H)/2]+ .
실시예 218
NTX584 (NSB056-76)
(2R,3R)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00404
화합물 218: (2R,3R)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드 록시석신아미드: 화합물 218은 (2R,3R)-비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)2,3-디하이 드록시석시네이트 (10.2 ㎎, 0.0298 mmol) 및 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 168.2, 30 ㎎, 0.0597 mmol)를 사용하여 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표 제 화합물 (5.1 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.92(d, J=7.8Hz, 2H), 7.82(m, 2H), 7.67(t, J=7.8Hz, 2H), 7.57(m, 2H), 7.55(d, J=6.9Hz, 2H), 6.86(m, 2H), 4.84(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.54(d, 2H), 4.48(s, 2H), 3.92(m, 2H), 3.53(m, 22H), 3.18(s, 6H), 3.07(t, J=5.4Hz, 4H). MS (m/z): 1119.04 [M+H]+.
실시예 219
NTX632 (NSB066-02)
N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)벤젠-1,3- 디설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00405
화합물 219: N1 , N3 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1, 2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)벤젠-1,3-디설폰아미드: N2 하에서 무수 DCM (0.183 ㎖) 중의 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 50 ㎎, 0.0917 mmol) 및 DIEA (35.5 ㎎, 0.275 mmol)의 용액에 DCM (0.183 ㎖) 중의 벤젠-1,3-디설포닐 디클로라이드 (12.7 ㎎ , 0.0459 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하고, 이 시점에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 4 ㎖ ACN/H2O 용액 (1:1)에 도입시켰다. 여과하고, 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (16.6 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ8.28(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.70(s, 1 H), 7.63(t, 2H), 7.53(m, 3H), 6.82(s, 1H), 4.52(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.61-3.46(m, 28H), 3.13( s, 6H), 3.09-3.03(m, 7H). MS (m/z): 1294.99 [M+H]+.
실시예 220
NTX633 (NSB066-04)
N4 , N4' -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)비페닐-4,4'- 디설폰아미드
Figure 112011059052603-pct00406
화합물 220: N4 , N4' -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)비페닐-4,4'-디 설폰아 미드: 화합물 220은 비페닐-4,4'-디설포닐 디클로라이드 (16.1 ㎎, 0.0459 mmol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 50 ㎎, 0.0917 mmol)를 사용하여 실시예 219에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (16.7 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.96(d, 4H), 7.88-7.85(m, 5H), 7.78(s, 2H), 7.61(t, 2H), 7.47(d, 2H), 6.78(s, 2H), 4.74-4.69(m, 3H), 4.45(d, 2H), 3.88-3.83(m, 2H), 3.62-3.59(m, 2H), 3.55-3.53(m, 9H), 3.52-3.43(m, 17H), 3.13(s, 6H), 3.11-3.03(m, 8H). MS (m/z): 1371.02 [M+H]+.
실시예 221
NTX646 (NSB066-16)
(14R,15R)-1-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )-14,15- 디하이드록시 -13-옥소-3,6,9- 트리옥사 -12- 아자헥사데칸 -16-오산
Figure 112011059052603-pct00407
화합물 221: (14R,15R)-1-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 )-14,15- 디하이드록시 -13-옥소-3,6,9- 트리옥사 -12-아자헥사데칸-16-오산: 화합물 221은 (2R,3R)-비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (70.4 ㎎, 0.205 mmol) 및 화합물28 (223 ㎎, 0.409 mmol)을 사용한 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법으로부터의 단일-부가 부산물을 분리시킴으로써 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (44.4 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.89(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(t, 1H), 6.84(s, 0.5H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.64-3.34(m, 22H), 3.14(s, 4H), 3.07(m, 2H). MS ( m/z): 677.36 [M+H]+.
실시예 222
NTX647 (NSB066-18)
(2S,3S)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석 신아 미드
Figure 112011059052603-pct00408
화합물 222: (2S,3S)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 화합물 222는 (2S,3S)-2,3-디하이 드록시석신산 (15.5 ㎎, 0.103 mmol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 112 ㎎, 0.206 mmol)를 사용하 여 실시예 215에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (39.9 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(d, 2H), 7.77(s , 2H), 7.63(t, 2H), 7.54-7.50(m, 4H), 6.82(s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.90-3.85(m, 1H), 3.62-3.30(m, 47H), 3.14(m, 8H), 3.05(t, 4H). MS (m/z): 1206.95 [M+H]+.
실시예 223
NTX648 (NSB66-20)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-((R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소 퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00409
중간체 223.1a, (R 또는 S)-N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미 드 및 223.1b, (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 28.1, 4.5 g, 7.88 mmol, 1.00 equiv)를 다음의 조건을 사용하여 키랄상 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (Supercritical Fluid Chromatography) (Prep- SFC)에 의해 그의 에난티오머로 분리시켰다: 칼럼, 키랄팩 IA, 2*25 ㎝, 5 ㎛; 이동상, CO2 (80%), 메탄올 (20%); 검출기, UV 254 ㎚.
이렇게 하여 황색 오일로서 1.61 g의 (R 또는 S)-N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤 젠설폰아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ7.79(d, J=7.5Hz, 1H), 7.711(s, 1H), 7.49-7.58(m, 2H), 7.36-7.37(m, 1H), 6.83(s, 1H), 4.40-4.44(m, 1H), 3.80(d, J=16.2Hz, 1H), 3.58-3.69(m, 9H), 3.40-3.52(m, 4H), 3.33-3.38(m, 3H), 3.03-3.09(m, 3H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.50(s, 3H). MS (m/z): 572 [M+H]+.
이것은 또한 황색 오일로서 1.81 g의 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ7.78-7.81(m, 1H), 7.71(s,1H), 7.49-7.58(m, 2H), 7.36-7.37(m, 1H), 6.83(s, 1H), 4.40-4.44(m, 1H), 3.80(d, J=15.9Hz, 1H), 3.57-3.70(m, 9H), 3.44-3.53(m, 4H), 3.37-3.40(m, 3H), 3.03-3.09(m, 3H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.50(s, 3H). MS (m/z): 572 [M+H]+.
Figure 112011059052603-pct00410
중간체 223.2: (R 또는 S)-N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미 드: 실시예 170에 개략적으로 기술된 방법에 따라 중간체 223.1a를 중간체 223.2로 전환시켰다.
Figure 112011059052603-pct00411
화합물 223: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-((R 또는 S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드: 화합물 223은 (R 또는 S)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 223.2, 239 ㎎, 0.439 mmol) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)2,3-디하이드록시석시네이트 (75.5 ㎎, 0.219 mmol)를 사용하여 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (135.5 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.89(d, 2H), 7.68(s, 2H), 7.63(t, 2H), 7.54-7.52(m, 4H), 6.83(s, 2H), 4.83-4.75(m, 5H), 4.50-4.48(m, 2H), 4.43(d, 2H), 3.89-3.82(m, 2H), 3.63-3.35(m, 34H), 3.14(s, 6H), 3.04(t, 4H). MS (m/z): 1208.11 [M+H]+.
실시예 224
NTX649 (NSB 066-22)
N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-((S 또는 R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테 트라하이드로이소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00412
중간체 224.1: (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시 )에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드: 실시예 170에 개략적으로 기술된 방법에 따라 중간체 223.1b를 중간체 224.1로 전환시켰다.
Figure 112011059052603-pct00413
화합물 224: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 화합물 224는 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 224.1, 274 ㎎, 0.502 mmol) 및 비스 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (86.4 ㎎, 0.251 mmol)를 사용하여 실시예 223에 개 략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (159 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(d, 2H), 7.77(s, 2H), 7.63(t, 2H ), 6.54-6.51(m, 4H), 6.83(s, 2H), 4.84-4.75(m, 4H), 4.50-4.43(m, 4H), 3.90-3.85(m, 4H), 3.62-3.28(m, 35H), 3.14(s, 6H), 3.04(t, 4H). MS (m/z): 1207.11 [M+H]+.
실시예 225
NTX658 (NSB066-28)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00414
중간체 225.1a, (R 또는 S)-N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미 드 및 중간체 225.1b, (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미 드: N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (5g, 8.76 mmol, 1.00 equiv)를 다음의 조건을 사용하여 Prep-SFC에 의해서 그의 에난티오머로 분리시켰다: 칼럼, 키랄팩 IA, 2*25 ㎝, 5 ㎛; 이동상, CO2 (80%), 에탄올 (20%); 검출기, UV 254 ㎚.
이렇게 하여 갈색 오일로서 1.69 g의 (R 또는 S)-N-( 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.43(t, 1H), 3.81(m, 1 H), 3.67(m, 9H), 3.48(m, 4H), 3.33(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.49(s, 3H). MS (m/z ): 572 [M+H]+.
또한, 갈색 오일로서 1.65g의 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아지도에 톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드를 분리시켰다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ7.84(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43(d, J=8.1Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.42(t, 1H), 3.81(m, 1H), 3.67(m, 10H), 3.59(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.49(s, 3H). MS (m/z): 572 [M+H] +.
Figure 112011059052603-pct00415
중간체 225.2: (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미 드: 실시예 170에 개략적으로 기술된 방법에 따라 중간체 225.1b를 중간체 225.2로 전환시켰다.
Figure 112011059052603-pct00416
화합물 225: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 화합물 225는 (S)-N-(2-(2-( 2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 225.2, 302.4 ㎎, 0.555 mmol) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (95.5 ㎎, 0.277 mmol)를 사용하여 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (97.1 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.85(d, 4H), 7.54(s, 2H), 7.46(d, 4H), 6.84(s, 2H), 4.88-4.72(m, 3H), 4.43- 4.42(m, 2H), 3.85-3.80(m, 1H), 3.63-3.35(m, 24H), 3.13(s, 5H), 3.08(t, 4H). MS (m/z): 1 208.05 [M+H]+.
실시예 226
NTX659 ( NSB66 -30)
N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-((R 또는 S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4 -테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00417
중간체 226.1: (R 또는 S)-N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에 톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : 실시예 170에 개략적으로 기술된 방법에 따라 중간체 225.1a를 중간체 226.1로 전환시켰다.
Figure 112011059052603-pct00418
화합물 226: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-((R 또는 S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 화합물 226은 (R 또는 S)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴 놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 226.1, 267.5 ㎎, 0.491 mmol) 및 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2,3-디하이드록시석시네이트 (84.5 ㎎, 0.245 mmol)를 사용하여 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (145.4 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.89(d, 5H), 7.54(s, 2H), 7.48(d, 4H), 6.84(s, 2H), 4.84-4.73(m, 4H), 4.50-4.43(d, 2H), 4.18(d, 2H), 3.85-3.80(m, 2H), 3.64-3.40(m, 32H), 3.13(s, 6H), 3.08(t, 3H). MS (m/z): 1207.10 [M+H]+.
실시예 227
NTX671 (NSB056-95)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00419
화합물 227: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트 라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드: 화합물 227은 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)2,3-디하이드록시석시네이트 (49.6 ㎎, 0.144 mmol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 82, 157 ㎎, 0.288 mmol)를 사용하여 실시예 168에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (34.5 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.89(d, 4H), 7.53(s, 2H), 7.45(d, 4H), 6.83(s, 2H), 4.77-4.74(m, 6H), 4.46(d, 2H), 4.43(t, 2H), 3.89-3.84(m, 2H), 3.62-3.53(m, 19H), 3.49-3.41(m, 13H), 3.14(s, 6H), 3.08(t, 4H). MS (m/z): 1206.94 [M+H]+ .
실시예 228
NTX673 (NSB066-38
N1,N3-비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에 톡시)에톡시)에톡시)에틸)이소프탈아미드
Figure 112011059052603-pct00420
화합물 228: N1 , N3 -비스(2-(2-(2-( 2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 이소프탈아 미드: 화합물 228은 이소프탈산 (8.0 ㎎, 0.0484 mmol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 75 ㎎, 0.0968 mmol)를 사용하여 실시예 215에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (45.6 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ8.25(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.73(s, 2H), 7.58(t, 2H), 7.49(m, 5H), 6.81(s, 2H), 4.83-4.71(m, 4H), 4.49(d, 2H), 3.87(m, 2H), 3.67-3.54(m, 28H), 3.45(t, 5H), 3.44(q, 5H), 3.14(s, 7H), 2.99(t, 4H). MS (m/z): 1223.19 [M+H]+.
실시예 229
NTX674 (NSB066-43)
(2R,3S)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00421
화합물 229: (2R,3S)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 25 ㎎, 0.0322 mmol)를 DIEA (12.4 ㎎, 0.0966 mmol) 및 (2R,3S)-2,3-디하이드록시석신산 (2.7 ㎎, 0.0161 mmol)과 함께 DMF (0.161 ㎖)에 용해시켰다. 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 (PyBOP) (18.4 ㎎, 0.0354 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 60 분 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물 (1:1)로 2㎖까지 희석하고, 여과하였다 . 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (8.7 ㎎)을 제공하였다. 1H- NMR (400MHz, CD3OD): δ7.80(d, 2H), 7.69(s, 2H), 7.55(t, 2H), 7.43(m, 4H), 6.75(s, 2H), 4.80-4.75(m, 3H), 4.39(d, 2H), 4.24(d, 2H), 3.76(m, 2H), 3.64-3.25(m, 33H), 3.04(s, 7H), 2.95(t, 4H ). MS (m/z): 1207.10 [M+H]+.
실시예 230
NTX675 (NSB066-44)
N1 , N2 -비스(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 프탈아미드
Figure 112011059052603-pct00422
화합물 230: N1 , N2 -비스(2-(2-(2-( 2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 프탈아미 드: 화합물 230은 프탈산 (8.0 ㎎, 0.0484 mmol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 75 ㎎, 0.0968 mmol)를 사용하여 실시예 215에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (35.4 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(d, 2H), 7.76(s, 2H), 7.63(t, 2H), 7.50(m, 8H), 6.79(s, 2H), 4.83-4.73(m, 4H), 4.65(d, 2H), 3.85(q, 2H), 3.62-3.39(m, 36H), 3.10(s, 6H), 3.02(t, 4H). MS (m/z): 1223.00 [ M+H]+.
실시예 231
NTX691 (NSB066 -58)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴 놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 테레프탈아미드
Figure 112011059052603-pct00423
화합물 231: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 테레프탈아미드 : 화합물 231은 테레프탈산 (11.4 ㎎, 0.0684 mmol) 및 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)벤젠설폰아미드 (화합물 175.1, 100 ㎎, 0.136 mmol)를 사용하여 실시예 215에 개략적 으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (9.8 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.86-7.85(m, 9H), 7.83(s, 2H), 7.50(s, 1H), 7.41(d, 4H), 6.80(s, 1H), 3.68-3.42(m, 26H), 3.34(m, 2H), 3.09-3.01(m, 12H). MS (m/z ): 1135.07 [M+H]+.
실시예 232
NT X692 (NSB066-60)
N, N' -(10-옥소-3,6,14,17- 테트라옥사 -9,11- 디아자노나데칸 -1,19- 디일 ) 비스 (4-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00424
화합물 232: N, N' -(10-옥소-3,6,14,17- 테트라옥사 -9,11- 디아자노나데칸 -1,19-디일) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠설폰아미드): N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 175.1, 80 ㎎, 0.110 mmol) 및 DIEA (42.1 ㎎, 0.330 mmol)를 N2 하에서 무수 DCM (0.5 ㎖)에 용해시 키고, 0℃로 냉각시켰다. DCM (0.2 ㎖) 중의 트리포스겐 (4.9 ㎎, 0.0165 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 30 분에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 4 ㎖의 아세토니트릴/물 (1:1)에 도입시키고, 여과하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (8.5 ㎎)을 제 공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.90(d, 4H), 7.60(s, 2H), 7.47(d, 4H), 6.84(s, 2H), 3.58-3.42(m, 24H), 3.12-3.05(m, 17H). MS (m/z): 1031.96 [M+H]+.
실시예 233
NTX693 (NSB066-62)
N1,N4-비스(2-(2-(2 -(2-(4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시 )에틸)테레프탈아미드
Figure 112011059052603-pct00425
화합물 233: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 테레프탈아미드 : 화합물 233은 테레프탈산 (10.4 ㎎, 0.0628 mm ol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이 소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 82, 97.2 ㎎, 0.1255 mmol)를 사용하여 실시예 215에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (38.9 ㎎)을 제공 하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.83(m, 10H), 7.85(s, 2H), 7.42(d, 4H), 6.83( s, 1H), 3.66-3.55(m, 28H), 3.46-3.39(m, 11H), 3.12(s, 7H), 3.04(t, 4H). MS (m/z): 1223.1 4 [M+H]+.
실시예 234
NTX695 (NSB 066-68)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 테레프탈아미드
Figure 112011059052603-pct00426
화합물 234: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 테레프탈아미드 : 화합물 234는 테레프탈산 (13.8 ㎎, 0.0833 mmol) 및 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설 폰아미드 (화합물 168.2, 121.7 ㎎, 0.167 mmol)를 사용하여 실시예 215에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (60.0 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.88(m, 6H), 7.72(s, 2H), 7.61(t, 2H), 7.51(m, 4H), 6.80(s, 2H), 4.88-4.75(m, 4H), 4.75(d, 2H), 4.74(m, 2H), 3.85-3.42(m, 25H), 3.12(s, 6H), 2.99(t, 4H). MS (m/z): 1135.11 [M+H]+.
실시예 235
NTX696 (NSB066-70)
N, N' -(10-옥소-3,6,14,17- 데트라옥사 -9,11- 디아자노나데칸 -1,19- 디일 ) 비스 (3-(6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00427
화합물 235: N, N' -(10-옥소-3,6,14,17- 테트라옥사 -9,11- 디아자노나데칸 -1,19-디일) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠 설폰아미드 ): 화합물 235는 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드(화합물 168.2, 56.6 ㎎, 0.0775 mmol)를 사용하여 실시예 232에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (25.0 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.88(d, 2H), 7.75(s, 2H), 7.65(t, 2H), 7.53(m, 4H), 6.83(s, 2H), 4.89-4.68(m, 2H), 3.88(m, 2H), 3.62-3.43(m, 21H), 3.30-3.27(m, 6H), 3.11(s, 7H), 3.03(t, 4H). MS (m/z): 1031.07 [M+H]+.
실시예 236
NTX729 (NSB66-90)
N,N'-(10,17-디옥소- 3,6,21,24-테트라옥사-9,11,16,18-테트라아자헥사코산-1,26-디일)비스(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트 라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드)
Figure 112011059052603-pct00428
화합물 236: N, N' -(10,17- 디옥소 -3,6,21,24- 테트라옥사 -9,11,1 6,18- 테트라아자헥사코산 -1,26- 디일 ) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소 퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드): 화합물 236은 1,4-디이소시아나토부탄 (5.24 ㎎, 0.0374 mmol) 및 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 168.2, 54.7 ㎎, 0.0749 mmol)를 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (27.5 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.88-7.86(d, 2H), 7.75(s, 2H), 7.63(t, 2H), 7.55-7.51(m, 4H), 4.48(m, 2H), 3.38-3.31(m, 1H), 3.61-3.42(m, 17H), 3.35-3.30(m, 4H), 3.13(s, 6H), 3.08-3.02(m, 7H), 1.45(m, 2H). MS (m/z): 1145.04 [M+H]+.
실시예 237
NTX730 (NSB066-92)
N,N'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-페닐렌비스(아잔디일))비스(옥 소메틸렌)비스(아잔디일) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1-디일)) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00429
화합물 237: N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 ( 옥소메틸렌 ) 비스 ( 아잔디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (옥시) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 이소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 237은 1,4-디이소시아나토벤젠(8.79 ㎎, 0.0549 mmol) 및 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2- 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 168.2, 80.2 ㎎, 0.110 mmol)를 사용 하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로 서 표제 화합물 (37.6 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.88(d, 2H), 7.73(s, 2H), 7.61(t, 2H), 7.52(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.18(s, 5H), 6.78(s, 2H), 4.71-4.63(m, 6H), 4.45-4.40(m, 2H), 3.81-3.77(m, 2H), 3.58-3.55(m, 6H), 3.53-3.50(m, 14H), 3.47-3.44(m, 6H), 3.35 -3.33(m, 6H), 3.09(s, 8H), 3.03(t, 5H). MS (m/z): 1165.06 [M+H]+.
실시예 238
NTX731 (NSB066-94)
N, N' -(10,17- 디옥소 -3,6,21,24- 테트라옥사 -9,11,16,18- 테트라아자헥사코산 -1,26- 디일 ) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00430
화합물 238: N, N' -(10,17- 디옥소 -3,6,21,24- 테트라옥사 -9,11,16,18- 테트라아자헥사코산 -1,26- 디일 ) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 238은 1,4-디이소시아나토부탄 (5.64 ㎎, 0.402 mmol) 및 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 175.1, 58.8 ㎎, 0.805 mmol)를 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (13.8 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.86(d, J=8Hz, 2H), 7.72(s, 2H), 7.61(t, 2H), 7.52(s, 2H), 7.47(d, J=7Hz, 2H), 7.18(s , 5H), 7.78(s, 2H), 4.77-4.68(m, 5H), 4.48-4.40(m, 2H), 3.35-3.28(m, 2H), 3.56-3.51(m, 16H), 3.45(t, J=5Hz, 5H), 3.35-3.32(m, 10H), 3.09(s, 6H), 3.03(t, J=5Hz, 3H). MS (m/z): 1145.01 [M+H]+.
실시예 239
NTX732 (NSB06 6-96)
N, N' -(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 ( 옥소메틸렌 ) 비스 ( 아잔디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1-디일)) 비스 (4-(6, 8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠설폰아미드)
Figure 112011059052603-pct00431
화합물 239: N, N' -(2,2'-(2,2'-( 2,2'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 ( 옥소 메틸렌) 비스 ( 아잔디일 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 ( 옥시 ) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (옥시) 비스 (에탄-2,1- 디일 )) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 239는 1,4-디이소시아나토벤젠 (12.5 ㎎, 0.078 mmol) 및 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 175.1, 113.9 ㎎, 0.156 mmol)를 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (48.9 ㎎)을 제공하였다. 1H -NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(d, J=8Hz, 4H), 7.52(s, 2H), 7.40(d, J=8Hz, 4H), 7.18(s, 4H), 7.69(s, 2H), 4.70-4.62(m, 3H), 4.48-4.40(m, 2H), 3.82-3.76(m, 2H), 3.58-3.43(m, 21H), 3.35-3.30(m, 4H), 3.11-3.06(m, 11H). MS (m/z): 1165.12[M+H]+.
실시예 240
NTX743 (NSB073-01)
(2S,3S)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00432
화합물 240: (2S,3S)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(3-((S 또는 R)-6,8- 디클 로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에톡시)에틸)-2,3-디하 이드록시석신아미드: 화합물 240은 (2S,3S)-2,3-디하이드록시석신산 (9.6 ㎎, 0.057 mmol) 및 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 224.1, 88.6 ㎎, 0.114 mmol)를 사용하여 실시예 229에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (24.5 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.94(t, 1H), 7.87(d, 2H), 7.77(s, 2H), 7.63(t, 2H), 7.53-7.50(m, 4H), 6.82(s, 2H), 4.479-4.45(m, 2H), 4.44(s, 2H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.62-3.53(m, 22H), 3.50-3.48(m, 5H), 3.45-3.40(m, 9H), 3.13(s, 6H), 3.04(t, 4H). MS (m/z): 1208.0 2 [M+H]+.
실시예 241
NTX744 (NSB 73-02)
(2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(3-((S 또는 R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2 ,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미 드
Figure 112011059052603-pct00433
화합물 241: (2R,3R)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2 -(2-(3-((R 또는 S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 화합물 241은 (2R,3R)-2,3-디하이드록시석신산 (8.7 ㎎, 0.0519 mmol) 및 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 224.1, 80.5 ㎎, 0.104 mmol)를 사용하여 실시예 229에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (25.7 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(d, 3H), 7.76(s, 2H) , 7.63(t, 2H), 7.54-7.51(m, 4H), 6.83(s, 2H), 4.78-4.73(m, 4H), 4.49-4.42(m, 4H), 3.89-3.85(m, 2H), 3.62-3.53(m, 22H), 3.51-48(m, 5H), 3.46-3.38(m, 9H), 3.14(s, 6H), 3.04(t, 4H). MS (m/z ): 1208.21 [M+H]+.
실시예 242
NT X745 (NSB073-04)
(2S,3S)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하 이드록 시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00434
화합물 242: (2S,3S)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하이드록시석신아미드 : 화합물 242는 (2S,3S)-2,3-디하이드록시석신산 (6.3 ㎎, 0.0374 mmol) 및 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 22 5.2, 58.0 ㎎, 0.0749 mmol)를 사용하여 실시예 229에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (21.6 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.85(d, 4H), 7.54(s, 2H), 7.45(d, 3H), 6.84(s, 1H), 4.772-4.69(m, 3H), 4.43(s, 2H), 3.86-3.81(m, 1H), 3.59-3.53(m, 16H), 3.49-3.39(m, 11H), 3.12(s, 5H), 3.08(t, 4H). MS ( m/z): 1208.14 [M+H]+.
실시예 243
NTX746 (NSB073-06)
(2R,3R)- N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,3- 디하 이드 록시석신아미드
Figure 112011059052603-pct00435
화합물 243: (2R,3R)-N1,N4-비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이 소퀴놀린-4-일)페닐설폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,3-디하이드록시석신아미드: 화합물 243은 (2R,3R)-2,3-디하이드록시석신산 (8.4 ㎎, 0.0.0499 mmol) 및 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡 시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 225.2, 77.3 ㎎, 0.0999 mmol)를 사용하여 실시예 229에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (23.4 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.89(d, 4H), 7.53(s, 2H), 7.45(d, 4H), 6.83(s, 2H), 4.81-4.71(m, 4H), 4.49-4. 41(m, 4H), 3.89-3.83(m, 2H), 3.60-3.53(m, 17H), 3.49-3.38(m, 12H), 3.13(s, 5H), 3.08(t, 4H). MS (m/z): 1208..09 [M+H]+.
실시예 244
NTX750 (NSB073-12)
(S 또는 R)-N,N'-(13,20-디옥소-3,6,9,24,27,30-헥사옥사-12 ,14,19,21-테트라아자도트리아콘탄-1,32-디일)비스(3-((S 또는 R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이 드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드)
Figure 112011059052603-pct00436
중간체 244.1: (S 또는 R)-4-(3-브로모페닐)- 6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 2000-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에 에탄올 (500 ㎖) 중의 4-(3-브로모페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (중간체 1.4; 20 g, 54.20 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 배치하였다. 이어서 D-(+)-디벤조일 타르타르산 (19 g, 53.07 mmol, 0.98 equiv), 물 (160 ㎖) 및 에탄올 (1440 ㎖)을 45℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 오일욕 중의 45℃에서 30 분 동안 교반하였다. 24 시간에 걸쳐서 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과에 의해서 수거하였다. 여과 케이크를 탄산칼륨 (포화)에 용해시키고, 2x500 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 2x500 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 무색 오일로서 (S 또는 R)-4-(3-브로모페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공 하였다.
Figure 112011059052603-pct00437
중간체 224.1 (대체 합성방법): (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 : (S 또는 R)-4-(3-브로모페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라 하이드로이소퀴놀린 (중간체 244.1)을 실시예 1에서 라세미 기질에 대해서 개략적으로 기술된 방법 및 실시 예 170에 기술된 환원방법에 따라 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 224.1)로 전환시켰다.
Figure 112011059052603-pct00438
화합물 244: (S 또는 R)-N, N' -(13,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥사 -12,14,19,21-테 트라아자 도트리아콘탄-1,32- 디일 ) 비스 (3-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 244는 1,4-디이소시아나토부탄 (6.5 ㎎, 0.0471 mmol) 및 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 224.1, 72.9 ㎎, 0.0941 mmol)를 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (34.9 ㎎)을 제공하였다. 1 H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.89(d, 2H), 7.75(s, 2H), 7.63(t, 2H), 7.55-7.51(m, 4H), 6.83(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.90-3.85(m, 2H), 3.59-3.55(m, 17H), 3.51-3.43(m, 14H), 3.31-3.23(m, 6H), 3.14(s, 7H), 3.04(m, 9H), 1.43(m, 4H). MS (m/z): 1232.99 [M+H]+.
실시예 245
NTX751 ( NSB073 -14)
(S 또는 R)-N,N'-(1 ,1'-(1,4-페닐렌비스(아잔디일))비스(1-옥소-5,8,11-트리옥사-2-아 자트리데 칸-13,1- 디일 )) 비스 (3-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00439
화합물 245: (S 또는 R)-N, N' -(1,1'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 (1-옥소-5,8,11-트리옥사-2- 아자트리데칸 -13,1- 디일 )) 비스 (3-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 245는 (S 또 는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 224.1, 79.1 ㎎, 0.102 mmol) 및 1,4-디이소시아나토벤젠 (8.2 ㎎, 0.0511 mmol)을 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (43.2 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(d, 2H), 7.72(s, 2H), 7.61(t, 2H), 7.51-7.46(m, 4H), 7.17(s, 4H), 6.78(s, 2H), 4.44-4.39(m, 2H), 3.82-3.77(m, 2H), 3.61(s, 11H), 3.57-3.53(m, 13H), 3.49-3.48(m, 6H), 3.44(t, 5H), 3.35-3.29(m, 6H), 3.09(s, 7H), 3.03(t, 4H). MS (m/z): 1253.01 [M+H]+.
실시예 246
NTX752 (NSB073-16)
N1 , N4 -비스(2-(2-(2 -(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 )에 톡시 ) 에톡시 )에틸)- 테레프탈아미드
Figure 112011059052603-pct00440
화합물 246: N1 , N4 -비스(2-(2-(2-(2-(4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡 시)에틸 )-테레프탈아미드: 화합물 246은 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8- 디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 224.1, 65.1 ㎎, 0.0841 mmol) 및 테레프탈산 (6.98 ㎎, 0.042 mmol)을 사용하여 실시예 215에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조 하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (19.3 ㎎)을 제공하였다. 1 H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.89-7.85(m, 6H), 7.52(s, 2H), 7.43(d, 4H), 6.81(s, 2H), 4.73-4.66(m, 3H), 4.47-4.42(m, 1H), 3.84-3.79(m, 2H), 3.64-3.59(m, 14H), 3.57-3.54(m, 11H), 3.46-3.39(m, 8H) , 3.12(s, 6H), 3.03(t, 4H). MS (m/z): 1233.04 [M+H]+.
실시예 247
NTX753 ( NSB073 -20)
N1 -(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)페닐설폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드
Figure 112011059052603-pct00441
화합물 247 : N1 -(2-(2-(2-(2-(3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐설폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 석신아미드 : 화합물 247은 4-아미노-4-옥소부타노산 (7.6 ㎎, 0.0646 mmol) 및 N- (2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 28, 50 ㎎, 0.0646 mmol)를 사용하여 실시예 215에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (27.8 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.88(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.64(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51(d, 1 H), 6.84(s, 1H), 4.78-4.71(m, 2H), 4.55-4.48(m, 1H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.63-3.55(m, 10H), 3.51- 4.45(m, 5H), 3.44-3.41(m, 3H), 3.38-3.31(m, 3H), 3.13(s, 3H), 3.07-3.02(t, 2H), 2.48-2.43(m, 4 H). MS (m/z): 645.32 [M+H]+.
실시예 248
NTX760 ( NSB073 -22)
N, N' -(13,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥사 -12,14,19,21- 테트라아자도트리아콘탄 -1,32-디일) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)벤젠 설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00442
화합물 248: N, N' -(13,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥사 -12,14,19,21- 테트라아자도트리아콘탄 -1,32- 디일 ) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 248은 1,4-디이소시아나토부탄 (7.64 ㎎, 0.545 mmol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6, 8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드(화합물 82, 84.4 ㎎, 0.109 mm ol)를 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (43.6 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.89(d, 4H), 7.54(s, 2H), 7.45(d, 4H), 6.84(s, 2H), 4.79-4.71(m, 4H), 3.89-3.85(dd, 2H), 3.59-3.56(m, 17H), 3.49-3.43(m, 14H), 3.28-3.23(m, 5H), 3.14(s, 7H), 3.09-3.04(m, 9H), 1.42(s, 4H). MS ( m/z): 1233.03 [M+H]+.
실시예 249
NTX761 ( NSB073 -24)
N, N' -(1,1'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 (1-옥소-5,8,11- 트리옥사 -2- 아자트리데칸 -13,1- 디일 )) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일 ) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00443
화합물 249: N, N' -(1,1'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 (1-옥소-5,8,11- 트리옥사 -2- 아자트리데칸 -13,1- 디일 )) 비스 (4-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하 이드로이소퀴놀린-4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 249는 1,4-디이소시아나토벤젠 (7.95 ㎎, 0.0495 mmol) 및 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (화합물 82, 76.7 ㎎, 0.099 m mol)를 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (39.6 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(d, 4H), 7.51(s, 2H), 7.40(d, 4H), 7.16(s, 4H), 6.79(s, 2H), 4.88-4.83(m, 4H), 4.65-4.50(m, 2H), 3.81-3.77(m, 2H), 3.61-3.59(m, 9H), 3.58-3.54(m, 11H), 3.53-3.48(m, 5H), 3.47-3.42(m, 5H), 3.35- 3.30(m, 4H), 3.11(s, 6H), 3.07(t, 4H). MS (m/z): 1253.04 [M+H]+.
실시예 250
NTX766 ( NSB073 -28)
(S 또는 R)-N, N' -(13-옥소-3,6,9,17,20,23- 헥사옥사 -12,14- 디아자펜타코산 -1,25- 디 일) 비스 (4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00444
화합물 250: (S 또는 R)-N, N' -(13-옥소-3,6,9,17,20,23- 헥사옥사 -12,14- 디아 자펜타코산-1,25- 디일 ) 비스 (4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 250은 (S 또는 R)-N-(2-(2 -(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 225.2, 75 ㎎, 0.0968 mmol)를 사용하여 실시예 232에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (26.0 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.88(d, 4H), 7.54(s, 2H), 7.45(d, 4H), 6.84(s, 2H), 4.79-4.72(m, 5H), 4.48-4.42(m, 2H), 3.87-3.83(m, 2H), 3.58-3.54(m, 17H), 3.49-3.43(m, 15H), 3.24-3.22(m, 6H), 3.12(s. 6H), 3.08(t, 4H). MS (m/z): 1118.96 [M+H]+.
실시예 251
NTX767 ( NSB073 -30)
(S 또는 R)-N, N' -(1 3,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥사 -12,14,19,21- 테트라아자 도트리아콘탄-1,32- 디일 ) 비스 (4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00445
화합물 251: (S 또는 R)-N, N' -(13,20- 디옥소 -3,6,9,24,27,30- 헥사옥사 -12,14,19,21-테 트라아자 도트리아콘탄-1,32- 디일 ) 비스 (4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 251은 (S 또는 R)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메 틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 225.2, 88.1 ㎎, 0.114 mmol) 및 1,4-디 이소시아나토부탄 (7.9 ㎎, 0.0569 mmol)을 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 (56.1 ㎎)을 제공하였다. 1 H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.85(d, 4H), 7.54(s, 2H), 7.45(d, 4H), 6.84(s, 2H), 4.77-4.74(m, 4H), 4.50-4.46(m, 2H), 3.89-3.84(m, 2H), 3.61-3.56(m, 17H), 3.50-3.43(m, 14H), 3.26-3.23(m, 6H), 3.14(s, 7H), 3.09-3.04(m, 10H), 1.48(s, 4H). MS (m/z): 1233.01 [M+H]+.
실시예 252
NTX768 ( NSB073 -32)
(S 또는 R)-N, N' -(1 ,1'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 (1-옥소-5,8,11- 트리옥사 -2-아 자트리데 칸-13,1- 디일 )) 비스 (4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 )
Figure 112011059052603-pct00446
화합물 252: (S 또는 R)-N, N' -(1,1'-(1,4- 페닐렌비스 ( 아잔디일 )) 비스 (1-옥소-5,8,11-트리옥사-2- 아자트리데칸 -13,1- 디일 )) 비스 (4-((S 또는 R)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠설폰아미드 ): 화합물 252는 (S)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 (중간체 225.2, 45.2 ㎎, 0.0584 mmol) 및 1,4-디이소시아나토벤젠 (4.7 ㎎, 0.0292 mmol)을 사용하여 실시예 208에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해서 정제하 여 TFA 염으로서 표제 화합물 (20.7 ㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ7.87(d, 4H), 7.51(s, 2H), 7.39(d, 4H), 7.16(s, 4H), 6.79(s, 2H), 4.72-4.61(m, 4H), 4.46-3.99(m, 1H), 3.81-3.73(m, 1H), 3.62-3.42(m, 33H), 3.35-3.33(m, 5H), 3.09-3.06(m, 13H). MS (m/z): 1 252.95 [M+H]+.
위상기하학적 극성 표면적 데이터
본 발명에서의 대표적인 화합물에 대한 위상기하학적 극성 표면적 (tPSA) 값은 이하의 표 7에 나타낸다. t PSA 값은 문헌 [Ertl et al., Journal of Medicinal Chemistry, 43:3714-3717 (2000)]의 방법에 따라 계산하였다.
<표 7>
Figure 112011059052603-pct00447
Figure 112011059052603-pct00448
Figure 112011059052603-pct00449
Figure 112011059052603-pct00450
Figure 112011059052603-pct00451
Figure 112011059052603-pct00452
Figure 112011059052603-pct00453
약물학적 데이터
1. 약물학적 시험예 1
NHE -3 활성의 세포-기본 시험: 랫트 NH E-3-매개된 Na+-의존성 H+ 역수송은 첸 (Tsien)에 의해서 최초로 보고된 pH 민감성 염색방법 [Proc . Natl . Acad . Sci . U S A. (1984) 81(23): 7436-7440]의 변형법을 사용하여 측정하였다. 오포섬 신장 (Opossum kidney; OK) 세포는 ATCC로부터 수득하여 그들의 지시에 따라 증식시켰 다. 랫트 NHE-3 유전자를 전기천공에 의해서 OK 세포 내로 도입시키고, 96 웰 플레이트 내에 접종하고, 밤새 성장시켰다. 배지를 웰로부터 흡인하고, 세포를 NaCl-HEPES 완충액 (100 mM NaCl, 50 mM HEPES, 10 mM 글루코즈, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4)으로 2 회 세척한 다음에 5 uM BCECF-AM (Invitrogen)을 함유하는 NH4Cl-HEPES 완충액 (20 mM NH4Cl, 80 mM NaCl, 50 mM HEPES, 5 mM KCl, 2mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4)과 함께 실온에서 30 분 동안 배양하였다. 세포를 무-암모늄, 무-Na+ HEPES (100 mM 콜린, 50 mM HEPES , 10 mM 글루코즈, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4)로 2 회 세척하고 , 동일한 완충액 중에서 실온으로 10 분 동안 배양하여 세포내 pH를 저하시켰다. 중성 세포내 pH의 NHE-3- 매개된 회복은 5 uM 에틸 이소프로필 아밀로라이드 (EIPA, NHE-3을 억제하지 않는 NHE-1 활성의 선택적 길항제) 및 0-30 uM 시험 화합물을 함유하는 Na-HEPES 완충액을 첨가함으로써 개시시키고, pH 불감성 BCECF 형광 (λex 439 nm, 람다em 538 nm)에 대해서 표준화된 BCECF 형광 (λex 505 ㎚, λem 538 nm)의 pH 민감성 변화를 모니터링하였다. 초기 속도를 평균 3-6회 반복실험 으로 도시하고, pIC50 값을 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism)을 사용하여 추정하였다. 상기 설명된 다수의 실시예 화합물의 억제 데이터는 이하의 표 8에 나타낸다.
<표 8>
Figure 112011059052603-pct00454
Figure 112011059052603-pct00455
Figure 112011059052603-pct00456
1 pIC50은 음의 로그 IC50 값이다 (1 마이크로몰의 IC50 값은 6.0의 pIC50 값에 해당한다).
2. 약물학적 시험예 2
평행 인공막 투과성 시험 ( PAMPA ): 모델은 인공 지질막을 생성시키는 레시틴/인지질의 혼합물로 코팅된 소 수성 필터 재료로 구성된다. BD 진테스트 (Gentest) PAMPA 96-웰 플레이트 (cat #353015)를 실온에서 1 시간 동안 가온하였다. 수송 완충액 (HBSS 중의 10 mM HEPES, pH 7.4) 중의 20 uM 대조 화합물 (10 mM 아테노 롤, 라니티딘, 라베타롤, 및 프로프라노롤의 풀믹스 (pooled mix)) 1 ㎖를 수송 완충액 중의 20 uM 시험 화합물 1 ㎖와 함께 제조한다. PAMPA 플레이트를 분리하고, 0.3 ㎖의 화합물을 선단 쪽에 이중으로 첨가하고 (하부/공여체 플레이트 = "AP"), 2 ㎖의 완충액을 기저측부 챔버 내에 배치한다 (상부/수용기 플레이트 = " BL"). BL 플레이트를 AP 플레이트 상에 배치하고, 37℃ 배양기 내에서 3 시간 동안 배양한다. 이 시점에, 샘플을 두 개의 플레이트 모두로부터 분리하여 LC/MS를 사용하여 화합물 농도에 대해서 분석한다. "P e" (유효 투과성) 값은 하기 수학식을 사용하여 계산한다:
Pe = (-ln[1-C A(t)/Ceq])/[A*(1/VD+1/VA)*t
여기에서,
CA = 수용기 웰 내의 농도, CD = 공여체 웰 내의 농도
VD = 공 여체 웰 용적 (㎖), VA = 수용기 웰 용적 (㎖)
A = 필터 면적 = 0.3 ㎠, t = 수송 시간 ( 초)
Ceq = 평형 농도 = [CD(t)*VD+CA(t)*V A]/(VD+VA)
Pe는 ㎝/sec x 10 -6의 단위로 보고된다.
PAMPA 시험으로부터의 결과는 표 9에 나타낸다.
<표 9>
Figure 112011059052603-pct00457
Figure 112011059052603-pct00458

tPSA의 증가하는 값은 전형적으로 더 낮은 투과성과 연관된다. 도 1은 실시예 화합물의 tPSA와 투과성 (PAMPA 시험에서 측정되는 것으로서 Papp) 사이의 관계를 설명하는 것이다. 더 큰 tPSA 값을 갖는 화합물은 더 낮은 투과성의 경향을 갖는다.
2. 약물학적 시험예 3
약동학적 모델: 장 구획의 유체 함량에 대한 시험 화합물의 효과. 7 주령 의 표준 암컷 스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 랫트를 적어도 2일 동안 적응시켰다. 동물은 실험 전과정 에 걸쳐서 마음대로 먹도록 하였다. 5 마리의 랫트의 그룹을 10 ㎎/킬로부터 재결정화의 용량을 제공하는 농도로 조정된 음성 대조 화합물 또는 시험 화합물을 함유하는 1.5 ㎖의 물을 경구적으로 가바즈하였다. 투약한 지 6 시간 후에, 랫트를 이소플루오란으로 안락사시켰다. 맹장 및 대장을 결찰시킨 다음에 분리시켰다 . 식염수 내에서 간단히 세정하고, 팻-건조 (pat-drying)시킨 후에, 분절을 평량하였다. 그 후, 분절을 열고, 내용물을 수거하여 평량하였다. 그 후, 수거된 내용물을 건조시키고, 다시 평량하였다. 수분 함량 %은 100 x ((Ww Wd) / Ww)로 보고하였으며, 여기에서 Ww는 습윤 내용물의 중량이고, Wd는 건조시킨 후의 내용 물의 중량이다. 그룹들 간의 차이는 본페로니 후-검정 (Bonferroni post tests)에 의한 일원 (one way) AN OVA에 의해서 평가한다. 예는 도 2A 및 2B에 나타낸다 (여기에서 랫트는 10 ㎎/㎏의 화합물 (실시예 또는 대조군)을 경구로 투여한 다음에 6 시간 후에 맹장 및 대장 내용물을 분리하고, 평량하고, 건조시키고, 내용 물 중의 수분 %를 결정하였다: ANOVA 분석에서 대조군과 비교하여 *, P < 0.05 및 ***, P < 0.01).
3. 약물학적 시험예 4
화합물 C max 및 AUC 의 결정: 스프라그-도울리 랫트를 시험 제품 (2.5 ㎎/㎏)에 의해서 경구적으로 가바즈하고, 혈청을 0.5, 1, 2 및 4 시간에 수거하였다. 혈청 샘플 을 아세토니트릴로 처리하고, 침전된 단백질을 원심분리에 의해서 제거하고, 상등액을 LC/MS/MS에 의해서 분 석하고, 표준곡선에 대해서 비교하여 화합물 농도를 결정하였다. 표 10은 선택된 실시예 화합물의 약력학적 프로파일링으로부터의 데이터를 설명한다. 모든 화합물은 나타낸 투약량으로 경구적으로 투여하였으며, 약력학적 파라메터는 본문에 기술된 바와 같이 결정하였다.
Figure 112011059052603-pct00459
Figure 112011059052603-pct00460

2. 약물학적 시험예 5
Na / H 2 O 저류가 있는 질병 모델에서 NHE -3- 억제성 화합물의 평가: CRF / ESRD 모 델. 수술 시에 체중이 175-200 g이고 7 주령인, 부분적 (5/6th) 신절제술을 받은 수컷 스프라그-도울리 랫트를 Charles River Laboratories로부터 구입하였다. 동물을 7일 동안 적응시키고, 실험 을 진행하기 전에 (난수표를 사용하여) 무작위로 그룹을 나누었다. 적응 중에, 모든 동물은 기본 사료 HD8 728CM로 급식하였다. 랫트는 적응기간 중, 및 샘플 수거 사이에 홀딩 케이지 (holding cage) (2/케이지) 내에 수용하였다. 랫트는 샘플 수거일에는 대사 케이지로 옮긴다. 사료와 물은 마음대로 제공된다.
만성 신부전은 랫트에게서 부분적 (5/6th) 신절제술 (Nx)에 이어서 신절제술-후 2 주일에 3.5 ㎎/㎏ (체중)의 용량으로 아드리아마이신 (ADR)을 정맥내 (IV) 주사함으로써 유도한다. 그 후, 동물을 그룹당 10 마리의 랫트로 대조군과 처리군으로 무작위 분류한다. 비처리군의 랫트는 기본 사료로 급식하고, 처리군의 랫트는 다양한 용량의 NHE-3 억제제/유체-보유 폴리머가 보충된 동일한 먹이로 급식한다. 모든 그룹은 28일 동안 유지 시킨다.
혈청 샘플은 ADR 처리 후 제(-1)일 (ADR 주사하기 1일 전), 제14 및 28일에 수거한다. 24 시간 소변 및 대변 샘플은 ADR 처리 후 제(-1)일, 제14 및 28일에 수거하고, 추후의 분석을 위해서 -20℃에서 저장한다. 체중, 사료 및 물 소비는 소변 수거와 동일한 시점에 측정한다. 혈청 및 소변 화학 (Na, K, Ca, Cl)은 ACE 임상화학 시스템 (ALFA WASSER MANN Diagnostic Technologies, LLC)을 사용하여 결정한다. 대변 전해질 (Na, K, Ca, Cl) 배설은 IC에 의해서 결정된다. 유체 평형은 또한 대변 수분량 및 소변 용적의 합을 뺀 유체 섭취량 (음료수로)에 의해서 결정된다. 조직 (심장, 신장 및 소장)은 추후의 조직병리학적 분석을 위한 실험의 종료시에 수확한다. 제3의 공간 (흉수 및 복수) 체액 축적은 다음과 같이 반정량적으로 스코어를 매긴다: 등급 0, 유체 축적이 없음; 등급 1, 흔적량의 유체; 등급 2, 뚜렷한 양의 유체; 등급 3, 양공동이 모두 유체로 충만함; 등급 4, 일단 공동이 열리면 유체가 범람함. 체액 축적의 각각의 스코어는 2 명의 검사자에 의해서 확인하고 동의한다.
NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머로 처리된 동물은 비처리군과 비교 하여 감소된 혈청 알도스테론, 감소된 24 시간 소변 용적 및 감소된 소변 K 배설, 및 증가된 소변 Na 배설을 나타낸다. 처리된 동물은 또한 대조군에 비해서 증가된 대변 Na 및 유체 배설을 나타낸다. 4 g/일의 양성 유체 평형을 나타내는 비처리 랫트와 비교하여, NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머로 처리된 동물은 5 g/일의 유체 상실을 나타낸다.
CRF 랫트에서 NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머의 처리는 비처리군과 비교하여 실험의 종료시에 심장, 신장 및 소장 조직에서의 더 적은 부종, 심장에서의 더 적은 비대, 더 적은 제3 공간 유체 축적, 및 더 적은 체중과 연관된다.
6. 약물학적 시험예 6
Na / H2O 저류가 있는 질병 모델에서 NHE -3- 억제성 화합물의 평가: 울혈성 심부전 모델. CHFs는 무제한의 정규 사료 및 무제한의 음료수 중의 10% 에탄올을 급식한 7-8 주령의 수컷 스프라그 도울리 랫트에게 도입시키고, 7일 동안 1일 용량 6.3 ㎎ 코발트 아세테이트로 가바즈한다. 그 후, CHF 랫트를 5일 동안 1일 용량 4 ㎎의 푸로세마이드로 가바즈하여 푸로세마이드 이뇨효과에 대한 저항성을 유도한다. 그 후, 랫 트를 무작위로 2 개의 그룹, 즉 대조군 및 처리군으로 구분하고, 처리군에게는 7일 동안 NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머를 투여한다. 처리 후 제0일 및 제7일에 혈청 알도스테론 레벨, 소변 용적, 소변 Na 및 K 배설 을 측정한다. 유체 평형은 또한, 대변 유체량과 소변 용적을 합한 값을 뺀 유체 섭취 (음료수로)의 양에 의 해서 결정된다.
NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머로 처리된 동물은 대조군에 비해서 감소된 혈청 알도스테 론 레벨, 감소된 24 시간 소변 용적 및 소변 K 배설, 및 증가된 소변 Na 배설을 갖는다. NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머로 처리된 동물은 예를 들어, 증가된 대변 Na 및 유체 배설을 갖는다. 예를 들어, 4 g/일의 양 성 유체 평형을 나타내는 비처리 랫트와 비교하여, 처리된 동물은 5 g/일의 유체 상실을 나타낸다.
7. 약물학적 시험예 7
Na / H2O 저류가 있는 질병 모델에서 NHE -3- 억제성 화합물의 평가: 고혈압 모델. 수컷 달염 (Dahl salt)-민감성 랫트는 Harlan Teklad로부터 입수한다. 적응시킨 후에, 동물을 무 작위로 그룹으로 구분하고, 7일 동안 8% NaCl ± NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머를 함유하는 사료를 급식한다. 처리 후 제0일 및 제7일에 수축기 BP, 혈청 알도스테론 레벨, 소변 용적, 소변 Na 및 K 배설을 측정한다. 유체 평형은 또한, 대변 유체량 및 소변 용적을 합한 값을 뺀 유체 섭취 (음료수로)의 양에 의해서 결정된다.
NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머는 비처리군에 비해서 감소된 수축기 BP, 혈청 알도스테론 레벨 , 24 시간 소변 용적 및 소변 K 배설, 및 증가된 소변 Na 배설을 나타낼 것이다. NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머로 처리된 동물은 또한, 증가된 대변 유체 배설을 나타낼 것이다. 4 g/일의 양성 유체 평형을 나타내 는 비처리 랫트와 비교하여, NHE-3 억제제/유체 보유 폴리머로 처리된 동물은 2 g/일의 유체 상실을 나타낸다.
8. 약물학적 시험예 8
대장 조직에 대한 Na 수송 억제시험. 랫트의 안락사 및 방혈 직후 에, 전체 원위 대장을 분리하고, 빙냉 등장성 식염수 중에서 세정하고, 둔적 박리 (blunt dissection)를 사 용하여 장막 근육을 부분적으로 벗겨낸다. 조직의 편평한 시트를 0.64 ㎠의 노출된 조직 면적을 갖는 변형 된 유싱 챔버 (Ussing chambers) 내에 탑재시킨다. 22Na+ (Perkin Elmer L ife Sciences, Boston, MA) 경상피 유동은 37℃에서 10 ㎖의 완충된 식염수에 의해서 양쪽에서 침욕되고, 9 5% O2 - 5% CO2로 버블링시킴으로써 순환시킨 대장 조직을 가로질러서 측정한다. 표준 식염수는 다음의 용질을 함유한다 (mmol/ℓ로): 139.4 Na+, 5.4 K, 1.2 Mg 2+, 123.2 Cl-, 21.0 HCO3 -, 1.2 Ca2 +, 0.6 H2PO4 -, 2.4 HPO2 - , 및 10 글루코즈. 순수한 유동 (Jnet Na)의 크기 및 방향은 단-회로 조건 하에서 45 분의 대조 기 간 (Per I) 동안에 15-분 간격으로 측정된 2 개의 단일방향 유동 (점막에서 장막으로, Jms Na 및 장 막에서 점막으로, Jsm Na) 사이의 차이로 계산된다. 일부의 계열에서는, Per I에 이어서 두 번째의 45-분 유동 기간 (Per II)을 거쳐서 NHE 억제제의 급성 효과를 결정한다.
9. 약물학적 시험예 9
약동학적 모델: 랫트 대변의 점조성 및 형태에 대한 시험 화합물 및 FAP의 효과. 정상 랫트에게 증량 식 용량으로 그들의 사료에 혼합된 NHE-3 억제성 화합물 및 임의로, 유체-흡수성 또는 -보유성 폴리머를 제 공한다. 증류수는 마음대로 이용할 수 있다. 모니터링된 임상 데이터는 체중, 사료 섭취, 물 섭취, 대변 및 소변 배출량이다. 소변 Na, K 및 크레아티닌은 임상분석기 (VetAce; Alfa Wassermann Diagnostic Tech nologies, LLC, West Caldwell, NJ)에 의해서 측정된다. 각각의 약물 또는 비히클을 투여한 후 24 시간 이내에 배출된 대변의 점조성은 다음과 같이 보고된다: 대변이 형태가 없는 경우, 즉 진흙과 같거나 수분이 많은 경우에, 이것은 설사인 것으로 판단되며, 설사의 백분율은 시험한 동물의 수에 대한 형태가 없는 대변을 생성한 동물의 수의 비율로 보고된다. 모든 대변은 각각의 배변 직후에 수거하며, 대변이 건조하는 것을 방 지하기 위해서 각각의 동물에 대해서 준비된 뚜껑이 있는 용기 내에 집어넣는다. 각각의 약물의 황성 지속 기간을 검사하기 위해서, 각각 8-시간의 기간에 걸쳐서 수거된 대변은 습윤 중량을 측정한 후에 환기 오븐 (ventilated oven) 내의 70℃에서 8 시간 이상 동안 건조시킨다. 대변 유체 함량은 대변 습윤 중량과 건조 중량 사이의 차이로부터 계산된다. 대변 Na 및 K는 대변 검체의 산 분해 후에 이온 크로마토그래피 (Dione x)에 의해서 분석한다.
10. 약물학적 시험예 10
CKD 랫트 에 대한 시험 화합물 및 FAP 의 효과. 수컷 스프라그-도울리 랫트 (275-300 g; Harlan, Indianapolis, IN)를 사용하며, 언제나 물 및 퓨리나 (Purina) 랫트 먹이 5001을 마음대로 접근하도록 한다. 5/6 신절제술을 수행하여 외과적 절제 CRF 모델을 생성시키며, 처리 시험은 이 절차 후 6 주일에 수행된다. 하나의 대조 군에서, CRF 랫트는 퓨리나 랫트 먹이에 접근하도록 하며; 처리군에서 CRF 랫트는 제품, 즉 NHE-3 억제성화합물 및 임의로, 유체-흡수성 또는 -보유성 폴리머와 혼합된 퓨리나 랫트 먹이에 접근하도록 한다. 처리 기간은 30일이다. 수축기 혈압은 꼬리 혈압계 (tail sphygmomanometer) (Harvard Apparatus, South Natick, MA)를 사용하여 모든 동물에게서 모니터링한다. 모든 랫트는 펜토바르비탈 (150 ㎎/㎏ 체중)의 복강내 주사에 의해서 안락사시키고, 혈액은 혈청 Na+ (Roche Hitachi Modular P800 chemistry analyze r; Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) 및 크레아티닌 결정 (키트 555A; Sigma Chemical, St. Louis, MO )을 위해서 심장 천자에 의해서 수거한다. 나트륨 및 크레아티닌은 또한, 안락사시키기 직전에 24 시간에 걸쳐 수거된 소변 검체에서 결정된다.
11. 약물학적 시험예 11
젖먹이 마우스에서 장 유체 축적에 대한 시험 화합물의 효과. 2 내지 4 주령의 ICR-HSD (Institute of Cancer Research/Harlan Sprague-D awley) 젖먹이 마우스 (2.1±1.0 g)에게 0.1 ㎖의 시험 용액 (비히클 (1 mmol/ℓ HEPES) 또는 비히클에 용해 된 NHE 억제제)을 경구적으로 투여한다. 투여한 후에, 마우스를 실온에서 3 시간 동안 유지시킨 다음에 치 사시키고, 장 및 신체 중량을 측정하고, 장 중량 대 나머지 신체 중량의 비율을 계산한다. 0.0875의 비율은 활성의 1 마우스 단위를 나타내며, 이것은 장에서의 상당한 유체 축적을 나타낸다.
12. 약물학적 시험예 12
물- 흡수능의 결정. 이 시험은 50 g/㎠ 또는 5 kPa 의 압력에 저항하여 0.9% 식염수 용액을 흡수하는 폴리머의 능력을 측정하도록 디자인된다. 초흡수제를 하부로 스크린 직물 (screen fabric)을 갖는 플라스틱 실린더 내에 집어넣는다. 원하는 압력을 제공하는 중량을 상부에 놓는다. 그 후, 실린더 배열을 액체 공급원 상에 배치한다. 초흡수제는 1 시간 동안 담그고, 흡수능을 g/g으로 결정한다.
이 시험 원리는 European Disposables And Nonwovens Association (EDANA) s tandard EDANA ERT 442 Gravimetric Determination of Absorption under Pressure or Absorben cy Under Load (AUL)에, 또는 미국 특허 제5,601,542호의 칼럼 12에 제시된 AUL-시험에 기술되어 있다 (이들의 전체 내용은 모든 적절하고 일관된 목적으로 본 발명에 참고로 포함된다). 이들 두 가지 방법 중의 어떤 것을 사용할 수 있거나, 단순화된 방법은 이하에 기술된다.
장치:
● 하부에 아교로 접착시킨 강철 또는 나일론으로 만든 스크린 직물을 갖는 플라스틱 실린더. 직물은 36 ㎛ ("400 메쉬 "로 지정됨)의, 또는 어떤 경우에는 가장 작은 시험 입자보다 더 작은 메쉬 개구부를 가질 수 있다. 실린더는 25.4 ㎜의 내부 직경 , 및 40 ㎜의 높이를 가질 수 있다. EDANA standard ERT 442 - Gravimetric Determination of Absorption under Pressure에서의 장치와 같은 더 큰 실리더가 사용될 수 도 있다.
● 실린더의 내부 직경보다 약간 더 작은 직경을 갖는 플라스틱 피스톤 (piston) 또는 스페이서 디스크 (spacer disc). 25.4 ㎜ 내부 직경을 갖는 컵의 경우에, 디스크는 폭이 25.2 ㎜, 높이가 8 ㎜, 중량이 약 4.4 g일 수 있다.
● 초흡수제에 대해서 50 g/㎠ 압력을 가하는 중량 (피스톤과 함께). 25. 4 ㎜ 내부 직경 실린더 (= 5.067 ㎠) 및 4.4 g 피스톤의 경우에, 중량은 249 g의 질량을 가져야 한다.
● 유리 또는 세라믹 필터 플레이트 (다공성 = 0). 플레이트는 높이가 적어도 5 ㎜이고, 이것은 실린더보다 더 큰 직경을 갖는다.
● 실린더보다 더 큰 직경을 갖는 여과지. 공극 크기 <25 ㎛.
● 페트리 접시 또는 트레이
● 0.9% NaCl 용액
절차:
● 유리 필터 플레이트를 페트리 접시 내에 넣고, 여과지를 상부에 배치한다.
● 페트리 접시를 0.9% NaCl 용액에 의해서 필터 플레이트의 가장자리까지 채운다.
● 실린더의 스크린 직물 상의 0.032 g/㎠ 덮개에 상응하는 초흡수제 샘플을 평량 한다 (= 25.4 ㎜ 내부 직경을 갖는 실린더의 경우에 0.16 g). 샘플의 정확한 중량을 기록한다 (A). 샘플을 스크린 직물 상에 조심스럽게 분포시킨다.
● 분포된 샘플의 상부에 플라 스틱 피스톤을 배치하고, 실리더 조립체를 평량한다 (B). 그 후, 피스톤 상에 분동을 탑재한다.
● 여 과지 상에 조립체를 배치하고, 초흡수제가 60 분 동안 잠기도록 한다.
● 분동을 치우고, 팽윤된 초흡수 제를 갖는 조립체를 평량한다 (C).
● g/g으로 나타내는 AUL 은 수학식 C - B에 따라 계산한다.
13. 약물학적 시험예 13
약동학적 모델: 대변 수분 함량에 대한 시험 화합물의 효과. 체중이 175-200 g인 7-8 주령의 정상적인 암컷 스프라그 도울리 랫트 (Char les-River laboratories international, Hollister, CA)를 실험을 진행하기 전에 3일 동안 적응시켰다. 동 물에게 실험 전과정을 통해서 사료 (Harlan Teklad 2018c)와 물은 마음대로 제공하였다. 동물은 그룹당 6 마리의 랫트로 하여 무작위로 그룹을 나누었다.
실험은 3 ㎎/㎏의 시험 화합물을 10 ㎖/㎏의 용적으로 경구 투여함으로써 개시되었다. 대조군의 랫트는 동일한 용적의 비히클(물)로 가바즈하였다. 투여한 후에 랫트를 16 시간 동안 (밤새) 대사 케이지 내에 배치하였다. 사료와 물 소비를 모니터링하였다. 16 시간 후 에, 대변 및 소변을 수거하였다. 대변 수분의 퍼센트는 건조시키기 전 및 후의 대변 샘플을 평량함으로써 측정되었다.
대변 수분 함량 %의 대표적인 데이터는 표 11에 나타낸다 (데이터는 데이터 포인트당 6 마리의 동물의 평균으로 표현한다). 대조군과 처리군 사이의 차이는 던넷 후-검정에 의한 일원 ANOVA에 의해서 평가되었다. 결과는 p < 0.05이면 유의적이다.
표 11
실시예 대변 수분 % 대변 수분 %
(대조군의 %)		 유의성
224 65% 125% Y
234 58% 117% Y
239 58% 114% Y
178 59% 118% Y
237 60% 120% Y
238 60% 121% Y
177 60% 121% Y
244 61% 118% Y
236 64% 128% Y
250 60% 120% Y
200 62% 124% Y
201 63% 127% Y
202 63% 134% Y
203 61% 130% Y
14. 약물학적 시험예 14
약동학적 모델: 소변 나트륨 레벨에 대한 시험 화합물의 효과. 장으로부터 나트륨의 흡수의 감소는 소변 내의 나트륨의 감소된 레벨로 나타날 것으로 예상된다. 이것을 시험하기 위해서, 실시예 13의 프로토콜을 반복하였지만, 대변 이외에도 소변이 수거되었다. 소변 나트륨 레벨은 이온 크로마토그래피(IC)에 의해서 분석되었으며, 소변에서 배설된 나트륨의 양은 사료 소비를 측정함으로써 나트륨 섭취에서의 변이에 대해서 보정하였다. 또한, 시험 화합물은 몇 가지의 용량 레벨로 투여하여 용량-반응 관계를 입증하였다. 실시예 201, 244, 및 260에 대한 도 3A 및 3B에서 나타낸 바와 같이, 랫트는 그들이 소비한 나트륨의 대략 절반을 뇨에서 배설하기 때문에, NHE-3 억제제의 증가하는 용량으로 처리된 랫트에서는 소변에서 배설된 나트륨의 양이 상당히 용량 의존적으로 감소한다.
15. 약물학적 시험예 15
약동학적 모델: 대변 수분 함 량에 대한 시험 화합물의 용량 의존적 효과. 랫트는 시험예 13에서와 같이 대변 수분 함량에 대해서 모니터링하고, 시험 화합물을 몇 가지의 용량 레벨로 투여하여 용량-반응 관계를 입증하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 시험한 NHE-3 억제제 (즉, 실시예 87)의 증가하는 용량으로 처리한 랫트에서 대변 수분 함량은 상당히 용량 의존적으로 증가하였다.
16. 약물학적 시험예 16
약동학적 모델: 사료에 대한 유체- 흡수성 폴리머의 첨가. 랫트를 그들의 먹이에 1% 차전자를 첨가한 사료를 급식한 제2 그룹을 추가하여 시험예 13에서와 같이 대변 수분 함량에 대해서 모니터링하였다. 대변 수분 및 소변 나트륨 이외에도, 대변 형태를 1-5의 스케일로 모니터링하였으며, 여기에서 스케일 1은 정상적인 펠릿이고, 3은 연질이며 형태가 없는 펠릿이고, 5는 물과 같은 대변을 나타낸다. 도 5A, 5B and 5C에 나타낸 바와 같이, 먹이에 차전자를 보충하는 것은 대변 수분 함량을 증가시키거나 소변 나트륨을 감소시키는 시험 화합물 (즉, 실시예 224)의 능 력에 영향을 미침이 없이 대변의 형태의 약간의 감소를 제공하였다.
17. 약물학적 시험예 17
약동 학적 모델: 암컷 위스트 ( wistar ) 랫트에서 급성 스트레스-유도된 내장 과민성에 대한 시험 화합물의 효과. 체중 220 - 250 g의 암컷 위스타 랫트를 근전도검사를 위해서 준비하였다. 동물을 마취시키고, 3 쌍의 니크롬 와이어 전극을 정중선으로부터 측면으로 3 ㎝에서 횡문근 내에 양방향으로 이식하였다. 전극의 자유 말 단을 목의 뒤에 외재화하고, 피부에 부착된 유리 튜브에 의해서 보호하였다. 근전도검사 기록 (EMG)은 수술 후 5일에 시작하였다. 복부 횡문근의 전기적 활성은 저-빈도 시그날 (<3 Hz)를 제거하기 위해서 짧은 시상수 (short time constant) (0.03 초)를 사용하여 근전도기록기 (Mini VIII; Alvar, Paris, France)에 의해 기록하였다.
비교적 온화한 스트레스인 부분 속박 스트레스 (partial restraint stress; PRS)를 다음과 같이 수행하였다. 간략하면, 동물을 에틸-에테르로 가볍게 마취시키고, 이들의 프리홀더 (freeholders), 상 부 앞다리 및 흉부체간 (thoracic trunk)을 종이 테이프의 구금용 하네스 (confining harness)로 둘러싸서 이들의 신체 이동을 방지하지 않지만 제한하고, 이들의 홈 케이지 (home cage) 내에 2 시간 동안 두었다. 대조 허위-스트레스 (sham-stress) 동물은 마취시키지만 둘러싸지는 않았다. PRS는 10:00과 12:00 AM 사이에 수행되었다.
대장직장 팽창 (CRD)은 다음과 같이 성취되었다: 랫트를 풀라스틱 터널 내에 배치하고, 여기에서 이들은 어떤 CRD 전에라도 연속 3일 동안 (3 시간/일) 움직이거거나 도망가지 못하도록 하였다. 팽창을 위해서 사용된 풍선은 길이가 4 ㎝였으며, 항문의 1 ㎝에서 직장 내에 삽입되고 꼬리에서 고정된 라텍스 콘돔으로부터 만들어졌다. 항압장치 (barostat)에 연결된 풍선을 0, 15, 45 및 60 ㎜Hg로부터 15 ㎜H g의 단계로 점진적으로 팽창시켰으며, 각각의 팽창 단계는 5 분 동안 지속시켰다. CRD는 PRS 유도된 내장 통각과민 ± 시험 화합물 또는 비히클의 척도로서 T + 2h15에서 수행되었다. 스트레스-유도된 내장 과민성에 대한 시험 화합물의 항외상수용성 (antinociceptive) 효과를 결정하기 위하여, 시험 화합물은 8 마리의 암컷 랫트의 6 그룹에서 CRD의 1 시간 전에 투여하였다. 시험한 각각의 파라메터 (직장 팽창 중에 각각의 5분 기간 동안에 복부 수축의 수)에 대해서, 데이터는 평균 ± SEM으로 표현한다. 상이한 처리 사이의 비교는 분산분석 (ANOVA)에 이어서 던넷 후-검정에 의해서 수행되었다. 통계학적 유의성에 대한 기준은 p<0. 05이다.
도 6은 10 ㎎/㎏로 경구 투여한 실시예 224에 예시된 화합물을 사용한 이 시험의 결과를 나타내 며, 45 및 60 ㎜Hg에서 랫트에서의 NHE-3의 억제가 놀랄 만큼 팽창에 대한 내장 과민성을 감소시키는 것을 나타낸다 (p < 0.05).
18. 약물학적 시험예 18
약동학적 모델: 대변 나트륨 레벨에 대한 시험 화 합물의 효과. 장으로부터의 나트륨의 흡수의 감소는 대변에서의 나트륨의 증가한 레벨로 나타날 것으로 예상된다. 이것을 시험하기 위해서는, 시험예 13에서의 프로토콜을 반복하였다. 대변을 건조시켜 수분 함량을 결정한 후에, 1M HCl을 건조된 분쇄 대변에 50 ㎎/㎖의 농도로 첨가하고, 5일 동안 회전자 (rotator) 상의 실온에서 추출하였다. 나트륨 함량은 이온 크로마토그래피(IC)에 의해서 분석하였다. 실시예 224에 대한 도 7A 및 7B에서 나타낸 바와 같이, NHE-3 억제제로 처리된 랫트에서 나트륨의 양은 대변에서 유의적으로 배설되었다 (t-검정에 의해서 p < 0.05).
19. 약물학적 시험예 19
대변 내에 잔류하는 화합물의 결정. 스프라그-도울리 랫트를 시험 제품으로 경구적으로 가바즈하였다. 대변이 고체로 유지되어 수거하기가 용이할 수 있도록 저용량의 화합물 (0.1 ㎎/㎏)이 선택되었다. 실시예 202 및 203 둘 다에 대해서, 3 마리의 랫트를 투약하고, 화합물의 투약 후에 랫트를 72 시간 동안 대사 케이지 내에 배치하였다. 72 시간 후에, 대변 샘플을 회수하고, 48 시간 동안 건조시켰다. 건조된 대변 샘플을 분말화된 형태로 분쇄하고, 각각의 랫트에 대해서 50 ㎎ 샘플의 10개의 복제물을 아세토니트릴로 추출하였다. 불용성 물질을 원심분리에 의해서 제거하고, 상등액을 LC/MS/MS에 의해서 분석하고, 표준 곡선에 대해서 비교하여 화합물 농도를 결정하였다. 실제로 투여된 화합물의 양은 투약 용액의 LC/MS/MS 분석에 의해서 결정하였다. 72-시간 대변 샘플 내에 존재하는 화합물의 총량을 투여된 화합물의 총량과 비교하였으며, 회수된 총용량의 백분율로서 보고하였다. 표 12에 나타낸 결과는 72-시간 대변 샘플에서 실시예 202 및 203의 거의 정량적인 회수를 나타낸다.
72-시간 대변 샘플로부터 투여된 화합물의 회수
회수율 ± SD %
실시예 202 실시예 203
랫트 1 93.8 ± 11.8 100.3 ±6.7
랫트 2 90.5 ± 5.5 75.8 ± 8.2
랫트 3 92.4 ± 10.6 104.4 ± 7.1
본 명세서에서 인용된 모든 미국 특허, 미국 특허출원 공개, 미국 특허출원, 해외 특허, 해외 특허출원 및 비-특허 문헌 들은 본 발명의 설명과 일치하는 정도까지 본 발명에 온전히 참고로 포함된다.
전술한 것으로부터, 본 명세서에는 본 발명의 특정한 구체예가 설명을 목적으로 기술되어 있지만, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 만들어질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범 위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (137)

  1. 하기 화학식 (X)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 X]
    Figure 112016067511405-pct00486

    상기 식에서,
    n은 2이고;
    NHE는
    Figure 112016067511405-pct00487
    의 구조를 갖고;
    R1은 H 또는 -SO2-NR7R8-이고;
    R2는 H, -NR7(CO)R8, -SO2-NR7R8- 및 -NR7R8로부터 선택되고;
    R3는 수소이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 L에 연결하는 결합이고;
    L은 폴리알킬렌 글리콜 링커이고;
    코어는
    Figure 112016067511405-pct00488
    의 구조를 갖고;
    X는 결합, -O-, -NH-, NHC(=O)-, -NHC(=O)NH- 및 -NHSO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 결합, 임의로 치환된 C1-6알킬렌, 임의로 치환된 벤젠, 피리디닐, 폴리에틸렌 글리콜 링커 및 -(CH2)1-6O(CH2)1-6-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, NHE가 하기 구조 중의 하나인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016067511405-pct00489
  3. 제1항에 있어서, L이 폴리에틸렌 글리콜 링커인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 코어가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016067511405-pct00490
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016067511405-pct00491

    Figure 112016067511405-pct00492

    Figure 112016067511405-pct00493

    Figure 112016067511405-pct00494

    Figure 112016067511405-pct00495

    Figure 112016067511405-pct00496

    Figure 112016067511405-pct00497

    Figure 112016067511405-pct00498

    Figure 112016067511405-pct00499

    Figure 112016067511405-pct00500

    Figure 112016067511405-pct00501

    Figure 112016067511405-pct00502

    Figure 112016067511405-pct00503

    Figure 112016067511405-pct00504
  6. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016067511405-pct00505

    Figure 112016067511405-pct00506

    Figure 112016067511405-pct00507
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 하기의 화합물인 화합물:
    Figure 112016067511405-pct00508
  8. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하기의 화합물인 화합물:
    Figure 112016067511405-pct00509
  9. 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 입체이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 과민성 대장 증후군, 만성 신장 질환 및 말기 신장 질환 중에서 선택되는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 직접적으로 대장(colon)으로 전달되는 약제학적 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 5 kPa의 정압 하에서 폴리머 g당 적어도 15g의 등장성 유체의 유체 흡수능을 갖는 약제학적 조성물.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 10 kPa의 정압 하에서 폴리머 g당 적어도 15g의 등장성 유체의 유체 흡수능을 갖는 약제학적 조성물.
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 적어도 10g/g의 유체 흡수능을 나타내는 약제학적 조성물.
  15. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 적어도 15g/g의 유체 흡수능을 나타내는 약제학적 조성물.
  16. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 초흡수성인 약제학적 조성물.
  17. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 가교결합되고, 부분적으로 중화된 고분자 전해질 하이드로겔인 약제학적 조성물.
  18. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 가교결합된 폴리아크릴레이트인 약제학적 조성물.
  19. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 고분자 전해질인 약제학적 조성물.
  20. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 칼슘 카보필인 약제학적 조성물.
  21. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 고 내부상 에멀션 방법에 의해서 제조되는 약제학적 조성물.
  22. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 발포체(foam)인 약제학적 조성물.
  23. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 물 중에서의 아크릴아미드 또는 그의 유도체, 가교결합제 및 유리 래디칼 개시제 산화환원 시스템의 수성 유리 래디칼 중합반응에 의해서 제조되는 약제학적 조성물.
  24. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 하이드로겔인 약제학적 조성물.
  25. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 N-알킬 아크릴아미드인 약제학적 조성물.
  26. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 초다공성 겔인 약제학적 조성물.
  27. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 천연적으로 존재하는 약제학적 조성물.
  28. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 크산탄, 구아, 웰란, 헤미셀룰로즈, 알킬-셀룰로즈, 하이드로-알킬-셀룰로즈, 카복시-알킬-셀룰로즈, 카라게난, 덱스트란, 히알우론산 및 아가로즈로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  29. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 차전자인 약제학적 조성물.
  30. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 크실로즈 및 아라비노즈를 포함하는 폴리사카라이드인 약제학적 조성물.
  31. 제9항 또는 제10항에 있어서, 유체-흡수성 폴리머가 크실로즈 및 아라비노즈를 포함하는 폴리사카라이드이며, 여기에서 아라비노즈에 대한 크실로즈의 비는 중량 기준으로 적어도 3:1인 약제학적 조성물.
  32. 제9항 또는 제10항에 있어서, 또 다른 약제학적 활성제 또는 화합물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 이뇨제, 강심 배당체, ACE 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중추 알파 아고니스트, 혈관확장제, 혈액 희석제, 항혈소판제, 지질-저하제, 및 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 감마 아고니스트 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된 또 다른 약제학적 활성제 또는 화합물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 이뇨제가 고효능 루프 이뇨제, 벤조티아디아자이드 이뇨제, 칼륨 보전성 이뇨제, 및 삼투성 이뇨제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 진통성 펩타이드 또는 제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 또 다른 약제학적 활성제 또는 화합물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제33항에 있어서, 벌크-생성제, 메틸셀룰로즈, 폴리카보필, 식이섬유, 사과, 대변 연화제/계면활성제, 수화성 또는 삼투성 제제, 황산마그네슘, 일염기성 인산나트륨, 나트륨 비포스페이트, 및 고삼투성 제제로부터 선택된 완하제인 또 다른 약제학적 활성제 또는 화합물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 벌크-생성제가 차전자 껍질 또는 메타무실(Metamucil)인 약제학적 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 메틸셀룰로즈가 시트루셀인 약제학적 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 대변 연화제/계면활성제가 도쿠세이트, 코라세(Colace) 또는 디옥토(Diocto)인 약제학적 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 수화성 또는 삼투성 제제가 이염기성 인산나트륨, 마그네슘 시트레이트, 수산화마그네슘 또는 마그네시아 유(Milk of magnesia)인 약제학적 조성물.
  41. 제36항에 있어서, 고삼투성 제제가 글리세린 좌제, 소르비톨, 락툴로즈 또는 폴리에틸렌 글리콜인 약제학적 조성물.
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