BRPI0923861B1 - Compostos e composições farmacêuticas para inibir o antiporte nhe-mediado no tratamento de distúrbios associados com a retenção de fluido ou com a sobrecarga de sal e distúrbios do trato gastrointestinal - Google Patents

Compostos e composições farmacêuticas para inibir o antiporte nhe-mediado no tratamento de distúrbios associados com a retenção de fluido ou com a sobrecarga de sal e distúrbios do trato gastrointestinal Download PDF

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Jeffrey W. Jacobs
Michael Robert Leadbetter
Marc Navre
Chris Carreras
Noah Bell
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Abstract

compostos e composições farmacêuticas para inibir o antiporte nhe-mediado no tratamento de distúrbios associados com a retenção de fluido ou com a sobrecarga de sal e distúrbios do trato gastrointestinal a presente invenção é direcionada a compostos e métodos para o tratamento de distúrbios associados com a retenção de fluido ou sobrecarga de sal, tais como a insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, doença hepática, e retenção de fluido induzida por agente agonista gama do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (ppar). a presente invenção é também direcionada a compostos e métodos para o tratamento da hipertensão. a presente invenção é também direcionada a compostos e métodos para o tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou redução da dor associada a distúrbios do trato gastrointestinal. os métodos geralmente compreendem administrar a um mamífero com necessidade disso uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou de uma composição farmacêutica compreendendo um tal composto, que é desenvolvido para ser substancialmente ativo no trato gastrointestinal (gi) para inibir nele o antiporte nhemediado de íons sódio e de íons hidrogênio. mais particularmente, o método compreende administrar a um mamífero com necessidade disso uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou uma composição farmacêutica compreendendo tal composto, que inibe o antiporte nhe-3, -2 e/ou -8 -mediado de íons sódio e/ou de íons hidrogênio no trato gastrointestinal e é desenvolvido para ser substancialmente impermeável à camada de células epiteliais, ou mais especificamente ao epitélio do trato gastrointestinal.

Description

“COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA INIBIR O ANTIPORTE NHE-MEDIADO NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS ASSOCIADOS COM A RETENÇÃO DE FLUIDO OU COM A SOBRECARGA DE SAL E DISTÚRBIOS DO TRATO GASTROINTESTINAL” Fundamentos da Invenção Campo da Invenção [001]A presente invenção é direcionada para compostos que são substancialmente ativos no trato gastrointestinal para inibir o antiporte NHE-mediado de íons sódio e de íons hidrogênio, e o uso de tais compostos no tratamento de distúrbios associados com a retenção de fluidos ou sobrecarga de sal e no tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou redução da dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal.
Descrição da Técnica Relacionada Distúrbios Associados com a Retenção de Fluidos ou de Sobrecarga de Sal [002]De acordo com a American Heart Association, mais de 5 milhões de americanos foram vítimas de insuficiência cardíaca, e um número estimado de 550.000 casos de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ocorrem a cada ano (Schocken, D. D. et al., Prevention of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinicai Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group: Circulation, v. 117, no. 19, p. 2544-2565 (2008)). A síndrome clínica da insuficiência cardíaca congestiva ocorre quando a disfunção cardíaca impede a adequada perfusão dos tecidos periféricos. A forma mais comum de insuficiência cardíaca que leva a ICC é insuficiência cardíaca sistólica, causada por falha contrátil do miocárdio. A principal causa de ICC é devido à doença arterial coronária isquêmica, com ou sem infarto.
Hipertensão antiga, particularmente quando é mal controlada, pode levar a ICC.
[003]Em pacientes com ICC, neuro-humorais mecanismos compensatórios (ou seja, o sistema nervoso simpático e o sistema renina-angiotensina) são ativados em um esforço para manter a circulação normal. O sistema renina-angiotensina é ativado em resposta à diminuição do débito cardíaco, causando aumento dos níveis de renina plasmática, angiotensina II e aldosterona. À medida que aumenta o volume de sangue no coração, o débito cardíaco aumenta proporcionalmente, a um ponto onde o coração é incapaz de dilatar ainda mais. Na falência cardíaca, a contratilidade é reduzida, e assim o coração funciona com maior volume e maior pressão de enchimento para manter a produção. Pressões de enchimento podem, eventualmente, aumentar a um nível que provoca a transudação de fluido nos pulmões e sintomas congestivos (por exemplo, edema, falta de ar). Todos esses sintomas estão relacionados com volume de fluidos e retenção de sal, e esta sobrecarga crônica de fluido e de sal contribuem para a progressão da doença.
[004]A adesão com o regime de medicação e com as restrições de sódio na dieta é um componente crítico de auto-gestão para pacientes com insuficiência cardíaca e pode prolongar a vida, reduzir internações e melhorar a qualidade de vida. Os médicos geralmente recomendam manter a ingestão de sal abaixo 2,3 g por dia e não mais 2 g por dia para pessoas com insuficiência cardíaca. A maioria das pessoas comem muito mais do que isso, por isso é provável que uma pessoa com insuficiência cardíaca congestiva terá que encontrar formas de reduzir o sal na dieta.
[005]Uma série de terapias medicamentosas atualmente existem para pacientes que sofrem de ICC. Por exemplo, diuréticos podem ser utilizados ou administrados para aliviar o congestionamento, diminuindo de volume e, conseqüentemente, pressões de enchimento para abaixo daquelas que causam edema pulmonar. Por agir contra o aumento de volume, diuréticos reduzem o débito cardíaco; todavia, fadiga e tonturas podem substituir sintomas de ICC. Entre as classes ou tipos de diuréticos que estão sendo usados atualmente estão as tiazidas. As tiazidas inibem o transporte de NaCI nos rins, impedindo a reabsorção de Na no segmento cortical de diluição na porção final da alça de Henle e na porção proximal distal do túbulo convoluto. No entanto, estes medicamentos não são eficazes quando a taxa de filtração glomerular (TFG) é inferior a 30 mL/min. Além disso, tiazidas, bem como outros diuréticos, podem causar hipocalemia. Também entre as classes ou tipos de diuréticos que estão sendo usados atualmente, estão os diuréticos da alça (por exemplo, furosemida). Estes são os diuréticos mais potentes e são particularmente eficazes no tratamento de edema pulmonar. Diuréticos da alça inibem o sistema de transporte NaKCl, impedindo a reabsorção de Na na alça de Henle.
[006]Pacientes que mantêm edema persistente apesar de terem recebido doses elevadas de diuréticos podem ficar ou se toranrem diruético-resistentes. A resistência a diuréticos pode ser causada por baixa disponibilidade da droga. Em pacientes com insuficiência renal, que tem uma alta ocorrência na população de ICC, ácidos endógenos competem com diuréticos da alça como a furosemida quanto à via de secreção de ácidos orgânicos no lúmen tubular do néfron. Doses mais elevadas, ou infusão contínua, portanto, são necessárias para alcançar a admissão de uma quantidade adequada de drogas no néfron. No entanto, recente meta-análise aumentou a conscientização sobre o risco a longo prazo do uso crônico de diuréticos no tratamento da ICC. Por exemplo, em um estudo recente (Alves et al, Int J Cardiol 2008 10 de abril; 125 (2): 246-253) foi mostrado que o uso crônico do diurético foi associado com aumento significativo da mortalidade e hospitalização em ambulatórios de adultos mais velhos com insuficiência cardíaca que receberam inibidor da enzima conversora da angiotensina e diuréticos.
[007]Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (“ECA”) são um exemplo de outro farmacoterápico que pode ser usado para tratar a insuficiência cardíaca congestiva. Inibidores da ECA causam vasodilatação pelo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Débito cardíaco anormalmente baixo pode induzir o sistema renal a responder mediante liberação de renina, que converte o angiotensinogênio em angiotensina I. A ECA converte a angiotensina I em angiotensina II. A angiotensina II estimula os centros da sede no hipotálamo e provoca vasoconstrição, aumentando assim a pressão arterial e retorno venoso. A angiotensina II também induz a liberação da aldosterona, provocando a reabsorção de Na e a concomitante reabsorção passiva de fluido, que por sua vez faz com que o volume de sangue aumente. Inibidores da ECA bloqueiam este sistema de compensação e melhoram o desempenho cardíaco por diminuir a resistência vascular sistêmica e pulmonar. Inibidores da ECA têm demonstrado benefício na sobrevida e convencionalmente têm sido um tratamento de escolha para ICC. No entanto, como os inibidores da ECA rebaixam a aldosterona, o hormônio secretor de K, um dos efeitos colaterais de seu uso é hipercalemia. Além disso, os inibidores da ECA têm se mostrado levar à insuficiência renal aguda em certas categorias de pacientes com ICC. (Ver, por exemplo, C.S. Cruz et al., “Incidence and Predictors of Development of Acute Renal Failure Related to the Treatment of Congestive Heart Failure with ECA Inhibitors, Nephron Clin. Pract., v. 105, no. 2, pp c77-c83 (2007)).
[008]Pacientes com doença renal em estágio terminal (“DRET”), ou seja, o estágio 5 da insuficiência renal crônica, devem ser submetidos a hemodiálise três vezes por semana. A quase ausência da função renal e capacidade de eliminar sal e fluidos resulta em grandes flutuações no peso corporal na medida que o fluido e sal se acumulam no organismo (sobrecarga de sódio/volume). A sobrecarga de fluidos é caracterizada como ganho de peso interdialítico. A alta sobrecarga de fluidos também é agravada pela disfunção cardíaca, especificamente ICC. Diálise é usada para remover toxinas urêmicas e também para ajustar o sal e homeostase de fluidos. No entanto, hipotensão intradialítica sintomática (SIH) pode ocorrer quando os pacientes estão sobre-dialisados. A SIH se apresenta em cerca de 15% a 25% da população de pacientes com DRET (Davenport, A., C. Cox, and R. Thuraisingham, Blood pressure control and symptomatic intradialytic hypotension in diabetic haemodialysis patients: a cross-sectional survey; Nephron Clin. Pract., v. 109, no. 2, p. c65-c71 (2008)). Como nos pacientes hipertensos e com ICC, restrições dietéticas de sal e fluidos são altamente recomendadas, mas mal seguidas devido à pobre palatabilidade dos alimentos com baixo teor de sal.
[009]A causa da hipertensão primária ou “essencial” é pouco explicada. No entanto, várias observações apontam para o rim como um fator primordial. Os dados mais expressivos quanto ao excesso da ingesta de sal e pressão elevada advêm da INTERSALT, um estudo cruzado com mais de 10.000 participantes. Para os indivíduos, uma significativa relação linear independente positiva entre uma excreção de sódio 24 horas e a pressão sanguínea sistólica foi descoberta. As maiores excreções urinárias individuais de sódio 24 horas foram descobertas estarem associadas com uma maior pressão sanguínea sistólica/diastólica em média, por 6-3/3-0 mm Hg. A hipertensão primária é um exemplo típico de um trato complexo, multifatorial e poligênico. Todas essas síndromes hipertensivas monogênicas estão virtualmente confinadas a genes que sofreram mutação envolvendo ganho de função de vários componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona, resultando em retenção excessiva de sódio renal. Em um sentido amplo, essas síndromes são caracterizadas pela aumentada reabsorção de sódio renal que surgem ou através de defeitos primários nos sistemas de transporte de sódio ou pela estimulação da atividade do receptor mineralocorticóide (Altun, B., and M. Arici, 2006, Salt and blood pressure: time to challenge; Cardiology, v. 105, no. 1, p. 9-16 (2006)). Um número muito maior de estudos controlados foram realizados em indivíduos hipertensos durante as últimas três décadas para determinar se a redução de sódio iria reduzir a pressão arterial elevada estabelecida.
Meta-análise desses estudos têm mostrado claramente uma grande diminuição da pressão arterial em pacientes hipertensos.
[0010]Em pacientes com doença hepática em estágio terminal (“DHET”), o acúmulo de fluido como ascite, edema ou derrame pleural devido a cirrose é comum e resulta de um desarranjo nos mecanismos de regulação do volume de fluido extracelular. Retenção de fluidos é a complicação mais freqüente da DHET e ocorre em cerca de 50% dos pacientes no intervalo de 10 anos do diagnóstico de cirrose. Esta complicação prejudica seriamente a qualidade de vida dos pacientes cirróticos e também está associada com mau prognóstico. A taxa de sobrevida de um ano e de cinco anos é de 85% e 56%, respectivamente (Kashani et al., Fluid retention in cirrhosis: pathophysiology and management; QJM, v. 101, no. 2, p. 71-85 (2008)). As teorias mais aceitáveis postulam que o evento inicial na formação da ascite no paciente com cirrose hepática é a hipertensão sinusoidal. A hipertensão portal devido a um aumento da pressão sinusoidal ativa mecanismos vasodilatadores. Em estágios avançados de cirrose, a vasodilatação arteriolar causa o sub-enchimento do espaço vascular arterial sistêmico. Este evento, através de uma diminuição do volume sangüíneo efetivo, leva a uma queda na pressão arterial. Conseqüentemente, a ativação barorreceptor-mediada da renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervoso simpático e a liberação do hormônio antidiurético não osmótico ocorrem para restaurar a homeostase normal do sangue. Esses eventos causam a retenção de mais de sódio e fluido renal. A vasodilatação esplâncnica aumenta a produção de linfa esplâncnica, superando a capacidade de transporte do sistema, e leva à fuga de linfa na cavidade peritoneal. A persistente retenção de sódio e de fluido renal, juntamente com a permeabilidade vascular esplâncnica, além de vazamento de linfa na cavidade peritoneal, desempenha um papel importante em uma formação sustentada de ascites.
[0011]As tiazolidinodionas (TZDs é), como a rosiglitazona, são agentes agonistas gama receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR) utilizados para o tratamento da diabetes tipo 2 e são amplamente prescritos. Infelizmente, a retenção de fluidos emergiu como o mais comum e grave efeito colateral da TZD e se tornou a causa mais freqüente de interrupção da terapêutica. A incidência da retenção de fluidos induzida por TZD varia de 7% em monoterapia e para tão alto quanto 15% quando combinada com insulina (Yan, T., Soodvilai, S., PPAR Research volume 2008, article ID 943614). Os mecanismos para tais efeitos colaterais não são totalmente compreendidos, mas podem estar relacionados com a reabsorção de Na e de fluido nos rins. Todavia, a retenção de fluido induzida por TZD é resistente a diuréticos da alça ou diuréticos tiazídicos, e a combinação de alfa-receptores ativaos por proliferador peroxisomo (PPAR) com agonistas gama de PPAR, que foram propostos para reduzir tal sobrecarga de fluido, estão associados com os principais eventos cardiovasculares adversos.
[0012]Em vista do exposto, reconhece-se que o acúmulo de sal e o acúmulo de fluido contribuem para a morbidade e mortalidade de muitas doenças, incluindo insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, doença hepática e semelhantes. Também é aceito que o acúmulo de sal e de fluidos são fatores de risco para a hipertensão. Assim, há uma clara necessidade de um medicamento que, quando administrado a um paciente com necessidade disso, possa resultar numa redução na retenção de sódio, retenção de fluidos, ou de preferência ambos. Tal medicamento poderia também mais preferivelmente não envolver ou de outro modo não prejudicar os mecanismos renais da homeostase fluido/Na.
[0013]Uma opção a considerar para o tratamento da sobrecarga excessiva de fluido é a de induzir diarréia. A diarréia pode ser provocada por vários agentes, incluindo, por exemplo, laxantes como o sorbitol, polietilenoglicol, bisacodil e fenolftaleína. Sorbitol e polietilenoglicol provocam a diarréia osmótica com baixos níveis de eletrólitos secretadas, assim, sua utilidade na remoção de sal de sódio do trato GI é limitado. O mecanismo de ação de fenolftaleína não está claramente estabelecido, mas é pensado para ser causado pela inibição da ATPase Na/K e do permutador de aniões Cl/HCO3 e estimulação da secreção de ânions electrogênico (ver, por exemplo, Eherer, AJ, CA Santa Ana, J. Porter, e JS Fordtran, 1993, Gastroenterologia, v. 104, n 4, p. 1007-1012). No entanto, alguns laxantes, como fenolftaleína, não são opções viáveis para o tratamento crônico de sobrecarga hídrica, devido ao risco potencial de carcinogenicidade em humanos. Além disso, os laxantes podem não ser usados cronicamente, na medida que eles têm se mostrado serem um irritante e provocarem danos às mucosas. Assim, deve também ser reconhecido que a indução de diarréia crônica, como parte de um esforço para controlar o sal e a sobrecarga de fluidos seria uma modalidade de tratamento indesejada para a maioria dos pacientes. Qualquer medicamento utilizando o trato GI para esta finalidade, portanto, necessidade de controlar a diarréia, a fim de ser de benefício prático.
[0014]Uma abordagem para o tratamento de diarréia leve é a administração de um polímero de absorção de fluido, como a fibra vegetal natural psyllium. Materiais poliméricos e, mais especificamente polímeros de hidrogel, também pode ser utilizados para a remoção de fluido do trato gastrointestinal (TGI). O uso de polímeros como é descrito, por exemplo, Patentes US Nos. 4470975 e 6908609, todo o conteúdo das quais são aqui incorporados por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes. No entanto, para tais polímeros para efetivamente remover quantidades significativas de fluido, devem desejavelmente resistir a faixa de pressão estática e osmótica existentes no trato GI. Muitos mamíferos, incluindo humanos, produzem fezes moles com um teor de água de cerca de 70%, e o fazem pelo transporte do fluido contra a alta resistência hidráulica imposta pela massa fecal. Vários estudos mostram que a pressão necessária para desidratar as fezes de cerca de 80% a cerca de 60% é entre cerca de 500 kPa e cerca de 1000 kPa (ou seja, cerca de 5 a cerca de 10 atm). (Ver, por exemplo, McKie, AT, W. Powrie, e Naftalin RJ, 1990, Am J Physiol, v. 258, n. ° 3 Pt 1, p. G391-G394;. Bleakman, D., e Naftalin RJ, 1990, Am J Physiol, v. 258, n. ° 3 Pt 1, p. G377-G390;. Zammit, PS, M. Mendizabal, e Naftalin RJ, 1994, J Physiol, v. 477 (Pt 3), p. 539-548 .) No entanto, a pressão estática medida intraluminalmente é geralmente entre cerca de 6 kPa e cerca de 15 kPa. A pressão bastante elevada necessária para desidratar as fezes é essencialmente devido a um processo osmótico e não um processo mecânico produzido por forças muscular. A pressão osmótica sobe proveniente do transporte ativo do sal através da mucosa colônica que no final produz uma absorção de fluidos hipertônicos. O gradiente osmótico produzido conduz o fluido do lúmen ao lado seroso da mucosa. O polímero de absorção de fluidos, tais como as descritos por exemplo nas Patentes U.S. Nos. 4470975 e 6908609, pode não ser capaz de sustentar tais pressões. Tais polímeros podementrar em colapso em um cólon normal, onde o processo de absorção de sal está intacto, removendo portanto uma modesta quantidade de fluido e, assim, de sal.
[0015]Polímeros sintéticos que se ligam a sódio também foram descritos. Por exemplo, de resinas poliméricas de troca iônica, tais como resinas de troca catiônica tipo Dowex , são conhecidas desde cerca de 1950. No entanto, com exceção de kayexalate ™ (ou Kionex ™), que é um sal de sulfonato de poliestireno aprovado para o tratamento de hipercalemia, as resinas de troca catiônica têm uso muito limitado como drogas, pelo menos em parte, devido à sua capacidade limitada e pobre seletividade de ligação catiônica. Além disso, durante o processo de troca iônica, as resinas podem liberar uma quantidade estequiométrica de cátions exógenos (por exemplo, H, K, Ca), que por sua vez podem potencialmente provocar acidose (H), hipercalemia (K) ou contribuir para a calcificação vascular ( Ca). Tais resinas também podem causar constipação.
Distúrbios do Trato Gastrintestinal [0016]A constipação é caracterizada pela passagem pouco frequente e difícil de fezes e se torna crônica quando um paciente sofre os sintomas especificados por mais de 12 semanas não-consecutivas dentro de um período de 12 meses. Constipação crônica idiopática é se não é causada por outras doenças ou por uso de medicamentos. Uma abordagem baseada em evidências para a gestão da constipação crônica na América do Norte (Brandt et al, 2005, J. Am Gastroenterol 100 (Suppl.1): S5-S21) revelou que a prevalência é de aproximadamente 15% da população em geral . Constipação é relatado mais comumente em mulheres, idosos, não-brancos, e indivíduos de grupos socioeconômicos mais baixos.
[0017]Síndrome do intestino irritável (IBS) é um distúrbio GI comum associado a alterações na secreção de motilidade, e a sensação visceral. Uma variedade de sintomas clínicos caracteriza esta doença, incluindo a frequência e forma de fezes, dor abdominal e flatulência. O reconhecimento dos sintomas clínicos da IBS estão ainda a ser definido, mas que hoje é comum referir-se a diarreia-predominante IBS (D-IBS) e constipação-predominante IBS (IBS-C), onde D-IBS é definida como passagem contínua de fezes moles ou líquidas e C-IBS como um grupo de distúrbios funcionais que apresentam defecação um tanto difícil, infreqüente ou aparentemente incompleta. A fisiopatologia da SII não é totalmente compreendido, e uma série de mecanismos têm sido sugeridos. Hipersensibilidade visceral é frequentemente considerada a desempenhar um papel etiológico importante e tem sido proposto para ser um marcador biológico mesmo útil para discriminar IBS de outras causas de dor abdominal. Em um estudo clínico recente (Posserud, I. et al, Gastroenterologia, 2007; 133:1113-1123) pacientes IBS foram submetidos a um teste de sensibilidade visceral (distensão do balão) e comparados com indivíduos saudáveis. Ela revelou que 61% dos pacientes IBS tinha uma percepção alterada visceral medida pela dor e limiar de desconforto. Outras análises, têm documentado o papel da hipersensibilidade visceral em dor abdominal sintomático de várias doenças do trato gastrointestinal (Akbar, A, et al Aliment, farmacoterapêutico Há,2009,30,423-435;. Bueno et al, Neurogastroenterol Motilidade (2007) 19. (supl.1), 89-119). Distensão do cólon e do reto têm sido amplamente utilizados como uma ferramenta para avaliar a sensibilidade visceral em estudos animais e humanos. O tipo de estresse utilizado para induzir a sensibilidade visceral varia de acordo com os modelos (ver, por exemplo Eutamen, H Neurogastroenterol Motil. 2009 Ago 25. [Epub ahead of print]), no entanto, sublinham, como estresse restrição parcial (PRS) é relativamente leve, não-ulcerosas modelo que é considerado mais representativo da configuração IBS.
[0018]A constipação é comumente encontrada na população geriátrica, particularmente os doentes com osteoporose que têm que tomar suplementos de cálcio. Suplementos de cálcio têm se mostrado benéficos em pacientes ostoporóticos para restaurar a densidade óssea, mas a obediência é pobre por causa dos efeitos da constipação induzida por cálcio.
[0019]A constipação induzida por opióides (CIO)-(também conhecida como disfunção intestinal induzida por opióides ou disfunção intestinal provocada por opióides (OBD)) é um efeito adverso comum associado à terapia opióide. A CIO é comumente descrita como constipação, no entanto, é uma constelação de efeitos adversos efeitos gastrointestinais (GI), que inclui também cólicas abdominais, inchaço, e refluxo gastroesofágico. Pacientes com câncer podem ter doença relacionada com a constipação, que é geralmente agravada pela terapêutica opióide. No entanto, a CIO não se limita a pacientes com câncer. Uma recente pesquisa de doentes em terapêutica opióide para dor de origem não-câncer descobriu que aproximadamente 40% dos pacientes constipação experientes relacionados com a terapêutica opióide (<3 evacuações por semana completa) em comparação com 7,6% em um grupo controle. Dos indivíduos que necessitaram de terapia laxante, apenas 46% dos pacientes tratados com opióides (grupo controle, 84%) relataram alcançar os resultados desejados tratamento> 50% do tempo (Pappagallo, 2001, Am. J. Surg. 182 (Suppl 5A. ): 11S-18S).
[0020]Alguns pacientes que sofrem de constipação intestinal crônica podem ser tratados com sucesso com a modificação de estila de vida, mudanças na dieta e de fluidos aumentada e ingestão de fibras, e esses tratamentos são geralmente tentados primeiro. Para pacientes que não respondem a estas abordagens, os médicos normalmente recomendam laxantes, a maioria dos quais estão disponíveis sem receita. O uso de laxantes fornecidos sem receitas é julgado ineficiente por quase a fração dos pacientes (Johanson e Kralstein, 2007, Aliment. Pharmacol. There. 25 (5) :599-608). Outras opções terapêuticas prescritas atualmente ou em desenvolvimento clínico para o tratamento de IBS e constipação crônica, incluindo CIO são descritas, por exemplo: Chang et al, 2006, Curr.. Teta. Gastroenterol opções. 9 (4) :314-323; Gérson e Tack, 2007, Gastroenterologia 132 (1) :397-414, e, Hammerle e Surawicz, 2008, World J. Gastroenterol. 14 (17) :2639-2649. Esses tratamentos incluem mas não estão limitados a ligantes receptores da serotonina, ativadores do canal cloro, antagonistas dos receptores de opióides, agonistas de receptor guanilato-ciclase e agonistas de receptor nucleotídeo P2Y(2). Muitas destas opções de tratamento são inadequadas, pois podem provocar efeitos adversos de longo prazo, ou de outro modo serem menores que os ideais.
Inibidores de Trocadores Na+/H+ (NHE)- (conhecido pela terminologia Na+/H+ Exchanger (NHE) Inhibitors) [0021]Uma das principais funções do trato gastrointestinal é manter a homeostase água/Na mediante virtualmente absorver toda a água e o Na ao qual o trato gastrointestinal está exposto. A camada epitelial que cobre a superfície apical do cólon dos mamíferos é um típico epitélio transportador de eletrólitos, que é capaz de movimentar grandes quantidades de sal e água em ambas as direções através da mucosa. Por exemplo, a cada dia o trato GI processa cerca de 9 litros de fluidos e cerca de 800 meq de Na. (See, e.g., Zachos et al., Molecular physiology of intestinal Na+/H+ exchange; Annu. Rev. Physiol., v. 67, p. 411-443 (2005)). Apenas cerca de 1,5 litros desse fluido e cerca de 150 meq deste sódio se originam da ingestão; ao contrário, a maioria dos fluidos (por exemplo, cerca de 7,5 litros) e sódio (cerca de 650 meq) é secretado através dos órgãos do GI como parte da digestão. O trato GI, portanto, representa um alvo viável para a modulação do sódio sistêmico e níveis de fluido.
[0022]Muitas pesquisas têm sido publicadas sobre a fisiologia e secretora e/ou mecanismos de absorção do trato gastrointestinal (ver, por exemplo, Kunzelmann et al., Electrolyte transport in the mammalian colon: mechanisms and implications for disease; Physiol. Rev., v. 82, no. 1, p. 245-289 (2002); Geibel, J. P.; Secretion and absorption by colonic crypts; Annu. Rev. Physiol, v. 67, p. 471-490 (2005); Zachos et al., supra; Kiela, P. R. et al., Apical NA+/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., v. 57 Suppl. 7, p. 51-79 (2006)). Os dois principais mecanismos de absorção de Na são transporte eletroneutro e electrogênico. O transporte eletroneutro é, essencialmente, devido ao antiporte Na+/H+ NHE (por exemplo, NHE-3) e é responsável pela maior parte da absorção de Na. O transporte electrogênico é fornecido pelo canal de sódio do epitélio (“ENaC”). O transporte eletroneutro está localizado principalmente no segmento ileal e do cólon proximal e transporte electrogênico está localizado no cólon distal.
[0023]NHEs membrana plasmática contribuir para a manutenção do pH intracelular e volume, a absorção transcelular de NaCl e NaHCO3, e balanço hídrico realizado por células epiteliais, especialmente nos rins, intestino, vesícula biliar e glândulas salivares, bem como a regulação do pH sistêmico. Existe um corpo de literatura dedicada ao papel e intervenção clínica em NHEs sistêmica para tratar distúrbios relacionados à isquemia e reperfusão de cardioproteção ou proteção renal. Nove isoformas de NHEs foram identificados (Kiela, P. R., et al.; Apical Na+/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., v. 57 Suppl 7, p. 51-79 (2006)), dos quais NHE-2, NHE-3 e NHE-8 são expressos no lado apical do trato gastrointestinal, com NHE-3 fornecendo um maior contributo para o transporte. Outra, ainda não foram identificados, Cl-dependente NHE foi identificado na cripta de células de ratos. Além disso, muita pesquisa tem sido dedicado a identificar inibidores de NHEs. Os alvos primários de tais pesquisas têm sido NHE-1 e NHE-3. Moléculas pequenas inibidoras de NHE são, por exemplo, descrito em: nas Patentes U.S. Nos. 5866610; 6.399.824; 6.911.453; 6.703.405; 6.005.010; 6.736.705; 6.887.870; 6.737.423; 7.326.705; 5.824.691 (WO 94/026709); 6.399.824 (WO 02/024637); Pedidos de Patentes US Nos. 2004/0039001 (WO 02/020496); 2005/0020612 (WO 03/055490); 2004/0113396 (WO 03/051866); 2005/0020612; 2005/0054705; 2008/0194621; 2007/0225323; 2004/0039001; 2004/0224965; 2005/0113396; 2007/0135383; 2007/0135385; 2005/0244367; 2007/0270414; Publicação de Pedido Internacional Nos. WO 01/072742; WO 01021582 (CA2387529); WO 97/024113 (CA02241531) e Patente Européia No. EP0744397 (CA2177007), todos os quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade para todos os efeitos pertinentes e consistentes. No entanto, até à data, tal pesquisa não foi capaz de desenvolver ou reconhecer o valor ou a importância de inibidores de NHE que não são absorvidos (ou seja, não sistêmica) e alvo do trato gastrointestinal. Inibidores podem ser utilizados no tratamento de distúrbios associados com a retenção de fluidos e sobrecarga de sal e no tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou redução da dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal. Tais inibidores podem ser particularmente vantajosos, porque eles poderiam ser entregues com reduzido receio de efeitos sistêmicos no alvo ou fora do alvo (por exemplo, pouco ou nenhum risco de envolvimento renal ou de outros efeitos sistêmicos.
[0024]Assim, embora tenha sido feito progresso nos campos anteriores, continua a haver uma necessidade na arte de novos compostos para uso no tratamento dos distúrbios associados com a retenção de fluidos e sobrecarga de sal e no tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou redução da dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal. A presente invenção atende a essa necessidade e oferece outras vantagens relacionadas.
Sumário da Invenção [0025]A presente invenção está direcionada a compostos que são substancialmente ativos no trato gastrointestinal para inibir o antiporte NHE-mediado de íons sódio e de íons hidrogênio, e ao uso de tais compostos no tratamento de distúrbios associados com a retenção de fluidos e sobrecarga de sal e no tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou redução da dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal.
[0026]Em uma modalidade, um composto é fornecido possuindo: (i) uma área polar da superfície topológica (tPSA) de pelo menos cerca 200 Á2 e um peso molecular de pelo menos cerca de 710 Daltons, na forma não-sal, ou (ii) uma tPSA de pelo menos cerca 270 Á2, onde o composto é substancialmente ativo no trato gastrointestinal para inibir nele o antiporte NHE-mediado de íons sódio e de íons hidrogênio quando da administração a um paciente com necessidade disso.
[0027]Em modalidades adicionais, o composto tem um peso molecular de pelo menos cerca de 500 Da, pelo menos, cerca de 1000 Da, pelo menos, cerca 2500 Da, ou pelo menos cerca de cerca de 5000 Da.
[0028]Em modalidades adicionais, o composto tem uma tPSA de pelo menos cerca 250 Á2, pelo menos, cerca 270 Á2, pelo menos, cerca 300 Á2, pelo menos, cerca 350 Á2, pelo menos, cerca de 400 Á2, ou pelo menos cerca de 500 Á2.
[0029]Em modalidades adicionais, o composto é substancialmente ativo no lado apical do epitélio do trato gastrointestinal para inibir o antiporte de íons sódio e de íons hidrogênio mediado por NHE-3, NHE-2, NHE-8, ou uma combinação destes. Em modalidades adicionais, o composto é substancialmente não biodisponível sistemicamente e/ou substancialmente impermeável ao epitélio do trato gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto é substancialmente ativo no trato gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto tem (i) um número total de NH e/ou OH e/ou outras potenciais frações doadoras de ligação hidrogênio maior do que cerca de 5, (ii) um número total de átomos de O e/ou átomos de N e/ou outros potenciais receptores de ligação hidrogênio maior do que cerca de 10, e/ou (iii) um coeficiente de partição Moriguchi maior que cerca de 105 ou menor do que cerca de 10. Em modalidades adicionais, o composto tem um coeficiente de permeabilidade, Papp, menor do que cerca de 100 x 10-6 cm/s, ou menor do que cerca de 10 x 10-6 cm/s, ou menor do que cerca de 1 x 10-6 cm/s, ou menor do que cerca de 0,1 x 10-6 cm/s. Em modalidades adicionais, o composto se situa substancialmente no trato ou lúmen gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto inibe irreversivelmente NHE. Em modalidades adicionais, o composto é capaz de fornecer uma ação inibitória substancialmente persistente e em que o composto é administrada por via oral uma vez por dia. Em modalidades adicionais, o composto é substancialmente estável sob condições fisiológicas no trato gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto é inerte em relação a flora gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto é desenvolvido para ser entregue para a parte inferior do trato gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto é desenvolvido para ser entregue para a parte inferior do trato gastrointestinal após o duodeno. Em modalidades adicionais, o composto, quando administrado em uma dose, resultando em pelo menos um aumento de 10% no teor de água fecal, tem uma Cmax que é menor do que a IC50 para NHE-3, menor do que cerca de 10X da IC50, ou menor do que cerca de 100X IC50 . Em modalidades adicionais, com a administração do composto a um paciente com necessidade disso, o composto apresenta uma concentração máxima detectada no soro, definida como Cmax, que é menor do que a concentração inibitória NHE IC50 do composto. Em modalidades adicionais, com a administração do composto a um paciente com necessidade disso, maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 90% ou maior do que cerca de 95% da quantidade de compostos administrados está presente nas fezes do paciente.
[0030]Em modalidades adicionais, o composto tem uma estrutura de Fórmula (I) ou (IX): nhe—Z (IX) onde: NHE é uma molécula pequena inibitória de NHE que compreende (i) uma fração contendo heteroátomo, e (ii) uma fração de estrutura ou de suporte cíclica ou heterocíclica ligada diretamente ou indiretamente a ela, a fração contendo o heteroátomo sendo selecionada de uma fração guanidinila substituída e uma fração heterocíclica substituída, as quais podem opcionalmente fundirem com a fração de estrutura ou de suporte de modo a formar uma estrutura fundida bicíclica; e Z é uma fração que possui pelo menos um sítio para a anexação da molécula pequena inibitória de NHE, a resultante molécula NHE-Z possuindo propriedades físico-químicas gerais que a tornam substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente; e, E é um número inteiro que possui um valor de 1 ou mais.
[0031]Em modalidades adicionais, o número total de ligações de rotação livre na molécula de NHE-Z é de pelo menos cerca de 10. Em modalidades adicionais, o número total de doadores de ligação hidrogênio na molécula de NHE-Z é de pelo menos cerca de 5. Em modalidades adicionais, o número total de receptores de ligação hidrogênio na molécula de NHE-Z é de pelo menos cerca de 10. Em modalidades adicionais, o número total de doadores de ligação hidrogênio e de receptores de ligação hidrogênio na molécula de NHE-Z é de pelo menos cerca de 10. Em modalidades adicionais, o Log P do composto NHE-Z é inibir, pelo menos, cerca de 5. Em modalidades adicionais, o log P do composto inibitório de NHE-Z é menor do que cerca de 1, ou menor do que cerca de 0. Em modalidades adicionais, o Esqueleto é uma fração cíclica ou heterocíclica de 5 membros ou de 6 membros. Em modalidades adicionais, o Esqueleto é aromático.
[0032]Em modalidades adicionais, o Esqueleto da molécula pequena inibitória de NHE é ligado à fração, Z, e o composto tem a estrutura da Fórmula (II): Composto inibidor de NHE Substancialmente impermeável e/ou substancialmente não biodisponível sistemicamente Molécula pequena Inibidora de NHE (H) onde: Z é um Núcleo contendo um ou mais sítios para anexação a uma ou mais moléculas pequenas inibitórias de NHE, a resultante molécula NHE-Z possuindo propriedades físico-químicas gerais que a tornam substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente; B é a fração contendo heteroátomo da molécula pequena inibitória de NHE, e é selecionada a partir de uma fração guanidinila substituída e uma fração heterocíclica substituída, que pode opcionalmente estar fundida com a fração Esqueleto para formar uma estrutura bicíclica, fundida;
Esqueleto é o suporte cíclico ou heterocíclico ou fração de suporte da molécula pequena inibitória de NHE, que é ligada direta ou indiretamente à fração contendo o heteroátomo, B, e que está opcionalmente substituída com uma ou mais frações hidrocarbila ou heteroidrocarbila adicionalmente substituídas; X é uma ligação ou uma fração espaçadora selecionada de um grupo consistindo de frações hidrocarbila ou heteroidrocarbila substituídas ou não substituídas e, em particular hidrocarbila ou heteroidrocarbina C1-7 substituídas ou não substituídas, e frações cíclicas ou heterocíclicas, saturadas ou insaturadas, substituídas ou não substituídas, que liga B e o Esqueleto; e, D e E são números inteiros, cada um independentemente possuindo um valor de 1 ou mais.
[0033]Em modalidades adicionais, o composto é um oligômero, dendrímero ou polímero, e Z é uma fração Núcleo que possui dois ou mais sítios para anexação a múltiplas moléculas pequenas inibitórias de NHE, direta ou indiretamente mediante uma ligação fração L, e do composto tem a estrutura da Fórmula (X): Núcleo —(— L — NHE)n (X) onde L é uma ligação ou articulação que liga o Núcleo à molécula pequena inibitória de NHE, e n é um número inteiro 2 ou mais, e ainda em que cada molécula pequena inibitória de NHE pode ser igual ou diferente das outras.
[0034]Em modalidades adicionais, a molécula pequena inibitória de NHE tem a estrutura da Fórmula (IV): (IV) ou um seu estereoisômero, prodróga ou um seu sal farmaceucitamente aceitável, onde: cada R1, R2, R3, R5 e R9 são independentemente selecionados de H, halogênio, -NR7-(CO)-R8, -(CO)-NR7R8, NR7R8-SO2-, -NR7SO2R8, -NR7R8, OR7-, -SR7, -O-(CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L, desde que pelo menos uma seja uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L; R4 é selecionado de H, alquila C1-C7, ou uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L; R6 está ausente ou selecionado de H e alquila C1-C7; e Ar1 e Ar2 independentemente representam um anel aromático ou um anel heteroaromático.
[0035]Em modalidades adicionais, a molécula pequena inibitória de NHE tem a seguinte estrutura: ou um seu estereoisômero, prodróga ou um seu sal farmaceucitamente aceitável, onde: cada R1, R2 e R3 são independentemente selecionados de H, halogênio, -NR7-(CO)-R8, -(CO)-NR7R8, NR7R8-SO2-, -NR7SO2R8, -NR7R8, OR7-, -SR7, -O-(CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L, desde que pelo menos uma seja uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L .
[0036]Em modalidades adicionais, a molécula pequena inibitória de NHE tem uma das seguintes estruturas: ou um seu estereoisômero, prodróga ou um seu sal farmaceucitamente aceitável.
[0037]Em modalidades adicionais, L é um ligador glicol. Em modalidades adicionais, L é um ligador polietileno glicol.
[0038]Em modalidades adicionais, n é 2.
[0039]Em modalidades adicionais, o Núcleo tem a seguinte estrutura: x-γ-χ—| onde: X é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, alquileno C1-6, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -SO2NH- e -NHSO2; Y é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, alquileno C1-8 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, um articulador polietileno glicol, -(CH2)1-6O(CH2)1-6-, e -(CH2)1-6NY1-(CH2)1-6-, e Y1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila C1-8 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituídas.
[0040]Em modalidades adicionais, o Núcleo é selecionado do grupo que consiste de: [0041]Em modalidades adicionais, o composto é um oligômero, e Z é uma fração ligante, L, que liga duas ou mais moléculas pequenas inibitórias de NHE, quando os dois ou mais moléculas pequenas inibidoras de NHE podem ser os mesmos ou diferentes, e os composto tem a estrutura da Fórmula (XI): onde L é uma ligação ou uma articulação que conecta uma molécula pequena inibitória de NHE a outra, e m é 0 ou um número inteiro de 1 ou mais.
[0042]Em modalidades adicionais, o composto é um oligômero, dendrímero ou polímero, e Z é uma cadeia estrutural, denotada por unidades de repetição, à qual se ligam múltiplas frações inibitórias de NHE, e o composto tem a estrutura da Fórmula (XIIB): onde: L é uma ligação ou uma fração ligante; NHE é uma molécula pequena inibitória de NHE, e n é um inteiro diferente de zero.
[0043]Em outra modalidade, uma composição farmacêutica é fornecido compreendendo um composto, conforme estabelecido acima, ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável ou sua prodroga, e um veículo farmaceuticamente aceitável diluente ou excipiente.
[0044]Em modalidades adicionais, a composição ainda compreende um polímero de absorção de fluido. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é entregue diretamente para o cólon. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos tem uma capacidade de absorção de fluidos de pelo menos cerca de 15 g de fluido isotônico por g de polímero sob uma pressão estática de cerca de 5 kPa. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos tem uma capacidade de absorção de fluidos de pelo menos cerca de 15 g de fluido isotônico por g de polímero sob uma pressão estática de cerca de 10 kPa. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é caracterizada por uma capacidade de absorção de fluidos de pelo menos cerca de 10 g/g. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é caracterizada por uma capacidade de absorção de fluidos de pelo menos cerca de 15 g/g. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é superabsorventes. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é um reticulado, hidrogel de polieletrólito parcialmente neutralizado. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é um poliacrilato reticulado. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é um polieletrólito. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é Carbophil cálcio. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é preparado por um processo de emulsão de alta fase interna. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é uma espuma. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é preparada por uma polimerização aquosa do radical livre de acrilamida ou um derivado dela, um agente reticulante e um sistema iniciador de radicais livres redox na água. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é um hidrogel. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é uma N-alquil acrilamida. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é um gel superporosos. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é de ocorrência natural. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é selecionado do grupo consistindo de xantana, guar, Wellan, hemicelulose, celulose alquil-hidro-alquil-celulose, carboxi-alquil-celulose, carragena, dextran, ácido hialurônico e agarose. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é psyllium. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é um polissacarídeo que inclui xilose e arabinose. Em modalidades adicionais, o polímero de absorção de fluidos é um polissacarídeo que inclui xilose e arabinose, em que a relação de xilose para arabinose é de pelo menos cerca 3:1, em peso.
[0045]Em modalidades adicionais, a composição inclui ainda outro agente farmaceuticamente ativo ou composto. Em modalidades adicionais, a composição inclui ainda outro agente farmaceuticamente ativo ou composto selecionado do grupo que consiste de um diurético, glicosídeos cardíacos, inibidores da ECA, a antagonista de receptor angiotensina-2, bloqueador dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, alfa-bloqueadores, alfa agonista central, vasodilatador, afinar o sangue, anti-plaquetários, agente hipolipemiante agente e agente agonista gama receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR). Em modalidades adicionais, o diurético é selecionado do grupo que consiste de um diurético de ‘alça’ de teto alto, um diurético benzotiazida, um diurético poupador de potássio, e um diurético osmótico. Em modalidades adicionais, a composição inclui ainda outro agente farmaceuticamente ativo ou composto selecionado do grupo consistindo de um peptídeo ou agente analgésico. Em modalidades adicionais, a composição inclui ainda outro agente farmaceuticamente ativo ou composto selecionado do grupo consistindo de um agente laxante selecionados de um agente de produção de volume (por exemplo, casca de psyllium (Metamucil)), metilcelulose (Citrucel), policarbófilo, fibra alimentar, maçãs, laxantes/surfactante (por exemplo, docusato, Colace, Diocto), um hidratante ou agente osmótico (por exemplo, fosfato dibásico de sódio, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio (leite de magnésia), sulfato de magnésio (que é o sal de Epsom), fosfato de sódio monobásico, sódio bifosfato), um agente hiperosmótico (por exemplo, supositórios de glicerina, sorbitol, lactulose, e polietileno glicol (PEG)).
[0046]Em outra modalidade, um método para inibir o antiporte NHE-mediado de íons sódio e de íons hidrogênio é fornecido, o método compreendendo a administração a um mamífero com necessidade disso uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica, conforme estabelecido acima.
[0047]Em outra modalidade, método para tratar uma doença associada à retenção de fluidos ou sobrecarga de sal é fornecido, o método compreendendo a administração a um mamífero com necessidade disso uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica, conforme estabelecido acima.
[0048]Em outra modalidade, um método para tratar um distúrbio selecionado do grupo consistindo de insuficiência cardíaca (como insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, doença hepática, e receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR) gama agonista induzida pela retenção de fluidos é fornecido, o método compreendendo a administração a um mamífero com necessidade disso uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica, conforme estabelecido acima.
[0049]Em outra modalidade, um método para o tratamento da hipertensão é fornecido, o método compreendendo a administração a um mamífero com necessidade disso uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica, conforme estabelecido acima.
[0050]Em modalidades adicionais, o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto para o mamífero, a fim de aumentar a excreção fecal diária de sódio e/ou fluidos do mamífero. Em modalidades adicionais, o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto para o mamífero, a fim de aumentar a produção diária do mamífero fecal de sódio em pelo menos cerca 30 mmol, e/ou fluido por pelo menos cerca 200 mL. Em modalidades adicionais, a excreção fecal diária de sódio e/ou fluidos do mamífero é aumentada sem a introdução de outro tipo de cátion de uma forma estequiométrica ou perto estequiométrica através de um processo de troca iônica. Em modalidades adicionais, o método ainda compreende a administração ao mamífero de um polímero de absorção de fluidos para absorver o fluido fecal resultantes da utilização do composto que é substancialmente ativo no trato gastrointestinal para inibir nele o antiporte NHE-mediado de íons sódio e de íons hidrogênio.
[0051]Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para tratar a hipertensão. Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para tratar a hipertensão associada à ingestão de sal na dieta. Em modalidades adicionais, a administração do composto ou composição permite que o mamífero à ingestão de uma dieta mais palatável. Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para tratar a sobrecarga de fluidos. Em modalidades adicionais, a sobrecarga de fluidos é associado com insuficiência cardíaca congestiva. Em modalidades adicionais, a sobrecarga de fluidos está associada com doença renal em estágio terminal. Em modalidades adicionais, a sobrecarga de fluidos é associado com terapia com agente agonista gama receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR). Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para tratar a sobrecarga de sódio. Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para reduzir o ganho de peso interdialítico em pacientes em DRET. Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para tratar edema. Em modalidades adicionais, o edema é causada pela quimioterapia sobrecarga de fluidos, pré-menstrual ou pré-eclâmpsia.
[0052]Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrada por via oral, por supositório ou enema.
[0053]Em modalidades adicionais, o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou da composição em combinação com um ou mais outros compostos ou agentes farmacologicamente ativos. Em modalidades adicionais, a um ou mais outros compostos ou agentes farmacologicamente ativos é selecionado do grupo que consiste de um diurético, glicosídeos cardíacos, inibidores da ECA, antagonista do receptor da angiotensina-2, antagonista da aldosterona, bloqueador dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, alfa-bloqueadores, alfa-agonista central, vasodilatador, anticoagulante, anti- plaquetários, agente hipolipemiante agente e agente agonista gama receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR). Em modalidades adicionais, o diurético é selecionado do grupo que consiste de um diurético de ‘alça’ de teto alto, um diurético benzotiazida, um diurético poupador de potássio, e um diurético osmótico. Em modalidades adicionais, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou da composição, e um ou mais outros compostos ou agentes farmacologicamente ativos, são administrados como parte de uma preparação farmacêutica única. Em modalidades adicionais, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou da composição, e um ou mais outros compostos ou agentes farmacologicamente ativos, são administradas como preparações farmacêuticas individuais. Em modalidades adicionais, as preparações farmacêuticas individuais são administrados sequencialmente. Em modalidades adicionais, as preparações farmacêuticas individuais são administrados simultaneamente.
[0054]Em outra modalidade, um método para tratar um distúrbio do trato gastrointestinal é fornecido, o método compreendendo a administração a um mamífero com necessidade disso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica, conforme estabelecido acima.
[0055]Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é um distúrbio da motilidade gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a síndrome do intestino irritável. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação crônica. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação crônica idiopática. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação crônica ocorrente em pacientes com fibrose cística. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação induzida por opióides. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é um distúrbio funcional do trato gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é selecionado do grupo consistindo de pseudo-obstrução intestinal crônica e pseudo-obstrução do cólon. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a doença de Crohn. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a colite ulcerativa. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é uma doença referida como a doença inflamatória intestinal. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal está associada com doença renal crônica (fase 4 ou 5). Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação induzida por suplemento de cálcio. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação e a constipação a ser tratada está associada com o uso de um agente terapêutico. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação e a constipação a ser tratada está associada a um distúrbio neuropático. Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação e a constipação a ser tratada é constipação pós-cirúrgica (íleo pós-operatório). Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação e a constipação a ser tratada é idiopática (constipação funcional ou constipação de trânsito lento). Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação e a constipação a ser tratada é associada com distúrbio neuropático, metabólica ou um endócrino (por exemplo, diabetes mellitus, insuficiência renal, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipocalcemia, esclerose múltipla, doença de Parkinson, medula espinhal lesões, neurofibromatose, neuropatia autonômica, doença de Chagas, doença de Hirschsprung ou fibrose cística, e semelhantes). Em modalidades adicionais, o distúrbio do trato gastrointestinal é a constipação e a constipação a ser tratada é devido ao uso de drogas selecionados a partir de analgésicos (por exemplo, os opióides), anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, antidepressivos, antiespasmódicos e antipsicóticos.
[0056]Em outra modalidade, um método para o tratamento da síndrome do intestino irritável é fornecido, o método compreendendo a administração a um mamífero com necessidade disso uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto inibidor de NHE-3 ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto inibidor de NHE-3. Em modalidades adicionais, o composto inibidor de NHE-3 ou a composição farmacêutica compreendendo um composto inibidor de NHE-3 é um composto ou composição farmacêutica, conforme estabelecido acima.
[0057]Em modalidades adicionais do modalidades acima, o composto ou composição é administrado para tratar ou reduzir a dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para tratar ou reduzir a hipersensibilidade visceral associada a um distúrbio do trato gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para tratar ou reduzir a inflamação do trato gastrointestinal. Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrado para reduzir o tempo de trânsito gastrointestinal.
[0058]Em modalidades adicionais, o composto ou composição é administrada por via oral ou por supositório retal.
[0059]Em modalidades adicionais, o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou da composição, em combinação com um ou mais outros compostos ou agentes farmacologicamente ativos. Em modalidades adicionais, a um ou mais agentes ou compostos adicionais farmaceuticamente ativos são um peptídeo ou agente analgésico. Em modalidades adicionais, a um ou mais agentes ou compostos adicionais farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo consistindo de um agente laxante selecionados de um agente de produção de volume (por exemplo, casca de psyllium (Metamucil)), metilcelulose (Citrucel), policarbófilo, fibra alimentar, maçãs, amaciadores/tensoativos para fezes (por exemplo, docusato, Colace, Diocto), um agente hidratante ou osmótico (por exemplo, fosfato dibásico de sódio, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio (leite de magnésia), sulfato de magnésio (que é o sal de Epsom), sódio monobásico fosfato, bifosfato de sódio), e um agente hiperosmótico (por exemplo, supositórios de glicerina, sorbitol, lactulose, e polietileno glicol (PEG)). Em modalidades adicionais, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou da composição, e um ou mais outros compostos ou agentes farmacologicamente ativos, são administrados como parte de uma preparação farmacêutica única. Em modalidades adicionais, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou da composição, e um ou mais outros compostos ou agentes farmacologicamente ativos, são administrados como preparações farmacêuticas individuais. Em modalidades adicionais, as preparações farmacêuticas individuais são administrados sequencialmente. Em modalidades adicionais, as preparações farmacêuticas individuais são administrados simultaneamente.
[0060]Estes e outros aspectos da invenção será aparente após referência à seguinte descrição detalhada.
Breve Descrição das Figuras [0061]A Figura 1 é um gráfico que ilustra a relação entre tPSA e permeabilidade (Papp, medida no ensaio PAMPA) de determinados compostos exemplares, como discutido nos exemplos (com o subtítulo “2.Teste Farmacológico Exemplo 2”).
[0062]As Figuras 2A e 2B são gráficos que ilustram o ceco e conteúdo de água do cólon após administração oral de certos compostos exemplares, como discutido nos exemplos (com o subtítulo “3.Teste Farmacológico Exemplo 3”).
[0063]As Figuras 3A e 3B são gráficos que ilustram a diminuição dose-dependente dos níveis de sal urinária após administração de determinados compostos exemplares, como discutido nos exemplos (com o subtítulo “14. Teste Farmacológico Exemplo 14”).
[0064]A Figura 4 é um gráfico que ilustra um aumento dose-dependente no conteúdo de água fecal após a administração de um certo composto exemplar, como discutido nos exemplos (com o subtítulo “15. Teste Farmacológico Exemplo 15”).
[0065]As Figuras 5A, 5B e 5C são gráficos que ilustram que a suplementação da dieta com resultados Psyllium em uma ligeira redução da forma dos excrementos fecais, mas sem afetar a capacidade de um certo composto exemplar para aumentar o teor de água fecal ou diminuir a diurese de sódio, como discutido em os exemplos (com o subtítulo “16. Teste Farmacológico Exemplo 16”).
[0066]A Figura 6 é um gráfico que ilustra que a inibição de NHE-3 reduz a hipersensibilidade a distensão, como discutido nos exemplos (com o subtítulo “17. Teste Farmacológico Exemplo 17”).
[0067]As Figuras 7A e 7B são gráficos que ilustram que a inibição de NHE-3 aumenta a quantidade de sódio excretado nas fezes, como discutido nos exemplos (subtítulo “18. Teste Farmacológico Exemplo 18”).
Descrição Detalhada da Invenção [0068]De acordo com a presente invenção, e como ainda aqui detalhado, verificou-se que a inibição do antiporte NHE-mediado de íons sódio (Na +) e de íons hidrogênio (H +) no trato gastrointestinal, e mais particularmente no epitélio gastrointestinal, é uma poderosa abordagem para o tratamento de várias doenças que podem ser associados ou causados por retenção de fluidos e/ou sobrecarga de sal, e/ou doenças como a insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, em estágio final doença renal, doença hepática e/ou retenção de fluido induzida por agente agonista gama receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) . Mais especificamente, verificou-se que a inibição do antiporte NHE-mediada de íons sódio e de íons hidrogênio no trato GI aumenta a excreção fecal de sódio, reduzindo efetivamente os níveis sistêmicos de sódio e fluidos. Este, por sua vez, melhora o estado clínico de um paciente que sofre de, por exemplo, a doença ICC, DRET/DRC e/ou fígado. Foi ainda descoberto que tal tratamento pode, opcionalmente, ser reforçada com a co-administração de outros compostos benéficos ou composições, como por exemplo, um polímero de absorção de fluido. O polímero de absorção de fluidos pode perfeitamente ser escolhido de modo que ele não bloquie ou interfira negativamente com o mecanismo de ação do co-dosado inibidor de NHE.
[0069]Além disso, e também como aqui detalhados a seguir, foi ainda descoberto que a inibição do antiporte NHE-mediado de íons sódio (Na+) e de íons hidrogênio (H+) no trato gastrointestinal, e mais particularmente no epitélio gastrointestinal, é uma poderosa abordagem para o tratamento de hipertensão, que pode estar associada ou causada pela retenção de fluidos e/ou sobrecarga de sal. Mais especificamente, verificou-se que a inibição do antiporte NHE-mediada de íons sódio e de íons hidrogênio no trato GI aumenta a excreção fecal de sódio, reduzindo efetivamente os níveis sistêmicos de sódio e fluidos. Este, por sua vez, melhora o estado clínico de um paciente que sofre de hipertensão. Tal tratamento pode, opcionalmente, ser reforçada com a co-administração de outros compostos benéficos ou composições, como por exemplo, um polímero de absorção de fluido. O polímero de absorção de fluidos pode perfeitamente ser escolhido de modo que ele não bloquear ou interferir negativamente com o mecanismo de ação do co-dosado inibidor de NHE e/ou da hipertensão.
[0070]Além disso, e também como aqui detalhados a seguir, foi ainda descobriu que a inibição do antiporte NHE-mediado de íons sódio (Na+) e de íons hidrogênio (H+) no trato gastrointestinal, e mais particularmente no epitélio gastrointestinal, é uma poderosa abordagem para o tratamento de várias doenças do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou redução da dor associada a distúrbios do trato gastrointestinal, e mais particularmente para a restauração da secreção de fluidos apropriados no intestino e na melhoria de condições patológicas encontradas nos estados de constipação. Os candidatos têm reconheceram ainda que através do bloqueio de íons sódio re-absorção, o composto da invenção restaurar a homeostase de fluidos no trato gastrointestinal, particularmente em situações em que fluido secreção/absorção é alterada de tal forma que resulta em um alto grau de desidratação fezes, motilidade intestinal baixa, e/ou um processo lento de tempo de trânsito estados produzindo constipação e desconforto GI em geral. Foi ainda descobriu que tal tratamento pode, opcionalmente, ser reforçada com a co-administração de outros compostos benéficos ou composições, como por exemplo, um polímero de absorção de fluido. O polímero de absorção de fluidos pode perfeitamente ser escolhido de modo que ele não bloquear ou interferir negativamente com o mecanismo de ação do co-dosado inibidor de NHE.
[0071]Devido à presença de NHEs em outros órgãos ou tecidos do corpo, o método de presente invenção emprega o uso de compostos e composições que são desejavelmente altamente seletivos ou localizados, atuando substancialmente no trato gastrointestinal, sem exposição a outros tecidos ou órgãos . Desta forma, quaisquer efeitos sistêmicos podem ser minimizados (se eles estão no alvo ou fora do alvo). Assim, é de notar que, como usado neste documento, e conforme detalhado em outro lugar aqui, “substancialmente ativa no trato gastrointestinal” geralmente se refere a compostos que são substancialmente não-sistemicamente biodisponível e/ou substancialmente impermeável à camada de células epiteliais e, mais especificamente epitélio do trato GI. É de se observou ainda que, como usado neste documento, e conforme detalhado em outro lugar aqui, “substancialmente impermeável”, mais particularmente engloba compostos que são impermeáveis à camada de células epiteliais e, mais especificamente no epitélio gastrointestinal (ou camada epitelial). “Epitélio Gastrointestinal” refere-se ao tecido membranoso que cobre a superfície interna do trato gastrointestinal. Assim, por ser substancialmente impermeável, um composto tem muito limitada capacidade de ser transferido através do epitélio gastrointestinal e, assim, contato com outros órgãos internos (por exemplo, o cérebro, coração, fígado, etc.) O mecanismo típico pelo qual um composto pode ser transferido através do epitélio gastrointestinal é por qualquer trânsito transcelular (uma substância viaja através do celular, mediada por um ou outro transporte passivo ou ativo passando por ambas as membranas apical e basolateral) e/ou pelo trânsito paracelular, onde uma substância viaja entre as células do epitélio, geralmente através de estruturas altamente restritivas conhecido como “junções herméticas”.
[0072]Os compostos da presente invenção podem, portanto, não serem absorvidos, e são, portanto, não essencialmente sistemicamente biodisponíveis totalmente (por exemplo, impermeável ao epitélio gastrointestinal em tudo), ou eles não mostram a concentração do composto detectável no soro. Alternativamente, os compostos podem: (i) apresentar alguma permeabilidade detectável para a camada de células epiteliais e, mais particularmente ao epitélio do trato GI, menor do que cerca 20% dos compostos administrados (por exemplo, menor do que cerca de 15%, cerca de 10%, ou até mesmo cerca de 5%, e, por exemplo, maior do que cerca de 0,5%, ou 1%), mas que são rapidamente eliminados no fígado (ou seja, a extração hepática) via metabolismo de primeira passagem, e/ou (ii) apresentam alguma permeabilidade detectável para a camada de células epiteliais e, mais particularmente ao epitélio do trato GI, menor do que cerca 20% dos compostos administrados (por exemplo, menor do que cerca de 15%, cerca de 10%, ou até mesmo cerca de 5%, e por exemplo, maior do que cerca de 0,5%, ou 1%), mas que são rapidamente eliminado no rim (ou seja, a excreção renal).
[0073]A este respeito, deve ser ainda observou ainda que, como usado neste documento, “substancialmente não biodisponível sistemicamente” geralmente se refere à impossibilidade de detectar um composto na circulação sistêmica de um animal ou humano após uma dose oral do composto. Para um composto para ser biodisponível, ele deve ser transferido através do epitélio gastrointestinal (isto é, substancialmente permeáveis como definido anteriormente), ser transportado através da circulação portal para o fígado, evitar o substancial metabolismo no fígado, e depois ser transferido para a circulação sistêmica .
[0074]Conforme detalhado em outros lugares aqui, moléculas pequenas exibindo um efeito inibidor sobre o antiporte NHE-mediado de íons sódio e hidrogênio descritos neste documento podem ser modificadas ou funcionalizada para torná-las “substancialmente ativas” no trato gastrointestinal (ou “substancialmente impermeáveis” ao trato GI e/ou “substancialmente não biodisponível sistemicamente” a partir do trato GI), por exemplo, garantindo que o composto final tem: (i) um peso molecular superior a cerca de 500 Daltons (Da)-(por exemplo, maior do que cerca de 1000 Da, cerca 2500 Da, cerca de 5000 Da, ou até mesmo cerca de 10000 Da) em sua forma não-sal, e/ou (ii) pelo menos cerca de 10 de ligações de giro livre nela (por exemplo, cerca de 10, cerca de 15 ou até mesmo cerca 20); e/ou (iii) um Coeficiente de Partição Moriguchi de pelo menos cerca de 105 (ou P registro de pelo menos cerca de 5), por exemplo, o aumento da hidrofobicidade do composto (por exemplo, inserindo ou instalando uma cadeia de hidrocarbonetos de um comprimento suficiente ou adequado nela), ou, alternativamente, um Coeficiente de Partição Moriguchi inferior a 10 (ou, alternativamente, P um registro menor do que cerca de 1, ou menor do que cerca de 0), e/ou (iv) uma série de doadores de ligação hidrogênio nele maior que cerca de 5, cerca de 10, ou cerca de 15, e/ou (v) uma série de receptores de ligação hidrogênio nele maior que cerca de 5, cerca de 10, ou cerca de 15, e/ou (vi) um número total de doadores e receptores de ligação hidrogênio nele de mais de cerca de 5, cerca de 10, ou cerca de 15, e/ou, (vii) uma área polar da superfície topológica (tPSA) nele superior a cerca de 100 Á2, cerca de 120 Á2, cerca de 130 Á2, ou cerca de 140 Á2, e em alguns casos, cerca de 150 Á2, cerca 200 Á2, cerca 250 Á2, cerca 270 Á2, cerca 300 Á2, cerca de 400 Á2, ou até mesmo cerca de 500 Á2, por exemplo para a inserção ou a instalação de um grupo funcional suficientemente hidrofílico nela (por exemplo, um éter polialquileno ou um poliol ou um grupo ionizável, como um fosfonato, sulfonato, carboxilato, amina, amina quaternária, etc), os grupos de doadores/receptores de ligação hidrogênio também contribuintes para a tPSA do composto.
[0075]Um ou mais dos métodos mencionados acima para estruturalmente modificar ou funcionalizar a molécula pequena inibidora de NHE podem ser utilizados para preparar um composto apropriado para o uso nos métodos de presente invenção, de modo a tornar o composto substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente, isto é, uma ou mais das percebidas propriedades físicas exemplares podem ser “desenvolvidas” na forma de molécula pequena inibitória de NHE para tornar o composto resultante substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente, ou, mais geralmente substancialmente ativo, no trato gastrointestinal, enquanto ainda possuindo nele uma região ou fração que seja ativa para inibir o antiporte NHE-mediado de íons sódio e de íons hidrogênio.
[0076]Sem ficar limitado a qualquer teoria em particular, os inibidores NHE (por exemplo, NHE-3, -2 e/ou -8) da presente invenção são acreditados atuarem mediante um mecanismo distinto e único, que induz a retenção de fluidos e íons no trato GI (e excreção fecal estimulante) ao invés de estimular aumento da secreção dos referidos fluidos e íons. Por exemplo, lubiprostona (Amitiza ® Sucampo/Takeda) é um análogo de ácido graxo bicíclico prostaglandina E1 que ativa o Canal Cloreto Tipo 2 (CIC-2) e aumenta a secreção de fluido ricoem cloreto proveniente da serosa para o lado da mucosa do trato GI aumenta a secreção de cloreto de ricos fluido da serosa para o lado da mucosa do trato gastrointestinal ( ver, por exemplo, Pharmacological Reviews for Amitiza®, NDA package). Linaclotida (MD-1100, acetato de Microbia/Forest Labs) é um análogo peptídeo de 14 aminoácidos de um hormônio endógeno, guanilina e, indiretamente, ativa a fibrose cística reguladora da condutância transmembrana (CFTR), induzindo a secreção de fluidos e eletrólitos para o GI (ver, por exemplo, Li et al., J. Exp. Med., vol. 202 (2005), pp 975-986). Os inibidores de NHE substancialmente impermeáveis descritos na presente invenção agem para inibir a recaptação de sal e de fluidos, em vez de promover a secreção. Uma vez que o trago GI processa cerca de 9 litros de fluidos e cerca de 800 meq de Na a cada dia, prevê-se que a inibição NHE poderia permitir a remoção de grandes quantidades sistêmicas de fluido e de sódio para reabsorver o edema e resolver sintomas de ICC. I. Compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente sistemicamente não- biodisponíveis A. Estrutura Geral [0077]De um modo geral, a presente invenção engloba essencialmente qualquer molécula pequena, que pode ser monovalente ou polivalente, que é eficaz ou ativa como inibidor de NHE e que é substancialmente ativa no trato gastrointestinal e, mais particularmente substancialmente impermeável ou substancialmente não-sistemicamente bioavalable nele, incluindo inibidores de NHE conhecidos que podem ser modificados ou funcionalizados, em conformidade com a presente invenção para alterar as propriedades físico-químicas do mesmo modo a tornar o composto geral substancialmente ativa no trato gastrointestinal. Em particular, no entanto, a presente invenção engloba compostos monovalentes ou polivalentes que são eficazes ou ativo como inibidores NHE-3, NHE-2 e/ou NHE-8.
[0078]Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ser geralmente representados pela Fórmula (I): nhe—Z (I) em que: (i) NHE representa uma molécula pequena inibidora de NHE, e (ii) Z representa uma fração com pelo menos um respectivo sítio para anexação em uma molécula pequena inibitória de NHE, a resultante molécula NHE-Z possuindo propriedades físico-químicas gerais que a tornam substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente. A molécula pequena inibidora de NHE compreende geralmente uma fração contendo heteroátomo e um esqueleto cíclico ou heterocíclico ou fração de suporte ligados direta ou indiretamente à mesma. Em particular, o exame das estruturas de moléculas pequenas reportadas até o momento serem inibidores NHE sugerem, como mais adiante ilustrado, que a maioria compreende um suporte ou esqueleto cíclico ou heterocíclico ligado direta ou indiretamente (através, por exemplo, uma fração acila ou uma fração hidrocabila ou heteroidrocarbila, como uma alquila, uma alquenila, um heteroalquila ou uma fração heteroalquenil) para uma fração contendo heteroátomo que é capaz de agir como um átomo de sódio ou de íons sódio imitar, que normalmente é selecionado a partir de uma fração guanidinila substituída e uma fração heterocíclica substituída (por exemplo, uma uma fração heterocíclica contendo nitrogênio). Opcionalmente, a molécula que contém heteroátomo pode ser fundida com o Esqueleto ou fração de suporte para formar uma estrutura bicíclica, fundida, e/ou pode ser capaz de formar uma carga positiva em pH fisiológico.
[0079]A este respeito, é de notar que, enquanto a fração contendo heteroátomo que é capaz de agir como um átomo de sódio ou íons imitar pode, opcionalmente, forma uma carga positiva, isso não deve ser entendido ou interpretado de exigir que o composto possua no geral uma carga positiva líquida, ou apenas uma única molécula com carga positiva nele. Pelo contrário, em várias modalidades, o composto pode não ter nele frações carregadas, ou pode possuir múltiplas frações carregadas, ou uma combinação desses, o composto sendo, por exemplo, um zwitterion). Além disso, é preciso entender que o composto em geral pode ter uma carga líquida neutra, uma carga líquida positiva (por exemplo, +1, +2, +3, etc), ou uma carga líquida negativa (por exemplo, -1, - 2, -3, etc.).
[0080]A fração Z pode estar ligada a essencialmente a qualquer posição sobre, ou dentro da molécula pequena inibidora de NHE, e em particular, pode ser: (i) ligada ao esqueleto ou fração de apoio, (ii) ligada a uma posição sobre, ou dentro, o heteroátomo contendo a fração, e/ou (iii) ligada a uma posição sobre, ou dentro, de uma fração espaçadora que liga o esqueleto à fração contendo o heteroátomo, desde que a instalação da fração Z não afete significativamente negativamente a atividade inibidora de NHE. Em uma modalidade particular, Z pode ser na forma de um oligômero, dendrímero ou polímero ligado à molécula pequena inibidora de NHE (por exemplo, ligados por exemplo ao esqueleto ou a fração spacer), ou, alternativamente, Z pode ser na forma uma articulação que liga várias muléculas pequenas NHE e, portanto, que atua para aumentar: (i) o peso total molecular e/ou área de superfície polar da molécula de NHE-Z, e / ou, (ii) o número de de ligações de giro livre na molécula NHE-Z, e/ou, (iii) o número de doadores e/ou receptores de ligação hidrogênio da molécula de NHE-Z, e / ou, (iv) o valor Log P da molécula de NHE-Z para um valor de pelo menos cerca de 5 (ou, alternativamente, menor que 1, ou ainda em cerca de 0), como aqui estabelecidos, tais que o composto inibidor de NHE completo (ou seja, o composto NHE-Z) seja substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente .
[0081]A presente invenção é mais particularmente direcionada igidas a um tal composto inibidor de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente, ou um sal farmacêutico do mesmo, onde o composto tem a estrutura da Fórmula (II): Composto inibidor de NHE Substancialmente impermeável e/ou substancialmente não biodisponível sistemicamente Molécula pequena Inibidora de NHE (H) em que: (i) Z, como já definido acima, é uma molécula ligada ou incorporada na molécula pequena inibitória de NHE, tal que a resultante molécula NHE-Z possui propriedades físico-químicas em geral que a tornam substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente (ii) B é a fração contendo heteroátomo da molécula pequena inibidora de NHE, e em uma modalidade particular é selecionada a partir de uma fração guanidinila substituída e uma fração heterocíclica substituída, que pode opcionalmente estar fundida com a fração Esqueleto para formar um fundido, estrutura bicíclico; (iii) Esqueleto é a fração cíclico ou heterocíclico ao qual está vinculada, direta ou indiretamente a fração de heteroátomo contendo (por exemplo, a molécula guanidinila substituído ou uma fração heterocíclica substituída), B, e que está opcionalmente substituído com um ou mais, além disso frações hidrocarbila ou heteroidrocarbila; (iv) X é uma ligação ou uma fração espaçadora selecionada de um grupo consistindo de frações hidrocarbila ou heteroidrocarbila substituídas ou não substituídas e, em particular substituído ou não substituído C1-C7 hidrocarbila ou heteroidrocarbila (por exemplo, uma C1-C7 alquila, alquenila, heteroalquila ou heteroalquenil), e frações cíclicas ou heterocíclicas, saturadas ou insaturadas, substituídas ou não substituídas (por exemplo, frações C4-C7 cíclicas ou heterocíclicas), que liga B e 0 Esqueleto e, (v) D e E são inteiros, cada um independentemente possuindo um valor de1,2 ou mais.
[0082]Em uma ou mais modalidades particulares, como também ilustrado aqui abaixo, B pode ser selecionado a partir de uma fração guanidinila ou uma molécula que é um bioisostere guanidinila selecionado do grupo consistindo de ciclobutenodiona substituído, imidazol substituído, tiazol substituído, oxadiazol substituído, pirazol substituído, ou uma amina substituída. Mais particularmente, B pode ser selecionado a partir guanidinila, acilguanidinila, sulfonilguanidinila, ou um bioisostere guanidina como um ciclobutenodiona, a 5 substituído ou não substituído -ou 6 membros heterociclo como imidazol substituído ou não substituído, aminoimidazol, alquilimidizol, tiazol, oxadiazol, pirazol, alquiltioimidazol, ou outra funcionalidade que pode, opcionalmente, tornam-se carregados positivamente ou funcionar como um mimético de sódio, incluindo aminas (por exemplo, aminas terciárias), alquilaminas, e similares, a um pH fisiológico. Em uma modalidade particularmente preferida, B é uma fração guanidinila substituída ou uma fração heterocíclica substituída que podem, opcionalmente, se tornar carregadas positivamente em pH fisiológico para funcionar como um mimético sódico. Em uma modalidade exemplar, o composto da presente invenção (ou mais particularmente o seu sal HCL farmaceuticamente aceitável, como ilustrado) pode ter a estrutura da Fórmula (III): em que Z pode ser opcionalmente conectado a qualquer um de uma série de sítios na molécula pequena inibitória de NHE, e ainda onde os substituintes Ri, R2 e R3 nos anéis aromáticos são tão detalhados em outros lugares aqui, e/ou na Patente U.S. No. 6399824, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[0083]A este respeito, é de notar, no entanto, que o composto inibidor de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente da presente invenção pode ter uma estrutura que não esteja ilustrada acima, sem se afastar do âmbito da presente invenção. Por exemplo, em modalidades alternativas diversas, um ou ambos os átomos de nitrogênio terminal da molécula de guanidina pode estar substituído com um ou mais substituintes, e/ou a fração modificadora ou funcionalizante Z podem ser anexadas ao composto inibidor de NHE, mediante (i) do Esqueleto, (ii) do espaçador X, ou (iii) a fração contendo heteroátomo, B, como ainda ilustrado de modo geral nas estruturas fornecidas abaixo: [0084]A este respeito, deve ser ainda de notar que, como usado neste documento, “bioisostere” geralmente se refere a uma molécula similar com propriedades físicas e químicas de uma molécula de guanidina, que por sua vez, confere propriedades biológicas que a dada molécula semelhante, novamente, a uma fração guanidina, neste caso. (Ver, por exemplo, Ahmad, S. et al., Aminoimidazoles as Bioisosteres of Acylguanidines: Novel, Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger Isoform-1, Boorganic & Med. Chem. Lett., pp. 177-180 (2004), todo o conteúdo do aqui mencionado está aqui incorporadas como referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.) [0085]Conforme detalhadas a seguir, conhecido moléculas pequenas inibitórias de NHE ou quimiotipos que podem servir como matérias-primas adequadas (por modificação ou funcionalização, a fim de tornar as moléculas pequenas substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente, e/ou utilizados em preparações farmacêuticas em combinação com, por exemplo, um polímero de absorção de fluidos) pode geralmente ser organizados em um número de subconjuntos, tais como por exemplo: em que: o anel terminal (ou, no caso de não-guanidinas acila, “R”), representam o Esqueleto ou fração de apoio; a fração de guanidina (ou o heterociclo substituído, e mais especificamente o anel piperidina, no caso de os inibidores não-guanidina) representa B e, X é a fração de acila, ou o-AB-acil-fração (ou uma ligação no caso do não-guanidinas acila e os inibidores não-guanidina). (Ver, por exemplo, Lang, H. J., “Chemistry of NHE Inhibitors” in The Sodium-Hydrogen Exchanger, Harmazyn, M., Avkiran, M. and Fliegel, L., Eds., Kluwer Academic Publishers 2003. See also B. Masereel et al., An Overview of Inhibitors of Na+ / H+ Exchanger, European J. of Med. Chem., 38, pp. 547-554 (2003), todo o conteúdo do aqui mencionado está incorporada por referência aqui para todos os fins consistentes e pertinentes). Sem ser realizada a qualquer teoria particular, tem sido proposto que um grupo de guanidina, ou um grupo acilguanidina, ou uma guanidina carregada ou acilguanidina grupo (ou, no caso de não-guanidina inibidores, um grupo heterociclo ou outras funcionais que podem se replicar as interações moleculares de uma funcionalidade guanidinila incluindo, mas não limitado a, um átomo de nitrogênio protonado em um anel piperidina) em pH fisiológico podem imitar um íon de sódio no sítio de ligação do trocador ou antiporter (Ver, por exemplo, Vigne, P.; Frelin, C.;. Lazdunski, MJ Biol Chem 1982, 257, 9394).
[0086]Embora a fração contendo heteroátomo possa ser capaz de formar uma carga positiva, isso não deve ser entendido ou interpretado a exigir que o composto em geral tenha uma carga líquida positiva, ou apenas uma única molécula com carga positiva nele, ou mesmo que o heteroátomo contendo nela a fração seja capaz de formar uma carga positiva em todas as instâncias. Pelo contrário, em diversas modalidades alternativas, o composto pode não conter frações frações carregadas, ou pode conter múltiplas frações carregadas (que podem ter cargas positivas, cargas negativas, ou uma combinação destes). Além disso, é preciso entender que o composto em geral pode ter uma carga líquida neutra, uma carga líquida positiva, ou uma carga líquida negativa.
[0087]A este respeito, é de notar que as Patentes U.S. e os Pedidos de Patentes U.S. publicados acima mencionados, ou mencionado em algum lugar aqui, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade, para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[0088]Além das estruturas ilustradas acima, e em outros lugares aqui, é de notar que as substituições bioisostéricas de guanidina ou acilguanidina também pode ser usado. Potencialmente viáveis bioisostéricas “substitutos guanidina” identificados até o momento tem um anel heterocíclico de cinco ou de seis membros com doador/receptor e pKa padrões semelhantes ao de guanidina ou acilguanidina (ver, por exemplo Ahmad, S. et al., Aminoimidazoles as Bioisosteres of Acylguanidines: Novel, Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger Isoform-1, Boorganic & Med. Chem. Lett., pp. 177-180 (2004), todo o conteúdo do aqui mencionado aqui se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes), e inclui aqueles ilustrados abaixo: [0089]As modalidades bioisostéricas acima (isto é, o grupo de estruturas acima) correspondem a “B” na estrutura da Fórmula (II), a ligação quebrada ali estando ligada a “X” (por exemplo, a fração acila, ou altm uma ligação que aarticula o bioisostere ao esqueleto), com ligações a Z na Fórmula não (III) mostrado aqui.
[0090]É de notar que, em muitas estruturas aqui ilustradas, todas as várias ligações ou títulos não será mostrado em todas as instâncias. Por exemplo, em uma ou mais das estruturas ilustrado acima, uma ligação ou conexão entre a molécula pequena inibidora de NHE e e a fração modificadora ou funcionalizante Z nem sempre é mostrada. No entanto, este não deve ser visto num sentido de limitação. Pelo contrário, é para ser entendido que a molécula pequena inibitória de NHE é ligado ou conectado de alguma maneira (por exemplo, por uma ligação ou ligador de algum tipo) para Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é adequado para uso (ou seja, substancialmente impermeável ou sistemicamente substancialmente não biodisponíveis no trato gastrointestinal). Alternativamente, Z pode ser incorporado na molécula pequena inibidora de NHE, como por exemplo, posicionando-a entre a fração de guanidina e o esqueleto.
[0091]É de se referiu ainda que uma série de estruturas são fornecidas aqui para os compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente, e/ou de moléculas pequenas inibitórias de NHE adequadas para modificação ou funcionalização de acordo com a presente invenção de forma a torná-los substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente. Devido ao grande número de estruturas, vários identificadores (por exemplo, identificadores de átomos em uma cadeia ou anel, identificadores de substituintes em um anel ou cadeia, etc.) pode ser usado mais de uma vez. Um identificador em uma estrutura não deve ser considerado ter o mesmo significado em uma estrutura diferente, a menos que especificado (por exemplo, “R1” em uma estrutura pode ou não ser o mesmo que “R1” em outra estrutura). Além disso, é de notar que, em uma ou mais das estruturas adicionais aqui ilustradas, detalhes específicos das estruturas, incluindo um ou mais dos identificadores nele, podem estar providos numa referência mencionada, os conteúdos das quais são aqui especificamente incorporados por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes. B. Modalidades Ilustrativas de Molécula Pequena [0092]Os compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponiveis sistemicamente da presente invenção podem ser de modo geral derivados ou preparados essencialmente a partir de qualquer molécula pequena que possua a capacidade de inibir a atividade NHE, incluindo moléculas pequenas que já foram relatadas ou identificadas como inibidora da atividade NHE mas faltante de impermeabilidade (ou seja, não são substancialmente impermeáveis). Em uma modalidade particularmente preferida, os compostos utilizados nas diferentes modalidades de presente invenção são derivados ou preparados a partir de moléculas pequenas que inibem as isoformas de NHE-3, -2, e/ou -8. Até o momento, uma quantidade considerável de trabalho foi dedicada ao estudo de moléculas pequenas exibindo inibição NHE-1, enquanto que menos tem sido dedicado por exemplo, para o estudo de moléculas pequenas exibindo inibição NHE-3. Embora a presente invenção seja direcionada geralmente para os compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente, compostos substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente exibindo inibição NHE-3, -2, e/ou -8 são de interesse particular. No entanto, embora seja vislumbrado que apropriados pontos de partida possa ser a modificação das conhecidas moléculas pequenas inibitórias de NHE-3, -2, e/ou -8, moléculas pequenas identificadas para a inibição de subtipos NHE, incluindo NHE-1, também podem ser de interesse, e podem ser otimizadas para seletividade e potência para o antiporte subtipo NHE-3, -2, e/ou -8.
[0093]Moléculas pequenas adequadas para uso (ou seja, adequado para modificação ou funcionalização de acordo com a presente invenção) para preparar os compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente nao biodisponíveis sistemicamente da presente invenção incluem aqueles ilustrado abaixo. A este respeito, é de notar uma ligação ou articulação a Z (ou seja, a modificação ou funcionalização que torna as moléculas pequenas substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente) não é especificamente mostrado. Como observado anteriormente, a fração Z podem ser anexadas a, ou incluídos, a pequena molécula essencialmente a qualquer sítio ou posição que não interfere (por exemplo, interferem estericamente) com a capacidade do composto resultante efetivamente inibir o antiporte de NHE de interesse. Mais particularmente, Z pode ser anexado a qualquer sítio, essencialmente, na molécula pequena inibidora de NHE, Z, por exemplo, deslocando todo ou parte de um substituinte nela inicialmente ou originalmente presentes e, como ilustrado abaixo, desde que o local de instalação da fração Z não tem um impacto substancialmente negativo sobre o mesmo inibidor de NHE a atividade. Em uma modalidade particular, no entanto, uma ligação ou articulação se estende de Z a um sítio na pequena molécula que efetivamente posicione o ponto de anexação tão longe (com base, por exemplo, sobre o número de átomos intervenientes ou ligações) do átomo ou átomos presentes no composto resultante que efetivamente atuem como imitadores do íon sódio (por exemplo, o átomo ou átomos capazes de formar um íon positivo em condições de pH fisiológico). Em uma modalidade preferida, a ligação ou a articulação se estenderá de Z a um sítio em um anel, e mais preferivelmente um anel aromático, dentro da pequena molécula, que serve como Esqueleto.
[0094]Em vista do exposto, em uma modalidade especial, a molécula pequena apresentada adiante, revelada no Pedido de Patente U.S. No. 2005/0054705, todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular o texto de páginas 1-2 nele) é aqui incorporado por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z seja substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[0095]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência. Em uma modalidade particularmente preferida, R6 e R7 são um halogênio (por exemplo, Cl), R5 é alquila inferior (por exemplo, CH3), e R1-R4 são H, o composto possuindo por exemplo a estrutura: [0096]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 1-2 nele) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[0097]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[0098]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular nele página 49) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[0099]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00100]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 118-120 e 175-177 nele ) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00101]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00102]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 129-131 nele) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00103]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência. (A este respeito, é de notar que o substituinte Z dentro da estrutura ilustrada acima não deve ser confundida com a fração Z, que, de acordo com a presente invenção, está ligado à molécula pequena inibitória de NHEa fim de efetivamente tornar a resultante molécula “NHE-Z” substancialmente impermeável.) [00104]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 127-129 nele) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00105]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência. (A este respeito, é de notar que Z dentro do anel da estrutura ilustrada acima não deve ser confundido com a fração Z que, de acordo com a presente invenção, está ligado à molécula pequena inibitória de NHEa fim de efetivamente tornar a resultante molécula “NHE-Z” substancialmente impermeável.) [00106]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 134-137 nele) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00107]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citado, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00108]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 31-32 e 137-139 nele ) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00109]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00110]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 37-45 nela) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00111]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência. (A este respeito, é de notar que Z dentro da estrutura do anel ilustrado acima não deve ser confundida com a fração Z, que, de acordo com a presente invenção, está ligado à molécula pequena inibidora de NHE, a fim de eficazmente tornar a molécula “NHE-Z” substancialmente impermeável.) [00112]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 100-102 nele) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00113]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, os detalhes dos quais são aqui incorporadas por referência (no qual, em particular, as ligações onduladas indicam comprimento variável, ou um número variável de átomos, ali contido).
[00114]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 90-91 nela) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00115]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00116]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada na Patente US No. 5.900.436 (ou EP 0822182 B1), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular a coluna 1, linhas 10-55 nele) são aqui incorporadas por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00117]As variáveis nas estruturas são definidas nas patentes citadas, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00118]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 35-47 nela) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00119]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00120]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 154-155 nele) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00121]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00122]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 132-133 nele) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00123]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00124]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente Canadense No. 2.241.531 (ou Publicação do Pedido Internacional de Patente No. WO 97/24113), todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular as páginas 58-65 e 141-148 nele ) aqui se incorpora para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00125]As variáveis na estrutura são definidas no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência. (A este respeito, é de notar que Z dentro da estrutura do anel ilustrado acima não deve ser confundida com a fração Z, que, de acordo com a presente invenção, está ligado à molécula pequena inibidora de NHE, a fim de eficazmente tornar a molécula “NHE-Z” substancialmente impermeável.) [00126]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada em Patentes dos EUA N °s. 6911453 e 6703405, todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular o texto das colunas 1-7 e 46 de 6.911.453 e colunas 14-15 de 6.703.405) são aqui incorporadas como referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00127]As variáveis na estrutura são definidas nas patentes citadas, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência. Uma molécula particularmente preferido pequena queda dentro da estrutura acima mencionados é ainda ilustrado abaixo (ver, por exemplo, Exemplo 1 da patente 6911453, todo o conteúdo do aqui mencionado são especificamente aqui incorporadas por referência): [00128]Em outra modalidade particular, as moléculas seguintes pequeno, divulgado nas Publicações de Patentes U.S.Nos. 2004/0039001, 2004/0224965, 2005/0113396 e 2005/0020612, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, de tal forma que a resultante molécula de NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00129]As variáveis nas estruturas são definidos acima e/ou em um ou mais dos pedidos de patentes citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência, e/ou como ilustrado acima (em que as ligações quebradas indicam um ponto de anexação para a fração Y ao anel heterocíclico fundido). Em particular, em várias modalidades a combinação de X e Y pode ser como apresentado adiante: (ver, porexemplo, Patente U.S.No. 2004/0039001, p. 1 nisto) (ver, por exemplo, Patente U.S. No. 2004/0224965, p. 1 nisto) (ver, por exemplo, Patente U.S. No. 2005/0113396, p. 1 nisto) (ver, por exemplo, Patente U.S.No. 2005/00020612, p. 1 nisto) [00130]Em uma modalidade particularmente preferida da estrutura acima indicada, a pequena molécula tem a estrutura geral: onde R1, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, mas são de preferência diferentes, e são independentemente selecionados de H, NR'R” (em que R' e R” são independentemente selecionados de H e hidrocarbila, tais como alquila inferior, como definido em outro lugar aqui) e da estrutura: [00131]Em uma modalidade preferida, mais particularmente da estrutura acima, uma molécula pequena queda dentro da estrutura acima mencionados é ainda ilustrado abaixo (ver, por exemplo, o Composto I1 na p. 5 do pedido de patente 2005/0020612, todo o conteúdo do aqui mencionado são especificamente aqui incorporadas por referência): [00132]Em uma outra modalidade mais particularmente preferida, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada na Patente US No. 6399824, todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular o texto do Exemplo 1 nele) aqui se incorpora como referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser particularmente adequada para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00133]Na estrutura, R pode ser preferencialmente selecionado de H e (CH3)2NCH2CH2, com H sendo particularmente preferido em diversas modalidades.
[00134]Em outra modalidade particular, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada na Patente US No. 6.005.010 (e em particular colunas 1-3 nele), e/ou Patente U.S. No. 6166002 (e em particular colunas 1-3 nela), todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00135]A variável (“R”) na estrutura é definida no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00136]Em ainda outra modalidade particularmente preferida, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente U.S. No. 2008/0194621, todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular o texto do Exemplo 1 nele) aqui se incorpora como referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser particularmente adequada para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00137]As variáveis (“R1”, “R2” e ”R3“) na estrutura são como definidos acima, e/ou conforme definido no pedido de patente citados, cujos detalhes estão aqui incorporados por referência.
[00138]Em ainda outra modalidade particularmente preferida, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada no Pedido de Patente U.S. No. 2007/0225323, todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular o texto do Exemplo 36 nele) aqui se incorpora como referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, pode ser particularmente adequada para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00139]Em ainda outra modalidade particularmente preferida, a molécula pequena apresentada adiante, divulgada na Patente U.S. No. 6911453, todo o conteúdo do aqui mencionado (e em particular o texto do Exemplo 35 nele) aqui se incorpora como referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, poderá ser particularmente adequado para uso ou modificação de acordo com a presente invenção (por exemplo, ligado ou modificado para incluir Z, tal que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente).
[00140]Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, a pequena molécula pode ser selecionada do grupo que consiste em: [00141]Nestas estruturas, uma ligação ou articulação (não mostrado) pode se estender, por exemplo, entre o Núcleo e o anel aromático amina-substituído (primeira estrutura), o anel heterocíclico ou o anel aromático ao qual está ligada, ou, alternativamente, ao anel aromático cloro-substituído (segunda estrutura), ou ao anel aromático difluor-substituído ou ao anel aromático sulfonamida-substituído (terceira estrutura). C. Seletividade da Molécula Pequena Exemplar [00142]São mostrados abaixo exemplos de moléculas pequenas inibidoras de NHE e sua seletividade em todas as isoformas NHE-1, -2 e -3. (Ver, por exemplo, B. Masereel et al., An Overview of Inhibitors of Na+ / H+ Exchanger, European J. of Med. Chem., 38, pp. 547-554 (2003), todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora aqui por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes). A maioria destas moléculas pequenas foram otimizadas como inibidores NHE-1, e isso se reflete em sua seletividade a esse respeito (IC50 é para o subtipo-1 são significativamente mais potente (numericamente inferior) do que para o subtipo-3). No entanto, os dados da Tabela 1 indica que a atividade NHE-3 pode ser projetada em uma série inibidor originalmente otimizado contra uma isoforma diferente. Por exemplo, amilorida é um inibidor NHE-3 pobre e foi inativo contra este antiporte na concentração máxima testada (IC50 M> 100), no entanto, análogos deste composto, como DMA e EIPA, têm IC50 de NHE-3 de 14 e 2,4 uM, respectivamente. O cinamoilguanidina S-2120 é superior 500 vezes mais ativa contra NHE-1 do que NHE-3, no entanto, esta seletividade é revertida no regioisômero S-3226. Assim, é possível projetar a seletividade de NHE-3 em uma série química otimizada para potencializar contra uma outra isoforma antiporte; isto é, as classes de inbrs exemplificadas na arte podem ser adequadamente modificadas quanto a atividade e seletividade contra NHE-3 (ou, alternativamente, NHE-2 e/ou NHE-8), bem como ser modificada para serem tornadas substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente.
Tabela 1 * = de rato, ** = de coelho. NA = não ativo a Tabela adaptada de Masereel, B. et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 38, 547-54. b valores de Ki estão em itálico [00143]Como anteriormente mencionado acima, as moléculas pequenas inibidoras de NHE divulgados neste documento, incluindo os citados acima, podem ser vantajosamente modificadas para torná-las substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente. Os compostos descritos aqui são, assim, efetivamente localizadas no trato gastrointestinal ou lúmen, e em uma modalidade particular no cólon. Uma vez que diversas isoformas de NHE podem ser encontradas em diversos órgãos internos (por exemplo, cérebro, coração, fígado, etc), a colocação dos inibidores de NHE no lúmen intestinal é desejável, a fim de minimizar ou eliminar os efeitos sistêmicos (isto é, impedir ou significativamente limite de exposição de tais órgãos a estes compostos). Assim, a presente invenção fornece inibidores de NHE e, em particular inibidores de NHE-3, -2 e/ou -8, que são substancialmente não biodisponíveis sistemicamente no trato gastrointestinal, e mais especificamente sistemicamente substancialmente impermeável ao epitélio intestinal, como ainda descrito abaixo. D. Modalidades Preferidas [00144]Em uma ou mais modalidades particularmente preferidas da presente invenção, a molécula “NHE-Z” é monovalente, ou seja, a molécula contém uma molécula que age efetivamente para inibir o antiporte NHE-mediado de íons sódio e de íons hidrogênio. Em tais modalidades, a molécula de NHE-Z pode ser selecionada, por exemplo, de uma das seguintes estruturas de fórmulas (IV), (V), (VI) ou (VII): (IV) onde: cada Ri, R2, R3, R5 e R9 são independentemente selecionados de H, halogênio (por exemplo, Cl), -NR7-(CO)-Rs, -(CO)-NR7R8, NR7R8-SO2-, -NR7SO2R8, -NR7R8, - OR7, -SR7, -O-(CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou Z, onde Z é selecionado a partir e substituído ou não substituído hidrocarbila, heteroidrocarbila, polialquileno glicol polióis, onde os substituíntes nele são selecionados a partir hidroxilas, aminas, amidinas, carboxilatos, fosfonatos, sulfonatos e guanidinas; R4 é selecionado de H, alquila C1-C7 ou Z, onde Z é selecionado a partir substituído ou não substituído hidrocarbila, heteroidrocarbila, um polialquileno glicol e polióis, onde os substituíntes nele são selecionados a partir hidroxilas, aminas, amidinas, carboxilatos, fosfonatos, sulfonatos e guanidinas; R6 está ausente ou selecionado de H e alquila C1-C7, e, independentemente Ar1 e Ar2 representa um anel aromático, ou alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais dos átomos de carbono nele está substituído com um Átomo de N, O ou S; (V) onde: cada R3 R1, R2, e Rs são independentemente selecionados de H, -NR?-(CO)-R8, -(CO)-NR?R8, NR7R8-SO2-, -NR7SO2R8, -NRyRs, OR?-, -SR?, -O-( CO) NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e Rs são independentemente selecionados de H ou Z, onde Z é selecionado a partir substituído ou não substituído hidrocarbila, heteroidrocarbila, polialquileno glicol e polióis, onde os substituíntes nele são selecionados a partir hidroxilas, aminas, amidinas, carboxilatos, fosfonatos, sulfonatos e guanidinas, opcionalmente, ligados ao anel Ar1 por um articulador heterocíclico; R4 e Ri2São independentemente selecionados de H e R7, em que R7 é como definido acima; R10 e Rn, quando apresentados, são independentemente selecionados de H e alquila C1-C7, e, independentemente Ar1 e Ar2 representa um anel aromático, ou, alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais dos átomos de carbono nele está substituído com um Átomo de N, O ou S; (VII) em que: cada X é um átomo de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; R1 é selecionado a partir-SO2-NR7R8, -NR7-(CO)-R8, -(CO)-NR7R8, NR7SO2R8-, -NRyRs, OR?-, -SR?, -O-(CO)-NR?Rs, -NR?-(CO)-ORs e-NRySC^NRs, onde R7 e Rs são independentemente selecionados de H ou Z, onde Z é selecionado a partir substituído ou não substituído hidrocarbila, heteroidrocarbila, polialquileno glicol e polióis, onde substituíntes nela são selecionados a partir hidroxilas, aminas, amidinas, carboxilatos, fosfonatos, sulfonatos e guanidinas; R3 é selecionado a partir H ou R7, em que R7 é como descrito acima; R13 é selecionado a partir substituído ou não substituído C1-C8 alquila, R2 e R12 são independentemente selecionados de H ou R7, em que R7 é como descrito acima, R10 e R11, quando presentes, são independentemente selecionados de H e alquila C1-C7; Ar1 representa um anel aromático, ou, alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais de carbono átomos nele está substituído com um N, O ou átomo de S, e Ar2 representa um anel aromático, ou, alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais dos átomos de carbono nele está substituído com um átomo de N, O ou S.
[00145]Em uma modalidade particular para a estrutura da Fórmula (V), um dos R1, R2 e R3 está ligado ao anel Ar1, e/ou R5 é ligada ao anel Ar2, por um articulador heterocíclico possuindo a estrutura: onde R representa R1, R2, R3, ou R5 ligado a ele.
[00146]Em uma outra modalidade particular, a molécula de NHE-Z da presente invenção pode ter a estrutura da Fórmula (IV): onde: cada R1, R2, R3, R5 e R9 são independentemente selecionados de H, halogênio, NR7-(CO)-R8, -(CO)-NR7R8, NR7R8-SO2-, -NR7SO2R8, -NR7R8, OR7-, -SR7, - O (CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou Z, onde Z é selecionado a partir de hidrocarbila substituído, heteroidrocarbila, ou polióis e/ou polialquileno glicol substituído ou não substituído, onde os substituintes neles são selecionados do grupo consistindo de fosfinatos, fosfonatos, fosfonamidatos, fosfatos, fosfontioatos e fosfonoditioatos; R4 é selecionado de H ou Z, onde Z é substituído ou não substituído hidrocarbila, heteroidrocarbila, um polialquileno glicol e um poliol, onde os substituíntes nele são selecionados a partir hidroxilas, aminas, amidinas, carboxilatos, fosfonatos, sulfonatos e guanidinas; R6 é selecionado a partir de -H e alquila C1-C7, e, independentemente Ar1 e Ar2 representa um anel aromático, ou, alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais dos átomos de carbono nele está substituído com um átomo de N, O ou S.
[00147]Além disso, ou alternativamente, em uma ou mais modalidades dos compostos ilustrados acima, o composto pode opcionalmente ter uma tPSA de pelo menos cerca de 100 Á2, cerca de 150 Á2, cerca 200 Á2, cerca 250 Á2, cerca 270 Á2, ou mais e/ou um peso molecular de pelo menos cerca de 710 Da. II. Estruturas Polivalentes: Macromoléculas e Oligômeros A. Estrutura Geral [00148]Como observado acima, os compostos da presente invenção compreendem uma molécula pequena inibidora de NHE que foi estruturalmente modificada ou funcionalizada para alterar suas propriedades físico-químicas (pela anexação ou inclusão da fração Z), e mais especificamente as propriedades físico-químicas da molécula NHE-Z, tornando-a desse modo substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente. Em uma modalidade particular, e conforme detalhado em outros lugares aqui, o composto NHE-Z pode ser polivalente (ou seja, um oligômero, dendrímero ou fração polímero), em que Z pode ser referido nesta modalidade geralmente como uma fração “Núcleo”, e a molécula pequena inibidora de NHE pode ser ligada direta ou indiretamente (mediante uma fração ligante) aos mesmos, os compostos polivalente ter por exemplo uma das seguintes estruturas gerais da Fórmula (VIII), (IX) e (X): NHE —Núcleo onde: Núcleo (ou Z) e NHE são como definido acima; L é uma ligação ou articulação, definidas em outros lugares aqui abaixo, e E e n são um inteiro 2 ou mais. Em modalidades alternativas diferentes, no entanto, a molécula pequena inibidora de NHE podem ser processados substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente, formando uma estrutura polimérica de múltiplas moléculas pequenas inibidoras de NHE, que podem ser iguais ou diferentes, conectadas ou ligadas por uma série de articulações, L, que também podem ser iguais ou diferentes, o composto possuindo por exemplo a estrutura da Fórmula (XI): onde: Núcleo (ou Z) e NHE são como definido acima; L é uma ligação ou articulação, definidas em outros lugares aqui abaixo, e m é 0 ou um número inteiro de 1 ou mais. Nesta modalidade, as propriedades físico-químicas, e em particular o peso molecular ou área de superfície polar, da molécula pequena inibitória de NHE é modificado (por exemplo, aumentado) mediante possuir uma série de moléculas pequenas inibitórias de NHE ligadas entre si, a fim de tornar-la substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente. nessas ou ainda em modalidades alternativas adicionais, o composto polivalente pode estar na forma dimérica, oligomérica ou polimérica, onde por exemplo Z ou o Núcleo é uma cadeia estrutural à qual se liga (mediante uma articulação, por exemplo) várias moléculas pequenas inibidoras de NHE. Tais compostos podem ter, por exemplo, as estruturas de Fórmulas (XIIA) ou (XIIB): (XIIB) onde: L é uma fração ligante; NHE é uma molécula pequena inibidora de NHE, cada NHE como descrito acima e em mais detalhes adiante, e n é um inteiro diferente de zero (ou seja, um número inteiro de 1 ou mais).
[00149]A fração Núcleo tem um ou mais sítios de anexação aos quais as moléculas pequenas inibidoras de NHE são ligadas, e, de preferência ligadas de forma covalente, através de uma ligação ou articulação, L. A fração Núcleo pode, em geral, ser qualquer uma que sirva para permitir que o composto completo seja substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente (por exemplo, um átomo, uma molécula pequena, etc), mas em uma ou mais modalidades preferidas é um oligômero, um dendrímero ou uma fração polímero, em cada caso possuindo mais de um sítio de anexação para L (e, portanto, para a molécula pequena inibitória de NHE). A combinação do Núcleo e molécula pequena inibidora de NHE (isto é, a molécula “NHE-Z”) pode ter propriedades físico-químicas que permitem que o composto completo seja substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente.
[00150]A este respeito, é de notar que a unidade de repetição de fórmulas (XIIA) e (XIIB) geralmente compreende unidades de repetição de várias modalidades polimérico, que pode opcionalmente ser produzidos por métodos aqui referidos. Em cada modalidade polimérica ou polivalente mais geral, é de notar que cada unidade de repetição pode ser igual ou diferente, e pode estar ou não ligada à molécula pequena inibidora de NHE por um articulador, que por sua vez pode ser o mesmo ou diferente quando presente. A este respeito, é de notar que, como usado neste documento, “polivalente” refere-se a uma molécula que tem nela várias (por exemplo, 2, 4, 6, 8, 10 ou mais) frações inibidoras de NHE.
[00151]A este respeito, deve ser ainda observado ainda que, como em outros lugares ainda ilustrado aqui, alguns compostos polivalentes inibidores de NHE da presente invenção apresentam potência inesperadamente superior, como medido através dos ensaios de inibição (como mais detalhado em outro lugar aqui) e se caracterizam pela concentração do referido inibidor de NHE resultando em inibição de 50% (ou seja, os valores de IC50). Tem-se observado que certas estruturas multivalentes, representada geralmente pela Fórmula (X), acima, tem um valor IC50 várias vezes menor em magnitude do que a estrutura individual NHE, ou L-NHE (que pode ser referido como “monômero” ou forma monovalente). Por exemplo, em uma modalidade, compostos multivalentes de acordo com Fórmula (X) foram observados ter um valor de IC50 de pelo menos cerca de 5 vezes menor (ou seja, potência cerca de 5 vezes maior) que a da forma monômero (ou monovalente)-(por exemplo, exemplos 46 e 49). Em outra modalidade, os compostos monovalentes de acordo com a Fórmula (X) foram observados ter um valor de IC50 de pelo menos cerca de 10 vezes menor (ou seja, potência cerca de 10 vezes maior) do que a forma monômero (por exemplo Exemplos 87 e 88).
[00152]Modalidades acima citadas estão aqui ainda ilustradas abaixo. Por exemplo, a primeira representação abaixo de um composto de oligômero exemplar, onde as várias partes do composto correspondente à estrutura da fórmula (X) são identificados, se destina a fornecer um contexto amplo da divulgação aqui fornecida. É de notar que embora cada fração “NHE” (isto é, a molécula pequena NHE) na estrutura abaixo seja a mesma, está contido no escopo dessa revelação que cada um é independentemente selecionado e pode ser igual ou diferente. Na ilustração abaixo, a fração articuladora é um motivo polietileno glicol (PEG). Derivados PEG são vantajosos em parte devido à sua solubilidade em água, o que pode ajudar a evitar o colapso hidrofóbico (a interação intramolecular de motivos hidrofóbicos que pode ocorrer quando uma molécula hidrofóbica é exposta a um ambiente aquoso (ver, por exemplo, Wiley, R. A.; Rich, D. H. Medical Research Reviews 1993, 13(3), 327-384). A molécula de núcleo ilustrado abaixo também é vantajosa porque oferece alguma rigidez para o Núcleo (L-NHE) n molécula, permitindo um aumento na distância entre os inibidores de NHE enquanto minimamente aumenta os graus rotacionais de liberdade.
[00153]Em uma modalidade alternativa (por exemplo, a Fórmula (XI), onde m = 0), a estrutura pode ser, por exemplo: [00154]Dentro dos compostos polivalentes utilizados para tratamentos de acordo com a presente invenção, n e m (m quando não é zero) podem ser selecionados independentemente da faixa de cerca de 1 a cerca de 10, mais preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 5, e ainda mais preferencialmente de cerca de 1 a cerca 2. Em modalidades alternativas, no entanto, n e m podem ser selecionados independentemente da faixa de cerca de 1 a cerca de 500, de preferência de cerca de 1 a cerca 300, mais preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 100, e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 . Nestes ou outros modalidades particular, n e m podem tanto estar dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 50, ou de cerca de 1 a cerca 20.
[00155]As estruturas previstas acima são ilustrações de uma modalidade de compostos utilizados para a administração de absorção no qual é limitada (ou seja, o composto torna-se substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente) mediante aumentar o peso molecular da molécula pequena inibitória de NHE. Em uma abordagem alternativa, como observado em outros lugares aqui, a molécula pequena inibidora de NHE pode ser tornada substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente, mediante alteração, e mais especificamente aumentar a área polar da superfície topológica, como ainda ilustrado pelas estruturas seguintes, em que um anel aromático substituído está ligado ao “esqueleto” da molécula pequena inibidora de NHE. A seleção de grupos ionizáveis, tais como fosfonatos, sulfonatos, guanidinas e similares podem ser particularmente vantajosas na prevenção de permeabilidade paracelular. Carboidratos também são vantajosos, e embora sem carga, aumentam significativamente a tPSA enquanto minimamente aumentam o peso molecular.
[00156]É de notar, no prazo de uma ou mais das modalidades diversas ilustrado aqui, moléculas pequenas inibitórias de NHE adequadas para uso (ou seja, adequado para modificação ou funcionalização, a fim de torná-los substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente) pode, em particular, ser selecionado independentemente de um ou mais das moléculas pequenas descrito como benzoilguandinas, heteroaroilguandinas, “espaçadores-estirados” aroilguandinas, non-acil guanidinas e isosteres acilguanidina, acima, e conforme discutido em maiores detalhes adiante e/ou para as moléculas pequenas detalhadas, por exemplo, em: US5866610; US6399824; US6911453; US6703405; US6005010; US6887870; US6737423; US7326705; EUA 55.824.691 (WO94/026709); US6399824 (WO02/024637); EUA 2004/0339001 (WO02/020496); EUA 2005/0020612 (WO03/055490); WO01/072742; CA 2387529 (WO01021582); CA 02.241.531 (WO97/024113); EUA 2005/0113396 (WO03/051866); US2005/0020612; US2005/0054705; US2008/0194621; US2007/0225323; US2004/0039001; US2004/0224965; US2005/0113396; US2007/0135383; US2007/0135385; US2005/0244367; US2007/0270414 e CA 2177007 (EP0744397), todo o conteúdo do aqui mencionado aqui se incorpora por referência para todos os fins pertinentes e compatíveis. Novamente, é de notar que quando se diz que a molécula pequena inibidora de NHE é selecionada de forma independente, pretende-se que, por exemplo, as estruturas oligoméricas representadas nas fórmulas (X) e (XI) acima podem incluir diferentes estruturas do muléculas pequenas NHE, dentro do mesmo oligômero ou polímero. Em outras palavras, cada “NHE” dentro de uma dada modalidade polivalente pode independentemente ser igual ou diferente das outras frações “NHE” contidas na mesma modalidade polivalente.
[00157]No projeto e produção dos compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente, que podem ser utilizados para os tratamentos detalhados na presente invenção, pode em alguns casos ser vantajoso primeiramente determinar um ponto passível de anexação em uma molécula pequena inibidora de NHE, onde um núcleo ou articulação pode ser instalado ou acoplado antes de produzir uma série de compostos cdandidatos multivalentes ou polivalentes. Isso pode ser feito por aqueles usualmente versados na técnica através de métodos conhecido mediante instalar grupos sistematicamente funcionais, ou grupos funcionais exibindo um desejado fragmento do núcleo ou articulação, em várias posições da molécula pequena inibidora de NHE e, em seguida, testar estes adutores para determinar se o inibidor modificado ainda mantém as desejadas propriedades biológicas (por exemplo, da inibição de NHE). Uma compreensão da SAR do inibidor também permite o esboço de núcleos e/ou articulações que contribuam positivamente para a atividade dos compostos resultantes. Por exemplo, a SAR de uma série de inibidores de NHE pode mostrar que a instalação de uma piperazina N-alquilada contribui positivamente para atividade bioquímica (potência aumentada) ou propriedades farmacêuticas (solubilidade aumentada); a fração piperazina pode então ser utilizada como ponto de ligação para o desejado núcleo ou articulação via N-alquilação. Desta forma, o composto resultante, assim, mantém as favoráveis propriedades bioquímicas ou farmacêuticas da molécula pequena original. Em outro exemplo, a SAR de uma série de inibidores de NHE pode indicar que um doador de ligações hidrogênio é importante para a atividade ou seletividade. Frações núcleo ou articuladoras podem ser então desenvolvidas para garantir que esse doador de ligação-H seja mantido. Estes núcleos e/ou articulações podem ser adicionalmente desenvolvidos para atenuar ou potencializar a pKa do doador da ligação-H, permitindo potenciais melhorias na potência e na seletividade. Em um outro cenário, um anel aromático em um inibidor pode ser um farmacoforo importante, interagindo com o alvo biológico através de um efeito de empilhamento-pi ou de interação pi-cátion. Motivos articulador e núcleo podem ser igualmente concebidos para serem isostéricos ou sinérgicos com as características aromáticas da molécula pequena. Assim, uma vez que as relações estrutura-atividade dentro de uma série molecular são compreendidas, as moléculas de interesse podem ser divididas em farmacoforos-chave que funcionam como elementos de reconhecimento molecular. Ao considerar a instalação de um motivo núcleo ou articulação, os referidos motivos podem ser projetados para explorar esta SAR e podem ser instalados para serem isostéricos e isoeletrônicos com esses motivos, resultando em compostos que retêm a atividade biológica, mas que têm a permeabilidade significativamente reduzida.
[00158]Uma outra forma da SAR de série de inibidores que pode ser explorada na instalação de grupos núcleos ou articulação é para entender quais as regiões da molécula são insensíveis às mudanças estruturais. Por exemplo, estruturas co-cristais de raios-X de inibidores ligado às proteínas pode revelar as partes do inibidor que são solventes expostas e não envolvidas em interações produtivas com o alvo. Essas regiões também podem ser identificadas empiricamente, quando modificações químicas nessas regiões resultam de uma “SAR plana” (ou seja, as modificações parecem ter contribuição mínima para a atividade bioquímica). Aqueles hábeis na arte têm freqüentemente explorado tais regiões de modo a construir propriedades farmacêuticas dentro de um composto, por exemplo, mediante instalação de motivos que possam melhorar a solubilidade ou potencializar as propriedades ADME. Da mesma forma, essas regiões são esperadas serem lugares vantajosos para instalar grupos núcleo ou articuladores para criar compostos como descrito na presente invenção. Essas regiões são também esperadas serem sítios para a adição de, por exemplo, funcionalidade altamente polar, tais como ácidos carboxílicos, ácidos fosfonicos, ácidos sulfônicos e similares, a fim de aumentar grandemente a tPSA.
[00159]Outro aspecto a ser considerado no projeto de núcleos e articulações que exibem um inibidor NHE é o de limitar ou impedir o colapso hidrofóbico. Compostos estendidas funcionalidades hidrocarbonetos podem entrar em colapso autólogo de forma intramolecular, causando uma aumentada barreira entálpica para interação com o desejado alvo biológico. Consequentemente, quando do projeto de núcleos e articulações, estes são preferencialmente projetados para serem resistentes ao colapso hidrofóbico. Por exemplo, as restrições conformacionais tais como rígidos anéis monocíclicos, ou anéis bicíclico ou policíclicos podem ser instaladas em um núcleo ou articulação para aumentar a rigidez da estrutura. Ligações insaturadas, tais como alcenos e alcinos, podem ser também ou alternativamente instalados. Tais modificações podem assegurar que o composto inibidor de NHE seja acessível para ligação produtiva com seu alvo. Além disso, a hidrofilicidade dos articulações pode ser melhorada pela adição de motivos doadores ou receptores de ligação hidrogênio, ou motivos iônicos, tais como aminas que são protonadas no GI, ou ácidos que são desprotonados. Tais modificações irão aumentar a hidrofilicidade do núcleo ou articulação e ajudar a evitar o colapso hidrofóbico. Além disso, essas modificações também contribuem para a impermeabilidade dos compostos resultantes, aumentando a tPSA.
[00160]Exemplos específicos de moléculas pequenas inibitórias de NHE modificadas de acordo com os princípios detalhados acima são ilustradas abaixo. Estas frações apresentam grupos funcionais que facilitam a anexação de “Z” (por exemplo, um grupo de núcleo, Núcleo, ou grupo de ligação, L). Estes grupos funcionais podem incluir eletrófilos, que podem reagir com núcleos ou articulações nucleofílicas, e nucleófilos, os quais podem reagir com núcleos ou articuladores eletrofílicos. Moléculas pequenas inibidoras de NHE pode ser igualmente derivatizadas com, por exemplo, grupos de ácido borônico que pode então reagir com apropriados núcleos ou articulações através de reações de acoplamento mediadas por paládio. O inibidor de NHE também pode conter olefinas que podem então reagir com apropriados núcleos ou articulações através da metátese química de olefinas, ou alcinos ou azidas que pode então reagir com com apropriados núcleos ou articulações através da cicloadição [2 + 3]. Aquele usualmente versado na técnica pode considerar uma variedade de grupos funcionais que permitirá a fácil e específica fixação de uma molécula pequena inibidora de NHE a um desejado núcleo ou articulação. Derivados funcionalizados representativos de NHEs incluem mas mas não se limitam as seguintes: Esquema 1 Fração inibidora de NHE Cinamoilguanidina Funcionalizada para Apresentar Grupos Eletrofílicos ou Nucleofílicos para Facilitar a Reação com Núcleos e Articuladores onde as variáveis nas estruturas acima citadas (por exemplo, R, etc) são os definidas na Patente US No. 6399824, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
Esquema 2 Fração inibidora de NHE Tetraidroquinolina Funcionalizada para Apresentar Grupos Eletrofílicos ou Nucleofílicos para Facilitar a Reação com Núcleos e Articuladores onde as variáveis nas estruturas acima citadas (por exemplo, R7-9, etc) são as definidas na Patente US No. 6911453, todo 0 conteúdo do aqui mencionado (e em particular 0 texto das colunas 1-4 nele) são incorporadas aqui por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
Esquema 3 Fração inibidora de NHE Quinazolina Funcionalizada para Apresentar Grupos Eletrofílicos ou Nucleofílicos para Facilitar a Reação com Núcleos e Articuladores onde as variáveis nas estruturas acima citadas (por exemplo, R7-9, etc) são as definidas 0 Pedido de Patente U.S. No. 2005/0020612 e Patente U.S. No. 6.911.453, todo 0 conteúdo do aqui mencionado (e em particular 0 texto de colunas 1-4 nele) são aqui incorporadas por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00161 ]É de notar que aquele usualmente versado na técnica pode imaginar uma série de núcleo ou articulação frações que podem ser funcionalizadas com um apropriado eletrófilo ou nucleófilo. Mostrado a seguir são uma série de tais compostos selecionados com base em considerações de escopo, incluindo solubilidade, efeitos estéricos, e sua capacidade de conferir, ou ser consistente com, favoráveis relações estrutura-atividade. A este respeito, deverá continuar a ser observado, no entanto, que as estruturas previstas abaixo e acima, são apenas para fins ilustrativos, e, portanto, não devem ser vistas num sentido de limitação.
[00162]Representativas frações articuladoras eletrofílicas e nucleofílicas incluem, mas não se limitam a, frações articuladoras ilustradas nos exemplos e a seguir: Articuladores Nucleofílicos (para uso com derivados eletrofílicos inibidores de NHE) Articuladores Eletrofílicos (para uso com derivados nucleorílicos inibidores de NHE) [00163]A fração ligante (articulador), L, em cada uma das modalidades descritas (incluindo modalidades em que uma molécula pequena inibitória de NHE está ligada a um núcleo, tal como um átomo, uma outra pequena molécula, uma fração polimérica, uma fração oligômero ou uma fração de não-repetição) pode ser um articulador químico, tais como uma ligação ou outra fração, por exemplo, compreendendo cerca de 1 a cerca 200 átomos, ou cerca de 1 a cerca de 100 átomos, ou cerca de 1 a cerca de 50 átomos, que podem ser hidrofílicas e/ou hidrofóbicas. Em uma modalidade, a molécula que liga pode ser uma fração polimérica enxertado em uma cadeia estrutural de polímeros, por exemplo, usando abordagens de polimerização viva de radical livre conhecidas na arte. Estruturas ou frações L preferidas podem também ser selecionadas a partir, por exemplo, oligoetileno glicol, oligopeptídeos, oligoetilenoimina, oligotetrametileno glicol e oligocaprolactona.
[00164]Como se observa, a fração núcleo pode ser um átomo, uma molécula pequena, um oligômero, um dendrímero ou uma fração polimérica, em cada caso, com um ou mais sítios de fixação para L. Por exemplo, a fração núcleo pode ser uma fração de não repetição (considerado como um todo, incluindo pontos de ligação aos inibidores), selecionados por exemplo, do grupo consistindo de alquila, fenila, arila, alquenila, alquinila, heterocíclicos, amina, éter, sulfeto, dissulfeto, hidrazina, e qualquer um dos precedentes substituídos com oxigênio, enxofre, sulfonila, fosfonila, hidroxila, alcoxila, éter amina, tiol, carbonila, carboxila, éster amida, alquila, alquenila, alquinila, heterocíclico, arila, e frações compreendendo combinações (em cada permutação). A fração de não repetição pode incluir unidades de repetição (por exemplo, de metileno) dentro de partes ou segmentos do mesmo (por exemplo, dentro de um segmento de alquila), sem ter unidades repetidas discretas que constituem a molécula como um todo (por exemplo, no sentido de um polímero ou oligômero).
[00165]Frações núcleo exemplares incluem mas mas não se limitam a frações núcleo ilustradas nos exemplos e frações éter, frações éster, frações sulfeto, frações dissulfeto, frações amina, frações arila, frações alcoxila, etc, como, por exemplo, as seguintes: onde as ligações quebradas (ou seja, aquelas que possuem uma ligação ondulada, , através deles) são pontos de conexão a um ou outro de um inibidor NHE ou uma fração de articulação apresentando um inibidor de NHE, onde os referidos pontos de conexão podem ser feitos usando grupos químicos e funcionais conhecidos na química medicinal; e ainda em que cada p, q, r e s é um inteiro independentemente selecionado variando de cerca de 0 a cerca de 48, de preferência de cerca de 0 a cerca 36, ou de cerca de 0 a cerca 24, ou de cerca de 0 a cerca de 16. Em alguns casos, cada r p, q, s e pode ser um inteiro independentemente selecionado variando de cerca de 0 a 12. Além disso, R pode ser uma fração substituinte ger selecionada de haleto, hidroxila, amina, tiol, éter, carbonila, carboxila, amida, éster, carbocíclico, heterocíclico, e frações compreendendo combinações desses mencionados.
[00166]Em outra abordagem, a fração núcleo é um dendrímero, definida como uma molécula ramificada repetidamente (ver, por exemplo, JMJ Fréchet, D.A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY, 2001 )e representado esquematicamente abaixo: [00167]Nesta abordagem, a molécula pequena inibidora de NHE é conectada através de L a um, vários ou, opcionalmente, todos os terminais localizados na periferia do dendrímero. Em outra abordagem, um bloco de construção dendrímero chamado dendron, e ilustrado acima, é usado como um núcleo, onde o grupo inibidor NHE é anexado a um, vários ou, opcionalmente, todos os terminais localizados na periferia da dendron. O número de gerações aqui são tipicamente entre cerca de 0 e cerca de 6, e preferivelmente entre cerca de 0 e cerca 3. (Geração é definido, por exemplo, JMJ Fréchet, D.A.Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY.). Dendrímero e/ou estruturas dendron são bem conhecidas na arte e incluem, por exemplo, os mostrados na ou ilustrados por: (i) JMJ Fréchet, D.A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY; (ii) George R Newkome, Charles N. Moorefield and Fritz Vogtle, Dendrimers and Dendrons: Concepts, Syntheses, Applications, VCH Verlagsgesellschaft Mbh; and, (iii) Boas, U., Christensen, J.B., Heegaard, P.M.H., Dendrimers in Medicina and Biotechnology: New Molecular Tools, Primavera, 2006.
[00168]Em uma outra abordagem, a fração núcleo pode ser uma fração polimérica ou uma fração oligômero. O polímero ou oligômero podem ser, em cada caso, considerados de forma independente e compreendem unidades de repetição consistindo de uma fração de repetição selecionada a partir de alquila (por exemplo, -CH2-), alquila substituída (por exemplo, -CHR-, onde, por exemplo, R é hidróxi), alquenila, substituído alquenila, alquinila, alquinila substituída, fenila, heterocíclico, arila, amina, éter, sulfeto, dissulfeto, hidrazina, e qualquer um dos precedentes substituídos com oxigênio, enxofre, sulfonila, fosfonila, hidroxila, alcoxila, amina tiol, éter, carbonila, carboxila, éster amida, alquila, alquenila, alquinila, heterocíclico, arila, bem como frações compreendendo combinações dos mesmos. Em ainda outra abordagem, a fração núcleo compreende unidades de repetição resultante da polimerização de monômeros etilênicos (por exemplo, como os monômeros etilênicos listados noutro local abaixo).
[00169]Polímeros preferidos para frações poliméricas úteis na construção os compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente que são polivalentes, para uso no tratamento vários métodos de tratamento divulgados neste documento, podem ser preparados por qualquer técnica adequada, como por polimerização de radicais livres, polimerização de condensação, polimerização de adição, polimerização por abertura do anel, e/ou pode ser derivada a partir de polímeros naturais, tais como polímeros de sacarídeo. Além disso, em algumas modalidades, qualquer uma destas frações do polímero pode ser funcionalizada.
[00170]Exemplos de polissacarídeos úteis na preparação de tais compostos incluem mas não estão limitados a materiais de origem vegetal ou animal, incluindo materiais de celulose, hemicelulose, celulose alquila, hidroxialquila celulose, carboximetilcelulose, sulfoetilcelulose, amido, xilana, amilopectina, condroitina, hiarulonato, heparina, guar, xantana, manana, galactomanano, quitina e/ou quitosana. Mais preferido, pelo menos em alguns casos, são frações de polímero que não se degradam, ou que não se degradam significativamente, nas condições fisiológicas do trato gastrointestinal (como, por exemplo, carboximetilcelulose, quitosana e sulfoetilcellulose).
[00171]Quando a polimerização do radical livre é usada, a molécula de polímero pode ser preparada a partir de várias classes de monômeros, incluindo, por exemplo, acrílicos, metacrílicos, estireno, vinílicos, e dienic, cujos exemplos típicos são apresentadas a seguir: estireno, estireno substituído, alquila acrilato, substituído alquil acrilato, metacrilato de alquila, substituída metacrilato de alquila, acrilonitrila, metacrilato, acrilamida, metacrilamida, N-alquilacrilamida, N alquilmetacrilamida, N,N-dialquilacrilamida, N,N-dialquilmetacrilamida, isopreno, butadieno, etileno, acetato de vinil e suas combinações . Versões destes monômeros funcionalizados também pode ser usado e qualquer um desses monômeros podem ser usados com outros monômeros como comonômeros. Por exemplo, monômeros específicos ou comonômeros que podem ser usados neste divulgação incluem metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila (todos os isômeros), butil metacrilato (todos os isômeros), 2-etil metacrilato, metacrilato isobomila, ácido metacrílico, metacrilato de benzila, fenila metacrilato metacrilato, α-metilestireno, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila (todos os isômeros), acrilato de butila (todos os isômeros), 2-etil acrilato, acrilato de isobomila, ácido acrílico, acrilato benzílico, fenil acrilato, acrilonitrila, estireno, metacrilato de glicidila, 2-hidroxietil metacrilato, hidroxipropil metacrilato (todos os isômeros), hidroxibutil metacrilato (todos os isômeros), N,N-dimetilaminoetila metacrilato, N,N-dietilaminoetil metacrilato, metacrilato trietilenoglicol, anidrido itacónico, ácido itacónico, acrilato de glicidila, 2-hidroxietil acrilato, hidroxipropil acrilato (todos os isômeros), hidroxiacrilato de butila (todos os isômeros), N,N-dimetilaminoetila acrilato, N,N-dietilaminoetil acrilato, trietilenoglicol acrilato, metacrilamida, N-metilacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, N-ter-butilmetacrilamida, N,N-butilmetacrilamida, N-metilolmetacrilamida, N-etilolmetacrilamida, N-ter-butilacrilamida, N,N-butilacrilamida, N-metilolacrilamida, N-etillacrilamida, 4-acriloilmorfolina, ácido vinil benzóico (todos os isômeros), dietilaminostireno (todos os isômeros), ácido a-metilvinil benzóico (todos os isômeros), dietilamino α-metilestireno (todos os isômeros), ácido p-vinilbenzeno sulfônico, sal sódico de p-vinilbenzeno sulfônico, monômeros alcóxi e alquil silano funcionais, anidrido maleico, N-fenilmaleimida, N-butilmaleimida, butadieno, isopreno, etileno cloropreno, acetato de vinila, vinilformamida, alilamina, vinilpiridines (todos os isômeros), acrilato fluorados, metacrilatos e suas combinações. As frações poliméricas contendo heteroátomo da cadeia principal também podem ser usadas, incluindo polietilenoimina e poliéteres como o óxido de polietileno e polipropileno de óxido, bem como copolímeros dos mesmos.
[00172]Em uma modalidade particular, o polímero ao qual a molécula pequena inibidora de NHE, NHE, é anexado ou de outro modo uma parte dele é um poliol (por exemplo, um polímero possuindo uma unidade de repetição, por exemplo, uma alquila hidróxi-substituída, tal como - CH (OH)-). Polióis, tais como mono- e dissacarídeos, com ou sem grupos terminais reduzores ou reduzíveis sobre eles podem ser bons candidatos, por exemplo, para a instalação de funcionalidade adicional que pode tornar o composto substancialmente impermeável.
[00173]Em uma modalidade particular, a molécula pequena inibidora de NHE, o NHE está ligado em uma ou ambas as extremidades da cadeia polimérica. Mais especificamente, em uma outra abordagem alternativa para a modalidade polivalente da presente invenção, uma macromolécula (por exemplo, um polímero ou oligômero) com uma das seguintes estruturas exemplares pode ser concebido e construído como descrito aqui: [00174]É de se observar ainda que a fração de repetição nas fórmulas (XIIA) ou (XIIB) geralmente compreende unidades de repetição de polímeros e copolímeros produzidos por métodos aqui referidos acima.
[00175]É de notar que as várias propriedades dos oligômeros e polímeros que formam a molécula de núcleo conforme divulgado aqui acima pode ser otimizado para um determinado uso ou aplicação usando meios experimentais e os princípios geralmente conhecido na arte. Por exemplo, o peso molecular total dos compostos ou estruturas aqui apresentadas acima podem ser selecionados de modo a alcançar capacidade de não absorção, persistência e/ou potência de inibição.
[00176]Além disso, com relação às modalidades poliméricas que compreendem ou incluir os compostos geralmente representada pela estrutura da Fórmula (I) neste documento, e/ou divulgadas por exemplo, em muitas patentes e pedidos de patentes citadas neste documento (ver, por exemplo, US5866610; US6399824 ; US6911453; US6703405; US6005010; US6887870; US6737423; US7326705; EUA 55.824.691 (WO94/026709); US6399824 (WO02/024637); EUA 2004/0339001 (WO02/020496); EUA 2005/0020612 (WO03/055490); WO01/072742; CA 2387529 (WO01021582); CA 02.241.531 (WO97/024113); EUA 2005/0113396 (WO03/051866); US2005/0020612; US2005/0054705; US2008/0194621; US2007/0225323; US2004/0039001; US2004/0224965; US2005/0113396; US2007/0135383; US2007/0135385; US2005/0244367; US2007/0270414 e CA 2177007 (EP0744397), todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes), tais como aqueles em que esses compostos ou estruturas são pingentes fora de uma cadeia principal ou cadeia polimérica, a composição da cadeia estrutural polimérica ou cadeia, bem como o tamanho total ou peso molecular do polímero, e/ou o número de moléculas pendant nela presentes, podem ser selecionados de acordo a vários princípios conhecidos na arte em vista da aplicação ou utilização.
[00177]Com relação à composição polimérica do composto de inibição de NHE, é de notar que uma série de polímeros podem ser utilizadas, incluindo, por exemplo, sintético e/ou natural alifáticos, alicíclicos e/ou polímeros aromáticos. Em modalidades preferidas, a molécula de polímero é estável sob condições fisiológicas do trato gastrointestinal. Por “estável” significa que a fração polimérica não se degrada ou não se degrada significativamente ou essencialmente não se degrada sob as condições fisiológicas do trato gastrointestinal. Por exemplo, pelo menos, cerca de 90%, de preferência pelo menos cerca de 95%, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 98%, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 99% da fração do polímero continua não degradado ou intacto depois de pelo menos cerca de 5 horas, pelo menos, cerca de 12 horas, pelo menos, cerca de 18 horas, pelo menos cerca 24 horas, ou pelo menos cerca de 48 horas de residência num trato gastrointestinal. Estabilidade de um trato gastrointestinal pode ser avaliada utilizando imitação gastrointestinal, por exemplo, imitação gástrica ou imitação intestinal do intestino delgado, que aproximadamente se modela às condições fisiológicas em um ou mais locais em seu interior.
[00178]As frações poliméricas aqui detalhadas para uso como a fração núcleo podem ser hidrofóbica, hidrofílica, anfifílicos, sem carga ou não-iônico, carregadas negativa ou positivamente, ou uma combinação desses. Além disso, a arquitetura da fração polimérica pode ser linear, enxertadas, pente, bloco estrela, e/ou dendríticas, de preferência selecionados para produzir solubilidade desejado e/ou características de estabilidade, como descrito acima.
[00179]Adicionalmente ou alternativamente, modificações podem ser feitas para moléculas pequenas inibitórias de NHE que aumentam a tPSA, contribuindo assim para a impermeabilização dos compostos resultantes. Tais modificações incluem a adição de preferência di-ânions, tais como fosfonatos, malonatos, sulfonatos e similares, e polióis, tais como carboidratos e semelhantes. Derivados de NHEs exemplares com aumentada tPSA incluem mas mas não se limitam ao seguinte: B. Modalidades Preferidas [00180]Em uma ou mais modalidades particularmente preferidas da presente invenção, a molécula “NHE-Z” é polivalente, ou seja, a molécula contém duas ou mais frações que atuam efetivamente para inibir o antiporte NHE-mediado de íons sódio e de íons hidrogênio. Em tais modalidades, a molécula de NHE-Z pode ser selecionada, por exemplo, de uma das seguintes fórmulas (IV), (V), (VI) ou (VII): onde: cada R1, R2, R3, R5 e R9 são independentemente selecionados de H, halogênio, -NR7-(CO)-R8, -(CO)-NR7R8, NR7R8-SO2-, -NR7SO2R8, -NR7R8, OR7-, - SR7, -O-(CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e -NR7SO2NR8, onde R7 e Rs são independentemente selecionados de H ou L, desde que pelo menos um seja L, onde L é selecionado do grupo consistindo de substituídos ou não substituídos hidrocarbila, heteroidrocarbila, polialquileno glicol e polióis, e onde ainda L liga a unidade de repetição a pelo menos uma outra unidade de repetição e/ou pelo menos uma outra fração Núcleo independentemente selecionada de substituídas ou não substituídas hidrocarbila, heteroidrocarbila, polialquileno glicol, polióis, poliaminas, ou poliacrilamidas, do composto polivalente; R4 é selecionado de H, alquila C1-C7 ou L, onde L é como descrito acima; R6 está ausente ou selecionado de H e alquila C1-C7, e, independentemente Ar1 e Ar2 representa um anel aromático ou, alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais dos átomos de carbono nele está substituído com um átomo de N, O, ou S; onde: cada R1, R2, R3 e R5 são, opcionalmente, ligados ao anel Ar1 por um articulador heterocíclico, e ainda são independentemente selecionados de H, -NR7-(CO)-Ra, -(CO)-NR7R8, NR7R8-SO2-, - NR7SO2R8, -NR7R8, OR7-, -SR7, -O-(CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou L, desde que pelo menos um seja L, onde L é selecionado do grupo consistindo de substituídos ou não substituídos hidrocarbila, heteroidrocarbila, glicol e polióis, e ainda L liga a unidade de repetição a pelo menos uma outra unidade de repetição e/ou a pelo menos uma outra fração Núcleo independentemente selecionada de substituídos ou não substituídos hidrocarbila, heteroidrocarbila, polialquileno glicol, polióis, poliaminas, ou poliacrilamidas, do composto polivalente; R4 e Ri2 são independentemente selecionados de H ou L, onde L é como definido acima; R10 e R11, quando apresentados, são independentemente selecionados de H e alquila C1-7, e independentemente Ar1 e Ar2 representa um anel aromático, ou, alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais dos átomos de carbono nele está substituído com um átomo de N, O ou S; (VII) em que: cada X é um átomo de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes; R1 é selecionado a partir-SO2-NR7R8, -NR7-(CO)-Rs, -(CO)-NR7R8, NR7SO2R8-, -NR7R8, OR7-, -SR7, -O-(CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e Rs são independentemente selecionados de H ou L, desde que pelo menos um seja L, onde L é selecionado do grupo consistindo de substituído ou não substituído hidrocarbila, heteroidrocarbila, polialquileno glicol e polióis, e onde ainda L liga a unidade de repetição a pelo menos uma outra unidade de repetição e/ou a pelo menos uma outra fração Núcleo independentemente selecionada dentre substituído ou não substituído hidrocarbila, heteroidrocarbila, polialquileno glicol, polióis, poliaminas, ou poliacrilamidas, do composto polivalente; R3 é selecionado a partir H ou L, onde L é como descrito acima; R13 é selecionado a partir substituído ou não substituído alquila C1-C8, R2 e R12 são independentemente selecionados de H ou L, onde L é como descrito acima, R10 e R11, quando presentes, são independentemente selecionados de H e alquila C1-C7; Ar1 representa um anel aromático, ou, alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais dos átomos de carbono nele está substituído com um átomo de N ou S, e Ar2 representa um anel aromático, ou, alternativamente, um anel heteroaromático onde um ou mais dos átomos de carbono nele está substituído com um átomo de N, O ou S.
[00181]Em uma modalidade particular para a estrutura da Fórmula (V), um dos R1, R2 e R3 está ligada ao anel Ar1, e/ou R5 é ligada ao anel Ar2, por um articulador heterocíclico possuindo a estrutura: onde R representa R2, R1, R3, R5 ou aos mesmos ligados.
[00182]Em uma modalidade particular, a molécula pequena inibitória de NHE tem a estrutura da Fórmula (IV): (IV) ou um seu estereoisômero, prodroga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: cada R3 R1, R2, R5 e R9 são independentemente selecionados de H, halogênio, -NR7-(CO)-Rs, -(CO)-NR?Rs, NR7R8-SO2-, - NR7SO2R8, -NR7R8, OR7-, -SR7, -O-(CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L, desde que pelo menos uma seja uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L; R4 é selecionado de H, alquila C1-C7, ou uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L; R6 está ausente ou selecionado de H e alquila C1-C7; e Ar1 e Ar2 independentemente representam um anel aromático ou um anel heteroaromático.
[00183]Em outras modalidades particulares da modalidade anterior, a molécula pequena inibitória de NHE tem a seguinte estrutura: ou um seu estereoisômero, prodroga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: cada R1, R2 e R3 são independentemente selecionados de H, halogênio, -NR7-(CO)-Rs, -(CO)-NR7Rs, NR7R8-SO2-, -NR7SO2R8, -NR7R8, OR7-, -SR7, -O-(CO)-NR7R8, -NR7-(CO)-OR8 e-NR7SO2NR8, onde R7 e R8 são independentemente selecionados de H ou uma ligação que articula a molécula pequena inibitória de NHE a L, desde, pelo menos, um seja um elo que liga a molécula pequena inibitória de NHE a L.
[00184]Em outras modalidades particulares da modalidade anterior, a molécula pequena inibitória de NHE tem uma das seguintes estruturas: ou um seu estereoisômero, prodróga ou um seu sal farmaceucitamente aceitável.
[00185]Em outras modalidades particulares da modalidade acima, L é um ligador glicol, como um articulador polietileno glicol.
[00186]Em outras modalidades particulares da modalidade acima, n é 2.
[00187]Em outras modalidades particulares da modalidade acima, o Núcleo tem a seguinte estrutura: x-γ-χ—| onde: X é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, -O-, -NH-, -S-, alquileno C1-6, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -SO2NH- e -NHSO2; Y é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, alquileno C1-8 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, um articulador polietileno glicol, -(CH2)1-6-O(CH2)1-6 - e - (CH2)1-6-NY1 (CH2)1-6-, e Y1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, opcionalmente substituída alquila C1-8, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[00188]Em outras modalidades particulares da modalidade acima, o Núcleo é selecionado do grupo que consiste de: III. Terminologia, Propriedades Físicas e de Performance A. Terminologia [00189]Salvo disposições em contrário, durante todo o transcurso da presente especificação e reivindicações, a palavra “compreender” e suas variações, tais como, “compreende” e “compreendendo” devem ser entendidas em um sentido, aberto e inclusivo, isto é, como “incluindo, mas não limitado a”.
[00190]Referência em toda esta especificação para “uma modalidade” ou “a modalidade” significa que um particular aspecto, estrutura ou característica descrita em conjunto com a modalidade está inclusa em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, o surgimento de frases “em uma modalidade” ou “na modalidade” em várias ocasiões no transcurso dessa especificação, não necessariamente todas se referem à mesma modalidade. Além disso, as características específicas, estruturas ou aspectos podem estar combinados em qualquer forma adequada em um ou mais modalidades.
[00191]“Amino” refere-se a radical -NH2.
[00192]“Ciano” refere-se ao radical -CN.
[00193]“Hidróxi” ou “hidroxila” refere-se ao radical -OH.
[00194]“Imino” refere-se ao substituinte =NH.
[00195]“Nitro” refere-se ao radical -NO2.
[00196]“Oxo” refere-se ao substituinte =O.
[00197]“Tioxo” refere-se ao substituinte =S.
[00198]“Alquila” refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada constituída exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, que é saturada ou insaturada (isto é, contém uma ou mais duplas e/ou triplas ligações), possuindo de 1 a 12 átomos de carbono (alquila C1- C12), de preferência de 1 a 8 átomos de carbono (alquila C1-C8) ou de 1 a 6 átomos de carbono (alquila C1-C6), e que está ligado ao restante da molécula por uma ligação única, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (isopropila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila), 3-metilexila, 2-metilexila, etenila, proporciona-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e semelhantes. A menos que de outro modo especificamente estabelecido, um grupo alquila pode estar opcionalmente substituído.
[00199]“Alquileno” ou “cadeia de alquileno” refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente reta ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, constituído unicamente por carbono e hidrogênio, que é saturado ou insaturado (isto é, contém uma ou mais duplas e/ou triplas ligações), e possuindo de 1 a 12 átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno, e semelhantes. A cadeia alquileno é anexada ao restante da molécula através de uma ligação simples ou dupla e ao grupo radical através de uma ligação simples ou dupla. Os pontos de fixação da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser através de um carbono ou por qualquer dos dois carbonos dentro da cadeia. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, uma cadeia de alquileno opcionalmente estar substituída.
[00200]“Alcoxila” se refere a um radical da fórmula ORa, onde Ra é um radical alquila como definido acima contendo de 1 a 12 átomos de carbono. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo alcóxi opcionalmente pode estar substituído.
[00201]“Alquilamino” se refere a um radical da fórmula -NHRa ou -NRaRa onde cada Ra é, independentemente, um radical alquila como definido acima contendo de 1 a 12 átomos de carbono. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo alquilamino pode estar opcionalmente substituído.
[00202]“Tioalquila” se refere a um radical da fórmula -SRa, onde Ra é um radical alquila como definido acima contendo de 1 a 12 átomos de carbono. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo tioalquila pode estar opcionalmente substituído.
[00203]“Arila” refere-se a um radical hidrocarboneto com sistema anel compreendendo de 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical arila pode ser um sistema de anéis monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que podem incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte. Radicais arila incluem, mas não estão limitados a, aos radicais arila derivados de aceantrileno, acenaftileno acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, s-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno, e trifenileno. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, o termo “arila” ou o prefixo “ar-” (tal como em “aralquila”) é significado a incluir radicais arila que estão opcionalmente substituídos.
[00204]“Aralquila” se refere a um radical da fórmula -Rc-Rb, onde Rb é uma cadeia alquileno conforme definido acima e Rc é um ou mais radicais arila como definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila, e semelhantes. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo aralquila opcionalmente pode estar substituído.
[00205]“Cicloalquila” ou “anel carbocíclico” se refere a um radical hidrocarboneto estável monocíclico ou policíclico não aromático consistindo apenas de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte, possuindo 3 a 15 átomos de carbono, de preferência possuindo 3 a 10 átomos de carbono, e que está saturado ou insaturados e anexado ao restante da molécula por uma ligação simples. Radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila e ciclooctila. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7 dimetil biciclo [2.2.1] heptanila, e semelhantes. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo cicloalquila pode estar opcionalmente substituído.
[00206]“Cicloalquilalquila” se refere a um radical da fórmula -RbRd onde Rd é uma cadeia alquileno conforme definido acima e Rg é um radical cicloalquila como definido acima. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo cicloalquilalquila pode estar opcionalmente substituído.
[00207]“Fundido” se refere a qualquer estrutura do anel aqui descrita, que é fundida a uma estrutura de anel existente nos compostos da invenção. Quando o anel fundido é um anel heterociclila ou um anel heteroarila, qualquer átomo de carbono na estrutura do anel existente, que passa a fazer parte do anel fundido heterociclila ou o anel de heteroarila fundida pode estar substituído por um átomo de nitrogênio.
[00208]“Halo” ou “halogênio” se refere a bromo, flúor, cloro ou iodo.
[00209]“Haloalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que está substituído com um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluormetila, difluormetila, triclorometila, 2,2,2 trifluoretila, 1,2 difluoretila, 3-bromo-2-fluorpropila, 1,2 dibromoetila, e semelhantes. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo haloalquila pode estar opcionalmente substituído.
[00210]Heterociclila” ou “anel heterocíclico” refere-se a um radical estável de anel não aromático com 3 a 18 membros que consiste 2 a 12 átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir do grupo que compreende oxigênio, nitrogênio e enxofre. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, o radical heterociclila pode ser um sistema com anéis monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou tetracíclicos, que podem incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte, e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila pode estar opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, e o radical heterociclila pode estar parcial ou totalmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, mas não estão limitados a, dioxolanila, tienil [1,3]ditianila, decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetraidrofurila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinil. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo heterociclila opcionalmente pode estar substituído.
[00211]“N-heterociclila” se refere a um radical heterociclila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de fixação do radical heterociclila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclila. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo N-heterociclila opcionalmente pode estar substituído.
[00212]“Heterociclilalquila” se refere a um radical da fórmula -RbRe onde Rb é uma cadeia alquileno conforme definido acima e Re é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila é uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila pode ser anexada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo heterociclilalquila pode estar opcionalmente substituído.
[00213]“Heteroarila” se refere a um radical com sistema anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, 1 a 13 átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir do grupo que compreende oxigênio, nitrogênio e enxofre, e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema com anéis monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou tetracíclicos, que podem incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte, e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila pode estar opcionalmente oxidado, o nitrogênio átomo pode ser opcionalmente quaternizado. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo [b]-[1,4]-dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolila, benzo [4,6]-imidazo-[1,2 a]-piridinila, carbazolila, cinnolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazólicos, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1 oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, um fenil 1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinil e tiofenil (isto é, tienil). Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo heteroarila opcionalmente pode estar substituído.
[00214]N-heteroarila” se refere a um radical heteroarila, tal como definido acima, contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de fixação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo N-heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
[00215]“Heteroarilalquila” se refere a um radical da fórmula -RbRf onde Rb é uma cadeia alquileno conforme definido acima e Rf é um radical heteroarila como definido acima. Salvo especificamente disposto em contrário na especificação, um grupo heteroarilalquila pode estar opcionalmente substituído.
[00216]O termo “substituído” aqui utilizado significa qualquer dos grupos acima (isto é, alquila, alquileno, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila) em que pelo menos um átomo de hidrogênio está substituído por uma ligação a átomos não-hidrogênio tais como, mas não limitados a: um átomo de halogênio, como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos, tais como grupos hidroxilas, grupos alcóxi, e grupos de éster; um átomo de enxofre em grupos como grupos tióis, os grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila, e grupos sulfóxido, um átomo de nitrogênio em grupos, tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de silício em grupos como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e heteroátomos outros em vários outros grupos. “Substituído” também significa qualquer dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos por uma ligação de maior ordem (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo tal como oxigênio em oxo, carbonila, carboxila, e grupos éster; e nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. Por exemplo, “substituído” inclui qualquer dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos com -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg e -SO2NRgRh. “Substituído” também significa qualquer dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos com -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -(CH2CH2O)2-10Rg. No supracitado, Rg e Rh são o hidrogênio iguais ou diferentes e independentemente, alquila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquil. “Substituído” ainda significa qualquer dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos com uma ligação a um grupo amino, ciano, hidroxila, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila. Além disso, cada um dos substituintes anteriores também podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais dos substituintes acima.
[00217]“Prodroga” serve para indicar um composto que pode ser convertido nas condições fisiológicas ou por solvólise a um composto biologicamente ativo da invenção. Assim, o termo “prodroga” se refere a um precursor metabólico de um composto da invenção é que farmaceuticamente aceitável. Uma prodroga pode ser inativa quando administrada a um indivíduo que dela necessita, mas é convertida in vivo a um composto ativo da invenção. As prodrogas são normalmente rapidamente transformadas in vivo para produzir o composto principal da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue. O composto prodroga, muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecidos ou de liberação retardada em um organismo de mamíferos (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). A discussion of prodrugs is provided in Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[00218]O termo “prodroga” também é destinado a incluir quaisquer veículos ligados de forma covalente, que liberem o composto ativo da invenção in vivo quando tal prodroga é administrada ao indivíduo mamífero. As prodrogas de um composto da invenção podem ser preparadas mediante odif dos grupos funcionais presentes no composto da invenção em um modo tal que as modificações sejam clivadas, ou em manipulação rotineira ou in vivo, ao composto original da invenção. As prodrogas incluem os compostos da invenção em que um grupo hidróxi, amino ou um grupo mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando a prodroga do composto da invenção é administrada a um indivíduo mamífero, se cliva para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de prodrogas incluem, mas não estão limitados a, derivados acetato, formiato e benzoato de derivados álcool ou amida de grupos funcionais nos compostos da invenção e semelhantes.
[00219]A invenção aqui divulgada é também significada abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos revelados. Tais produtos podem resultar, por exemplo, na oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação, e similares do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Assim, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo a administração de um composto desta invenção a um mamífero, por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são normalmente identificados com a administração de um composto radiomarcado da invenção de uma dose detectável a um animal, como o rato, camundongo, cobaia, macaco, ou para humanos, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer, e isolando os seus produtos de conversão a partir do sangue, urina ou de outras amostras biológicas.
[00220]“Composto estável” e “estrutura estável” são destinadas indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação, na forma de um agente terapêutico eficaz.
[00221]“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstâncias descritos a seguir podem ocorrer ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que tal evento ou circunstância ocorre e os casos em que isso não acontece. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” significa que o radical arila pode estar ou não estar substituído e que a descrição inclui tanto os radicais arila substituídos e os radicais arila que não possuem substituição.
[00222]“Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” incluem, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, edulcorante, solvente, conservante, corante/colorante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de sus, estabilizador, agente isotônico, solvente, ou emulsificante que tenha sido aprovado pela Food and Drugs Administration dos Estados Unidos, como sendo aceitável para uso em humanos ou em animais domésticos.
[00223]“Sal farmaceuticamente aceitável” inclui tanto sais de adição ácida e de adição básica.
[00224]“Sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, os quais não sejam biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que sejam formados com ácidos inorgânicos tais como, mas não limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como, mas não limitado a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido cânfora-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfuric, ácido etano-1,2-dissulfônico, etanosulfônico, 2-hidroxietanosulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenoulfônico, ácido trifluoracético, ácido undecilênico, e semelhantes.
[00225]“Sal de adição básica farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades dos ácidos livres, que não sejam biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Esses sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês sais de alumínio e similares. Sais inorgânicos preferidos são sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e sais de magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas e resinas basicas de troca iônica, como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2 dimetilaminoetanol, 2 dietilamino, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N etilpiperidina, resinas poliaminas e similares. Bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
[00226]Muitas vezes, cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Como usado aqui, o termo “solvato” refere-se a um conjunto que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com um ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, caso em que o solvato pode ser um hidrato. Como alternativa, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, diidrato, hemiidratado, sesquiidrato, triidrato, tetraidrato, e similares, bem como as correspondentes formas solvatadas. O composto da invenção pode ser solvatos verdadeiros, embora em outros casos, o composto da invenção possa meramente reter a água acidental ou ser uma mistura de água mais alguns solventes acidentais.
[00227]Uma “composição farmacêutica” se refere a uma formulação de um composto da invenção e a um meio geralmente aceito na arte para a entrega do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, os seres humanos. Um tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para essa finlidade.
[00228]Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros, e outras formas estereoisoméricas que possam ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção se destina a incluir todos os tais isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Opticamente ativas (+) e (-), (R)- e isômeros (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados utilizandos síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidas usando técnicas convencionais, por exemplo, de cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento dos enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor adequado opticamente puro ou a resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado), utilizando, por exemplo, cromatografia líquida quiral de alta pressão (HPLC). Embora os compostos aqui descritos contenham ligações olefínicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que de outro modo especificado, é pretendido que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos E e Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também são pretendidas estarem inclusas.
[00229]Um “estereoisômero” refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas com diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e suas misturas, e inclui “enantiômeros”, que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens especulares não sobreponíveis um do outro.
[00230]Um “tautômero” refere-se a um deslocamento de prótons de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de qualquer dos referidos compostos.
[00231]De acordo com a presente invenção, os compostos aqui descritos são projetados para serem substancialmente ativos ou localizados no lúmen gastrintestinal de um indivíduo humano ou animal. O termo “lúmen gastrointestinal” é usado indiferentemente aqui com o termo “lúmen”, para se referir ao espaço ou cavidade dentro de um trato gastrointestinal (trato GI, que também pode ser referido como o intestino), delimitada pela membrana apical das células epiteliais do GI do indivíduo. Em algumas modalidades, os compostos não são absorvidos pela camada de células epiteliais do trato gastrointestinal (também conhecido como o epitélio GI). “Mucosa Gastrointestinal” se refere à camada (s) de células que separa o lúmen gastrointestinal do restante do corpo e inclui a mucosa gástrica e intestinal, tais como a mucosa do intestino delgado. A “célula epitelial gastrintestinal” ou uma “célula epitelial do intestino”, como aqui utilizado refere-se a qualquer célula epitelial na superfície da mucosa gastrointestinal, que está voltada ao lúmen do trato gastrointestinal, incluindo, por exemplo, uma das células epiteliais do estômago, um célula epitelial intestinal, uma célula epitelial do cólon, e semelhantes.
[00232]“Substancialmente não biodisponível sistemicamente” e/ou “substancialmente impermeável” como aqui utilizado (bem como suas variações) referem-se de modo geral a situações em que uma quantidade estatisticamente significativa, e em algumas modalidades, essencialmente todos os compostos da presente invenção (que inclui a molécula pequena inibidora de NHE), permanece no lúmen gastrointestinal. Por exemplo, de acordo com uma ou mais modalidades de presente invenção, de preferência pelo menos cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98%, cerca de 99%, ou até mesmo cerca de 99,5%, da composto permanece no lúmen gastrointestinal. Em tais casos, o posicionamento relativamente ao lúmen gastrintestinal se refere à redução de movimento fluido ao longo da extensão da camada gastrointestinal de células epiteliais, por exemplo, mediante transporte transcelular e paracelular ambos, bem como por transporte ativo e/ou passiva. O composto em tais modalidade é impedido da permeação líquida de uma camada de células epiteliais gastrointestinais no transporte transcelular, por exemplo, através de uma membrana apical ou de uma célula epitelial do intestino delgado. O composto nessas modalidades também é impedido de permeação de fluido através da “junção hermética” no transporte paracelular entre as células epiteliais que forram o lumem gastrointestinal.
[00233]A este respeito, é de notar que, em uma modalidade particular, o composto não é absorvido de forma completa pelo trato GI ou lúmen gastrointestinal. Como usado aqui, os termos “substancialmente impermeável” ou “substancialmente não biodisponível sistemicamente” refere-se a modalidades em que nenhuma quantidade detectável de absorção ou de permeação ou exposição sistêmica do composto é detectada, utilizando meios de conhecimento geral na arte.
[00234]A este respeito, deverá continuar a ser observado, entretanto, que, em modalidades alternativas “substancialmente impermeável” ou “substancialmente não biodisponível sistemicamente” fornece ou permite alguma absorção limitada no trato gastrointestinal, e mais particularmente no epitélio intestinal, a ocorrer (por exemplo, uma certa quantidade detectável de absorção, como por exemplo, pelo menos, cerca de 0,1%, 0,5%, 1% ou mais e menor do que cerca 30%, 20%, 10%, 5%, etc, a faixa de absorção ficando, por exemplo, entre cerca de 1% e 30%, ou 5% e 20%, etc; indicado de outra forma, “substancialmente impermeável” ou “substancialmente não biodisponível sistemicamente” refere-se a compostos que apresentam alguma permeabilidade detectável a uma camada de células do epitélio no trato gastrointestinal menor do que cerca 20% dos compostos administrados (por exemplo, menor do que cerca de 15%, cerca de 10%, ou até mesmo cerca de 5%, e, por exemplo, maior do que cerca de 0,5%, ou 1%), mas depois são depuradas pelo fígado (ou seja, a extração hepática) e/ou nos rins (ou seja, a excreção renal). B. Permeabilidade [00235]A este respeito, é de notar que, em várias modalidades, a capacidade do composto a ser substancialmente não biodisponível sistemicamente é com base na carga composto, o tamanho e/ou outros parâmetros físico-químicos (por exemplo, área da superfície polar, número de número de doadores e/ou receptores de hidrogênio ali contido, número de ligações de rotação livre, etc.). mais especificamente, note-se que o caráter de absorção de um composto pode ser selecionado através da aplicação de princípios de farmacodinâmica, por exemplo, através da aplicação da regra de Lipinski, também conhecida como “regra dos cinco.” Embora não seja uma regra, mas sim um conjunto de diretrizes, Lipinski mostra que medicamentos de moléculas pequenas com (i) um peso molecular, (ii) um número de doadores de ligação hidrogênio, (iii) um número de receptores de ligação hidrogênio e/ou ( iv) a água/coeficiente de partição octanol (Moriguchi Log P), maior que um certo limiar, geralmente não apresentam concentração sistêmica significativa (isto é, geralmente não são absorvidos de forma significativa). (Ver, por exemplo, Lipinski et al. Advanced Drug Delivery Reviews,, 46, 2001 3-26, aqui incorporados por referência.) Assim, substancialmente não biodisponível sistemicamente compostos (por exemplo, substancialmente não biodisponível sistemicamente compostos inibidor NHE) pode ser projetado para ter estruturas moleculares superiores a um ou mais dos valores do limiar Lipinski. (Veja também Lipinski et al, Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings, Adv. Drug Delivery Reviews, 46:3-26 (2001; e Drug-like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability, J. Pharm. & Toxicol. Methods, 44:235-249 (2000), aqui incorporado por referência). Em algumas modalidades, por exemplo, um composto inibidor de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente da presente invenção podem ser construídas para caracterizar uma ou mais das seguintes características: (i) um MW maior do que cerca de 500 Da, cerca de 1000 Da, cerca 2500 Da, cerca de 5000 Da, cerca de 10.000 Da ou mais (o sal não- forma de compostos); (ii) um número total de NH e/ou OH e/ou outros potenciais doadores de ligação hidrogênio maior do que cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15 ou mais, (iii) um número total de átomos de O e/ou átomos de N e/ou outros potenciais receptores de ligação hidrogênio maior do que cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15 ou mais, e/ou (iv) um coeficiente de partição Moriguchi maior que cerca de 105 (ou seja, Log P maior que cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, etc), ou, alternativamente, a menor do que cerca de 10 (ou seja, um Log P de menos de 1, ou mesmo 0).
[00236]Em vista do exposto, e como já aqui mencionadas, essencialmente qualquer conhecida molécula pequena inibidora de NHE (aqui descritos e/ou na arte) pode ser utilizada na concepção de uma estrutura molecular inibidora de NHE substancialmente não biodisponível sistemicamente, de acordo com a presente invenção. Além dos parâmetros acima referidos, a área da superfície molecular polar (isto é, “PSA”), que pode ser caracterizada como a superfície pertencente a átomos polaes, é um descritor que também foi mostrado correlacionar bem com o transporte passivo através de membranas e, portanto, permite a previsão de propriedades de transporte de drogas. Tem sido aplicado com sucesso para a predição da absorção intestinal e penetração da monocamada celular Caco2. (para os testes de penetração da monocamada de célula Caco2 no Exemplo 31 da Patente U.S. No. 6737423, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, e o texto do Exemplo 31 em particular, que pode ser aplicado, por exemplo, à avaliação ou teste dos compostos da presente invenção.) PSA se expressa em Á2 (angstroms quadrado) e se calcula a partir de uma representação tridimensional molecular. Um método de cálculo rápido é agora disponível (ver, por exemplo, Ertl et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3714-3717, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes) usando um computador e pacotes de ferramentas gráficas químicas comercialmente disponíveis, tais como ChemDraw. O termo “PSA topológica” (tPSA) foi cunhado para este método de cálculo rápido. tPSA é bem correlacionada com dados de absorção humana com medicamentos comuns (ver, por exemplo, a Tabela 2, abaixo): Tabela 2 [00237] (A partir de Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43:3714-3717). Assim, em algumas modalidades preferidas, os compostos da presente invenção pode ser construído para apresentar um valor maior do que tPSA cerca de 100 Á2, cerca de 120 Á2, cerca de 130 Á2, ou cerca de 140 Á2, e em alguns casos, cerca de 150 Á2, cerca 200 Á2, cerca 250 Á2, cerca 270 Á2, cerca 300 Á2, cerca de 400 Á2, ou até mesmo cerca de 500 Á2, de modo que os compostos são substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponível sistemicamente (conforme definido em outro lugar aqui).
[00238]Porque há exceções à “regra” de Lipinski, ou o modelo tPSA, as propriedades de permeabilidade dos compostos da presente invenção podem ser examinadas experimentalmente. O coeficiente de permeabilidade pode ser determinado por métodos conhecidos para aqueles de habilidade na arte, incluindo por exemplo, o ensaio de permeabilidade celular Caco-2 e/ou usar uma membrana artificial como um modelo de uma célula epitelial gastrintestinal. (Como já mencionado acima, ver, por exemplo Patente U.S. No. 6737423, Exemplo 31 para uma descrição do modelo Caco-2, que está incorporada neste documento por referência). Uma membrana sintética impregnada com, por exemplo, lecitina e/ou dodecano para imitar as características de permeabilidade fluido de uma mucosa gastrointestinal, pode ser utilizada como um modelo de uma mucosa gastrointestinal. A membrana pode ser usada para separar um compartimento que contém o composto da presente invenção de um compartimento onde a taxa de permeabilidade serão monitoradas. Além disso, ensaios paralelos de permeabilidade da membrana artificial (PAMPA) podem ser realizados. Tais medições in vitro pode razoavelmente indicar a permeabilidade real in vivo. (Veja, por exemplo, Wohnsland et al, J. Med Chem, 2001, 44:923-930;.... Schmidt et al, Millipore Corp Nota de Aplicação, 2002, n ° AN1725EN00, e n ° AN1728EN00, aqui incorporado por referência.) [00239]Assim, em algumas modalidades, os compostos utilizados nos métodos de divulgação apresentar um coeficiente de permeabilidade, Papp, menor do que cerca de 100 x 10-6 cm/s, ou menor do que cerca de 10 x 10-6 cm/s, ou inferior a cerca de 1 x 10-6 cm/s, ou menor do que cerca de 0,1 x 10-6 cm/s, quando medida usando meios conhecidos na arte (como por exemplo o experimento descrito na permeabilidade Wohnsland et al., J . Med. Chem., 2001,44. 923-930, o conteúdo do que se incorpora neste documento por referência).
[00240]Como observado anteriormente, de acordo com a presente invenção, as moléculas pequenas inibidoras de NHE são modificadas conforme descrito acima para impedir a absorção de fluidos através de uma camada de células epiteliais do intestino, tornanda-os substancialmente não biodisponível sistemicamente. Em algumas modalidades particular, os compostos da presente invenção compreendem uma molécula pequena inibitória de NHE ligada, juntamente ou não ligada a uma molécula Z, que pode ser uma fração oligômero, uma fração polimérica, uma fração hidrofóbica, uma fração hidrofílica, e/ou fração uma carregada, o que torna o composto geral substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente. Em algumas modalidades preferidas, a molécula pequena inibitória de NHE é acoplada a uma fração multimer ou polímero ou fração, de modo que a resultante molécula NHE-Z é substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente. A porção multimera ou fração polimérica pode ser de um peso molecular maior que cerca de 500 Daltons (Da), cerca de 1000 Da, cerca 2500 Da, cerca de 5000 Da, cerca de 10.000 Da ou mais, e em particular pode ter um peso molecular na faixa de cerca de 1.000 Daltons (Da) a cerca de 500.000 Da, de preferência na faixa de cerca de 5000 a cerca 200.000 Da, e mais preferivelmente pode ter um peso molecular que seja suficientemente elevado para, essencialmente, impedir qualquer absorção líquida através de uma camada de células epiteliais do intestino do composto. Por exemplo, uma molécula pequena inibidora de NHE pode estar ligada a pelo menos uma unidade de repetição de uma fração polimérica ou fração de acordo, por exemplo, para a estrutura da fórmula (XII) ou fórmula (XIIB), conforme ilustrado aqui. Nestes ou outros modalidades particular, a molécula pequena inibitória de NHE é modificada como descrito aqui para substancialmente impedir sua absorção líquida através de uma camada de células epiteliais do intestino e pode incluir, por exemplo, um composto NHE-inibidor ligado, acoplado ou de outro modo anexado a uma fração “Núcleo” substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente, como descrito acima. C. Efeito Inibitório Duradouro [00241]Em outras modalidades, os compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente utilizados nos métodos de tratamento da presente invenção podem ainda exibir um efeito inibidor duradouro. Esse efeito se manifesta quando a ação inibitória de um composto em uma certa concentração em equilíbrio com a célula epitelial (por exemplo, igual ou superior a sua concentração inibitória, IC) não reverte a linha de base (ou seja, transporte de sódio sem inibidor), após o composto ser exaurido pela simples lavagem do conteúdo luminal.
[00242]Este efeito pode ser interpretado como um resultado da forte ligação dos compostos inibidores de NHE à proteína NHE no lado apical intestinal da célula epitelial do intestino. A ligação pode ser considerada como quase irreversível na medida em que, após o composto foi contactado com a célula epitelial do intestino e, posterior lavagem da referida célula epitelial de intestino, o fluxo de transporte de sódio ainda é significativamente menor do que no controle sem o composto . Este efeito inibitório duradouro tem a clara vantagem de manter a atividade da droga dentro do trato gastrointestinal, apesar do tempo de residência dos ativos no trato GI superior ser curto, e quando nenhum processo de reciclagem entero-biliar é eficaz para repor a concentração de compostos nas proximidades de seu sítio de ação.
[00243]Um efeito inibitório duradouro tem uma vantagem óbvia em termos de adesão do paciente, mas também em limitação da exposição da droga no trato GI.
[00244]O efeito de persistência pode ser determinada usando métodos in vitro, em um exemplo, linhas de células expressando transportadores NHE são divididos em frascos diferentes e tratadas com um composto inibidor de NHE e solução de sódio para medir a taxa de absorção de sódio. As células em um conjunto de frascos são lavados por diferentes períodos de tempo para remover o inibidor, e a medição do consumo de sódio é repetido após a lavagem. Compostos que mantêm o seu efeito inibitório após múltiplas e prolongadas etapas de lavagem (em comparação com o efeito inibitório medido nos frascos onde a lavagem não ocorre) são inibidores duradouros. O efeito de persistência também pode ser caracterizado ex vivo usando a técnica de saco evertido, em que o transporte de Na é monitorado através de um segmento cortado do GI perfundido com uma solução contendo o inibidor e logo após a lavagem a solução de banho com um tampão livre de inibidor. Um efeito persistência também pode ser caracterizado in vivo, observando o tempo necessário para o equilíbrio de sódio para voltar ao normal quando o tratamento inibidor é interrompido. O limite do método reside no fato de que as células apicais (e portanto transportadores NHE apicais) são descartadas após um período 3 a 4 dias, o tempo típico de reposição das células epiteliais intestinais. Um efeito de persistência pode ser conseguido através do aumento do tempo de permanência do composto ativo na superfície apical das células epiteliais do intestino, o que pode ser obtido mediante projetar inibidores do antiporte NHE com diversas frações inibidoras de NHE contidas na molécula pequena ou oligômero (onde “várias“, como aqui utilizado normalmente significa, pelo menos, cerca 2, cerca de 4, cerca de 6 ou mais). Exemplos de estruturas desse tipo no contexto de análogos do antibiótico vancomicina são dadas em Griffin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6517-6531. Alternativamente, o composto é composto por grupos que contribuem para aumentar a afinidade para a célula epitelial do intestino, de modo a aumentar o tempo de contato com a superfície de células epiteliais do intestino. Tais grupos são referidos como sendo “mucoadesivos”. Mais especificamente, a fração Núcleo ou L pode ser substituída por tais grupos mucoadesivos, tais como poliacrilatos, a quitosana parcialmente desacetilado ou glicol. (Veja também Patila, SB et al. Curr. Drug. Deliv., , 05 de outubro 2008 (4), pp 312-8).
D. Resistência Enzimática no GI
[00245]Pelo fato dos compostos utilizados nos métodos de tratamento da presente invenção serem de preferência substancialmente não biodisponível sistemicamente, e/ou, preferencialmente, apresentar um efeito inibitório duradouro, é também desejável que, durante o seu tempo de permanência prolongada no intestino, esses compostos sustentam as condições hidrolíticas prevalentes no trato gastrointestinal superior. Em modalidades como, compostos de presente invenção são resistentes ao metabolismo enzimático. Por exemplo, os compostos são preferivelmente administradas resistentes à atividade de enzimas P450, transferases glucurosila, sulfotransferases, glutationa S-transferases, e similares, na mucosa intestinal, bem como a gástrica (por exemplo, lipase gástrica, e pepsina), pâncreas ( por exemplo, a tripsina, lipase pancreática triglicérides, fosfolipase Á2, endonucleases, nucleotidases, e alfa-amilase), e enzimas de borda de escova, por exemplo, fosfatase alcalina, glicosidases e proteases), geralmente conhecidas na arte.
[00246]Os compostos que são utilizados em métodos de presente invenção também são resistentes ao metabolismo de preferência pela flora bacteriana do intestino, isto é, os compostos não são substratos para enzimas produzidas pela flora bacteriana. Além disso, os compostos administrados de acordo com os métodos da presente invenção podem ser substancialmente inativos para a flora gastrointestinal, e não interromperem o crescimento ou a sobrevivência de bactérias. Como resultado, em modalidades diferentes aqui, a concentração inibitória mínima (ou “MIC”) contra a flora GI é desejavelmente maior do que cerca de 15 mcg/mL, cerca 30 mcg/mL, cerca de 60 mcg/mL, cerca de 120 mcg/mL, ou até mesmo cerca 240 mcg/mL, o MIC em várias modalidades sendo por exemplo, entre cerca de 16 e cerca 32 mcg/mL, ou entre cerca de 64 e cerca de 128 mcg/mL, ou superior a cerca 256 mcg/mL.
[00247]Aquele usualmente versado na técnica da química medicinal, a estabilidade metabólica pode ser alcançada de diversas maneiras. Funcionalidades suscetíveis a oxidação mediada por P450 podem ser protegidas, por exemplo, bloqueando o ponto de metabolismo com um halogênio ou um grupo funcional diferente. Alternativamente, a retirada de elétrons grupos podem ser adicionados a um sistema conjugado de forma geral, oferecer proteção à oxidação, reduzindo a eletrofilicidade do composto. A estabilidade proteolítica pode ser alcançada, evitando ligações amida secundária, ou mediante incorporação de alterações na estereoquímica ou outras modificações que previnam a droga de ser de outro modo reconhecida como um substrato pela enzima metabolizante. E. Débito de Sódio e/ou de Fluido [00248]É também de notar que, em várias modalidades da presente invenção, um ou mais dos compostos inibidores de NHE-Z (monovalentes ou divalentes) aqui detalhada, quando administradas isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos ou agentes (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente com necessidade disso, podem atuar para aumentar a excreção diária fecal de sódio do pcte em pelo menos 20, cerca 30 mmol, cerca de 40 mmol, cerca de 50 mmol, cerca de 60 mmol, cerca de 70 mmol, cerca de 80 mmol, cerca de 90 mmol, cerca de 100 mmol, cerca de 125 mmol, cerca de 150 mmol ou mais, sendo o aumento, por exemplo, dentro da faixa de cerca 20 a cerca de 150 mmol/dia, ou a partir de cerca 25 a cerca de 100 mmol/dia, ou a partir de cerca 30 a cerca de 60 mmol/dia [00249]Além disso, ou, alternativamente, é também de notar que, em várias modalidades da presente invenção, um ou mais dos compostos inibidores de NHE-Z (monovalentes ou divalentes) aqui detalhados, quando administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais compostos ou agentes adicionais farmaceuticamente ativos (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente que necessite disso, podem agir para aumentar a produção diária de fluido por parte do paciente, por pelo menos cerca de 100 mL, cerca 200 mL, cerca 300 mL, cerca de 400 mL, cerca de 500 mL, cerca de 600 mL, cerca de 700 mL, cerca de 800 mL, cerca de 900 mL, cerca de 1000 mL ou mais, sendo o aumento, por exemplo, dentro da faixa de cerca de 100 a cerca de 1000 mL/dia, ou a partir de cerca de 150 a cerca de 750 mL/dia, ou a partir de cerca 200 a cerca de 500 mL/dia (assumindo fluido isotônico). F. Cmax e IC50 [00250]É também de notar que, em várias modalidades da presente invenção, um ou mais dos compostos inibidores de NHE-Z (monovalentes ou divalentes) aqui detalhados, quando administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos ou agentes (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente com necessidade disso em doses que resultem em pelo menos um aumento de 10% no teor de água fecal, tem uma Cmax que é menor do que a IC50 para NHE-3, mais especificamente, a menor do que cerca de 10X (10 vezes) a IC50, e, mais especificamente ainda, inferior a cerca de 100 vezes (100 vezes), a IC50.
[00251]Além disso, ou, alternativamente, é também de notar que, em várias modalidades da presente invenção, um ou mais dos compostos inibidores de NHE-Z (monovalentes ou divalentes) aqui detalhado, quando administrado isoladamente ou em combinação com um ou mais adicional compostos farmaceuticamente ativos ou agentes (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente com necessidade disso, pode ter uma Cmax menor do que cerca de 10 ng/mL, cerca de 7,5 ng/mL, cerca de 5 ng/mL, cerca 2,5 ng/mL, cerca de 1 ng/mL, ou cerca de 0,5 ng/mL, a Cmax sendo, por exemplo, dentro da faixa de cerca de 1 ng/mL a cerca de 10 ng/mL, ou cerca 2,5 ng/mL a cerca de 7,5 ng/mL.
[00252]Além disso, ou, alternativamente, é também de notar que, em várias modalidades da presente invenção, um ou mais dos compostos inibidores de NHE-Z (monovalentes ou divalentes) aqui detalhada, quando administrado isoladamente ou em combinação com um ou mais adicional compostos farmaceuticamente ativos ou agentes (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) para um paciente com necessidade disso, pode ter um IC50 menor do que cerca de 10 mM, cerca de 7,5 mM, cerca de 5 mM, cerca 2,5 mM, cerca de 1 M, ou cerca de 0,5 mM, a IC50 sendo, por exemplo, dentro da faixa de cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, ou cerca 2,5 mM a cerca de 7,5 mM.
[00253]Além disso, ou, alternativamente, é também de notar que, em várias modalidades da presente invenção, um ou mais dos compostos inibidores de NHE-Z (monovalentes ou divalentes) neste documento detalhado, quando administrados a um paciente com necessidade disso, pode ter uma proporção de IC50: Cmax, onde IC50 e Cmax são expressos em termos de as mesmas unidades, de pelo menos cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca 250, cerca de 500, cerca de 750, ou cerca de 1000.
[00254]Adicionalmente, ou, alternativamente, é também de notar que, em várias modalidades da presente invenção, no qual um ou mais dos compostos inibidores de NHE-Z (monovalentes ou divalentes), como aqui detalhado é administrado por via oral a um paciente que dela necessita dentro da faixa terapêutica ou concentração, a concentração máxima composto detectado no soro, definida como Cmax, é menor do que a IC50 concentração inibitória de NHE dito composto. Como observado anteriormente, como utilizado aqui, IC50 é definida como a medida quantitativa, indicando a concentração do composto necessária para inibir 50% do atividade antiporte NHE-mediada Na/H em um ensaio de base celular. IV. Composições farmacêuticas e métodos de tratamento A. Composições e Métodos 1. Distúrbios relacionados com a Retenção de fluidos e/ou Sobrecarga de Sal [00255]Uma composição farmacêutica ou preparação, que pode ser utilizada de acordo com a presente invenção para o tratamento de vários distúrbios associados com a retenção de fluidos e/ou sobrecarga de sal no trato gastrointestinal (por exemplo, hipertensão, insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, doença hepática e/ou retenção de fluido induzida por agente agonista gama receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) ) compreende, em geral, o composto inibidor de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente da presente invenção, bem como vários outros componentes opcionais, como aqui detalhado mais adiante (por exemplo, excipientes farmaceuticamente aceitável, etc.) Os compostos utilizados nos métodos de tratamento da presente invenção, bem como a composições farmacêuticas compreendendo-os, podem, portanto, ser administrado isoladamente, ou como parte de um protocolo de tratamento ou regimento que inclui a administração ou uso de outros compostos benéficos (conforme detalhado em outros lugares aqui). Em algumas modalidades, nomeadamente, o complexo inibidor de NHE, inclusive qualquer composição farmacêutica compreendendo o composto, é administrado com um polímero de absorção de fluidos (como descrito mais detalhadamente abaixo).
[00256]Um “indivíduo” ou “mamífero” é de preferência um ser humano, mas também pode ser um animal com necessidade de tratamento com um composto da divulgação, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, etc), animais (por exemplo,, vacas, porcos, cavalos e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, cobaias e afins).
[00257]Indivíduos “com necessidade de tratamento” com um composto da presente invenção, ou indivíduos “com necessidade de inibição de NHE” incluem os indivíduos com doenças e/ou condições que podem ser tratados com os compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente, com ou sem um polímero de absorção de fluido, para conseguir um benefício terapêutico e/ou resultado profilático. Um resultado benéfico inclui uma diminuição na gravidade dos sintomas ou atraso no início dos sintomas, o aumento da longevidade e/ou resolução mais rápida ou mais completa da doença ou condição. Por exemplo, um assunto que necessitam de tratamento podem estar sofrendo de hipertensão; de uma hipertensão sensível a sobrecarga de sal, que pode resultar da ingestão de sal na dieta; de um risco de um distúrbio cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva e similares), resultante da hipertensão; de insuficiência cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva), resultando em sobrecarga de fluidos ou sal; de doença renal crônica, resultando em sobrecarga de fluido ou de sal, de doença renal em estágio final, resultando em sobrecarga de fluidos ou sal; de doença hepática resultando em fluidos ou sal sobrecarga; de retenção de fluido induzida por agente agonista gama receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) ; ou de edema resultante da insuficiência cardíaca congestiva ou doença renal em estágio terminal. Em modalidades diversas, um assunto que necessitam de tratamento geralmente mostra sinais de hipervolemia resultantes de sal e retenção de fluidos que são características comuns de insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal ou cirrose hepática. Retenção de fluidos e retenção de sal manifestar-se pela ocorrência de fôlego ofegante, edema, ascite ou ganho de peso interdialítico. Outros exemplos de assuntos que se beneficiariam do tratamento são aqueles que sofrem de insuficiência cardíaca congestiva e pacientes hipertensos e, particularmente, aqueles que são resistentes ao tratamento com diuréticos, ou seja, pacientes para os quais muito poucas opções terapêuticas disponíveis. Um indivíduo “com necessidade de tratamento” também inclui um indivíduo com hipertensão, pressão sanguínea sensível ao sal, e indivíduos com pressão sanguínea sistólica/diastólica maior que cerca de 130-139/85-89 mmHg.
[00258]A administração de inibidores de NHE, com ou sem a administração de polímero de absorção de fluidoss, pode ser benéfico para pacientes colocar no regime de dieta de “sal não-adicionado” (ou seja, 6-10 mmol de Na por dia), para liberalizar sua dieta, mantendo um balanço de sódio neutro ou ligeiramente negativo (ou seja, a aceitação geral de sal seria igual de menor do que o sal secretada). Nesse contexto, “liberalizar a sua dieta” significa que os pacientes tratados podem adicionar sal nas suas refeições para tornar as refeições mais palatáveis e/ou diversificar a sua dieta com alimentos que contenham sal, mantendo assim um bom estado nutricional, melhorando sua qualidade de vida .
[00259]Os métodos de tratamento descrito também pode ajudar os pacientes com edema associado com quimioterapia, sobrecarga de fluidos pré-menstruais e pré-eclâmpsia (hipertensão induzida pela gravidez).
[00260]Assim, é de notar que a divulgação ainda mais presente é direcionada para métodos de tratamento envolvendo a administração do composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto tão. Tais métodos podem incluir, por exemplo, um método para o tratamento da hipertensão, o método compreendendo a administração ao paciente um substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente composto inibidor de NHE, ou uma composição que o contenha. O método pode ser de redução de sobrecarga hídrica associada à insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), o método compreendendo a administração ao paciente um composto ou composição inibidora de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente ou composição farmacêutica que os contenham. O método pode ser de redução de sobrecarga hídrica associada à doença renal em estágio final, o método compreendendo a administração ao paciente de um composto ou composição inibidora de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente ou composição farmacêutica que os contenham. O método pode ser de redução de sobrecarga hídrica associada com terapia com agente agonista gama receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR), o método compreendendo a administração ao paciente um composto ou composição inibidora de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente ou composição farmacêutica que os contenham. Além disso, ou, alternativamente, o método pode ser para diminuir a atividade de um veículo NHE intestinal em um paciente, o método compreendendo: a administração ao paciente um substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente composto inibidor de NHE, ou uma composição que o contenha. 2. Distúrbios do Trato Gastrintestinal [00261]Uma composição farmacêutica ou preparação, que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção para o tratamento de várias doenças do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou redução da dor associada a distúrbios do trato gastrointestinal, compreende, em geral, qualquer molécula pequena, que pode ser monovalente ou polivalentes, que é eficaz ou ativa como inibidor de NHE e que seja substancialmente ativa no trato gastrointestinal, em particular, um composto inibidor de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente da presente invenção, assim como vários outros opcionais componentes, como aqui detalhado mais adiante (por exemplo, excipientes farmaceuticamente aceitável, etc.) Os compostos utilizados nos métodos de tratamento da presente invenção, bem como a composições farmacêuticas compreendendo-os, podem, portanto, ser administrado isoladamente, ou como parte de um protocolo de tratamento ou regimento que inclui a administração ou uso de outros compostos benéficos (conforme detalhado em outros lugares aqui). Em algumas modalidades particulares, o composto inibidor de NHE, incuindo qualquer composição farmacêutica compreendendo o composto, é administraa com um polímero absorvente de fluido (como mais detalhadamente descrito adiante).
[00262]Um “indivíduo” é de preferência um ser humano, mas também pode ser um animal com necessidade de tratamento com um composto da divulgação, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, etc), animais (por exemplo, vacas, porcos, cavalos e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, cobaias e afins).
[00263]Indivíduos “com necessidade de tratamento” com um composto da presente invenção, ou indivíduos “com necessidade de inibição de NHE” incluem os indivíduos com doenças e/ou condições que podem ser tratados com os compostos inibidores de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis sistemicamente, com ou sem um polímero de absorção de fluido, para conseguir um benefício terapêutico e/ou resultado profilático. Um resultado benéfico inclui uma diminuição na gravidade dos sintomas ou atraso no início dos sintomas, o aumento da longevidade e/ou resolução mais rápida ou mais completa da doença ou condição. Por exemplo, um assunto que necessitam de tratamento está sofrendo de um distúrbio do trato gastrointestinal, o paciente está sofrendo de uma doença selecionada do grupo que consiste de: um distúrbio de motilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constipação crônica, constipação intestinal crônica, constipação crônica ocorrendo em pacientes com fibrose cística, constipação crônica ocorrente em pacientes renais crônicos da doença, o cálcio constipação induzida em pacientes com osteoporose, constipação induzida por opióides, um distúrbio funcional do trato gastrointestinal, doença do refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerativa, gastroparesia, crônicas pseudo-obstrução intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa e doenças relacionadas referido como síndrome do intestino inflamatório, cólon pseudo-obstrução, e semelhantes.
[00264]Em várias modalidades preferidas, a constipação a ser tratada é: associados com o uso de um agente terapêutico; associado com umo distúrbio neuropático; constipação pós-cirúrgica (íleo pós-operatório); associado a um distúrbio do trato gastrointestinal; idiopática (constipação funcional ou de trânsito lento constipação); associado com o distúrbio, neuropática metabólicos ou endócrinos (por exemplo, diabetes mellitus, insuficiência renal, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipocalcemia, esclerose múltipla, doença de Parkinson, lesões da medula espinhal, neurofibromatose, neuropatia autonômica, doença de Chagas, doença de Hirschsprung ou fibrose cística, e semelhantes). A constipação pode também ser o resultado da cirurgia (íleo pós-operatório) ou usar o devido de drogas como analgésicos (por exemplo, os opióides), anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, antidepressivos, antiespasmódicos e antipsicóticos.
[00265]Assim, é de notar que a divulgação ainda mais presente é direcionada para métodos de tratamento envolvendo a administração do composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo um tal composto. Tais métodos podem incluir, por exemplo, um método para aumentar a motilidade gastrintestinal em um paciente, o método compreendendo a administração ao paciente um substancialmente não-permeáveis ou substancialmente não-biodisponível composto inibidor de NHE, ou uma composição que o contenha. Além disso, ou, alternativamente, o método pode ser para diminuir a atividade de um veículo NHE intestinal em um paciente, o método compreendendo: a administração ao paciente um substancialmente não-permeáveis ou substancialmente não-biodisponível composto inibidor de NHE, ou uma composição que o contenha . Além disso, ou, alternativamente, o método pode ser para o tratamento de um distúrbio do trato gastrointestinal, um distúrbio de motilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constipação induzida por cálcio crônica em pacientes com osteoporose, obstipação crónica que ocorrem em pacientes com fibrose cística, constipação crônica ocorrente em pacientes com doença renal crônica, um distúrbio do trato funcional gastrointestinal, doença do refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerativa, gastroparesia, crônicas pseudo-obstrução intestinal, cólon pseudo-obstrução, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino, o método compreendendo administração de um antagonista do NHE intestinal, e mais especificamente um substancialmente não-permeáveis ou substancialmente não-biodisponível composto inibidor de NHE, ou composição, seja oralmente ou por supositório retal. Além disso, ou, alternativamente, o método pode ser para o tratamento ou redução da dor, inclusive a dor visceral, dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal ou dor associada a algum outro distúrbio, o método compreendendo administrar a um paciente um composto ou composição inibidora de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível. Além disso, ou, alternativamente, o método pode ser para tratar a inflamação, incluindo inflamação do trato gastrointestinal, por exemplo, a inflamação associada com doenças do trato gastrointestinal ou infecção ou algum outro distúrbio, o método compreendendo administrar a um paciente um composto ou composição inibidora de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível. B. A terapias de Combinação 1. Distúrbios Relacionados com a Retenção de Fluidos e/ou Sobrecarga de Sal [00266]Como observado anteriormente, os compostos descritos aqui podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes. Por exemplo, os compostos podem ser administrados em conjunto com um diurético (isto é, diuréticos de alta alça de teto, Diuréticos Benzotiazida, diuréticos poupadores de potássio, diuréticos osmóticos), glicosídeos cardíacos, inibidores da ECA, antagonista do receptor da angiotensina-2, bloqueador dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, bloqueador alfa, alfa-agonista central, vasodilatador, anticoagulante, anti-plaquetários, agente hipolipemiante, o Composto ou agente agonista de receptor ativado por proliferador peroxisomo (PPAR) ou com um polímero de absorção de fluidos conforme descrito abaixo. O agente pode ser covalentemente ligados a um composto descrito aqui, ou pode ser um agente separado que é administrado em conjunto com ou seqüencialmente com um composto descrito aqui em uma terapia de combinação.
[00267]A terapia de combinação pode ser conseguida através da administração de dois ou mais agentes, por exemplo, uma substancialmente não-permeáveis ou substancialmente não biodisponível sistemicamente composto inibidor de NHE aqui descritos e um diurético, glicosídeos cardíacos, inibidores da ECA, antagonista da angiotensina-2 receptor, bloqueador dos canais de cálcio, beta bloqueador, bloqueador alfa, alfa agonista central, vasodilatador, anticoagulante, anti-plaquetários agente ou compostos, cada um dos quais é formulada e administrada separadamente, ou através da administração de dois ou mais agentes em uma única formulação. Outras combinações também são abrangidas por terapia combinada. Por exemplo, dois agentes podem ser formulados em conjunto e administrados em conjunto com uma formulação em separado contendo um terceiro agente. Embora os dois ou mais agentes na terapêutica de combinação possam ser administrados simultaneamente, eles não precisam ser. Por exemplo, a administração de um primeiro agente (ou combinação de agentes) pode preceder a administração de um segundo agente (ou combinação de agentes) por minutos, horas, dias ou semanas. Assim, a dois ou mais agentes podem ser administrados em poucos minutos um do outro ou dentro de 1,2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ou 24 horas um do outro ou dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dias um do outro ou dentro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou semanas um do outro. Em alguns casos, até mesmo intervalos mais longos são possíveis. Embora em muitos casos, é desejável que os dois ou mais agentes usados em uma terapia de combinação estejam presentes dentro do corpo do paciente, ao mesmo tempo, isso não precisa ser assim.
[00268]A terapia de combinação também pode incluir dois ou mais administrações de um ou mais dos agentes usados na combinação. Por exemplo, se o agente X e Y agente são usadas em uma combinação, pode-se administrá-los seqüencialmente em qualquer combinação de uma ou mais vezes, por exemplo, na ordem X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.
[00269]Os compostos aqui descritos podem ser usados em terapia de combinação com um diurético. Entre os agentes úteis analgésico, por exemplo: Alça teto alto Diuréticos [Furosemida (Lasix), etacrínico Acid (Edecrin), Bumetanida (Bumex)], Benzotiazida Diuréticos [Hidroclorotiazida (Hidrodiuril), clorotiazida (Diuril), Clortalidone (Higroton), Benztiazide (Aguapres) Bendroflumetiazida, (Naturetin), Methyclotiazide (Aguatensen), Polytiazide (Renese), indapamida (Lozol), Ciclotiazide (Anhidron), Hidroflumetiazide (Diucardin), metolazona (Diulo), Quinetazone (Hidromox), Triclormetiazida (Naqua)], diuréticos poupadores de potássio [espironolactona (Aldactone), Triamterene (Dyrenium), Amilorida (Midamor)], e diuréticos osmóticos [Manitol (Osmitrol)]. Diuréticos nas diferentes classes são conhecidas e descritas na literatura.
[00270]Glicosídeos cardíacos (cardenolidas) ou outras preparações digitalis podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia. Entre os glicosídeos cardíacos são úteis, por exemplo: digitoxina (Crystodigin), digoxina (Lanoxin) ou Deslanoside (Cedilanid-D). Glicosídeos cardíacos nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00271]Inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) pode ser administrado com os compostos da divulgação em forma de co-terapia. Entre os inibidores da ECA são úteis, por exemplo: Captoprila (Capoten), Enalaprila (Vasotec), Lisinoprila (Prinivil). Inibidores da ECA nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00272]Antagonistas dos receptores da angiotensina-2 (também referida como antagonistas AT1- ou bloqueadores dos receptores da angiotensina, ou ARB) podem ser administrados com os compostos da divulgação na forma de co-terapia. Entre o útil Antagonistas da Angiotensina-2 receptor, por exemplo: Candesartan (Atacand), Eprosartan (Teveten), Irbesartan (Avapro), Losartan (Cozaar), Telmisartan (Micardis), Valsartan (Diovan). Antagonistas do receptor da angiotensina-2 nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00273]Bloqueadores dos canais de cálcio, tais como amlodipina (Norvasc, Lotrel), Bepridil (Vascor), Diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipina (Plendil), nifedipina (Adalat, Procardia), Nimodipina (Nimotop), nisoldipina (consular), Verapamil (Calan, Isoptin, Verelan) e compostos relacionados descritos, por exemplo, EP 625162B1, Patente US No. 5364842, Patente US No. 5587454, Patente US No. 5824645, Patente US No. 5859186, Patente US No. 5994305, Patente US No. 6087091, Patente US No. 6136786, WO 93/13128 A1, EP 1.336.409 A1, EP 835126 A1, B1 EP 835126, Patente US No. 5795864, Patente US No. 5891849, Patente US No. 6054429, WO 97/01351 A1, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, podem ser usados com os compostos da divulgação.
[00274]Beta-bloqueadores podem ser administrados com os compostos da na forma de co-terapia. Entre os beta-bloqueadores são úteis, por exemplo: acebutolol (Sectral), Atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), Bisoprolol (Zebeta), Carteolol (Cartrol), Metoprolol (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), Sotalol (Betapace), Timolol (Blocadren). Beta-bloqueadores nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00275]Agonistas PPAR gama, como as tiazolidinodionas (também chamado de glitazonas) podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia. Entre os agonistas PPAR úteis são, por exemplo: a rosiglitazona (Avandia), pioglitazona (Actos) e rivoglitazone.
[00276]Antagonistas da aldosterona podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia. Entre os antagonistas da aldosterona são úteis, por exemplo: eplerenona, espironolactona e canrenona.
[00277]Bloqueadores alfa podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia. Entre os alfa-bloqueadores úteis são, por exemplo: o mesilato de doxazosina (Cardura), o cloridrato de prazosina (Minipress). Prazosina e polytiazide (Minizide), o cloridrato de terazosina (Hytrin). Bloqueadores alfa nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00278]Agonistas alfa Central podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia. Entre os agonistas alfa útil Central são, por exemplo: cloridrato de clonidina (Catapres), cloridrato de clonidina e clortalidona (Clorpres, Combipres), Guanabenz Acetato (Wytensin), guanfacina cloridrato (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa e clorotiazida (Aldoclor), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril). Agonistas alfa central nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00279]Vasodilatadores podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia. Entre os vasodilatadores úteis são, por exemplo: dinitrato de isossorbida (Isordil), nesiritide (Natrecor), hidralazina (Apresolina), Nitratos/nitroglicerina, Minoxidil (Loniten). Vasodilatadores nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00280]Afinadores do sangue podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia. Entre os diluidores do sangue são úteis, por exemplo: Warfarin (Coumadin) e Heparina. Afinadores do sangue nas diferentes classes são descritos na literatura.
[00281]Agentes anti-plaquetários podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia. Entre o útil agentes anti-plaquetários são, por exemplo: inibidores da ciclooxigenase (aspirina), difosfato de adenosina (ADP) inibidores do receptor [Clopidogrel (Plavix), ticlopidina (Ticlid)], os inibidores da fosfodiesterase [Cilostazol (Pletal)] Glicoproteína, IIB/IIIA inibidores [Abciximab (ReoPro), Eptifibatide (Integrilin), (Aggrastat), Defibrotide], inibidores da recaptação da adenosina [dipiridamol (Persantine)]. Agentes anti-plaquetários nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00282]Agentes hipolipemiantes podem ser administrados com os compostos da na forma de co-terapia. Entre o útil hipolipemiantes são, por exemplo: estatinas (HMG CoA redutase), [atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Altoprev), pravastatina (Pravacol), de rosuvastatina cálcica (Crestor), Sinvastatina (Zocor)], os inibidores de absorção seletiva do colesterol [ezetimiba (Zetia)], Resinas (sequestrante dos ácidos biliares ou sequestradora dos ácidos biliares drogas) [Colestiramina (Questran, Questran Light, Prevalite, Locholest, Light Locholest), Colestipol (Colestid), Colesevelam Hcl (WelChol)], fibratos (derivados do ácido fíbrico) [gemfibrozil (Lopid), Fenofibrate (Antara, Lofibra, Tricor, e Triglide), clofibrato (Atromid-S)], niacina (ácido nicotínico). Hipolipemiantes nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00283]Os compostos da divulgação pode ser usados em combinação com peptídeos ou análogos de peptídeo que ativam a guanilato ciclase receptores no intestino e resulta em elevação do segundo mensageiro intracelular, ou monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), com cloreto de aumento e secreção de bicarbonato em o lúmen intestinal e a secreção de fluidos concomitante. Exemplo de tais peptídeos são Linaclotide (MD-1100 Acetato), hormônios endógenos e guanilina uroguanilin e entéricas bacterianas peptídeos da família enterotoxina estável ao calor (peptídeos ST) e os descritos nos EUA 5.140.102, EUA 5.489.670, 5.969.097 EUA, WO 2006/001931A2, WO 2008/002971A2, WO 2008/106429A2, EUA 2008/0227685A1 e dos EUA 7.041.786, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00284]Os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com o agonistas do canal cloro tipo-2, como Amitiza (lubiprostona) e outros compostos relacionados descritos na Patente U.S. No. 6.414.016, todo o conteúdo da qual aqui se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00285]Os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com agonistas do receptor P2Y2, tais como descrito em EP 1196396B1 e dos EUA 6.624.150, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00286]Outros agentes incluem peptídeos natriuréticos como nesiritide, uma forma recombinante de cérebro-peptídeo natriurético (PCN) e um peptídeo atrial-natriurético (PAN). Antagonistas do receptor de vasopressina, tais como tolvaptano e conivaptan podem ser co-administradas, bem como aglutinantes de fosfato, tais como Renagel, renleva, Foslo e Fosrenol. Outros agentes incluem inibidores de fosfato de transporte (como descrito nas Patentes US Nos. 4806532;. 6.355.823; 6.787.528; 7.119.120; 7.109.184; EUA Pat Pub n ° 2007/021509;.. 2006/0280719; 2006/0217426;. Publicação de Pedido Internacional WO. 2001/005398, 2001/087294 WO, WO 2001/082924, 2002/028353 WO, WO 2003/048134, 2003/057225 WO, WO2003/080630, WO 2004/085448, 2004/085382 WO;. Europeu Pat n ° s 1465638 e 1485391, e JP Patent No. 2007131532, ou antagonistas do transporte de fosfato, tais como Nicotinamida. 2. Distúrbios do Trato Gastrointestinal [00287]Como observado anteriormente, os compostos descritos aqui podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes. Por exemplo, os compostos podem ser administrados em conjunto com um peptídeo ou composto analgésico. O peptídeo ou composto analgésico pode ser covalentemente ligado a um composto descrito aqui, ou pode ser um agente separado que é administrado em conjunto com ou seqüencialmente com um composto descrito aqui em uma terapia de combinação.
[00288]A terapia de combinação pode ser conseguida através da administração de dois ou mais agentes, por exemplo, um composto inibidor de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível aqui descrito e um peptídeo ou composto analgésico, cada um dos quais é formulado e administrado separadamente, ou através da administração de dois ou mais agentes em uma única formulação. Outras combinações também são abrangidos por terapia combinada. Por exemplo, dois agentes podem ser formuladas em conjunto e administrado em conjunto com uma formulação em separado contendo um terceiro agente. Enquanto os dois ou mais agentes na terapia de combinação podemser administrados simultaneamente, eles não precisam ser. Por exemplo, a administração de um primeiro agente (ou combinação de agentes) podem preceder a administração de um segundo agente (ou combinação de agentes) por minutos, horas, dias ou semanas. Assim, a dois ou mais agentes podem ser administrados em poucos minutos um do outro ou dentro de 1,2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ou 24 horas um do outro ou dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dias um do outro ou dentro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou semanas um do outro. Em alguns casos, até mesmo intervalos mais longos são possíveis. Embora em muitos casos, seja desejável que os dois ou mais agentes usados em uma terapia de combinação estejam presentes dentro do corpo do paciente, ao mesmo tempo, isso não precisa ser assim.
[00289]A terapia de combinação também pode incluir dois ou mais administrações de um ou mais dos agentes usados na combinação. Por exemplo, se o agente X e Y agente são usadas em uma combinação, pode-se administrá-los seqüencialmente em qualquer combinação de uma ou mais vezes, por exemplo, na ordem order X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.
[00290]Os compostos aqui descritos podem ser usados em terapia de combinação com um agente analgésico, por exemplo, um composto analgésico ou um peptídeo analgésico. O analgésico pode ser opcionalmente covalentemente ligado a um composto descrito aqui. Entre os agentes analgésicos são úteis, por exemplo: bloqueadores dos canais de Ca, 5HT3 agonistas (por exemplo, MCK-733), agonistas 5HT4 (por exemplo, tegaserode, prucaloprida), e antagonistas dos receptores 5HT1, agonistas dos receptores opiáceos (loperamida, fedotozine, e fentanil), antagonistas dos receptores NK1, agonistas do receptor CCK (por exemplo, loxiglumida), antagonistas dos receptores NK1, antagonistas do receptor NK3, inibidores da recaptação de norepinefrina-serotonina (NSR1), agonistas dos receptores vanilóides e cannabanoid e sialorfin. Agentes analgésicos nas diferentes classes são descritas na literatura.
[00291]Antagonistas dos receptores de opióides e agonistas podem ser administrados com os compostos na forma de co-terapia ou ligadas ao complexo da divulgação, por exemplo, por uma ligação covalente. Por exemplo, antagonistas dos receptores de opióides, como a naloxona, naltrexone, nalozone metila, nalmefeno, cipridime, funaltrexamina beta, naloxonazine, naltrindole, e nor-binaltorphimina são considerados serem úteis no tratamento de constipação induzida por opióides (CIO). Pode ser útil para formular antagonistas opióides deste tipo em uma formulação de liberação prolongada ou sustentada, tal liberação inicial de que o antagonista é em meados da década de intestino delgado distal e/ou cólon ascendente. Antagonistas como são descritos na Patente U.S. No. 6.734.188 (WO 01/32180 A2), todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes. Encefalina pentapeptide (HOE825; Tir-D-Lys-Gly-Phe-L-homoserina) é um agonista do μ e γ-opiáceos e é pensado para ser útil para aumentar a motilidade intestinal (Eur. J. Pharm, 219. : 445, 1992), e este peptídeo pode ser usado em conjunto com os compostos da divulgação. Também útil é Trimebutina que é pensado para ligar mu/delta/receptores opióides kappa e ativar liberação de motilina e modular a liberação de gastrina, peptídeo intestinal vasoativo, gastrina e glucagon. Κ-opióides agonistas do receptor, como fedotozine, ketociclazocine, e compostos descritos na Patente U.S. No. 2005/0176746 (WO 03/097051 A2), todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, podem ser usados com ou ligados aos compostos da divulgação. Além disso, os agonistas μ-opióide, como a morfina, difeniloxilate, frakefamide (H-Tir-D-Ala-Phe (F)-Phe-NH2, divulgado em WO 01/019849 A1, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora aqui por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes) e loperamida podem ser usados.
[00292]Tir-Arg (kyotorfin) é um dipeptídeo que age estimulando a liberação de met-encefalina para provocar um efeito analgésico (J. Biol. Chem. 262:8165, 1987). Kyotorfin pode ser usado com ou ligados a compostos da divulgação. Agonistas do receptor CCK como ceruleina de anfíbios e outras espécies são úteis analgésicos que podem ser usados com ou ligados a compostos da divulgação.
[00293]Peptídeos conotoxin representam uma grande classe de peptídeos analgésicos que atuam os canais Ca sincronizados por voltagem, os receptores NMDA ou receptores nicotínicos. Estes peptídeos podem ser usados com ou ligados a compostos da divulgação.
[00294]Análogos de peptídeo de timulina (EUA 7309690 ou 2830451 FR, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes) pode ter atividade analgésica e pode ser usado com ou ligados a compostos da divulgação.
[00295]Antagonistas de receptor CCK (CCKa ou CCKb), incluindo loxiglumide e dexloxiglumide (o R-isômero de loxiglumida)-(EUA 5.130.474 ou WO 88/05774, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes) pode ter analgésico atividade e pode ser usado com ou ligados a compostos da divulgação.
[00296]Outros analgésicos úteis incluem agonistas 5-HT4, tais como tegaserod/Zelnorm e lirexapride. Tais agonistas, são descritos em: EP1321142 A1, WO 03/053432A1, EP 505322 A1, B1 EP 505322, EP 507672 A1, B1 EP 507672, Patente US No. 5510353 e Patente US No. 5273983, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00297]Bloqueadores dos canais de cálcio, tais como compostos ziconotida e associados descritos em, por exemplo, EP 625162B1, Patente US No. 5364842, Patente US No. 5587454, Patente US No. 5824645, Patente US No. 5859186, Patente US No. 5994305, Patente US No. 6087091, Patente US No. 6136786, WO 93/13128 A1, EP 1.336.409 A1, EP 835126 A1, B1 EP 835126, Patente US No. 5795864, Patente US No. 5891849, Patente US No. 6054429, WO 97/01351 A1, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, podem ser usados com ou ligados a compostos da divulgação.
[00298]Diversos antagonistas dos receptores NK-1, NK-2 e NK-3 (para uma pesquisa, ver Giardina et al. 2003 Drogas 6:758) pode ser pode ser usado com ou ligados a compostos da divulgação.
[00299]Antagonistas dos receptores NK1, tais como: aprepitant (Merck & Co Inc), vofopitant, ezlopitant (Pfizer, Inc.), R-673 (Hoffmann-La Roche Ltd), SR-14033 e compostos relacionados descritos, por exemplo, EP 873753 A1, EUA 20010006972 A1, EUA 20030109417 A1, WO 01/52844 A1, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, podem ser usados com ou ligados a compostos da divulgação.
[00300]Antagonistas de receptor NK-2, como nepadutant (Menarini Ricerche SpA), saredutant (Sanofi-Synthelabo), SR-144190 (Sanofi-Synthelabo) e UK-290.795 (Pfizer Inc) pode ser usado com ou ligados a compostos da divulgação.
[00301]Antagonistas de receptor NK3, como compostos osanetant (Sanofi-Synthelabo), talnetant e associados descritos em, por exemplo, WO 02/094187 A2, EP 876347 A1, WO 97/21680 A1, Patente US No. 6277862, WO 98/11090, WO 95/28418, WO 97/19927, e Boden et al. (J Med. Chem. 39:1664-75, 1996), todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, podem ser usados com ou ligados a compostos da divulgação.
[00302]Inibidores da recaptação norepinefrina-serotonina como milnaciprano e compostos relacionados descritos no WO 03/077897 A1, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, podem ser usados com ou ligados a compostos da divulgação.
[00303]Antagonistas dos receptores vanilóides, como compostos arvanil e associados descritos em WO 01/64212 A1, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, podem ser usados com ou ligados a compostos da divulgação.
[00304]Os compostos podem ser usados em terapia de combinação com um inibidor da fosfodiesterase (exemplos de tais inibidores podem ser encontrados na Patente U.S. No. 6333354, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes).
[00305]Os compostos podem ser usados sozinhos ou em terapia de combinação para tratar distúrbios associados com cloreto ou secreção de bicarbonato, que pode levar a fibrose, constipação, por exemplo, Cística.
[00306]Os compostos também podem ou, alternativamente, serem usados sozinhos ou em terapia de combinação para tratar os efeitos da constipação induzida por cálcio. A constipação é comumente encontrado na população geriátrica, particularmente os doentes com osteoporose que têm que tomar suplementos de cálcio. Suplementos de cálcio têm se mostrado benéficos em pacientes com osteoporose para restaurar a densidade óssea, mas a aceitação é fraca por causa dos efeitos constipação que estão associados.
[00307]Os compostos da presente invenção tem pode ser usado em combinação com um opióide. Uso de opióides é principalmente direcionada para o alívio da dor, com um notável efeito colateral distúrbio GI sendo, por exemplo, constipação. Estes agentes trabalham por ligação a receptores opióides, que são encontrados principalmente no sistema nervoso central e o trato gastrointestinal. Os receptores destes dois sistemas de órgãos mediar tanto os efeitos benéficos e os efeitos colaterais indesejáveis (por exemplo, diminuição da motilidade intestinal e constipação que se seguiu). Opióides adequados para uso em geral pertencem a uma das seguintes classes representativas: opiáceos naturais, alcalóides contidos na resina da papoula do ópio, incluindo morfina, codeína e thebaina; opiáceos semi-sintéticos, criados a partir do opióides naturais, tais como hidromorfona, hidrocodone, oxicodona, oximorfona, desomorfine, diacetilmorfina (Heroína), nicomorfine, dipropanoilmorfina benzilmorfina e etilmorfina; opióides totalmente sintéticos, como o fentanil, petidina, metadona, propoxifeno e tramadol; peptídeos opióides endógenos, produzidos naturalmente no organismo, como endorfinas, encefalinas, dinorfinas e endomorfinas.
[00308]O composto da divulgação pode ser usado sozinho ou em terapia de combinação para aliviar distúrbios GI encontrados com pacientes com insuficiência renal (estágio 3-5). A constipação é o segundo sintoma mais relatado em que categoria de pacientes (Murtagh et al, 2006;. Murtagh et al, 2007a;.. Murtagh et al, 2007b). Sem estar sustentado pela teoria, acredita-se que a insuficiência renal é acompanhada por uma estimulação da reabsorção de Na intestinal (Hatch e Freel, 2008). A inibição total ou parcial de transporte, por administração dos compostos da divulgação pode ter um benefício terapêutico para melhorar o trânsito GI e aliviar a dor abdominal. Nesse contexto, os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com angiotensina modulando agentes: Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)-(por exemplo, captoprila enalopril, lisinopril, ramipril) e angiotensina II terapia antagonista do receptor (também referida como bloqueadores de antagonistas AT1 ou de receptor da angiotensina, ou BRAs); diuréticos, tais como diuréticos de alça (por exemplo, furosemida, bumetanida), diuréticos tiazídicos (por exemplo, a hidroclorotiazida, clortalidona, clortiazide) e diuréticos poupadores de potássio: amilorida; beta-bloqueadores: bisoprolol, carvedilol, nebivolol e ampliado metoprolol de liberação; inotrópicos positivos: Digoxina, dobutamina; inibidores da fosfodiesterase, como a milrinona; vasodilatadores alternativa: combinação de dinitrato de isossorbida/hidralazina, antagonistas dos receptores da aldosterona: espironolactona, eplerenona; peptídeos natriuréticos: Nesiritide, uma forma recombinante de peptídeo cérebro-natriurético (PCN), peptídeo atrial-natriurético (PAN); antagonistas do receptor da vasopressina: Tolvaptano e conivaptan; fosfato de binder (Renagel, Renleva, Foslo, Fosrenol); inibidor do transporte de fosfato, como os descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.806.532, EUA 6.355.823, 6.787.528 EUA, WO 2001/005398, WO 2001/087294, 2001/082924 WO, WO 2002/028353, 2003/048134 WO, WO 2003/057225, EUA 7119120, EP 1465638, EUA Appl. 2007/021509, 2003/080630 WO, EUA 7109184, EUA Appl. 2006/0280719, EP 1485391, WO 2004/085448, 2004/085382 WO, EUA Appl. 2006/0217426, JP 2007/131532, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes, ou antagonista de fosfato de transporte (nicotinamida).
[00309]Os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com peptídeos ou análogos de peptídeo que ativam os receptores guanilato ciclase no intestino e resulta em elevação do segundo mensageiro intracelular, ou monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), com cloreto de aumento e secreção de bicarbonato em o lúmen intestinal e a secreção de fluidos concomitante. Exemplo de tais peptídeos são Linaclotide (MD-1100 Acetato), hormônios endógenos e guanilina uroguanilin e peptídeos entéricos bacterianos da família enterotoxina estável ao calor (peptídeos ST) e os descritos nos EUA 5.140.102, EUA 5.489.670, 5.969.097 EUA, WO 2006/001931A2, WO 2008/002971A2, WO 2008/106429A2, EUA 2008/0227685A1 e dos EUA 7.041.786, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00310]Os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com o agonistas do canal cloro tipo-2, como Amitiza (lubiprostona) e outros compostos relacionados descritos nos EUA 6.414.016, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00311]Os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com agonistas do receptor P2Y2, tais como descrito em EP 1196396B1 e Patente U.S. No. 6.624.150, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00312]Os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com agentes laxantes, como maior produtora de agentes, por exemplo, casca de psyllium (Metamucil), metilcelulose (Citrucel), policarbófilo, fibra alimentar, maçãs, laxantes/surfactante como docusato (Colace, Diocto); agentes hidratantes (Osmotics), como o fosfato dibásico de sódio, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio (leite de magnésia), sulfato de magnésio (que é o sal de Epsom), fosfato de sódio monobásico, bifosfato de sódio; agentes hiperosmótico: supositórios de glicerina, sorbitol, lactulose, e polietileno glicol (PEG). Os compostos da divulgação também pode ser usado em combinação com agentes que estimulam o peristaltismo do intestino, tais como comprimidos Bisacodyl (Dulcolax), Casanthranol Senna e Aloin, de Aloe Vera.
[00313]Em uma modalidade, os compostos da divulgação acelerar o trânsito gastrointestinal e, mais especificamente no cólon, sem afetar substancialmente o tempo de permanência no estômago, ou seja, sem efeito significativo sobre o tempo de esvaziamento gástrico. Ainda mais especificamente os compostos da invenção restauram o trânsito colônico sem os efeitos colaterais associados com o tempo de esvaziamento gástrico retardado, tais como náuseas. O trânsito GI e do cólon são medidos em pacientes em uso de métodos relatados, por exemplo: Burton DD, Camilleri M, Mullan BP, et al, J. Nucl.. Med, 1997;. 38:1807-1810; Cremonini F, Mullan BP, Camilleri M, et al, Aliment.. Pharmacol. Lá, 2002;. 16:1781-1790; Camilleri M, Zinsmeister AR, Gastroenterologia, 1992; 103:36-42; Bouras EP, Camilleri M, Burton DD, et al, Gastroenterologia, 2001;. 120:354-360; Coulie B, Szarka LA, Camilleri M, et al, Gastroenterologia, 2000;. 119:41-50; Prather CM, Camilleri M, Zinsmeister AR, et al, Gastroenterologia, 2000;. 118:463-468; e, Camilleri M, McKinzie S, J Fox, et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2004;. 2:895-904. C. Terapia de Composição Polimérica [00314]Os compostos inibidores de NHE aqui descritos podem ser administrados aos pacientes com necessidade disso, em combinação com um polímero de absorção de fluidos (“PAL”). O fluido de absorção intestinal polímeros úteis para a administração, em conformidade com modalidades da presente invenção pode ser administrado por via oral em combinação com os NHE-inibidores não-absorvíveis (por exemplo, um inibidor de NHE-3) para absorver o fluido intestinal resultante da ação do sódio inibidores de transporte. Tais polímeros aumentam de volume no fluido cólon e se ligam para dar uma consistência às fezes que é aceitável para os pacientes. Os polímeros de absorção de fluido aqui descritos podem ser selecionados a partir de polímeros com propriedades laxativas, também conhecido como agentes avolumadores (isto é, polímeros que retêm algumas das fluido intestinal nas fezes e transmitir um maior grau de hidratação nas fezes e facilitar o trânsito) . O polímero de absorção de fluidos também pode ser opcionalmente selecionado a partir de polímeros farmacêuticos com função anti-diarréia, ou seja, agentes que mantêm alguma consistência às fezes para evitar fezes aquosas e incontinência potencial.
[00315]A capacidade do polímero para manter uma certa consistência nas fezes com um alto conteúdo de fluido pode ser caracterizado por seu “poder de retenção de água”. Wenzl et al. (in Determinants of decreased fecal consistency in patients with diarrhea; Gastroenterology, v. 108, no. 6, p. 1729-1738 (1995)estudaram os determinantes que controlam a consistência das fezes de pacientes com diarréia e descobriu que eles estavam estreitamente correlacionada com o poder de retenção de água das fezes. O poder de retenção de água é determinado como o teor de água das fezes dado para alcançar um determinado nível de consistência (correspondente a consistência das “fezes formadas”), após a matéria fecal reconstituído ter sido centrifugada a um certo número g. Sem estar apoiado em qualquer teoria particular, verificou-se que o poder de retenção de água das fezes é aumentado pela ingestão de certos polímeros com um perfil determinado fluído absorvente. Mais especificamente, verificou-se que o poder de retenção de água, os referidos polímeros está correlacionado com a sua absorção de fluido sob carga (ASC); ainda mais especificamente a ASC dos referidos polímeros sendo maiores que 15 g de fluido isotônico/g de polímero em uma pressão estática de 5kPa, ainda mais preferivelmente sob uma pressão estática de 10kPa.
[00316]O PAL utilizado no método de tratamento da presente invenção de preferência tem uma ASC de pelo menos cerca de 10 g, cerca de 15 g, cerca 20 g, cerca 25 g ou mais de fluido isotônico/g de polímero sob uma pressão estática de cerca de 5 kPa e, de preferência cerca de 10 kPa, e pode ter uma capacidade de absorção de fluidos de cerca 20 g, cerca 25 g ou mais, aferida por meio do conhecimento geral na arte. Adicionalmente, ou alternativamente, o PAL pode dar uma consistência mínima para a matéria fecal, e em algumas modalidades, uma consistência classificado como “moles” na escala descrita no método de teste abaixo, quando fecal fração solúvel em água não sólida é de 10% para 20%, e a concentração de polímero é de 1% a 5% do peso das fezes. A determinação da não fecal solúvel em água fração sólida das fezes é descrito em Wenz et al. O polímero pode ser descarregada ou pode ter uma densidade de carga baixa (por exemplo, 1-2 meq/gr). Alternativamente ou adicionalmente, o polímero pode ser entregue diretamente ao cólon usando métodos conhecidos de entrega para evitar o prematuro inchaço no esôfago.
[00317]Em uma modalidade da presente invenção, o PAL é um polímero “superabsorvente” (ou seja, um hidrogel polieletrólico ligeiramente reticulado, parcialmente neutralizado, similar àqueles usados em fraldas de uso em crianças, produtos de higiene feminina, aditivos de agricultura, etc.) Polímeros superabsorventes podem ser feitos de um hidrogel reticulado de poliacrilato de ânimo leve. O inchaço do polímero é impulsionado, essencialmente, por dois efeitos: (i) a hidratação da cadeia estrutural do polímero e entropia de mistura e (ii) a pressão osmótica decorrente da contra-íons (por exemplo, os íons Na) dentro do gel. A relação de inchaço do gel no equilíbrio é controlada pela resistência elástica inerente à rede de polímero e pelo potencial química do fluido de banho, ou seja, o gel de-swell de maior concentração de sal porque o eletrólito de fundo irá reduzir a densidade de carga aparente em o polímero e irá reduzir a diferença de concentração de íons livres dentro e fora do gel que impulsiona a pressão osmótica. A relação de inchaço RI (g de fluido por g de polímero seco e sinonimamente a “capacidade de absorção de fluidos”) pode variar de 1.000 em água pura até 30 em uma solução NaCl 0,9% representativ do soro salino fisiológico (isto é, isotônico). A RI diminui geralmente com uma carga aplicada com o alcance da redução dependente da resistência do gel; isto é, da densidade de reticulação. A concentração de sal dentro do gel, quando comparado com a solução externa, pode ser menor, como resultado do efeito de Donnan, devido ao potencial elétrico interno.
[00318]O polímero de absorção de fluidos pode incluir poliacrilatos reticulados, que são absorventes de fluidos, tais como aqueles preparados a partir de monômeros α, β-etilenicamente insaturados monômeros, tais como ácidos monocarboxílicos, ácidos policarboxílicos, acrilamida e seus derivados. Estes polímeros podem ter unidades de repetição de ácido acrílico, ácido metacrílico, sais metálicos de ácido acrílico, acrilamida, e derivados de acrilamida (tais como ácido 2-acrilamido-2-metilpropanesulfônico), juntamente com várias combinações de tais unidades de repetição como copolímeros. Derivados incluem polímeros acrílicos hidrofílicos que incluem enxertos de polímeros, tais como álcool polivinílico. Exemplos de polímeros adequados e processos, incluindo processos de polimerização gel, para preparar tais polímeros são divulgados nas Patentes US Nos. 3997484; 3.926.891; 3.935.099; 4.090.013; 4.093.776; 4.340.706; 4.446.261; 4.683.274; 4.459.396; 4.708.997; 4.076.663; 4.190.562; 4.286.082; 4.857.610; 4.985.518; 5.145.906; 5.629.377 e 6.908.609 que são aqui incorporadas por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes (além disso, ver Buchholz, F. L. and Graham, A. T., "Modern Superabsorbent Polymer Technology," John Wiley & Sons (1998), que também aqui se incorpora como referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes). Uma classe de polímeros preferível para o tratamento em combinação com inibidores de NHE-se polieletrólitos.
[00319]O grau de reticulação pode variar muito, dependendo do material polímero específico, no entanto, na maioria das aplicações dos polímeros superabsorventes são sujeitas apenas levemente reticulado, isto é, o grau de reticulação é tal que o polímero ainda pode absorver mais de 10 vezes o seu peso em salino fisiológico (ou seja, 0,9%). Por exemplo, polímeros, tais incluem tipicamente menor do que cerca de 0,2% mol de agente de reticulação.
[00320]Em algumas modalidades, o PAL é utilizado para o tratamento são Carbophil cálcio (Número de Registro: 9003-97-8, também conhecido como Carbopol EX-83), e Carpopol 934P.
[00321]Em algumas modalidades, o polímero de absorção de fluidos é preparado por processos de emulsão de alta fase interna (“EAFI”). O processo EAFI leva à formação de placas de espuma polimérica com uma fração porosa muito grande de grandes vazios interconectados (cerca de 100 micra)(isto é, estruturas de células abertas). Esta técnica produz materiais de espuma flexível e dobrável com excepcional pressão de sucção e absorção de fluidos (ver Patente U.S. No. s 5650222; 5763499 e 6107356, que são incorporados aqui para todos os efeitos pertinentes e consistentes). O polímero é hidrofóbico e, portanto, a superfície deve ser modificada de modo a ser molhada pelo fluido aquoso. Isto é conseguido através de pós-tratamento do material de espuma por um surfactante, a fim de reduzir a tensão interfacial. Estes materiais são reivindicados serem menos complacentes a cargas, ou seja, menos propensos a desinchar sob pressão estática.
[00322]Em algumas modalidades, o fluido de absorção de gel são preparados por polimerização aquosa do radical livre acrilamida ou de um seu derivado, um agente de reticulação (por exemplo, metileno-bisacrilamida) e um sistema redox iniciador de radicais livres na água. O material é obtido como uma placa. Normalmente a relação inchaço de poliacrilamida reticulada com uma densidade de reticulação baixa (por exemplo, 2% -4% expresso como% em peso de metileno-bisacrilamida) é entre 25 e 40 (F. Horkay, Macromoléculas, 22, pp 2007-09 ( 1989)). As propriedades de inchamento desses polímeros têm sido amplamente estudadas e são essencialmente as mesmas daqueles de ácidos poliacrílico reticulados de alta concentração de sal. Nestas condições, a pressão osmótica é nula devido à presença de contra-íons e o inchaço é controlado pela energia livre da mistura e pela energia da rede elástica. Dito de outra forma, um gel de poliacrilamida reticulada da mesma densidade de reticulação que um ácido poliacrílico neutralizado irá apresentar a mesma relação de aumento de volume (inchaço) (ou seja, propriedades de absorção de fluidos) e acredita-se o mesmo grau de redução do volume (desinchaço) sob pressão, como o do polieletrólito reticulado de alto teor de sal ( por exemplo, 1 M). As propriedades (por exemplo, inchaço) dos hidrogéis neutros não será sensível ao ambiente salino contanto que o polímero permaneça em boas condições de solvência. Sem estar sustentado por qualquer teoria particular, acredita-se que o fluido contido no gel tem a mesma composição que o fluido que envolve (ou seja, não há particionamento salino devido ao efeito Donnan).
[00323]Outra subclasse de polímero de absorção de fluidos que pode ser utilizada é a dos materiais hidrogéis que incluem polímeros de N-alquil acrilamida (por exemplo, N-isopropilacrilamida (NIPAM)). O correspondente hidrogel polyNIPAM aquoso apresenta uma temperatura de transição de cerca 35 ° C. Acima desta temperatura o hidrogel pode entrar em colapso. O mecanismo é geralmente reversível e o gel re-incha até a sua proporção original de inchaço quando a temperatura volta na temperatura ambiente. Isto permite a produção de nanopartículas por polimerização em emulsão (R. Pelton, Avanços em colóides e Ciência Interface, 85, pp 1-33, (2000)). As características inchaço das nanopartículas poli-NIPAM abaixo da temperatura de transição têm sido relatadas e são semelhantes àquelas relatadas para gel volumoso de polyNIPAM e equivalentes àquelas encontradas para a poliacrilamida (ou seja, 30-50 g/g)-(W. McPhee, Journal of Colloid and Interface Science, 156, pp. 24-30 (1993); e, K. Oh, Journal of Applied Polymer Science, 69, pp. 109-114 (1997)).
[00324]Em algumas modalidades, o PAL utilizado para o tratamento em combinação com um inibidor de NHE é um gel superporoso que pode retardar o esvaziamento do estômago para o tratamento da obesidade (J. Chen, Jornal de liberação controlada, 65, pp 73-82 (2000), ou de entregar proteínas. Polímeros Super Absorventes (PSAs) de base poliacrilato com uma estrutura macroporosa também podem ser usados. PSAs macroporosos e géis superporosos diferem pelo fato de que a estrutura porosa permanece quase intacta no estado seco para os géis superporosos, mas desaparece quando da secagem para os PSAs macroporosos. O método de preparação é diferente embora ambos os métodos utilizam um agente de formação de espuma (por exemplo, sal carbonato que gera bolhas de CO2 durante a polimerização). Típicas reações de inchaço, SR, de materiais superporosos estão em torno de 10. Os géis superporosos mantêm um grande volume interno de poros no estado seco.
[00325]Hidrogéis macroporosos também podem ser formados usando um método pelo qual a separação da fase polimérica é induzida por um não-solvente. O polímero pode ser poli-NIPAM e o não-solvente utilizado pode ser glicose (ver, por exemplo, Z. Zhang, J. Org. Chem., 69, 23 (2004)) ou NaCl (ver, por exemplo, Cheng et al., Journal of Biomedical Materials Research - Parte A, Vol 67, Edição 1, 1 de outubro 2003, páginas 96-103). A separação de fases induzida pela presença de NaCI leva a um aumento na relação de inchaço. Estes materiais são preferidos se a relação inchaço do material, SR, é mantida em solução salina isotônica e se os géis não colapsam sob carga. A temperatura de “serviço” deve ser deslocada para além da temperatura corporal, por exemplo, diluindo o NIPAM no polímero com monômero desprovido do fenômeno da temperatura de transição.
[00326]Em algumas modalidades, o polímero de absorção de fluidos pode ser selecionado a partir de certos polímeros que ocorrem naturalmente como os que contêm frações de carboidratos. Em uma modalidade preferida, contendo carboidratos, tais hidrogéis são não-digeríveis, possuem uma baixa fração de material solúvel e uma alta fração de materiais formadores de gel. Em algumas modalidades, o polímero de absorção de fluidos é selecionado a partir xantana, guar, Wellan, hemicelulose, alquil-celulose, hidro-alquil-celulose, carboxi-alquil-celulose, carragena, dextran, ácido hialurônico e agarose. Em uma modalidade preferida, o gel de polímero formando é psyllium. Psyllium (ou “ispaghula”) é o nome comum usado para vários membros do gênero vegetal Plantago cujas sementes são utilizadas comercialmente para a produção de mucilagem. Mais preferivelmente, o polímero de absorção de fluidos está na fração de psyllium formadora de gel; isto é, um copolímero sacarídeo neutro de arabinose (25%) e xilose (75%), como caracterizado no (J. Marlett, Proceedings of the Nutrition Society, 62, pp. 2-7-209 (2003); and, M. Fischer, Carbohydrate Research, 339, 2009-2012 (2004)), and further described in U.S. Pat. Nos. 6,287,609; 7,026,303; 5,126,150; 5,445,831; 7,014,862; 4,766,004; 4,999,200,, sendo cada uma delas aqui incorporadas para todos os efeitos pertinentes e consistentes, e over-the-counter psillium contendo agentes, como os comercializados sob o nome Metamucil (The Procter e da empresa Gamble). De preferência a uma forma de dosagem contendo psyllium é adequada para a mastigação, onde a ação da mastigação desintegra o comprimido em pequenas, partículas discretas antes de engolir, mas que sofre de gelificação mínima na boca, e tem um paladar aceitável como percebido pelo paciente.
[00327]A forma de dosagem contendo psyllium inclui a apropriada unidade física discreta como uma dose unitária para seres humanos e outros mamíferos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de material ativo (por exemplo, o polissacarídeo formador de gel), calculado para produzir o efeito terapêutico desejado. Formas farmacêuticas sólidas orais que são adequadas para as presentes composições incluem comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas, comprimidos mastigáveis, troches, cápsulas, granulados, bolacha e similares.
[00328]Em algumas modalidades, o PAL é uma partícula polissacarídeo onde o componente polissacarídeo inclui xilose e arabinose. A relação da xilose relativamente à arabinose pode ser, no mínimo, de cerca 3:1 em peso, tal como descrito nas Patentes US Nos. 6287609; 7026303 e 7014862, sendo cada uma delas aqui incorporadas para todos os efeitos pertinentes e consistentes.
[00329]Os polímeros de absorção de fluido aqui descritos podem ser usados em combinação com os compostos inibidores de NHE ou uma composição farmacêutica contendo o composto. O inibidor de NHE e o PAL também podem ser administrados com outros agentes, incluindo aqueles descritos sob o título de “Terapias de Combinação”, sem se afastar do âmbito da presente invenção. Como descrito acima, o inibidor de NHE pode ser administrado sozinho, sem uso de um polímero de absorção de fluidos para resolver os sintomas sem obter significativa diarréia ou secreção de fluidos fecal que exigiria a co-administração de um polímero de absorção de fluido.
[00330]Os polímeros de absorção de fluido aqui descritos podem ser selecionados de modo a não induzir a qualquer substancial interação com os compostos inibidores de NHE ou uma composição farmacêutica contendo o composto. Como usado aqui, “nenhuma interação substancial” geralmente significa que a co-administração do polímero PAL não altera substancialmente (isto é, nem diminuir substancialmente, nem aumentar substancialmente a) a propriedade farmacológica dos compostos inibidores de NHE administrada isoladamente. Por exemplo, FAPs contendo funcionalidades carregadas negativamente, tais como carboxilatos, sulfonatos, e similares, podem potencialmente interagir com os inibidores de NHE ionicamente carregados positivamente, e impedir que o inibidor de atinja o seu alvo farmacológico. Além disso, pode ser possível que a forma e o arranjo da funcionalidade em um PAL possa atuar como um elemento de reconhecimento molecular e inibidore do sequestrante de NHE por meio de interações do tipo “hospedeiro-hóspede” por meio da identificação de específicas ligações hidrogênio e/ou regiões hidrofóbicas de um dado inibidor. Assim, em várias modalidades da presente invenção, o polímero PAL pode ser selecionado, para a co-administração ou uso com um composto da presente invenção, para assegurar que (i) não reaja ou se ligue ionicamente com o composto da presente invenção (mediante, por exemplo, uma fração presentes nele possuindo uma carga oposta àquela de uma fração no composto propriamente), e/ou (ii) não possua uma carga e/ou conformação estrutural (ou configuração ou arranjo) que permita a ele estabelecer uma irtç do tipo “hospedeiro-hóspede” com o composto da presente invenção (mediante, por exemplo, uma fração nele presente que possa atuar como um elemento de reconhecimento molecular e seqüestrar o inibidor NHE ou fração inibidora do composto). D. Dosagem [00331]É para ser notado que, como usado aqui, uma “quantidade eficaz” (ou “quantidade farmaceuticamente eficaz”) de um composto divulgado aqui, é uma quantidade que resulta em um resultado clínico benéfico da patologia a ser tratada com o composto em comparação com a ausência de tratamento. A quantidade do composto ou compostos administrado dependerá do grau, da gravidade e do tipo da doença ou condição, da quantidade de terapia desejado, e das características de liberação da formulação farmacêutica. Dependerá também com respeito à saúde do indivíduo, tamanho, peso, idade, sexo e tolerância aos fármacos. Normalmente, o composto é administrado por um período de tempo suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado.
[00332]Em modalidades onde ambos um composto inibidor de NHE e um polímero de absorção de fluidos são utilizados no protocolo de tratamento, o inibidor de NHE e PAL podem ser administrados em conjunto ou em um “regime dual” em que os dois agentes terapêuticos são dosados e administrados separadamente. Quando o inibidor de NHE e o polímero de absorção de fluidos são dosados separadamente, a dose típica administrada típico ao indivíduo com necessidade do inibidor de NHE é tipicamente de cerca de 5 mg por dia e cerca de 5000 mg por dia e, em outras modalidades, a partir de cerca de 50 mg por dia e cerca de 1000 mg por dia. Dosagens como pode induzir a excreção fecal de sódio (e seus ânions acompanhantes), de cerca de 10 mmol até cerca 250 mmol por dia, de cerca 20 mmol a cerca de 70 mmol por dia ou até mesmo de cerca 30 mmol a cerca de 60 mmol por dia.
[00333]A dose típica do polímero de absorção de fluidos é uma função da extensão da secreção fecal induzida pelo inibidor de NHE não absorvível. Normalmente a dose é ajustada de acordo com a freqüência de evacuações e consistência das fezes. Mais especificamente a dose é ajustada de modo a evitar fezes líquidas e manter a consistência das fezes como “moles” ou semi-formadas, ou formadas. Para obter a desejada consistência das fezes e proporcionar alívio abdominal aos pacientes, faixas típicas de dosagem do polímero de absorção de fluidos a ser administrado em combinação com o inibidor de NHE, são de cerca 2 g a cerca de 50 g por dia, de cerca de 5 g a cerca 25 g por dia ou mesmo a partir de cerca de 10 g a cerca 20 g por dia. Quando o inibidor de NHE e o o PAL são administrados como um regime de dosagem única, a captação diária pode ser de cerca 2 g para 50 g por dia, de cerca de 5 g a cerca 25 g por dia, ou cerca de 10 g a cerca 20 g por dia, com uma proporção de peso de inibidor de NHE relativamente ao polímero de absorção de fluidos sendo de cerca de 1:1000 a 1:10 ou até mesmo de cerca de 1:500 para 1:05 ou cerca de 1:100 a 1:05.
[00334]Uma dose típica do substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente, o Composto inibidor de NHE quando utilizado sozinho, sem um PAL pode ser entre cerca de 0,2 mg por dia e cerca 2 g por dia, ou entre cerca de 1 mg e cerca de 1 g por dia, ou entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg, ou entre cerca de 10 mg e cerca 250 mg por dia, que é administrado a um indivíduo em necessidade de tratamento.
[00335]A frequência de administração de terapêuticas aqui descritas podem variar de uma vez-ao-dia (QD) para duas vezes ao dia (BID) ou três vezes por dia (TID), etc, a freqüência exata de administração varia, por exemplo, com a condição do paciente, a dosagem, etc. Por exemplo, no caso de um regime duplo, o inibidor de NHE pode ser tomado uma vez por dia, enquanto o polímero de absorção de fluidos podem ser tomadas em cada refeição (TID) . E. Modos de Administração [00336]O substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível sistemicamente, o Composto inibidor de NHE da presente invenção com ou sem os polímeros de absorção de fluido aqui descritos podem ser administrados por qualquer via adequada. O composto é de preferência administrado por via oral (por exemplo, na dieta) em cápsulas, suspensões, comprimidos, pílulas, drágeas, fluidos, géis, xaropes, suspensões, etc. Métodos para encapsular composições (como em uma camada de gelatina dura ou ciclodextran) são conhecidas na arte (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). Os compostos podem ser administrados ao indivíduo em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável, como parte de uma composição farmacêutica. A formulação da composição farmacêutica irá variar de acordo com a via de administração selecionado. Adequados veículos farmaceuticamente aceitáveis podem conter ingredientes inertes que não interagem com o composto. Os veículos são são biocompatíveis, ou seja, não-tóxicos, não-inflamatórios, não-imunogênicos e desprovidos de outras reações indesejáveis no local de administração. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, as soluções de salino, os comercialmente disponíveis gel inerte, ou fluidos suplementado com albumina, metil celulose, ou uma matriz de colágeno. Técnicas padrões de formulação farmacêuticas podem ser empregadas, como as descritas no Pharmaceutical Sciences Remington, Publishing Company Mack, Easton, Pa.
[00337]Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas através da combinação de um composto da presente invenção com um excipiente sólido, opcionalmente, uma mistura resultante de moagem e processamento da mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se necessário, para obter comprimidos ou núcleos drágea. Excipientes adequados são, em particular, enchimentos tais como açúcares, incluindo a sacarose lactose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose, como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, fécula de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, sódio carboximetilcelulose, e/e polivinilpirrolidona (PVP). Se desejar, agentes desintegração podem ser adicionados, tais como pirrolidona polivinila reticulada, ágar, ácido algínico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio.
[00338]Os núcleos das drágeas são providos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e adequado solventes orgânicos ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados os comprimidos ou revestimentos drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses composto ativo.
[00339]Preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas por via oral incluem cápsulas do tipo “push-fit” feitas de um material adequado, tais como gelatina, bem como cápsulas seladas macias feitas de um material adequado, por exemplo, gelatina, e um plastificante, tal como o glicerol ou sorbitol. As cápsulas do tipo “push-fit” podem conter os ingredientes ativos em mistura com cargas tais como a lactose, aglutinantes tais cmo amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem estar dissolvidos ou suspensos em fluidos apropriados, tais como um óleos graxos, parafina líquida, ou polietilenoglicóis fluido. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem ser em doses adequadas para administração.
[00340]Será entendido que, certos compostos da divulgação podem ser obtidos como diferentes estereoisômeros (por exemplo, diastereoisômeros e enantiômeros) ou como isótopos e que a divulgação inclui todas as formas isoméricas, misturas racêmicas e isótopos dos compostos revelados e um método de tratar uma assunto com dois isômeros puros e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, bem como isótopos. Estereoisômeros podem ser separados e isolados usando qualquer método adequado, como cromatografia. F. Liberação Retardada [00341]Proteínas NHE mostram considerável diversidade considerável em seus padrões de expressão tecidual, localização da membrana e papéis funcionais. (Ver, por exemplo, The sodium-hydrogen exchanger - From molecule To Its Role In Disease, Karmazyn, M., Avkiran, M., and Fliegel, L., eds., Kluwer Academics (2003).) [00342]Nos mamíferos, nove distintos genes NHE (NHE-1 a -9) são descritos. Desses nove, cinco (NHE-1 a -5) são principalmente ativos na membrana plasmática, enquanto NHE-6, -7 e -9 residem predominantemente dentro compartimentos intracelulares.
[00343]O NHE-1 é expresso de forma onipresente sendo responsavel principalmente pela restauração do pH intracelular em estado de equilíbrio estacionário após a acidificação citosólica e para a manutenção do volume celular. Descobertas recentes mostram que NHE-1 é crucial para a função de órgãos e de sobrevivência (por exemplo, camundongos sem NHE-1 apresentam anormalidades locomotor, como convulsões epilépticas, e considerável mortalidade antes do desmame).
[00344]Em contraste com NHE-1 expressa no lado basolateral dos néfrons e nas células epiteliais intestinais, os NHE-2 até -4 são predominantemente expressos no lado apical do epitélio dos rins e do trato gastrointestinal. Diversas linhas de evidência mostram que o NHE-3 é o principal contribuinte da reabsorção de grandes quantidades de Na+ e de fluidos pelo túbulo proximal. A associada secreção de H+ por NHE-3 ao interior do lúmen dos túbulos renais é também essencial para cerca 2/3 da reabsorção renal de HCO3- . A completa interrupção da função NHE-3 em ratos causa uma aguda redução na reabsorção de HCO3-, Na+ e de kqs nos rins, que está consistentemente associada com a hipovolemia e acidose.
[00345]Em uma modalidade, os novos compostos da invenção têm a intenção de atingir o antiporters NHE apicais (por exemplo, NHE-3, NHE-2 e NHE-8), sem substanciais permeabilidades em toda a camada de células epiteliais do intestino, e/ou sem atividade substancial no sentido aos NHEs que não residam predominantemente no trato GI. Esta invenção fornece um método para inibir seletivamente antiporters NHE no trato GI e fornece o desejado efeito da inibição da absorção de sal e de fluidos para corrigir a anormal homeostase de fluidos que leva aos estados de constipação. Por causa de sua ausência de exposição sistêmica, os referidos compostos não interferem com os outros importantes papéis fisiológicos do NHEs destacados acima. Por exemplo, os compostos da invenção são pretendidos tratar a constipação em pacientes com necessidade disso, sem suscitar indesejados efeitos sistêmicos, como por exemplo o descarte de sal ou a perda de bicarbonato que leva a hiponatriemia e a acidose entre outros distúrbios.
[00346]Em outra modalidade, os compostos da invenção são entregues ao intestino delgado, com pouca ou nenhuma interação com o GI superior, tal como o compartimento gástrico e o duodeno. O requerente descobriu que uma libertação antecipada dos compostos no estômago ou do duodeno podem ter um efeito desfavorável sobre a secreção gástrica ou secreção de bicarbonato (também conhecido como “dump de bicarbonato”). Nesta modalidade os compostos são concebidos de modo a serem lançados em uma forma ativa após o duodeno. Isso pode ser feito por qualquer uma abordagem prodroga ou por específicos sistemas de entrega dos fármacos.
[00347]Como usado aqui, “prodroga” deve ser entendida se referir a uma forma modificada do aqui compostos detalhada que está inativa (ou significativamente menos ativos) no GI superior, mas uma vez administrada é metabolizada in vivo em um metabólito ativo após a obtenção do passado, por exemplo, o duodeno. Assim, em uma abordagem prodroga, a atividade do inibidor de NHE pode ser mascarada com um grupo protetor transiente que é liberado pós a passagem do composto através do compartimento gástrico desejado. Por exemplo, acilação ou alquilação da essencial funcionalidade guanidinila do inibidor NHE pode torna-lo substancialmente inativo bioquimicamente, no entanto, a clivagem destes grupos funcionais pelas intestinais amidases, esterases, fosfatases, e similares, bem como pelas enzimas presentes na flora do cólon, pode liberar o composto ativo precursor. Prodrogas podem ser projetadas para explorar a expressão relativa e localização de tais enzimas metabólicas fase I mediante a criteriosa otimização da estrutura da prodroga quanto ao reconhecimento pelas enzimas específicas. Como exemplo, o agente antiinflamatório sulfasalazina é convertido a 5-aminossalicilato no cólon pela redução da ligação diazo pelas bactérias intestinais.
[00348]Em uma abordagem de entrega do fármaco os e entrega de drogas dos compostos inibidores de NHE da invenção são formulados em certas composições farmacêuticas para administração oral que liberam o ativo nas áreas-alvo do, ou seja, GI, jejuno, íleo ou cólon, ou de preferência no íleo e cólon distais, ou ainda mais preferivelmente no cólon.
[00349]Métodos conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica são aplicáveis. (ver, por exemplo, (See, e.g., Kumar, P. and Mishra, B., Colon Targeted Drug Delivery Systems - An Overview, Curr. Drug Deliv., 2008, 5 (3), 186198; Jain, S. K. and Jain, A., Target-specific Drug Release to the Colon., Expert Opin. Drug Deliv., 2008, 5 (5), 483-498; Yang, L., Biorelevant Dissolution Testing of Colon-Specific Delivery Systems Activated by Colonic Microflora, J. Control Release, 2008, 125 (2), 77-86; Siepmann, F.; Siepmann, J.; Walther, M.; MacRae, R. J.; and Bodmeier, R., Polymer Blends for Controlled Release Coatings, J. Control Release 2008, 125 (1), 1-15; Patel, M.; Shah, T.; and Amin, A., Therapeutic Opportunities in Colon-Specific Drug-Delivery Systems, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 2007, 24 (2), 147-202; Jain, A.; Gupta, Y.; Jain, S. K., Perspectives of Biodegradable Natural Polysaccharides for Sítio-specific Drug Delivery to the Colon., J. Pharm. Sci., 2007, 10 (1), 86-128; Van den, M. G., Colon Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv., 2006, 3 (1), 111-125; Basit, A. W., Advances in Colonic Drug Delivery, Drugs 2005, 65 (14), 1991-2007; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Polysaccharides for Colon-Targeted Drug Delivery, Drug Deliv. 2004, 11 (2), 129-148; Shareef, M. A.; Khar, R. K.; Ahuja, A.; Ahmad, F. J.; and Raghava, S., Colonic Drug Delivery: An Updated Review, AAPS Pharm. Sci. 2003, 5 (2), E17; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Pharmaceutical Approaches to Colon Targeted Drug Delivery Systems, J. Pharm. Sci. 2003, 6 (1), 33-66; and, Sinha, V. R.; Kumria, R., Colonic Drug Delivery: Prodrug Approach, Pharm. Fies. 2001, 18 (5), 557-564. Normalmente, o ingrediente farmaceuticamente ativo (IFA) está contido em um comprimido/cápsula projetado para liberar o referido IFA em função do ambiente (por exemplo, pH, atividade enzimática, temperatura, etc), ou como uma função do tempo. Um exemplo desta abordagem é Eudracol ™ (Pharma Business Lina Polímeros de Unidade da Degussa Business Especialidade Acrílicos), onde o núcleo do comprimido contendo o IFA é em camadas com diferentes revestimentos poliméricos com especificos perfis de dissolução. A primeira camada garante que o comprimido passe pelo estômago intacto para que possa continuar através do intestino delgado. A mudança de um ambiente ácido no estômago para um meio alcalino no intestino delgado inicia a soltura da camada protetora exterior. À medida que ele transita ao longo da extensão do cólon, a próxima cmada é tornada permeável pela alcalinidade e pelo fluido intestinal. Isto permite a penetração de fluidos para a camada interior e libera o ingrediente ativo, que se difunde a partir do núcleo para o exterior, onde pode ser absorvido pela parede intestinal. Outros métodos são contemplados sem se afastar do âmbito da presente invenção.
[00350]Em outro exemplo, as composições farmacêuticas da invenção podem ser usadas com veículos de fármacos, incluindo pectina e galactomanano, polissacarídeos que são degradáveis por enzimas bacterianas do cólon. (Ver, por exemplo, a Patente U.S. No. 6413494, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes). Embora a pectina ou galactomanano, se usados sozinhos como um veículo para os fármacos, sejam facilmente dissolvidos em fluido gástrico simulado e fluido intestinal simulado, uma mistura desses dois polissacarídeos preparados a um pH de cerca de 7 ou acima produz um gel forte e elástico, e insolúvel, o qual não se dissolve ou desintegra nos fluidos gástrico e intestinal simulados, protegendo desse modo os fármacos que são revestidos com a mistura de serem liberados no trato gastrointestinal superior. Quando a mistura de pectina e galactomanano chega no cólon, ela é rapidamente degradada pela ação sinérgica das enzimas bacterianas do cólon. Em outro aspecto, as composições da invenção podem ser usadas com a matriz farmacêutica de um complexo de gelatina e um polissacarídeo aniônico (por exemplo, pectinato, pectato, alginato, sulfato de condroitina, ácido poligalacturônico, goma tragacanto, goma arábica, e uma mistura desses), que é degradável pelas enzimas do cólon (Patente U.S. No. 6319518).
[00351]Em ainda outras modalidades, o polímero de absorção de fluidos que são administrados de acordo com métodos de tratamento da presente invenção são formulados para fornecer propriedades aceitáveis/agradáveis organolépticas, como bom gosto, paladar e/ou para evitar o prematuro aumento de volume/formação de gel na boca e no esofago e provocar asfixia ou obstrução. A formulação pode ser concebido de tal forma, de modo a garantir a hidratação completa e inchaço da PAL no trato GI e evitar a formação de grumos. As doses por via oral para o PAL pode assumir várias formas, incluindo, por exemplo, em pó, granulados, comprimidos, cookie wafer, e similares, e são mais preferivelmente entregues ao intestino delgado, com pouca ou nenhuma interação com o GI superior, tal como com o compartimento gástrico e o duodeno.
[00352]As abordagens acima descritas ou métodos são apenas alguns dos muitos métodos relatados para seletivamente fornecer um ativo na parte inferior do intestino e, portanto, não deve ser visto para restringir ou limitar o alcance da divulgação.
[00353]Os exemplos não limitantes são fornecidos para ilustrar ainda mais a presente invenção.
EXEMPLOS Síntese de Compostos Representativos Exemplo 1 Ácido 2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-etilfosfônico [00354]Intermediário 1.1: 2-bromo-1-(3-bromofenil)-etanona: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com três gargalos, foi colocada uma solução de 1-(3-bromofenil)-etanona (40 g, 202,02 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (200 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de Br2 (32 g, 200,00 mmol) em ácido acético (50 mL) gota a gota, com agitação a 60 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h a 60 °C em banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado a partir de éter de petróleo:acetato de etila na proporção de 8:1. Isto resultou em 24 g (43%), 2-bromo-1-(3-bromofenil)-etanona como um sólido amarelo.
[00355]Intermediário 1.2: 1 -(3-bromofenil)-2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)- amino)-etanona: Em um balão de fundo redondo de 1000 mL com três gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução 2-bromo-1-(3-bromofenil)-etanona (55 g, 199,28 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (300 mL), chá (40 g, 396,04 mmol, 1,99 equiv), e ( 2,4-diclorofenil)-N-metilmetanamina (38 g, 201,06 mmol, 1,01 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 ° C em banho de óleo. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
[00356]Intermediário 1.3: 1 -(3-bromofenil)-2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)- amino)-etanol: Em um balão de fundo redondo de 1000 mL com três gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-(3-bromofenil)-etanona (77 g, 198,97 mmol, 1,00 equiv, rendimento teórico) em metanol (300 mL). Isto foi seguido pela adição de NaBH4 (15 g, 394,74 mmol, 1,98 equiv) em várias bateladas a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0 ° C em um banho de água/gelo. A reação foi, então, extinta pela adição de 100 mL de acetona. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100). Isto resultou em 50 g (65%), 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-etanol (3-bromofenil)-etanol como um óleo amarelo.
[00357]Intermediário 1.4: 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-(3-bromofenil)-etanol (25 g, 64,27 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (100 mL). Isto foi seguido pela adição de ácido sulfúrico (100 mL) gota a gota, com agitação a 0-5 °C. A solução resultante foi agitada por 4 h na temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água de gelo. O valor do pH da solução foi ajustado para 8 com hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraída com 3x300 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado a partir de éter de petróleo:acetato de etila na proporção de 8:1. Isto resultou em 15 g (63%) de 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina como um sólido branco.
[00358]Intermediário 1.5:4-(3-(benziltio)-fenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de carbonato de potássio (930 mg, 0,50 equiv) em xileno (50 mL). Isto foi seguido pela adição de fenilmetanotiol (2,5 g, 1,50 equiv) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. Em outro de 100 mL 3-pescoço balão de fundo redondo purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (5,0 g, 1 equiv) em xileno (50 mL), Pd2(dba)3 (300 mg), Xantfos (300 mg). A solução resultante foi agitada por 30 min a 25 °C e adicionado à solução de reação acima. A mistura foi agitada durante a noite a 140 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100 ~ 1:50). Isto resultou em 2,5 g (45%) de 4-(3-(benziltio)-fenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina como um óleo amarelo.
[00359]Intermediário 1.6: Cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonilaa: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 4-(3-(benziltio)-fenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (8 g, 13,53 mmol, 1,00 equiv, 70%) em ácido acético/água (80/8 mL). Cl2 (g) foi introduzido e a solução resultante foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 5,0 g (90%) de cloridrato 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila, como um sólido amarelado.
[00360]Intermediário 1.7: 2-(2-bromoetil)-isoindolin-1,3-diona: Em um balão de fundo redondo de 500 mL, foi colocada uma solução de 1,2-dibromoetano (30 g, 159,57 mmol, 2,95 equiv) em N,N-dimetilformamida (200 mL). Isto foi seguido pela adição de ftalimida de potássio (10 g, 54,05 mmol, 1,00 equiv) em várias bateladas. A solução resultante foi agitada por 24 h, a 60 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de 500 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x200 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10). Isto resultou em 8 g (57%), 2-(2-bromoetil)-isoindolin-1,3-diona como um sólido branco.
[00361]Intermediário 1.8: 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 2-(2-bromoetil)-isoindolin-1,3-diona (8 g, 31,50 mmol, 1,00 equiv) e fosfito de trietila (6,2 g, 37,35 mmol, 1,19 equiv). A solução resultante foi agitada por 18 h a 130 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado a partir de éter: n-hexano (1:2). Isto resultou em 5 g (48%) 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etilfosfonato de dietila como um sólido branco.
[00362]Intermediário 1.9: 2-aminoetilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etilfosfonato de dietila (5 g, 16,08 mmol, 1,00 equiv) em etanol (200 mL) e hidrato de hidrazina (8 g, 160,00 mmol, 9,95 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 h na temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com diclorometano/metanol (9:1). Isto resultou em 1,5 g (51%) 2-aminoetilfosfonato de dietila como um óleo incolor.
[00363]Intermediário 1.10: 2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução 2-aminoetilfosfonato de dietila (100 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL) com TEA (220 mg, 2,18 mmol, 3,94 equiv). Isto foi seguido pela adição de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (300 mg, 0,60 mmol, 1,08 equiv, 78%) em várias bateladas. A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano: metanol (50:1). Isto resultou em 0,07 g (24%) do composto título como um óleo incolor.
[00364]Composto 1: ácido 2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etilfosfônico: A uma solução do intermediário 1.10 (70 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL) foi adicionado bromotrimetilsilano (200 mg, 1,32 mmol, 10,04 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 40 ° C em banho de óleo. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Ao acima foi adicionado metanol. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto foi seguido pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (11 mg, 0,28 mmol, 2,10 equiv) em metanol (2 mL). A solução resultante foi agitada por um adicional de 1 h na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O sólido foi seco em estufa sob pressão reduzida. Isto resultou em 52,3 mg (73%) do composto título como um sal de sódio. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,17 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,68 ( m, 2H). MS (ES, m/z): 479 [M + H]+.
Exemplo 2 ácido 4-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-fenilfosfônico [00365]Intermediário 2.1: nitrofenilfosfonato de 4-dietila: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de fosfonato de dietila (3,02 g, 21,88 mmol, 1,10 equiv) em tolueno (10 mL), Pd (PPh3) 4 (1,15 g, 1,00 mmol, 0,05 equiv), TEA (2,21 g, 21,88 mmol, 1,10 equiv), 1-bromo-4-nitrobenzeno (4 g, 19,90 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 15 h a 90 °C. Os sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:2). Isto resultou em 3,53 g (68%) de 4-nitrofenilfosfonato de dietila como um fluido amarelo.
[00366]Intermediário 2.2: 4-aminofenilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 4-nitrofenilfosfonato de dietila (1,07 g, 4,13 mmol, 1,00 equiv), TEA (3 mL), carvão-paládio (0,025 g) . Isto foi seguido pela adição de ácido fórmico (2 mL) gota a gota, com agitação na temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a refluxo por 3 hr. A reação foi, então, extinta pela adição de 5 mL de água e os sólidos foram filtrados. O filtrado resultante foi extraído com 5x10 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Isto resultou em 800 mg (85%) de 4-aminofenilfosfonato de dietila como um sólido branco.
[00367]Composto 2: Ácido 4-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil-sulfonamido)-fenilfosfônico: Composto 2 foi preparado de uma maneira análoga àquela Composto de 1 usando 4-aminofenilfosfonato de dietila (Intermediário 2.2) como a amina. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,86 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,09 (s, 3H). MS (ES, m/z): 527 [M + H]+.
Exemplo 3 ácido 4-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-benzilfosfônico [00368]Intermediário 3.1: 4-nitrobenzilfosfonato de dietila: em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 1-(bromometil)-4-nitrobenzeno (15 g, 69,77 mmol, 1,00 equiv), fosfito de trietila (70 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h a 110 °C em banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (01:10-01:01). Isto resultou em 17 g (89%) do composto título como um óleo amarelo.
[00369]Intermediário 3.2: 4-aminobenzilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 4- nitrobenzilfosfonato de dietila (5 g, 18,32 mmol, 1,00 equiv) em etanol (50 mL) e uma solução de NH4Cl (2,9 g, 54,72 mmol, 2,99 equiv) em água (50 mL) foi adicionado. Isto foi seguido pela adição de Fe (4,1 g, 73,21 mmol, 4,00 equiv), enquanto a temperatura foi mantida em refluxo. A solução resultante foi aquecida a refluxo por 1 hora. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 2,5 g (56%) do composto título como um sólido amarelo.
[00370]Composto 3: Ácido 4-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-benzilfosfônico: Composto 3 foi preparado de forma análoga à do composto 1 usando 4-aminobenzilfosfonato de dietila (Intermediário 3.2) como a amina. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 ~ 7,66 (m, 1H), 7,52 ~ 7,54 (m, 2H), 7,21 ~ 7,20 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,51 ~ 4,59 (m, 3H), 3,33 (s, 1H), 3,03 ~ 2,89 (m, 6H) . MS (ES, m/z): 541 [M + H]+.
Exemplo 4 ácido 3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-propilfosfônico [00371]Intermediário 4.1: 3-aminopropilfosfonato 3-dietila: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1, substituindo por dibromopropano o dibromoetano foi produzido o composto título.
[00372]Composto 4: Ácido 3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-propilfosfônico: Composto 4 foi preparado de forma análoga à do composto 1 usando 3-aminopropilfosfonato 3-dietila (Intermediário 4.1) como a amina. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 ~ 7,66 (m, 1H), 7,51 ~ 7,54 (m, 2H), 6,88 ( s, 1H), 4,77 ~ 4,83 (m, 1H), 4,65 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3,78 ~ 3,84 (m, 1H), 3,50 ~ 3,57 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,93 ~ 2,97 (m, 2H), 1,61 ~ 1,72 (m, 2H), 1,48 ~ 1,59 (m, 2H). MS (ES, m/z): 493 [M + H]+.
Exemplo 5 ácido (3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-metilfosfônico [00373]Intermediário 5.1: 1,3,5-tribenzil-1,3,5-triazinano: em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos foi colocado benzilamina (10 g, 93,46 mmol, 1,00 equiv), seguido pela adição de formaldeído (9,0 g, 1,20 equiv, 37%) gota a gota, com agitação a 0-10 °C. À goma precipitada foi adicionado 3M hidróxido de sódio aquoso (20 mL), e a mistura foi agitada. Após repouso em gelo por 0,3 h, éter (30ml) foi adicionado, e a mistura agitada até que todo o precipitado dissolvido. A fase aquosa foi separada e extraída com éter. Os solventes foram removidos sob vácuo para produzir 12 g (36%) de 1,3,5-tribenzil-1,3,5-triazinano como o óleo incolor.
[00374]Intermediário 5.2: (benzilamino)-metilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 1,3,5-tribenzil-1,3,5-triazinano (3,0 g, 8,40 mmol, 1,00 equiv) e fosfito de dietila (3,5 g, 25,36 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h a 100 °C. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:20 para 1: 1). Isto resultou em 2,0 g (90%) dos dietílico (benzilamino)-metilfosfonato como um óleo incolor.
[00375]Intermediário 5.3: aminometilfosfonato de dietila: Um vaso reator de pressão com 250 mL foi purgado, lavado e mantido com uma atmosfera de hidrogênio e, em seguida, foi adicionada uma solução de (benzilamino)-metilfosfonato de dietila (3,5 g, 13,62 mmol, 1,00 equiv) em etanol (180 mL), ácido acético (10 mL) e carvão-paládio (0,2 g, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 24 h, a 50 °C abaixo 20 atm de pressão. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 2,0 g (bruto) do composto título como um óleo acastanhado que foi usado sem purificação adicional.
[00376]Composto 5: ácido (3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-metilfosfônico: O composto 5 foi preparado de forma análoga àquela do composto 1 usando aminometilfosfonato de dietila (Intermediário 5.3) como a amina. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 ~ 7,66 (m, 1H), 7,57 ~ 7,61 (m, 2H), 6,97 ( s, 1H), 4,80 ~ 4,89 (m, 1H), 4,55 ~ 4,67 (m, 2H), 3,83 ~ 3,89 (m, 1H), 3,55 ~ 3,66 (m, 1H), 3,02 ~ 3,11 (m, 5H). MS (ES, m/z): 465 [M + H]+.
Exemplo 6 ácido 4-((3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-metil)-benzilfosfônico [00377]Intermediário 6.1: 4-(aminometil)-benzilfosfonato de 4-dietila: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1, substituindo com 1,4-bis(bromometil)-benzeno o dibromoetano foi produzido o composto título.
[00378]Composto 6: ácido 4-((3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-metil)-benzilfosfônico: Composto 6 foi preparado de forma análoga àquela do Composto 1 usando de um usando 4-(aminometil)-benzilfosfonato de 4-dietila (Intermediário 6.1) como a amina. 1H RMN (300M Hz, CDsOD, ppm): 7,85 ~ 7,88 (m, 1H), 7,54 ~ 7,59 (m, 2H), 7,37 ~ 7,42 (m, 2H), 7,198 ~ 7,22 (m, 2H), 7,06 ~ 7,09 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,64 (m, J = 16.2 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,53 (m, 1H), 4,37 (m, J = 16,5, 1H), 4,17 (s, 2H ), 3,45 ~ 3,56 (m, 1H), 3,11 ~ 3,27 (m, 1H), 3,09 ~ 3,10 (m, 4H), 2,96 ~ 2,97 (m, 1H). MS (ES, m/z): 555 [M + H]+.
Exemplo 7 ácido 3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-propano-1-sulfônico [00379]Composto 7: ácido 3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-propano-1-sulfônico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de ácido 3-aminopropano-1-sulfônico (180 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano/água (10/10 mL) com bicarbonato de sódio (430 mg, 5,12 mmol). Isto foi seguido pela adição de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (500 mg, 1,29 mmol, 0,99 equiv) em várias bateladas. A solução resultante foi agitada por 4 h na temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. O valor do pH da solução foi ajustada para 6 com cloreto de hidrogênio 1M. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (500 mg) teve purificação por HPLC preparativa para produzir 26,7 mg do composto título (4%), como um sal TFA. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): 10,28 (s, 1H), 7,53 ~ 7,79 (m, 6H), 6,83 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 3,90 ( s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,86 ~ 2,93 (m, 2H), 2,33 ~ 2,44 (m, 2H), 1,58 ~ 1,63 (m, 2H). MS (ES, m/z): 493 [M + H]+.
Exemplo 8 ácido -(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,ácido 2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-N-(fosfonometil)-fenilsulfonamido)-acético [00380]Intermediário 8.1: acetato 2-(benzil-((dietoxifosforil)-metil)-amino)-etila: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de (benzilamino)-metilfosfonato de dietila (intermediário 5.2)-(12 g, 46,69 mmol, 1,00 equiv) em acetonitrila (150 mL), DIEA (12 g, 2,00 equiv). Isto foi seguido pela adição 2-bromoacetato de etila (8,4 g, 50,30 mmol, 1,10 equiv) gota a gota, com agitação. A mistura foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida em refluxo durante 6 horas. A mistura resultante foi resfriada na temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com éter etílico acetato/petróleo (1:20-1:05). Isto resultou em 8,0 g (50%) de acetato 2-(benzil-((dietoxifosforil)-metil)-amino)-etila como um óleo amarelo [00381]Intermediário 8.2: acetato 2-((dietoxifosforil)-metilamino)-etila: Um vaso reator de pressão com 250 mL foi purgado, lavado e mantido com uma atmosfera de hidrogênio e, em seguida, foi adicionada uma solução de acetato 2-(benzil-((dietoxifosforil)-metil)-amino)-etila (8,0 g, 23,32 mmol, 1,00 equiv) em etanol (180 mL), ácido acético (10 mL), Pd/C(0,9 g). A solução resultante foi agitada a 20 atm por 32 horas a 50 °C. Os sólidos foram filtrados, e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 6,0 g (82%) do sal de ácido acético de acetato 2-((dietoxifosforil)-metilamino)-etila como um óleo acastanhado.
[00382]Intermediário 8.3: acetato 2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-N-((dietoxifosforil)-metil)-fenilsulfonamido)-etila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de acetato 2-((dietoxifosforil)-metilamino)-etila (320 mg, 1,26 mmol, 1,00 equiv) em piridina (10 mL). Cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (500 mg, 1,28 mmol, 1,01 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (400 mg) teve purificação por HPLC preparativa para produzir 200 mg (24%) do composto título como um sal TFA.
[00383]Intermediário 8.4: ácido (3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-N-(2-etóxi-2-oxoetil)-fenilsulfonamido)-metilfosfônico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução do Intermediário 8.3 (200 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (6 mL). Bromotrimetilsilano (502 mg, 3,30 mmol, 10,01 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite a 40 ° C em banho de óleo. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de metanol. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 180 mg (99%) do composto título como um sólido amarelo.
[00384]Composto 8: Ácido 2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-N-(fosfonometil)-fenilsulfonamido)-acético: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de ácido (3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-N-(2-etóxi-2-oxoetil)-fenilsulfonamido)-metilsulfônico (Intermediário 8.4)-(180 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano/água (05/05 mL). Isto foi seguido pela adição de hidróxido de lítio (39 mg, 1,62 mmol, 4,97 equiv) em várias bateladas à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 4 h na temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor do pH da solução foi ajustada para 6 com cloreto de hidrogênio 1M. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (150 mg) teve purificação por HPLC preparativa dando 59,2 mg (35%) do composto título como um sal TFA. 1H RMN (300M Hz, DMSO + D2O, ppm): 7,73 ~ 7,74 (m, 1H), 7,67 ~ 7,68 (m, 1H), 7,58 ~ 7,62 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,71 ~ 4,75 (m, 1H), 4,49 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,62 ~ 3,64 (m, 1H), 3,45 ~ 3,54 (m, 2H), 3,31 ~ 3,40 (m, 1H), 2,88 (s, 3H). MS (ES, m/z): 523 [M + H]+.
Exemplo 9 ácido 2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-succínico [00385]Intermediário 9.1:Cloridrato de aminosuccinato 2-dimetila: em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de ácido 2-aminosuccínico (3 g, 22,56 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL). Isto foi seguido pela adição de cloreto de tionila (10 g, 84,75 mmol, 3,76 equiv) gota a gota, com agitação a 0-5 °C. A solução resultante foi aquecida a refluxo por 2 h a banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 4,2 g (95%) do composto título como um sólido branco.
[00386]Intermediário 9.2: (3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-succinato de dimetila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de cloridrato 2-aminosuccinato de dimetila (107 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv) em piridina (5 mL). Isto foi seguido pela adição de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1 -sulfonila (300 mg, 0,69 mmol, 1,27 equiv, 90%) em várias bateladas. A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano: metanol (50:1). Isto resultou em 200 mg (72%) do composto título como um óleo incolor.
[00387]Composto 9: Ácido 2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-succínico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução do Intermediário 9.2 (100 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (5 mL) e água (5 mL). Isto foi seguido pela adição de LiOH (23 mg, 0,96 mmol, 4,93 equiv) em várias bateladas à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor do pH da solução foi ajustada para 6 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). Os sólidos foram recolhidos por filtração. O produto bruto (200 mg) teve purificação por HPLC preparativa para produzir 12,1 mg (10%) o composto título como um sal TFA. 1H RMN (300M Hz, CDsOD, ppm): 7,89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7,64 ~ 7,52 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 4,78 ~ 4,70 (m, 2H), 4,55 ~ 4,50 (m, 1H), 4,23 ~ 4,17 (m, 1H), 3,87 ~ 3,82 (m, 1H), 3,63 ~ 3,57 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,79 ~ 2,65 (m, 2H). MS (ES, m/z): 487 [M-CF3COOH + H]+.
Exemplo 10 2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido) ácido etilfosfônico [00388]Intermediário 10.1: 2-bromo-1-(4-bromofenil)-etanona: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 1-(4-bromofenil)-etanona (10,0 g, 50,25 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (50 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de bromo (8,2 g, 1,05 equiv) em ácido acético (50 mL) gota a gota, com agitação a 60 °C durante 90 min. A solução resultante foi agitada por 3 h a 60 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado a partir de éter de petróleo/acetato de etila na proporção de 7:1. Isto resultou em 9,3 g (67%) do composto título como um sólido amarelo.
[00389]Intermediário 10.2: 1 -(4-bromofenil)-2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-etanona: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução 2-bromo-1-(4-bromofenil)-etanona (9,3 g, 33,45 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (100 mL), trietilamina (5,0 g, 1,50 equiv) e (2,4-diclorofenil)-N-metilmetanamina (6,4 g, 33,68 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 °C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi usado para o próximo passo diretamente.
[00390]Intermediário 10.3: 2-(4-bromofenil)-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-etanol: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução do cru do Intermediário 10.,2 em metanol fresco (100 mL). Isto foi seguido pela adição de boroidreto de sódio (2,5 g, 65,79 mmol, 2,00 equiv) em várias bateladas a 0-5 °C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de saturado NH4Cl. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado a partir do éter de petróleo/acetato de etila (60 mL) na proporção de 7:1. Isto resultou em 6,5 g (50%) do composto título como um sólido branco. MS (ES, m/z): 390 [M + H]+.
[00391]Intermediário 10.4: 4-(4-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-(4-bromofenil)-etanol (1,0 g, 2,57 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (3 mL). Isto foi seguido pela adição de conc.H2SO4 (2 mL) gota a gota, com agitação a 0-5 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h a 20 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de água/gelo. O valor do pH da solução foi ajustado a 9, com hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano (2x30mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 0,9 g do composto título que foi usado sem purificação adicional. MS (ES, m/z): 372 [M + H]+.
[00392]Intermediário 10.5: 4-(4-(benziltio)-fenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado K2CO3 (800 mg, 0,50 equiv) e xileno (50 mL). Isto foi seguido pela adição de fenilmetanotiol (1,75 g, 1,00 equiv) gota a gota, com agitação a 0 °C. A mistura resultante foi, então, permissão para voltar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. Em outro 250 mL 3-pescoço balão de fundo redondo purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4-(4-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (4,8 g, 0,80 equiv), Xantfos (200 mg, 0,08 equiv) e Pd2(dba)3 (200 mg, 0,08 equiv) em xileno (30 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 min e transferidos para o tiolato anteriormente formada potássio. A solução escura foi então purgada com nitrogênio e aquecida a 130 °C por 15 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:80 ~ 1:50) para produzir 1,8 g (30%) do composto título como um óleo amarelo. MS (ES, m/z): 414 [M + H]+.
[00393]Composto 10.6: Cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 4-(4-(benziltio)-fenil)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (250 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (8 mL), água (1 mL). À Cl2 acima (g) foi introduzido e a solução resultante foi agitada por 30 min a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 200 mg (85%) do composto título como um sólido amarelo. MS (ES, m/z): 390 [M-HCl + H]+.
[00394]Composto 10: Ácido 2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etilfosfônico: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1, cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 10.6) foi convertida em composto 10. Purificação por HPLC preparativa produziu um sal TFA do composto título como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD, 300M Hz, ppm): 7,93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,58 ~ 7,51 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 4,89 ~ 4,80 (m, 2H), 4,56 ~ 4,51 (m, 1H), 3,95 ~ 3,90 (m, 1H), 3,69 ~ 3,65 (m, 1H), 3,21 ~ 3,10 (m, 5H), 2,01 ~ 1,89 (m, 2H). MS (ES, m/z): 479 [M + H]+.
Exemplo 11 ácido (4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-metilfosfônico [00395]Composto 11: Ácido (4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-metilfosfônico: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1, o Composto de 11 foi produzido usando cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1 -sulfonila (Intermediário 10.6) e aminometilfosfonato de dietila (intermediário 5.3). Purificação por HPLC preparativa produziu um sal TFA do composto título. 1H RMN (300M Hz, DMSO + D2O, ppm): 7,87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,74 ~ 4,66 (m, 1H), 4,46 ~ 4,40 (m, 1H), 3,82 ~ 3,77 (m, 1H), 3,69 ~ 3,39 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,91 ~ 2,74 (m, 2H). MS 465 [M + H]+.
Exemplo 12 3ácido -(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-propilfosfônico [00396]Composto 12: Ácido 3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-propilfosfônico: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1, o composto 12 foi produzido usando cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 10.6) e 3-aminopropilfosfonato 3-dietila (intermediário 4.1). Purificação por HPLC preparativa produziu um sal TFA do composto título 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,90 (d, J = 8,4, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,77 ~ 4,82 (m, 1H), 4,71 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3,80 ~ 3,86 (m, 1H ), 3,54 ~ 3,61 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,95 ~ 2,99 (m, 2H), 1,53 ~ 1,71 (m, 4H). MS 493 [M + H]+.
Exemplo 13 ácido (4-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-fenil) -metilfosfônico [00397]Composto 13: Ácido (4-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-fenil)-metilfosfônico: Seguindo os procedimentos delineados no Exemplo 1, o composto 13 foi produzido usando cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1 -sulfonila (intermediário 10.6) e 4-aminobenzilfosfonato (intermediário 3.2). Purificação por HPLC preparativa produziu um sal TFA do composto título. 1H RMN (300M Hz, DMSO + D2O, ppm): 7,69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,46 ~ 7,46 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,71 ~ 6,71 (m, 1H), 4,36 ~ 4,40 (m, 1H), 3,65 ~ 3,80 (m, 2H), 2,95 ~ 3,01 (m, 1H), 2,72 ~ 2,79 (m, 3H), 2,41 (s, 3H). MS (ES, m/z): 541 [M + H]+.
Exemplo 14 ácido (4-((4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-metil)-fenil)-metilfosfônico [00398]Composto 14: Ácido (4-((4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-metil)-fenil)-metilfosfônico: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1 o composto 14 foi produzido usando cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 10.6) e 4-(aminometil)-benzilfosfonato (intermediário 6.1). Purificação por HPLC preparativa produziu um sal TFA do composto título. 1H RMN (300M Hz, DMSO + D2O, ppm): 7,71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,06 ~ 7,15 (m, 4H), 6,86 ~ 6,87 (m, 1H), 4,38 ~ 4,40 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,85 ~ 2,92 (m, 3H), 2,69 ~ 2,75 (m, 1H), 2,41 (s, 3H). MS (ES, m/z): 555 [M + H]+.
Exemplo 15 ácido 3,3'- (4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonilazanodi-il)-dipropanóico [00399]Intermediário 15.1: 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-feniletanona: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução 2-bromo-1-feniletanona (1 g, 5,05 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL) e (2,4-diclorofenil)-N-metilmetanamina (1,1 g, 5,82 mmol, 1,15 equiv). Trietilamina (2 g, 19,80 mmol, 3,92 equiv) foi adicionado gota a gota, com agitação a 20 °C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 20 ° C em banho de óleo. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50). Isto resultou em 1,4 g (90%) do composto título como um óleo amarelo.
[00400]Intermediário 15.2: 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1 -feniletanol: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução 2-( (2,4-diclorobenzil)- (metil)-amino)-1-feniletanona (4,3 g, 14,01 mmol, 1,00 equiv) em metanol (50 mL). Isto foi seguido pela adição de NaBH4 (1,5 g, 39,47 mmol, 2,82 equiv) em várias bateladas a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0 ° C em um banho de água/gelo. A reação foi, então, extinta pela adição 20 mL de acetona. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:80 ~ 1:20). Isto resultou em 3,4 g (79%) do composto título como um sólido branco.
[00401]Intermediário 15,3: 6,8-dicloro-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-feniletanol (3,4 g, 11,00 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (15 mL). Isto foi seguido pela adição de ácido sulfúrico (15 mL) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 0 ° C em um banho de água/gelo. O valor do pH da solução foi ajustado para 7 com hidróxido de sódio 1M. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x60mL) e as camadas combinadas orgânica seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com éter de petróleo:acetato de etila (80:1). Isto resultou em 1,6 g (50%) do composto título como um óleo incolor. so2nh2 HSO3Cl NH3.H2O
Cl Cl [00402]Intermediário 15.4: 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado ácido clorossulfônico (4 mL). Isto foi seguido pela adição gota a gota de uma solução de 6,8-dicloro-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (1,6 g, 5,5 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (30 mL) a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h a 0 ° C em um banho de água/gelo e para um adicional de 1 h a 25 °C em banho de óleo. A isso foi adicionado ácido clorossulfônico (16 mL) gota a gota a 25 °C. A solução resultante foi agitada por mais 1 h a 25 °C. Para a mistura resultante foi resfriada a 0 °C e amônia aquosa (120 mL) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada por um adicional 3 h 90 °C em banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x30mL) e as camadas combinadas orgânica concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (100:1). O produto bruto (0,5 g) teve purificação por HPLC preparativa para produzir 53 mg (3%) do composto título como um sal TFA. 1H RMN (300M Hz, CDCl3, ppm): 7,89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7,30 (1H, m), 6,77 (1H, s), 4,87 (1H, s), 4,39 (1H, s), 3.69 (2H, m), 2,98 (1H, t), 2,67 (1H, dd), 2,55 (3H, s). MS (ES, m/z): 371 [M + H]+.
[00403]Intermediário 15.5: 3,3'- (4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonilazanodi-il)-dipropanoato de dimetila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 15.4, 100 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv) em acetonitrila (5 mL). Metilbutil-3-enoato (40 mg, 0,40 mmol, 1,48 equiv) foi adicionado, junto com 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU, 20 mg, 0,13 mmol, 0,49 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 ° C em banho de óleo. Remoção do solvente sob vácuo forneceu o composto título que foi usado sem purificação adicional.
[00404]Composto 15: Ácido 3,3'- (4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonilazanodi-il)-dipropanóico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 15,5 Intermediate (140 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv, rendimento teórico) em tetraidrofurano (5 mL) e água (5 mL). LiOH (20 mg, 0,83 mmol, 3,23 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (100:1 ~ 20:1). Isto resultou em 0,015 g (11%) do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CDsOD, ppm): 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,39 (t, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,69 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 2,47 ( m, 6H). MS (ES, m/z): 515 [M + H]+.
Exemplo 16 N,N’,N’’-(2,2’,2’’-nitrilotris(etano-2,1-di-il))-tris(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3 tetraidroisoquinolin,4-4-il)-benzenosulfonamida) [00405]Composto 16: N,N’,N’’-(2,2’,2’’-nitrilotris(etano-2,1 -di-il))-tris(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3 tetraidroisoquinolin,4-4-il)-benzenosulfonamida): A uma solução de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 1.6) (100 mg, 0,235 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionada TEA (94,94 mg, 0,94 mmol) e uma solução de N1,N1-bis(2-aminoetil)-etano-1,2-diamina (11,45 mg, 0,0783 mmol) em 0,1 mL de DMF. A reação foi agitada por 40 minutos ponto em que a LCMS indicou que não havia mais material inicial restante. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em 50% de ácido acético em água e purificada por HPLC preparativa para produzir o composto título (25.4mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, d6-DMSO): δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,90 (br m, 8h), 3,26 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,65 (m, 2H). MS (m/z): 1.210,01 (M + H).
Exemplo 17 N,N’-(2,2’-(etano-1,2-di-ilbis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00406]Composto 17: N,N’-(2,2’-(etano-1,2-di-ilbis(oxi))-bis(etano-2,1 -di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): A uma solução 2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-dietanamina (26,17 mg, 0,176 mmol) em clorofórmio (0,223mL) em 0 °C foi adicionado diisopropiletilamina (DIEA, 182 mg, 1.412 mmol) e uma solução de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 1.6) (150 mg, 0,353 mmol) em clorofórmio (0,706 mL). A solução resultante foi agitada por 10 minutos momento em que o solvente foi removido e o resíduo retomado em 50% uma mistura isopropanol/água e purificada por HPLC preparativa. O composto título foi obtido (44,5 mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,87 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,59 (t, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 3,01 (q, 2H). MS (m/z): 857,17 (M + H).
Exemplo 18 N,N’-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00407]Composto 18: N,N’-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 17, o Composto 18 foi produzido utilizando 1,4 fenilenedimetanamina como a amina. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,87 (d, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,09 (s, 4H), 6,82 (s, 2H ), 4,78 (m, 7H), 4,43 (d, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,82 (dd, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,11 (s, 6H). MS (m/z): 845,03 (M + H).
Exemplo 19 N,N’-(butano-1,4-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4- il)-benzenosulfonamida) [00408]Composto 19: N,N’-(butano-1,4-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Após os procedimentos descritos no Exemplo 17, o Composto 19 foi produzido usando butano-1,4-diamina como a amina. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,85 (d, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,54 (t, 4H), 6,82 (s, 2H), 4,49 (d, 1H), 3,88 (dd, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,14 (s, 6H), 2,81 (m, 4H), 1,42 (m, 4H). MS (m/z): 797,19 (M + H).
Exemplo, 20 N,N’-(dodecan-1,12-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00409]Composto 20: N,N’-(dodecan-1,12-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Após os procedimentos descritos no Exemplo 17, o Composto 20 foi produzido usando dodecan-1,12-diamina como a amina. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,85 (d, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,54 (m, 4H), 6,81 (s, 2H), 4,74 (m, 2H ), 4,51 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,13 (s, 7H), 2,79 (t, 4H), 1,39 (m, 4H), 1,22 (m, 20H) . MS (m/z): 909,28 (M + H).
Exemplo 21 N,N’,N”,N”’-(3,3’,3”,3”- (butano-1,4-di-il-bis(azanotri-il))-tetraquis-(propano- 3,1-di-il))- tetraquis-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- benzenosulfonamida) [00410]Composto 21: N,N’,N”,N”’-(3,3’,3”,3”- (butano-1,4-di-il-bis(azanotri-il))-tetraquis-(propano-3,1-di-il))- tetraquis-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): A uma solução de cloreto 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1 -sulfonila (intermediário 1.6) (150 mg, 0.352 mmol) em THF/H2O (0,704mL, 50% v/v) foi adicionado DIEA (181,6 mg, 1,41 mmol) e, finalmente, N1,N1’-(butano-1,4-di-il)-bis(N1-(3-aminopropil)-propano-1,3-diamina) (27,94 mg, 0,08825 mmol). A mistura reacional foi agitada vigorosamente por uma hora momento em que o solvente foi removido. O resíduo resultante foi trazido em 50% acetonitrila/água e purificada por HPLC preparativa para produzir o composto título (117mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,85 (d, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,62 (t, 2H), 7,36 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 4,78 (m, 4H ), 4,47 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,94 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,85 (m, 2H) . MS (m/z): 1.732,90 (M + H).
Exemplo 22 N,N’-(butano-1,4-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00411]Composto 22: N,N’-(butano-1,4-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): A uma solução de cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 10.6) (150 mg, 0.353 mmol) em clorofórmio (0,706 mL) foi adicionado DIEA (182 mg, 1,412 mmol) e uma solução de butano-1,4-diamina (15,5 mg, 0,176 mmol) em clorofórmio (0,176mL). A reação foi agitada durante a noite momento em que o solvente foi removido e o resíduo resultante trazido em IPA/H2O 50%. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (18.4mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,86 (d, 4H), 7,53 (s, 2H), 7,45 (d, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,46 (d, 2H ), 3,86 (dd, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,84 (m, 4H), 1,41 (m, 4H). MS (m/z): 797,15 (M + H).
Exemplo 23 N,N’-(dodecan-1,12-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00412]Composto 23: N,N’-(dodecan-1,12-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Após os procedimentos descritos no Exemplo 22, o composto 23 foi produzido usando dodecan-1,12-diamina como a amina. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): 7,89 (d, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 6,82 (s, 2H), 4,85 (m, 3H), 4,72 (d, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,13 (m, 8h), 2,85 (m, 4H), 1,89 (m, 5H), 1,33 (m, 23H). MS (m/z): 909,21 (M + H).
Exemplo 24 N,N’,N’’-(2,2’,2’’-nitrilotris(etano-2,1 -di-il))-tris(4-(6,8-dicloro-2-metil-1, 2,3 tetraidroisoquinolin,4-4-il)-benzenosulfonamida) [00413]Composto 24: N,N’,N’’-(2,2’,2’’-nitrilotris(etano-2,1-di-il))-tris(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): A uma solução de cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 10.6)-(150 mg, 0,353 mmol) em THF/H2O solução (50% v/v, 0,704 mL) foi adicionado DIEA (182,2 mg, 1,412 mmol) e N1,N1-bis(2-aminoetil)-etano-1,2-diamina (17,0 mg, 0.116 mmol). A reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 40 minutos momento em que o solvente foi removido. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila/água (50% v/v) e purificada por HPLC preparativa para produzir o composto título (57,6mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): 7,94 (d, 6H), 7,51 (t, 9H), 6,83 (s, 3H), 4,78 (m, 6H), 4,45 (d, 3H), 3,83 (dd, 3H), 3,49 (t, 3H), 3,30 (m, 6H), 3,29 (m, 21H), 3,12 (s, 9H). MS (m/z): 1.208,09 (M + H).
Exemplo, 25 N,N’,N’’,N’’’-(3,3’,3’’,3’’’-(butano-1,4-di-il-bis(azanotri-il))-tetraquis-(propano-3,1-di-il))-tetraquis-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00414]Composto 25: N,N’,N”,N”’-(3,3’,3”,3”’-(butano-1,4-di-il-bis(azanotri-il))-tetraquis-(propano-3, 1 -di-il))-tetraquis-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, o Composto 25 foi produzido usando N1,N1’-(butano-1,4-di-il)-bis(N1-(3-aminopropil)-propano-1,3-diamina), como a amina. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): 7,88 (d, 8h), 7,51 (s, 4H), 7,48 (d, 8h), 6,81 (s, 4H), 4,75 (m, 8h), 4,47 (d, 4H), 3,85 (dd, 4H), 3,58 (t, 4H), 3,13 (s, 12H), 2,98 (t, 8h), 1,97 (m, 8h), 1,88 (m, 4H). MS (m/z): 1.733,02 (M + H).
Exemplo 26 N,N’-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00415]Composto 26: N,N’-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, o Composto 26 foi produzido com 1,4 fenilenedimetanamina como a amina. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): 7,76 (d, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,39 (d, 4H), 7,08 (s, 4H), 6,82 (s, 2H), 4,72 (m, 3H), 4,47 (d, 2H), 4,07 (s, 4H), 3,88 (dd, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,16 (s, 6H). MS (m/z): 845,07 (M + H).
Exemplo 27 N,N’-(2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00416]Composto 27: N,N’-(2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, o Composto 27 foi produzido utilizando 2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-dietanamina como a amina. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): 7,89 (d. 4H), 7,52 (s, 2H), 7,47 (d, 4H), 6,82 (s, 2H), 4,77 (m, 4H), 4,47 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,43 (t, 8h), 3,13 (s, 6H), 3,06 (t, 4H). MS (m/z): 857,15 (M + H).
Exemplo 28 N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida [00417]Intermediário 28.1: N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : A uma solução de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 1.6) (600 mg, 1,41 mmol ) em clorofórmio (2,82mL) foi adicionado DIEA (545,7 mg, 4,24 mmol) e 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etanamina (616,3 mg, 2,82 mmol). A reação foi agitada durante a noite momento em que a mistura foi diluída com 50 mL DCM e lavados com NaHCO3 (50 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x50mL) e as frações combinadas orgânica lavada com água (200 mL), salmoura (200 mL), e secada sobre Na2SO4. Remoção do solvente forneceu o composto título como um óleo que foi usado sem purificação adicional.
[00418]Composto 28: N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 28.1)-(1,035g, assume 1,41 mmol) foi dissolvida em solução 10:1 THF:água (26,5mL) e colocado sob N2.PMe3 (165 mg, 2,18 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo resultante trazido em EtOAc (100 mL) e lavada com NaHCO3 (100mL) e salmoura (100 mL). Após a secagem da camada orgânica sobre Na2SO4, o solvente foi removido para produzir 446mg do composto título (58% em duas etapas) como um óleo. Uma parte do produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o título como um composto de sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,87 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,67 (t, j = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,8-4,6 (m, 4H), 4,46 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,03 (t, j = 5,4 Hz, 1H). MS (m/z): 546,18 (M + H).
Exemplo 29 N1,N8-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-octanodiamida [00419]Composto 29: N1 ,N8-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-octanodiamida: A uma solução de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (composto 28) (54,5 mg, 0.1 mmol) em DMF (0,20 mL) foi adicionado DIEA (15,5 mg, 0,12 mmol) e bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-octanodioato (18,4 mg, 0,05 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante três horas momento em que um adicional de 0,03 mmol do Composto 28 foi adicionado. Depois de uma hora mais o solvente foi removido e o resíduo resultante dissolvido em acetonitrila/água (1:1) e purificada por HPLC preparativa para produzir o composto título (17,4mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): 7,89 (d, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,52 (m, 4H), 6,83 (s, 2H), 4,81 (m, 4H), 4,45 (d, 2H), 3,89 (dd, 2H), 3,61 (m, 18H), 3,55 (m, 10H), 3,47 (m, 5H), 3,33 (m, 5H), 3,14 (s, 7H), 3,04 (t, 4H), 2,16 (t, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,29 (m, 4H). MS (m/z): 1.231,87 (M + H).
Exemplo 30 Ácido 2-(N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-etilfosfônico [00420]Intermediário 30.1: 1-(4-aminofenil)-etanona: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 1-(4-nitrofenil)- etanona (6 g, 36,36 mmol, 1,00 equiv) em etanol (100 mL), água (15 mL). Isto foi seguido pela adição de NH4Cl (3,85 g, 72,64 mmol, 2,00 equiv) em várias bateladas. A isso foi adicionado Fe (10,18 g, 181,79 mmol, 5,00 equiv) em várias bateladas, enquanto a temperatura foi mantida em refluxo. A mistura resultante foi aquecida a refluxo por 2 h. Os sólidos foram filtrados e o filtrado resultante foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vacuumto dar 3,1 g (60%) de 1-(4-aminofenil)-etanona como um sólido amarelo.
[00421]Intermediário 30.2: N-(4-acetilfenil)acetamida: em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1-(4-aminofenil)-etanona (3,1 g, 22,96 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (30 mL), trietilamina (4,64 g, 45,94 mmol, 2,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de cloreto de acetila (1,79 g, 22,95 mmol, 1,00 equiv) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0 °C. A reação foi, então, extinta pela adição 2 mL de água. A mistura resultante foi lavada com 3x50 mL de cloreto de sódio saturada aquosa. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 3,0 g (74%) de N-(4-acetilfenil)-acetamida como um sólido branco.
[00422]Intermediário 30.3: N-(4-(2-bromoacetil)-fenil)-acetamida: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de N-(4-acetilfenil)-acetamida (1 g, 5,65 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (10 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de bromo (910 mg, 5,69 mmol, 1,01 equiv) gota a gota em ácido acético (2 mL) com agitação à 50 °C. A solução resultante foi agitada por 1,5 horas a 50 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de 100 mL de água/gelo. Os sólidos foram coletados através de filtração e seco sob vácuo. Isto resultou em 0,5 g (33%) de N-(4-(2-bromoacetil)-fenil)-acetamida como um sólido branco.
[00423]Intermediário 30.4: N-(4-(2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-acetil)-fenil)-acetamida: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de N-(4-(2-bromoacetil)-fenil)-acetamida (1 g, 3,91 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (40 mL). Isto foi seguido pela adição de trietilamina (1,58 g, 15,64 mmol, 4,00 equiv) gota a gota, com agitação a 20 °C. A isso foi adicionado (2,4-diclorofenil)-N-metilmetanamina (880 mg, 4,63 mmol, 1,19 equiv) gota a gota, com agitação a 20 °C. A solução resultante foi agitada por 4 h a 20 °C. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 1,5 g (84%) de N-(4-(2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-acetil)-fenil)-acetamida como um sólido branco.
[00424]Intermediário 30.5: N-(4-(2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-hidroxietil)-fenil)-acetamida: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos com purgado e mantido um atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de N-(4-(2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-acetil)-fenil)-acetamida (1,5 g, 4,11 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL). Isto foi seguido pela adição de NaBH4 (300 mg, 7,89 mmol, 2,06 equiv) em várias bateladas a 0-5 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 0-5 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de 5 mL de acetona. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10-1:5). Isto resultou em 1,2 g (76%) de N-(4-(2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-hidroxietil)-fenil)-acetamida como um óleo amarelo.
[00425]Intermediário 30.6: N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-acetamida: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de N-(4-(2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-hidroxietil)-fenil)-acetamida (500 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (3 mL) . Isto foi seguido pela adição de ácido sulfúrico (3 mL) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 5 h a 0-5 °C. A reação foi, então, extinta pela adição 20 mL de água/gelo. O valor do pH da solução foi ajustado para 7-8 com hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10-1:5). Isto resultou em 25 mg (5%) de N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-acetamida como um sólido branco. 1H RMN (300HMz, CDCls, ppm): δ 7,46-7,49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,12-7,15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6,80 (1H, s), 4,314 (1H, s), 3,92 (1H, d), 3,58-3,63 (1H, d), 3,06 (1H, s), 2,61-2,68 (1H, m), 2,57 (3H, s ), 2,20 (3H, s). MS (ES, m/z): 349 [M + H]+.
[00426]Intermediário 30.7: 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-acetamida (2 g, 5,73 mmol, 1,00 equiv) em etanol (20 mL). Isto foi seguido pela adição de metanolato de sódio (5 g, 92,59 mmol, 16,16 equiv) em várias bateladas, enquanto a temperatura foi mantida em refluxo. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi, então, extinta pela adição de 50 mL de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 1,5 g (85%) de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina como um óleo amarelo. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 7,42-7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,83-6,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,78-6,78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6,48-6,51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4,98 (2H, s), 4,02-4,06 (1H, m), 3,62-3,67 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3,43- 3,48 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2,80-2,86 (1H, m), 2,37 (3H, s). MS (ES, m/z): 307 [M + H]+.
[00427]Intermediário 30.8: 2-(clorosulfonilamino)-etilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de dicloreto de sulfurila (1,1 g, 8,15 mmol, 1,47 equiv) em diclorometano (10 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução 2-aminoetilfosfonato de dietila (intermediário 1.9) (1,0 g, 5,52 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (800 mg, 7,92 mmol, 1,43 equiv) em diclorometano (20 mL) gota a gota, com agitação em 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 0 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de água gelada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 0,5 g (bruto) do composto título como um óleo incolor.
[00428]Intermediário 30.9: 2-(N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-etilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 2-(clorosulfonilamino)-etilfosfonato de dietila (intermediário 30.8) (670 mg, 2,40 mmol, 1,47 equiv), 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina (intermediário 30.7) (500 mg, 1,63 mmol, 1,00 equiv), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (400 mg, 3,10 mmol, 1,91 equiv) em acetonitrila (20 mL). A solução resultante foi agitada por 3 h a 60 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel e eluída com diclorometano/metanol (20:1). Isto resultou em 150 mg (16%) do composto título como um sólido amarelo claro.
[00429]Composto 30: ácido 2-(N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-etilfosfônico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 2-(N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4- il)-fenil)-sulfamoilamino)-etilfosfonato de dietila (100 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (5 mL) e bromotrimetilsilano (275 mg, 1,80 mmol, 9,89 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 39 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (14,5 mg, 0,36 mmol, 2,00 equiv) em metanol (0,2 mL) gota a gota, com agitação. Os sólidos foram coletados através de filtração e seco sob pressão reduzida. Isso produziu 40 mg (40%) de um sal de sódio do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, d6-DMSO, ppm): δ 9,78 (1H, brs), 7,54 (1H, s), 7,47 (1H, brs), 7,09-7,17 (4H, m), 6,82 (1H, s), 4,31 (1H, brs), 3.88 (2H, brs), 3,13 (1H, brs), 3.04 (2H, brs), 2,90 (1H, brs), 2,58 (3H, s), 1,65-1,77 (2H, m). MS(m/z): 494 [M+H}+.
Exemplo 31 ácido 2-(N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-etilfosfônico [00430]Intermediário 31.1: 2-bromo-1-(3-nitrofenil)-etanona: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com três gargalos, foi colocada uma solução de 1-(3-nitrofenil)-etanona (50 g, 303,03 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (300 mL), Br2 (53,5 g, 331,6 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 60 °C em banho de óleo. A reação foi, então, extinta pela adição de gelo e os sólidos foram recolhidos por filtração. O produto bruto foi re-cristalizado a partir de acetato de etila/éter de petróleo na proporção de 1:10. Isto resultou em 25 g (34%), 2-bromo-1-(3-nitrofenil)-etanona como um sólido branco.
[00431]Intermediário 31.2: 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1 -(3-nitrofenil)-etanona: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução 2-bromo-1-(3-nitrofenil)-etanona (2 g, 8,23 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (3,4 g, 4,00 equiv), (2,4-diclorofenil)-N-metilmetanamina (1,9 g, 10,05 mmol, 1,20 equiv), 1,4-dioxano (50 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente no momento em que foi julgado para ser concluída até LCMS. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100 ~ 1:50). Isto resultou em 1,5 g (50%), 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-(3-nitrofenil)-etanona como um sólido amarelo.
[00432]Intermediário 31.3: 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1 -(3-nitrofenil)-etanol: Em um de 500 mL 3-pescoço balão de fundo redondo, foi colocada uma solução 2-(( 2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-(3-nitrofenil)-etanona (28 g, 1,00 equiv, Bruto) em metanol (280 mL), NaBH4 (6,38 mg, 0,17 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 0,5 horas a 0 °C. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A reação foi, então, extinta pela adição de 10 mL de acetona. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10 ~ 1:05). Isto resultou em 14 g 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-(3-nitrofenil)-etanol como um sólido amarelo.
[00433]Intermediário 31.4: 6,8-dicloro-2-metil-4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com três gargalos, foi colocada uma solução 2-((2,4-diclorobenzil)-(metil)-amino)-1-(3-nitrofenil)-etanol (14 g, 39,55 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (140 mL), ácido sulfúrico (140 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A solução resultante foi diluída com 100 mL de gelo. O valor do pH da solução foi ajustado para 8-9 com sab hidróxido de sódio (100 mL). A solução resultante foi extraída com 2x500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10 ~ 1:05). Isto resultou em 7 g (51%) de 6,8-dicloro-2-metil-4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina como um sólido amarelo.
[00434]Intermediário 31.5: 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 6,8-dicloro- 2-metil-4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (200 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv), Fe (360 mg, 6,43 mmol, 8,60 equiv), cloreto de hidrogênio (0,02 mL), etanol (0,6 mL), água (0,2 mL). A solução resultante foi agitada por 0,5 horas a 80 ° C em banho de óleo. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 0,2 g (bruto) 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina como um óleo amarelo.
[00435]Composto 31: Ácido 2-(N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-etilfosfônico: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 30, substituindo com 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina (intermediário 31.5) a 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina foi produzido o composto título como um sal de sódio. 1H RMN (300M Hz, D2O + d6-DMSO, ppm): δ 7,67 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 6,81-6,86 (m, 2H), 4,39-4,66 (m, 3H), 3,75-3,81 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 5H), 1,67-1,78 (m, 2H). MS (ES, m/z): 494,0 [M + H]+.
Exemplo 32 Ácido 3-(N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-propilfosfônico [00436]Composto 32: Ácido -(N-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-propilfosfônico: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 30, substituindo com 3-aminopropilfosfonato de 3-dietila (intermediário 4.1) a 2-aminoetilfosfonato de dietila foi produzido o composto título como um sal de sódio. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,47 (s, 1H), 7,28 (s, 4H), 6,81 (s, 1H), 4,73-4,77 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,20-1,35 (m, 1H). MS (ES, m/z): 508 [M + H]+ Exemplo 33 Ácido 3-(N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-propilfosfônico [00437]Composto 33: Ácido 3-(N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-sulfamoilamino)-propilfosfônico: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 30, substituindo com 3-aminopropilfosfonato de 3-dietila (intermediário 4.1) a 2-aminoetilfosfonato de dietila e com 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina (intermediário 31.5) a 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina foi produzido o composto título como um sal de sódio. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,54 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 1,71 (m, 4H). MS (ES, m/z): 508 [M + H]+.
Exemplo 34 Ácido (2S)-2-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-succínico [00438]Intermediário 34.1: (2S)-2-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído) succinato de dimetila: em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina (intermediário 30.7) (200 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL), trietilamina (1,2 mL). Isto foi seguido pela adição de carbonato de bis(triclorometil) (200 mg, 0,67 mmol, 1,03 equiv) lentamente, mexendo a 0-5 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A isso foi adicionado trietilamina (1 mL) seguido de (S)-2-aminosuccinato de dimetila (200 mg, 1,24 mmol, 1,91 equiv) em várias bateladas. A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eltued com acetato de etila/éter de petróleo (1:10 - 1:05). Isto resultou em 50 mg (15%) de 2-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-succinato de (2S)-dimetila como um óleo amarelo.
[00439]Composto 34: Ácido (2S)-2-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-succínico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de (2S)-2-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-succinato de dimetila (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em metanol (5 mL), água (1 mL), hidróxido de sódio (30 mg, 0,75 mmol, 3,71 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h na temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O pH da solução foi ajustado para 3-4 com ácido clorídrico 1N. Os sólidos foram recolhidos por filtração e o resíduo foi liofilizado. Isto resultou em 16 mg (16%) de ácido (2S)-2-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-succínico como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 8,98 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,38-7,44 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 7,12-7,15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,60-6,63 (s, 1H), 4,48-4,54 (m, 4H), 3,633,66 (s, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,51-2,84 (m, 2H). MS (ES, m/z): 466 [M + H]+.
Exemplo 35 ácido (2S)-2-(3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)- ureído)-succínico [00440]Composto 35: Ácido (2S)-2-(3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-succínico: Seguindo os procedimentos apresentado no exemplo 34, substituindo com 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina (intermediário 31.5) a 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina foi produzido, após purificação por HPLC preparativa, o composto título como um sal TFA de .. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 8,88 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,18 (m, 3H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,53-6,51 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS 466 [M + H]+.
Exemplo 36 Ácido (2S)-2-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-pentanodióico [00441 ]Composto 36: Ácido (2S)-2-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-pentanodióico: Seguindo os procedimentos apresentado no exemplo 34, substituindo com 2-aminopentanodioato de (S)-dietila a (S)-2-aminosuccinato de dimetila foi produzido o composto título. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm) δ 12,32 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30-7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06-7,09 ( d, J = 5.4 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,45-6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19-4,20 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,27-2,30 (s, 2H), 1,99- 2,02 (s, 1H), 1,76-7,78 (s, 1H). MS (ES, m/z): 480 [M + H]+.
Exemplo 37 Ácido (2S)-2-(3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-pentanodióico [00442]Composto 37: Ácido (2S)-2-(3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-pentanodióico: Seguindo os procedimentos apresentado no exemplo 34, substituindo com 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina (intermediário 31.5) a 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina e com (S)-2-aminopentanodioato de dietila a (S)-2-aminosuccinato de dimetila foi produzido, após purificação por HPLC preparativa, o composto título como um sal TFA. 1H RMN (300M Hz, d6-DMSO, ppm): δ 8,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,52-6,49 (m, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,20-4,16 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,82-1,77 (m, 2H). MS 480 [M + H]+.
Exemplo 38 Ácido (3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-metilfosfônico [00443]Intermediário 38.1: 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilcarbamato de 4-nitrofenila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina (intermediário 30.7) (300 mg, 0,98 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL). Isto foi seguido pela adição de cloroformiato de 4-nitrofenila (230 mg, 1,14 mmol, 1,20 equiv) em várias bateladas à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em 0,3 g (65%) de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilcarbamato de 4-nitrofenila como um sólido amarelo.
[00444]Intermediário 38.2: (3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-metilfosfonato de dietila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilcarbamato de 4-nitrofenila (200 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (6 mL), uma solução de aminometilfosfonato de dietila (144 mg, 0,63 mmol, 1,50 equiv) em N,N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (64 mg). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi, então, extinta pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x10 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 40 mg (17%) de (3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-metilfosfonato de dietila como um sólido .
[00445]Composto 38: Ácido (3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-metilfosfônico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-metilfosfonato de dietila (40 mg, 0,08 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (5 mL) e bromotrimetilsilano (0,15 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Ao acima foi adicionado metanol (5 mL) e hidróxido de sódio (5 mg). A mistura resultante foi agitada 0,5 h na temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração e o resíduo foi liofilizado. Isto resultou em 17,4 mg (42%) um sal de sódio do composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (300M Hz, CD3OD + DCL, ppm): δ 7,46-7,49 (m, 3H), 7,20-7,23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,77-4,83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4,65-4,71 (m, 1H), 4,50-4,55 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,56-3,69 (m, 3H), 3,32 (s, 3H). MS (ES, m/z): 444 [M + H]+.
Exemplo 39 Ácido (3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)- ureído)-metilfosfônico [00446]Composto 39: Ácido (3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-metilfosfônico: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 38, substituindo com 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina (intermediário 31.5) a 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina foi produzido o composto título como um sal de sódio. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,47 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,65 (m, 3H), 3,19 (s, 3H).
Exemplo 40 Ácido 2-(3-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-propil)-malônico [00447]Intermediário 40.1: 3-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-propanoato de etila: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 34, substituindo com 3-aminopropanoato de etila a (S)-2-aminosuccinato de dimetila foi produzido o composto título como um óleo amarelo.
[00448]Intermediário 40.2: Ácido 3-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-propanóico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 3-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-propanoato de etila (150 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv) em metanol (10 mL), água (2 mL) e hidróxido de sódio (80 mg, 2,00 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 ° C e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor do pH da solução foi ajustado para 7-8 com cloreto de hidrogênio. A solução resultante foi extraída com clorofórmio (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Isto resultou em 31,5 mg (22%) de ácido 3-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-propanóico como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 8,56 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,29-7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04-7,07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6,79 (1H, s), 6,21 (1H, s), 4,16 (1H, m), 3,56-3,58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3,27-3,29 (2H, d, J = 6 Hz ), 2,82-2,87 (1H, m), 2,59 (2H, s), 2,38-2,40 (4H, m). MS (ES, m/z): 422 [M + H]+.
[00449]Intermediário 40.3: 1-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-3-(3-(2,2-dimetil-4, 6-dioxo-1,3-dioxano-5-il)-3- oxopropil)-uréia: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido 3-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-propanóico (200 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (20 mL), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (136 mg, 0,71 mmol, 1,50 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (115 mg, 0,94 mmol, 1,99 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (102 mg, 0,71 mmol, 1,49 equiv) em diclorometano (2 mL) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com KHSO4 (2x10 mL). A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 240 mg (92%) de 1-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-3-(3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5-il)-3-oxopropil)-uréia como um sólido amarelo.
[00450]Intermediário 40.4: 1-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-3-(3-(2,2-dimetil-4, 6-dioxo-1,3-dioxano-5-il)-propil)- uréia: Em um de 50 mL balão de fundo redondo purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1-(4-(6, 8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-3-(3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5 -il)-3-oxopropil)-uréia (150 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL) e ácido acético (1 mL) boroidreto de sódio (42 mg, 1,11 mmol, 4,04 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturada aquosa (3x10 mL). A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 30 mg (21%) de 1-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-3-(3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5-il)-propil)-uréia como um sólido amarelo.
[00451]Composto 40: Ácido 2-(3-(3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-ureído)-propil)-malônico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 1-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-3-(3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5-il)-propil)-uréia (100 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv) em ácido 2,2,2-trifluoracético (10 mL), água e (2 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com metanol: água (60%). O resíduo foi liofilizado. Isto resultou em 36,3 mg (30%) de um sal TFA do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 8,55 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39-7,42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,097,12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,23-6,27 (m, 1H), 4,33-4,50 (m, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,08-3,10 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,70-1,77 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 1,41 -1,46 (d, J = 12 Hz, 2H). MS (ES, m/z): 494 [M + H]+.
Exemplo 41 N,N'-(butano-1,4-di-il)-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamidal [00452]Intermediário 41.1 (E)-2-metil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-acrilato de etila: A uma solução de DMF anidro (50 mL) sob N2 foi adicionado 3,4,5-trifluorbenzaldeído (4,26g, 26,6 mmol ), seguido de 2-(trifenilfosforanilideno)-propionato de etila (10,6g, 29,3 mmol) em porções, mantendo a solução em temperatura ambiente. Após 1 hora, TLC (EtOAc 10% em hexanos) mostrou a conversão completa, e o solvente foi removido por evaporação rotativa. O material resultante foi trazido em 50 mL éter metil-t-butílico (MTBE) e o precipitado removido por filtração e lavado com MBTE adicional (3x50mL). Após a concentração, o filtrado resultante foi aplicado em uma coluna de sílica gel (25% EtOAc em hexano), resultando em 6,0g do composto título (93%) como um pó branco.
[00453]Intermediário 41.2:(E)-3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilacrilato de etila: A uma solução de (E)-2-metil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-acrilato de etila (Intermediário 41.1, 6.0g, 24.56 mmol) em DMF anidro (25 mL), sob N2 foi adicionado fenol (2.774g, 29.5 mmol) e K2CO3 (10.2g, 73.68 mmol). A solução resultante foi levado a 120 ° C e agitada por 3 horas momento em que a TLC indicou a conversão completa. O solvente foi removido por evaporação rotativo e o resíduo resultante trazido em EtOAc (200 mL) e lavada com água (2x200mL), NaOH 1N (2x200mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrado para render 6,94g (89%) do composto título como cristais cor bronze.
[00454]Intermediário 41.3: (E)-3-(4-(4-(clorosulfonil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila: A uma solução de (E)-3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilacrilato de etila (intermediário 41.2) (1g, 3,14 mmol) em DCM (3,14mL) sob N2 foi adicionado ácido clorossulfônico (0,419mL, 6,28 mmol) gota a gota. Depois de uma hora um adicional de ácido clorossulfônico 0,209mL foi adicionado. Depois de uma hora adicional a mistura reacional foi apagada com água gelada e extraída em EtOAc (2x200mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas rapidamente (<10min) sobre Na2SO4 e concentradas para recuperar 1.283g do composto título (98%) como um óleo amarelo.
[00455]Intermediário 41.4 N,N'-(butano-1,4-di-il)-bis[4-(2,6-difluor-4-(2-carboetoxipropenil)-fenoxi)-benzenosulfonamida]: A uma solução de (E)-3-(4-(4-(clorosulfonil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (Intermediário 41.3) (104,3 mg, 0,25 mmol) em clorofórmio (0,5 mL) foi adicionado DIEA (0,0869mL, 0,5 mmol) e uma solução de butano-1,4-diamina (12,6uL, 0,125 mmol) e DIEA (0,087mL, 0,5 mmol) em clorofórmio (0,125mL). Depois de uma hora o solvente foi removido e o resíduo resultante trazido em EtOAc (40mL), lavado com água (2x40mL), salmoura (40mL) e secadas sobre Na2SO4. A remoção do solvente produziu 118mg do composto título que foi usado sem purificação adicional.
[00456]Intermediário 41.5: N,N’-(butano-1,4-di-il)-bis[4-(2,6-difluor-4-(2-carboxipropenil)-fenoxi)-benzenosulfonamida]: A uma solução do Intermediário 41.4 (118 mg, 0,139 mmol) em MeOH (1,39mL) foi adicionada uma NaOH (0,3 M em água, 0,278mL, 0,835 mmol). A reação foi colocada sob N2 e aquecida a 60 ° C por 30 minutos. Após o resfriamento da mistura reacional foi diluída com água (20 mL), particionada com EtOAc (20 mL) e acidificada com HCl. Depois de extrair com EtOAc (2x20mL) as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente removido para produzir 40,7mg do composto título.
[00457]Composto 41: N,N’-(butano-1,4-di-il)-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2- metilacrilamida]: Cloreto de tionila (2 mL) foi adicionado ao Intermediário 41.5 (40,7 mg, 0,051 mmol) e aquecida a 80C sob N2. Após 70 minutos, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi trazido em tolueno (2 mL) e o tolueno também foi removido sob vácuo. O cloreto bisácido foi dissolvido em DME (0,5 mL) e adicionado à base guanidina livre (1,4 mmol, preparada como segue: A uma suspensão de cloridrato de guanidina (480 mg, 5,0 mmol) foi adicionado NaOMe 25% em MeOH (1,03 mL, 4,5 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos e depois filtrada. Uma alíquota do filtrado (0,40 mL) foi concentrada até secura.) em DME (1 mL). Após 15 minutos, água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título (7,8 mg), como o sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,80 (d, 4H), 7,44 (s, 2H), 7,30 (d, 4H), 7,11 (d, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,18 (s, 6H ), 1,44 (m, 4H). MS (m/z): 875,16 (M + H).
Exemplo 42 N,N’-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida] [00458]Composto 42: N,N’-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida]): Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 41, o Composto 42 foi produzido com 1,4 fenilenedimetanamina como a amina. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,87 (d, 4H), 7,44 (s, 2H), 7,31 (d, 4H), 7,06 (d, 6H), 7,04 (s, 2H), 4,02 (s, 4H ), 2,19 (s, 6H). MS (m/z): 924,21 (M + H) Exemplo 43 N,N’-(2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3 difluor,5-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida] [00459]Intermediário 43.1: N,N’-(2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-bis(etano-2,1 -di-il))-bis((E)-4-(2,6-difluor-4-(2-carboetoxipropenil)-fenoxi)-benzenosulfonamida): A uma solução de (E)-3-(4-(4-(clorosulfonil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (intermediário 41,3) (225 mg, 0,54 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada uma solução 2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-dietanamina (38 mg, 0,26 mmol) e trietilamina (101 mg, 1,0 mmol) em DCM (2 mL) gota a gota. Após 30 minutos, foi adicionado HCl 1N (10 mL) e a mistura reacional foi extraída com DCM (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentrado para produzir o composto título (262 mg).
[00460]Intermediário 43.2: N,N’-(2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis((E)-4-(2,6-difluor-4-(2-carboxipropenil)-fenoxi)-benzenosulfonamida): Uma solução do Intermediário 43.1 (262 mg, 0,29 mmol) e NaOH 3N (0,6 mL, 1,8 mmol) em metanol (3 mL) foi aquecida a 65 °C por 1 hora . A mistura foi resfriada na temperatura ambiente e o metanol removido a pressão reduzida e HCl 1N (3 mL, 3 mmol) foi adicionado ao resíduo. O produto foi extraído em DCM (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentrado para produzir o composto título (173 mg).
[00461]Composto 43: N,N’-(2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5 difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2- metilacrilamida]: Cloreto de tionila (1 mL) foi adicionado ao Intermediário 43.2 (63 mg, 0,074 mmol) e aquecida a 80 °C. Após 2 horas, o solvente foi removido sob vácuo. O cloreto bisácido foi dissolvido em DME (1 mL) e adicionado à base livre guanidina (1,4 mmol, preparada como segue: A uma suspensão de cloridrato de guanidina (480 mg, 5,0 mmol) foi adicionado NaOMe 25% em MeOH (1,03 mL, 4,5 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos e depois filtrada. Uma alíquota do filtrado (0,40 mL) foi concentrada até secura em DME (1 mL). Após 15 minutos, água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título (20 mg), como o sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,83 (d, j = 8,8 Hz, 4H), 7,43 (s, 2H), 7,30 (d, j = 8,9 Hz, 4H), 7,11 (d, j = 8,6 Hz, 4H), 3,42 (t, j = 5,5 Hz, 8h), 3,03 (t, j = 5,4 Hz, 4H), 2,17 (s, 6H). MS (m/z): 935,08 (M + H).
Exemplo 44 N,N’-(2,2’-(2,2,-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida] [00462]Intermediário 44.1: (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila: A uma solução de (E)-3-(4-(4-(clorosulfonil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (intermediário 41.3) (250 mg, 0,60 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada uma solução 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etanamina (157 mg, 0,72 mmol) e trietilamina (72 mg, 0,72 mmol) em DCM (2 mL) . Após 15 minutos, água (10 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas (Na2SO4) e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluição com EtOAc 50% em DCM para produzir o composto título (169 mg).
[00463]Intermediário 44.2: (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila: A uma solução de (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)- 3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (169 mg, 0,28 mmol) em THF (6 mL) e água (0,6 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado trimetilfosfina (26 mg, 0,34 mmol). Após agitação por 3 horas, os solventes foram removidos a pressão reduzida e. o resíduo foi dissolvido em água (5 mL) e extraído com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para produzir o composto título (162 mg).
[00464]Intermediário 44.3: N,N’-(2,2’-(2,2'-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis[4-(2,6 difluor-4-(2-carboetoxipropenil)-fenoxi)- benzenosulfonamida]: Uma solução de (E)-3-(4-(4-(clorosulfonil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (intermediário 41.3) (71 mg, 0,17 mmol) em EtOAc (1 mL) foi adicionada a uma solução de (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-( 2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (84 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (22 mg, 0,22 mmol) em DCM (1 mL) com agitação. Após 30 minutos, água (10 mL) foi adicionada e o produto extraído em DCM (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para produzir o composto título (177 mg).
[00465]Composto 44: N,N’-(2,2’-(2,2'-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida]: Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 43, o Intermediário 44.3 foi convertido para o bisguanidina e produziu, após purificação por HPLC preparativa, o composto título (21 mg) como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CDsOD) δ 7,84 (d, j = 8,8 Hz, 4H), 7,44 (s, 2H), 7,30 (d, j = 8,8 Hz, 4H), 7,10 (d, j = 8,8 Hz, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,43 (t, j = 5,5 Hz, 4H), 3,04 (t, j = 5,5 Hz, 4H), 2,17 (d, j = 1,2 Hz, 6H). MS (m/z): 979,05 (M + H).
Exemplo 45 (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-N-( diaminometileno)-2-metilacrilamida [00466]Composto 45: (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)- N-(diaminometileno)-2-metilacrilamida: Uma solução 4,3 M da base livre guanidina em metanol foi preparada. Uma solução 25% dos NaOMe em MeOH (1,03 mL, 4,5 mmol) foi adicionada ao cloridrato de guanidina (480 mg, 5,0 mmol) e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi filtrada (0,2 μ, PTFE) para produzir a solução de base livre guanidina. Uma parte (0,3 mL, 1,3 mmol) foi adicionado (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (74 mg, 0,13 mmol), com agitação. Após 15 minutos, água (10 mL) foi adicionada e o produto extraído com DCM (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título (34 mg) como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, d6-DMSO) δ 11,14 (s, 1H), 8,38 (s br, 4H), 7,78 (d, j = 9,0 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,45 (d, j = 9,1,2H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 3,55 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,11 (s, 3H). MS (m/z): 586,11 (M + H).
Exemplo 46 N,N'-(13-oxo-3,6,9,17,20,23-hexaoxa-12,14-diazapentacosan-1,25-di-il)-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5 difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2- metilacrilamida] [00467]Intermediário 46.1: N,N'-(13-oxo-3,6,9,17,20,23-hexaoxa-12,14-diazapentacosan-1,25-di-il)-bis[4-(2,6-difluor-4-(2-carboetoxipropenil)-fenoxi)-benzenosulfonamida]: Carbonildiimidisol (16,2 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (intermediário 44.2) (125 mg, 0,22 mmol) em DMF (2 mL) e agitado por 23 horas momento em que o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água (4 x 10 mL), seco (Na2SO4) e concentrado para produzir o composto título (132 mg).
[00468]Composto 46: N,N’-(13-oxo-3,6,9,17,20,23-hexaoxa-12,14-diazapentacosan-1,25-di-il)-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida]: A uma solução de 4,4 M de guanidina em metanol (Exemplo 45)-(0,5 mL, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução do Intermediário 46.1 (65 mg, 0,055 mmol) em DMF e agitada por 4 horas. A reação foi extinta com 50% de ácido acético aquoso, e então concentrada à secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título (35 mg) como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CDsOD) δ 7,84 (d, j = 8,2 Hz, 4H), 7,43 (d, j = 1,4 Hz, 2H), 7,30 (d, j = 9,0 Hz, 4H), 7,11 (d, j = 9,0 Hz, 4H), 3,57 (m, 12H), 3,46 (m, 12H), 3,26 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,04 (t, j = 5,4 Hz, 4H), 2,17 (d, j = 1,3 Hz, 6H). MS (m/z): 1.197,07 (M + H).
Exemplo 47 N,N’-(13,20 dioxo-3, 6, 9, 24, 27, 30-hexaoxa-12,21-diazadotricontan-1,32-di-il)-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5 difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2- metilacrilamida] [00469]Composto 47: N,N’-(13,20 dioxo-3, 6, 9, 24, 27, 30-hexaoxa-12,21-diazadotricontan-1,32-di-il)-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida]: Após os procedimentos no Exemplo 46, substituindo com ácido subárico-bis(éster N-hidroxisuccinimida) a carbonildiimidazol foi produzido o composto título como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,84 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,11 (m, 4H), 3,58 (m, 12H), 3,50 (m, 8H), 3,32 (m, 4H), 3,05 (t, j = 5,4 Hz, 4H), 2,18 (d, j = 1,6 Hz, 6H), 2,15 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,29 ( m, 4H). MS (m/z): 1.309,12 (M + H).
Exemplo 48 (E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-(4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida [00470]Intermediário 48.1: (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)- N-(diaminometileno)-2-metilacrilamida: A (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi )-3,5-difluorfenil)- 2-metilacrilato de etila (250 mg, 0,42 mmol) foi adicionado 4,4 M de guanidina em metanol (preparada conforme o exemplo 45) (1,0 mL, 4,4 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Após 30 minutos, água (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com DCM (4 x 25 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH 7, e extraída com DCM (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados para produzir o composto título (245 mg).
[00471]Composto 48: (E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5 difluor-4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-(4-(hidroximetil)-1H -1,2,3-triazol-1-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida: A uma mistura de (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-N-(diaminometileno)-2-metilacrilamida (70 mg, 0,11 mmol) e álcool propargílico (6,4 mg, 0,11 mmol) em t-butanol (0,22 mL) e água (0,22 mL) foi adicionado ascorbato de sódio 1M (11 mL, 0,011 mmol) e 0,3 M sulfato de cobre (3,6 mL, 0,0011 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Após 14 horas, o produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título (22 mg) como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CDsOD) δ 7,93 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 4,64 (d, j = 0,6 Hz, 2H), 4,55 (t, j = 5,0 Hz, 2H), 3,86 (t, j = 5,0 Hz, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,52-3,42 (m, 6H), 3,03 ( t, j = 5,4 Hz, 2H), 2,18 (d, j = 1,3 Hz, 3H). MS (m/z): 668,14 (M + H).
Exemplo 49 N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(4,4’-oxibis(metileno)-bis(1 H-1,2,3-triazol -4,1-di- il))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida] [00472]Composto 49: N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(4,4’-oxibis(metileno)-bis(1 H-1, 2, 3-triazol-4,1-di-il))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)- bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis[(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2- metilacrilamida]: Após os procedimentos no exemplo 48, substituindo com éter propargílico o alcool propargílico foi produzido o composto título como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 8,00 (s, 2H), 7,83 (m, 4H), 7,43 (s, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,10 (m, 4H), 4,61 (s, 4H ), 4,55 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 8h), 3,50-3,40 (m, 12H), 3,01 (m, 4H), 2,17 (d, j = 1,3 Hz, 6H). MS (m/z): 1.317,09 (M + H).
Exemplo, 50 N,N’-(2,2’-(piperazin-1,4-di-il)-bis(etano-2,1-di-il)) di-((E)-N- (diaminometileno)-3-(3,5 -difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida) [00473]Intermediário 50.1: 2,2’-(piperazin-1,4-di-il)-diacetonitrila. A uma solução de piperazina (6 g, 69,77 mmol, 1,00 equiv) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (19,2 g, 139,13 mmol, 2,00 equiv) e a mistura foi agitada. A isso foi adicionado gota a gota uma solução 2 bromoacetonitrile (16,7 g, 140,34 mmol, 2,00 equiv) em acetonitrila (100 mL) e a suspensão foi agitada por 4 h na temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e a solução resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por recristalização a partir do metanol, resultando em 7,75 g (68%) do Intermediário 50.1 como um sólido branco.
[00474]Intermediário 50.2: 2,2’-(piperazin-1,4-di-il)-dietanamina. A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (LiAlH4; 700 mg, 18,42 mmol, 4,30 equiv) em tetraidrofurano (40 mL) resfriado a 0 ° C foi adicionado gota a gota uma solução do Intermediário 50.1 (700 mg, 4,27 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos a 0 ° C e aquecida a refluxo por 3 h. A reação foi resfriada, o pH ajustado para 8-9 com hidróxido de potássio (50%), e os sólidos filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e os sólidos resultantes lavados com hexano para produzir 0,3 g (41%) do intermediário 50.2 como um sólido amarelo.
[00475]Intermediário 50.3: N,N’-(2,2’-(piperazin-1,4-di-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(4-(benziloxi)-benzenosulfonamida). Ao Intermediário 50.2 (500 mg, 2,91 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL) foi adicionada trietilamina (1,46 g, 0,01 mmol, 2,00 equiv) e cloreto de 4-(benziloxi)-benzeno-1-sulfonila (2,0 g, 0,01 mmol, 2,40 equiv) e a solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A reação foi diluído em diclorometano, lavada com 3x10 mL de água, secada sobresulfato de sódio, em seguida, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 0,9 g (47%) do Intermediário 50.3 como um sólido amarelo.
Pd/C H ΎΊ DMF/MeOH 0? Η [00476]Intermediário 50.4: N,N’-(2,2’-(piperazin-1,4-di-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(4-hidroxibenzenosulfonamida). Ao Intermediário 50.3 (3 g, 4,52 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (500 mL) e metanol (100 mL) foi adicionado paládio sobre carvão (1 g) e a suspensão agitada sob gás hidrogênio por 4 h, na sala temperatura. Os sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para produzir 1,5 g (69%) do Intermediário 50.4 como um sólido cinza.
[00477]Intermediário 50.5: 3-(3,5 difluor- 4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilato) de N,N’-(2,2’-(piperazin-1,4-di-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis((E)-etila. Ao Intermediário 50.4 (1 g, 2,06 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,45 g, 4,45 mmol, 2,16 equiv) e a conseqüente suspensão agitada por 2 h na temperatura ambiente. A isso foi adicionado uma solução de (E)-2-metil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-acrilato de etila (intermediário 41.1) (1,1 g, 4,51 mmol, 2,19 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL) gota a gota, com agitação. A reação foi agitada por 0,5 h na temperatura ambiente e, em seguida, durante a noite a 90 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com diclorometano: metanol (100:1) para produzir 390 mg (20%) do Intermediário 50.5 como um sólido amarelo.
[00478]Intermediário 50.6: Ácido N,N’-(2,2’-(piperazin-1,4-di-il)-bis(etano-2,1-di-il))-di-((E)-3-(3,5 difluor- 4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrílico). Intermediário 50.5 (170 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv, 90%) em 01:01 metanol/tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (4 equiv, 30 mg) e a reação foi agitada por 2 h a 27 °C. O valor do pH da solução foi ajustado para 1 ~ 2 com ácido clorídrico aquoso (6 mol/L) e os sólidos foram recolhidos por filtração. O resíduo foi lavado com acetato de etila (2x5 mL) e, em seguida seco sob vácuo para produzir 150 mg (94%) do Intermediário 50.6 como um sólido branco.
[00479]Composto 50: N,N’-(2,2’-(piperazin-1,4-di-il)-bis(etano-2,1-di-il))-di-((E)-N-(diaminometileno)-3-( 3,5 difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida): A uma solução do Intermediário 50.6 (100 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv, 80%) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado diimidazol carbonila (CDI; 58 mg, 0,36 mmol, 4,00 equiv) e a solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A isso foi adicionado guanidina (2M em metanol, 10 mL) e a solução resultante foi agitada por um adicional de 14 h a 30 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com diclorometano: metanol (10:1). O produto bruto (230 mg) foi então purificado por HPLC preparativa de fase reversa (C18) para produzir 16 mg (17%) de um sal formiao do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,89-7,92 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, s), 7,34-7,36 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7,16-7,19 ( 4H, d, J = 8.7 Hz), 2,88-3,16 (16H, m), 2,20 (6H, s); MS (ES, m/z): 959 [M + H]+ Exemplo 51 Ácido (E)-4-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-fenilfosfônico [00480]Intermediário 51.1: Ácido (E)-3-(3,5-difluor-4-fenoxifenil)-2- metilacrílico. A uma solução de (E)-3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilacrilato de etila (intermediário 41.2)-(900 mg, 2,83 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL) foi adicionado LiOH 2M metanólico (50 mL) e a solução resultante agitada por 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, o valor de pH da solução foi ajustado para 5-6 com HCl aquoso (6 mol/L) e a mistura foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 2x10 mL de cloreto de sódio (sáb) e, em seguida, secas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados e a solução foi concentrada para produzir 0,7 g (85%) do Intermediário 51.1 como um sólido branco.
[00481]Intermediário 51.2: Ácido (E)-3-(4-(4-(clorosulfonil)-fenoxi)-3,5- difluorfenil)-2-metilacrílico. Ao Intermediário 51.1 (1 g, 3,14 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (15 mL) a 0-5 °C foi adicionado gota a gota uma solução de ácido sulfoclorídrico (8,5 g, 73,28 mmol, 23,00 equiv) em diclorometano (5 mL). A reação foi agitada durante a noite a 25 ° C em banho de óleo, e depois apagada com a adição 200 mL de água/gelo. A mistura foi extraída com 4x50 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro para produzir 1,1 g (90%) do Intermediário 51.2 como um sólido amarelo.
[00482]Intermediário 51,3: Ácido (E)-3-(4-(4-(N-(4-(dietoxifosforil)-fenil)- sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrílico. A 4-aminofenilfosfonato de dietila (intermediário 2.2) (150 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv) em piridina (3 mL) foi adicionado Intermediário 51.2 (300 mg, 0,77 mmol, 1,22 equiv) em diversas parcelas. A mistura foi agitada por 3 h a 30 ° C e, em seguida, concentrado, o valor do pH da solução ajustado para 3 com HCl aquoso (1 mol/L) e a mistura resultante extraída com 3x30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, concentrada, aplicada sobre uma coluna de sílica gel e eluída com diclorometano: metanol (50:1) para produzir 100 mg (26%) do Intermediário 51.3 como um sólido amarelado.
[00483]Intermediário 51.4: (E)- 4-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-fenilfosfonato de dietila. Intermediário 51.3 (150 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado CDI (120 mg, 0,74 mmol, 1,40 equiv) e a reação agitada por 2 h na temperatura ambiente. A isso foi adicionado guanidina (1M em DMF; 0,8 mL) e a reação foi agitada durante a noite a 30 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (C18) para produzir 40 mg (25%) do Intermediário 51.4 como um sólido branco.
[00484]Composto 51: Ácido (E)-4-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1 -enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-fenilfosfônico: Ao Intermediário 51.4 ( 40 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado bromotrimetilsilano (15 mg, 0,09 mmol, 1,37 equiv) gota a gota, com agitação e a solução resultante foi agitada a 40 ° C durante a noite. A mistura resultante foi concentrada, diluída com metanol (2 mL) e concentrada sob vácuo. Esta operação foi repetida quatro vezes. O produto bruto (75 mg) foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (C18) para produzir 12,5 mg de um sal formiato do composto título como um sólido branco. 1H-RMN (300 M Hz, DMSO, ppm): 10,54 (s, 1H), 7,82-7,79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 4H), 2,08 (s, 3H); 31 P-RMN (400 M Hz, DMSO, ppm): 11,29; MS (ES, m/z): 567 [M + H]+ Exemplo 52 Ácido (E)-4-((4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-metil)-benzilfosfônico [00485]Intermediário 52.1: 4-((4-(benziloxi)-fenilsulfonamido)-metil)-benzil-fosfonato de dietila. Ao 4-(aminometil)-benzilfosfonato de 4-dietila (intermediário 6.1) (60 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL), trietilamina (47 mg, 0,47 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado gota a gota uma solução de cloreto de 4-(benziloxi)-benzeno-1-sulfonila (72 mg, 0,26 mmol, 1,10 equiv) em diclorometano (5 mL) e a solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A mistura foi concentrada, o resíduo aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). O produto isolado foi lavado com 2x50 mL de n-hexano, resultando em 50 mg (43%) do Intermediário 52.1 como um sólido branco.
[00486]Intermediário 52.2: 4-((4-hidroxifenilsulfonamido)-metil)-benzil-fosfonato de dietila. Ao Intermediário 52.1 (1,2 g, 2,39 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado paládio sobre carvão (0,9 g) e a suspensão agitada durante a noite a 30 ° C sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 1 g (91%) do Intermediário 52.2 como um óleo de cor acastanhada.
[00487]Intermediário 52.3: (E)-3-(4-(4-(N-(4-((dietoxifosforil)-metil)-benzil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila. Ao Intermediário 52.2 (100 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado CS2CO3 (160 mg, 0,49 mmol, 2,10 equiv) e a mistura foi agitada por 1,5 h na temperatura ambiente. A isso foi adicionado uma solução de (E)-2-metil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-acrilato de etila (intermediário 41.1) (60 mg, 0,25 mmol, 1,10 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e a reação foi agitada durante a noite a 90 °C. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com diclorometano/metanol (200:1) para produzir 50 mg (23%) do Intermediário 52.3 como um óleo amarelo.
[00488]Intermediário 52.4: Ácido (E)-3-(4-(4-(N-(4-((dietoxifosforil)-metil)-benzil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrílico. Ao Intermediário 52.3 (700 mg, 1,10 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH (700 mg, 29,17 mmol, 30,00 equiv) e a solução resultante foi agitada por 1 h a 25 °C. A reação foi concentrada, o valor do pH da solução foi ajustado para 4-5 com HCl aquoso (2 mol/L) e a mistura foi extraída com 2x150 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, concentrado, o resíduo aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:01-2:01) para produzir 250 mg (35%) do Intermediário 52.4 como um sólido branco.
[00489]Composto 52: Ácido (E)-4-((4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-metil)-benzilfosfônico. Composto 52 foi preparado a partir do Intermediário 52.4 utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 51, exceto que a HPLC preparativa não foi necessária, proporcionando 84 mg (89%) de um sólido branco. ; 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,83-7,80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,38-7,36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,11 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,23-2,23 (s, 3H). MS (ES, m/z): 595 [M + H]+.
Exemplo 53 Ácido (E)-4-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-benzilfosfônico [00490]Composto 53: Ácido (E)-4-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-benzilfosfônico. Composto 53 foi preparado a partir de 4-aminobenzilfosfonato de dietila (intermediário 3.2) usando os procedimentos descritos no Exemplo 52, exceto que o produto final foi purificado por HPLC preparativa. 1H-RMN (300 M Hz, CD3OD, ppm): 7,77-7,74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,33-7,31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 4H), 3,04-2,97 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H); 31P-RMN (400 M Hz, CD3OD, ppm): 22,49. MS (ES, m/z): 581 [M + H]+.
Exemplo 54 Ácido (E)-3-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6- difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-propilfosfônico [00491]Composto 54: Ácido (E)-3-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-propilfosfônico. Composto 54 foi preparado a partir 3-aminopropilfosfonato de dietila (intermediário 4.1) usando os procedimentos descritos no Exemplo 51. 1H-RMN (400 M Hz, DMSO, ppm): 7,817,78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,42-7,39 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7,22-7,19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2,75-2,77 (q, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,59-1,42 (m, 4H). MS (ES, m/z): 533 [M + H]+ Exemplo 55 Ácido (E)-2-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-etilfosfônico [00492]Composto 55: Ácido (E)-2-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-etilfosfônico. Composto 55 foi preparado a partir 2-aminoetilfosfonato de dietila (intermediário 1.9) usando os procedimentos descritos no Exemplo 51, com exceção que a purificação do produto final por HPLC preparativa não foi necessária. ; 1H RMN (400M Hz, DMSO, ppm): 11,02 (s, 1H), 8,28 (s, 4H), 7,79-7,82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7,62-7,65 (t, 1H), 7,54 -7,49 (m, 3H), 7,26-7,24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 2H); 31 P-NMR (400M Hz, DMSO, ppm): 21,36. MS (ES, m/z): 519 [M + H]+ Exemplo 56 Ácido (E)- (4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-metilfosfônico [00493]Composto 56: Ácido (E)- (4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-metilfosfônico. Composto 56 foi preparado a partir de aminometilfosfonato de dietila (intermediário 5.3) usando os procedimentos descritos no Exemplo 51, com exceção de purificação do produto final por HPLC Prep-Flash com CH3CN: água (10:100). 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 7,84-7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,45-7,42 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7,18-7,15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,08 (s, 3H). MS (ES, m/z): 505 [M + H]+.
Exemplo 57 Ácido (E)-2-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-N-(fosfonometil)-fenilsulfonamido)-acético [00494]Composto 57: Ácido (E)-2-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-N-(fosfonometil)-fenil-sulfonamido)-acético. Composto 57 foi preparado a partir de 2-((dietoxifosforil)-metilamino)-acetato de etila (intermediário 8.2) usando os procedimentos descritos no Exemplo 51. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 8,33 (s, 4H), 7,84-7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52-7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,19-7,16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); MS (ES, m/z): 563 [M + H]+.
Exemplo 58 (E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-(N-(2-metoxietilcarbamoil)-sulfamoil)-fenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida [00495]Intermediário 58.1: Ácido (E)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrílico. Ácido (E)-3-(4-(4-(clorosulfonil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrílico (Intermediário 51.2) foi convertido em intermediário 58.1 usando procedimentos descritos no Exemplo 58, com amônia aquosa como a amina. O composto título foi obtido como um sólido amarelo.
[00496]Intermediário 58.2: (E)-3-(3,5-difluor-4-(4-sulfamoilfenoxi)-fenil)-2-metilacrilato de metila. em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução do intermediário 58.1 (2 g, 5,42 mmol, 1,00 equiv) em metanol (60 mL). Isto foi seguido pela adição de cloreto de tionila (2,5 g, 21,19 mmol, 4,00 equiv) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h a 50 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor do pH da solução foi ajustado para 7 com amônia (2 mol/L). A solução resultante foi extraída com 10 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de éter de petróleo/álcool etílico (30:1-1:1). Isto resultou em 2,1 g (97%) do composto título como um sólido branco.
[00497]Intermediário 58.3: (E)-3-(4-(4-(N-(etoxicarbonil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de metila. Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução do intermediário 58.2 (280 mg, 0,73 mmol, 1,00 equiv) em acetona (20 mL). Isto foi seguido pela adição de carbonato de potássio (200 mg, 1,45 mmol, 2,00 equiv). A mistura foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. A isso foi acrescentado cloroformiato de etila (90 mg, 0,83 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 6 h a 65 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor do pH da solução foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com 2x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 300 mg (72%) do título compund como um óleo amarelo.
[00498]Intermediário 58.4: (E)-3-(3,5 difluor-4-(4 - fenil (N-(2-metoxietilcarbamoil)-sulfamoil)-fenoxi))-2-metilacrilato de metila. Em um balão de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução do Intermediário 58.3 (300 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (20 mL), 2-metoxietanamina (100 mg, 1,33 mmol, 1,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 110 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de éter de petróleo/álcool etílico (1:1). Isto resultou em 0,3 g (92%) do composto título como um sólido amarelo.
[00499]Composto 58:(E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-(N-(2-metoxietilcarbamoil)-sulfamoil)-fenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida. O intermediário 58.4 foi convertido ao composto 58 usando os procedimentos descritos no Exemplo 52. A purificação por HPLC preparativa produziu um sal TFA do composto título. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): Õ10.62 (s, 1H), 8,33 (s, 3H),7.94-7 .91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,55-7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,26-7,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (ES, m/z): 512 [M + H]+.
Exemplo 59 Ácido (E)-2-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-succínico [00500]Intermediário 59.1: (E)-2-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-succinato de di-ter-butila. O Intermediário 59.1 foi preparado a partir de 2-aminosuccinato de di-ter-butila utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 51.
[00501]Composto 59: Ácido (E)-2-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-succínico. Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução do Intermediário 59.1 (100 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (5 mL). Isto foi seguido pela adição de ácido 2,2,2-trifluoracético (10 mL) gota a gota, com agitação. A solução resultante foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 63,6 mg (64%) de um sal TFA do composto título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 8,26 (s, 4H), 7,82-7,79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,19-7,16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4,00-3,96 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,13 (s, 3H). MS (ES, m/z): 527 [M+H]+.
Exemplo 60 4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-carboximidamida [00502]Intermediário 60.1: 4-(3-bromofenil)-piperazin-1-carboxilato de ter-butila. Em um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado iodeto de cobre(I) (1,0 g, 5,26 mmol, 0,20 equiv), L-prolina (930 mg, 8,09 mmol, 0,30 equiv) em DMSO (50 mL). A solução resultante foi agitada por 15 min em temperatura ambiente. Então, piperazin-1-carboxilato de ter-butila (5 g, 26,88 mmol, 1,00 equiv), 1,3-dibromobenzeno (9,5 g, 40,25 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (7,4 g, 53,62 mmol, 1,99 equiv) foi acrescentado. A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:6). Isto resultou em 2,9 g de 4-(3-bromofenil)-piperazin-1-carboxilato de ter-butila como um sólido branco.
[00503]Intermediário 60.2: Ácido 3-(4-(ter-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)-fenilborônico: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de l 4-(3-bromofenil)-piperazin-1-carboxilato de ter-butila (3,8 g, 11,14 mmol, 1,00 equiv) em tolueno/tetraidrofurano = 1:1 (40 mL). Isto foi seguido pela adição de n-BuLi (4,9 mL, 2,5 milhões/L) gota a gota, com agitação a -70 °C. A solução resultante foi agitada por 30 min a -70 °C. A isso foi adicionado borato de triisopropila (2,5 g, 13,30 mmol, 1,19 equiv) gota a gota, com agitação de -70 °C. A mistura foi aquecida a 0 °C, a reação foi, então, extinta pela adição de 13 mL de cloreto de amônio saturada e 3,4 mL de água. Ácido fosfórico (85% em peso, 1,5 g, 1,2 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de tolueno. O produto foi precipitado pela adição de 80 mL de heptano. Os sólidos foram lavados com 20 mL de heptano e coletados por filtração. Isto resultou em 2,9 g (85%) ácido 3-(4-(ter-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)-fenilborônico como um sólido branco.
[00504]Intermediário 60.3: 6-cloroquinazolin-2,4-(1H, 3H)-diona: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de ácido 2-amino-5-clorobenzóico (10 g, 58,48 mmol, 1,00 equiv) em água (100 mL), ácido acético (8 g, 133,33 mmol, 2,24 equiv). Isto foi seguido pela adição de NaOCN (8,2 g, 126,15 mmol, 2,13 equiv). A mistura foi agitada por 30 minutos a 30 °C. A isso foi adicionado hidróxido de sódio (86 g, 2,15 mol, 37,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 30 °C. Os sólidos foram recolhidos por filtração. O resíduo foi dissolvido em água. O valor do pH da solução foi ajustado para 7 com cloreto de hidrogênio (12 mol/L). Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em 5 g (44%) de 6-cloroquinazolin-2,4-(1H,3H)-diona como um sólido branco.
[00505]Intermediário 60.4: 2,4,6-tricloroquinazolina: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 6-cloroquinazolin-2,4-(1H,3H)-diona (2,2 g, 11,22 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL), fosforila tricloreto (17 g, 111,84 mmol, 10,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 120 ° C em banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A reação foi, então, extinta pela adição 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x200 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50). Isto resultou em 1,8 g (69%) 2,4,6-tricloroquinazolina como um sólido branco.
[00506]Intermediário 60.5: 4-(3-(2,6-dicloroquinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1 -carboxilato de ter-butila: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução ácido 3-(4-(ter-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)-fenilborônico (intermediário 60.2)-(960 mg, 3,14 mmol, 1,00 equiv), 2,4,6-tricloroquinazolina (800 mg, 3,43 mmol, 1,09 equiv), PdCl2 (DPPF). CH2Cl2 (130 mg, 0,16 mmol, 0,05 equiv), carbonato de potássio (860 mg, 6,23 mmol, 1,99 equiv) em N,N-dimetilformamida (30 mL). A solução resultante foi agitada por 3 h a 85 ° C. A reação foi, então, extinta pela adição de 50 mL de salmoura saturada. A solução resultante foi extraída com 2x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:6). Isto resultou em 0,45 g (31%) de 4-(3-(2,6-dicloroquinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-carboxilato de ter-butila como um sólido amarelo.
[00507]Intermediário 60.6: 2,2,2 trifluoracetato de 2,6-dicloro-4-(3-(piperazin- 1-il)-fenil)-quinazolina. Ao intermediário 60.5 (100 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado diclorometano (10 mL) e ácido 2,2,2-trifluoracético (124 mg, 1,09 mmol, 5,00 equiv) e a solução resultante foi agitada por 3 h a 40 °C . A reação foi então concentrada sob vácuo para produzir 70 mg de Intermediário 60.6 como um sólido amarelo.
[00508]Intermediário 60.7: (4-(3-(2,6-dicloroquinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1 -il)-metanodiilidenodicarbamato de ter-butila. Ao Intermediário 60.6 (70 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL) foi adicionado N-ter-butoxicarbonil-N'-ter-butoxicarbonil-N''-trifluormetanosulfonilguanidina (91 mg, 0,23 mmol, 1,57 equiv) e trietilamina (38 mg, 0,38 mmol, 2,54 equiv) e a solução resultante foi agitada por 3 h a 40 °C. A mistura foi então concentrada sob vácuo, o resíduo aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:8) para produzir 70 mg (77%) dos 60,7 Intermediate como um sólido amarelo.
[00509]Intermediário 60.8: (4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-metanodiilidenodicarbamato de ter-butila. Ao Intermediário 60.7 (70 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv) em NMP (1,5 mL) foi adicionado guanidina (0,24 mL, 2,00 equiv, 1 mol/L) e 1,4-diaza-biciclo-[2.2.2]-octano (26 mg, 0,23 mmol, 1,99 equiv) e a solução resultante agitada por 1,5 horas a 25 °C. A reação foi extinta pela adição 20 mL de água e a solução resultante foi extraída com 2x20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, concentrado, o resíduo aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com diclorometano/metanol (5:1) para produzir 30 mg (41%) do Intermediário 60.8 como um sólido amarelo.
[00510]Composto 60: 4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1 carboximidamida. Ao Intermediário 60.8 (30 mg, 0,05 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoracético (0,2 mL) e a solução resultante agitada por 6 h a 30 °C. A mistura foi então concentrada sob vácuo e o resíduo liofilizado para produzir 20 mg (75%) de um sal TFA do composto título como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (300 M Hz, CD3OD, ppm): 7,97-8,08 (m, 3H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 3H), 3,71 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,44 (d, J = 4,8 Hz, 4H). MS (ES, m/z): 424,0 [M + H]+.
Exemplo 61 Ácido 2-(4-(4-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)- piperazin-1-il)-acético [00511]Intermediário 61.1: Cloridrato de 2,6-dicloro-4-(4-(piperazin-1-il)-fenil)-quinazolina. Seguindo os procedimentos descritos no exemplo 60, substituindo com 1,4 dibromobenzeno o 1,3- dibromobenzeno, foi obtido cloridrado de 2,6-dicloro-4-(4-(piperazin-1-il)-fenil)-quinazolina como um sólido vermelho.
[00512]Intermediário 61.2: Acetato de 2-(4-(4-(2,6-dicloroquinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-metila. A 2-bromoacetato de metila (116 mg, 0,76 mmol, 3,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (140 mg, 1,01 mmol, 4,00 equiv), seguido pela adição em porções do Intermediário 61.1 (100 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv) e a reação foi agitada por 4 h a 30 °C. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo aplicado em uma coluna de sílica gel, eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para produzir 60 mg (55%) do Intermediário 61.2 como um sólido amarelo.
[00513]Intermediário 61.3: Acetato de 2-(4-(4-(6-cloro-2- (diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-metila. Ao Intermediário 61.2 (60 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv) em NMP (5 mL) foi adicionado 1,4-diaza-biciclo-[2.2.2]-octano (DABCO; 15 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), guanidina (0,3 mL de uma solução 1M em NMP, 2,00 equiv) e a solução resultante foi agitada por 2 h a 30 °C. A reação foi diluída com 10 mL de água, extraída com 4x10 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com diclorometano/metanol (50:1-20:1) para produzir 30 mg (47%) do Intermediário 61.3 como um sólido amarelo.
[00514]Composto 61: Ácido 2-(4-(4-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-acético. Ao Intermediário 61.3 (20 mg, 0,04 mmol, 1,00 equiv) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (32 mg, 1,33 mmol, 30,00 equiv) em água (1 mL) e a reação foi agitada por 3 h a 25 °C. A solução foi concentrada sob vácuo, o valor de pH ajustado para 6 com HCl aquoso (1 mol/L) e os sólidos resultantes foram coletados por filtração para produzir 15,6 mg (80%) do composto 61 como um sólido amarelo. 1H-RMN (300 M Hz, DMSO ppm): 8,07-8,06 (t, 1H), 7,96-7,93 (t, 2H), 7,72-7,69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,22-7,19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3,58-3,54 (m, 4H), 3,43-3,36 (m, 6H). MS (ES, m/z): 440 [M + H]+.
Exemplo 62 Ácido 2-(4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)- piperazin-1-il)-acético [00515]Composto 62: Ácido 2-(4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-acético. Composto 62 foi preparado a partir do Intermediário 60.6, usando os procedimentos descritos para o Exemplo 61. 1H-RMN (300 H Hz, d6-DMSO, ppm): 7,80-7,86 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,08-7,10 (m, 1H), 3.13 (brs, 4H), 2,71 (brs, 4H). MS (ES, m/z): 440 [M + H]+;
Exemplo 63 2-(6-cloro-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoil)-piperazin- 1-il)-fenil)-quinazolin-2-il)-guanidina [00516]Intermediário 63.1: Ácido (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentaacetoxihexanóico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos, foi colocado ZnCl2 (0,5 g, 0,50 equiv), anidrido acético (5 mL). Ao acima foi adicionado (2S, 3R, 4S, 5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoato de sódio (1,6 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv, 95%) a -5 °C. HCl anidro foi introduzido em 0,5 h a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de 8 g de gelo. A mistura foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 1,0 g (35%) de ácido (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentaacetoxihexanóico como um fluido amarelo.
[00517]Intermediário 63.2: Pentacetato de (2R,3R, 4S, 5R)-6-cloro-6- oxohexane-1,2,3,4,5-pentaíla: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de ácido (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentaacetoxihexanóico (intermediário 63.1) (610 mg, 1,35 mmol, 1,00 equiv, 90%) em CCl4 (30 mL). Isto foi seguido pela adição de dicloreto de oxalila (3 mL) gota a gota, com agitação. A solução resultante foi aquecida a refluxo por 3 h a banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 0,62 g (bruto) do Intermediário 63.2 como um óleo amarelo.
[00518]Intermediário 63.3: 2,2,2-trifluoracetato de 2-(6-cloro-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoil)-piperazin-1-il)-fenil)-quinazolin-2-il)-guanidina. Intermediário 60.6 (150 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (5 mL) foi adicionada trietilamina (96 mg, 0,95 mmol, 2,99 equiv) e a solução resfriada a 0 °C. Intermediário 63.2 (407 mg, 0,96 mmol, 3,02 equiv) em diclorometano (5 mL) foi então adicionada gota a gota e a reação foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, o resíduo aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para produzir 150 mg (62%) do Intermediário 63.3 como um sólido amarelo.
[00519]Intermediário 63.4: Pentaacetato de (2R,3R, 4S, 5R)-6 - (4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-6-oxohexan-1,2,3,4,5-pentaíla. O Intermediário 63.3 (150 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em NMP (5 mL) foi adicionado de guanidina (0,8 mL de um mol 1/L em solução de NMP; 4,0 equiv) e 1,4-diaza-biciclo-[2.2.2]-octano (DABCO; 44,8 mg, 0,40 mmol, 2,00 equiv) e a solução resultante foi agitada por 1,5 horas a 30 °C. A reação foi extinta pela adição de 10 mL de água e, em seguida, extraído com 2x10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, concentrada, aplicada sobre uma coluna de sílica gel e depois eluídas com diclorometano/metanol (10:1) para produzir 30 mg (19%) do Intermediário 63.4 como um sólido amarelo.
[00520]Composto 63: 2-(6-cloro-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoil)-piperazin-1 -il)-fenil)-quinazolin-2-il)-guanidina. Ao Intermediário 63.4 Intermediário (25 mg, 0,03 mmol, 1,00 equiv) em metanol (5 mL), foi adicionada uma solução de LiOH (3,9 mg, 0,16 mmol, 5,03 equiv) em água (0,2 mL) e a solução resultante foi agitada por 0,5 h a 0 °C. O valor do pH da solução foi ajustado para 7 com HCl aquoso (5%), a mistura resultante foi concentrada sob vácuo e, em seguida, purificados por HPLC-Prep para produzir 10 mg (45%) um sal TFA do composto 63 como um sólido amarelo . LCMS (ES, m/z): 560,0 [M + H]+; 1H-RMN (300 M Hz, CDsOD, ppm): 7,96-8,09 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,07-4,09 (m, 1H), 3,62-3,89 (m, 8h). MS (ES, m/z): 560,0 [M + H]+ Exemplo 64 3-(4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il) ácido propanóico [00521]Intermediário 64.1: 3-(4-(3-(2,6-dicloroquinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-propanoato de metila. Ao Intermediário 60.6 (200 mg, 0,51 mmol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado acrilato de metila (253 mg, 2,94 mmol, 5,81 equiv) e trietilamina (253 mg, 2,50 mmol, 4,95 equiv) e a mistura resultante foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo, o resíduo aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir 100 mg (44%) do Intermediário 64.1 como um sólido amarelo.
[00522]Composto 64: Ácido 3-(4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-propanóico. O composto 64 composto foi preparado a partir do intermediário 64.1 usando os procedimentos descritos no Exemplo 61, proporcionando 25 mg do composto título como um sólido amarelo. ; 1H-RMN (300 M Hz, d6-DMSO, ppm): δ 7,89-7,92 (m, 3H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,35 (brs, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 3.25 (brs, 4H), 2,63-2,74 (m, 6H), 2,31-2,35 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 454,0 [M + H]+ Exemplo 65 1-(4-(3-(4-(3-aminopropil)-piperazin-1-il)-fenil)-6-cloroquinazolin-2-il)-guanidina [00523]Composto 65: 1 -(4-(3-(4-(3-aminopropil)-piperazin-1 -il)-fenil)-6-cloroquinazolin-2-il)-guanidina. Um sal cloridrato do composto título foi preparado com procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 61, começando com o Intermediário 60.6 e 3 bromopropilcarbamato de ter-butila. MS (ES, m/z): 439 [M + H]+ Exemplo 66 4-(4-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-carboximidamida [00524]Composto 66: 4-(4-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1 carboximidamida. Um sal TRA do Composto 66 foi preparado a partir do Intermediário 61.1, utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 60. MS (ES, m/z): 424 [M + H]+ Exemplo 67 2-(4-(3-(4-(3-guanidinopropil)-piperazin-1-il)-fenil)-6-cloroquinazolin-2-il)-guanidina [00525]Composto 67: 2-(4-(3-(4-(3-guanidinopropil)-piperazin-1 -il)-fenil)-6-cloroquinazolin-2-il)-guanidina. Um sal cloridrato do composto 67 foi preparado a partir do composto 65 utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 60. MS (ES, m/z): 481 [M + H]+ .
Exemplo 68 2-(6-cloro-4-(3-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)-fenil)-quinazolin-2-il)-guanidina [00526]Composto 68: 2-(6-cloro-4-(3-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1 -il)-fenil)-quinazolin-2-il)-guanidina. Um sal TFA do Composto 68 foi preparado a partir do composto 60.6 e óxido de etileno usando os procedimentos descritos no Exemplo 61. MS (ES, m/z): 426 [M + H]+ Exemplo 69 2-(6-cloro-4-(4-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)-fenil)-quinazolin-2-il)-guanidina [00527]Composto 69: 2-(6-cloro-4-(4-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1 -il)-fenil)-quinazolin-2-il)-guanidina. Um sal TFA do composto 69 foi preparado a partir do intermediário 61.1 usando os procedimentos descritos no Exemplo 68. MS (ES, m/z): 426 [M + H]+ Exemplo, 70 Sal de ácido 2,2,2-trifluoracético de ácido 4-(4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-butanóico [00528]Composto 70: Ácido 4-(4-(3-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)-piperazin-1-il)-butanóico. O composto 70 foi preparado a partir do Intermediário 60.6 e 4-bromobutanoato de metila usando os procedimentos descritos no Exemplo 61. A purificação por coluna de sílica gel com metanol: água (0 a 0,04) produziu um sal TFA do composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): 11,33 δ (s, 1H), 8,09-8,19 (m, 2H), 7,96-7,96 (s, 1H), 7,537,58 (m, 1H), 7,25-7,37 ( m, 3H), 4.0 (s, 4H), 3,16 (s, 6H), 2,34-2,39 (m, 2H), 1,92 (s, 2H); MS (ES, m/z): 468 [M + H] Exemplos 71-104 [00529]Exemplos 71-104 foram preparados utilizando métodos descritos nos Exemplos 1-70. Dados de caracterização (espectros de massa) para os compostos 71-104 são fornecidos na Tabela 3.
Exemplo 71 Ácido (E)-3-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-propano-1-sulfônico Exemplo 72 Ácido 2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-N- (fosfonometil)-fenilsulfonamido)-acético Exemplo 73 Ácido 4-(4-(4-(6-cloro-2-(diaminometilenoamino)-quinazolin-4-il)-fenil)- piperazin-1 -il)-butanóico Exemplo 74 (E)-N-(diaminometileno)-3-(4-(4-(N-(etilcarbamoil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilamida Exemplo 75 (E)-N-(diaminometileno)-3-(4-(4-(N-(2-(dimetilamino)-etilcarbamoil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilamida Exemplo 76 Ácido 4-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-fenilfosfônico Exemplo 77 (E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-(N-metil-N-((2S,3R,4R,5R)- 2,3,4,5, 6-pentahidroxihexil)-sulfamoil)-fenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida Exemplo 78 Ácido 3-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-propano-1-sulfônico Exemplo 79 2- (4-(4-(4-(3-aminopropil)-piperazin-1-il)-fenil)-6-cloroquinazolin-2-il)- guanidina Exemplo, 80 3- (6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(hidroximetil)-1 H -1,2,3-triazol-1 -il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-benzenosulfonamida Exemplo 81 N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(4,4’-oxibis(metileno)-bis(1 H-1,2,3-triazol-4,1-di-il))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) Exemplo 82 N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida Exemplo 83 Ácido 1 -(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-1 H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxílico Exemplo 84 (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-N-(diaminometileno)-2-metilacrilamida Exemplo 85 2-(4-(4-(4-(2-aminoetil)-piperazin-1-il)-fenil)-6-cloroquinazolin-2-il)-guanidina Exemplo 86 (E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etilcarbamoil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-N-( diaminometileno)-2-metilacrilamida F h2n^^ n % Π I , 2 Η H 0 0 NH2 Exemplo 87 N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida Exemplo 88 N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida Exemplo 89 1-(4-(4-(4-(3-guanidinopropil)-piperazin-1-il)-fenil)-6-cloroquinazolin-2-il)-guanidina Exemplo 90 Ácido (E)-2-(4-(2-(4-(4-(3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)- 2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-etil)-piperazin-1-il)-acético Exemplo 91 N-(1 -amino-1 -imino-5,8,11 -trioxa-2-azatridecan-13-il)-3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida Exemplo 92 N-(1 -amino-1 -imino-5,8,11 -trioxa-2-azatridecan-13-il)-4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida Exemplo 93 (E)-1 -(3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilalil)-guanidina [00530]Intermediário 93.1: (E)-3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilprop-2-en-1-ol: A uma solução de (E)-3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilacrilato de etila (Intermediário 41.2) (800 mg, 2.51 mmol) em DCM anidro (25 mL), sob N2 a -78 ° C foi adicionado uma solução de DIBAL-H (8,79mL, 1M em DCM) em gotas ao longo de vários minutos. A reação foi deixada retornar à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi resfriada a 0 ° C, extinta com 25 mL de solução de sal de Rochelle (10% w/v em água), e agitada vigorosamente por 1 hora. A suspensão resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3x30mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas O óleo resultante foi aplicado em uma coluna de sílica gel (50% EtOAc em hexano) para rendimento de 566mg do composto título (82%) como um óleo amarelo. o ίΥά I íYÁ I W
O
[00531]Intermediário 93.2: (E)-2-(3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilalil)-isoindolin-1,3-diona: A uma solução de (E)-3-(3,5-difluor-4-fenoxifenil)-2-metilprop-2-en-1-ol (Intermediário 93.1) (410 mg, 1,49 mmol) em tolueno anidro (7,45mL) sob N2 foi adicionado PPh3 e ftalimida. A solução resultante foi resfriada a 0 ° C e azodicarboxilato de dietila (DEAD, 0,748mL) foi adicionado gota a gota durante vários minutos. A reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após diluição com EtOAc (20 mL), a camada orgânica foi lavada com água (2x30mL), salmoura (30ml) e secada sobre Na2SO4. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi aplicado a uma coluna de sílica gel (15% EtOAc em hexano) para produzir 385 mg do composto título (63%) como um óleo.
[00532]Intermediário 93.3: (E)-3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilprop-2-en-1-amina: A uma solução de (E)-2-(3-(3,5-difluor-4-fenoxifenil)-2-metilalil)-isoindolin-1,3-diona (Intermediário 93.2, 100 mg, 0,25 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (25 mg, 0.5 mmol) e provocou a reação a 50 ° C durante a noite. O sólido branco foi filtrado com DCM, e o solvente removido do filtrado. O resíduo foi trazido em DCM e filtrado. Isso foi repetido até que não houvese mais precipitado formado para produzir 49,5mg do composto título (71%) como um óleo amarelo, uma porção de 10 mg do qual foi diluída com HCl 1N e liofilizado para produzir 7,8 mg do composto título como um sal de HCl . 1H RMN (400M Hz, d6-DMSO): δ 8,25 (s, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (m/z): 258,96 (M-NH2).
[00533]Intermediário 93.4: (E)-4-(4-(3-amino-2-metilprop-1 -enil)-2,6-difluorfenoxi)-N-(2-(dimetilamino)-etil)-benzenosulfonamida : A uma solução de ( E)-3-(3,5 difluor-4-fenoxifenil)-2-metilprop-2-en-1-amina (Intermediário 93.3, 100 mg, 0.364 mmol) em DCM (0,364 mL, 1M) foi adicionado ácido clorossulfônico (2,91 mmol, 194,3 uL) em 4 porções gota a gota a cada 20 minutos. A reação foi agitada por mais 20 minutos e depois apagada em uma solução de N1,N1-dimetiletan-1,2- diamina (3,78mL) em DCM (12 mL) a 0 ° C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Após a conclusão o solvente foi removido e o resíduo trazido em solução 1:1 de acetonitrila:água e purificada por HPLC preparativa para produzir 74,5mg do composto título (31%) como um sal TFA.
[00534]Composto 93: (E)-4-(2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-metilprop-1 -enil)-fenoxi)-N-(2-(dimetilamino)-etil)-benzenosulfonamida : A uma solução de (E)-4-(4-(3-amino-2-metilprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-N-(2-(dimetilamino)-etil)-benzenosulfonamida (Intermediário 93.4, 39,3 mg, 0,092 mmol) em THF anidro (460 uL, 0,2 M) sob N2 foi adicionado TEA (0,276 mmol, 27,9 mg) e cloridrato de (1H-pirazol-1-il)-metanodiamina (0,102 mmol, 14,9 mg). A solução resultante foi agitada por uma hora, momento em que a LCMS indicou a conversão completa. O solvente foi removido e o resíduo resultante trazido em 1:1 ACN: água e purificada por HPLC preparativa para produzir 16,9 mg do composto título (26%) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD4OD): δ 7,87 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,29 (m, 2H ), 3,17 (t, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,91 (s, 3H). MS (m/z): 468,12 (M + H) +.
Exemplo 94 N-(2-(2-(2-(2-(4,5-bis(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-( 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida Exemplo 95 N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida Exemplo 96 N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida Exemplo 97 N1 ,N31 -bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonaoxahentriacontan-1,31 -diamida Exemplo 98 N1 ,N31 -bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonaoxahentriacontan-1,31 -diamida Exemplo 99 (E)-3-(4-(4-(N-(1 -amino-1 -imino-5,8,11 -trioxa-2-azatridecan-13-il)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-N-(diaminometileno)-2-metilacrilamida Exemplo, 100 N,N'-(13-oxo-3,6,9,17,20,23-hexaoxa-12,14-diazapentacosan-1,25-di-il)- bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) Exemplo 101 (E)-N-(diaminometileno)-3-(3,5-difluor-4-(4-(N-(2-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan-14-il)-sulfamoil)-fenoxi)-fenil)-2-metilacrilamida Exemplo 102 N1 ,N31-bis(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3- oxoprop-1-enil)-2,6 -difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)- 4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonaoxahentriacontan-1,31 -diamida Exemplo 103 N,N'-(13-oxo-3,6,9,17,20,23-hexaoxa-12,14-diazapentacosan-1,25-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) Exemplo 104 N1 ,N4-bis(20-(4-(4-((E)-3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosil)-2,3-diidroxisuccinamida F nh2° Oh fi Ah h F
Exemplo 105 4-/3- (6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-polietilimino- sulfonamida [00535]O Exemplo 105 é preparado a partir de polietilamina de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 10-70, onde “x”, “y”, “n” e “m” são determinados pela estequiometria do cloreto de sulfonila e da polietilamina.
Exemplo 106 [00536]Como ilustrado adiante, outros nucleófilos poliméricos são empregados usando os procedimentos descritos nos Exemplos 1 a 70 para preparar os compostos polivalentes: outros polímeros nucleófilos: Exemplo 107 [00537]Como ilustrado abaixo, eletrófilos poliméricos são usados com Intermediários nucleofílicos para preparar compostos polivalentes usando, por exemplo, os procedimentos descritos no Exemplo 68.
Exemplo 108-147 Procedimento geral para a copolimerização do intermediário 108.1 e do intermediário 108.2 com outros monômeros [00538]lntermediário 108.1 :N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-acrilamida. Intermediário 108.1 (Int. 108.1) foi preparado a partir do intermediário 30.7 e ácido acrílico utilizando procedimentos descritos no Exemplos 1-70. MS (m/z): 361,1 (Μ + H) [00539]Intermediário 108.2: N-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-etil)-acrilamida. Intermediário 108.2 (Int. 108.2) foi preparado a partir do intermediário 30.7 usando procedimentos descritos no Exemplos 1-70. MS (m/z): 404,1 (M + H) [00540]Um frasco 20 mL é carregado com um total de 1g do Intermediário 108.1 ou Intermediário 108.2 e outros monômeros, um total de 9 g de isopropanol/dimetilformamida mistura de solventes, e 20 mg de azobisisobutironitrila. A mistura é desgaseificada por 1 min e é selada sob atmosfera de nitrogênio. A estequiometria para cada exemplo é mostrada na tabela 1. A mistura reacional é aquecida em banho de óleo a 70 °C, sob agitação. Após 8 horas a 70 °C, a mistura reacional é resfriada na temperatura ambiente e, em seguida, 10 mL de água é adicionada. A solução é então transferida para um saco de diálise (MWCO 1000) para diálise contra água DI por 2 dias. A solução resultante é liofilizada para produzir copolímeros.
Exemplo 148 Síntese de éster de 3-trimetilsilanil-proporciona-2-inila de ácido 2-metil-acrílico [00541]Uma solução de trimetilsilil propin-1-ol (1 g, 7,8 mmol) e Et3N (1,4 mL, 10 mmol) em Et2O (10 mL) é resfriado a -20 ° C e uma solução de cloreto de metacriloil (0,9 mL, 9,3 mmol ) em Et2O (5 mL) é adicionado gota a gota mais de 1 h. A mistura é agitada a essa temperatura por 30 min, e então permitida voltar à temperatura ambiente durante a noite. Qualquer sais de amônio precipitados podem ser removidos por filtração, e os componentes voláteis podem ser removidos sob pressão reduzida. O produto bruto é então purificado por cromatografia flash.
Exemplos 149-154 Procedimento geral para a síntese de poli metacrilato de N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida-co-prop-2-inila Procedimento geral para a copolimerização de metacrilato de N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida e metacrilato de 3-(trimetilsilil)-prop-2-inila [00542]Um balão de fundo redondo de 100 mL equipado com um condensador de refluxo é carregado com um total de 5 g N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida e metacrilato de 3-(trimetilsilil)-prop-2-inila, 45g de mistura solvente isopropanol/dimetilformamida, e 100 mg de azobisisobutironitrila. A mistura é desgaseificada por 1 min e mantida sob atmosfera de nitrogênio durante a reação. A estequiometria para cada exemplo é mostrada na Tabela 5. A mistura reacional é aquecida em banho de óleo a 70 ° C, sob agitação, e após 8 h da mistura reacional é resfriada na temperatura ambiente e, em seguida, 30 mL de solvente é evaporado sob vácuo. A solução resultante é então precipitada em 250 mL de Et2O. O precipitado é recolhido, redissolvido em 10 mL de DMF, e precipitou novamente em 250 mL de Et2O. O precipitado resultante é seco sob vácuo para produzir copolímeros.
Procedimento geral para a remoção do grupo trimetil silila [00543]O polímero com trimetil silila protegido (4g), ácido acético (1,5 equiv. Mol/mol com respeito aos grupos alcino-trimetilsilila), e 200 mL de THF é misturado em um frasco de 500 mL. A mistura é resfriada a -20 ° C sob atmosfera de nitrogênio e seguido por adição de solução 0,20 M de triidrato fluoreto de n-tetrabutilamônio (TBAF.3H2O) em THF (1,5 equiv. Mol/mol com respeito aos grupos alcino-trimetilsilila) sobre um curso de 5 min. A solução é agitada a essa temperatura por 30 min e, em seguida, aquecida na temperatura ambiente por mais 8 horas. A mistura resultante é passada através de um bloco curto de sílica, em seguida, precipitado em Et2O. O precipitado resultante é seco sob vácuo para produzir copolímeros.
Exemplos 154-167 Procedimento geral para a pós-modificação dos Exemplos 149-153 por cicloadição [2+3] [00544]O polímero 154 (54 mg) contendo 0,1 mmol dda fração alcino, um total de 0,1 mmol de azido-compostos (Intermediário 28.1, 13-azido-2,5,8,11- tetraoxatridecano, N-(2-azidoetil)-3-(dimetilamino)-propanamida e 1-azidodecano, relações correspondentes mostradas na Tabela 6), 0,05 mmol de diisopropiletilamina, e 1 mL de DMF é misturado na temperatura ambiente e desgaseificados por 1 min. Mantendo ainda uma atmosfera de nitrogênio, iodeto de cobre (10 mg, 0,01 mmol) é então adicionado à mistura. A solução é agitada na temperatura ambiente durante 3 dias e depois passada por um bloco curto alumina neutra. A solução resultante é diluída com 10 mL de água DI, dialisada contra água DI por 2 dias, e liofilizada para produzir copolímeros.
Exemplo 168 N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00545]Intermediário 168.1: 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il): A um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos foi adicionado ácido 2,3-diidroxisuccínico (10,0 g, 66,62 mmol, 1,00 equiv), N,N’-Diciclohexil carbodiimida (DCC; 30,0 g, 145,42 mmol, 2,18 equiv) e tetraidrofurano (THF; 100 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de N-hidroxisuccinimida (NHS, 16,5 g, 143,35 mmol, 2,15 equiv) em THF (100 mL) a 0-10 °C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 16 h. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado a partir de N,N-dimetilformamida (DMF)/etanol na proporção de 1:10. Isto resultou em 5,2 g (22%) do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm) δ 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2,89 (s, 8h). MS (m/z): 367 [M + Na]+.
[00546]Intermediário 168.2: N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : A um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos foi adicionado 2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etanamina (3,2 g, 21,59 mmol, 21,09 equiv) e diclorometano (DCM; 20 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (Intermediário 1.6) (400 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL) gota a gota, com agitação. A solução resultante foi agitada por 5 h momento em que foi diluída com 100 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada sucessivamente com 2x10 mL de água e 1x10 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 300 mg (58%) de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo.
[00547]Composto 168. N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Em um balão de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro -2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- benzenosulfonamida (300 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL), 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (92,5 mg, 0,27 mmol, 0,45 equiv) e trietilamina (TEA, 1,0 g, 9,88 mmol, 16,55 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O produto bruto (300 mg) teve purificação por HPLC-Prep com as seguintes condições: coluna, Prep SunFire C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com TFA 0,05% e CH3CN (20% CH3CN até 40% em 5 min, até 100% em 2 min); Detector, uv 220 e 254 nm. Isto resultou em 192,4 mg (28%) de um sal TFA do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm) δ 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6,86 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,53 (m, 22H), 3,18 (s, 6H), 3,07 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS (m/z): 1.119 [M + H]+.
Exemplo 169 N1 ,N4-bis(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00548]Intermediário 169.1. N-(2-aminoetil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : A um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 1.6) (100 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv) em DCM (5 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de etano-1,2-diamina (307 mg, 5,11 mmol, 19,96 equiv) em DCM/DMF (10/1 mL). A solução resultante foi agitada por 5 h na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de acetato de etila e lavado com 2x10 mL de água e depois 1x10 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para produzir 90 mg (76%) de N-(2-aminoetil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 -tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo.
[00549]Composto 169. N1 ,N4-bis(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-hidroxi-tetraidroiso-4-il)-fenilsulfonamido)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de N-(2-aminoetil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (250 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL), 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (Intermediário 168,1) (92 mg, 0,27 mmol, 0,44 equiv) e trietilamina (280 mg, 2,77 mmol, 4,55 equiv) e a solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, o resíduo diluído com 100 mL de acetato de etila e, em seguida lavada com 2x10 mL de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com as seguintes condições: coluna, Prep SunFire C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com TFA 0,05% e CH3CN (25% CH3CN até 35% em 5 min, até 100% em 2,5 min); Detector, uv 220 e 254 nm. Isto resultou em 88,4 mg (15%) de um sal TFA de N1,N4-bis(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida como um sólido branco. 1H RMN (400M Hz, CD3OD, ppm) δ 7,67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,72 (s, 2H), 4,33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,21 ( s, 4H), 2,98 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,42 (s, 6H). MS (m/z): 943 [M + H]+.
Exemplo 170 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00550]Intermediário 170.1.Cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila: Usando procedimentos descritos no Exemplo 1 para preparar o intermediário 1.6, substituindo com N-(2,4-diclorobenzil)-etanamina a 1-(2,4-diclorofenil)-N-metilmetanamina, o composto título foi preparado como um sal cloridrato.
[00551]Intermediário 170.2. N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : A 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etanamina (300 mg, 1,51 mmol, 1,00 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionada TEA (375 mg, 3,00 equiv), seguido pela adição em modo porções de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (500 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h na temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para produzir 0,4 g (41%) de N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo.
[00552]Intermediário 170.3. N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocado N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (400 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), trifenilfosfina (400 mg, 2,20 equiv), THF (10 mL) e água (1 mL) e a reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e aplicada em uma cromatografia preparativa em placa de camada fina (TLC), eluição com DCM: metanol (5:1). Isto resultou em 350 mg (73%) de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo.
[00553]Composto 170. N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (100 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv) em DMF (3 mL), 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (Intermediário 168.1) (25 mg, 0,07 mmol, 0,45 equiv) e trietilamina (75 mg, 4,50 equiv) . A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep-Flash com água: metanol (1:10-1:100). Isto resultou em 12,1 mg (5%) de N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-etil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida como um óleo amarelo. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 7,70-7,60 (m, 8h), 7,53-7,49 (m, 6H), 6,88 (s, 2H), 5,61-5,59 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,24-4,22 (m, 2H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,43 (m, 7H), 3,43-3,40 (m, 11H), 3,27-3,20 ( m, 5H), 2,91-2,87 (m, 6H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 3H), 1,04-0,99 (m, 6H). MS (m/z): 1.235 [M + H]+.
Exemplo 171 3,3'- (2,2’-(2,2’-(2,2'-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))- bis(6,8-dicloro-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4,2-di-il))-dianilina [00554]Intermediário 171.1.2-(2,4-diclorobenzilamino)-1 -(3-nitrofenil)-etanona: a um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução 2 -bromo-1-(3-nitrofenil)-etanona (10,0 g, 41,15 mmol, 1,00 equiv) em THF (150 mL), (2,4-diclorofenil) metanamina (7,16 g, 40,91 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (5,96 g, 59,01 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 °C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado à secura e usado para o próximo passo, assumindo rendimento teórico.
[00555]Intermediário 171.2: 2-(2,4-diclorobenzilamino)-1 -(3-nitrofenil)-etanol: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução do intermediário 171.1 (40,91 mmol, 1,00 equiv) em metanol (150 mL). Isto foi seguido pela adição de NaBH4 (2,5 g, 65,79 mmol, 1,50 equiv) em várias bateladas a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 °C. A reação foi, então, extinta pela adição de NH4Cl aquosa. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e os sólidos foram recolhidos por filtração. O produto bruto foi purificado por recristalização de acetato de etila. Isto resultou em 3,5 g (23%), 2-(2,4-diclorobenzilamino)-1-(3-nitrofenil)-etanol como um sólido amarelado.
[00556]Intermediário 171.3: 6,8-dicloro-4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina: A 2-(2,4-diclorobenzilamino)-1-(3-nitrofenil)-etanol (Intermediário 171.2) (500 mg, 1,47 mmol, 1,00 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4 mL) gota a gota, com agitação a 0-5 °C. A solução resultante foi agitada por 12 h na temperatura ambiente. A reação foi, então, extinta pela adição de água/gelo. O valor do pH da solução foi ajustado para 10 com hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraída com 2x50 mL de DCM e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 300 mg (63%) de 6,8-dicloro-4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina como um óleo amarelo.
[00557]Intermediário 171.4: 2,2’-(2,2'-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il)-bis(4-metilbenzenosulfonato): Em balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de tetraetileno glicol (10 g, 51,55 mmol, 1,00 equiv) em DCM (100 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (21,4 g, 112,63 mmol, 2,20 equiv) em DCM (50 mL) gota a gota, com agitação a 5 °C. A isso foi adicionado N,N-dimetilpiridin-4-amina (15,7 g, 128,69 mmol, 2,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente no momento em que foi diluída com 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de DCM e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1x100 mL de salmoura e em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para produzir 11 g (43%) do composto título como um óleo branco.
[00558]Intermediário 171.5: 2,2’-(2,2’-(2,2’-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(6, 8-dicloro-4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina: A 6,8- dicloro-4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (intermediário 171.3) (171 mg, 0,53 mmol, 2,50 equiv) em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (87 mg, 0,63 mmol, 3,00 equiv) e intermediário 171,4 (106 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv) e a solução resultante foi agitada a 50 °C. Após agitação de um dia para o outro, a solução resultante foi diluída com 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com metanol:água (1:1). Isto resultou em 10 mg (2%) 2,2’-(2,2’-(2,2’-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(6,8-dicloro-4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina) como um sólido amarelo claro.
[00559]Composto 171.3,3’- (2,2’-(2,2’-(2,2'-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))- bis(etano-2,1-di-il))-bis(6,8-dicloro-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4,2-di-il))-dianilina: Ao intermediário 171.5 (50 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv) em etanol (5 mL) foi adicionado ferro (34 mg, 0,61 mmol, 9,76 equiv), seguido pela adição de cloreto de hidrogênio (5 mL) gota a gota, com agitação. A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente e depois por um adicional de 4 h a 55 °C. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Os sólidos foram filtrados e a solução resultante foi diluída com 10 mL de água. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e pH da solução foi ajustado para 9-10 com carbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com 50 mL de salmoura e em seguida, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com H2O: CH3CN (10:1). Isto resultou em 5 mg (11%) 3,3’- (2,2’-(2,2’-(2,2’-oxibis(etano-2,1-di-il)-bis(oxi))-bis( etano-2,1-di-il))- bis(6,8-dicloro-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4,2-di-il))-dianilina como um sólido amarelo. ). 1H RMN (400M Hz, CD3OD, ppm) δ 7,27 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,54 (m, 4H), 4,14 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 3,65 (m, 12H), 3,19 (m, 3H), 2,81 (s, 4H), 2,71 (m, 2H). MS (m/z): 745 [M + H]+.
Exemplo 172 N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00560]Intermediário 28.1: N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida: A 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etanamina (1,5 g, 6,87 mmol, 1,79 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionada trietilamina (1,5 g, 14,82 mmol, 3,86 equiv) e cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (1,5 g, 3,84 mmol, 1,00 equiv). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente no momento em que a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de acetato de etila e, em seguida, foi lavada com 2x20 mL de água, secada sobresulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 1,8 g (85%) de N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo.
[00561]Composto 28. N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : A N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (1,8 g, 3,26 mmol, 1,00 equiv) em THF (30 mL) foi adicionado trifenilfosfina (2,6 g, 9,91 mmol, 3,04 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O produto bruto (5,0 g) teve purificação por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições: coluna de sílica gel,; fase móvel, metanol: água = 1:09 crescente de metanol: água = 9:01 até 30 min; Detector, UV 254 nm. 1,2 g do produto foi obtido. Isto resultou em 1,2 g (64%) de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo.
[00562]Composto 172. N1 JN4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6J8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: A N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (composto 28) (1,2 g, 2,28 mmol, 1,00 equiv) em DMF (8 mL) foi adicionado 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 168.1) (393 mg, 1,14 mmol, 0,50 equiv) e trietilamina (1,5 g, 14,82 mmol, 6,50 equiv) e a solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições:: Coluna, sílica gel; fase móvel, metanol:água = 1:9 crescendo até metanol:água = 9:1 no intervalo de 30 min; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 591 mg (43%) de N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H, 7,57 (m, 2H), 7,55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,54 (d, J = 40.2 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,53 (m, 30H), 3,18 (s, 6H), 3,07 (t, J = 5.4 Hz, 4H) MS (m/z):. 603 [1/2M + H]+ .
Exemplo 173 N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00563]Intermediário 173.1. N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina: A um balão de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (intermediário 1.4) (400 mg, 1,08 mmol, 1,00 equiv) em DMSO (6 mL), 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etanamina (236,11 mg, 1,08 mmol, 1,00 equiv), (S)-pirrolidina-2-carboxílico (24,79 mg, 0,21 mmol, 0,20 equiv), iodeto de cobre(I) (20,48 mg, 0,11 mmol, 0,10 equiv) e carbonato de potássio (223,18 mg, 1,62 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada a 90 °C em banho de óleo e o progresso da reação foi monitorado por LCMS. Depois de ter agitado durante a noite a mistura reacional foi resfriada com um banho de água/gelo e depois diluída com água gelada. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e os extratos orgânicos foram combinados e lavados com 2x20 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (2:1). Isto resultou em 130 mg (24%) de N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina como um óleo amarelo.
[00564]Intermediário 173.2. N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3- (6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução o Intermediário 173.1 (350 mg, 0,69 mmol, 1,00 equiv) em THF/água (4/0,4 mL) e trifenilfosfina (205 mg, 0,78 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 40 ° C em banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O pH da solução foi ajustado para 2-3 com 1N cloreto de hidrogênio (10 mL). A solução resultante foi extraída com 2x10 mL de acetato de etila e as camadas aquosa combinadas. O valor do pH da solução foi ajustado para 11 com NH3.H2O. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de DCM e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 30 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 250 mg (75%) de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-anilina como o óleo amarelo.
[00565]Composto 173. N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Ao Intermediário 173.2 (240 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionada TEA (233 mg, 2,31 mmol, 4,50 equiv) e 2,3-diidroxibutanodioato de bis( 2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 168.1) (62 mg, 0,18 mmol, 0,35 equiv) e a solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com metanol: água (1:10). Isto resultou em 140 mg (26%) de N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, DMSO, ppm): δ 7,65 (m, 4H), 7,11 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,58 (m, 2H), 6,41 (m, 4H), 4,09 (m, 32H), 3,45 (m, 17H), 3,43 (m, 5H), 3,31 (m, 9H), 2,51 (m, 6H). MS (m/z): 1.079 [M + H]+.
Exemplo 174 N1 ,N4-bis(1 -(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-1 -oxo-5,8,11 -trioxa -2-azatridecan-13-il)-2,3-diidroxisuccinamida [00566]Intermediário 174.1. 1 -(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-uréia: A 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilcarbamato de 4-nitrofenila (preparado pelo procedimento descrito no exemplo 38) (200 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv, 95%) em DMF (5 mL) foi adicionada TEA (170 mg, 1,60 mmol, 4,00 equiv, 95%) e 2-(2-(2-(2-azidoetoxi )-etóxi)-etóxi)-etanamina (90 mg, 0,39 mmol, 1,00 equiv, 95%) e a solução resultante foi agitada por 2 h. A mistura foi então concentrada sob vácuo, diluído com 10 mL de água e, em seguida, extraído com 3x30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 3x30 mL de salmoura, secada sobresulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5 ~ 1:1). Isto resultou em 160 mg (72%) de 1-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-uréia como um óleo amarelo-pálido.
[00567]Intermediário 174.2. 1 -(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-uréia: Intermediário 174.2 foi preparado a partir de 1-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-uréia (Intermediário 174.1), utilizando o procedimento descrito para preparar o intermediário 173.2. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluição com DCM/metanol (50:1). Isto resultou em 230 mg de 1-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-uréia como um óleo amarelo pálido.
[00568]Composto 174. N1,N4-bis(1-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-il)-2,3-diidroxisuccinamida: Composto 174 foi preparado a partir de 1-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-uréia (Intermediário 174.2), utilizando os procedimentos descritos no exemplo 172. O produto bruto (400 mg) teve purificação por HPLC-Prep com metanol: acetonitrila = 60:40. Isto resultou em 113 mg (23%) de N1,N4-bis(1-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-il)-2,3-diidroxisuccinamida como um sólido branco. 1H RMN (400M Hz, DMSO, ppm): δ 8,68 (s, 2H), 7,68 (s, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,24-7,28 (m, 6H), 6,77 -6,78 (m, 4H), 6,23 (s, 2H), 4,47 (s, 4H), 4,23 (s, 2H), 3,76 (s, 4H), 3,42-3,69 (m, 24H), 3,28-3,36 (m, 4H), 3,20-3,24 (m, 6H), 3,02 (s, 6H). MS (m/z): 583 [1/2M +1]+.
Exemplo 175 N1,N2-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida [00569]Intermediário 175.1. N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : A cloridrato de cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1 -sulfonila (intermediário 10.6) (9 g, 20,02 mmol, 1,00 equiv, 95 %) em DCM (200 mL) foi adicionado 2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etanamina (15,6 g, 105,41 mmol, 5,00 equiv) e trietilamina (4,26 g, 42,18 mmol, 2,00 equiv) e a solução resultante foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 100 mL de DCM e depois lavados com 2x50 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com DCM/metanol (10:1). Isto resultou em 3 g (28%) de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo acastanhado.
[00570]Composto 175. N1 ,N2-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida: Em um de 50 mL balão de fundo redondo, foi colocada uma solução de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 175.1) (150 mg, 0,28 mmol, 2,50 equiv, 92%) em DMF (5 mL), bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-oxalato (34 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (49 mg, 0,49 mmol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH) (10% -100%). Isto resultou em 97 mg (68%) de um sal TFA de N1 ,N2-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,90 (m, 4H), 7,56 (s, 2H), 7,50 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 4,77 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,88 (m, 10H), 3,58 (m, 12H), 3,31 (s, 6H), 3,12 (m, 4H). MS (m/z): 530 [1/2M +1]+.
Exemplo 176 N1,N4-bis(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00571]Intermediário 176.1. N-(2-(2-aminoetoxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução dicloridrato de 2-(2-aminoetoxi)-etanamina (1,0 g, 5,65 mmol, 5,52 equiv) em DMF (20 mL), carbonato de potássio (2,0 g, 14,39 mmol, 14,05 equiv) e cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 1.6) (400 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente no momento em que foi diluída com 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 60 mg (13%) de N-(2-(2-aminoetoxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um sólido amarelo.
[00572]Composto 176. N1 ,N4-bis(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de N-(2-(2-aminoetoxi)-etil)-3-(6,8-dicloro -2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 176.1) (60 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv) em DMF (3 mL), 2,3-diidroxibutanodioato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 168.1) (21 mg, 0,06 mmol, 0,47 equiv) e trietilamina (50 mg, 0,49 mmol, 3,77 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente no momento em que a mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH)-(10% -100%). Isto resultou em 21 mg (13%) de um sal TFA de N1,N4-bis(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CDsOD, ppm): δ 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,54 (d, J = 40.2 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H ), 3,92 (m, 2H), 3,53 (m, 10H), 3,18 (s, 6H), 3,07 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS (m/z): 517 [1/2M +1]+.
Exemplo 177 N1,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida [00573]Intermediário 177.1. Succinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il): Ao ácido succínico (3,0 g, 25,42 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL) foi adicionado uma solução de 1-hidroxipirrolidin-2,5-diona (6,4 g, 55,65 mmol, 2,20 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução de DCC (11,5 g, 55,83 mmol, 2,20 equiv) em THF (50 mL) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Os sólidos foram recolhidos por filtração e o filtrado foi concentrado para dar ao produto bruto. Os sólidos resultantes foram lavados com THF e etanol. Isto resultou em 2,4 g (27%) de succinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) como um sólido branco.
[00574]Composto 177. N1,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida: O composto 177 foi preparado com o procedimento descrito no exemplo 175, substituindo com succinato de (2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 177,1) o oxalato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il). O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH)-(10% -100%). Isto resultou em 32,8 mg (8%) de N1,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CDsOD, ppm): δ 7,93-7,91 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,57-7,56 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7,50-7,47 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6,86 (s, 2H), 4,78-4,73 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 4,52 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,59-3,47 (m, 18H), 3.15- 3,09 (m, 10H), 2,49 (s, 4H). MS (m/z): 544 [1/2M +1]+.
Exemplo 178 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida) [00575]Intermediário 178.1.2,2’-oxidiacetato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il): Intermediário 178.1 foi preparado usando o procedimento descrito no exemplo 177, substituindo com ácido 2,2’-oxiacético o ácido succínico. O produto bruto foi lavado com acetato de etila. Isto resultou em 1,5 g (19%) do Intermediário 178.1 como um sólido branco.
[00576]Composto 178. 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida): Composto 178 foi preparado com o procedimento descrito no exemplo 175, substituindo com 2,2’-oxidiacetato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 178,1) o para oxalato de bis(2, 5 dioxopirrolidin-1-il). O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH)-(10% -100%). Isto resultou em 39,1 mg (7%) de um sal TFA de 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida) como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,94-7,91 (m, 4H), 7,57-7,56 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 4,82-4,76 ( m, 4H), 4,54-4,49 (m, 2H), 3,933,91 (s, 4H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,66-3,42 (m, 22H), 3,17 (s, 6H), 3.13- 3,09 (m, 4H) MS (m/z):. 552 [1/2M +1]+.
Exemplo 179 (2R,3R)-N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-3-oxopropoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00577]Intermediário 179.1.3-(2-(2-(2-hidroxietoxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter-butila: A trietilenoglicol (17,6 g, 117,20 mmol, 3,00 equiv) em THF anidro (70 mL), foi adicionado sódio (30 mg, 1,25 mmol, 0,03 equiv). Acrilato de ter-butila (5,0 g, 39,01 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado após o sódio ter dissolvido. A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e, em seguida, neutralizadas com 1,0 N de cloreto de hidrogênio. Após a remoção do solvente, o resíduo foi suspenso em 50 mL de salmoura e extraído com 3x50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a evaporação do solvente, o 3-(2-(2-(2-hidroxietoxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter-butila (9,6 g) foi isolado como um óleo incolor, que foi usado diretamente para a fase seguinte da reação, sem mais purificação.
[00578]Intermediário 179.2. 3-(2-(2-(2-(tosiloxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter-butila: Em um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3-(2-(2-(2-hidroxietoxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter-butila (intermediário 179.1) (9,6 g, 34,49 mmol, 1,00 equiv) em piridina anidra (12 mL). A mistura foi resfriada a 0 ° C e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (7,9 g, 41,44 mmol, 1,20 equiv) foi adicionado lentamente em várias porções. A solução resultante foi agitada a 0 ° C por 1-2 h e, em seguida, o balão contendo a mistura reacional foi selado e colocado em uma geladeira a noite 0 °C. A mistura foi vertida em 120 mL de água/gelo, e a fase aquosa foi extraída com 3x50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de frio cloreto de hidrogênio 1,0 N e salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 13,4 g (90%) de 3-(2-(2-(2-(tosiloxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter- butila como um óleo amarelo pálido.
[00579]Intermediário 179.3. 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter-butila: Em um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3-(2-(2-(2-(tosiloxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter-butila (13,4 g, 30,98 mmol, 1,00 equiv) em DMF anidro (100 mL ), seguido por ftalimida de potássio (7,5 g, 40,49 mmol, 1,31 equiv). A solução resultante foi aquecida a 100 ° C e agitada por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A DMF foi removido sob vácuo para produzir um resíduo de óleo castanho. Para o resíduo foi adicionado 200 mL de água e a mistura foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após evaporação do solvente, o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (0 ~ 1:3). O solvente foi removido a partir de frações contendo ftalimida e o resíduo foi lavado com 20% acetato de etila/éter de petróleo para produzir 10,1 g (78%) de 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin -2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter-butila como um óleo amarelo pálido.
[00580]Intermediário 179.4. Ácido 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanóico: A um balão de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de ter-butila (intermediário 179.3) (1,5 g, 3,68 mmol, 1,00 equiv) em ácido 2,2,2-trifluoracético puro (TFA; 2,0 mL). A solução resultante foi agitada por 40 min à temperatura ambiente. O excesso de TFA foi removido sob vácuo para produzir um resíduo de óleo de pálido-amarelo que foi purificado em coluna de sílica gel com eluição com acetato de etila/éter de petróleo (1:5 ~ 01:02 ~ 02:01) para rendimento de 1,1 g (84%) ácido 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanóico como um sólido branco.
[00581]Intermediário 179.5. Cloreto de 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-pronanoíla: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução ácido 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanóico (700 mg, 1,99 mmol, 1,00 equiv) em DCM anidro (30,0 mL), então dicloreto de oxalila (0,7 mL) foi adicionado gota a gota, à temperatura ambiente. Duas gotas de DMF anidro foram acrescentadas em seguida. A solução resultante foi aquecida em refluxo durante 40 min. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 750 mg de cloreto de 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-pronanoíla como um óleo amarelo pálido, que foi usado diretamente para a fase seguinte da reação, sem purificação adicional.
[00582]Intermediário 179.6. N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-3-(2-(2-(2-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanamida: A 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenamina (intermediário 31.5) ( 600,0 mg, 1,95 mmol, 1,00 equiv) em DCM anidro (5,0 mL) foi adicionado N-etil-N,N-diisopropilamina (DIEA, 0,5 mL). Em seguida, uma solução de cloreto de 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-pronanoíla (intermediário 179.5) (794 mg, 2,15 mmol, 1,10 equiv) foi adicionado gota a gota, com agitação na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com DCM/metanol (100 ~ 50:1). Isto resultou em 870 mg (66%) de N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanamida como um xarope amarelo pálido. As outras frações foram coletadas e evaporadas para obter um adicional de 200 mg do produto impuro.
[00583]Intermediário 179.7. 3-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-propanamida: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocado N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)- 3-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-propanamida (870,0 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv) e mono-hidrazina 1M em etanol (30,0 mL, 30,0 mmol). A solução resultante foi aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura resultante foi resfriada na temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A solução residual foi diluída com 30 mL de água e, em seguida, extraída com 3x50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secada sobresulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com DCM/metanol (100 ~ ~ 10:01 ~ 50:11:1). Isto resultou em 600 mg (85%) 3-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-N-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-propanamida como um xarope amarelo pálido.
[00584]Composto 179. (2R,3R)-N1 JN4-bis(2-(2-(2-(3-(3-(6J8-dicloro-2-metil- 1.2.3.4- tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilamino)-3-oxopropoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: A 3-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-N-(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1.2.3.4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenil)-propanamida (intermediário 179.7) (270 mg, 0,53 mmol, 2,00 equiv) em DMF anidro (5,0 mL) foi adicionado 2,3-diidroxisuccinato de (2R,3R)-bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (preparado a partir de ácido ácido (2R,3R)-tartárico como descrito no exemplo 168) (91,0 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (0,3 mL) e a solução resultante foi agitada por 2 h a 35 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC, para dar 170 mg (56%) de um sal TFA de (2R,3R)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilamino)-3-oxopropoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,92 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,36-7,46 (m, 4H), 7,02 (dd, J = 7,5, 1.2 Hz, 2H), 6,90 (s, 2H), 4,83-4,75 (m, 2H), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,46 (m, 3H), 3,88-3,80 (m, 6H), 3,64-3,51 (m, 22H), 3,41-3,35 (m, 4H), 3,16 (s, 6H), 2,64 (t, J = 6.0 Hz, 4H). MS (m/z): 1.136 [M + H]+.
Exemplo 180 N1 ,N2-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida [00585]Composto 180. N1 ,N2-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida: Composto 180 foi preparado a partir do composto 28 seguindo o procedimento descrito no exemplo 175. O produto bruto (400 mg) teve purificação por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições: Coluna, sílica gel C18; fase móvel, CH3CN/H2O/CF3COOH = 39/100/0,05 aumentando para CH3CN/H2O/CF3COOH = 39/100/0,05 dentro de 30 min; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 113,4 mg (11%) de um sal TFA de N1,N2-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, DMSO + DCL, ppm): δ 7,766 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7,683 (s, 2H), 7,586 ~ 7,637 (m, 4H), 7,537 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,644 (s, 2H), 4,834 ~ 4,889 (m, 2H), 4,598 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4,446 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3,602 ~ 3,763 (m, 4H), 3,299 ~ 3,436 (m, 24H), 3,224 ~ 3,263 (m, 4H), 2,975 (s, 6H), 2,825 ~ 2,863 (m, 4H). MS (m/z): 574 [M/2 + H]+.
Exemplo 181 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida [00586]Composto 181. N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida: Composto 181 foi preparado a partir do composto 28 e succinato de (2,5-dioxopirrolidin-1-il) seguindo o procedimento descrito no exemplo 175. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições: Coluna, sílica gel C18; fase móvel, CH3CN/H2O/CF3COOH = 0,05/100/0,05 aumentando para CH3CN/H2O/CF3COOH = 90/100/0,05 dentro de 19 min; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 201 mg (78%) de um sal TFA de N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, DMSO + DCL, ppm): δ 7,76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7,68 (s, 2H), 7,63 ~ 7,52 (m, 6H), 6,64 (s, 1H), 4,88 ~ 4,82 (m, 2H), 4,62 ~ 4,42 (m, 4H), 3,76 ~ 3,60 (m, 4H), 3,43 ~ 3,30 (m, 25H), 3,14 ~ 3,10 (m, 4H), 2,97 (s, 6H), 2,86 ~ 2,82 (m, 4H), 2,27 (s, 4H). MS (m/z): 589 [M/2 +1]+.
Exemplo 182 N1,N3-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,2-dimetilmalonamida [00587]Composto 182. N1 ,N3-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dioloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,2-dimetilmalonamida: Composto 182 foi preparado a partir do composto 28 e 2,2-dimetilmalonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (preparados usando os métodos descritos no exemplo 168) seguindo o procedimento descrito no exemplo 175. O produto bruto (250 mg) teve purificação por HPLC-Prep com as seguintes condições: Coluna, sílica gel C18; fase móvel, MeCN/H2O/CF3COOH = 39/100/0,05; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 152,3 mg (47%) de um sal TFA de N1,N3-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1, 2,3 tetraidroisoquinolin,4-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)- etóxi)-etóxi)-etil)-2,2-dimetilmalonamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CDCl3, ppm): δ 7,92 ~ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,69 ~ 7,64 (m, 2H), 7,57 ~ 7,55 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,87 ~ 4,75 (m, 4H), 4,54 ~ 4,49 (m, 2H), 3,90 ~ 3,88 (m, 2H), 3,67 ~ 3,45 (m, 20H), 3,39 ~ 3,32 (m, 4H), 3,31 (s, 6H), 3,17 ~ 3,05 (m, 4H), 1,41 (s, 1H). MS (m/z): 1.189 [M + H]+.
Exemplo 183 N1,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,2-dimetilmalonamida [00588]Exemplo 183. N1 ,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,2-dimetilmalonamida: Composto 183 foi preparado a partir do intermediário 175.1 e 2,2-dimetilmalonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (preparado usando os métodos descritos no exemplo 168) seguindo o procedimento descrito no exemplo 175. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH) (10% -100%). Isto resultou em 29,5 mg (5%) de um sal TFA de N1,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,2-dimetilmalonamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,94-7,92 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 4,83-4,74 (m, 4H), 4,55-4,50 (m, 2H), 3,923,87 (m, 2H), 3,67-3,48 (m, 8h), 3,40-3,38 (m, 4H), 3,18 (s, 6H), 3,14-3,00 ( m, 4H), 1,41 (s, 6H). MS (m/z): 551 [1/2M + H]+.
Exemplo 184 N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(piridin-2,6-di-il-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00589]Intermediário 184.1.4-metilbenzenosulfonato de 1,2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)-etóxi)-etóxi)-etila: Em um balão de fundo redondo de 250 mL foi colocada uma solução de tetraetileno glicol (50 g, 257,47 mmol, 9,81 equiv ) em DCM (150 mL) e trietilamina (8 g, 79,05 mmol, 3,01 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução de cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil (5,0 g, 26,23 mmol, 1,00 equiv) em DCM (10 mL) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente, momento em que foi diluída com 200 mL de cloreto de hidrogênio (3N aq.). A solução resultante foi extraída com 2x150 mL de DCM e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x150 mL de bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5 ~ acetato de etila). Isto resultou em 7,0 g (77%), 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)-etóxi)-etóxi)-etil 4-metilbenzenosulfonato como o óleo incolor.
[00590]Intermediário 184.2. 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etanol: Ao Intermediário 184.1 (2,0 g, 5,74 mmol, 1,00 equiv) em DMF (40 mL) foi adicionado azida de sódio (700 mg, 10,77 mmol, 1,88 equiv) e bicarbonato de sódio (800 mg, 9,52 mmol, 1,66 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 80 ° C momento em que a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 100 mL de água e, em seguida, extraído com 3x100 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 1,3 g 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etanol como um óleo amarelo claro.
[00591]Intermediário 184.3. 2,6-bis(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-piridina: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução do intermediário 184.2 (220 mg, 1,00 mmol, 2,38 equiv) em DMF (10 mL) e hidreto de sódio (40 mg, 1,00 mmol, 2,37 equiv, 60%). A solução resultante foi agitada por 30 min em temperatura ambiente, momento em que 2,6-dibromopiridina (100 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por mais 2 horas a 80 °C, e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com DCM/metanol (50:1-30:1). Isto resultou em 180 mg (83%) 2,6-bis(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-piridina como um óleo amarelo claro.
[00592]Intermediário 184.4. 2-(2-(2-(2-(6-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi) piridin-2-yloxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etanamina : Ao Intermediário 184.3 (180 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv) em THF/água (30/3 mL) foi adicionado trifenilfosfina (400 mg, 1,52 mmol, 4,35 equiv) e a solução resultante foi agitada durante a noite a 40 °C. Após resfriamento na temperatura ambiente, a mistura reacional foi extraída com 4x50 mL de DCM e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com DCM/metanol (80:1 ~ 20:1). Isto resultou em 100 mg (62%), 2-(2-(2-(2-(6-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi) piridin-2-yloxi)-etóxi)-etóxi)-etóx)- etanamina como um óleo amarelo claro.
[00593]Composto 184. N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(piridin-2,6-di-il-bis(oxi))-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Ao Intermediário 184.4 (100 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv) em DCM (50 mL ) foi adicionada trietilamina (70 mg, 0,69 mmol, 3,20 equiv) e cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (350 mg, 0,90 mmol, 4,13 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-Prep com CH3CN: H2O (0,05% CF3COOH) = 35% -40%. Isto resultou em 88,4 mg (29%) de um sal TFA do composto título como um sólido branco. . 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,91-7,88 (d, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,677,50 (m, 7H), 6,86 (s, 2H), 6,34-6,31 (d, 2H), 4,90-4,75 (m, 4H), 4,52-4,46 (m, 2H), 4,42-4,39 (t, 4H), 3,90-3,81 (m, 6H), 3,71-3,43 (m, 22H), 3,16 ( s, 6H), 3,07-3,03 (t, 4H). MS (m/z): 1.170 [M + H]+ Exemplo 185 T ris(2,2,2-trifluoracetato) de 2,2’-(metilazanodi-il)-bis(N-(2-(2-(2-(4-(6,8- dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida) [00594]Intermediário 185.1. Diacetato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) 2,2’-(metilazanodi-il): A ácido 2-[(carboximetil)-(metil)-amino]-acético (2,0 g, 13,60 mmol, 1,00 equiv) em THF (30 mL) foi adicionado DCC (6,2 g, 30,05 mmol, 2,21 equiv) e uma solução de NHS (3,5 g, 30,41 mmol, 2,24 equiv) em THF (30 mL) e a reação agitada a 0-10 °C por 2 horas . A solução resultante foi deixada retornar à temperatura ambiente e agitada por 16 h. Os sólidos foram filtrados, e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado a partir de acetato de etila/éter de petróleo na proporção de 1:10. para produzir 2,0 g (21%) do composto título como um sólido branco.
[00595]Composto 185. Tris(2,2,2-trifluoracetato) de 2,2’-(metilazanodi-il)-bis(N-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida): A N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (150 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv) em DMF (3 mL) foi adicionado o Intermediário 185.1 (106 mg, 0,15 mmol, 0,50 equiv, 48%) e trietilamina (150 mg, 1,48 mmol, 4,97 equiv) e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com CH3CN: H2O (0,05% CF3COOH) para produzir 26,4 mg (12%) de um sal TFA do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,92 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 4,81 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 4,06 (s, 4H), 3,89 (m, 2H), 3,66-3,44 (m, 22H), 3,32 (s, 6H), 3,15 (m, 4H), 3,01 (s, 3H). MS (m/z): 559 [(M 2 H)/2]+ Exemplo 186 tris(2,2,2 trifluoracetato) de 5-amino-N1,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-isoftalamida [00596]Intermediário 186.1.5-aminoisoftalato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il): Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de ácido 5-aminoisoftálico (300 mg, 1,66 mmol, 1,00 equiv ) em THF (5 mL) e 1-hidroxipirrolidine-2,5-diona (420 mg, 3,65 mmol, 2,20 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução de DCC (750 mg, 3,64 mmol, 2,20 equiv) em THF (5 mL) gota a gota, com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Os sólidos foram removidas por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por recristalização a partir do etanol. Isto resultou em 70 mg (11%) do composto título como um sólido amarelo claro.
[00597]Composto 186. tris(2,2,2-trifluoracetato) de 5-amino-N1,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-isoftalamida: A N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionado o Intermediário 186.1 (44,8 mg, 0,12 mmol, 0,60 equiv) e trietilamina (60,4 mg, 0,60 mmol, 3,00 equiv) e a reação foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com CH3CN: H2O (0,05% CF3COOH) para produzir 32,4 mg (19%) de um sal TFA do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,90-7,87 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7,60-7,54 (3H, m), 7,46-7,44 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7,34 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6,82 (s, 2H), 4,89-4,71 (m, 4H), 4,53-4,48 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,67-3,45 (m, 22H), 3,33-3,32 (m, 6H), 3,18-3,01 (m, 4H). MS (m/z): 575 [(M 2 H)/2]+ Exemplo 187 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida) [00598]Composto 187. 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida): Em um de 50 mL balão de fundo redondo, foi colocada uma solução de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (composto 28) (150 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL ), trietilamina (56 mg, 0,55 mmol, 2,01 equiv) e 2,2’-oxidiacetato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 178.1)-(44 mg, 0,14 mmol, 0,49 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, momento em que a mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (150 mg) teve purificação por HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna, sílica gel C18; fase móvel, metanol/água = 0,05/100 aumentando para metanol/água = 90/100 dentro de 19 min; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 72,4 mg (44%) do composto título como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,49 ~ 7,58 (m, 4H), 7,36 ~ 7,37 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 4,39 ~ 4,44 (m, 2H), 4,06 (s, 4H), 3,80 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3,55 ~ 3,61 ( m, 16H), 3,43 ~ 3,52 (m, 12H), 3,02 ~ 3,08 (m, 6H), 2,65 ~ 2,70 (m, 2H), 2,49 (s, 6H). MS (m/z): 1.190 [M + H]+ Exemplo 188 bis(2,2,2-trifluoracetato) de 5-bromo-N1,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-isoftalamida [00599]Intermediário 188.1. Ácido 5-bromoisoftálico: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de ácido isoftálico (10 g, 60,24 mmol, 1,00 equiv) em 98% H2SO4 (60 mL). Isto foi seguido pela adição de N-Bromosuccinimida (12,80 g, 72,32 mmol, 1,20 equiv), em porções a 60 °C em 10 min. A solução resultante foi agitada durante a noite a 60 °C em banho de óleo. A reação foi resfriada na temperatura ambiente e depois apagada com a adição de água/gelo. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com 2x60 mL de hexano. O sólido foi seco em estufa sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por recristalização de acetato de etila para dar 3 g (20%) de ácido 5-bromoisoftálico como um sólido branco.
[00600]Intermediário 188.2. 5-bromoisoftalato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il): Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido 5-bromoisoftálico (3 g, 11,76 mmol, 1,00 equiv, 96%) em THF (20 mL), seguido por NHS (3 g, 26,09 mmol, 2,20 equiv) a 0-5 °C. A isso foi adicionado uma solução de DCC (5,6 g, 27,18 mmol, 2,20 equiv) em THF (20 mL) gota a gota, com agitação a 0-5 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado do DCM/etanol na proporção de 1:10. Isto resultou em 4 g (75%) do composto título como um sólido branco.
[00601]Composto 188. bis(2,2,2-trifluoracetato) de 5-bromo-N1,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-isoftalamida: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 175.1) (100 mg, 0,19 mmol, 2,50 equiv, 95%) em DMF (8 mL), intermediário 188.1 (35 mg, 0,08 mmol, 1,00 equiv, 98%) e trietilamina (32 mg, 0,32 mmol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e então concentrada até secura O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH) = 30% ~ 42%, resultando em 86 mg (75%) de um sal TFA do composto título como um branco . sólida 1H-RMN (300 M Hz, CDsOD, ppm): δ 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,76 (m, 4H), 4,54 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,68 (m, 18H), 3,53 (m, 4H), . 3,33 (s, 6H), 3,18 (m, 4H) MS (m/z): 609 [(M 2 H)/2]+ Exemplo 189 bis(2,2,2-trifluoracetato) de N1,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2-hidroximalonamida [00602]Intermediário 189.1.2-hidroximalonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il): Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido 2-hidroximalônico (1,6 g, 13,32 mmol, 1,00 equiv) em THF (30 mL) e DCC (6,2 g, 30,05 mmol, 2,26 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução de NHS (3,5 g, 30,41 mmol, 2,28 equiv) em THF (30 mL) a 0-10 °C em 2 h. A solução resultante foi agitada por 16 h na temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto foi re-cristalizado a partir do etanol para dar 0,5 g (12%) do composto título como um sólido branco.
[00603]Composto 189. bis(2,2,2-trifluoracetato) de N1,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2-hidroximalonamida: A N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 175.1)-(100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em DMF (2 mL), foi adicionado Intermediário 189.1 (29 mg, 0,10 mmol, 0,45 equiv) e trietilamina (90 mg, 4,50 equiv) e a reação foi agitada por 3 h a 30 °C. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH) (10% -100%) para produzir 36,5 mg (30%) de um sal TFA do composto como um título sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CDsOD, ppm): δ 7,94-7,91 (m, 4H), 7,57-7,56 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 4,82-4,76 ( m, 4H), 4,54-4,49 (m, 2H), 3,93-3,91 (s, 4H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,66-3,42 (m, 22H), 3,17 (s, 6H), 3.13- 3,09 (m, 4H). MS (m/z): 546 [(M 2 H)/2]+ Exemplo 190 N1,N2-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida [00604]Composto 190. N1 ,N2-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida: A N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Intermediário 168.2) (200 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv) em DMF (2 mL) foi adicionada trietilamina (81 mg, 0,80 mmol, 2,01 equiv) e oxalato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) ( 57 mg, 0,20 mmol, 0,50 equiv) e a solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto (200 mg) teve purificação por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições: Coluna, sílica gel C18; fase móvel, metanol / água = 0.05/100 crescente de metanol / água = 90 / 100 dentro 25 min; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 72,3 mg (34%) de N1,N2-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300M Hz, CDsOD, ppm): δ 7,77-7,81 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 4H), 7,357,36 (m, 2H), 6,81-6,82 ( m, 2H), 4,39-4,43 (m, 2H), 3,79 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3,55-3,60 (m, 8h), 3,43-3,50 (m, 12H), 3,02-3,09 (m, 6H), 2,642,71 (m, 2H), 2,49 (s, 6H). MS (m / z): 1.059 [M + H]+ Exemplo 191 N1,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida [00605]Composto 191. N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida: A N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 168.2) (150 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv) em DMF (2 mL) foi adicionada trietilamina (60 mg, 0,59 mmol, 1,98 equiv) e intermediário 177,1 (47 mg, 0,15 mmol, 0,50 equiv) e os solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi então concentrada sob vácuo e o produto bruto (150 mg) teve purificação por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições: coluna, sílica gel C18; fase móvel, metanol / água = 0.05/100 crescente de metanol / água = 90/100 em 25 min; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 53,1 mg (33%) de N1,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida como um sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,77-7. 80 (m, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 4H), 7,36-7,37 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 4,39-4,44 (m, 2H), 3,79 ( d, J = 15.9 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3,45-3,57 (m, 16H), 3,35-3,37 (m, 4H), 3,03-3,08 (m, 6H), 2,65 -2,71 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 10H). MS (m / z): 1.089 [M + H]+ Exemplo 192 Ácido 3,5-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etilcarbamoil)-benzenossulfônico [00606]Intermediário 192.1.3,5-bis((2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi)-carbonil)- benzenossulfonato de sódio: A 3,5-dicarboxibenzenosulfonato de sódio (1 g, 3,73 mmol, 1,00 equiv) e NHS (940 mg, 8,17 mmol, 2,20 equiv) em DMF (10 mL) a 0 ° C foi adicionado gota a gota uma solução de DCC (1,69 g, 8,20 mmol, 2,20 equiv) em THF (10 mL) e a reação agitada durante a noite. Os sólidos foram removidas por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 500 mg (29%) do composto título como um sólido branco.
[00607]Composto 192. Ácido 3,5-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil-carbamoil)-benzenossulfônico: A N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 175.1) (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em DMF (2 mL) foi adicionado 192,1 intermediária (45 mg, 0,10 mmol, 0,50 equiv) e trietilamina (90 mg, 4,50 equiv) e os solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH)-(10% -100%) para produzir 30,6 mg (22%) de um sal TFA do composto como um título sólido branco. 1H-RMN (300 M Hz, CDsOD, ppm): δ 8,35-8,34 (m, 3H), 7,84-7,81 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 4H), 6,75 (m, 2H), 4,87-4,70 (m, 4H), 4,56-4,50 (m, 2H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,70-3,42 (m, 22H), 3,37-3,32 (m, 6H), 3,20 -3,06 (m, 4H). MS (m / z): 608 [[(M 2 H) / 2]+ Exemplo 193 N1 ,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-5-hidroxiisoftalamida [00608]Intermediário 193.1. Ácido 5-hidroxiisoftálico: A 5-hidroxiisoftalato de dimetila (4,0 g, 19,03 mmol, 1,00 equiv) em THF (10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (20 mL, 2M em água) e a solução resultante foi agitada durante a noite a 40 °C . A mistura concentrada sob vácuo para remover a solventes orgânicos e em seguida o pH da solução foi ajustado para ~ 2 com ácido clorídrico 6N. Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração e secos em um forno a vácuo para produzir 2,0 g (58%) de ácido 5-hidroxiisoftálico como um sólido branco.
[00609]Intermediário 193.2. 5-hidroxiisoftalato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il): A ácido 5-hidroxiisoftálico (Intermediário 193.1; 1 g, 5,49 mmol, 1,00 equiv) e NHS (1,39 g, 2,20 equiv), em THF ( 5 mL) a 0 ° C foi adicionado gota a gota uma solução de DCC (2,4 g, 2,20 equiv) em THF (5 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, em seguida, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 0,5 g (22%) do composto título como um sólido branco.
[00610]Composto 193. N1 ,N3-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-5-hidroxiisoftalamida: A N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 175.1) (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em DMF (2 mL) foi adicionado Intermediário 193.2 (34 mg, 0,09 mmol, 0,45 equiv) e trietilamina (90 mg, 4,50 equiv) e os reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH) (10% -100%) para produzir 30 mg (24%) de um sal TFA do composto como um título sólido branco. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,91-7,88 (m, 4H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,56-7,55 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 4H), 7,377,36 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,87-4,70 (m, 4H), 4,53-4,48 (m, 2H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,67-3,46 (m, 22H), 3,37-3,32 (m, 6H), 3,17-3,07 (m, 4H). MS (m / z): 576 [[(M 2 H) / 2]+ Exemplo 194 (2R,3R)-N1,N4-bis(3-((3-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-propil)-(metil)-amino)-propil)-2,3-diidroxisuccinamida [00611]Intermediário 194.1. N-(3-((3-aminopropil)-(metil)-amino)-propil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : A uma solução de N1-(3-aminopropil)-N1-metilpropano-1,3-diamina (560 mg, 3,85 mmol) dissolvido em DCM (20 mL), foi adicionada trietilamina (300 mg, 2,96 mmol) e cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (300 mg, 0,77 mmol). A solução resultante foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi diluída com EtOAc (50 mL), lavado com água (2x10 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep-Flash com H2O: MeOH (1:4) para produzir 300 mg (74%) de N-(3-((3-aminopropil)-(metil)-amino)-propil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo.
[00612]Composto 194. (2R,3R)-N1 ,N4-bis(3-((3-(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-propil)-(metil)-amino)-propil)-2,3-diidroxisuccinamida: A uma solução de N-(3-((3-aminopropil)-(metil)-amino)-propil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Intermediário 194.1, 300 mg, 0,60 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 2,3-diidroxisuccinato de (2R,3R)-bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (preparado a partir de ácido (2R,3R)-tartárico como descrito no exemplo 168) (91 mg, 0,27 mmol) e trietilamina (270 mg, 2,67 mmol) e a solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente e o progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após a conclusão, a mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH)-(20% -29%), para produzir 30,9 mg (8%) do composto título como um TFA sal. 1H-RMN (300 M Hz, CD3OD, ppm): 7,90-7,88 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 4H), 6,85 (m, 2H), 4,87-4,71 (m, 4H), 4,54-4,44 (m, 4H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 4H), 3,22 (m, 6H), 3,133,09 ( m, 6H), 3,01 -2,97 (m, 4H), 2,88 (m, 6H), 2,00-1,96 (m, 8h). LCMS (ES, m / z): 1.114 [M + H]+.
Exemplo 195 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida) [00613]Composto 195. 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida): A uma solução de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (150 mg, 0,30 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada trietilamina (60 mg, 0,59 mmol) e 2,2’-oxidiacetato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 178.1) (49 mg, 0,15 mmol) e a solução resultante foi agitada durante a noite. Após a remoção do solvente, o produto bruto (150 mg) teve purificação por HPLC Prep-Flash(sílica gel C18; metanol / água = 0.05/100 crescente de metanol / água = 90/100 dentro 25 min) para dar 44,4 mg (27%) do composto título como um sal TFA. 1H-RMN (300 M Hz, CD3CD, ppm): 7,79 ~ 7,76 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,57-7,50 (m, 4H), 7,36 (d, J = Hz, 2H), 4,89- 4,41 (m, 2H), 4,06 (m, 4H), 3,81-3,62 (m, 5H), 3,59-3,42 (m, 11H), 3,33-3,31 (m, 8h), 3,07-3,01 (m, 6H), 2,71 -2,64 (m, 2H), 2,48 (s, 6H). LCMS (ES, m / z): 1103 [M + H]+.
Exemplo 196 N1,N3-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,2-dimetilmalonamida [00614]Composto 196. N1 ,N3-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,2-dimetilmalonamida: A N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (150 mg, 0,30 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada trietilamina (60 mg, 0,59 mmol) e 2,2-dimetilmalonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (preparado a partir do ácido 2,2-dimetilmalônico como descrito no Exemplo 168) (49 mg, 0,15 mmol) e a solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC Prep-Flash(sílica gel C18, metanol / água = 0.05/100 crescente de metanol / água = 90/100 dentro 25 min) para dar 75,1 mg do composto título (46%) como um sal TFA. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,80 ~ 7,77 (m, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,57-7,48 (m, 4H), 7,36-7,35 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4,43-4,38 (m, 2H), 3,82-3,62 (m, 4H), 3,57 ~ 3,31 (m, 18H), 3,07-3,02 (m, 6H), 2,71 -2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 6H), 1,41 (s, 6H). LC-MS (ES, m / z): 1101 [M + H]+.
Exemplo 197 N1,N2-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida [00615]Composto 197.N1 ,N2-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-oxalamida: A uma solução de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (composto 82) (148 mg, 0,26 mmol) em DMF (5 mL), sob N2 foi adicionado oxalato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (preparados a partir de ácido oxálico, como descrito no Exemplo 168)-(31 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (44 mg, 0,44 mmol) e a solução resultante foi agitada durante a noite. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com CH3CN:H2O (0,05% CF3COOH) (28% -35%) para produzir 101,8 mg (68%) do composto título como um sal TFA. 1H RMN (300 Hz, CD3OD, ppm): 7,94 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,58 (s, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 4H), 6,88 (s, 2H), 4,80 (m, 4H), 4,53 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,59 (m, 16H), 3,52 (m, 2H), 3,49 (m, 12H), 3,13 (s, 6H), 3,09 (m, 4H). LC-MS (ES, m / z): 574 [(M 2 H) / 2]+.
Exemplo 198 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida) [00616]Composto 198.2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida: A uma solução de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 82) (200 mg, 0,37 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 2,2’-oxidiacetato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 178.1) (60 mg) e trietilamina (184 mg). A solução resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente momento em que LCMS indicou conversão completa. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com acetonitrila:. água (0,05% CF3COOH)-(25% -35%), resultando em 79,6 mg (31%) do composto título como um sal TFA de 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm. ): 7,94-7,91 (m, 4H), 7,58-7,57 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 4H), 6,88 (m, 2H), 4,824,74 (m, 4H), 4,52-4,47 (m, 2H), 4,06 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 3,64-3,42 (m, 34H), 3,15-3,13 (s, 6H), 3,11 -3,09 (m, 4H). LC-MS (ES, m / z): 596 [(M 2 H) / 2]+.
Exemplo 199 N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida [00617]Composto 199.N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida: A uma solução de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (composto 82) (200 mg, 0,37 mmol) em DMF anidro (10 mL) sob N2 foi adicionado succinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (intermediário 177.1) (57,1 mg, 0,18 mmol) e trietilamina (111 mg, 1,10 mmol). A solução resultante foi agitada por 4 h a 25 ° C em banho de óleo e monitorada por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificada por HPLC-Prep com acetonitrila:água (0,05% CF3COOH) (28% -35%). Isto resultou em 113,8 mg (45%) do composto título como um sal TFA. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): 7,93-7,91 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,58-7,57 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 4,88-4,74 (m, 4H), 4,55-4,49 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,67-3,59 (m, 14H), 3,55-3,45 (m, 12H), 3,35-3,09 (m, 10H), 2,48 (s, 4H). LC-MS (ES, m / z): 588 [(M 2 H) / 2]+.
Exemplo, 200 Sal bis-cloridrato de N1,N4-bis(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida [00618]Intermediário 200.1. (S ou R)-N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-benzenosulfonamida : Intermediário 175.1 (3 g) teve purificação por Prep-SFC, com as seguintes condições: coluna, Chiralpak IA, 2*25 cm, 5um; fase móvel, CO2 (50%), iso-propanol (50%) ; Detector, 254nm UV. Isto resultou em 1 g de (S ou R)-N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 200.1) como um sólido amarelo.
[00619]Composto 200.Sal bis-cloridrato N1,N4-bis(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida: Ao Intermediário 200.1 (280 mg, 0,56 mmol, 2,00 equiv) em DMF (10 mL) foi adicionado 177,1 intermediária (87 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (94,3 mg, 0,93 mmol, 4,00 equiv) e a reação foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto (300 mg) teve purificação por HPLC-Prep com CH3CN:H2O (35-55%). O produto foi então dissolvido em 15 mL de diclorometano e ácido clorídrico gasoso foi introduzido por 20 minutos, em seguida, a mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi lavado com 3x10 mL de éter para produzir 222,4 mg do composto 200 como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD, ppm) :7.94-7 .92 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,56-7,52 (m, 6H), 6,82 (s, 2H), 4,89-4,84 (m, 4H), 4,52-4,48 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 3,91-3,90 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,62-3,48 (m, 18H), 3,39-3,32 (m, 4H), 3,19-3,10 (m, 10H), 2,57-2,55 (d, J = 5.2 Hz, 4H). LCMS (ES, m / z): 544 [M-2HCl] / 2 + H +.
Exemplo 201 Sal bis-cloridrato de 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida) [00620]Composto 201.Sal bis-cloridrato de 2,2’-oxibis(N-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida): Ao Intermediário 200.1 (500 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) em DMF (3 mL) foi adicionado o Intermediário 178.1 (150 mg, 0,46 mmol, 0,45 equiv) e trietilamina (0,4 g, 4,50 equiv) e a solução resultante foi agitada por 2 h. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep com CH3CN/H2O (0,05% TFA)-(28% -34%). O produto foi dissolvido em 15 mL de diclorometano e ácido clorídrico gasoso foi introduzido por 20 minutos. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi lavado com 3x10 mL de éter para produzir 101,1 mg (18%) do composto 201 como um sólido branco. 1H RMN (400M Hz, CD3OD, ppm): 7,94-7,92 (m, 4H), 7,57-7,51 (m, 6H), 6,84 (s, 2H), 4,88-4,70 (m, 4H), 4,50 (s, 2H ), 4,08 (s, 4H), 3,92-3,91 (m, 2H), 3,90-3,54 (m, 9H), 3,50-3,49 (m, 5H), 3,47-3,44 (m, 8h), 3,18 (s, 6H ), 3,12-3,10 (m, 4H). LCMS (ES, m / z): 552 [M-2HCl] / 2 + H +.
Exemplo 202 Sal bis-cloridrato de (S ou R)-N,N’-(10,17-dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetraazahexacosan-1,26-di-il)-bis(3-((S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00621]Intermediário 202.1.bis(2,2,2-trifluoracetato) de (S ou R)-N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)- benzenosulfonamida: A 2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etanamina (30,4 g, 205,41 mmol, 8,01 equiv) em diclorometano (1000 mL) foi adicionada trietilamina ( 5,2 g, 51,49 mmol, 2,01 equiv). Isto foi seguido pela adição de (S)-cloridrato 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (10 g, 23,42 mmol, 1,00 equiv; preparados a partir de intermediário 244,1 e os procedimentos descritos no Exemplo 1) em porções a 10 ° C em 1 h. A solução resultante foi agitada por 15 min em temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com 3x500 mL de salmoura, secada sobresulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições: Coluna, sílica gel C18; fase móvel, metanol / água / TFA (4/100/0.0005) aumentando para 8/10/0.0005 dentro 30 min; Detector, UV 254 nm.Tis resultou em 7,2 g (42%) dos 202,1 intermediária como um sólido branco.
[00622]Composto 202.Sal bis-cloridrato de (S ou R)-N,N’-(10,17-dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetraazahexacosan-1,26-di-il)-bis(3-((S)-6,8-dicloro-2- metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida: Ao Intermediário 202.1 (500 mg, 0,69 mmol, 1,00 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (138 mg, 1,37 mmol, 1,99 equiv), seguido pela adição de 1,4-diisocianatobutano (48 mg, 0,34 mmol, 0,50 equiv) em porções. A solução resultante foi agitada por 10 min em temperatura ambiente, em seguida, o produto bruto (500 mg) teve purificação por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições: Coluna, sílica gel C18; fase móvel, metanol / água = 0.05/100 aumentando para 90/100 no prazo 30 min; Detector, UV 254 nm. Ao produto foi adicionado 0,2 mL de ácido clorídrico (2 N) e a solução liofilizado para produzir 246,7 mg (59%) do composto 202 como um sólido branco. 1H RMN (400M Hz, CD3OD, ppm): 7,92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 4H), 6,81 ( s, 2H), 4,87-4,83 (m, 4H), 4,54-4,50 (m, 2H), 3,943,91 (m, 2H), 3,69-3,49 (m, 18H), 3,39-3,32 (m, 4H), 3,21-3,15 (m, 10H), 3,08-3,05 (m, 4H), 1,57 (s, 4H). LCMS (ES, m / z): 1145 [M-2HCl +1]+.
Exemplo 203 Sal bis-cloridrato de (S ou R)-N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(oxometileno)-bis(azanodi-il)-bis(etano -2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1 -di-il))-bis(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00623]Composto 203.Sal bis-cloridrato de (S ou R)-N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(1,4-fenilenobis(azanodi-il)) bis(oxometileno)-bis(azanodi-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Ao Intermediário 202.1 (400 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (111 mg, 1,10 mmol, 2,00 equiv), seguido pela adição em modo porções de 1,4-diisocianatobenzeno (44 mg, 0,28 mmol, 0,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 10 min e o produto bruto (400 mg) teve purificação por HPLC Prep-Flash com as seguintes condições: Coluna, sílica gel C18; fase móvel, metanol / água (0.05/100) aumentando para 90 / 100 dentro de 30 min; Detector, UV 254 nm. Ao produto foi adicionado 0,2 mL de ácido clorídrico (2 N) e a solução liofilizado para produzir 201,7 mg (59%) do composto 203 como um sólido branco. 1H RMN (400M Hz, CD3OD, ppm): 7,84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 4H), 7,16 ( s, 4H), 6,76 (s, 2H), 4,70-4,66 (m, 4H), 4,42-4,38 (m, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 18H), 3,44- 3,26 (m, 4H), 3,06-2,99 (m, 10H). LCMS (ES, m / z): 1163 [M-2HCl +1]+.
Exemplo 204 N,N'-(butano-1,4-di-il)-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-acetamido)-acetamido)-acetamida) [00624]Intermediário 204.1.Ácido 2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-acetamido)-acetamido)-acético: A uma suspensão de cloridrato de cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (Intermediário 1.6) (283 mg, 0,66 mmol) e triglycina ( 152 mg, 0,80 mmol) em THF (1,5 mL) a 0 °C foi adicionado água (1,0 mL), seguido de trietilamina (202 mg, 2,0 mmol). A reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e agitada por 15 horas. Os solventes foram removidos a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir Intermediário 204,1 (122 mg) como um sal TFA.
[00625]Composto 204.N,N’-(butano-1,4-di-il)-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-acetamido)-acetamido)-acetamida): Ao Intermediário 204.1 (60 mg, 0,091 mmol) foi dissolvido em DMF (0,90 mL), seguido por N-hidroxisuccinimida (12,6 mg, 0,11 mmol) e 1,4-diaminobutano ( 4,0 mg, 0,045 mmol). Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (21 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, momento em que mais 1,4 diaminobutano (1 uL) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (5 mg) foram adicionados. Duas horas após a adição de solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O composto título foi obtido como um sal TFA de (26 mg). 1H-RMN (400 M Hz, CDsOD) δ 7,90 (d, j = 8,6 Hz, 4H), 7,52 (d, j = 1,8 Hz, H 2), 7,47 (d, j = 8,6 Hz, 4H), 6,84 (s, 2H), 7,75 (m, 6H), 4,44 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 4H), 3,81 (s, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,16 (s, 6H), 1,49 (m, 4H). MS (m / z): 1.636,98 [M + H]+.
Exemplo 205 N1,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00626]Composto 205.N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: A uma solução de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 175.1) (110 mg, 0,22 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (Intermediário 168.1) (34 mg, 0,10 mmol) e a reação foi agitada por 10 minutos. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título (23 mg) como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CDsOD) δ 7,81 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,64 (m, 4H), 4,37 (m, 4H ), 3,72 (m, 2H), 3,46 (m, 10H), 3,38 (m, 12H), 3,02 (m, 10H). MS (m / z): 1.117,02 [M + H]+.
Exemplo 206 N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis(azanodi-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis( oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 -tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00627]Intermediário 206.1.N,N'-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis(2-(2-(2- aminoetoxi)-etóxi)-etanamina): Uma solução de tereftalaldeído (134 mg, 1,0 mmol) e 2,2’-(etano-1,2-di-il-bis(oxi))-dietanamina (1,48 g, 10,0 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 15 minutos triacetoxiboroidreto de sódio (636 mg, 3,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 1,5 horas. Ácido acético (600 mg, 10 mmol) foi então adicionado. Após agitação por mais 1,5 horas, ácido acético (600 mg, 10 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (636 mg, 3,0 mmol) foram adicionados, e a agitação foi continuada na temperatura ambiente. Uma hora depois uma fração adicional de triacetoxiboroidreto de sódio (636 mg, 3,0 mmol) foi adicionada. Vinte horas depois, a reação foi extinta com 1N HCl (5 mL) e concentrada à secura. Metanol (10 mL) e 12N HCl (3 gotas) foram adicionados e a mistura foi concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e uma parte (1,0 mL) teve purificação por HPLC preparativa para produzir um sal TFA do composto título (25 mg) como um sal TFA.
[00628]Composto 206.N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(1,4-fenilenobis(metileno))-bis(azanodi-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): A uma solução de um sal TFA do Intermediário 206.1 (25 mg, 0,029 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado de cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (intermediário 1.6) (25 mg, 0,06 mmol), seguido de trietilamina (24,2 mg, 0,24 mmol) e a reação foi autorizada a mexer em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi concentrada à secura, em seguida, purificada por HPLC preparativa para produzir o composto título (8 mg), como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CDsOD) δ 7,85 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,62 (m, 6H), 7,53 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 4,74 (m, 6H ), 4,44 (m, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,83 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,62 (m, 8h), 3,50 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,10 (s, 6H), 3,02 (m, 4H). MS (m / z): 1.105,05 [M + H]+.
Exemplo 207 (2R,3R)-N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00629]Composto 207.(2R,3R)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloiO-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Seguindo os procedimentos descritos no exemplo 205, o Composto 207 foi preparado usando 2,3-diidroxisuccinato de (2R,3R)-bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il). Purificação por HPLC preparativa produziu um sal TFA do composto título. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,82 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,64 (m, 4H), 4,37 (m, 4H ), 3,74 (m, 2H), 3,46 (m, 10H), 3,38 (m, 12H), 3,02 (m, 10H). MS (m / z): 1.117,07 [M + H]+.
Exemplo 208 N,N'-(13,20-dioxo-3,6,9,24,27,30-hexaoxa-12,14,19,21 -tetraazadotriacontan-1,32-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00630]Composto 208.N,N'-(13,20-dioxo-3,6,9,24,27,30-hexaoxa- 12,14,19,21 -tetraazadotriacontan-1,32-di-il)-bis(3-( 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): A uma solução de um sal TFA de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi )-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (composto 28) (47 mg, 0,061 mmol) em DMF ( 0,20 mL) foi adicionado 1,4-diisocianatobutano (4,0 mg, 0,03 mmol), seguido por diisopropiletilamina (15 mg, 0,12 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, a reação teve purificação por HPLC preparativa para produzir o composto título (31 mg) como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,88 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,54 (m, 4H), 6,83 (m, 2H), 4,74 (m, 4H ), 4,48 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 14H), 3,51-3,43 (m, 12H), 3,24 (m, 4H), 3,14 (s, 6H), 3,05 ( m, 8h), 1,43 (m, 4H). MS (m / z): 1.230,99 [M + H]+.
Exemplo 209 N,N'-(1,1 '-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(1 -oxo-5,8,11 -trioxa-2-azatridecan- 13,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00631]Composto 209.N,N'-(1,1 '-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(1 -oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Seguindo os procedimentos descritos no exemplo 208, o Composto 209 foi preparado com 1,4-diisocianatobenzeno. Purificação por HPLC preparativa produziu um sal TFA do composto título. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,78 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,10 (s, 4H ), 6,71 (s, 2H), 4,58 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,54 (s, 8h), 3,50-3,44 (m, 8h), 3,42 (m, 6H), 3,35 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 2,95 (m, 4H). MS (m / z): 1.250,98 [M + H]+.
Exemplo 210 (2R,3R)-N1 ,N4-bis(20-(4-(4-((E)-3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1 -enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosil)- 2.3- diidroxisuccinamida [00632]Intermediário 210.1.(E)-3-(4-(4-(N-(20-amino-3,6,9,12,15,18 hexaoxaicosil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)- 2-metilacrilato de etila: Intermediário 210.1 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 44.2 usando 20-azido-3,6,9,12,15,18 hexaoxaicosan-1-amina. O composto título foi recuperado em 64% de rendimento como um óleo amarelo.
[00633]Intermediário 210,.2.(2R,3R)-N1 ,N4-bis(20-(4-(4-((E)-4-(2-carboxiprop-1-enil)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosil)- 2.3- diidroxisuccinamida. Intermediário 210.2 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 168 usando 2,3-diidroxisuccinato de (2R,3R)-bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (22,4 mg, 0,065 mmol) e (E)-3-(4-(4-(N-(20-amino-3,6,9,12,15,18 hexaoxaicosil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (91,5 mg, 0,13 mmol). O composto título foi recuperado no rendimento de 60% como um semi-sólido claro.
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[00634]Composto 210.(2R,3R)-N1 ,N4-bis(20-(4-(4-((E)-3- (diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)-2,6 -difluorfenoxi)- fenilsulfonamido)-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosil)-2,3-diidroxisuccinamida. Composto 210 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 45, utilizando o Intermediário 210.2 (59.6mg). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (10mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ7.64 (d, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (d, 4H), 7,12 (d, 4H), 3,62-3,58 (m, 17H), 3,55- 3,52 (m, 9H), 3,48-3,41 (m, 13H), 3,06 (s, 3H), 2,72 (s, 6H). MS (m / z): 1.549,23 [M + H]+.
Composto 211 (E)-3-(4-(4-(N-(20-amino-3,6,9,12,15,18 hexaoxaicosil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-N-(diaminometileno)-2-metilacrilamida [00635]Composto 211 .(E)-3-(4-(4-(N-(20-amino-3,6,9,12,15,18 hexaoxaicosil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-N-(diaminometileno)-2-metilacrilamida: Composto 211 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 45, utilizando (E)-3-(4-(4-(N-(20-amino-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila (Intermediário 210,2, 13,2 mg). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (8,7 mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,84 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,69-3,58 (m, 24H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H). MS (m / z): 718,28 [M + H]+.
Exemplo 212 (2R,3R)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop-1- enilo)-2,6-difluorfenoxi)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00636]Intermediário 212.1.(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-sulfamoil)-fenoxi)-3,5-difluorfenil)-2-metilacrilato de etila: Composto 44.2 (100 mg, 0.175 mmol) e 2,3-diidroxisuccinato de (2R,3R)-bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (30.1 mg, 0.087 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,35 mL) com DIEA (67.7 mg, 0.525 mmol) e agitada por 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido e o material resultante dividido entre EtOAc (20mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (20 mL), salmoura (20 mL) e secas sobre Na2SO4 para dar o produto (87,7mg) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
[00637]Composto 212.(2R,3R)-N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(diaminometilenoamino)-2-metil-3-oxoprop -1-enil)-2,6-difluorfenoxi)- fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: O composto 212 foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 45. Purificação por HPLC preparativa deu 9,6 mg do composto título como o sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,86 (d, 4H), 7,44 (s, 2H), 7,31 (d, 4H), 7,11 (d, 4H), 4,44 (s, 2H), 3,61-3,53 (m, 21H), 3,50-3,41 (m, 15H), 3,05 (t, 4H), 2,17 (s, 6H). MS (m / z): 1.286,11 [M + H]+.
Exemplo 213 2,2’,2’’-nitrilotris(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida) [00638]Composto 213.2,2’,2’’-nitrilotris(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-acetamida): Composto 213 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 168 usando 2,2’,2’’-nitrilotriacetato de tris(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (75 mg, 0,156 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28, 254 mg, 0.467 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (32.0mg) como o sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,88 (d, 3H), 7,75 (s, 3H), 7,63 (t, 3H), 7,54 (t, 6H), 6,82 (s, 3H), 4,84-4,75 (m, 6H), 4,48 (d, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,85-3,37 (m, 54H), 3,14 (s, 9H), 3,02 (t, 6H). MS (m / z): 1.777,07 [M + H]+.
Exemplo 214 N-(32-amino-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-decaoxadotriacontil)-3-(6,8-dicloro- 2-metil-1,2,3,4 -tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida [00639]Intermediário 214.1.N-(32-azido-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-decaoxadotriacontil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- benzenosulfonamida : Uma solução de 32-azido-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30 decaoxadotriacontan-1-amina (436,9 mg, 0.777 mmol ) em DMF anidro (3,5 mL), sob N2 foi resfriada a 0 ° C. Uma solução de cloreto de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzeno-1-sulfonila (300 mg, 0,706 mmol) e DIEA (273,2 mg, 2.118 mmol ) em DMF (3mL) foi adicionado gota a gota. Depois de 60 minutos a LCMS indicou conversão completa e o solvente foi removido para produzir N-(32-azido-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-decaoxadotriacontil)-3-(6,8 -dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (620 mg) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
[00640]Composto 214.N-(32-amino-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-decaoxadotriacontil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : A uma solução de N-(32-azido-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-decaoxadotriacontil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Intermediário 214.1, 620 mg, 0,706 mmol) em THF/H2O (10:1 v / v, 14.3mL) sob N2 foi adicionado trimetilfosfina (214,8 mg, 2,82 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite momento em que a LCMS indicou conversão completa. O solvente foi removido para produzir 819 mg de um óleo de laranja, uma parte do que teve purificação por HPLC preparativa para produzir o título como um composto de sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,90 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,85 (m, 1H ), 3,78 (q, 3H), 3,70-3,58 (m, 55H), 3,52 (m, 2H), 3,46 (t, 3H), 3,18 (t, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,03 (t, 2H). MS (m / z): 855,24 [M + H]+.
Exemplo 215 N1,N3, N5-tris (2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-benzeno-1,3,5-tricarboxamida [00641]Composto 215.N1,N3, N5-tris (2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-benzeno-1,3,5-tricarboxamida: A uma solução de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-( 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28, 75 mg, 0,0968) em DMF (0,5 mL) foi adicionado ácido benzeno-1,3,5-tricarboxílico (6,7 mg, 0,0319 mmol), DIEA (37,5 mg, 0,291 mmol), e finalmente Hatu (40,4 mg, 0.107 mmol). A reação foi agitada por 60 minutos em temperatura ambiente momento em que a LCMS indicou conversão completa. A solução resultante foi diluída com acetonitrila / solução de água (1:1 v / v) e filtrada. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (37,7mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 8,37 (s, 3H), 7,84 (d, 2H (, 7,83 (s, 2H), 7,62 (t, 2H), 7,51-7,50 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 4,83-4,70 (m, 5H), 4,46 (d, 2H), 3,86 (q, 2H), 3,67-3,53 (m, 27H), 3,45 (t, 5H), 3,39 (t, 5H), 3,14 (s, 7H), 2,98 (t, 4H) MS (m / z):. 1.797,15 [M + H]+.
Exemplo 216 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-tereftalamida [00642]Composto 216.N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-tereftalamida: Composto 216 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 215 usando ácido tereftálico (10,7 mg, 0,0646 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28, 100 mg, 0,129 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (46,3mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,87 (m, 6H), 7,73 (s, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,52-7,49 (m, 4H) m, 6,80 (s, 2H), 4,77 4,69 (m, 4H), 4,49 (d, 2H), 3,587 (qs, 2H), 3,67-3,54 (m, 27H), 3,45 (t, 5H), 3,40 (t, 5H), 3,13 (s, 7H), 2,99 (t, 4H). MS (m / z): 1.224,34 [M + H]+.
Exemplo 217 N1,N31-bis(32-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-decaoxadotriacontil)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonaoxahentriacontan-1,31 -diamida [00643]Composto 217.N1 ,N31 -bis(32-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-3,6,9,12, 15,18,21,24,27,30- decaoxadotriacontil)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonaoxahentriacontan-1,31-diamida: Composto 217 foi preparado seguindo o procedimento descrito no exemplo 168 usando 4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonaoxahentriacontan-1,31-dioato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (69,1 mg, 0,0975 mmol) e N-(32-amino-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-decaoxadotriacontil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 214, 166,2 mg, 0,195 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (106,3 mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,88 (d, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,66 (t, 2H), 7,56 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 3,90 (m, 2H ), 3,82 (t, 2H), 3,76 (m, 6H), 3,62-3,41 (m, 28H), 3,38 (m, 6H), 3,35-3,28 (m, 56h), 3,15 (s, 6H), 3,05 ( t, 4H), 2,43 (t, 4H). MS (m / z): 1.094,37 [(M 2 H) / 2]+.
Exemplo 218 (2R,3R)-N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00644]Composto 218.(2R,3R)-N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1.2.3.4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Composto 218 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 168 usando 2,3-diidroxisuccinato de (2R,3R)-bis (2,5-dioxopirrolidin-1-il) (10,2 mg, 0,0298 mmol) e N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil- 1.2.3.4- tetraidroisoquinolin- 4-il)-benzenosulfonamida (Composto 168.2, 30 mg, 0,0597 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (5,1 mg), como o sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,55 ( d, J = 6.9 Hz, 2H0, 6,86 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,53 (m, 22H), 3,18 (s, 6H), 3,07 (t, J = 5.4 Hz, 4H) MS (m / z):. 1.119,04 [M + H]+.
Exemplo 219 N1 ,N3-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-benzeno-1,3-disulfonamida [00645]Composto 219.N1 ,N3-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-benzeno-1,3-disulfonamida: A uma solução de N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28, 50 mg, 0,0917 mmol) e DIEA (35,5 mg, 0,275 mmol) em DCM anidro (0,183mL) sob N2 foi adicionado dicloreto de 1,3-benzeno-sulfonila (12,7 mg, 0,0459 mmol) em DCM (0,183mL). A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 60 minutos momento em que a LCMS indicou a conversão completa. O solvente foi removido e o resíduo resultante trazido em 4 mL de solução ACN/H2O (1:1). Filtração e purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (16.6mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 8,28 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (t, 2H ), 7,53 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,61-3,46 (m, 28H), 3,13 (s, 6H), 3,09-3,03 ( m, 7H). MS (m / z): 1.294,99 [M + H]+.
Exemplo 220 N4, N4'-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil) bifenil-4,4’-disulfonamida [00646]Composto 220.N4, N4'-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil) bifenil-4,4’- disulfonamida: Composto 220 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 219 usando dicloreto de bifenil-4, 4'-disulfonila (16.1 mg, 0.0459 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (composto 28, 50 mg, 0,0917 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (16,7mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,96 (d, 4H), 7,88-7,85 (m, 5H), 7,78 (s, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 4,74-4,69 (m, 3H), 4,45 (d, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,55-3,53 (m, 9H), 3,52-3,43 (m, 17H), 3,13 (s, 6H), 3,113,03 (m, 8h). MS (m / z): 1.371,02 [M + H]+.
Exemplo 221 (14R, 15R)-1 -(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-14,15-diidroxi-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azahexadecan-16-óico [00647]Composto 221.Ácido (14R, 15R)-1-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-14,15-diidroxi-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azahexadecan-16-óico: Composto 221 foi preparado mediante isolar o subproduto de mono-adição do procedimento descrito no Exemplo 168 usando (2R,3R)-bis (2,5- dioxopirrolidin-1-il) 2,3-diidroxisuccinato (70.4 mg, 0.205 mmol) e Composto 28 (223 mg, 0.409 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (44.4mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,89 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 6,84 (s, 0,5 H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,643,34 (m, 22H), 3,14 (s, 4H), 3,07 (m, 2H). MS (m / z): 677,36 [M + H]+.
Exemplo 222 (2S,3S)-N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00648]Composto 222.(2S,3S)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3- diidroxisuccinamida: Composto 222 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 215 usando ácido (2S,3S)-2,3-diidroxisuccínico (15,5 mg, 0,103 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28, 112 mg, 0,206 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (39,9 mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,87 (d, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,54-7,50 (m, 4H), 6,82 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,62-3,30 (m, 47H), 3,14 (m, 8h), 3,05 (t, 4H). MS (m / z): 1.206,95 [M + H]+.
Exemplo 223 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-((R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00649]Intermediário 223.1a.(R ou S)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida e 223.1b. (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)- etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6, 8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- benzenosulfonamida (intermediário 28,1, 4,5 g, 7,88 mmol, 1,00 equiv) foi separado em seus enantiômeros por Cromatografia preparativa de fase quiral de Fluido Supercrítico (Prep -SFC) com as seguintes condições: coluna, Chiralpak IA, 2 * 25 cm, 5um; fase móvel, CO2 (80%), metanol (20%); Detector, 254nm UV.
[00650]Isto resultou em 1,61 g de (R ou S)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7,711 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,36-7,37 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,40-4,44 (m, 1H), 3,80 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3,58-3,69 (m, 9H), 3,40-3,52 (m, 4H), 3,33-3,38 (m, 3H), 3,03-3,09 (m, 3H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,50 (s, 3H). MS (m / z): 572 [M + H]+.
[00651]Isso também produziu 1,81 g de (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo amarelo. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,78-7,81 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,36-7,37 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,40-4,44 (m, 1H), 3,80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3,57-3,70 (m, 9H), 3,44-3,53 (m, 4H), 3,37-3,40 (m, 3H), 3,03-3,09 (m, 3H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,50 (s, 3H). MS (m / z): 572 [M + H]+.
[00652]Intermediário 223.2.(R ou S)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida: Seguindo o procedimento descrito no exemplo 170, o intermediário 223.1a foi convertido ao intermediário 223.2.
[00653]Composto 223.N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-((R ou S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3- diidroxisuccinamida: Composto 223 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 168 usando (R ou S)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 223.2, 239 mg, 0,439 mmol) e 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (75,5 mg, 0,219 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (135,5mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,89 (d, 2H), 7,68 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,54-7,52 (m, 4H), 6,83 (s, 2H), 4,83-4,75 (m, 5H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,43 (d, 2H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,63-3,35 (m, 34H), 3,14 (s, 6H), 3,04 (t, 4H). MS (m / z): 1.208,11 [M + H]+.
Exemplo 224 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00654]Intermediário 224.1(S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida: Seguindo o procedimento descrito no exemplo 170, intermediária 223.1b foi convertido para o Intermediário 224.1.
[00655]Composto 224.N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3- diidroxisuccinamida: 224 Composto foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo usando 223 (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 224.1, 274 mg, 0.502 mmol) e 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (86.4 mg, 0.251 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (159mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,87 (d, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 6,54-6,51 (m, 4H), 6,83 (s, 2H), 4,84-4,75 (m, 4H), 4,50-4,43 (m, 4H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,62-3,28 (m, 35H), 3,14 (s, 6H), 3,04 (t, 4H). MS (m / z): 1.207,11 [M + H]+.
Exemplo: 225 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00656]Intermediário 225.1a.(R ou S)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida e intermediário 225.1b, (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6, 8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida : [00657]N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (5 g, 8,76 mmol, 1,00 equiv) foi separado de seus enantiômeros por Prep-SFC, com as seguintes condições: coluna, Chiralpak IA, 2 * 25 cm, 5um; fase móvel, CO2 (80%), etanol (20%) ; Detector, 254nm UV.
[00658]Isto resultou em 1,69 g de (R ou S)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo acastanhado. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,43 (t, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,67 (m, 9H), 3,48 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,49 (s, 3H). MS (m / z): 572 [M + H]+.
[00659]Também isolado foi 1,65 g de (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida como um óleo de cor acastanhada. 1H RMN (300M Hz, CD3OD, ppm): δ 7,84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,67 (m, 10H), 3,59 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,49 (s, 3H). MS (m / z): 572 [M + H]+.
[00660]Intermediário 225.2.(S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida: Seguindo o procedimento descrito no exemplo 170, o Intermediário 225.1b foi convertido ao Intermediário 225,2.
[00661]Composto 225.N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3- diidroxisuccinamida: Composto 225 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 168 usando (S)-N-(2-(2-(2-(2 -aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 225.2, 302,4 mg, 0,555 mmol) e 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (95,5 mg, 0,277 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (97.1mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,85 (d, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,46 (d, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,88-4,72 (m, 3H), 4,43-4,42 (m, 2H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,63-3,35 (m, 24H), 3,13 (s, 5H), 3,08 (t, 4H). MS (m / z): 1.208,05 [M + H]+.
Exemplo 226 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((R ou S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00662]Intermediário 226.1.(R ou S)-N-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida: Seguindo o procedimento descrito no exemplo 170, o Intermediário 225.1a foi convertido ao Intermediário 226.1.
[00663]Composto 226.N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((R ou S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3- diidroxisuccinamida: Composto 226 foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 168 usando (R ou S)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 226.1, 267,5 mg, 0,491 mmol) e 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (84,5 mg, 0,245 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (145,4mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,89 (d, 5H), 7,54 (s, 2H), 7,48 (d, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,84-4,73 (m, 4H), 4,50-4,43 (d, 2H), 4,18 (d, 2H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,64-3,40 (m, 32H), 3,13 (s, 6H), 3,08 (t, 3H). MS (m / z): 1.207,10 [M + H]+.
Exemplo 227 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00664]Composto 227.N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Composto 227 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 168 usando 2,3-diidroxisuccinato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (49,6 mg, 0,144 mmol ) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 82, 157 mg, 0,288 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (34,5mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,89 (d, 4H), 7,53 (s, 2H), 7,45 (d, 4H), 6,83 (s, 2H), 4,77-4,74 (m, 6H), 4.46 (d, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,89-3,84 (m, 2H), 3,623,53 (m, 19H), 3,49-3,41 (m, 13H), 3,14 (s, 6H), 3,08 (t, 4H ). MS (m / z): 1.206,94 [M + H]+.
Exemplo 228 N1,N3-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil isoftalamida) [00665]Composto 228.N1 ,N3-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-isoftalamida: Composto 228 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 215 usando ácido isoftálico (8,0 mg, 0,0484 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)- etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28, 75 mg, 0,0968 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (45,6mg) como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 8,25 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,58 (t, 2H), 7,49 (m, 5H), 6,81 (s, 2H), 4,83-4,71 (m, 4H), 4,49 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,67-3,54 (m, 28H), 3,45 (t, 5H), 3,44 (q, 5H), 3,14 (s, 7H), 2,99 (t, 4H). MS (m / z): 1.223,19 [M + H]+.
Exemplo 229 (2R, 3S)-N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00666]Composto 229.(2R, 3S)-N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3- diidroxisuccinamida: N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8 -dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28. 25 mg, 0,0322 mmol) foi dissolvida em DMF (0,161 mL) com DIEA (12,4 mg, 0,0966 mmol) e ácido (2R,3S)-2,3-diidroxisuccínico (2,7 mg, 0,0161 mmol). Hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio (PyBOP) (18,4 mg, 0,0354 mmol) foi adicionado e a solução resultante agitada por 60 minutos, momento em que LCMS indicou conversão completa. A mistura reacional foi diluída a 2 mL com acetonitrila / água (1:1) e filtrado. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (8,7mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,80 (d, 2H), 7,69 (s, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,43 (m, 4H), 6,75 (s, 2H), 4,80-4,75 (m, 3H), 4,39 (d, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,64-3,25 (m, 33H), 3,04 (s, 7H), 2,95 (t, 4H). MS (m / z): 1.207,10 [M + H]+.
Exemplo 230 N1 ,N2-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil ftalamida) [00667]Composto 230.N1 ,N2-bis(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil) ftalamida: Composto 230 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 215 com ácido ftálico (8,0 mg, 0,0484 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28, 75 mg, 0,0968 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (35.4mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,87 (d, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,50 (m, 8h), 6,79 (s, 2H), 4,83-4,73 (m, 4H), 4,65 (d, 2H (), 3,85 (q, 2H), 3,62-3,39 (m, 36H), 3,10 (s, 6H), 3,02 (t, 4H) MS (m / z):. 1.223,00 [M + H]+.
Exemplo 231 N1,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil) tereftalamida [00668]Composto 231 .N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil) tereftalamida: Composto 231 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 215 usando ácido tereftálico (11,4 mg, 0,0684 mmol) e 4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-N-(2-(2-(2-hidroxietoxi)-etóxi)-etil)-benzenosulfonamida (Composto 175,1, 100 mg, 0,136 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (9,8mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,867,85 (m, 9H), 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, 4H), 6,80 (s, 1H), 3,68-3,42 (m, 26H), 3,34 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 12H). MS (m / z): 1.135,07 [M + H]+.
Exemplo 232 N N'-(10-oxo-3,6,14,17 tetraoxa-9,11-diazanonadecan-1,19-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00669]Composto 232.N,N'-(10-oxo-3,6,14,17 tetraoxa-9,11 - diazanonadecan-1,19-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 175.1,80 mg, 0,110 mmol) e DIEA (42,1 mg, 0,330 mmol) foram dissolvidos em DCM anidro (0,5 mL) sob N2 e resfriado a 0 °C. Uma solução de trifosgênio (4,9 mg, 0,0165 mmol) em DCM (0,2 mL) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido, o resíduo resultante foi trazido em 4 mL de acetonitrila / água solução (1:1) e filtrado. Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (8,5mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,90 (d, 4H), 7,60 (s, 2H), 7,47 (d, 4H), 6,84 (s, 2H), 3,58-3,42 (m, 24H), 3,12-3,05 (m, 17H). MS (m / z): 1.031,96 [M + H]+.
Exemplo 233 N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-tereftalamida [00670]Composto 233.N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-tereftalamida: Composto 233 foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 215 usando ácido tereftálico (10,4 mg, 0,0628 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 82, 97,2 mg, 0,1255 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (38,9mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,83 (m, 10H), 7,85 (s, 2H), 7,42 (d, 4H), 6,83 (s, 1H), 3,66-3,55 (m, 28H), 3,46-3,39 (m, 11H), 3,12 (s, 7H), 3,04 (t, 4H). MS (m / z): 1.223,14 [M + H]+.
Exemplo 234 N1,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-tereftalamida [00671]Composto 234.N1 ,N4-bis(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etil)-tereftalamida: Composto 234 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 215 usando ácido tereftálico (13,8 mg, 0,0833 mmol) e N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 168.2, 121,7 mg, 0,167 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (60,0mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,88 (m, 6H), 7,72 (s, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,51 (m, 4H), 6,80 (s, 2H), 4,88-4,75 (m, 4H), 4,75 (d, 2H), 4,74 (m, 2H), 3,85-3,42 (m, 25H), 3,12 (s, 6H), 2,99 (t, 4H). MS (m / z): 1.135,11 [M + H]+.
Exemplo 235 N N'-(10-oxo-3,6,14,17 tetraoxa-9,11 -diazanonadecan-1,19-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00672]Composto 235.N,N'-(10-oxo-3,6,14,17 tetraoxa-9,11 - diazanonadecan-1,19-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 235 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 232 usando N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-( 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 168.2, 56,6 mg, 0,0775 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (25.0mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,88 (d, 2H), 7,75 (s, 2H, 7,65 (t, 2H), 7,53 (m, 4H), 6,83 (s, 2H), 4,89-4,68 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,62-3,43 (m, 21H), 3,30-3,27 (m, 6H), 3,11 (s, 7H), 3,03 (t, 4H) MS (m / z):. 1.031,07 [M + H]+.
Exemplo 236 N,N'-(10,17-dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetraazahexacosan-1,26-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00673]Composto 236.N,N’-(10,17-dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetraazahexacosan-1,26-di-il)-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 236 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 208 usando 1,4-diisocianatobutano (5,24 mg, 0,0374 mmol) e N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 168.2, 54,7 mg, 0,0749 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (27.5mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,88-7,86 (d, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,55-7,51 (m, 4H), 4,48 (m, 2H), 3,38 -3,31 (m, 1H), 3,61-3,42 (m, 17H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 3,08-3,02 (m, 7H), 1,45 (m, 2H). MS (m / z): 1.145,04 [M + H]+.
Exemplo 237 N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(oxometileno)-bis(azanodi-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00674]Composto 237.N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(oxometileno)-bis(azanodi-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 237 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 208 usando 1,4-diisocianatobenzeno (8,79 mg, 0,0549 mmol) e N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 168.2, 80,2 mg, 0,110 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (37,6mg) como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 7,88 (d, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,18 (s, 5H), 6,78 (s, 2H), 4,71-4,63 (m, 6H), 4,45-4,40 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,58-3,55 (m, 6H), 3,53-3,50 ( m, 14H), 3,47-3,44 (m, 6H), 3,35-3,33 (m, 6H), 3,09 (s, 8h), 3,03 (t, 5H). MS (m / z): 1.165,06 [M + H]+.
Exemplo 238 N,N’-(10,17-dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetraazahexacosan-1,26-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00675]Composto 238.N,N’-(10,17-dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetraazahexacosan-1,26-di-il)-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 238 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 208 usando 1,4-diisocianatobutano (5,64 mg, 0,402 mmol) e N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 175.1, 58,8 mg, 0,805 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (13,8 mg), como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,47 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,18 (s, 5H), 7,78 (s, 2H), 4,77-4,68 (m, 5H), 4,48-4,40 (m, 2H), 3,353,28 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 16H), 3,45 (t, J = 5 Hz, 5H), 3,35-3,32 (m, 10H), 3,09 (s, 6H), 3,03 (t, J = 5 Hz, 3H). MS (m / z): 1.145,01 [M + H]+.
Exemplo 239 N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(oxometileno)- bis(azanodi-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00676]Composto 239.N,N’-(2,2’-(2,2’-(2,2’-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(oxometileno)-bis(azanodi-il)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(oxi)-bis(etano-2,1-di-il))-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 239 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 208 usando 1,4-diisocianatobenzeno (12,5 mg, 0,078 mmol) e N-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 175.1, 113,9 mg, 0,156 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (48,9 mg), como um sal TFA. 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 7,87 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,52 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,18 (s, 4H), 7,69 (s, 2H), 4,70-4,62 (m, 3H), 4,48-4,40)-(m, 2H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,58-3,43 (m, 21H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,11 -3,06 (m, 11H). MS (m / z): 1.165,12 [M + H]+.
Exemplo 240 (2S,3S)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 - tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00677]Composto 240.(2S,3S)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Composto 240 foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 229 usando ácido (2S,3S)-2,3-diidroxisuccínico (9,6 mg, 0,057 mmol) e (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 224.1, 88,6 mg, 0,114 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (24,5mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDaOD): δ 7,94 (t, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,53-7,50 (m, 4H), 6,82 (s, 2H), 4,479-4,45 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 22H), 3,50-3,48 (m, 5H), 3,45-3,40 (m, 9H), 3,13 (s, 6H), 3,04 (t, 4H). MS (m / z): 1.208,02 [M + H]+.
Exemplo 241 (2R,3R)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 - tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00678]Composto 241.(2R,3R)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(3-((R ou S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Composto 241 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 229 usando ácido (2R,3R)-2,3-diidroxisuccínico (8,7 mg, 0,0519 mmol) e (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 224.1, 80,5 mg, 0,104 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (25,7) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,87 (d, 3H), 7,76 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,54-7,51 (m, 4H), 6,83 (s, 2H), 4,78-4,73 (m, 4H), 4,49-4,42 (m, 4H), 3,89-3,85 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 22H), 3,51-48 (m, 5H), 3,46-3,38 (m, 9H), 3,14 (s, 6H), 3,04 (t, 4H). MS (m / z): 1.208,21 [M + H]+.
Exemplo 242 (2S,3S)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 - tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00679]Composto 242.(2S,3S)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Composto 242 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 229 usando ácido (2S,3S)-2,3-diidroxisuccínico (6,3 mg, 0,0374 mmol) e (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 225.2, 58,0 mg, 0,0749 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (21,6mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,85 (d, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,45 (d, 3H), 6,84 (s, 1H), 4,772-4,69 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,59-3,53 (m, 16H), 3,49-3,39 (m, 11H), 3,12 (s, 5H), 3,08 (t, 4H). MS (m / z): 1.208,14 [M + H]+.
Exemplo 243 (2R,3R)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 - tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida [00680]Composto 243.(2R,3R)-N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-2,3-diidroxisuccinamida: Composto 243 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 229 usando ácido (2R,3R)-2,3-diidroxisuccínico (8,4 mg, 0,0499 mmol) e (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 225.2, 77,3 mg, 0,0999 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (23,4mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,89 (d, 4H), 7,53 (s, 2H), 7,45 (d, 4H), 6,83 (s, 2H), 4,81-4,71 (m, 4H), 4,49-4,41 (m, 4H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 17H), 3,49-3,38 (m, 12H), 3,13 (s, 5H), 3,08 (t, 4H). MS (m / z): 1208,09 [M + H]+.
Exemplo 244 (S ou R)-N,N'-(13,20-dioxo-3,6,9,24,27,30-hexaoxa-12,14,19,21-tetraazadotriacontan-1,32-di-il)-bis( 3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00681]Intermediário 244.1.(S ou R)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina: Em um balão de fundo redondo de 2000 mL, foi colocada uma solução de 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (intermediário 1.4; 20 g, 54,20 mmol, 1,00 equiv) em etanol (500 mL). Isto foi seguido pela adição de ácido D-(+)-dibenzoil tartárico (19 g, 53,07 mmol, 0,98 equiv), água (160 mL) e etanol (1440 mL) a 45 °C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 45 ° C em banho de óleo. Após o resfriamento à temperatura ambiente durante 24 horas, os sólidos foram recolhidos por filtração. A torta de filtro foi dissolvida em carbonato de potássio (saturado) e foi extraída com 2x500 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x500 mL de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isso produziu (S ou R)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina como um óleo incolor.
[00682]Intermediário 224.1 (síntese alternativa).(S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida: (S ou R)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina (Intermediário 244.1) foi convertida a (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 224.1), seguindo os procedimentos descritos para os substratos racêmicos no Exemplo 1 e a redução descrita no Exemplo 170.
[00683]Composto 244.(S ou R)-N,N'-(13,20-dioxo-3,6,9,24,27,30-hexaoxa-12,14,19,21-tetraazadotriacontan-1,32-di-il)-bis(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 244 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 208 usando 1,4-diisocianatobutano (6,5 mg, 0,0471 mmol) e (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)- etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Intermediário 224.1, 72,9 mg, 0,0941 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (34,9mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,89 (d, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,55-7,51 (m, 4H), 6,83 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 17H), 3,51-3,43 (m, 14H), 3,31-3,23 (m, 6H), 3,14 (s, 7H), 3,04 (m, 9H), 1,43 (m, 4H). MS (m / z): 1.232,99 [M + H]+.
Exemplo 245 (S ou R)-N,N'-(1,1 '-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(1 -oxo-5,8,11 -trioxa-2-azatridecan-13,1-di-il))-bis(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00684]Composto 245.(S ou R)-N,N'-(1,1 '-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(1 -oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13,1-di-il))-bis(3-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 245 foi elaborado seguindo os procedimentos descrito em Exemplo 208 usando (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Intermediário 224.1, 79,1 mg, 0,102 mmol) e 1,4- diisocianatobenzeno (8,2 mg, 0,0511 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (43,2mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,87 (d, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,51-7,46 (m, 4H), 7,17 (s, 4H), 6,78 (s, 2H), 4,44-4,39 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,61 (s, 11H), 3,57-3,53 (m, 13H), 3,49-3,48 (m, 6H), 3,44 (t, 5H), 3,35-3,29 (m, 6H), 3,09 (s, 7H), 3,03 (t, 4H). MS (m / z): 1.253,01 [M + H]+.
Composto 246 N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-tereftalamida [00685]Composto 246.N1,N4-bis(2-(2-(2-(2-(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil) tereftalamida: Composto 246 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 215 usando (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi )-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Intermediário 224.1, 65,1 mg, 0,0841 mmol) e ácido tereftálico (6,98 mg, 0,042 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (19,3) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,89-7,85 (m, 6H), 7,52 (s, 2H), 7,43 (d, 4H), 6,81 (s, 2H), 4,734,66 (m, 3H), 4,47 -4,42 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 14H), 3,57-3,54 (m, 11H), 3,46-3,39 (m, 8h), 3,12 (s, 6H), 3,03 (t, 4H). MS (m / z): 1.233,04 [M + H]+.
Exemplo 247 N1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida [00686]Composto 247.N1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-fenilsulfonamido)-etóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-succinamida: Composto 247 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 215 com ácido 4-amino-4-oxobutanóico (7,6 mg, 0,0646 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi )-etóxi)-etóxi)-etil)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 28, 50 mg, 0,0646 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (27,8 mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,78-4,71 (m, 2H), 4,55-4,48 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 10H), 3,51-4,45 (m, 5H), 3,44-3,41 (m, 3H), 3,38-3,31 (m, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,07-3,02 (t, 2H), 2,48-2,43 (m, 4H). MS (m / z): 645,32 [M + H]+.
Exemplo 248 N,N'-(13,20-dioxo-3,6,9,24,27,30-hexaoxa-12,14,19,21 -tetraazadotriacontan- 1,32-di-il)-bis(4-(6,8 -dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- benzenosulfonamida) [00687]Composto 248.N,N'-(13,20-dioxo-3,6,9,24,27,30-hexaoxa- 12,14,19,21 -tetraazadotriacontan-1,32-di-il)-bis(4-( 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 248 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 208 usando 1,4-diisocianatobutano (7,64 mg, 0,545 mmol ) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 82, 84,4 mg, 0,109 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (43,6mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,89 (d, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,45 (d, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,79-4,71 (m, 4H), 3,89-3,85 (dd, 2H), 3,59-3,56 (m, 17H), 3,493,43 (m, 14H), 3,28-3,23 (m, 5H), 3,14 (s, 7H), 3,09-3,04 (m, 9H), 1,42 (s, 4H). MS (m / z): 1.233,03 [M + H]+.
Exemplo 249 N,N'-(1,1 '-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(1 -oxo-5,8,11 -trioxa-2-azatridecan- 13,1-di-il))-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00688]Composto 249.N,N'-(1,1 '-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(1 -oxo-5,8,11 -trioxa-2-azatridecan-13,1-di-il))-bis(4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 249 foi elaborado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 208 usando 1,4-diisocianatobenzeno (7,95 mg, 0,0495 mmol) e N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Composto 82, 76,7 mg, 0,099 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (39,6 mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,87 (d, 4H), 7,51 (s, 2H), 7,40 (d, 4H), 7,16 (s, 4H), 6,79 (s, 2H), 4,88-4,83 (m, 4H), 4,65-4,50 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 9H), 3,58-3,54 (m, 11H), 3,53-3,48 (m, 5H), 3,47 -3,42 (m, 5H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,11 (s, 6H), 3,07 (t, 4H). MS (m / z): 1.253,04 [M + H]+.
Exemplo 250 (S ou R)-N N'-(13-oxo-3,6,9,17,20,23-hexaoxa-12,14-diazapentacosan-1,25-di-il)-bis(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)- benzenosulfonamida) [00689]Composto 250.(S-ou R)-N,N'-(13-oxo-3,6,9,17,20,23-hexaoxa-12,14-diazapentacosan-1,25-di-il)-bis(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 250 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 232 usando (S ou R )-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (Intermediário 225.2, 75 mg, 0,0968 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (26,0 mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,88 (d, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,45 (d, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,79-4,72 (m, 5H), 4,48-4,42 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 17H), 3,49-3,43 (m, 15H), 3,24-3,22 (m, 6H), 3.12 (s. 6H), 3.08 (t, 4H). MS (m / z): 1.118,96 [M + H]+.
Exemplo 251 (S ou R)-N,N'-(13,20-dioxo-3,6,9,24,27,30-hexaoxa-12,14,19,21-tetraazadotriacontan-1,32-di-il)-bis( 4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00690]Composto 251.(S ou R)-N,N'-(13,20-dioxo-3,6,9,24,27,30-hexaoxa-12,14,19,21 -tetraazadotriacontan-1,32-di-il)-bis(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 251 foi elaborado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 208 usando (S ou R)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 -tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 225.2, 88,1 mg, 0,114 mmol) e 1,4-diisocianatobutano (7,9 mg, 0,0569 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (56,1mg) como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): δ 7,85 (d, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,45 (d, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,77-4,74 (m, 4H), 4,50-4,46 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 17H), 3,50-3,43 (m, 14H), 3,26-3,23 (m, 6H), 3,14 (s, 7H), 3,09 -3,04 (m, 10H), 1,48 (s, 4H). MS (m / z): 1.233,01 [M + H]+.
Exemplo 252 (S ou R)-N,N'-(1,1 '-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(1 -oxo-5,8,11 -trioxa-2-azatridecan-13,1-di-il))-bis(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida) [00691]Composto 252.(S ou R)-N,N’-(1,1’-(1,4-fenilenobis(azanodi-il))-bis(1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13,1-di-il))-bis(4-((S ou R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida): Composto 252 foi elaborado seguindo os procedimentos descrito em Exemplo 208 usando (S)-N-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-il)-benzenosulfonamida (intermediário 225.2, 45,2 mg, 0,0584 mmol) e 1,4-diisocianatobenzeno (4,7 mg, 0,0292 mmol). Purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (20,7 mg), como um sal TFA. 1H RMN (400M Hz, CDsOD): δ 7,87 (d, 4H), 7,51 (s, 2H), 7,39 (d, 4H), 7,16 (s, 4H), 6,79 (s, 2H), 4,724,61 (m, 4H), 4,46-3,99 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,62-3,42 (m, 33H), 3,35-3,33 (m, 5H), 3,09-3,06 (m, 13H). MS (m / z): 1.252,95 [M + H]+.
Dados da Área polar da superfície topológica [00692]Os valores da Área polar da superfície topológica ológica Polar da Área de Superfície (tPSA) valores para compostos representativos na divulgação são apresentados na Tabela 7, abaixo. Os valores tPSA foram calculadas utilizando o método de Ertl et al. Journal of Medicinal Chemistry, 43:3714-3717 (2000).
Dados farmacológicos 1. Teste Farmacológico Exemplo 1 [00693]Ensaio de base celular da Atividade NHE-3: O antiporte H+ Na+-dependente NHE-3-mediado em ratos foi medido utilizando uma modificação do método de corante sensível ao pH originalmente relatado por Tsien (Proc. Natl Acad Sci EUA A. (1984) 81 (23): 7436-7440) . Células renais de gambá (OK) foram obtidas da ATCC e propagadas segundo suas instruções. O gene NHE-3 de rato foi introduzido nas células OK por meio de eletroporação, semeadas em placas de 96 cavas e desenvolvidas de um dia para o outro. O meio foi aspirado das cavas, as células foram lavadas duas vezes com tampão NaCl-HEPES (100 mM NaCl, 50 mM HEPES, 10 mM de glicose, KCl 5mM, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7,4), em seguida, incubadas por 30 min na temperatura ambiente com tampão NH4Cl-HEPES buffer (20 mM NH4Cl, 80 mM NaCl, 50 mM HEPES, 5 mM KCl, 2mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7,4) contendo 5 uM BCECF-AM (Invitrogen). As células foram lavadas duas vezes com HEPES livres de amônio, livres de Na+ (100 mM colina, 50 mM HEPES, 10 mM de glucose, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7,4) e incubados no mesmo tampão por 10 minutos na temperatura ambiente para diminuir o pH intracelular. A recuperação NHE-3-mediada do pH neutro intracelular foi iniciada pela adição de tampão Na-HEPES contendo 5 uM etil isopropil amilorida (EIPA, um antagonista seletivo da atividade NHE-1 que não inibe NHE-3) e 0-30 uM do composto de teste, e monitoramento das alterações sensíveis ao pH em fluorescência BCECF (Àex 505nm, Àem 538nm) normalizados para a fluorescência BCECF insensível ao pH (Àex 439nm, Àem 538nm). Taxas iniciais foram foram plotados como a média de 3-6 replicatas, e os cvalores de pICõü valores foram estimados usando GraphPad Prism. Os dados da inibição de muitos dos compostos exemplo ilustrados acima são apresentados na Tabela 8, abaixo. 1 pICõo é o log negativo o valor de IC50 (um valor IC50 de 1 micromolar corresponde a um valor pIC50 de 6,0) 2. Teste Farmacológico Exemplo 2 [00694]Ensaio Paralelo da Permeabilidade da Meme Artificial (PAMPA). O modelo consiste em um material filtrante hidrofóbico revestido com uma mistura de lecitina / fosfolipídios criando uma membrana lipídica artificial. Placas de 96 cavas BD Gentest PAMPA (cat # 353015) são aquecidas por 1 hora na temperatura ambiente. 1 mL compostos controle 20 uM (mistura combinada de 10 mM atenolol, ranitidina, labetalol e propranolol) em tampão de transporte (10 mM HEPES em HBSS pH 7,4) são preparados juntamente com 1 mL de 20 uM do composto de teste em tampão de transporte. As placas PAMPA são separadas, e 0,3 mL dos compostos são adicionados em duplicata ao lado apical (placa fundo / doador = “AP”), e 2 mL de tampão são colocados na câmara basolateral (placa topo / receptor = “BL”). A placa BL é colocada sobre a placa A PARTIR e incubada por 3 horas a 37 °C. Nesse momento, as amostras são removidas de ambas as placas, e analisadas quanto à concentração do composto usando LC / MS. Um valor “Pc” (permeabilidade efetiiva) é calculado usando a fórmula seguinte: Onde Ca = concentração na cava receptor, Cd = concentração na cava doador Vd = volume (mL) na cava doador, Va = volume (mL) na cava receptor A = área filtrante = 0,3 cm2, t = tempo de transporte (segundos) Ceq = concentração de equilíbrio = [CD(t)*VD+CA(t)*VA]/(VD+VA) Pe é reportada em unidades de cm / s x 10-6.
[00695]Valores crescentes de tPSA estão tipicamente associados com menor permeabilidade. A figura 1 ilustra a relação entre tPSA e a permeabilidade (Papp, como medida no ensaio PAMPA) dos compostos Exemplo. Compostos com valores maiores de tPSA tendem a ter uma permeabilidade menor. 3. Teste Farmacológico Exemplo 3 [00696]Modelo Farmacodinâmico: Efeito dos compostos de teste sobre o teor de fluidos dos compartimentos intestinais. Ratas Sprague Dawley, normais de 7 semanas de idade, foram aclimatadas por pelo menos dois dias. Os animais foram alimentados ad lib através da experiência. Grupos de 5 ratos foram oralmente alimentados com 1,5 mL de água contendo um composto de controle negativo ou compostos de teste, ajustada a uma concentração que resulta em uma dose de 10 mg / kg. Seis horas após a administração, os ratos foram sacrificados com isofluorano. O ceco e cólon foram ligados e, em seguida, removidos. Depois de uma breve lavagem em solução salina e pat-secagem, os segmentos foram pesados. Os segmentos foram, então abertos e os conteúdos coletados e pesados. O conteúdo coletados foram então secas, e novamente pesados. O conteúdo de água% foi relatada como 100 x ((Ww - Ps) / Ww) onde Ww é o peso do conteúdo molhado, e Wd é o peso do conteúdo após a secagem. As diferenças entre os grupos são avaliadas por ANOVA de uma via com testes Bonferroni pós. Exemplos são mostrados nas Figuras 2A e 2B (onde os ratos foram tratados por via oral com 10 mg / kg de composto (Exemplo ou Controle), e depois de seis horas o conteúdo do ceco e cólon foram retirados, pesados e secos, e o % de água foi determinado: *, P <0,05 e ***, P <0,01 comparado ao grupo controle na análise ANOVA). 4. Teste Farmacológico Exemplo 4 [00697]Determinação da Cmaxe ASC (Área Sob a Curva - (AUC - Area Under Curve) do Composto: Ratos Sprague-Dawley foram alimentados oralmente com o artigo de teste (2,5 mg / kg) e soro foram coletados a 0,5, 1, 2 e 4 h. Amostras de soro foram tratadas com acetonitrila, proteínas precipitadas removidas por centrifugação e sobrenadantes analisados por LC / MS / MS e comparados contra uma curva padrão para determinar a concentração de compostos. A Tabela 10 ilustra os dados do perfil farmacocinético dos compostos exemplo selecionados. Todos os compostos foram aplicados em doses por via oral na dosagem mostrada, e os parâmetros farmacocinéticos determinados conforme descrito no texto. ΤηΙ'ΛΖ'ιΙη d ΓΊ 5. Teste Farmacológico Exemplo 5 [00698]Avaliação dos Compostos Inibidores de NHE-3 em Modelos de Doença com Retenção de Na/H2O: Modelo CRF/DRET. Ratos machos Sprague- Dawley com nefrectomia subtotal (5/6°) de 7 semanas de idade e pesando 175-200 g no momento da cirurgia, são adquiridos da Charles River Laboratories. Os animais são submetidos a aclimatação por 7 dias, e aleatoriamente agrupados (utilizando tabela de números aleatórios) antes de prosseguir aos experimentos. Durante a aclimatação, os animais são alimentados com dieta base HD8728CM. Os ratos estão alojados em gaiolas de manutenção (2 por gaiola) durante o período de aclimatação e o tempo entre as coletas de amostra. Os ratos são transferidos para gaiolas metabólicas nos dias de coletas de amostras. Alimentos e água é fornecida ad libitum.
[00699]A insuficiência renal crônica é induzida nos ratos por nefrectomia subtotal (5/6°) (Nx), seguido por injecção intravenosa (IV) de adriamicina (ADR) em duas semanas pós-nefrectomia, na dose 3,5mg/kg peso corporal. Os animais são então randomizados em grupos controle e tratamento com 10 ratos por grupo. Ratos no grupo não tratado são alimentados com a dieta base e ratos nos grupos de tratamento são alimentados com a mesma ração suplementada com inibidor NHE-3/polímero retentor de fluido em diversas doses. Todos os grupos são mantidos por 28 dias.
[00700]Amostras de soro são coletadas no dia (-1) (1 dia antes da injeção ADR), dias 14 e 28 pós-tratamento ADR. Amostras fecais e de urina em 24 horas são coletadas no dia (-1), dias 14 e 28 de pós-tratamento ADR e armazenados a -20 °C para análise posterior. O peso corporal, consumo de alimentos e água são medidos nos mesmos momentos como os das coletas de urina. A química do soro e da urina (Na, K, Ca, Cl) são determinados utilizando um sistema de Química Clínica ACE (ALFA WASSER MANN Diagnostic Technologies, LLC). Excreções dos eletrólitos fecais (Na, K, Ca, Cl) são determinadas por IC. O balanço hídrico também é determinado através da quantidade de ingesta de fluido (em água potável) subtraído pela quantidade de água combinada fecal e volume urinário. Tecidos (coração, rins e intestino delgado) são colhidos ao final dos experimentos para posterior análise histopatológica. A acumulação de fluido corporal (fluidos pleural e ascite) em terceiros espaços são pontuadas de forma semi-quantitativa como a seguir: grau 1, traços de fluidos; grau 2, a quantidade evidente de fluidos; grau 3, ambas as cavidades cheias de fluidos; grau 4, fluidos transbordados uma vez as cavidades sejam abertas. Cada pontuação de acúmulo de fluido do corpo é confirmado e acordado por dois investigadores.
[00701]Animais tratados com inibidor NHE-3/polímero retentor de fluido mostram reduzida aldosterona sérica, reduzido volume de urina em 24 h e reduzida excreção de K na urina, e aumentada excreção de Na na urina comparado ao grupo sem tratamento. Os animais tratados também têm aumentada excreção de Na e de fluidos nas fezes, comparado ao grupo controle. Comparado aos ratos não tratados que mostram balanço hídrico positivo de 4 g por dia, os animais tratados com inibidor NHE-3/polímero retentor de fluido demonstrar uma perda de fluido de 5 g por dia.
[00702]O tratamento com inibidor de NHE-3/polímero retentor de fluido em ratos CRF está associado com menos edema nos tecidos do coração, rins e intestino delgado, menos hipertrofia no coração, menor acúmulo de fluido no terceiro espaço, e menor peso corporal ao final do experimento em relação ao grupo não tratado. 6. Teste Farmacológico Exemplo 6 [00703] Avaliação dos Compostos Inibidores de NHE-3 em Modelos de Doença com Retenção de Na/H2O Retenção: Modelo de Insuficiência Cardíaca Congestiva. ICCs são introduzidas em ratos machos Spraque Dawley, de 7 a 8 semanas de idade alimentados com a dieta regular ad lib e 10% etanol em água potável ad lib, e alimentados com uma dose diária de 6,3 mg de acetato de cobalto durante 7 dias. Em seguida, os ratos com ICC alimentados com uma dose diária de 4 mg de furosemida por 5 dias, induzindo resistência aos efeitos diurético furosemida. Os ratos são, então, divididos aleatoriamente em dois grupos, controle e tratamento, e o grupo de tratamento admistrado com o inibidor de NHE-3/polímero retentor de fluido por 7 dias. No dia 0 e no dia 7 pós-tratamento, os níveis de aldosterona, volume de urina, excreções de Na e K na urina, são medidos. O balanço hídrico é também determinado através de quantidade de ingestão de fluidos (em água potável) subtraído pelo valor fluido combinado fecal e volume urinário.
[00704]Os animais tratados com inibidor NHE-3/polímero retentor de fluido tiveram diminuídos os níveis de aldosterona sérica, diminuição do volume de urina 24h e de excreção de k na urina, e aumentada excreção de Na na urina, comparados aos animais do grupo de controle. Animais tratados com inibidor NHE-3/polímero retentor de fluido têm, por exemplo, aumento da excreção fecal de Na e de fluido. Em comparação com ratos não tratados, que mostram um balanço hídrico positivo de, por exemplo, 4 g por dia, os animais tratados demonstram uma perda de fluido de 5 g por dia. 7. Teste Farmacológico Exemplo 7 [00705]Avaliação dos Compostos Inibidores de NHE-3 em Modelos de Doença com Retenção Na/H2O Retenção: Modelo de Hipertensão. Ratos machos Dahl sensíveis a sal são obtidos da Harlan Teklad. Após a aclimatação, os animais são agrupados de forma aleatória e alimentados com a dieta contendo 8% NaCl ± inibidor de NHE-3/polímero retentor de fluido por 7 dias. No Dia 0 e no Dia 7 pós-tratamento, o BP sistólico, os níveis séricos de aldosterona, e a excreção urinária de Na e K são medidos. na urina ia 0 e dia 7 pós-tratamento a pressão arterial sistólica, níveis séricos de aldosterona, volume de urina, e excreções Na K são medidos. Balanço hídrico também é determinado através de quantidade de ingestão de fluidos (em água potável) subtraído pelo valor fluido combinado fecal e volume urinário.
[00706]Os animais tratados com inibidor NHE-3/polímero retentor de fluido podem apresentar diminuídos BP sistólica, níveis séricos de aldosterona, volume urinário de 24 h e excreção de K na urina, e aumentada excreção de Na na urina comparada ao grupo sem tratamento. Os animais tratados com NHE-3/polímero retentor de fluido podem também apresentar aumentada excreção de fluido fecal. Comparado aos rados não tratados que mostram balanço hídrico positivo de 4 g por dia, os animais tratados com inibidor NHE-3/polímero retentor de fluido demonstram uma perda de fluido 2 g por dia. 8. Teste Farmacológico Exemplo 8 [00707] Estudo da Inibição do Transporte de Na em Tecicos do Cólon. Imediatamente após a eutanásia e o sangramento completo dos ratos, todo o cólon distal é removido, limpo em salino isotônico sobre gelo, e parcialmente despidos da muscularis serosa com dissecção cega. Lâminas planas do tecido são montadas em câmaras Ussing modificadas com uma área exposta de tecido de 0,64 cm2. Os fluxos transepitelial 22Na+ (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) são medidos através dos tecidos do cólon banhado em ambos os lados por 10 mL de solução salina tamponada (pH 7,4) a 37 ° C e circulada por borbulhamento com 95% O2 - 5% de CO2. A solução salina padrão contém os solutos a seguir (em mmol/l): 139,4 Na+, 5,4 K, 1,2 Mg2+, 123,2 Cl-, 21,0 HCOs", 1,2 Ca2+, 0,6 H2PO4-, 2,4 HPO2-, e 10 de glicose. A magnitude e a direção do fluxo fluido (Jnet Na) se calcula como a diferença entre os dois fluxos unidirecionais (mucosal para serosal, Jms Na e serosal para mucosal, Jsm Na) medido em intervalos de 15 minutos durante um período de controle de 45 minutos (Per I), sob condições e curto-circuito. Em algumas série, Per I é seguida por um segundo período de fluxo de 45 minutos (Per II) para determinar os efeitos agudos dos inibidores de NHE. 9. Teste Farmacológico Exemplo 9 [00708]Modelo Farmacodinâmico: Efeito do compostos de teste e PAL sobre a consistência e a forma das fezes dos ratos. .A ratos normais são daos um composto inibidor de NHE-3 e opcionalmente um polímero absorvedor de fluido ou polímero retentor de fluido misturado em suas dietas em doses escalonadas. Água destilada está disponível at libitum. Os dados clínicos monitorados são peso corporal, ingestão de alimentos, ingestão de água, débito fecal e urinário. O teor de Na, K e creatinina na urina são medidas por um analisador clínico (VetAce; Alfa Wassermann Diagnostic Technologies, LLC, West Caldwell, NJ). A consistência das fezes expulsas no prazo 24 h após a administração de cada fármaco ou veículo é relatado como a seguir: quando as fezes são imaturas, ou seja, lamacentas ou líquidas, esta é considerada a diarréia e o percentual de diarréia é relatado como a relação entre o número de animais produzindo fezes imaturas e o número testado. Todas as fezes são recolhidas logo após cada evacuação e colocadas em um recipiente coberto preparado para cada animal, a fim de evitar que as fezes ressequem. Para investigar a duração da atividade de cada droga, as fezes coletadas em cada período de 8 h são secadas por mais de 8 horas a 70 ° C em um forno ventilado após o peso úmido ser medido. O conteúdo de fluido fecal é calculado pela diferença entre o peso fecal úmido e o peso seco. Na e K fecais são analisados por cromatografia de íons (Dionex), após digestão ácida das amostras de fezes. 10. Teste Farmacológico Exemplo 10 [00709]Efeito dos compostos de teste e PAL em ratos com DRC (Doença Renal Crônica). Ratos machos Sprague-Dawley (275-300 g; Harlan, Indianapolis, IN) são utilizados e têm livre acesso à água e ração Purina 5001 em todos os momentos. Uma nefrectomia 5/6 é realizada para produzir uma ressecção cirúrgica de modelo CRF e estudo de tratamento é realizada 6 semanas após este procedimento. Em um grupo controle, os ratos CRF têm acesso a ração Purina; nos grupos tratados, os ratos CRF têm acesso a alimento Purina para ratos misturado o artigo, isto é, um composto inibidor de NHE-3 e, opcionalmente, um polímero de absorção de fluido ou de retenção de fluido. O período de tratamento é de 30 dias. A pressão arterial sistólica é monitorada em todos os animais com o uso de um esfigmomanômetro de cauda (Harvard Apparatus, South Natick, MA). Todos os ratos são sacrificados por uma injeção intraperitoneal de pentobarbital (150 mg/kg peso), e o sangue é coletado por punção cardíaca para aml sorológica de Na+ (analisador químico Roche Hitachi Modular P800, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) e a determinação da creatinina (kit 555A ; Sigma Chemical, St. Louis, MO). Os teores de sódio e de creatinina também são determinados em uma amostra de urina coletada durante 24 h, imediatamente antes da eutanásia. 11. Teste Farmacológico Exemplo 11 [00710]Efeito dos compostos de teste no acúmulo de fluido intestinal em ratos lactentes. Camundongos lactentes do Cancer Research/Harlan Sprague-Dawley (ICR-HSD) de 2 a 4 dias de idade (2,1 ± 1,0 g), são dosados por via oral com 0,1 mL de solução de teste (veículo (1 mmol/L HEPES) ou inibidor NHE dissolvido em veículo). Após a administração, os ratos são mantidos em temperatura ambiente por 3 horas, em seguida mortos e os pesos dos intestinos e do corpo são medidos, e uma relação do peso intestinal relativamente ao corpo remanescente é calculada. Uma relação de 0,0875 representa uma unidade de atividade camundongo, indicando significativa acumulação de fluido nos intestinos. 12. Teste Farmacológico Exemplo 12 [00711]Determinação da Capacidade de Absorção de Água. Esse teste é desenvolvido para medir a capacidade de um polímero de absorver solução salina 0,9% contra uma pressão 50g/cm2 ou 5 kPa. O superabsorvente é colocado em um cilindro de plástico que tem um tecido de tela como fundo. Um peso produzindo a pressão desejada é colocado na parte superior. O arranjo do cilindro é então colocado em uma fonte de fluido. O superabsorvente embebe por uma hora, e a capacidade de absorção é determinada em g/g.
[00712]Este princípio de teste é descrito no padrão European Disposables And Nonwovens Association (EDANA) EDANA ERT 442 - Gravimetric Determination of Absorption under Pressure of Absorbency Under Load (AUL), ou no teste-AUL encontrado na coluna 12 da Patente U.S. No. 5.601.542, todo o conteúdo do aqui mencionado se incorpora por referência para todos os efeitos pertinentes e consistentes. Qualquer um destes dois métodos podem ser usados, ou o método simplificado descrito abaixo.
Equipamento: •Um cilindro de plástico com um tecido de tela de aço ou nilon colado ao fundo. O tecido pode ter aberturas de malha 36 μιτι (designado “400 mesh”), ou em qualquer caso, menor do que as menores partículas testadas. O cilindro pode ter um diâmetro interno 25,4 mm, e uma altura de 40 mm. Um cilindro maior também pode ser usado, como o aparelho no padrão EDANA ERT 442 - Gravimetric Determination of Absorption under Pressure. •Um pistão de plástico ou disco espaçador com um diâmetro ligeiramente menor que o diâmetro interno do cilindro. Para um copo com um diâmetro interno de 25,4 milímetros o disco pode ser 25,2 milímetros de largura, 8 mm de altura, e pesar cerca de 4,4 g. •Um peso que exerça uma pressão de 50 g/cm 2 sobre o superabsorvente (em combinação com o pistão). Para um cilindro de diâmetro interno de 25,4 milímetros (= 5,067 cmF) e um pistão de 4,4 g, o peso deve ter uma massa de 249 g. •Placa filtrante de vidro ou cerâmica (porosidade = 0). A placa é de pelo menos 5 mm de altura, e tem um diâmetro maior que o cilindro. •Papel de filtro com um diâmetro maior que o do cilindro. Tamanho dos poros <25 μιτι. •Prato ou bandeja de Petri •NaCI 0,9% Procedimento: •Coloque a placa filtrante de vidro em um prato de Petri, e coloque um papel de fiItro em cima. •Encha o prato de Petri com solução de NaCl 0,9% - até a borda da placa filtrante. •Pese uma amostra do superabsorvente que corresponda a uma cobertura de 0,032 g/cm 2 sobre o tecido da tela do cilindro (= 0,16 g para um cilindro com um diâmetro interno de 25,4 mm). Registre o peso exato da amostra (A). Cuidadosamente distribua a amostra sobre o tecido da tela. •Coloque o pistão de plástico em cima da amostra distribuída, e pese o conjunto do cilindro (B). Em seguida monte o peso sobre o pistão. •Coloque a montagem no papel de filtro, e deixe o superabsorvente de molho por 60 minutos. •Retire o peso, e pesar a montagem com o superabsorvente inchado (C). •Calcule a ASC em g/g de acordo com esta fórmula: C - B. 13. Teste Farmacológico Exemplo 13 [00713]Modelo farmacodinâmico: Efeito dos compostos teste sobre o teor de água nas fezes. Ratos fêmeas normal Sprague Dawley (Charles-River laboratórios internacionais, Hollister, CA), 7-8 semanas de idade com peso 175 - 200g foram aclimatados por pelo menos três dias antes de prosseguir para experimentos. Os animais foram (Harlan Teklad 2018c) e água ad lib. No transcurso do experimento. Os animais foram aleatoriamente agrupados com 6 ratos por grupo.
[00714]Os experimentos foram iniciados mediante aplicação dos compostos de teste com doses orais a 3 mg/kg em volume de 10 mL/kg. Ratos do grupo controle foram alimentados com o mesmo volume de veículo (água). Após a administração, os ratos foram colocados em gaiolas metabólicas durante 16 horas (de um dia para o outro). O consumo de alimentos e de água foram monitorados. Após 16 horas, fezes e urina foram coletadas. A porcentagem de água fecal foi medida pela pesagem amostras fecais antes e após a secagem.
[00715]Os dados representativos do teor do percentual de água nas fezes são apresentados na Tabela 11 (os dados são expressos como médias, com 6 animais por ponto de dados). As diferenças entre os grupos controle e tratados foram avaliadas por ANOVA de uma via com pós-testes Dunnett. Resultados são significativos se p <0,05. 14. Teste Farmacológico Exemplo 14 [00716] Modelo farmacodinâmico: Efeito de compostos de teste sobre o teor de água contido nas fezes. É previsto que a redução da absorção de sódio no intestino será refletida em níveis reduzidos de sódio na urina. Para testar isso, os protocolos no Exemplo 13 foram repetidos, mas urina foi coletada, além de fezes. Níveis de sódio na urina foram analisados por cromatografia iônica (IC), e a quantidade de sódio excretado na urina foi corrigida para variações na ingestão de sódio através da medição do consumo de alimentos. Além disso, os compostos de teste foram administrados em diferentes doses para demonstrar uma relação dose-resposta. Como mostrado nas Figuras 3A e 3B Exemplos 201, 244 e 260, onde, como ratos excretam na urina cerca da metade do sódio que consomem, em ratos tratados com doses crescentes de inibidor de NHE-3, a quantidade de sódio excretado na urina diminui de forma significativa e é dose-dependente. 15. Teste Farmacológico Exemplo 15 [00717]Modelo farmacodinâmico: Efeito dose-dependente do composto de teste sobre o teor de água contido nas fezes. Ratos foram monitorados quanto ao conteúdo de água contido nas fezes como no Exemplo 13, e o composto teste foi aplicado em diferentes doses para demonstrar uma relação dose-resposta. Conforme mostrado na Figura 4, em ratos tratados com doses crescentes do inibidor de NHE-3 testado (isto é, Exemplo 87), o teor de água fecal aumentou significativamente e foi dose-dependente. 16. Teste Farmacológico Exemplo 16 [00718]Modelo farmacodinâmico: Adição de um polímero de absorção de fluidos na ração. Ratos foram monitorados quanto ao teor de água contido nas fezes como no Exemplo 13, com a adição de um segundo grupo que foram alimentados com ração com a adição de Psyllium 1% a sua dieta. Além de água fecal e do sódio na urina, a consistência das fezes foi monitorada numa escala de 1 a 5, onde 1 é um aglomerado normal, 3 indica aglomerados moles e não formados, e 5 indica fezes aguadas. Como mostrado nas Figuras 5a, 5b e 5C, a suplementação da dieta com Psyllium resultou em uma ligeira redução da forma dos excrementos fecais, mas sem afetar a capacidade do composto de ensaio (isto é, Exemplo 224) de o teor de água fecal ou diminuir a diurese de sódio. 17. Teste Farmacológico Exemplo 17 [00719] Modelo farmacodinâmico: efeito dos compostos de teste sobre a hipersensibilidade visceral induzida por estresse agudo em ratos fêmeas wistar. Ratos fêmeas Wistar pesando 220-250 g foram preparadas para eletromiografia. Os animais foram anestesiados, e três pares de eletrodos de fio nichrome foram implantados bilateralmente nos músculos estriados, 3 cm lateralmente da linha média. As extremidades livres dos eletrodos foram exteriorizadas na parte de trás do pescoço e protegidas por um tubo de vidro ligado à pele. Registros eletromiográficos (EMG) foram iniciadas cinco dias após a cirurgia. A atividade elétrica dos músculos abdominais estriados foram registradas com uma máquina de eletromiógrafo (Mini VIII; Alvar, Paris, França), utilizando um curto período de tempo constante (0,03 seg.) Para remover sinais de baixa freqüência (<3 Hz).
[00720]Um estresse restritivo parcial (PRS), um estresse relativamente brando, foi realizado como a seguir. Resumidamente, os animais foram levemente anestesiados com éter etílico, e suas partes livres, membros superiores e tronco torácido foram envoltos em um cadarço de fita de papel para restringir, mas não impedir, os seus movimentos de corpo e colocados em suas gaiolas de habitação por 2 horas. Os animais sob estresse forçado foram anestesiados mas não envoltos. O PRS foi realizado entre 10:00-12:00 da manhã.
[00721]A distensão colorretal (CRD) foi conseguida como a seguir: os ratos foram colocados em um túnel plástico, onde eles não eram deixados a se movimentar ou escapar durante todo o dia durante 3 dias consecutivos (3 h/dia) antes de qualquer CRD. O balão usado para a distensão foi de 4 cm de comprimento e feito a partir de um preservativo de látex inserido no reto a 1 cm do ânus e fixo na cauda. O balão, conectado a um barostat foi inflado progressivamente por etapas, de 15 mmHg, a partir de 0, 15, 45 e 60 mmHg, cada passo da inflação durava 5 minutos. A CRD foi realizada em T + 2h15 como uma medida da hiperalgesia visceral induzida pelo PRS ± composto de teste ou veículo. Para determinar o efeito antinociceptivo de compostos de teste sobre a hipersensibilidade visceral induzida pelo estresse, compostos de teste foram administrados 1 h antes da CRD em 6 grupos de 8 ratos do sexo feminino. Para cada parâmetro estudado (o número de contrações abdominais para cada período de 5 min durante a distensão retal) os dados são expressos como média ± SEM. Comparações entre os diferentes tratamentos foram realizados através de uma análise de variância (ANOVA) seguido por um pós-teste Dunnett. O critério de significância estatística é p <0,05.
[00722]A Figura 6 mostra os resultados deste teste usando o composto ilustrado no Exemplo 224 doses orais de 10 mg/kg, e mostram que em 45 e 60 mm Hg, a inibição da NHE-3 em ratos reduz surpreendentemente a hipersensibilidade visceral quanto à distensão (p <0,05 ). 18. Teste Farmacológico Exemplo 18 [00723] Modelo farmacodinâmico: Efeito de compostos de teste sobre os níveis de sódio nas fezes. É previsto que a redução da absorção de sódio no intestino será refletido no aumento dos níveis de sódio nas fezes. Para testar isso, os protocolos no Exemplo 13 eram repetidas. Após a secagem das fezes para determinar o conteúdo de água, 1M HCl foi adicionado em fezes secas no solo a uma concentração de 50 mg/mL e extraído na temperatura ambiente em uma centrífuga durante 5 dias. Teor de sódio foi analisado por cromatografia iônica (IC). Como mostrado nas Figuras 7A e 7B para o Exemplo 224, em ratos tratados com um inibidor NHE-3, a quantidade de sódio excretado nas fezes de forma significativa (p <0,05 por t-test). 19. Teste Farmacológico Exemplo 19 [00724]Determinação de compostos restantes nas fezes. Ratos Sprague-Dawley foram oralmente alimentados com o composto de teste. Uma dose baixa do composto (0,1 mg/kg) foi selecionada de modo a que as fezes permanecessem sólidas e práticas para coletar. Para ambos os exemplos 202 e 203, três ratos foram tratados, e em seguida da aplicação da dosagem dos compostos, os ratos foram colocados em gaiolas metabólicas durante 72 horas. Após 72 horas, amostras de fezes foram recuperadas e secas por 48 horas. Amostras de fezes secas foram moídas a um pó de, e para cada rato, 10 replicatas de 50 mg amostras foram extraídas com acetonitrila. Materiais insolúveis foram retirados por centrifugação e sobrenadantes analisados por LC/MS/MS e comparados com uma curva padrão para determinar a concentração de compostos. A quantidade de composto, realmente aplicada na dosagem foi determinada por análise LC/MS/MS das soluções de dosagem. A quantidade total de composto presente nas amostras fecais de 72 horas foi comparado com a quantidade total de compostos dosados, e relatadas como porcentagem da dose total recuperada. Os resultados, mostrados na Tabela 12, demonstram recuperação próximo da quantitativa dos exemplos 202 e 203 em amostras fecais de 72 horas Tabela 12 Recuperação dos compostos dosados a partir de amostras de fezes em 72 horas [00725]Todas as patentes dos EUA, publicações de pedidos de patente EUA, pedidos de patentes dos EUA, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações de não-patente referidas nesta especificação estão aqui incorporadas por referência, na sua totalidade, na medida em que não sejam incompatíveis com a descrição presente.
[00726]Do mencionado até agora, será apreciado que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido descritas neste documento para fins de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem se desviar do espírito e escopo da invenção. Assim, a invenção não está limitada, exceto pelas reivindicações anexas.
REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura (X): Núcleo —(— L — NHE)n (X) em que: n é 2; NHE tem uma das seguintes estruturas: L é um ligante polialquileno glicol; e Núcleo é selecionado do grupo que consiste em:
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que L é um ligante polialquileno glicol.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pe- lo fato de que o composto é selecionado de: um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pe- lo fato de que o composto é selecionado de:
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pe- lo fato de que o composto é selecionado de:
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura:
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de síndrome do intestino irritável.
10 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de doença renal em estágio terminal.
11 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de doença renal crônica.
12 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de constipação associada à fibrose cística.
13 . Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
BRPI0923861A 2008-12-31 2009-12-30 compostos e composições farmacêuticas para inibir o antiporte nhe-mediado no tratamento de distúrbios associados com a retenção de fluido ou com a sobrecarga de sal e distúrbios do trato gastrointestinal BRPI0923861B8 (pt)

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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103819403B (zh) * 2008-12-31 2017-01-04 阿德利克斯公司 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法
US10543207B2 (en) 2008-12-31 2020-01-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN102757390B (zh) * 2011-04-27 2015-04-22 中国中化股份有限公司 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
KR102138391B1 (ko) * 2012-08-21 2020-07-27 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 ｎｈｅ-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법
AU2013304812B2 (en) 2012-08-21 2016-06-09 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US10376481B2 (en) * 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
KR20230132619A (ko) * 2013-04-12 2023-09-15 알데릭스, 인코포레이티드 Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법
WO2015003083A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of cystic fibrosis
AU2014305843B2 (en) * 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2015084158A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 N.V. Nutricia A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation
SG11201700398RA (en) * 2014-07-25 2017-02-27 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Phenyl tetrahydroisoquinoline compound substituted with heteroaryl
DE102014019388A1 (de) 2014-12-29 2016-06-30 Susanne Wagner Arzneimittel auf der Basis von Maghämit zur gleichzeitigen Reduzierung der gastrointestinalen Natriumresorption und Phosphatresorption
WO2016112120A1 (en) * 2015-01-07 2016-07-14 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of cystic fibrosis
JP6421100B2 (ja) * 2015-09-04 2018-11-07 株式会社ダイセル カルボン酸アミド化合物の製造方法
US10016379B2 (en) * 2015-10-30 2018-07-10 Robin L. Webb Method of treatment for third spacing
SG11201806544XA (en) * 2016-02-01 2018-08-30 Arrakis Therapeutics Inc Compounds and methods of treating rna-mediated diseases
EP3565811A1 (en) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport
AU2018205400B2 (en) * 2017-01-09 2022-07-14 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
BR112020002322A2 (pt) 2017-08-04 2020-09-01 Ardelyx, Inc. derivados de ácido glicirretinínico para o tratamento de hipercalemia
MX2020004588A (es) * 2017-11-02 2020-12-03 Ube Industries Inhibidor de proteasa de doble cabeza.
WO2019091503A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Zentiva K.S. Solid forms of tenapanor and method of preparation of tenapanor
CN109897044A (zh) 2017-12-07 2019-06-18 北京大学 抗神经病理性疼痛化合物及其制备方法
WO2020051014A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of tenapanor and intermediates thereof
CN109321529A (zh) * 2018-10-19 2019-02-12 浙江工商大学 一种体外肠道模型的构建方法和应用
AU2020218255A1 (en) 2019-02-07 2021-09-09 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
CN111954669B (zh) * 2019-03-14 2023-04-07 深圳仁泰医药科技有限公司 Nhe3抑制剂的晶型a及其制备方法和应用
KR20240110086A (ko) 2019-05-16 2024-07-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 나트륨-수소 교환기 3 억제제 화합물
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN112679427B (zh) * 2019-10-17 2023-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111217490B (zh) * 2019-12-30 2024-09-06 北京航天环境工程有限公司 一种轻型填料的双层生物滤池系统和应用
JP2023536633A (ja) * 2020-08-04 2023-08-28 シギロン セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール及びヘテロシクリル化合物
CN112047881B (zh) * 2020-10-10 2023-04-11 山东汇海医药化工有限公司 一种坦帕诺的制备方法
EP4265608A1 (en) * 2020-12-18 2023-10-25 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzoheterocycle substituted tetrahydroisoquinoline compound
TWI842576B (zh) * 2022-06-20 2024-05-11 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 苯並雜環取代四氫異喹啉類化合物鹽型及其製備方法

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3926891A (en) 1974-03-13 1975-12-16 Dow Chemical Co Method for making a crosslinkable aqueous solution which is useful to form soft, water-swellable polyacrylate articles
US3935099A (en) 1974-04-03 1976-01-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of reducing water content of emulsions, suspensions, and dispersions with highly absorbent starch-containing polymeric compositions
US3997484A (en) 1974-04-03 1976-12-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Highly-absorbent starch-containing polymeric compositions
US4090013A (en) 1975-03-07 1978-05-16 National Starch And Chemical Corp. Absorbent composition of matter
JPS51125468A (en) 1975-03-27 1976-11-01 Sanyo Chem Ind Ltd Method of preparing resins of high water absorbency
JPS5346389A (en) 1976-10-07 1978-04-25 Kao Corp Preparation of self-crosslinking polymer of acrylic alkali metal salt
US4190562A (en) 1977-04-04 1980-02-26 The B. F. Goodrich Company Improved water absorbent copolymers of copolymerizable carboxylic acids and acrylic or methacrylic esters
US4470975A (en) 1977-10-21 1984-09-11 The Johns Hopkins University Method and composition for the elimination of water from an animal body
US4286082A (en) 1979-04-06 1981-08-25 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo & Co., Ltd. Absorbent resin composition and process for producing same
JPS6025045B2 (ja) 1980-03-19 1985-06-15 製鉄化学工業株式会社 塩水吸収能のすぐれたアクリル酸重合体の製造方法
JPS57158209A (en) 1981-03-25 1982-09-30 Kao Corp Production of bead-form highly water-absorbing polymer
JPS5832607A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Kao Corp 吸水性に優れた吸水材料の製造法
US4985518A (en) 1981-10-26 1991-01-15 American Colloid Company Process for preparing water-absorbing resins
JPS6187702A (ja) 1984-10-05 1986-05-06 Seitetsu Kagaku Co Ltd 吸水性樹脂の製造方法
US4708997A (en) 1985-07-22 1987-11-24 The Dow Chemical Company Suspending agent for the suspension polymerization of water-soluble monomers
US4806532A (en) 1985-10-08 1989-02-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Inhibition of epithelial phosphate transport
DE3544770A1 (de) 1985-12-18 1987-06-19 Stockhausen Chem Fab Gmbh Verfahren und vorrichtung zum kontinuierlichen herstellen von polymerisaten und copolymerisaten der acrylsaeure und/oder methacrylsaeure
US4766004A (en) 1986-12-19 1988-08-23 Warner-Lambert Company Crunchy, highly palatable, bulk-increasing, dietary fiber supplement composition
IT1217123B (it) 1987-02-05 1990-03-14 Rotta Research Lab Derivati otticamente attivi dell acido 5 pentilammino 5 oxo pentanoico r ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione
US4999200A (en) 1987-12-09 1991-03-12 Marion Laboratories Psyllium tablet composition, method of manufacture and method of use
US5149541A (en) 1988-10-03 1992-09-22 The Procter & Gamble Company Psyllium-containing produces with a distribution of particle size
US5145906A (en) 1989-09-28 1992-09-08 Hoechst Celanese Corporation Super-absorbent polymer having improved absorbency properties
US5126150A (en) 1990-10-01 1992-06-30 The Procter & Gamble Company Compositions containing psyllium
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2674849B1 (fr) 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
US5140102A (en) 1991-09-23 1992-08-18 Monsanto Company Pentadecapeptide, guanylin, which stimulates intestinal guanylate cyclase
SG50624A1 (en) 1991-12-30 1998-07-20 Neurex Corp Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia
US5824645A (en) 1991-12-30 1998-10-20 Neurex Corporation Method of treating inflammation
US5969097A (en) 1992-06-23 1999-10-19 G. D. Searle & Co. Human guanylin
ATE157351T1 (de) 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
CA2114815C (en) 1993-02-24 2005-06-14 Mark Kevin Melius Absorbent composite
US5629377A (en) 1993-03-10 1997-05-13 The Dow Chemical Company Water absorbent resin particles of crosslinked carboxyl containing polymers and method of preparation
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5489670A (en) 1993-10-29 1996-02-06 G. D. Searle & Co. Human uroguanylin
US5610145A (en) 1994-04-15 1997-03-11 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
US5650222A (en) 1995-01-10 1997-07-22 The Procter & Gamble Company Absorbent foam materials for aqueous fluids made from high internal phase emulsions having very high water-to-oil ratios
DE19518796A1 (de) 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5795864A (en) 1995-06-27 1998-08-18 Neurex Corporation Stable omega conopetide formulations
US6054429A (en) 1996-03-08 2000-04-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Epidural method of producing analgesia
EP1336409B1 (en) 1995-06-27 2007-04-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and formulations for producing analgesia and for inhibiting progression of neuropathic pain disorders
US5550167A (en) 1995-08-30 1996-08-27 The Procter & Gamble Company Absorbent foams made from high internal phase emulsions useful for acquiring aqueous fluids
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
KR19990071597A (ko) 1995-11-24 1999-09-27 파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니 퀴놀린 유도체
DE19548812A1 (de) 1995-12-27 1997-07-03 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation
EP0837055A1 (en) 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
DE19633966A1 (de) 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU4176997A (en) 1996-09-16 1998-04-02 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
ATE386531T1 (de) 1997-02-28 2008-03-15 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pde-hemmern und adenylatcyclase-agonisten bzw. guanylcyclyse- agonisten
NZ329807A (en) 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
KR100219918B1 (ko) 1997-07-03 1999-09-01 김윤 대장선택적 약물전달용 조성물
US20010006972A1 (en) 1998-04-21 2001-07-05 Stephen A. Williams Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
KR20000011247A (ko) 1998-07-23 2000-02-25 김윤 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
DE19849722A1 (de) 1998-10-28 2000-05-04 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Phenyl-alkenoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP1175425A2 (en) 1999-01-21 2002-01-30 The Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation
US6624150B2 (en) 1999-02-26 2003-09-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating gastrointestinal tract disease with purinergic receptor agonists
US6287609B1 (en) 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
US6475509B1 (en) 1999-07-19 2002-11-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Covalent conjugates of sodium channel blockers and active compounds
AR030911A1 (es) 1999-07-20 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Uso de n-aril-2-sulfonamidobenzamidas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal cronica y composiciones farmaceuticas
US6107356A (en) 1999-08-23 2000-08-22 The Procter & Gamble Company High suction polymeric foam materials
DE19941764A1 (de) * 1999-09-02 2001-03-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Acylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika sowie sie enthaltende Medikamente
SE9903291D0 (sv) 1999-09-15 1999-09-15 Astra Ab New process
DE19945302A1 (de) 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
EP1225897B1 (en) 1999-11-01 2004-09-08 RHODES, John Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
WO2001064212A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 University College London Modulators of the endocannabinoid uptake and of the vallinoid receptors
DE10015248A1 (de) 2000-03-28 2001-10-04 Merck Patent Gmbh Bisamidino-Verbindungen als NHE-3 Inhibitoren
DE10019062A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren
WO2001082924A1 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
IL152587A0 (en) 2000-05-12 2003-05-29 Smithkline Beecham Corp Phosphate transport inhibitors
DE10043667A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline
US6414016B1 (en) 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
WO2002028353A2 (en) 2000-10-05 2002-04-11 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
DE60132256T2 (de) 2000-11-20 2008-12-24 Sorbent Therapeutics, Inc., Vernon Hills Wasserabsorbierende polymere und deren verwendung
DE10063294A1 (de) 2000-12-19 2002-07-04 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP2944648B1 (en) 2001-03-29 2019-11-13 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment of organ inflammation
US6736705B2 (en) 2001-04-27 2004-05-18 Hitachi Global Storage Technologies Polishing process for glass or ceramic disks used in disk drive data storage devices
MY134211A (en) 2001-05-18 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Novel use
JP2007131532A (ja) 2001-09-28 2007-05-31 Kirin Brewery Co Ltd 生体内リン輸送を阻害する化合物およびそれを含んでなる医薬
FR2830451B1 (fr) 2001-10-09 2004-04-30 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de peptides analogues de la thymuline(pat)pour la fabrication de medicaments contre la douleur
PT1453810E (pt) * 2001-12-05 2009-05-27 Sanofi Aventis Deutschland 4-feniltetra-hidroisoquinolinas substituídas, processo para a sua preparação, sua utilização como medicamento, bem como medicamento contendo as mesmas
JPWO2003048134A1 (ja) 2001-12-05 2005-04-14 日本たばこ産業株式会社 トリアゾール化合物及びその医薬用途
US6911453B2 (en) 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
DE10161767A1 (de) 2001-12-15 2003-06-26 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
EP1321142A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
US6703405B2 (en) 2001-12-22 2004-03-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
DE10163914A1 (de) * 2001-12-22 2003-07-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE10163992A1 (de) 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh 4-Aryl-chinazoline
US7119120B2 (en) 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
CA2479350A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
AU2003218270A1 (en) 2002-03-19 2003-10-08 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
RU2336871C2 (ru) 2002-05-17 2008-10-27 Тиога Фармасьютиклз, Инк. Применение соединений, которые являются эффективными как селективные модуляторы опиатного рецептора
US7014862B2 (en) 2002-05-20 2006-03-21 The Procter & Gamble Company Chewable compositions containing a gel-forming extract of psyllium
TWI245308B (en) 2002-09-13 2005-12-11 Getters Spa Non-evaporable getter compositions which can be reactivated at low temperature after exposure to reactive gases at a higher temperature
CN1254051C (zh) 2002-10-25 2006-04-26 华为技术有限公司 城域网传输设备中用户数据业务子速率传送方法
US6923466B2 (en) 2002-12-17 2005-08-02 James Tsai Collapsible handcart capable of extending the area of carrier by operating handle
US7304036B2 (en) 2003-01-28 2007-12-04 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20050054705A1 (en) 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
US7026303B2 (en) 2003-02-18 2006-04-11 The Procter & Gamble Company Compositions comprising a polysaccharide component and one or more coating layers
WO2004085448A2 (en) 2003-03-19 2004-10-07 Genzyme Corporation Unsaturated phosphinyl-phosphonate phosphate transport inhibitors
US7241775B2 (en) 2003-03-24 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines
DE10312963A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EP1614676A4 (en) 2003-03-27 2009-03-25 Kirin Pharma Kk PHOSPHORUS TRANSPORT IN VIVO INHIBITOR COMPOUND AND MEDICAMENT CONTAINING THE SAME
WO2004113396A1 (ja) 2003-06-25 2004-12-29 Cmet Inc. 安定性の向上した活性エネルギー線硬化性の光学的立体造形用樹脂組成物
WO2005020612A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Musky Communications (Proprietary) Limited Telephonic communication
PE20050952A1 (es) * 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
US20050095578A1 (en) 2003-10-31 2005-05-05 Koller Manfred R. Method and apparatus for cell permeabilization
WO2005054705A2 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Brian Judd Apparatus for dampening impact vibration in manual tools
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
CN101427212A (zh) 2004-05-14 2009-05-06 佩斯科股份有限公司 用于制造集装箱装卸机的状态报告装置的方法和设备
US8173596B2 (en) 2004-05-14 2012-05-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Prouroguanylin, and synthetic analogs or proteolytic cleavage products derived from it, as therapeutic and diagnostic agents for diseases involving salt and/or fluid homeostasis
DE102004046492A1 (de) * 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US7687118B2 (en) 2004-10-13 2010-03-30 Rolic Ag Photocrosslinkable materials
DE102004054847A1 (de) 2004-11-13 2006-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005001411A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
ES2349853T3 (es) 2005-08-29 2011-01-12 Demain Technology Pty Ltd. Herramienta eléctrica.
DE102005044817A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005044815A1 (de) 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Na+/H+ Austauschers, Subtyp 5 (NHE5) zur Gedächtnisverbesserung
WO2007056281A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
WO2007056279A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors, including multi-valent phospholipase inhibitors, and use thereof, including as lumen-localized phospholipase inhibitors
US7694181B2 (en) 2005-12-12 2010-04-06 Archivas, Inc. Automated software testing framework
GB0610009D0 (en) 2006-05-19 2006-06-28 Health Prot Agency Culture medium
GB2438389A (en) 2006-05-23 2007-11-28 Gkn Aerospace Transparency Sys Heating system for leading edge of aircraft
US20120283411A9 (en) 2006-06-29 2012-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8617903B2 (en) 2007-01-29 2013-12-31 The Invention Science Fund I, Llc Methods for allergen detection
EP2129683A4 (en) 2007-02-26 2011-01-05 Ironwood Pharmaceuticals Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF HEART FAILURE AND OTHER DISORDERS
EP2671584A3 (en) 2007-05-04 2014-03-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating disorders associated with salt or fluid retention
CN103819403B (zh) * 2008-12-31 2017-01-04 阿德利克斯公司 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法

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