CN103819403A - 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗例如心力衰竭(尤其充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留等与体液潴留或盐超负荷有关的病症的化合物和方法。本发明也涉及用于治疗高血压的化合物和方法。本发明还涉及用于治疗胃肠道病症，包括治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛的化合物和方法。所述方法大体上包含对有需要的哺乳动物投予医药有效量的化合物，或包含所述化合物的医药组合物，所述化合物或医药组合物是设计成实质上在胃肠(GI)道中起作用以抑制其中NHE介导的钠离子与氢离子的反向转运。

Description

用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法
本申请是申请日为2009年12月30日，申请号为200980157614.8，发明名称为“用于抑制NHE介导的反向转运以治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法”的申请的分案申请。
相关申请案的交叉参考
本申请案依据35U.S.C.§119(e)主张2008年12月31日申请的美国临时专利申请案第61／141,853号、2009年4月15日申请的美国临时专利申请案第61／169,509号和2009年8月28日申请的美国临时专利申请案第61／237,842号的权益，这些申请案都以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及实质上在胃肠道中起作用以抑制NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运的化合物，以及所述化合物用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症且用于治疗胃肠道病症(包括治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛)的用途。
背景技术
与体液潴留和盐超负荷有关的病症
据美国心脏学会(American Heart Association)报导，超过500万美国人患有心力衰竭，并且预计每年会新增550,000例充血性心力衰竭(congestive heart fai1ure，CHF)病例(斯查肯(Schocken，D.D.)等人，心力衰竭的预防：美国心脏学会关于流行病学与预防、临床心脏病学、心血管护理和高血压研究的委员会的科技报告(Prevention ofheart failure：a scientific statement from the American Heart Association Councils onEpidemiology and Prevention，Clinical Cardiology,Cardiovascular Nursing,and High BloodPressure Research)；护理质量与成果研究交叉学科工作组(Quality of Care and OutcomesResearch Interdisciplinary Working Group)；和功能基因组学与翻译生物学交叉学科工作组(Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group)：循环(Circulation)，第117卷，第19期，第2544-2565页(2008))。当心功能不全阻碍周围组织的适当灌注时，会出现充血性心力衰竭的临床综合症。导致CHF的最常见心力衰竭形式是由心肌收缩衰竭引起的收缩性心力衰竭。CHF的主要成因是由于伴随或不伴随梗塞形成的缺血性冠状动脉疾病。长期高血压，尤其是高血压未得到良好控制时，可能导致CHF。
在CHF患者体内，神经体液代偿机制(即，交感神经系统和肾素-血管紧张素系统)得到活化，以试图保持正常的循环。肾素-血管紧张素系统对心输出量减少起反应而活化，引起血浆肾素、血管紧张素II和醛固酮含量增加。随着心脏中的血容量增加，心输出量成比例增加，达到心脏不能进一步舒张的程度。在衰竭的心脏中，收缩力减小，使得心脏在较高容量和较高充盈压力下操作，以维持输出量。充盈压力最终会增加到使体液漏入肺中并引起充血性症状(例如，水肿、气促)的水平。所有这些症状都与体液量和盐潴留有关，而这一长期体液和盐超负荷会进一步促进疾病的进展。
遵照药物治疗方案和低钠膳食，是心力衰竭患者自我管理的一个关键组成部分，并且此举可延长寿命、减少住院治疗和改善生活质量。医师们常常会推荐患有心力衰竭的人保持每天盐摄入量低于2.3g，并且不超过每天2g。大部分人的食用量明显高于这一范围，因此或许患有充血性心力衰竭的人需要发现能降低膳食中的盐的方法。
目前有许多适于CHF患者的药物疗法。举例来说，可以使用或投予利尿剂，通过将容量且最终将充盈压力降低到低于引起肺水肿的水平，来减轻充血。利尿剂通过抵消容量增加来减小心输出量；然而，疲劳和眩晕可能代替CHF症状。目前使用的利尿剂种类或类型是噻嗪类(thiazide)。噻嗪类利尿剂将抑制肾中的NaCl输送，由此防止在亨氏环(1oop of Henle)尾部和远曲小管近端部分的肾皮质稀释段中Na的再吸收。然而，当肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)小于30ml／min时，这些药物无效。此外，噻嗪类利尿剂以及其它利尿剂可能引起低钾血症。目前使用的利尿剂种类或类型还有亨氏环利尿剂(1oop diuretics)(例如呋塞米(furosemide))。这些是最有效的利尿剂，并且对于治疗肺水肿特别有效。亨氏环利尿剂可抑制NaKCl转运系统，由此阻止亨氏环中Na的再吸收。
患有持久水肿的患者尽管接受高剂量的利尿剂，也可能会或变得利尿剂抵抗。利尿剂抵抗可由药物利用率不良引起。在肾脏衰竭(其在CHF群体中具有较高发病率)患者中，内源性酸与例如呋塞米等亨氏环利尿剂竞争肾元小管内腔中的有机酸分泌路径。因此，需要较高剂量或连续输注来使适量的药物进入肾元中。然而，近期的荟萃分析(meta-analysis)已经意识到长期使用利尿剂治疗CHF会带来长期风险。举例来说，在近期的研究(艾哈姆德(Ahmed)等人，国际心脏病学杂志(Int J Cardiol.)2008年4月10日；125(2)：246-253)中已经显示，长期使用利尿剂与患有心力衰竭且接受血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂的非卧床老年人的死亡率和住院治疗显著增加有关。
血管紧张素转化酶(Angiotensin-converting enzyme，“ACE”)抑制剂是另一可用于治疗充血性心力衰竭的药物疗法的实例。ACE抑制剂通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统来引起血管舒张。异常低的心输出量可能会使肾脏系统通过释放肾素来作出反应，随后将血管紧张素原转化成血管紧张素I。ACE将血管紧张素I转化成血管紧张素II。血管紧张素II刺激下丘脑中的渴感中枢(thirst center)，并引起血管收缩，由此增加血压和静脉血回流。血管紧张素II还引起醛固酮的释放，从而引起Na的再吸收并且伴随体液的被动再吸收，这些又引起血容量增加。ACE抑制剂可通过降低全身和肺部的血管阻力来阻断此代偿系统并改善心脏功能。ACE抑制剂已显示出存活的益处，并且按照惯例，已经成为CHF的治疗选择。然而，由于ACE抑制剂会降低醛固酮(分泌K的激素)，故使用这种抑制剂的一个副作用是血钾过多。此外，经显示，ACE抑制剂会在某些类别的CHF患者中导致急性肾脏衰竭。(例如参见，克鲁兹(C.S.Cruz)等人，“与用ACE抑制剂治疗充血性心力衰竭有关的急性肾脏衰竭的发生的发病率和预测(Incidence and Predictors of Development of Acute Renal Failure Related to the TreatmentofCongestive Heart Failure withACE Inhibitors)，肾元临床实践(Nephron Clin.Pract.)，第105卷，第2期，第c77-c83页(2007))。
终末期肾脏疾病(end stage renal disease，“ESRD”；即5期慢性肾衰竭)的患者必须每周经历3次血液透析。随着体液和盐在体内积累(钠／容量超负荷)，肾脏功能以及消除盐和体液的能力的准缺乏(quasi-absence)将导致体重出现较大波动。体液超负荷表征为透析间期体重增加。心脏功能异常，具体说来CHF也会使高体液超负荷恶化。透析可用于去除尿毒症毒素，并且还用于调整盐和体液的动态平衡。然而，当患者过度透析时，会出现有症状性透析中低血压(symptomatic intradialytic hypotension，SIH)。ESRD群体中有约15％到25％展现SIH(达文波特(Davenport，A.)，寇克斯(C.Cox)和托兰辛格汉姆(R.Thuraisingham)，糖尿病血液透析患者的血压控制和有症状性透析中低血压：截面调查(Blood pressure control and symptomatic intradialytic hypotension indiabetic haemodialysis patients：across-sectional survey)；肾元临床实践(Nephron Clin.Pract.)，第109卷，第2期，第c65-c71页(2008))。与高血压和CHF患者中的情形相同，特别推荐针对盐和体液的膳食限制，但由于低盐食物的味道较差，使得这一限制未得到良好遵守。
原发性或“本质性(essential)”高血压的成因很难捉摸。但是，数项观察指明肾是一个主要因素。有关过量盐摄入和血压升高的最有力数据是来自INTERSALT，这是一项由超过10,000人参与的截面研究。研究发现，对于个体，24小时钠排泄量与收缩压之间存在显著的正相独立线性关系。据发现，24小时尿钠排泄量较高的个体与收缩压／舒张压较高(平均起来，6-3／3-0mm Hg)有关。原发性高血压是复杂的多因素和多基因性状的典型实例。所有这些单基因高血压综合症实际上都局限于涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统各种组分的功能增加的基因发生突变，导致肾脏中过量钠潴留。从广义上看，这些综合症的特征在于，由钠转运系统中的原发缺陷或盐皮质激素受体活性刺激而引起的肾脏中钠再吸收增加(奥托(Altun，B.)和艾兹(M.Arici)，2006，盐与血压：时间的挑战(Salt and blood pressure.time to challenge)；心脏病学(Cardiology)，第105卷，第1期，第9-16页(2006))。为了确定减少钠是否能降低已经确立的高血压，在过去三十年间，已经对高血压个体进行了大量的控制性研究。这些研究的荟萃分析清楚地显示，高血压患者的血压大幅下降。
在终末期肝病(ESLD)中，体液因肝硬化而积聚成为腹水、水肿或胸腔积液极为常见，并且这是由细胞外体液量调节机制紊乱所致。体液潴留是ESLD的最常见并发症，并且约50％的患者在诊断出肝硬化的10年里会出现此病状。这一并发症会显著降低肝硬化患者的生活质量，而且还伴随预后不良。1年和5年存活率分别为85％和56％(卡西尼(Kashani)等人，肝硬化中的体液潴留：病理生理学与管理(Fluid retention incirrhosis：pathophysiology and management)；QJM，第101卷，第2期，第71-85页(2008))。普遍接受的理论认为，肝硬化患者体内腹水形成的初始事件是正弦高血压(sinusoidal hypertension)。由正弦压力增加引起的门静脉高血压将活化血管舒张机制。在晚期肝硬化中，小动脉血管舒张将使全身动脉血管间隙填充不足。这一事件通过减小有效血容量来引起动脉压力的降低。结果是，发生压力感受器介导的肾素-血管紧张素醛固酮系统、交感神经系统活化以及抗利尿激素的非渗透释放，由此恢复正常血液动态平衡。这些事件还引起肾脏钠和体液潴留。内脏血管舒张将使内脏淋巴液产生增加，超出淋巴液转运系统的能力，并导致淋巴液渗漏到腹膜腔中。持久的肾脏钠和体液潴留以及内脏血管渗透性增加和淋巴液渗漏到腹膜腔中，在持续腹水形成中起到了重要作用。
噻唑烷二酮类(Thiazolidinedione，TZD)，例如罗格列酮(rosiglitazone)，是用于治疗2型糖尿病的过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂，并且常用于处方中。不幸的是，体液潴留是TZD的最常见且最严重的副作用，而且变为导致疗法中断的最常见原因。TZD诱发的体液潴留的发生率在单药疗法中为7％且当与胰岛素组合使用时高达15％(颜(Yan，T.)，索德维(Soodvilai，S.)，PPAR研究(PPAR Research)第2008期，论文ID943614)。有关这些副作用的机制尚未完全了解，但其可能涉及肾中的Na和体液再吸收。然而，TZD诱发的体液潴留对亨氏环利尿剂或噻嗪类利尿剂具有抗性，并且所提出的会降低所述体液超负荷的过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)α激动剂与PPARγ激动剂的组合会导致严重不良心血管事件。
鉴于前述，应认识到，盐和体液积聚会促使包括心力衰竭(特别是充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病等在内的许多疾病的发病和死亡。还公认盐和体液积聚是引起高血压的风险因子。因此，迫切需要一种在投予有需要的患者时会使钠潴留、体液潴留或优选两者减少的药物。同时更优选此类药物不涉及或不会以其它方式削弱肾脏中的体液／Na动态平衡机制。
所考虑的用于治疗过量体液超负荷的一个选择是诱导腹泻。腹泻可由数种药剂引发，包括例如轻泻剂(1axative)，例如山梨糖醇、聚乙二醇、比沙可啶(bisacodyl)和酚酞(phenolphthaleine)。山梨糖醇和聚乙二醇可引发渗透性腹泻，同时伴随分泌的电解质水平降低；因此，其在去除胃肠道中的钠盐方面的效用有限。酚酞的作用机制尚未明确确定，但普遍认为其通过抑制Na／K ATP酶和C1／HCO3阴离子交换蛋白以及刺激生电阴离子分泌来起效(例如参见，艾赫尔(Eherer，A.J.)，圣塔安娜(C.A.SantaAna)，波特(J.Porter)和福特坦(J.S.Fordtran)，1993，胃肠病学(Gastroenterology)，第104卷，第4期，第1007-1012页)。然而，有些轻泻剂(例如酚酞)因可能为人体带来致癌风险，而并非长期治疗体液超负荷的可行的选择。此外，轻泻剂不能长期使用，因为经显示，其是一种刺激物并且会造成粘膜损伤。因此，还应认识到，对于大多数患者来说，将诱导长期腹泻作为控制盐和体液超负荷的尝试的一部分并非一种理想的治疗形式。出于此目的而用于胃肠道的任何药物也因此需要控制腹泻，以便提供实际益处。
用于治疗轻度腹泻的一种方法是投予体液吸收性聚合物，例如天然植物纤维车前子(psyllium)。聚合材料，更具体点说水凝胶聚合物，也可用于去除胃肠(GI)道中的体液。这些聚合物的使用描述于例如美国专利第4,470,975号和第6,908,609号中，所述专利的完整内容都以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。然而，对于能有效去除大量体液的聚合物，其必须合意地抵抗胃肠道中存在的静压和渗透压范围。包括人类在内的许多哺乳动物会产生含水量为约70％的软粪，并且通过逆着粪块所施加的高流体阻力转运体液来完成此举。数项研究显示，使粪便从约80％的水分脱水达到约60％所需的压力介于约500kPa与约1000kPa之间(即，约5atm到约10atm)。(例如参见，麦克凯(McKie，A.T.)，鲍维(w.Powrie)和纳夫塔林(R.J.Naftalin)，1990，美国生理学杂志(Am J Physio1)，第258卷，第3期第1部分，第G391-G394页；布拉克曼(Bleakman，D.)和纳夫塔林(R.J.Naftalin，)1990，美国生理学杂志，第258卷，第3期第1部分，第G377-G390页；扎米特(Zammit，P.S.)，孟德扎贝(M.Mendizabal)和纳夫塔林(R.J.Naftalin)，1994，生理学杂志(J Physio1)，第477卷(第3部分)，第539-548页)。然而，在腔内测量的静压通常介于约6kPa与约15kPa之间。使粪便脱水需要相当高的压力基本上归因于渗透过程，而非肌肉力所产生的机械过程。渗透压是由跨结肠粘膜主动转运盐并最终产生高渗性体液吸收所引起。产生的渗透梯度将驱动体液由内腔到达粘膜的浆膜侧。体液吸收性聚合物，例如美国专利第4,470,975号和第6,908,609号中所述者，不能维持这种压力。此类聚合物可能会在盐吸收过程完好的正常结肠中毁坏，因此去除适量的体液，并由此去除盐。
也已描述过结合钠的合成聚合物。举例来说，从约1950年代起，就已经知道了离子交换聚合物树脂，例如多维斯型(Dowex-type)阳离子交换树脂。然而，阳离子交换树脂作为药物的应用极为有限，这至少部分是因为其容量有限且阳离子结合选择性较差，但KayexalateTM(或KionexTM)是个例外，其为一种批准用于治疗血钾过多的聚苯乙烯磺酸盐。此外，在离子交换过程期间，树脂可释放出化学计量的量的外源阳离子(例如H、K、Ca)，这些离子又可能引起酸中毒(H)、血钾过多(K)或促使血管钙化(Ca)。这些树脂还可能引起便秘。
胃肠道病症
便秘是以大便极少且很难排出为特征，并且当患者在12个月期间内有超过12个不连续周出现指定症状时，便秘就变为慢性的。慢性便秘如果不是由其它疾病或是由使用药物治疗所引起，就是特发性疾病。北美的一种建立在循证基础上的处理慢性便秘的方法(布兰特(Brandt)等人，2005，美国胃肠病学杂志(Am.J.Gastroentero1.)100(曾刊1)：S5-S21)揭示，其发病率占总人数的约15％。据报导，便秘较常见于女性、老年人、非白种人，以及来自低社会经济地位群的个体。
肠易激综合症(Irritable bowel syndrome，IBS)是一种与运动性、分泌和内脏感觉改变有关的常见GI病症。多种临床症状可表征这种病症，包括排便次数和形状、腹痛和腹胀。有关IBS的临床症状的认识还有待确定，但现在一般是指腹泻型IBS(D-IBS)和便秘型IBS(C-IBS)，其中D-IBS定义为持续排出松散或水状的大便，而C-IBS是一组功能性病症，其表现为很难、极少或表面上不完全的排便。IBS的病理生理学尚未得到完全了解，并且已经提出了许多机制。一般认为内脏高敏感性是一个重要的病因，并且已经提出甚至生物标记物也可用于区分IBS与腹痛的其它成因。在近期的临床研究(普斯路德(Posserud，I.)等人，胃肠病学(Gastroenterology)，2007；133：1113-1123)中，IBS患者经历了一项内脏敏感性测试(球囊扩张(Balloon distention))，并与健康个体相比较。研究揭示，如通过疼痛和不适阈进行测量，61％的IBS患者的内脏感知发生改变。其它评论也记载了内脏高敏感性在各种胃肠道病症的腹痛症状方面的作用(阿卡贝(Akbar，A)等人，营养药理学与治疗学(Aliment.Pharmaco.Ther.)，2009,30,423-435；布诺(Bueno)等人，胃肠神经学与胃肠运动(Neurogastroenterol Motility)(2007)19(曾刊1)，89-119)。结肠和直肠扩张已经被广泛用作在动物和人体研究中评估内脏敏感性的工具。用于诱导内脏敏感性的应力类型随模型而不同(例如参见，优塔曼(Eutamen，H)胃肠神经学与胃肠运动(Neurogastroenterol Motil.)2009年8月25日.[电子版提前刊出])，然而，例如部分束缚应力(Partial restraint stress，PRS)等应力是相对较温和、不导致溃疡的模型，被认为是IBS环境的典型代表。
便秘常见于老年人，尤其是需服用补钙剂的骨质疏松症患者。经显示，补钙剂有益于骨质疏松症患者恢复骨密度，但顺应性不良，因为钙会诱导便秘作用。
阿片类药物诱发的便秘(Opioid-induced constipation，OIC)(也称为阿片类药物诱发的肠功能异常或阿片类药物肠功能异常(OBD))是与阿片类药物疗法有关的常见副作用。OIC常常被描述为便秘；然而，其是一组胃肠(GI)副作用，其中也包括腹绞痛、腹胀和胃食管反流。癌症患者可能会出现疾病相关性便秘，其通常会因阿片类药物疗法而恶化。然而，OIC不限于癌症患者。近期针对因非癌症源性疼痛而采用阿片类药物疗法的患者的调查发现，约40％的患者经历与阿片类药物疗法有关的便秘(每周少于3次完整肠蠕动)，与对照组中7.6％的比例形成对照。据报导，在需要轻泻剂疗法的个体中，仅46％用阿片类药物治疗的患者(对照个体：84％)实现了所需的治疗结果：>50％的时间(帕帕加罗(Pappagallo)，2001，美国外科学杂志(Am.J.Surg.)182(5A增刊)：11S-18S)。
一些慢性特发性便秘的患者可以通过更改生活方式、改变膳食以及增加流体和纤维摄入而得到成功治疗，并且这些治疗一般是最先尝试的。对于未能对这些方法做出反应的患者，医师通常推荐使用轻泻剂，这些轻泻剂大部分都是可用的非处方药。约半数的患者无法对柜台提供的轻泻剂的使用作出判断(琼森(Johanson)和卡尔斯坦(Kralstein)，2007，营养药理学与治疗学(Aliment.Pharmaco1.Ther.)25(5)：599-608)。当前处方中或临床研究中用于治疗IBS和慢性便秘(包括OIC)的其它治疗选择描述于例如以下中：常(Chang)等人，2006，最新胃肠病学疗法(Curr.Teat.Options Gastroentero1.)9(4)：314-323；基尔森(Gershon)和塔克(Tack)，2007，胃肠病学(Gastroenterology)132(1)：397-414；和哈姆勒(Hammerle)和苏拉威兹(Surawicz)，2008，世界胃肠病学杂志(World J.Gastroenterol.)14(17)：2639-2649。这些治疗包括(但不限于)血清素受体配体、氯离子通道活化剂、阿片样受体拈抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂和核苷酸P2Y(2)受体激动剂。这些治疗选择中有许多都是不适宜的，因为其可能会形成习惯；对一些患者无效；可能引起长期副作用；或在其它方面欠佳。
Na + ／H + 交换蛋白(Na + ／H + Exchanger，NHE)抑制剂
胃肠道的主要功能是通过实际上吸收胃肠道所暴露的所有的水和钠来维持水／钠动态平衡。覆盖哺乳动物结肠顶表面的上皮层是典型的电解质转运上皮，其能够在两个方向上移动大量的盐和水穿过粘膜。举例来说，胃肠道每天将处理约9升的体液和约800meq的Na。(例如参见，扎霍斯(Zachos)等人，肠内Na+/H+交换的分产生理学(Molecular physiology ofintestinal Na+／H+exchange)；生理学年评(Annu.Rev.Physiol.)，第67卷，第411-443页(2005)。)其中只有约1.5升的体液和约l50meq的钠是来自于摄取；而大部分的体液(例如约7.5升)和钠(约650meq)都是由胃肠器官分泌出来作为消化力的一部分。因此，胃肠道代表着调节全身钠和体液水平的可行的目标。
已经发表了许多有关胃肠道生理学和分泌和／或吸收机制的评论(例如参见，库泽曼(Kunzelmann)等人，哺乳动物结肠中的电解质转运：机制以及与疾病的关系(Electrolytetransport in the mammalian colon：mechanisms and implications fordisease)；生理学评述(Physiol.Rev.)，第82卷，第l期，第245-289页(2002)；盖博(Geibel，J.P.)；结肠陷窝的分泌和吸收(Secretion and absorption by colonic crypts)；生理学年评(Annu.Rev.Physiol)，第67卷，第471-490页(2005)；扎克斯(Zachos)等人，同上文；凯拉(Kiela，P.R.)等人，哺乳动物胃肠道中的顶面NA+/H+交换蛋白(Apical NA+/H+exchangers inthe mammalian gastrointestinal tract)；生理学与药理学杂志(J.Physiol.Pharmacol.)，第57卷，增刊7，第5l-79页(2006))。Na吸收的两个主要机制为电中性和生电转运。电中性转运基本上是由Na+／H+反向转运NHE(例如NHE-3)所引起，并且负责大量Na吸收。生电转运是由上皮钠通道(“EnaC”)提供。电中性转运主要位于回肠段中并邻近结肠，而生电转运是位于远端结肠中。
质膜NHE有助于维持细胞内pH和容量、跨细胞吸收NaCl和NaHCO3，和由上皮细胞进行的体液平衡(尤其是在肾、肠、膀胱和唾液腺中)以及全身pH调节。大量文献致力于研究全身NHE治疗与局部缺血和再灌注有关的病症以进行心脏保护或肾脏保护的作用和临床干预。已经鉴别出NHE的9种同功异型物(凯拉(Kiela，P.R.)等人；哺乳动物胃肠道中的顶面NA+/H+交换蛋白(Apical NA+/H+exchangers in the mammaliangastrointestinal tract)；生理学与药理学杂志(J.Physiol.Pharmacol.)，第57卷，增刊7，第51-79页(2006))，其中NHE-2、NHE-3和NHE-8是在胃肠道的顶面上表达，且NHE-3为转运作出较大贡献。另一有待鉴别的Cl依赖性NHE已经在大鼠细胞的隐窝中鉴别出来。此外，很多研究还致力于鉴别NHE抑制剂。这些研究的主要目标是NHE-1和NHE-3。小分子NHE抑制剂例如描述于以下中：美国专利第5,866,610号、第6,399,824号、第6,911,453号、第6,703,405号、第6,005,010号、第6,736,705号、第6,887,870号、第6,737,423号、第7,326,705号、第5,824,691号(WO94／026709)、第6,399,824号(WO02／024637)；美国专利公开案第2004／0039001号(WO02／020496)、第2005／0020612号(WO03／055490)、第2004／0113396号(WO03／051866)、第2005／0020612号、第2005／0054705号、第2008／0194621号、第2007／0225323号、第2004／0039001号、第2004／0224965号、第2005／0113396号、第2007／0135383号、第2007／0135385号、第2005／0244367号、第2007／0270414号；国际公开案第WO01／072742号、第WO01021582号(CA2387529)、第WO97／024113号(CA02241531)，以及欧洲专利第EP0744397号(CA2177007)，这些专利都以全文引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。然而，截至目前，这些研究还未能开发出或认识到未被吸收(即，非全身性的)且靶向胃肠道的NHE抑制剂的价值或重要性。这些抑制剂可用于治疗与体液潴留和盐超负荷有关的病症，以及治疗胃肠道病症，包括治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛。由于传递这些抑制剂可能引起的全身中靶(on-target)或脱靶(off-target)效应减少(例如肾脏关联或其它全身效应的风险极低或没有)，使得这些抑制剂将特别有益。
因此，尽管在前述领域中已经取得了进展，但此项技术中仍需要可用于与体液潴留和盐超负荷有关的病症以及治疗胃肠道病症，包括治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛的新颖化合物。本发明将满足这一需求，并提供其它相关益处。
发明内容
简单点说，本发明涉及实质上在胃肠道中起作用以抑制NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运的化合物，以及所述化合物用于治疗与体液潴留和盐超负荷有关的病症以及治疗胃肠道病症(包括治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛)的用途。
在一个实施例中，提供以下化合物：(i)拓扑极性表面积(topological Polar SurfaceArea，tPSA)为至少约
Figure BDA0000462693850000091
且非盐形式的分子量为至少约710道尔顿(Dalton)；或(ii)tPSA为至少约
Figure BDA0000462693850000092
其中所述化合物在投予有需要的患者后，实质上在胃肠道中起作用以抑制其中NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运。
在其它实施例中，化合物的分子量为至少约500Da、至少约1000Da、至少约2500Da或至少约5000Da。
在其它实施例中，化合物的tPSA为至少约
Figure BDA0000462693850000093
至少约至少约
Figure BDA0000462693850000095
至少约
Figure BDA0000462693850000101
至少约或至少约
Figure BDA0000462693850000103
在其它实施例中，化合物实质上在胃肠道上皮的顶面上起作用以抑制由NHE-3、NHE-2、NHE-8或其组合所介导的钠离子和氢离子的反向转运。在其它实施例中，化合物实质上不能全身生物利用，和／或实质上不能渗透胃肠道上皮。在其它实施例中，化合物实质上在下胃肠道中起作用。在其它实施例中，化合物具有(i)大于约5的NH和／或OH和／或其它潜在氢键供体部分总数；(ii)大于约10的O原子和／或N原子和／或其它潜在氢键受体总数；和／或(iii)大于约105或小于约10的森口分配系数(Moriguchipartition coefficient)。在其它实施例中，化合物的渗透系数Papp小于约100×10-6cm／s，或小于约10×10-6cm／s，或小于约1×10-6cm／s，或小于约0.1×10-6cm／s。在其它实施例中，化合物实质上位于胃肠道或内腔中。在其它实施例中，化合物不可逆地抑制NHE。在其它实施例中，化合物能够提供实质上持久的抑制作用，且其中所述化合物是一日一次经口投予。在其它实施例中，化合物在胃肠道中的生理条件下实质上稳定。在其它实施例中，化合物对胃肠菌丛呈惰性。在其它实施例中，化合物是设计成传递到胃肠道的下段。在其它实施例中，化合物是设计成传递到胃肠道的下段，越过十二指肠。在其它实施例中，当投予的化合物剂量使粪便含水量增加至少10％时，化合物的Cmax值小于针对NHE-3的IC50值，比所述IC50值小约10X或比所述IC50值小约100X。在其它实施例中，在化合物投予有需要的患者后，在血清中检测到的化合物展现的最大浓度定义为Cmax，其小于化合物的NHE抑制浓度IC50。在其它实施例中，在化合物投予有需要的患者后，投予的化合物的量中超过约80％、超过约90％或超过约95％存在于患者的粪便中。
在其它实施例中，化合物具有式(I)或式(IX)的结构：
其中：
NHE是NHE抑制性小分子，其包含(i)含杂原子部分，和(ii)直接或间接结合于所述含杂原子部分的环状或杂环支架或支撑部分，所述含杂原子部分选自取代的胍基部分和取代的杂环部分，其可任选与所述支架或支撑部分稠合形成稠合双环结构；且
Z是具有至少一个供连接到所述NHE抑制性小分子的位点的部分，所得NHE-Z分子具有使其实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的总体物理化学特性；且
E为具有1或1以上的值的整数。
在其它实施例中，NHE-Z分子中可自由旋转的键的总数为至少约10。在其它实施例中，NHE-Z分子中氢键供体的总数为至少约5。在其它实施例中，NHE-Z分子中氢键受体的总数为至少约10。在其它实施例中，NHE-Z分子中氢键供体与氢键受体的总数为至少约10。在其它实施例中，抑制NHE-Z的化合物的Log P为至少约5。在其它实施例中，抑制NHE-Z的化合物的Log P小于约1或小于约0。在其它实施例中，所述支架为5元或6元环状或杂环部分。在其它实施例中，所述支架为芳香族的。
在其它实施例中，NHE抑制性小分子的支架结合于Z部分，且所述化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA0000462693850000111
其中：
Z是具有一个或一个以上供连接到一个或一个以上NHE抑制性小分子的位点的核心，所得NHE-Z分子具有使其实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的总体物理化学特性；
B是NHE抑制性小分子中的含杂原子部分，且选自取代的胍基部分和取代的杂环部分，其可任选与支架部分稠合形成稠合双环结构；
支架是NHE抑制性小分子中的环状或杂环支架或支撑部分，其直接或间接结合于含杂原子部分B，且其任选经一个或一个以上其它烃基或杂烃基部分取代；
X是键，或选自由以下组成的群组的间隔部分：取代或未取代的烃基或杂烃基部分，尤其是取代或未取代的C1-7烃基或杂烃基部分，以及取代或未取代的饱和或不饱和环状或杂环部分，其连接B和支架；且
D和E是整数，各独立地具有1或1以上的值。
在其它实施例中，化合物是低聚物、树状聚合物或高聚物，且Z是具有两个或两个以上供直接或经由连接部分L间接连接到多个NHE抑制性小分子的位点的核心部分，且所述化合物具有式(X)的结构：
Figure BDA0000462693850000121
其中L是将核心连接到NHE抑制性小分子的键或连接基，且n为2或2以上的整数，且另外其中各NHE抑制性小分子彼此可相同或不同。
在其它实施例中，NHE抑制性小分子具有式(IV)的结构：
Figure BDA0000462693850000122
或其立体异构体、前药或医药学上可接受的盐，
其中：
R1、R2、R3、R5和R9各独立选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或将NHE抑制性小分子连接到L的键，条件是至少一个为将NHE抑制性小分子连接到L的键；
R4选自H、C1-C7烷基或将NHE抑制性小分子连接到L的键；
R6不存在，或选自H和C1-C7烷基；且
Ar1和Ar2独立表示芳香族环或杂芳香族环。
在其它实施例中，NHE抑制性小分子具有以下结构：
或其立体异构体、前药或医药学上可接受的盐，
其中：
R1、R2和R3各独立选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或将NHE抑制性小分子连接到L的键，条件是至少一个为将NHE抑制性小分子连接到L的键。
在其它实施例中，NHE抑制性小分子具有以下一种结构：
Figure BDA0000462693850000132
或其立体异构体、前药或医药学上可接受的盐。
在其它实施例中，L是聚烷二醇连接基。在其它实施例中，L是聚乙二醇连接基。
在其它实施例中，n为2。
在其它实施例中，所述核心具有以下结构：
Figure BDA0000462693850000133
其中：
X选自由以下组成的群组：键、-O-、-NH-、-S-、C1-6亚烷基、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-SO2NH-和-NHSO2-；
Y选自由以下组成的群组：键、任选取代的C1-8亚烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、聚乙二醇连接基、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-和-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；且
Y1选自由以下组成的群组：氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在其它实施例中，所述核心选自由以下组成的群组：
Figure BDA0000462693850000141
和
Figure BDA0000462693850000142
在其它实施例中，化合物是低聚物，且Z是将两个或两个以上NHE抑制性小分子连接在一起的连接部分L，其中所述两个或两个以上NHE抑制性小分子可能相同或不同，且所述化合物具有式(XI)的结构：
Figure BDA0000462693850000151
其中L是将一个NHE抑制性小分子连接到另一个NHE抑制性小分子的键或连接基，且m是0或者1或1以上的整数。
在其它实施例中，化合物是低聚物、树状聚合物或高聚物，且Z是结合有多个NHE抑制性部分的主链，称为重复单元，且所述化合物具有式(XIIB)的结构：
Figure BDA0000462693850000152
其中：L是键或连接部分；NHE是NHE抑制性小分子；且n是非零整数。
在另一实施例中，提供一种医药组合物，其包含上述化合物或其立体异构体、医药学上可接受的盐或前药，以及医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在其它实施例中，组合物进一步包含体液吸收性聚合物。在其它实施例中，体液吸收性聚合物直接传递到结肠。在其它实施例中，体液吸收性聚合物在约5kPa静压下的体液吸收能力为每克聚合物至少约15g等渗液。在其它实施例中，体液吸收性聚合物在约10kPa静压下的体液吸收能力为每克聚合物至少约15g等渗液。在其它实施例中，体液吸收性聚合物的特征在于，体液吸收能力为至少约10g／g。在其它实施例中，体液吸收性聚合物的特征在于，体液吸收能力为至少约15g／g。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是超强吸收剂。在其它实施例中，体液吸收性聚合物为交联、部分中和的聚合电解质水凝胶。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是交联聚丙烯酸酯。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是聚合电解质。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是卡波非钙(calcium Carbophil)。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是通过高内相乳液法制备。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是泡沫状物。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是通过丙烯酰胺或其衍生物、交联剂和自由基引发剂氧化还原系统于水中发生水相自由基聚合反应制得。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是水凝胶。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是N-烷基丙烯酰胺。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是超大孔凝胶。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是天然存在的。在其它实施例中，体液吸收性聚合物选自由以下组成的群组：黄原胶、瓜尔胶、文莱胶(wellan)、半纤维素、烷基纤维素羟烷基-纤维素、羧基-烷基-纤维素、角叉菜胶、葡聚糖、透明质酸和琼脂糖。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是车前子。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是多糖，包括木糖和阿拉伯糖。在其它实施例中，体液吸收性聚合物是包括木糖和阿拉伯糖在内的多糖，其中木糖与阿拉伯糖的重量比为至少约3∶1。
在其它实施例中，组合物进一步包含另一医药活性剂或化合物。在其它实施例中，组合物进一步包含选自由以下组成的群组的另一医药活性剂或化合物：利尿剂、强心苷、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拈抗剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、α阻断剂、中枢α激动剂、血管舒张剂、血液稀释剂(blood thinner)、抗血小板剂、降脂药和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂。在其它实施例中，利尿剂选自由以下组成的群组：高效能亨氏环利尿剂(high ceiling loop diuretic)、苯并噻二嗪(benzothiadiazide)利尿剂、保钾利尿剂和渗透压性利尿剂。在其它实施例中，组合物进一步包含选自由镇痛肽或试剂组成的群组的另一医药活性剂或化合物。在其它实施例中，组合物进一步包含选自由以下组成的群组的另一医药活性剂或化合物：轻泻剂，其选自体积膨胀型轻泻剂(bulk-producing agent)(例如车前子壳(美达施(Metamucil)))、甲基纤维素(西图思(Citrucel))、聚卡波非(polycarbophil)、膳食纤维、苹果、大便软化剂／表面活性剂(例如多库酯(docusate)，科拉切(Colace)、迪奥托(Diocto))、水合剂或渗透剂(例如磷酸氢二钠、柠檬酸镁、氢氧化镁(氧化镁乳剂(Milk of magnesia))、硫酸镁(其为泻盐(Epsom salt))、磷酸二氢钠、磷酸氢钠)、高渗剂(例如甘油栓剂、山梨糖醇、乳果糖和聚乙二醇(PEG))。
在另一实施例中，提供一种用于抑制NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运的方法，所述方法包含对有需要的哺乳动物投予医药有效量的上述化合物或医药组合物。
在另一实施例中，提供一种用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症的方法，所述方法包含对有需要的哺乳动物投予医药有效量的上述化合物或医药组合物。
在另一实施例中，提供一种用于治疗选自由心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留组成的群组的病症的方法，所述方法包含对有需要的哺乳动物投予医药有效量的上述化合物或医药组合物。
在另一实施例中，提供一种用于治疗高血压的方法，所述方法包含对有需要的哺乳动物投予医药有效量的上述化合物或医药组合物。
在其它实施例中，所述方法包含投予哺乳动物医药有效量的化合物以增加哺乳动物每日粪便中钠和／或体液的输出量。在其它实施例中，所述方法包含投予哺乳动物医药有效量的化合物以使哺乳动物每日粪便中的钠输出量增加至少约30mmol，和／或体液输出量增加至少约200ml。在其它实施例中，哺乳动物粪便中钠和／或体液输出量增加不会经由离子交换过程以化学计量或接近化学计量的方式引入另一类阳离子。在其它实施例中，所述方法进一步包含投予哺乳动物体液吸收性聚合物，以吸收粪便中由使用化合物产生的体液，所述化合物实质上在胃肠道中起作用以抑制其中NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运。
在其它实施例中，投予化合物或组合物以治疗高血压。在其它实施例中，投予化合物或组合物以治疗与膳食盐摄入有关的高血压。在其它实施例中，投予化合物或组合物允许哺乳动物摄入更可口的饮食。在其它实施例中，投予化合物或组合物以治疗体液超负荷。在其它实施例中，体液超负荷与充血性心力衰竭有关。在其它实施例中，体液超负荷与终末期肾脏疾病有关。在其它实施例中，体液超负荷与过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂疗法有关。在其它实施例中，投予化合物或组合物以治疗钠超负荷。在其它实施例中，投予化合物或组合物以减小ESRD患者的透析间期体重增加。在其它实施例中，投予化合物或组合物以治疗水肿。在其它实施例中，水肿是由化疗、经前体液超负荷或子痫前期引起。
在其它实施例中，经口、经由直肠栓剂或灌肠剂投予化合物或组合物。
在其它实施例中，所述方法包含投予医药有效量的化合物或组合物与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂的组合。在其它实施例中，所述一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂选自由以下组成的群组：利尿剂、强心苷、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拈抗剂、醛固酮拈抗剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、α阻断剂、中枢α激动剂、血管舒张剂、血液稀释剂、抗血小板剂、降脂药和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂。在其它实施例中，利尿剂选自由以下组成的群组：高效能亨氏环利尿剂、苯并噻二嗪利尿剂、保钾利尿剂和渗透压性利尿剂。在其它实施例中，医药有效量的化合物或组合物以及一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂是作为单一医药制剂的一部分投予。在其它实施例中，医药有效量的化合物或组合物以及一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂是作为独立医药制剂投予。在其它实施例中，所述独立医药制剂是依序投予。在其它实施例中，所述独立医药制剂是同时投予。
在另一实施例中，提供一种用于治疗胃肠道病症的方法，所述方法包含对有需要的哺乳动物投予医药有效量的上述化合物或医药组合物。
在其它实施例中，胃肠道病症是胃肠运动障碍。在其它实施例中，胃肠道病症是肠易激综合症。在其它实施例中，胃肠道病症是慢性便秘。在其它实施例中，胃肠道病症是慢性特发性便秘。在其它实施例中，胃肠道病症是在囊性纤维化患者中出现的慢性便秘。在其它实施例中，胃肠道病症是阿片类药物诱发的便秘。在其它实施例中，胃肠道病症是功能性胃肠道病症。在其它实施例中，胃肠道病症是选自由慢性假性肠梗阻和假性结肠梗阻组成的群组。在其它实施例中，胃肠道病症是克罗恩病(Crohn′s disease)。在其它实施例中，胃肠道病症是溃疡性结肠炎。在其它实施例中，胃肠道病症是称为炎症性肠病的疾病。在其它实施例中，胃肠道病症与慢性肾病(4期或5期)有关。在其它实施例中，胃肠道病症是由补钙剂诱发的便秘。在其它实施例中，胃肠道病症是便秘，且欲治疗的便秘与使用治疗剂有关。在其它实施例中，胃肠道病症是便秘，且欲治疗的便秘与神经性病症有关。在其它实施例中，胃肠道病症是便秘，且欲治疗的便秘是术后便秘(术后肠梗阻)。在其它实施例中，胃肠道病症是便秘，且欲治疗的便秘是特发性便秘(功能性便秘或慢传输型便秘)。在其它实施例中，胃肠道病症是便秘，且欲治疗的便秘与神经性、代谢性或内分泌病症(例如糖尿病、肾脏衰竭、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低钙血症、多发性硬化症、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、脊髓损伤、神经纤维瘤病、自主神经病变、查格斯氏病(Chagas disease)、赫希施普龙氏病(Hirschsprung′s disease)或囊性纤维化等)有关。在其它实施例中，胃肠道病症是便秘，且欲治疗的便秘是由使用选自镇痛药(例如阿片类药物)、抗高血压药、抗惊厥药、抗抑郁药、镇痉剂和抗精神病药的药物所致。
在另一实施例中，提供一种用于治疗肠易激综合症的方法，所述方法包含对有需要的哺乳动物投予医药有效量的NHE-3抑制剂化合物或包含NHE-3抑制剂化合物的医药组合物。在其它实施例中，NHE-3抑制剂化合物或包含NHE-3抑制剂化合物的医药组合物是上述化合物或医药组合物。
在上述实施例的其它实施例中，投予化合物或组合物以治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛。在其它实施例中，投予化合物或组合物以治疗或减轻与胃肠道病症有关的内脏高敏感性。在其它实施例中，投予化合物或组合物以治疗或减轻胃肠道炎症。在其它实施例中，投予化合物或组合物以减少胃肠传输时间。
在其它实施例中，经口或经直肠栓剂投予化合物或组合物。
在其它实施例中，所述方法包含投予医药有效量的化合物或组合物与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂的组合。在其它实施例中，所述一种或一种以上其它医药活性剂或化合物为镇痛肽或试剂。在其它实施例中，所述一种或一种以上其它医药活性剂或化合物选自由以下组成的群组：轻泻剂，其选自体积膨胀型轻泻剂(例如车前子壳(美达施))、甲基纤维素(西图思)、聚卡波非、膳食纤维、苹果、大便软化剂／表面活性剂(例如多库酯，科拉切、迪奥托)、水合剂或渗透剂(例如磷酸氢二钠、柠檬酸镁、氢氧化镁(氧化镁乳剂)、硫酸镁(其为泻盐)、磷酸二氢钠、磷酸氢钠)和高渗剂(例如甘油栓剂、山梨糖醇、乳果糖和聚乙二醇(PEG))。在其它实施例中，医药有效量的化合物或组合物以及一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂是作为单一医药制剂的一部分投予。在其它实施例中，医药有效量的化合物或组合物以及一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂是作为独立医药制剂投予。在其它实施例中，所述独立医药制剂是依序投予。在其它实施例中，所述独立医药制剂是同时投予。
在参阅以下详细描述后，将易于了解本发明的这些和其它方面。
附图说明
图1是说明如实例(子标题“2.药理学测试实例2”)中进一步论述的某些实例化合物的tPSA与渗透性(Papp，如在PAMPA分析法中所测量)之间的关系的图。
图2A和2B是说明如实例(子标题“3.药理学测试实例3”)中进一步论述的在经口投予某些实例化合物后盲肠和结肠含水量的图。
图3A和3B是说明如实例(子标题“14.药理学测试实例14”)中进一步论述的在投予某些实例化合物后尿盐含量的剂量依赖性降低的图。
图4是说明如实例(子标题“15.药理学测试实例15”)中进一步论述的在投予某一实例化合物后粪便含水量的剂量依赖性增加的图。
图5A、5B和5C是说明如实例(子标题“16.药理学测试实例16”)中进一步论述的在饮食中补充车前子使粪便形状略有减小，但不影响某一实例化合物增加粪便含水量或降低尿钠的能力的图。
图6是说明如实例(子标题“17.药理学测试实例17”)中进一步论述的抑制NHE-3会降低扩张高敏感性的图。
图7A和7B是说明如实例(子标题“18.药理学测试实例18”)中进一步论述的抑制NHE-3会增加粪便中排泄的钠量的图。
具体实施方式
根据本发明且如下文中进一步详述，已经发现，抑制胃肠道中，更具体点说胃肠上皮中NHE介导的钠离子(Na+)和氢离子(H+)的反向转运是治疗与体液潴留和／或盐超负荷有关或由体液潴留和／或盐超负荷引起的各种病症，和／或例如心力衰竭(尤其是充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病和／或过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留等病症的有效方法。更具体点说，已经发现抑制胃肠道中NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运可增加粪便钠排泄量，从而有效降低全身钠和体液含量。这又将改善例如CHF、ESRD／CKD和／或肝病患者的临床状况。还发现，通过共投予例如体液吸收性聚合物等其它有益化合物或组合物，可任选增强此类治疗。可任选选择体液吸收性聚合物以致其不会阻断或以其它方式不利地干扰共给药的NHE抑制剂的作用机制。
此外，也如下文进一步详述，还发现抑制胃肠道中，更具体点说胃肠上皮中NHE介导的钠离子(Na+)和氢离子(H+)的反向转运是治疗与体液潴留和／或盐超负荷有关或由体液潴留和／或盐超负荷引起的高血压的有效方法。更具体点说，已经发现抑制胃肠道中NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运可增加粪便钠排泄量，从而有效降低全身钠和体液含量。这又将改善高血压患者的临床状况。此类治疗可任选通过共投予例如体液吸收性聚合物等其它有益化合物或组合物来增强。可任选选择体液吸收性聚合物以致其不会阻断或以其它方式不利地干扰共给药的NHE抑制剂的作用机制。和／或高血压。
此外，也如下文进一步详述，还发现抑制胃肠道中，更具体点说胃肠上皮中NHE介导的钠离子(Na+)和氢离子(H+)的反向转运是治疗各种胃肠道病症，包括治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛，更具体点说恢复消化道中适当的体液分泌和改善便秘状态所遇到的病理病状的有效方法。申请人还认识到，本发明化合物一般通过阻断钠离子再吸收来恢复胃肠道中，尤其是以一定方式改变体液分泌／吸收使得其导致高度粪便脱水、低消化道运动力和／或较慢传输时间，从而产生便秘状态和胃肠不适的情形中的体液动态平衡。还发现，通过共投予例如体液吸收性聚合物等其它有益化合物或组合物，可任选增强此类治疗。可任选选择体液吸收性聚合物以致其不会阻断或以其它方式不利地干扰共给药的NHE抑制剂的作用机制。
由于体内其它器官或组织中也存在NHE，故本发明方法可使用合意地具有高选择性或局限性，由此实质上在胃肠道中起作用，而不会暴露于其它组织或器官的化合物和组合物。以此方式，可使任何全身作用减到最少(无论其为中靶或脱靶)。因此，应注意，本文中使用且本文中别处进一步详述的“实质上在胃肠道中起作用”一般是指化合物实质上不能全身生物利用和／或实质上不能渗透上皮细胞层，更具体点说胃肠道上皮。还应注意，本文中使用且本文中别处进一步详述的“实质上不能渗透”特别涵盖不能渗透上皮细胞层，更具体点说胃肠上皮(或上皮层)的化合物。“胃肠上皮”是指覆盖胃肠道内表面的膜组织。因此，由于实质上不能渗透，使得化合物跨胃肠上皮转移并由此接触其它内部器官(例如脑、心脏、肝等)的能力极为有限。化合物跨胃肠上皮转移的典型机制是借助跨细胞传输(物质在穿过顶膜和基侧膜的被动或主动转运的介导下，行进通过细胞)，和／或借助细胞旁路传输，其中物质通常通过称为“紧密连接(tight iunction)”的高限制性结构在上皮细胞间行进。
因此，本发明化合物可能不被吸收，并由此基本上完全不能全身生物利用(例如，完全不能渗透胃肠上皮)，或其在血清中未显示可检测的化合物浓度。或者，化合物可：(i)展现小于约20％所投予的化合物(例如，小于约15％、约10％或甚至约5％，且例如大于约0.5％或1％)对上皮细胞层，更具体点说胃肠道上皮具有某种可检测的渗透性，但随后在肝中经由首过代谢迅速清除(即，肝排泄)；和／或(ii)展现小于约20％所投予的化合物(例如，小于约15％、约10％或甚至约5％，且例如大于约0.5％或1％)对上皮细胞层，更具体点说胃肠道上皮具有某种可检测的渗透性，但随后在肾中迅速清除(即，肾脏排泄)。
就这一点来说，还应注意，本文中使用的“实质上不能全身生物利用”一般是指在口服化合物后，于动物或人的全身循环中不能检测到化合物。对于欲生物利用的化合物，其必须跨胃肠上皮转移(也就是说，如上文定义的实质上可渗透)，经由门脉循环转运到肝，避免在肝中大量代谢，且随后转移到全身循环中。
如本文中别处进一步详述，本文中所述的对NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运展现抑制作用的小分子可经修饰或经官能化，通过例如确保最终化合物具有以下特性来使其在胃肠道中“实质上起作用”(或“实质上不能渗透”胃肠道和／或由胃肠道“实质上不能全身生物利用”)：(i)其非盐形式的分子量大于约500道尔顿(Da)(例如大于约1000Da、约2500Da、约5000Da或甚至约10000Da)；和／或(ii)其中具有至少约10个可自由旋转的键(例如约10个、约15个或甚至约20个)；和／或(iii)通过例如增加化合物的疏水性(例如在其中插入或安装足够或适合长度的烃链)，森口分配系数为至少约105(或log P为至少约5)，或者森口分配系数小于10(或者log P小于约1或小于约0)；和／或(iv)其中氢键供体的数量超过约5个、约10个或约15个；和／或(v)其中氢键受体的数量超过约5个、约10个或约15个；和／或(vi)其中氢键供体与受体的总数超过约5个、约10个或约15个；和／或(vii)通过例如在其中插入或安装具有足够亲水性的官能团(例如聚亚烷基醚或多元醇，或可离子化基团，例如膦酸根、磺酸根、羧酸根、胺、季胺等)，使其中拓扑极性表面积(tPSA)超过约
Figure BDA0000462693850000221
约
Figure BDA0000462693850000222
约
Figure BDA0000462693850000223
或约且在一些情况中为约
Figure BDA0000462693850000225
约
Figure BDA0000462693850000226
约
Figure BDA0000462693850000227
约
Figure BDA0000462693850000228
约
Figure BDA0000462693850000229
约
Figure BDA00004626938500002210
或甚至为约
Figure BDA00004626938500002211
氢键供体／受体基团也有助于化合物的tPSA。
可利用上述一种或一种以上用于对NHE抑制性小分子进行结构修饰或官能化的方法，以制备适用于本发明方法中的化合物，由此使化合物实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用；也就是说，所述一个或一个以上示范性物理特性可“工程改造”到NHE抑制性小分子中以使所得化合物实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用，或更一般说来，实质上在胃肠道中起作用，同时其中仍具有起作用以抑制NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运的区域或部分。
不希望受任何特定理论的束缚，相信本发明的NHE抑制剂(例如NHE-3、NHE-2和／或NHE-8)是经由一个截然不同且独特的机制起作用，从而引起胃肠道中体液和离子潴留(并刺激粪便排泄)，而非刺激增加所述体液和离子的分泌。举例来说，鲁比前列酮(lubiprostone)(
Figure BDA00004626938500002212
萨卡普(Sucampo)／塔克达(Takeda)制药公司)是一种双环脂肪酸前列腺素II类似物，其活化2型氯离子通道(ClC-2)并使胃肠道浆膜分泌到粘膜侧的富含氯离子的体液增加(例如参见，有关
Figure BDA00004626938500002213
的药理学评述(Pharmacological Reviews for
Figure BDA00004626938500002214
)，NDA包装公司(NDA package))。利那洛肽(Linaclotide)(MD-1100乙酸酯，麦克拜尔／福斯特实验公司(Microbia／Forest Labs))是内源激素鸟苷素(guanylin)的14个氨基酸的肽类似物，并间接活化囊性纤维化跨膜电导调节因子(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator，CFTR)，由此诱导体液和电解质分泌到胃肠中(例如参见，李(Li)等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，第202卷(2005)，第975-986页)。本发明所述的实质上不能渗透的NHE抑制剂用于抑制盐和体液再摄取而非促进分泌。由于胃肠道每天处理约9升体液和约800meq的Na，预期抑制NHE可允许去除大量的全身体液和钠以消溶水肿并消除CHF症状。
I.实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物
A.一般结构
一般说来，本发明涵盖有效用作NHE抑制剂或作为NHE抑制剂起作用且实质上在胃肠道中起作用，且更具体点说在胃肠道中实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的基本上任何单价或多价小分子，包括可根据本发明改性或官能化以改变物理化学特性从而使整个化合物实质上在胃肠道中起作用的已知NHE抑制剂。然而，具体点说，本发明涵盖有效用作NHE-3、NHE-2和／或NHE-8抑制剂或作为NHE-3、NHE-2和／或NHE-8抑制剂起作用的单价或多价化合物。
因此，本发明化合物可大体上由式(I)表示：
Figure BDA0000462693850000231
其中：(i)NHE表示NHE抑制性小分子；且(ii)Z表示具有至少一个供连接到NHE抑制性小分子的位点的部分，所得NHE-Z分子具有使其实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的总体物理化学特性。NHE抑制性小分子一般包含含杂原子部分以及与其直接或间接结合的环状或杂环支架或支撑部分。具体点说，如下文进一步说明，针对截至目前报导为NHE抑制剂的小分子结构的检查表明，其大部分包含直接或间接(通过例如酰基部分，或烃基或杂烃基部分，例如烷基、烯基、杂烷基或杂烯基部分)结合于含杂原子部分的环状或杂环支撑物或支架，所述含杂原子部分能够用作钠原子或钠离子模拟物，且通常选自取代的胍基部分和取代的杂环部分(例如含氮杂环部分)。含杂原子部分可任选与支架或支撑部分稠合形成稠合双环结构，和／或其能够在生理pH下形成正电荷。
就这一点来说，应注意，尽管能够用作钠原子或离子模拟物的含杂原子部分可任选形成正电荷，但不应理解或解释为需要整个化合物带净正电荷，或其中只有单一带正电荷的部分。更确切地说，在各种实施例中，化合物可能不具有带电荷的部分，或者其中可能具有多个带电荷的部分(其可带正电荷、负电荷或其组合，所述化合物例如为两性离子)。此外，应了解，整个化合物可为净电中性、带净正电荷(例如+1、+2、+3等)或带净负电荷(例如-1、-2、-3等)。
Z部分可结合于NHE小分子上或其内的基本上任何位置，且其尤其可：(i)结合于支架或支撑部分；(ii)结合于含杂原子部分上或其内的位置；和／或(iii)结合于连接支架与含杂原子部分的间隔部分上或其内的位置，条件是Z部分的安装不会明显不利地影响NHE抑制活性。在一个特定实施例中，Z可为结合于NHE小分子(例如，结合于例如支架或间隔部分)的低聚物、树状聚合物或高聚物的形式，或者Z可为连接基的形式，其将多个NHE小分子连接在一起且因此可用于增加：(i)NHE-Z分子的总体分子量和／或极性表面积；和／或(ii)NHE-Z分子中可自由旋转的键的数量；和／或(iii)NHE-Z分子中氢键供体和／或受体的数量；和／或(iv)NHE-Z分子的Log P值，使其达到至少约5(或者小于1，或甚至为约0)的值，都如本文中所述；以致整个NHE抑制性化合物(即，NHE-Z化合物)实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用。
本发明特别涉及此类实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，或其医药盐，其中所述化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA0000462693850000241
其中：(i)如先前上文所定义，Z是结合于或并入NHE抑制性小分子以致所得NHE-Z分子具有使其实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的总体物理化学特性的部分；(ii)B是NHE抑制性小分子中的含杂原子部分，且在一个特定实施例中，其选自取代的胍基部分和取代的杂环部分，其可任选与支架部分稠合形成稠合双环结构；(iii)支架是直接或间接结合含杂原子部分(例如，取代的胍基部分或取代的杂环部分)B的环状或杂环部分，且其可任选经一个或一个以上其它烃基或杂烃基部分取代；(ix)X是键，或选自由以下组成的群组的间隔部分：取代或未取代的烃基或杂烃基部分，且尤其取代或未取代的C1-C7烃基或杂烃基(例如C1-C7烷基、烯基、杂烷基或杂烯基)和取代或未取代的饱和或不饱和环状或杂环部分(例如C4-C7环状或杂环部分)，其连接B与支架；且(v)D和E是整数，各自独立地具有1、2或2以上的值。
在一个或一个以上特定实施例中，如下文进一步说明，B可选自胍基部分，或作为胍基生物电子等排体的部分，所述部分选自由以下组成的群组：取代的环丁烯二酮、取代的咪唑、取代的噻唑、取代的噁二唑、取代的吡唑或取代胺。更具体点说，B可选自胍基、酰基胍基、磺酰基胍基，或胍生物电子等排体，例如环丁烯二酮，取代或未取代的5元或6元杂环，例如取代或未取代的咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、噻唑、噁二唑、吡唑、烷硫基咪唑，或可任选在生理pH下变为带正电荷或充当钠模拟物的其它官能团，包括胺(例如叔胺)、烷基胺等。在一个特别优选的实施例中，B是取代的胍基部分或取代的杂环部分，可任选在生理pH下变为带正电荷以充当钠模拟物。在一个示范性实施例中，本发明化合物(或更具体点说，其医药学上可接受的盐酸盐，如所说明的)可具有式(III)的结构：
Figure BDA0000462693850000251
其中Z可任选连接到NHE抑制性小分子上多个位点中的任一个，且另外其中芳香族环上的R1、R2和R3取代基如本文别处和／或美国专利第6,399,824号(该案完整内容以引用方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所详述。
但就这一点来说，应注意，在不背离本发明的范围的情况下，本发明的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物可具有不同于上文所说明的结构。举例来说，在各种替代性实施例中，胍部分中的一个或两个末端氮原子可经一个或一个以上取代基取代，和／或改性部分或官能部分Z可借助于(i)支架、(ii)间隔基X或(iii)含杂原子部分B连接到NHE抑制性化合物，如下文提供的结构中大体上进一步说明的：
Figure BDA0000462693850000261
就这一点来说，还应注意，本文中使用的“生物电子等排体”一般是指与胍部分具有类似物理和化学特性的部分，在此实例中，其还赋予所述给定部分另外与胍部分类似的生物特性。(例如参见，奥麦德(Ahmad，S.)等人，作为酰基胍的生物电子等排体的氨基咪唑：新颖、有效、具选择性且口服生物可利用的钠氢交换蛋白同功异型物1的抑制剂(Aminoimidazoles as Bioisosteres of Acylguanidines：Novel，Potent，Selective andOrally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger Isoform-1)，生物有机化学与医药化学通讯(Boorganic＆Med.Chem.Lett.)，第177-180页(2004)，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。)
如下文进一步详述，可用作适合原料的已知NHE抑制性小分子或化学型(供改性或官能化，以使所述小分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用，和／或与例如体液吸收性聚合物组合用于医药制剂中)一般可组织成多个子集，例如：
Figure BDA0000462693850000262
其中：末端环(或在非酰基胍情况下为“R”)表示支架或支撑部分；所述胍部分(或在非胍抑制剂的情况下为取代的杂环，更具体点说哌啶环)表示B；且X是酰基部分，或-A-B-酰基-部分(或在非酰基胍和非胍抑制剂的情况下为键)。(例如参见，朗阁(Lang，H.J.)，“NHE抑制剂化学(Chemistry of NHE Inhibitors)”，钠-氢交换蛋白(TheSodium-Hydrogen Exchanger)，哈马泽恩(Harmazyn，M.)，维凯伦(Avkiran，M.)和弗列吉(Fliegel，L)编，克伦威尔科技出版社(KluwerAcademic Publishers)2003。也参见，玛瑟尔(B.Masereel)等人，Na+／H+交换蛋白抑制剂的综述(An Overview ofInhibitors ofNa+/H+Exchanger)，欧洲医药化学杂志(EuropeanJ.of Med.Chem.)，38，第547-554页(2003)，这些文献的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)。不希望受任何特定理论的束缚，已经提出，胍基或酰基胍基，或带电荷的胍基或酰基胍基(或在非胍抑制剂的情况下为杂环，或者可重复胍基官能团的分子相互作用的其它官能团，包括(但不限于)哌啶环中的质子化氮原子)在生理pH下可模拟在交换蛋白或反向转运蛋白的结合位点处的钠离子(例如参见，维格纳(Vigne，P.)；弗雷林(Frelin，C.)；拉顿斯基(Lazdunski，M.)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1982，257，9394)。
尽管含杂原子部分能够形成正电荷，但不应理解或解释为需要整个化合物带净正电荷或其中只有单一带正电荷的部分，或甚至其中含杂原子部分能够在所有情况下都形成正电荷。更确切地说，在各种替代性实施例中，化合物中可能不具有带电荷的部分，或者其中可能具有多个带电荷的部分(其可带正电荷、负电荷或其组合)。此外，应了解，整个化合物可为净电中性、带净正电荷或带净负电荷。
就这一点来说，应注意，上文或本文中别处引用的美国专利和美国公开的申请案都以全文引用的方式并入本文中，用于所有相关和一致的目的。
除上文和本文中别处所说明的结构外，还应注意也可使用生物电子等排体替代胍或酰基胍。截至目前鉴别的潜在可用的生物电子等排“胍替代物”具有5元或6元杂环，其供体／受体和pKa模式与胍或酰基胍类似(例如参见，奥麦德(Ahmad，S.)等人，作为酰基胍的生物电子等排体的氨基咪唑：新颖、有效、具选择性且口服生物可利用的钠氢交换蛋白同功异型物l的抑制剂(Aminoimidazoles as Bioisosteres of Acylguanidines：Novel，Potent，Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium HydrogenExchanger Isoform-1)，生物有机化学与医药化学通讯(Boorganic＆Med.Chem.Lett.)，第177-l80页(2004)，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)，且所述替代物包括下文所述者：
Figure BDA0000462693850000281
上述生物电子等排体实施例(即具有上述结构的基团)对应于式(II)结构中的“B”，其中断裂的键连接到“X”(例如酰基部分，或者将生物电子等排体连接到支架的键)，其中连接到式(III)中Z的键此处未显示。
应注意，在本文所述的许多结构中，各种键联或键并未全部显示于每一实例中。举例来说，在上述一个或一个以上结构中，通常未显示NHE抑制性小分子与改性或官能化部分Z之间的键或连接。然而，这不应视为限制性含义。更确切地说，应了解，NHE抑制性小分子以某种方式(例如，通过某类键或连接基)结合或连接到Z，以致所得NHE-Z分子适于使用(即，在胃肠道中实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。或者，Z可例如通过定位于胍部分与支架之间来并入NHE抑制性小分子中。
还应注意，本文中提供了实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，和／或适于根据本发明改性或官能化以实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性小分子的多种结构。由于提供了多种结构，使得各种标识符号(例如，链或环中的原子标识符号、环或链上的取代基的标识符号等)可能使用不止一次。因此，除非特别阐明，否则不应假定某一种结构中的标识符号在不同结构中具有相同含义(例如，某一种结构中的“R1”与另一结构中的“R1”可能相同或可能不同)。此外，应注意，在下文进一步说明的一种或一种以上结构中，各结构(包括其中的一个或一个以上标识符号)的具体详情可提供于所引用的参考文献中，这些参考文献的内容特定地以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。
B.说明性小分子实施例
本发明的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物一般可由能够抑制NHE活性的基本上任何小分子，包括已经报导或鉴别为抑制NHE活性但缺乏不渗透性(即实质上能渗透)的小分子衍生或制备得到。在一个特别优选的实施例中，本发明各种方法中所用的化合物是由抑制NHE-3、NHE-2和／或NHE-8同功异型物的小分子衍生或制备得到。截至目前，大量的工作都致力于研究展现NHE-1抑制作用的小分子，而例如有关展现NHE-3抑制作用的小分子方面的研究甚少。尽管本发明大体上涉及实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，但展现NHE-3、NHE-2和／或NHE-8抑制作用的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的化合物特别值得关注。然而，虽然预计适宜的起点可能是改性已知的抑制NHE-3、NHE-2和／或NHE-8的小分子，但是所鉴别的用于抑制其它NHE亚型(包括NHE-1)的小分子也值得关注，并且可优化其对NHE-3、NHE-2和／或NHE-8亚型反向转运蛋白的选择性和效力。
适用于(即，适于根据本发明改性或官能化)制备本发明的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物的小分子包括下文所述者。就这一点来说，应注意，未具体显示与Z连接的键或连接基(即，使小分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的改性或官能化)。如先前所述，Z部分可连接到小分子中不干扰(例如在空间上干扰)所得化合物有效抑制相关NHE反向转运的能力的基本上任何位点或位置，或包括在所述位点或位置内。更具体点说，Z可连接到NHE抑制性小分子上基本上任何位点，Z例如将置换最初或原先存在于NHE抑制性小分子上(如下文所述)的取代基的全部或一部分，条件是Z部分的安装位点对其NHE抑制活性实质上没有不利影响。然而，在一个特定实施例中，键或连接基由Z伸到小分子上某一位点，其将连接点有效定位成远离(例如，基于插入原子或键的数量)所得化合物中存在的有效充当钠离子模拟物的一个或一个以上原子(例如，能够在生理pH条件下形成正离子的一个或一个以上原子)。在优选实施例中，键或连接基将由Z伸到小分子内充当支架的环，更优选芳香族环中的某一位点。
鉴于上述，在一个特定实施例中，美国专利申请案第2005／0054705号(其完整内容(尤其是其中第1-2页的原文)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000301
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。在一个特别优选的实施例中，R6和R7为卤素(例如C1)，R5为低碳数烷基(例如CH3)且R1到R4为H，化合物具有例如以下结构：
Figure BDA0000462693850000302
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第1-2页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000303
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在又一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第49页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000304
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第118-120页和第175-177页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000311
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第129-131页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000312
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。(就这一点来说，应注意，上述结构内的取代基Z不应与根据本发明连接到NHE抑制性小分子以有效使所得“NHE-Z”分子实质上不能渗透的部分Z相混淆。)
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241，531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第127-129页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。(就这一点来说，应注意，上述结构的环内的Z不应与根据本发明连接到NHE抑制性小分子以有效使所得“NHE-Z”分子实质上不能渗透的部分Z相混淆。)
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第134-137页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000321
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第31-32页和第137-139页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000322
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第37-45页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000331
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。(就这一点来说，应注意，上述环结构内的Z不应与根据本发明连接到NHE抑制性小分子以有效使所得“NHE-Z”分子实质上不能渗透的部分Z相混淆。)
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第100-102页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000332
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中(具体说来，其中波状的键表示其中变量的长度或不同原子数量)。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第90-91页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000333
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在又一特定实施例中，美国专利第5,900,436号(或EP0822182B1；其完整内容(尤其是其中第1栏第10-55行)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000341
所述结构中的变量如引用的专利中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第35-47页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000342
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第154-155页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000343
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第132-133页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000351
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特定实施例中，加拿大专利申请案第2,241,531号(或国际专利公开案第WO97／24113号；其完整内容(尤其是其中第58-65页和第141-148页)并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
所述结构中的变量如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。(就这一点来说，应注意，上述环结构内的Z不应与根据本发明连接到NHE抑制性小分子以有效使所得“NHE-Z”分子实质上不能渗透的部分Z相混淆。)
在又一特定实施例中，美国专利第6,911,453号和第6,703,405号(其完整内容(尤其是第6,911,453号第1-7栏和第46栏以及第6,703,405号中第14-15栏的原文)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000361
所述结构中的变量如引用的专利中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。下文将进一步说明在上述结构范围内的特别优选的小分子(例如参见，第6,911,453号专利的实例1，其完整内容特定地以引用的方式并入本文中)：
Figure BDA0000462693850000362
在又一特定实施例中，美国专利公开案第2004／0039001号、第2004／0224965号、第2005／0113396号和第2005／0020612号(其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000363
所述结构中的变量如上文和／或引用的一个或一个以上专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中，和／或如上文所说明(其中断开的键表示Y部分与稠合杂环的连接点)。具体点说，在各种实施例中，X与Y的组合可如下：
Figure BDA0000462693850000371
在上述结构的特别优选的实施例中，小分子具有以下一般结构：
Figure BDA0000462693850000372
其中R1、R2和R3可相同或不同，但优选不同，且独立选自H、NR’R”(其中R’和R”独立选自H和烃基，例如低碳数烷基，如本文中别处所定义)和以下结构：
Figure BDA0000462693850000373
在上述结构的更特别优选的实施例中，在上述结构范围内的小分子将于下文进一步说明(例如参见，第2005／0020612号专利申请案第5页上的化合物I1，该案完整内容特定地以引用的方式并入本文中)：
在另一特别优选的实施例中，美国专利第6,399,824号(其完整内容(尤其是其中实例1的原文)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子特别适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
在所述结构中，R可优选选自H和(CH3)2NCH2CH2-，且在各种实施例中，特别优选H。
在又一特定实施例中，美国专利第6，005，010号(尤其是其中第1-3栏)和／或美国专利第6,166,002号(尤其是其中第1-3栏)(这些专利的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子可适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000383
所述结构中的变量(“R”)如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特别优选的实施例中，美国专利申请案第2008／0194621号(其完整内容(尤其是其中实例1的原文)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子特别适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000391
所述结构中的变量(“R1”、“R2和“R3”)如上文所定义和／或如引用的专利申请案中所定义，其详情以引用的方式并入本文中。
在另一特别优选的实施例中，美国专利申请案第2007／0225323号(其完整内容(尤其是其中实例36的原文)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子特别适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
Figure BDA0000462693850000392
在又一特别优选的实施例中，美国专利第6,911，453号(其完整内容(尤其是其中实例35的原文)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中揭示的以下小分子特别适于根据本发明使用或改性(例如经结合或改性成包括Z，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。
在本发明的一个特别优选的实施例中，小分子可选自由以下组成的群组：
Figure BDA0000462693850000402
在这些结构中，键或连接基(未图示)可例如在核心与胺取代的芳香族环(第一个结构)、其所结合的杂环或芳香族环，或者氯取代的芳香族环(第二个结构)，或者二氟取代的芳香族环或磺酰胺取代的芳香族环(第三个结构)之间延伸。
C.示范性小分子的选择性
下文将显示各种NHE抑制性小分子的实例以及其对NHE-1、NHE-2和NHE-3同功异型物的选择性。(例如参见，玛瑟尔(B.Maseree1)等人，Na+／H+交换蛋白抑制剂的综述(An Overview ofInhibitors ofNa+／H+Exchanger)，欧洲医药化学杂志(EuropeanJ.of Med.Chem.)，38，第547-554页(2003)，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)。这些小分子中大部分经优化作为NHE-1抑制剂，且这反映了其对NHE-1的选择性(针对亚型-1的IC50明显比针对亚型-3的选择性有效(数值较低))。然而，表1中的数据表明，可将原先针对不同同功异型物优化的一系列抑制剂工程改造成具有NHE-3活性。举例来说，阿米洛利(amiloride)是一种较弱的NHE-3抑制剂，且其在最高测试浓度下对于此反向转运蛋白不具活性(IC50>100μM)；然而，此化合物的类似物，例如DMA和EIPA，分别具有14μM和2.4μM的NHE-3IC50值。肉桂酰基胍S-2120针对NHE-1的活性是针对NHE-3的活性的超过500倍；然而，区域异构体S-3226中的选择性则相反。因此，有可能将经优化以对另一反向转运蛋白同功异型物具有效力的一系列化学物质工程改造成具有NHE-3选择性；也就是说，此项技术中例示的抑制剂类别可经适当改性以针对NHE-3(或者NHE-2和／或NHE-8)具有活性和选择性，以及经改性成实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用。
Figure BDA0000462693850000411
表1
Figure BDA0000462693850000421
*=来自大鼠，**=来自兔。NA=无活性
a本表改编自玛瑟尔(Masereel，B.)等人，欧洲医药化学杂志(European dournal ofMedicinal Chemistry)，2003，38，547-54。
bKi值为斜体字
如先前所述，本文中揭示的NHE抑制剂小分子(包括上文所述者)宜经改性成使其实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用。因此，本文中所述的化合物有效局限于胃肠道或内腔中，且在一个特定实施例中有效局限于结肠中。由于可在许多不同的内脏器官(例如脑、心脏、肝等)中发现各种NHE同功异型物，使得NHE抑制剂局限于肠腔中应理想地最小化或消除全身作用(即，防止或明显限制所述器官暴露于这些化合物)。因此，本发明提供在胃肠道中实质上不能全身生物利用，更具体点说实质上不能全身渗透消化道上皮的NHE抑制剂，尤其NHE-3、NHE-2和／或NHE-8抑制剂。
D.优选实施例
在本发明的一个或一个以上特别优选的实施例中，“NHE-Z”分子为单价的；也就是说，这一分子含有一个有效用于抑制NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运的部分。在这些实施例中，NHE-Z分子可例如选自以下式(IV)、(V)、(VI)或(VII)结构中的一者：
Figure BDA0000462693850000431
其中：R1、R2、R3、R5和R9各独立选自H、卤素(例如C1)、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或Z，其中Z选自取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇和多元醇，其中Z上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯和胍；R4选自H、C1-C7烷基或Z，其中Z选自取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇和多元醇，其中Z上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯和胍；R6不存在，或选自H和C1-C7烷基；且Ar1和Ar2独立地表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环；
Figure BDA0000462693850000432
其中：R1、R2、R3和R5各独立选自H、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或Z，其中Z选自取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇和多元醇，其中Z上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯和胍，其任选经由杂环连接基连接到环Ar1；R4和R12独立选自H和R7，其中R7如上文所定义；R10和R11当存在时独立选自H和C1-C7烷基；且Ar1和Ar2独立表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环；
其中：X各自为卤素原子，其可相同或不同；R1选自-SO2-NR7R8、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或Z，其中Z选自取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇和多元醇，其中Z上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯和胍；R3选自H或R7，其中R7如上文所述；R13选自取代或未取代的C1-C8烷基；R2和R12独立选自H或R7，其中R7如上文所述；R10和R11当存在时独立选自H和C1-C7烷基；Ar1表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环；且Ar2表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环。
在有关式(V)结构的一个特定实施例中，借助于具有以下结构的杂环连接基，R1、R2和R3中的一者连接到环Ar1，和／或R5连接到环Ar2：
Figure BDA0000462693850000442
其中R表示与其结合的R1、R2、R3或R5。
在另一特定实施例中，本发明的NHE-Z分子可具有式(IV)的结构：
其中：R1、R2、R3、R5和R9各独立选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或Z，其中Z选自取代的烃基、杂烃基或多元醇，和／或取代或未取代的聚烷二醇，其中Z上的取代基选自由亚膦酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯、磷酸酯、硫代膦酸酯和二硫代膦酸酯组成的群组；R4选自H或Z，其中Z为取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇和多元醇，其中Z上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯和胍；R6选自-H和C1-C7烷基；且Ar1和Ar2独立地表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环。
另外或或者，在上述化合物的一个或一个以上实施例中，化合物可任选具有至少约约
Figure BDA0000462693850000454
约
Figure BDA0000462693850000455
约
Figure BDA0000462693850000456
约
Figure BDA0000462693850000457
或更高的tPSA，和／或至少约710Da的分子量。
II.多价结构：大分子和低聚物
A.一般结构
如上文所述，本发明化合物包含一种NHE抑制性小分子，其结构经过改性或官能化以改变其物理化学特性(通过连接或包括部分Z)，更具体点说改变NHE-Z分子的物理化学特性，由此使其实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用。在一个特定实施例中且如本文中别处进一步详述，NHE-Z化合物可为多价的(即，低聚物、树状聚合物或高聚物部分)，其中Z在本实施例中一般称为“核心”部分，且NHE抑制性小分子可与其直接或间接(借助于连接部分)结合，这些多价化合物具有例如以下式(VIII)、(IX)和(X)一般结构中的一者：
Figure BDA0000462693850000452
Figure BDA0000462693850000461
其中：核心(或Z)和NHE如上文所定义；L是键或连接基，如下文别处进一步定义；且E和n都为2或2以上的整数。然而，在各种替代性实施例中，可通过由多个可能相同或不同的NHE抑制性小分子经由一系列连接基L(也可相同或不同)连接或结合形成聚合物结构，来使NHE抑制性小分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用，所述化合物具有例如式(XI)的结构：
Figure BDA0000462693850000462
其中：核心(或Z)和NHE如上文所定义；L是键或连接基，如下文别处进一步定义；且m为0或者1或1以上的整数。在本实施例中，通过将一系列NHE抑制性小分子连接在一起来改变(例如，增加)NHE抑制性小分子的物理化学特性，尤其是分子量或极性表面积，由此使其实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用。在这些或其它替代性实施例中，多价化合物可为二聚物、低聚物或高聚物形式，其中例如Z或核心是结合有(例如借助于连接基)多个NHE抑制性小分子的主链。这些化合物可例如具有式(XIIA)或(XIIB)的结构：
Figure BDA0000462693850000463
其中：L为连接部分；NHE是NHE抑制性小分子，NHE各自如上文所述且如下文进一步详述；且n为非零整数(即1或1以上的整数)。
核心部分具有一个或一个以上连接位点，NHE抑制性小分子经由键或连接基L结合且优选共价结合于这些连接位点。一般说来，核心部分可为用于使整个化合物实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的任何部分(例如原子、小分子等)，但在一个或一个以上优选实施例中，其为低聚物、树状聚合物或高聚物部分，在每一情况下具有一个以上供连接L(并由此连接NHE抑制性小分子)的位点。核心与NHE抑制性小分子的组合(即，“NHE-Z”分子)的物理化学特性能够使整个化合物实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用。
就这一点来说，应注意，式(XIIA)和式(XIIB)中的重复单元一般涵盖各种聚合物实施例中的重复单元，其可任选由本文中提到的方法制备。在每一聚合物(或更一般说来多价)实施例中，应注意，每一重复单元可相同或不同，且可能或可能不经由连接基连接到NHE抑制性小分子，而所述连接基当存在时也可能相同或不同。就这一点来说，应注意，本文中使用的“多价”是指分子中具有多个(例如2、4、6、8、10或10个以上)NHE抑制性部分。
就这一点来说，还应注意，如本文中别处进一步说明，通过抑制分析法(如本文中别处进一步详述)测量并通过NHE抑制剂产生50％抑制作用的浓度(即，IC50值)所表征，本发明的某些多价NHE抑制性化合物显示出超出预期的较高效力。已经观察到，某些多价结构(一般由上述式(X)表示)的IC50值的量值比个别NHE或L-NHE结构(其可称为“单体”或单价形式)低数倍。举例来说，在一个实施例中，观察到根据式(X)的多价化合物的IC50值是单体(或单价)形式(例如实例46和49)的至少约1／5(即，效力是后者的约5倍)。在另一实施例中，观察到根据式(X)的多价化合物的IC50值是单体形式(例如实例87和88)的至少约1／10(即，效力是后者的约10倍)。
上述实施例将于下文中进一步说明。举例来说，下文中对示范性低聚物化合物的第一次表示打算提供本文中提供的揭示内容的广泛范围，在所述表示中，已经标识出对应于式(X)结构的化合物的各个部分。应注意，尽管以下结构中的每一“NHE”部分(即，NHE小分子)都相同，但在本发明的范围内，其各自独立地经选择并且可能相同或不同。在下文的说明中，连接部分是聚乙二醇(PEG)基元。PEG衍生物极为有益，这部分因为其具有水溶性，这样有助于避免疏水塌缩(在疏水性分子暴露于水性环境时发生的疏水性基元的分子内相互作用(例如参见，威立(Wiley,R.A.)；瑞奇(Rich，D.H.)医学研究评述(Medicai Research Reviews)1993，13(3)，327-384))。下文所述的核心部分也很有益，因为其向核心-(L-NHE)n分子提供了某种刚性，使得NHE抑制剂之间的距离增加，同时最低限度地增加了旋转的自由度。
Figure BDA0000462693850000481
在替代性实施例(例如式(XI)，其中m=0)中，结构可例如为：
Figure BDA0000462693850000482
或
Figure BDA0000462693850000483
或
Figure BDA0000462693850000484
在治疗用本发明多价化合物中，n和m(当m不为0时)可独立选自约1到约10，更优选约1到约5，且甚至更优选约1到约2的范围。然而，在替代性实施例中，n和m可独立选自约1到约500，优选约1到约300，更优选约1到约100且最优选约1到约50的范围。在这些或其它特定实施例中，n和m可在约1到约50或约1到约20的范围内。
上文提供的结构是对投药所用化合物的一个实施例的说明，其中借助于增加NHE抑制性小分子的分子量来限制吸收(即，使化合物实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)。在本文中别处所述的替代性方法中，可借助于改变，更具体点说借助于增加拓扑极性表面积来使NHE抑制性小分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用，如通过以下结构进一步说明，在所述小分子中，取代的芳香族环结合于NHE抑制性小分子的“支架”。选择可离子化基团，例如膦酸酯、磺酸酯、胍等，在防止细胞旁路渗透性方面特别有益。碳水化合物也很有益，且其尽管不带电荷，但将明显增加tPSA，同时最低限度地增加分子量。
Figure BDA0000462693850000491
应注意，在本文所述多个实施例中的一个或一个以上实施例中，适于使用(即，适于改性或官能化以使其实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用)的NHE抑制性小分子尤其可独立选自上文描述为苯甲酰基胍、杂芳酰基胍、“间隔基伸长的”芳酰基胍、非酰基胍和酰基胍电子等排体且于下文进一步详细论述的一个或一个以上小分子，和／或例如以下专利中详细描述的小分子：US5866610；US6399824；US6911453；US6703405；US6005010；US6887870；US6737423；US7326705；US55824691(WO94／026709)；US6399824(WO02／024637)；US2004／0339001(WO02／020496)；US2005／0020612(WO03／055490)；WO01／072742；CA2387529(WO01021582)；CA02241531(WO97／024113)；US2005／0113396(WO03／051866)；US2005／0020612；US2005／0054705；US2008／0194621；US2007／0225323；US2004／0039001；US2004／0224965；US2005／0113396；US2007／0135383；US2007／0135385；US2005／0244367；US2007／0270414；以及CA2177007(EP0744397)，这些专利文献的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。还应注意，当提到独立选择NHE抑制性小分子时，预期例如上述式(X)和式(XI)中所示的低聚物结构可在相同低聚物或高聚物内包括不同的NHE小分子结构。换句话说，给定多价实施例内的每一“NHE”可独立地与同一多价实施例内的其它“NHE”部分相同或不同。
在设计和制备可用于本发明详述的治疗中的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物时，在一些情况下宜首先确定小分子NHE抑制剂上的可能的连接点，其中可能在制备一系列候选多价化合物之前安装或连接核心或连接基。这可以由所属领域技术人员经由已知方法，通过将官能团或呈现所需核心或连接基的片段的官能团系统性安装到NHE抑制剂小分子的各种位置上，随后测试这些加合物以确定改性的抑制剂是否仍保留所需的生物特性(例如NHE抑制作用)来进行。了解抑制剂的SAR也允许设计出对所得化合物的活性有积极作用的核心和／或连接基。举例来说，NHE抑制剂系列的SAR显示，安装N-烷基化哌嗪可积极地促进生物化学活性(增加效力)或医药特性(增加溶解性)；接着哌嗪部分可经由N-烷基化而用作所需核心或连接基的连接点。由此，所得化合物以此方式保留母体小分子的有利的生物化学或医药特性。在另一实例中，NHE抑制剂系列的SAR可能表明，氢键供体对于活性或选择性极为重要。接着，核心或连接部分可被设计成确保保留此氢键供体。这些核心和／或连接基可经进一步设计以减小或加强氢键供体的pKa，从而潜在地使效力和选择性得到改善。在另一情形中，抑制剂中的芳香族环可为重要的药效团，其经由π堆叠效应或π阳离子相互作用与生物目标相互作用。连接基和核心基元可类似地设计成与小分子的芳香族特征电子等排或在其它方面协同作用。因此，在了解了分子系列内的结构-活性的关系后，就可以将相关分子分解成可充当必需的分子识别元件的关键药效团。当打算安装核心或连接基基元时，可将所述基元设计成利用此SAR，并且可安装成与这些基元电子等排且等电子的，由此产生保留生物活性但渗透性明显减小的化合物。
在安装核心或连接基团时利用抑制剂系列的SAR的另一方式是了解所述分子的哪些区域对结构改变不敏感。举例来说，结合蛋白质的抑制剂的X射线共晶结构可揭露抑制剂中溶剂暴露且不涉及与目标产生性相互作用(productive interaction)的部分。当这些区域中的化学改性产生“平面SAR”(即，改性看起来对生物化学活性具有极少影响)时，也可凭经验鉴别这些区域。所属领域技术人员常常采用这些区域，例如通过安装可能改善溶解性或增强ADME特性的基元来进行工程改造，以使化合物具有医药特性。按相同方式，预期这些区域是安装核心或连接基团以产生本发明所述化合物的适宜位置。预期这些区域也是添加例如高极性官能团(例如羧酸、膦酸、磺酸等)以大幅增加tPSA的位点。
设计呈现NHE抑制剂的核心和连接基时应考虑的另一方面是限制或防止疏水塌缩。具有较长烃官能团的化合物可按分子内相互作用的方式自身塌缩，使得与所需生物目标相互作用的焓障(enthalpic barrier)增加。因此，在设计核心和连接基时，这些核心和连接基优选设计成耐疏水塌缩。举例来说，例如刚性单环、双环或多环等构象限制可安装在核心或连接基中，以增加结构的刚性。另外或或者可安装不饱和键，例如烯烃和炔烃。这些改性可确保NHE抑制性化合物易于与其目标产生性结合。此外，通过添加氢键供体或受体基元，或者例如胺等在胃肠中质子化的离子型基元，或脱质子的酸，来改善连接基的亲水性。此类改性将增加核心或连接基的亲水性，并有助于防止疏水塌缩。另外，这些改性还通过增加tPSA来促进所得化合物的不渗透性。
下文将说明遵照上文详述的原理改性的NHE抑制性小分子的具体实例。这些部分呈现的官能团便利其附加到“Z”(例如核心基团、核心或连接基L)。这些官能团可包括可与亲核核心或连接基反应的亲电子基团，以及可与亲电核心或连接基反应的亲核基团。可按类似方式，用例如硼酸基团将小分子NHE抑制剂衍生化，这些硼酸基团随后可经由钯介导的交叉偶合反应与适宜的核心或连接基反应。NHE抑制剂也可含有烯烃，其可随后经由烯烃歧化化学与适宜的核心或连接基反应；或炔烃或叠氮基，其可随后经由[2+3]环加成与适宜的核心或连接基反应。所属领域技术人员可考虑能使NHE抑制性小分子便利且特定地连接到所需核心或连接基的多种官能团。NHE的示范性官能化衍生物包括(但不限于)下述：
方案1
官能化以呈现亲电子或亲核基团从而便利与核心和连接基反应的肉桂酰基胍NHE抑制性部分
Figure BDA0000462693850000521
其中上述结构中的变量(例如R等)如美国专利第6,399,824号中所定义，该案完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。
方案2
官能化以呈现亲电子或亲核基团从而便利与核心和连接基反应的四氢异喹啉NHE抑制性部分
Figure BDA0000462693850000531
其中上述结构中的变量(例如R7-9等)如美国专利第6,911,453号中所定义，该案完整内容(尤其其中第1-4栏的原文)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。
方案3
官能化以呈现亲电子或亲核基团从而便利与核心和连接基反应的喹唑啉NHE抑制性部分
其中上述结构中的变量(例如R7-9等)如美国专利申请案第2005／0020612号和美国专利第6,911,453号中所定义，该案完整内容(尤其其中第1-4栏的原文)以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。
应注意，所属领域技术人员可预计多种可用适宜亲电子基团或亲核基团官能化的核心或连接部分。下文将显示基于包括溶解性、空间效应以及赋予或符合有利的结构-活性关系的能力在内的数种设计考虑因素选择的一系列此类化合物。但就这一点来说，还应注意，下文和上文提供的结构都只是出于说明的目的，因此不应视为限制意义。
示范性亲电子和亲核连接部分包括(但不限于)实例和以下说明的连接部分：
亲核连接基(用于亲电子NHE抑制性衍生物)
亲电子连接基(用于亲核NHE抑制性衍生物)
Figure BDA0000462693850000552
在所述各实施例(包括NHE抑制性小分子连接到例如原子、另一小分子、高聚物部分、低聚物部分或非重复部分等核心的实施例)中，连接部分L可为化学连接基，例如键，或例如包含约1到约200个原子，或约l到约100个原子，或约1到约50个原子的其它亲水性和／或疏水性部分。在一个实施例中，连接部分可为例如使用此项技术中已知的活性自由基聚合方法接枝到聚合物主链上的聚合物部分。优选的L结构或部分也可选自例如低聚乙二醇、低聚肽、低聚乙烯亚胺、低聚丁二醇和低聚己内酯。
如所述，核心部分可以是原子、小分子、低聚物、树状聚合物或高聚物部分，每一情形都具有一个或一个以上供连接L的位点。举例来说，核心部分可以是非重复部分(视为包括与抑制剂的连接点的整体)，其例如选自由以下组成的群组：烷基、苯基、芳基、烯基、炔基、杂环基、胺、醚、硫基、二硫基、肼，以及经氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和包含其组合(按各种排列)的部分取代的上述任一基团。非重复部分可在其部分或片段内(例如在烷基片段内)包括重复单元(例如亚甲基)，但不具有使所述部分成为整体(例如就高聚物或低聚物的意义来说)的个别的重复单元。
示范性核心部分包括(但不限于)实例中说明的核心部分，以及醚部分、酯部分、硫部分、二硫部分、胺部分、芳基部分、烷氧基部分等，例如以下各物：
Figure BDA0000462693850000571
其中断开的键(即，具有波状键
Figure BDA0000462693850000572
通过其中的键)是与NHE抑制剂或呈现NHE抑制剂的连接部分的连接点，其中所述连接点可使用医药化学领域已知的化学和官能团产生，且另外其中p、q、r和s各自为独立选择的在约0到约48，优选约0到约36或约0到约24，或约0到约16范围内的整数。在一些情况中，p、q、r和s各自可为独立选择的在约0到12范围内的整数。此外，R可为大体上选自卤基、羟基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、碳环基、杂环基以及包含其组合的部分的取代基部分。
在另一方法中，核心部分为树状聚合物，其定义为重复分支的分子(例如参见，弗雷查特(J.M.J.Fréchet)，托玛拉(D.A.Tomalia)，树状聚合物和其它树状高聚物(Dendrimers and Other Dendritic Polymers)，约翰威立有限公司(John Wiley&Sons，Ltd.)纽约州纽约(NY，NY)，2001)且示意性显示如下：
Figure BDA0000462693850000581
在这一方法中，NHE抑制性小分子经由L连接到位于树状聚合物周围的一个、数个或任选全部端点。在另一方法中，将上文所述的称为树突的树状聚合物结构单元用作核心，其中NHE抑制剂基团连接到位于树突周围的一个、数个或任选全部端点。本文中的代数通常介于约0与约6之间，优选介于约0与约3之间。(代是定义于例如弗雷查特(J.M.J.Fréchet)，托玛拉(D.A.Tomalia)，树状聚合物和其它树状高聚物(Dendrimersand Other Dendritic Polymers)，约翰威立有限公司(John Wiley&Sons，Ltd.)纽约州纽约(NY，NY)中。)树状聚合物和／或树突结构为此项技术中众所周知，且包括例如以下文献中显示或说明者：(i)弗雷查特(J.M.J.Fréchet)，托玛拉(D.A.Tomalia)，树状聚合物和其它树状高聚物(Dendrimers and Other Dendritic Polymers)，约翰威立有限公司(John Wiley&Sons，Ltd.)纽约州纽约(NY，NY)；(ii)乔治R纽克姆(George RNewkome)，查理N.莫雷菲尔德(Charles N.Moorefield)和菲兹沃格特(Fritz Vogtle)，树状聚合物和树突：概念、合成与应用(Dendrimers and Dendrons：Concepts，Syntheses，Applications)，VCH维拉格赛尔斯查特出版社(VCH Verlagsgesellschaft Mbh)；和(iii)鲍尔斯(Boas，U.)，克里斯森(Christensen，J.B.)，赫格拉德(Heegaard，P.M.H.)，医药与生物技术中的树状聚合物：新分子工具(Dendrimers in Medicine and Biotechnology：New Molecular Tools)，施普林格出版公司(Springer)，2006。
在另一方法中，核心部分可为高聚物部分或低聚物部分。在每一情况下，所述高聚物或低聚物可独立地考虑且包含由选自以下的重复部分组成的重复单元：烷基(例如-CH2-)、取代的烷基(例如，-CHR-，其中例如R为羟基)、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、芳基、杂环基、胺、醚、硫基、二硫基、肼，以及经氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和包含其组合的部分取代的上述任一者。在又一方法中，核心部分包含由烯系单体(例如下文别处列出的烯系单体)聚合产生的重复单元。
可通过任何适合的技术，例如通过自由基聚合反应、缩聚反应、加成聚合反应、开环聚合反应制备，和／或由例如糖聚合物等天然存在的聚合物衍生得到适用于构建用于本文中揭示的各种治疗方法中的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的多价NHE抑制性化合物的聚合物部分的优选聚合物。此外，在一些实施例中，这些聚合物部分中的任一者都可经官能化。
适用于制备所述化合物的多糖的实例包括(但不限于)植物或动物来源的材料，包括纤维素材料、半纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、磺基乙基纤维素、淀粉、木聚糖、支链淀粉(amylopectine)、软骨素、透明质酸盐、肝素、瓜尔胶、黄原胶、甘露聚糖、半乳糖甘露聚糖、壳多糖和／或壳聚糖。在至少一些情况下，更优选聚合物部分在胃肠道的生理条件下不会降解或不会显著降解(例如羧甲基纤维素、壳聚糖和磺基乙基纤维素)。
当使用自由基聚合反应时，可由多类单体，包括例如丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯、乙烯和二烯，来制备聚合物部分，所述各类单体的典型实例提供于下文：苯乙烯、取代的苯乙烯、丙烯酸烷酯、取代的丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸烷酯、取代的甲基丙烯酸烷酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N,N-二烷基丙烯酰胺、N,N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯和其组合。也可使用这些单体的官能化形式，并且这些单体中任一者都可与其它单体一起作为共聚单体使用。举例来说，可用于本发明中的特定单体或共聚单体包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异龙脑酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异龙脑酯、丙烯酸、丙烯酸苯甲酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟基丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、三乙二醇甲基丙烯酸酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯(所有异构体)、丙烯酸羟基丁酯(所有异构体)、丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、三乙二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-正丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-N-丁基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗啉、乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基苯乙烯(所有异构体)、a-甲基乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基α-甲基苯乙烯(所有异构体)、对乙烯基苯磺酸、对乙烯基苯磺酸钠盐、烷氧基和烷基硅烷官能性单体、顺丁烯二酸酐、N-苯基顺丁烯二酰亚胺、N-丁基顺丁烯二酰亚胺、丁二烯、异戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、烯丙基胺、乙烯基吡啶(所有异构体)、氟化丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和其组合。也可使用主链杂原子聚合物部分，包括聚乙烯亚胺，和聚醚，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯，以及其共聚物。
在一个特定实施例中，NHE抑制剂小分子NHE所连接或另外作为一部分的聚合物是多元醇(例如，具有例如羟基取代的烷基，例如-CH(OH)一作为重复单元的聚合物)。具有或不具有还原性或可还原端基的多元醇，例如单糖和二糖，可为良好候选物，例如对于安装可使化合物实质上不能渗透的其它官能团来说。
在一个特定实施例中，NHE抑制性小分子NHE连接于聚合物链的一端或两端。更具体点说，在针对本发明多价实施例的另一替代性方法中，可如本文中所述设计和构建具有以下一种示范性结构的大分子(例如高聚物或低聚物)：
Figure BDA0000462693850000611
Figure BDA0000462693850000631
Figure BDA0000462693850000641
还应注意，式(XIIA)或(XIIB)中的重复部分一般涵盖由上文提到的方法制备的聚合物和共聚物的重复单元。
应注意，形成上文所揭示的核心部分的低聚物和高聚物的各种特性可使用此项技术中一般已知的实验方式和原理针对指定用途或应用加以优化。举例来说，上文提供的化合物或结构的总体分子量可经选择以获得不可吸收性、抑制作用持久性和／或效力。
此外，对于涵盖或包括本文中式(I)结构大体上表示的化合物，和／或例如本文中引用的许多专利和专利申请案中揭示的化合物(例如参见，US5866610；US6399824；US6911453；US6703405；US6005010；US6887870；US6737423；US7326705；US55824691(WO94／026709)；US6399824(WO02／024637)；US2004／0339001(WO02／020496)；US2005／0020612(WO03／055490)；WO01／072742；CA2387529(WO01021582)；CA02241531(WO97／024113)；US2005／0113396(WO03／051866)；US2005／0020612；US2005／0054705；US2008／0194621；US2007／0225323；US2004／0039001；US2004／0224965；US2005／0113396；US2007／0135383；US2007／0135385；US2005／0244367；US2007／0270414；和CA2177007(EP0744397)，这些专利文献的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)的聚合物实施例，例如这些化合物或结构侧接聚合物主链或聚合物链的聚合物实施例，可考虑预定应用或用途，根据此项技术中已知的各种原理来选择聚合物主链或聚合物链的组成，以及聚合物的总体尺寸或分子量，和／或聚合物上存在的侧接分子的数量。
对于NHE抑制性化合物的聚合物组成，应注意，所用多种聚合物可包括例如合成和／或天然存在的脂肪族、脂环族和／或芳香族聚合物。在优选实施例中，聚合物部分在胃肠道的生理条件下稳定。“稳定”是指聚合物部分在胃肠道的生理条件下不会降解，或不会显著降解，或者基本上不会降解。举例来说，至少约90％，优选至少约95％，更优选至少约98％且甚至更优选至少约99％的聚合物部分在胃肠道中停留至少约5小时、至少约12小时、至少约18小时、至少约24小时或至少约48小时后保持未降解或保持完整。在胃肠道中的稳定性可使用近似地模仿胃肠道中一个或一个以上位置处的生理条件的胃肠模拟物，例如胃模拟物或小肠的肠模拟物来评估。
适用作核心部分的本文中详述的聚合物部分可为疏水、亲水、两性、未带电荷或非离子性、带负电荷或带正电荷的，或其组合。此外，聚合物部分中的聚合物结构可为线性、接枝、梳状(comb)、嵌段、星形和／或树状的，优选经选择以产生所需的溶解性和／或稳定性特性，如上文所述。
另外或或者，可对NHE抑制性小分子进行改性，以增加tPSA，由此促进所得化合物的不能渗透性。此类改性优选包括添加二价阴离子，例如膦酸根、丙二酸根、磺酸根等；以及多元醇，例如碳水化合物等。具有较高tPSA的NHE的示范性衍生物包括(但不限于)下述：
Figure BDA0000462693850000661
B.优选实施例
在本发明的一个或一个以上特别优选的实施例中，“NHE-Z”分子为多价的；也就是说，这一分子含有两个或两个以上有效用于抑制NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运的部分。在这些实施例中，NHE-Z分子可例如选自以下式(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的一者：
Figure BDA0000462693850000662
其中：R1、R2、R3、R5和R9各独立选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或L，条件是至少一个为L，其中L选自由取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇和多元醇组成的群组，且另外其中L将多价化合物的重复单元与独立选自以下的至少一个另一重复单元和／或至少一个另一核心部分连接：取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇、多元醇、聚胺或聚丙烯酰胺；R4选自H、C1-C7烷基或L，其中L如上文所述；R6不存在或选自H和C1-C7烷基；且Ar1和Ar2独立地表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环；
Figure BDA0000462693850000671
其中：R1、R2、R3和R5各自任选经由杂环连接基连接到环Ar1，且另外独立选自H、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或L，条件是至少一个为L，其中L选自由取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇和多元醇组成的群组，且另外其中L将多价化合物的重复单元与独立选自以下的至少一个另一重复单元和／或至少一个另一核心部分连接：取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇、多元醇、聚胺或聚丙烯酰胺；R4和R12独立选自H或L，其中L如上文所定义；R10和R11当存在时独立选自H和C1-C7烷基；且Ar1和Ar2独立地表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环；
Figure BDA0000462693850000672
或
Figure BDA0000462693850000673
其中：X各自为卤素原子，其可相同或不同；R1选自-SO2-NR7R8、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或L，条件是至少一个为L，其中L选自由取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇和多元醇组成的群组，且另外其中L将多价化合物的重复单元与独立选自以下的至少一个另一重复单元和／或至少一个另一核心部分连接：取代或未取代的烃基、杂烃基、聚烷二醇、多元醇、聚胺或聚丙烯酰胺；R3选自H或L，其中L如上文所述；R13选自取代或未取代的C1-C8烷基；R2和R12独立选自H或L，其中L如上文所述；R10和R11当存在时独立选自H和C1-C7烷基；Ar1表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环；且Ar2表示芳香族环，或者一个或一个以上碳原子经N、O或S原子取代的杂芳香族环。
在有关式(V)结构的一个特定实施例中，借助于具有以下结构的杂环连接基，R1、R2和R3中的一者连接到环Ar1，和／或R5连接到环Ar2：
Figure BDA0000462693850000681
其中R表示与其结合的R1、R2、R3或R5。
在一个特定实施例中，NHE抑制性小分子具有式(IV)的结构：
Figure BDA0000462693850000682
或其立体异构体、前药或医药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3、R5和R9各独立选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或将NHE抑制性小分子连接到L的键，条件是至少一个为将NHE抑制性小分子连接到L的键；R4选自H、C1-C7烷基或将NHE抑制性小分子连接到L的键；R6不存在，或选自H和C1-C7烷基；且Ar1和Ar2独立地表示芳香族环或杂芳香族环。
在上述实施例的其它特定实施例中，NHE抑制性小分子具有以下结构：
或其立体异构体、前药或医药学上可接受的盐，其中：R1、R2和R3各独立选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8和-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立选自H或将NHE抑制性小分子连接到L的键，条件是至少一个为将NHE抑制性小分子连接到L的键。
在上述实施例的其它特定实施例中，NHE抑制性小分子具有以下一种结构：
Figure BDA0000462693850000692
或其立体异构体、前药或医药学上可接受的盐。
在上述实施例的其它特定实施例中，L是聚烷二醇连接基，例如聚乙二醇连接基。
在上述实施例的其它特定实施例中，n为2。
在上述实施例的其它特定实施例中，核心具有以下结构：
Figure BDA0000462693850000693
其中：X选自由以下组成的群组：键、-O-、-NH-、-S-、C1-6亚烷基、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-SO2NH-和-NHSO2-；Y选自由以下组成的群组：键、任选取代的C1-8亚烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、聚乙二醇连接基、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-和-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在上述实施例的其它特定实施例中，所述核心选自由以下组成的群组：
Figure BDA0000462693850000701
III.术语、物理和性能特性
A.术语
除非上下文另作要求，否则在本说明书通篇和权利要求书中，“包含”一词应解释为开放式包括性含义，也就是“包括(但不限于)”。
本说明书通篇提到的“一个实施例”是指，结合所述实施例描述的特定特征、结构或特性包括在本发明至少一个实施例中。因此，在本说明书通篇各个位置中出现的短语“在一个实施例中”未必都是指同一实施例。此外，所述特定特征、结构或特性可按任何适合的方式组合于一个或一个以上实施例中。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“亚氨基”是指=NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代基”是指=O取代基。
“硫基”是指=S取代基。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链，其可为饱和或不饱和的(即，含有一个或一个以上双键和／或三键)、具有1到12个碳原子(C1-C12烷基)，优选1到8个碳原子(C1-C8烷基)或1到6个碳原子(C1-C6烷基)且经由单键连接到分子其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另作特别规定，否则烷基可为任选取代的。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子其余部分与自由基连接的仅由碳和氢组成的直链或支链二价烃链，其可为饱和或不饱和的(即，含有一个或一个以上双键和／或三键)且具有1到12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链是经由单键或双键连接到分子其余部分，并经由单键或双键连接到自由基。亚烷基链与分子其余部分和自由基的连接点可为所述链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另作特别规定，否则亚烷基链可为任选取代的。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为上文定义的含有1到12个碳原子的烷基。除非说明书中另作特别规定，否则烷氧基可为任选取代的。
“烷基氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中Ra各独立地为上文定义的含有1到12个碳原子的烷基。除非说明书中另作特别规定，否则烷基氨基可为任选取代的。
“硫烷基”是指式-SRa的基团，其中Ra为上文定义的含有1到12个碳原子的烷基。除非说明书中另作特别规定，否则硫烷基可为任选取代的。
“芳基”是指包含氢、6到18个碳原子和至少一个芳香族环的烃环系统基团。为达成本发明的目的，芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统。芳基包括(但不限于)衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、莫、苯、屈(chrysene)、荧蒽(fluoranthene)、芴、不对称二环戊二烯并苯(as-indacene)、对称二环戊二烯并苯(s-indacene)、茚满、茚、萘、萉(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的芳基。除非说明书中另作特别规定，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)拟包括任选取代的芳基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为上文定义的亚烷基链，且Rc为一个或一个以上如上文定义的芳基，例如苯甲基、二苯基甲基等。除非说明书中另作特别规定，否则芳烷基可为任选取代的。
“环烷基”或“碳环”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合或桥接环系统；具有3到15个碳原子，优选具有3到10个碳原子；且为饱和或不饱和的，并经由单键连接到分子其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非说明书中另作特别规定，否则环烷基可为任选取代的。
“环烷基烷基”是指式-RbRd的基团，其中Rd为上文定义的亚烷基链，且Rg为上文定义的环烷基。除非说明书中另作特别规定，否则环烷基烷基可为任选取代的。
“稠合”是指本文中所述的任何环结构与本发明化合物中现存的环结构稠合。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，变为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的所述现存环结构上的任何碳原子都可经氮原子取代。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤烷基”是指经一个或一个以上如上文定义的卤基取代的上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二溴乙基等。除非说明书中另作特别规定，否则卤烷基可为任选取代的。
“杂环基”或“杂环”是指由2到12个碳原子和1到6个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子组成的稳定3元到18元非芳香族环基。除非说明书中另作特别规定，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选氧化；氮原子可任选季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括(但不限于)二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫吗啉基和1，1-二氧代-硫吗啉基。除非说明书中另作特别规定，除非说明书中另作特别规定，否则杂环基可为任选取代的。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮的上文定义的杂环基，并且杂环基与分子其余部分的连接点为杂环基中的氮原子。除非说明书中另作特别规定，否则N-杂环基可为任选取代的。
“杂环基烷基”是指式-RbRe的基团，其中Rb为上文定义的亚烷基链，且Re为上文定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，那么杂环基可在氮原子处连接到烷基。除非说明书中另作特别规定，否则杂环基烷基可为任选取代的。
“杂芳基”是指包含氢原子、1到13个碳原子、1到6个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子以及至少一个芳香族环的5元到14元环系统基团。为达成本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选氧化；氮原子可任选季铵化。实例包括(但不限于)氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂卓基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非说明书中另作特别规定，否则杂芳基可为任选取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的上文定义的杂芳基，并且杂芳基与分子其余部分的连接点为杂芳基中的氮原子。除非说明书中另作特别规定，否则N-杂芳基可为任选取代的。
“杂芳基烷基”是指式-RbRf的基团，其中Rb为上文定义的亚烷基链，且Rf为上文定义的杂芳基。除非说明书中另作特别规定，否则杂芳基烷基可为任选取代的。
本文中使用的术语“取代的”是指上述任一基团(即，烷基、亚烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和／或杂芳基烷基)中至少一个氢原子经由单键取代为非氢原子，例如(但不限于)：卤素原子，例如F、Cl、Br和I；呈基团形式的氧原子，例如羟基、烷氧基和酯基；呈基团形式的硫原子，例如硫醇基团、硫烷基、砜基、磺酰基和亚砜基；呈基团形式的氮原子，例如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；呈基团形式的硅原子，例如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基和三芳基硅烷基；以及呈各种其它基团形式的其它杂原子。“取代的”还指上述任一基团中一个或一个以上氢原子经由高级键(例如双键或三键)取代成杂原子，例如呈氧代基、羰基、羧基和酯基形式的氧；和呈例如亚胺、肟、腙和腈等基团形式的氮。举例来说，“取代的”包括上述任一基团中一个或一个以上氢原子经以下取代：-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg和-SO2NRgRh。“取代的”也指上述任一基团中一个或一个以上氢原子经以下取代：-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-(CH2CH2O)2-10Rg。在前文中，Rg与Rh相同或不同，且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和／或杂芳基烷基。“取代的”还指上述任一基团中的一个或一个以上氢原子经一键取代成氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫基、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和／或杂芳基烷基。此外，前述各取代基也可任选经上述一个或一个以上取代基取代。
“前药”拟指可在生理条件下或通过溶剂分解作用转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指医药学上可接受的本发明化合物的代谢前体。前药在投予有需要的个体时可为无活性的，但会在体内转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内例如通过在血液中水解而迅速转化得到本发明的母体化合物。前药化合物通常会提供在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或延缓释放的益处(参见，布德嘉德(Bundgard，H.)，前药的设计(Design ofProdrugs)(1985)，第7-9页、第21-24页(爱思唯尔-阿姆斯特丹总部(Elsevier，Amsterdam))。关于前药的论述提供于樋口(Higuchi，T.)等人，美国化学协会专题论文集(A.C.S.Symposium Series)，第14卷，以及药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)，爱德华B.罗技(Edward B.Roche)编，美国医药协会与帕格蒙出版社(American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，1987中。
术语“前药”还打算包括任何共价键接的载剂，当将所述前药投予哺乳动物个体时，其会在体内释放本发明的活性化合物。可按一定方式改性本发明化合物中存在的官能团，以致所述改性经常规处理或在体内裂解成本发明的母体化合物，由此制备出本发明化合物的前药。前药所包括的本发明化合物中的羟基、氨基或巯基是键接到当本发明化合物前药投予哺乳动物个体时会分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的酰胺衍生物。
本文中揭示的本发明也打算涵盖所揭示化合物的体内代谢产物。这些产物主要归因于酶促过程，可例如由投予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生。因此，本发明包括通过包含以下步骤的方法制备的化合物：对哺乳动物投予本发明化合物，持续一段足以得到其代谢产物的时间。通常，通过对动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或人类投予可检测剂量的经放射性标记的本发明化合物，持续允许发生代谢的充足时间，并由尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物，来鉴别所述产物。
“稳定化合物”和“稳定结构”打算指化合物足够稳固以致能从反应混合物分离达到有用的纯度以及调配成有效治疗剂。
“任选存在的”或“任选”是指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且这一描述包括所述事件或情形发生的情况以及所述事件或情形不发生的情况。举例来说，“任选取代的芳基”是指，芳基可经取代或可未经取代，且这一描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”包括(不限于)被美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration)批准为用于人类或家畜可接受的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料／着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“医药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“医药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物功效和特性、并非生物学或其它方面不合需要的且与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸为例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；且所述有机酸为例如(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamicacid)、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十-碳烯酸等。
“医药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物功效和特性且并非生物学上或其他方面不合需要的盐。这些盐可由无机碱或有机碱与游离酸加成而制备得到。衍生自无机碱的盐包括(但不限于)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括(但不限于)以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺，和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇(deanol)、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常用结晶法制备本发明化合物的溶剂化物。本文中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或一个以上本发明化合物的分子以及一个或一个以上溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，在这种情况下，溶剂化物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等；以及相应的溶剂化形式存在。本发明化合物可为真溶剂化物(true so1vate)，而在其它情形中，本发明化合物可仅保留不定的水或水加某些不定的溶剂的混合物。
“医药组合物”是指本发明化合物与此项技术中一般公认的用于将生物活性化合物传递给哺乳动物(例如人类)的介质的调配物。因此，此类介质包括所有医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
本发明化合物或其医药学上可接受的盐可含有一个或一个以上不对称中心，且因此可产生对映异构体、非对映异构体，以及可根据绝对立体化学定义的其它立体异构形式，如(R)-或(S)-，或者对于氨基酸，(D)-或(L)-。本发明打算包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或者(D)-与(L)-异构体可使用手性合成子(synthon)或手性试剂制备，或者使用例如色谱法和分步结晶法等常规技术拆分。用于制备／分离个别对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(high pressure liquid chromatography，HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。当本文中所述的化合物含有烯系双键或其它几何不对称中心时，除非另作具体说明，否则所述化合物打算包括E和Z几何异构体。同样，也打算包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由相同原子经相同键键接而构成但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子互为不重叠镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子由分子的一个原子移位到同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
根据本发明，本文中所述的化合物是设计成在人类或动物个体的胃肠腔中实质上起作用或局限于其中。术语“胃肠腔”在本文中可与术语“内腔”互换使用，意思指个体的胃肠道(GI道，也可称为消化道)内由胃肠上皮细胞的顶膜界定的空间或腔室。在一些实施例中，化合物不能被吸收通过胃肠道上皮细胞层(也称为GI上皮)。“胃肠粘膜”是指将胃肠腔与身体其余部分分开的细胞层，且包括胃粘膜和肠粘膜，例如小肠粘膜。本文中使用的“胃肠上皮细胞”或“消化道上皮细胞”是指胃肠粘膜表面上面向胃肠道内腔的任何上皮细胞，包括例如胃上皮细胞、肠上皮细胞、结肠上皮细胞等。
本文中使用的“实质上不能全身生物利用”和／或“实质上不能渗透”(以及其变化形式)一般是指统计学显著量且在一些实施例中基本上所有的本发明化合物(其包括NHE抑制剂小分子)保留在胃肠腔中的情形。举例来说，根据本发明一个或一个以上实施例，优选至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％或甚至约99.5％的化合物保留在胃肠腔中。在这些情况下，局限于胃肠腔是指减少例如借助于跨细胞和细胞旁路转运以及借助于主动和／或被动转运跨胃肠上皮细胞层的净移动。在这些实施例中，化合物按跨细胞转运途径净渗透胃肠上皮细胞层，例如透过小肠上皮细胞顶膜受到阻碍。在这些实施例中，化合物按细胞旁路转运途径净渗透通过衬在内腔的胃肠上皮细胞之间的“紧密连接”也受到阻碍。
就这一点来说，应注意，在一个特定实施例中，化合物基本上完全不被胃肠道或胃肠腔吸收。本文中使用的术语“实质上不能渗透”或“实质上不能全身生物利用”是指使用此项技术中一般已知的方式未检测到化合物的可检测量的吸收或渗透或全身暴露的实施例。
但就这一点来说，还应注意，在替代性实施例中，“实质上不能渗透”或“实质上不能全身生物利用”将提供或允许胃肠道(更具体点说消化道上皮)出现某种有限的吸收(例如，某一可检测量的吸收，例如至少约0.1％、0.5％、1％或1％以上且小于约30％、20％、10％、5％等，吸收范围例如介于约1％与30％之间，或5％与20％之间等)；换种方式说，“实质上不能渗透”或“实质上不能全身生物利用”是指不到约20％的投予的化合物(例如小于约15％、约10％或甚至约5％且例如超过约0.5％或1％)对胃肠道的上皮细胞层展现某种可检测的渗透性，但接着被肝(即，肝排泄)和／或肾(即，肾脏排泄)清除。
B.渗透性
就这一点来说，应注意，在各种实施例中，化合物实质上不能全身生物利用的能力是基于化合物的电荷、尺寸和／或其它物理化学参数(例如，极性表面积、其中氢键供体和／或受体的数量、可自由旋转的键的数量等)。更具体点说，应注意，可应用药效学的原理，例如应用里宾斯基规则(Lipinski′s rule)(也称为“五规则”)，选择化合物的吸收性质。里宾斯基不是通过一条规则，而是通过一组指标提出，(i)分子量、(ii)氢键供体数量、(iii)氢键受体数量和／或(iv)水／辛醇分配系数(森口Log P)超过某一临界值的小分子药物不显示显著的全身浓度(即，一般不被吸收达到任何显著程度。)(例如参见，里宾斯基(Lipinski)等人，先进药物传递评述(AdvancedDrug Delivery Reviews)，46，20013-26，以引用的方式并入本文中。)因此，实质上不能全身生物利用的化合物(例如，实质上不能全身生物利用的NHE抑制剂化合物)可设计成具有超过一个或一个以上里宾斯基临界值的分子结构。(也参见，里宾斯基(Lipinski)等人，在药物发现和开发环境中用于评价溶解性和渗透性的实验和计算方法(Experimental and ComputationalApproaches to Estimate Solubility and Permeability inDrug Discovery and DevelopmentSettings)，先进药物传递评述(Adv.Drug Delivery Reviews)，46：3-26(2001)；和里宾斯基,类药物特性以及弱溶解性和弱渗透性的成因(Drug-like Properties and the Causes ofPoor Solubility and Poor Permeability)，药理学和毒理学方法杂志(J.Pharm.&Toxico1.Methods)，44：235-249(2000)，以引用的方式并入本文中。)在一些实施例中，例如，本发明的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制剂化合物可构建成提供以下一个或一个以上特性：(i)MW大于约500Da、约1000Da、约2500Da、约5000Da、约10,000Da或10,000Da以上(按化合物的非盐形式)；(ii)NH和／或OH和／或其它潜在氢键供体的总数大于约5、约10、约15或15以上；(iii)O原子和／或N原子和／或其它潜在氢键受体的总数大于约5、约10、约15或15以上；和／或(iv)森口分配系数大于约105(即，Log P大于约5、约6、约7等)或者小于约10(即，Log P小于1，或甚至为0)。
鉴于上述且如前文所述，可以使用基本上任何已知的NHE抑制剂小分子(如本文中和／或此项技术中所述)，根据本发明设计实质上不能全身生物利用的NHE抑制剂分子结构。除上述参数外，可表现属于极性原子的表面的特征的分子极性表面积(即，“PSA”)将描述同样显示为与被动转运通过膜充分相关的信息，且因此允许预测药物的转运特性。其已成功应用于预测肠吸收和Caco2细胞单层穿透。(有关Caco2细胞单层穿透测试的详情，例如参见美国专利第6,737,423号实例31中提供的Caco2模型的描述，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的，且尤其是实例31的原文可例如应用于评估或测试本发明化合物。)PSA是以
Figure BDA0000462693850000792
(埃的平方)为单位来表示，并且是由三维分子表示法计算。快速计算方法现可使用台式计算机以及市售的化学绘图工具包(例如ChemDraw)进行(例如参见，厄特(Ertl)等人，医药化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)，2000，43，3714-3717，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)。术语“拓扑PSA”(tPSA)已经被创造用于这种快速计算方法。tPSA与常见药物的人体吸收数据充分相关(例如参见下表2)：
表2
Figure BDA0000462693850000791
(来自厄特(Ertl)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，2000，43：3714-3717)。因此，在一些优选实施例中，本发明化合物可经构建以展现大于约
Figure BDA0000462693850000793
约
Figure BDA0000462693850000794
约
Figure BDA0000462693850000795
或约且在一些情况中为约
Figure BDA0000462693850000797
约约
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约
Figure BDA00004626938500007910
约
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约
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或甚至约的tPSA值，使得所述化合物实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用(如本文中别处所定义)。
由于里宾斯基“规则”或tPSA模型中存在特例，故可凭经验筛选本发明化合物的渗透性。渗透系数可利用所属领域技术人员已知的方法，包括例如通过Caco-2细胞渗透性分析法，和／或使用人工膜作为胃肠上皮细胞的模型来测定。(如前文所述，有关Caco-2模型的描述，例如参见美国专利第6,737,423号实例31，以引用的方式并入本文中)。用例如卵磷脂和／或十二烷浸透合成膜来模拟胃肠粘膜的净渗透特性，可用作胃肠粘膜的模型。这种膜可用于将含有本发明化合物的区室与监测渗透速率的区室分隔开。还可以进行平行人工膜渗透性分析(parallel artificial membrane permeability assay，PAMPA)。这些体外测量方法可合理地指示在体内的实际渗透性。(例如参见，沃斯兰德(Wohnsland)等人，医药化学杂志(J. Med.Chem.)，2001，44：923-930；斯查米特(Schmidt)等人，密理博公司操作说明(Millipore Corp.Application Note)，2002，第AN1725EN00号和第AN1728EN00号，以引用的方式并入本文中。)
因此，在一些实施例中，当使用此项技术中已知的方式(例如，沃斯兰德(Wohnsland)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，2001，44.923-930中所述的渗透性实验，所述文献的内容以引用的方式并入本文中)测量时，本发明方法中所用化合物的渗透系数Papp可小于约100×10-6cm／s，或小于约10×10-6cm／s，或小于约1×10-6cm／s，或小于约0.1×10-6cm／s。
如先前所述，根据本发明，如上文所述对NHE抑制剂小分子进行改性以阻碍通过消化道上皮细胞层的吸收，从而使其实质上不能全身生物利用。在一些特定实施例中，本发明化合物包含与部分Z连接、偶合或以其它方式连接的NHE抑制性小分子，所述部分Z可为低聚物部分、高聚物部分、疏水性部分、亲水性部分和／或带电荷部分，由此使整个化合物实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用。在一些优选实施例中，NHE抑制性小分子与多聚物或高聚物部分(portion／moiety)偶合，以致所得NHE-Z分子实质上不能渗透或实质上不能全身生物吸收。所述多聚物或高聚物部分的分子量可大于约500道尔顿(Da)、约1000Da、约2500Da、约5000Da、约10,000Da或10,000Da以上，且具体说来，其分子量可在约1000道尔顿(Da)到约500,000Da的范围内，优选在约5000Da到约200,000Da的范围内，且更优选其分子量足够高以基本上排除化合物通过消化道上皮细胞层的任何净吸收。举例来说，NHE抑制性小分子可与根据例如式(XIIA)或式(XIIB)(如本文所述)结构的聚合物部分的至少一个重复单元连接。在这些或其它特定实施例中，NHE抑制性小分子可如本文所述改性，以实质上阻碍其通过消化道上皮细胞层的净吸收，且其可包含例如与本文所述的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的“核心”部分连接、偶合或以其它方式连接的NHE抑制性化合物。
C.持久抑制作用
在其它实施例中，本发明的治疗方法中所用的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物可另外展现持久的抑制剂作用。在通过简单地洗涤内腔的内容物来排除化合物后，如果与上皮细胞相平衡的某一浓度(例如等于或大于其抑制浓度IC)的化合物的抑制作用未回复到基线水平(即，无抑制剂时的钠转运)，就表现所述持久的抑制剂作用。
这一作用可解释为由NHE抑制性化合物紧密结合于消化道上皮细胞的肠顶面的NHE蛋白所致。如果化合物与消化道上皮细胞接触，且随后洗掉所述消化道上皮细胞后，钠转运的通量仍显著低于无化合物的对照组，就可将此结合视为准不可逆的(quasi-irreversible)。这一持久抑制作用具有一个很明显的益处，即，即使活性剂在上胃肠道中的停留时间很短，仍能在胃肠道内保持药物活性，且当没有肠-胆再循环过程来有效补充作用位点附近的化合物浓度时也是如此。
这一持久抑制作用在患者顺应性以及限制胃肠道内药物暴露方面具有明显益处。
这一持久作用可使用体外方法测定；在一个实例中，将表达NHE转运蛋白的细胞系分到不同小瓶中，并用NHE抑制性化合物和钠溶液处理以测量钠摄取速率。将一组小瓶中的细胞洗涤不同时间段以去除抑制剂，并且在洗涤后重复测量钠摄取。在多次／长时间洗涤步骤后仍保持抑制作用的化合物(与在不进行洗涤的小瓶中测量的抑制作用相比较)为持久抑制剂。也可使用反转囊技术(everted sac technique)离体表征持久作用，利用这一技术，在用不含抑制剂的缓冲溶液冲洗浸浴液后立即使用切除的经含抑制剂溶液灌注的胃肠片段监测Na转运。还可通过观察当中断抑制剂治疗时钠平衡恢复正常所需的时间，在体内表征持久作用。这一方法的局限在于，顶细胞(且因此顶端NHE转运蛋白)在3到4天时间后脱落，这一时间是消化道上皮细胞的典型更替时间。通过增加活性化合物在消化道上皮细胞顶表面的停留时间可实现持久作用；这可通过设计在小分子或低聚物中嵌入数个NHE抑制性部分(其中，本文中使用的“数个”通常是指至少约2个、约4个、约6个或6个以上)的NHE反向转运抑制剂来获得。在抗生素万古霉素(vancomycin)类似物的情况下，所述结构的实例提供于格里夫林(Griffin)等人，美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，2003，125，6517-6531中。或者，化合物包含有助于增加对消化道上皮细胞的亲和力从而增加与消化道上皮细胞表面接触的时间的基团。这些基团称为“粘膜粘附(mucoadhesive)”基团。更具体点说，核心或L部分可经例如聚丙烯酸酯、部分脱乙酰化的壳聚糖或聚烷二醇等所述粘膜粘附基团取代。(也参见，帕蒂尔(Patil，S.B.)等人，现代乃物传递(Curr.Drug.Deliv.)，2008年10月5日(4)，第312-8页。)
D.胃肠酶抗性
由于本发明的治疗方法中所用的化合物优选实质上不能全身生物利用，和／或优选展现持久的抑制作用，故这些化合物在消化道中的较长停留时间期间保持在上胃肠道中占优势的水解条件也是合乎需要的。在这些实施例中，本发明化合物对酶促代谢具有抗性。举例来说，投予的化合物优选对此项技术中一般已知的肠粘膜中的P450酶、葡糖醛酸转移酶、磺基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶等，以及胃中的酶(例如胃脂肪酶和胃蛋白酶)、胰腺中的酶(例如，胰蛋白酶、胰腺甘油三酯脂肪酶、磷脂酶A2、核酸内切酶、核苷酸酶和α-淀粉酶)和刷状缘酶(例如，碱性磷酸酶、糖苷酶和蛋白酶)的活性具有抗性。
本发明方法中所用的化合物还优选对消化道细菌菌丛的代谢具有抗性；也就是说，这些化合物不是细菌菌丛所产生的酶的底物。此外，根据本发明方法投予的化合物可实质上对胃肠菌丛无活性，且不会破坏细菌生长或存活。因此，在本文的各种实施例中，针对胃肠菌丛的最小抑制浓度(或“MIC”)宜大于约15μg／ml、约30μg／ml、约60μg／ml、约120μg／ml或甚至约240μg／ml，各种实施例中的MIC例如介于约16μg／ml与约32μg／ml之间，或介于约64μg／ml与约128μg／ml之间，或大于约256μg／ml。
对于医药化学领域的技术人员来说，可按多种方式获得代谢稳定性。可例如通过用卤素或其它官能团阻断代谢点来保护易受P450介导的氧化反应影响的官能团。或者，可将吸电子基团添加到共轭系统中，通过降低化合物的亲电子性来大体上提供针对氧化反应的防护。通过避免二级酰胺键，或通过并入防止药物另外被识别为代谢酶的底物的立体化学或其它改性法的变化，可获得蛋白水解稳定性。
E.钠和／或体液输出量
还应注意，在本发明各种实施例中，本文详述的一种或一种以上NHE-Z抑制性化合物(单价或二价的)当单独或与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂(包括例如体液吸收性聚合物)组合投予有需要的患者时，可起到使患者的每日粪便钠输出量增加至少约20mmol、约30mmol、约40mmol、约50mmol、约60mmol、约70mmol、约80mmol、约90mmol、约100mmol、约125mmol、约150mmol或150mmol以上的作用，所述增加例如在每天约20mmo1到约150mmol，或每天约25mmol到约100mmol，或每天约30mmol到约60mmol的范围内。
另外或或者，也应注意，在本发明各种实施例中，本文详述的一种或一种以上NHE-Z抑制性化合物(单价或二价的)当单独或与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂(包括例如体液吸收性聚合物)组合投予有需要的患者时，可起到使患者的每日体液输出量增加至少约100ml、约200ml、约300ml、约400ml、约500ml、约600ml、约700ml、约800ml、约900ml、约1000ml或1000ml以上的作用，所述增加例如在每天约100ml到约1000ml，或每天约150ml到约750ml，或每天约200ml到约500ml的范围内(假定为等渗液)。
F.Cmax和IC50
也应注意，在本发明各种实施例中，本文详述的一种或一种以上NHE-Z抑制性化合物(单价或二价的)当以使粪便含水量增加至少10％的剂量单独或与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂(包括例如体液吸收性聚合物)组合投予有需要的患者时，其Cmax小于针对NHE-3的IC50值，更具体点说Cmax比所述IC50值小约10X(10倍)，且再具体点说，所述Cmax比所述IC50值小约100X(100倍)。
另外或或者，还应注意，在本发明各种实施例中，本文详述的一种或一种以上NHE-Z抑制性化合物(单价或二价的)当单独或与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂(包括例如体液吸收性聚合物)组合投予有需要的患者时，其Cmax可小于约10ng／ml、约7.5ng／ml、约5ng／ml、约2.5ng／ml、约1ng／ml或约0.5ng／ml，所述Cmax例如在约1ng／ml到约10ng／ml，或约2.5ng／ml到约7.5ng／ml的范围内。
另外或或者，还应注意，在本发明各种实施例中，本文详述的一种或一种以上NHE-Z抑制性化合物(单价或二价的)当单独或与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂(包括例如体液吸收性聚合物)组合投予有需要的患者时，其IC50可小于约10μM、约7.5μM、约5μM、约2.5μM、约1μM或约0.5μM，所述IC50例如在约1μM到约10μM，或约2.5μM到约7.5μM的范围内。
另外或或者，还应注意，在本发明各种实施例中，本文详述的一种或一种以上NHE-Z抑制性化合物(单价或二价的)当投予有需要的患者时，其IC50∶Cmax的比率(其中IC50和Cmax是以相同单位表示)可为至少约10、约50、约100、约250、约500、约750或约1000。
另外或或者，还应注意，在经口投予有需要的患者在治疗范围或浓度内的本文详述的一种或一种以上NHE-Z抑制性化合物(单价或二价的)的本发明各种实施例中，在血清中检测到的最大化合物浓度(定义为Cmax)小于所述化合物的NHE抑制浓度IC50。如先前所述，本文中使用的IC50定义为指示在基于细胞的分析法中抑制50％的NHE介导的Na／H反向转运活性所需的化合物浓度的定量测量值。
IV.医药组合物和治疗方法
A.组合物和方法
1.体液潴留和／或盐超负荷病症
根据本发明可用于治疗与体液潴留和／或盐超负荷有关的各种胃肠道病症(例如高血压、心力衰竭(尤其是充血性心脏衰竭)、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病和／或过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留)的医药组合物或制剂一般包含本发明的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，以及下文进一步详述的各种其它任选使用的组分(例如医药学上可接受的赋形剂等)。因此，本发明的治疗方法中所用的化合物，以及包含这些化合物的医药组合物可单独投予，或作为包括投予或使用其它有益化合物(如本文别处进一步详述)的治疗策略或方案的一部分投予。在一些特定实施例中，NHE抑制性化合物，包括包含所述化合物的任何医药组合物，是与体液吸收性聚合物(将于下文更为完整地描述)一起投予。
“个体”或“哺乳动物”优选为人类，但也可是需要用本发明化合物治疗的动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、家畜(例如奶牛、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
“需要用本发明化合物治疗”的个体，或“需要抑制NHE”的个体包括患有可在体液吸收性聚合物存在或不存在下，用实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物治疗以达到有益治疗和／或预防结果的疾病和／或病状的个体。有益结果包括症状严重程度降低或症状的发作延迟、寿命增加和／或疾病或病状的解决更快速或更彻底。举例来说，需要治疗的个体可患有高血压；患有盐敏感性高血压，这可由膳食盐摄入量引起；具有由高血压引起的心血管病症的风险(例如心肌梗塞、充血性心力衰竭等)；患有心力衰竭(例如充血性心力衰竭)，导致体液或盐超负荷；患有慢性肾病，导致体液或盐超负荷；患有终末期肾脏疾病，导致体液或盐超负荷；患有肝病，导致体液或盐超负荷；患有过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留；或患有由充血性心力衰竭或终末期肾脏疾病所致的水肿。在各种实施例中，需要治疗的个体所显示的病征通常是由盐和体液潴留引起的血量增多，这是充血性心力衰竭、肾脏衰竭或肝硬化的共有特征。体液潴留和盐潴留本身表现为出现气促、水肿、腹水或透析间期体重增加。可从治疗获益的个体的其它实例为患有充血性心力衰竭的个体和高血压患者，尤其是对用利尿剂治疗具有抗性的个体，即具有极少治疗选择的患者。“需要治疗”的个体还包括患有高血压、具有盐敏感性血压的个体，以及收缩压／舒张压大于约130-139／85-89mm Hg的个体。
投予NHE抑制剂，同时投予或不投予体液吸收性聚合物，可有益于采用“不加盐”膳食方案(即，每天60-100mmol Na)的患者放宽对其饮食的限制，同时保持钠的中性平衡或略微的负平衡(即，盐的总摄取量等于或小于分泌的盐)。在这种情况下，“放宽对其饮食的限制”是指，所治疗的患者可在其饭菜中添加盐以使饭菜更可口，或／和利用含盐的食物使其饮食多样化，由此维持良好的营养状态，同时改善其生活质量。
本文所述的治疗方法也有助于患有与化疗、经前体液超负荷和子痫前期(妊娠诱发的高血压)有关的水肿的患者。
因此，应注意，本发明进一步涉及通过投予本发明化合物或包含所述化合物的医药组合物进行治疗的方法。此类方法可包括例如治疗高血压的方法，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，或包含所述化合物的组合物。所述方法可用于降低与心力衰竭(尤其是充血性心力衰竭)有关的体液超负荷，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，或包含所述化合物的医药组合物。所述方法可用于降低与终末期肾脏疾病有关的体液超负荷，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，或包含所述化合物的组合物。所述方法可用于降低与过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂疗法有关的体液超负荷，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，或包含所述化合物的组合物。另外或或者，所述方法可用于降低患者体内肠NHE转运蛋白的活性，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，或包含所述化合物的组合物。
2.胃肠道病症
根据本发明可用于治疗各种胃肠道病症(包括治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛)的医药组合物或制剂一般包含作为NHE抑制剂有效或具活性且实质上在胃肠道中起作用的任何单价或多价小分子，尤其是本发明的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物，以及各种其它任选使用的组分(下文将进一步详述；例如医药学上可接受的赋形剂等)。因此，本发明的治疗方法中所用的化合物，以及包含这些化合物的医药组合物可单独投予，或作为包括投予或使用其它有益化合物(如本文别处进一步详述)的治疗策略或方案的一部分投予。在一些特定实施例中，NHE抑制性化合物，包括包含所述化合物的任何医药组合物，是与体液吸收性聚合物(将于下文更为完整地描述)一起投予。
“个体”优选为人类，但也可以是需要用本发明化合物治疗的动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、家畜(例如奶牛、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
“需要用本发明化合物治疗”的个体，或“需要抑制NHE”的个体包括患有可在体液吸收性聚合物存在或不存在下，用实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物治疗以达到有益治疗和／或预防结果的疾病和／或病状的个体。有益结果包括症状严重程度降低或症状的发作延迟、寿命增加和／或疾病或病状的解决更快速或更彻底。举例来说，需要治疗的个体患有胃肠道病症；患者患有选自由以下组成的群组的病症：胃肠运动障碍、肠易激综合症、慢性便秘、慢性特发性便秘、囊性纤维化患者出现的慢性便秘、慢性肾病患者出现的慢性便秘、骨质疏松症患者的钙诱发的便秘、阿片类药物诱发的便秘、功能性胃肠道病症、胃食管返流病、功能性烧心、消化不良、功能性消化不良、非溃疡性消化不良、胃轻瘫、慢性假性肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎和称为炎症性肠综合症的相关疾病、假性结肠梗阻等。
在各种优选实施例中，欲治疗的便秘是：与使用治疗剂有关；与神经性病症有关；术后便秘(术后肠梗阻)；与胃肠道病症有关；特发性便秘(功能性便秘或慢传输型便秘)；与神经性、代谢性或内分泌病症(例如糖尿病、肾脏衰竭、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低钙血症、多发性硬化症、帕金森氏病、脊髓损伤、神经纤维瘤病、自主神经病变、查格斯氏病、赫希施普龙氏病或囊性纤维化等)有关。便秘也可为手术后果(术后肠梗阻)或由使用例如镇痛药(例如阿片类药物)、抗高血压剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、镇痉剂和抗精神病药等药物所致。
因此，应注意，本发明进一步涉及通过投予本发明化合物或包含所述化合物的医药组合物进行治疗的方法。此类方法可包括例如用于增加患者胃肠运动性的方法，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能生物利用的NHE抑制性化合物，或包含所述化合物的组合物。另外或或者，所述方法可用于降低患者体内肠NHE转运蛋白的活性，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能生物利用的NHE抑制性化合物，或包含所述化合物的组合物。另外或或者，所述方法可用于治疗胃肠道病症、胃肠运动障碍、肠易激综合症、骨质疏松症患者的慢性钙诱发的便秘、囊性纤维化患者出现的慢性便秘、慢性肾病患者出现的慢性便秘、功能性胃肠道病症、胃食管返流病、功能性烧心、消化不良、功能性消化不良、非溃疡性消化不良、胃轻瘫、慢性假性肠梗阻、假性结肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病，所述方法包含经口或经直肠栓剂投予肠NHE的拈抗剂，更具体点说实质上不能渗透或实质上不能生物利用的NHE抑制性化合物，或组合物。另外或或者，所述方法可用于治疗或减轻疼痛，包括内脏痛、与胃肠道病症有关的疼痛或与某种其它病症有关的疼痛，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能生物利用的NHE抑制性化合物或组合物。另外或或者，所述方法可用于治疗炎症，包括胃肠道炎症，例如与胃肠道病症或感染或某种其它病症有关的炎症，所述方法包含投予患者实质上不能渗透或实质上不能生物利用的NHE抑制性化合物或组合物。
B.组合疗法
1.体液潴留和／或盐超负荷病症
如先前所述，本文所述化合物可单独使用或与其它药剂组合使用。举例来说，化合物可与利尿剂(例如，高效能亨氏环利尿剂、苯并噻二嗪利尿剂、保钾利尿剂、渗透压性利尿剂)、强心苷、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拈抗剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、α阻断剂、中枢α激动剂、血管舒张剂、血液稀释剂、抗血小板剂、降脂药、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂或化合物一起或与体液吸收性聚合物(将于下文更为完整地描述)一起投予。这种药剂可与本文所述化合物共价连接，或其可作为单独药剂与本文所述化合物以组合疗法一起或依序投予。
组合疗法可通过以下方式实现：投予两种或两种以上药剂，例如，本文所述的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物与利尿剂、强心苷、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拈抗剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、α阻断剂、中枢α激动剂、血管舒张剂、血液稀释剂、抗血小板剂或化合物，这些药剂可各自调配并单独投予；或以单一调配物形式投予两种或两种以上药剂。其它组合也涵盖于组合疗法中。举例来说，可一起调配两种药剂，并将其与含有第三药剂的单独调配物联合投予。尽管组合疗法中的两种或两种以上药剂可同时投予，但其未必如此。举例来说，第一药剂(或药剂组合)的投予可在投予第二药剂(或药剂组合)之前数分钟、数小时、数天或数周进行。因此，两种或两种以上药剂的投予可彼此相隔数分钟，或彼此相隔1、2、3、6、9、12、15、18或24小时，或彼此相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天，或彼此相隔2、3、4、5、6、7、8、9或数周。在一些情况下，也可能有甚至更长的时间间隔。尽管在许多情况下，需要组合疗法中所用的两种或两种以上药剂同时存在于患者的体内，但事实未必如此。
组合疗法也可包括两次或两次以上投予组合使用的一种或一种以上药剂。举例来说，如果将药剂X与药剂Y组合使用，那么可将其按任何组合依序投予一次或一次以上，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y的次序等。
本文所述化合物可与利尿剂一起用于组合疗法中。有用的镇痛药为例如：高效能亨氏环利尿剂[呋塞米(Furosemide)(拉斯克(Lasix))、依他尼酸(Ethacrynic Acid)(艾德克林(Edecrin))、布美他尼(Bumetanide)(布美斯(Bumex))]、苯并噻二嗪利尿剂[氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)(海捷亚(Hydrodiuril))、氯噻嗪(Chlorothiazide)(地优乐(Diuril))、氯噻酮(Clorthalidone)(海格顿(Hygroton))、苄噻嗪(Benzthiazide)(艾格佩斯(Aguapres))、苄氟噻嗪(Bendroflumethiazide)(那吐力丁(Naturetin))、甲氯噻嗪(Methyclothiazide)(艾格特森(Aguatensen))、泊利噻嗪(Polythiazide)(雷尼斯(Renese))、吲达帕胺(Indapamide)(洛唑(Lozol))、环噻嗪(Cyclothiazide)(安海顿(Anhydron))、氢氟噻嗪(Hydroflumethiazide)(地卡丁(Diucardin))、美托拉宗(Metolazone)(杜洛(Diulo))、喹乙宗(Quinethazone)(海度莫斯(Hydromox))、三氯噻嗪(Trichlormethiazide)(那奎(Naqua))]、保钾利尿剂[螺内酯(Spironolactone)(阿尔达克通(Aldactone))、氨苯蝶啶(Triamterene)(代雷尼(Dyrenium))、阿米洛利(米达莫(Midamor))]和渗透压性利尿剂[甘露糖醇(奥斯米托(Osmitrol))]。已知各种类别的利尿剂且其描述于文献中。
强心苷(卡烯内酯(cardenolide))或其它洋地黄(digitalis)制剂可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的强心苷为例如：洋地黄毒苷(Digitoxin)(塞托地吉(Crystodigin))、地高辛(Digoxin)(拉诺辛(Lanoxin))或去乙酰毛花苷(Deslanoside)(赛迪兰德-D(Cedilanid-D))。文献中描述了各种类别的强心苷。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的ACE抑制剂为例如：卡托普利(Captopril)(卡普顿(Capoten))、依那普利(Enalapril)(瓦索泰克(Vasotec))、赖诺普利(Lisinopril)(普林威尔(Prinivil))。文献中描述了各种类别的ACE抑制剂。
血管紧张素-2受体拈抗剂(也称为AT1拈抗剂，或血管紧张素受体阻断剂，或ARB)可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的血管紧张素-2受体拈抗剂为例如：坎地沙坦(Candesartan)(艾他坎德(Atacand))、依普罗沙坦(Eprosartan)(特维顿(Teveten))、厄贝沙坦(Irbesartan)(艾瓦普(Avapro))、氯沙坦(Losartan)(科兹(Cozaar))、替米沙坦(Telmisartan)(米卡迪斯(Micardis))、缬沙坦(Valsartan)(迪奥瓦(Diovan))。文献中描述了各种类别的血管紧张素-2受体拈抗剂。
钙通道阻断剂，例如氨氯地平(Amlodipine)(诺瓦斯(Norvasc)、罗特尔(Lotrel))、苄普地尔(Bepridil)(瓦斯科(Vascor))、地尔硫卓(Diltiazem)(卡迪占(Cardizem)、泰扎克(Tiazac))、非洛地平(Felodipine)(普兰迪尔(Plendil))、硝苯地平(Nifedipine)(艾达拉特(Adalat)、普卡蒂(Procardia))、尼莫地平(Nimodipine)(尼莫托普(Nimotop))、尼索地平(Nisoldipine)(索拉(Sular))、维拉帕米(Verapamil)(卡兰(Calan)、埃索汀(Isoptin)、韦兰(Verelan))，以及例如以下专利中所述的相关化合物都可与本发明化合物一起使用：EP625162B1、美国专利第5,364,842号、美国专利第5,587,454号、美国专利第5,824,645号、美国专利第5,859,186号、美国专利第5,994,305号、美国专利第6,087,091号、美国专利第6,136,786号、WO93／13128A1、EP1336409A1、EP835126A1、EP835126B1、美国专利第5,795,864号、美国专利第5,891,849号、美国专利第6,054,429号、WO97／01351A1，这些专利的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。
β阻断剂可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的β阻断剂为例如：醋丁洛尔(Acebutolol)(塞克特(Sectral))、阿替洛尔(Atenolol)(特诺米(Tenormin))、倍他洛尔(Betaxolol)(科龙(Kerlone))、比索洛尔(Bisoprolol)／氢氯噻嗪(扎克(Ziac))、比索洛尔(泽贝塔(Zebeta))、卡替洛尔(Carteolol)(卡曲奥(Cartrol))、美托洛尔(Metoprolol)(卢普索(Lopressor)、托普XL(Toprol XL))、纳多洛尔(Nadolol)(科嘉德(Corgard))、普萘洛尔(Propranolol)(印德拉(Inderal))、索他洛尔(Sotalol)(贝塔佩斯(Betapace))、噻吗洛尔(Timolol)(博卡曲(Blocadren))。文献中描述了各种类别的β阻断剂。
PPARγ激动剂，例如噻唑烷二酮(也称为格列酮(glitazone))，可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的PPAR激动剂为例如：罗格列酮(rosiglitazone)(艾瓦蒂(Avandia))、吡格列酮(pioglitazone)(阿克托斯(Actos))和利格列酮(rivoglitazone)。
醛固酮拈抗剂可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的醛固酮拈抗剂为例如：依普利酮(eplerenone)、螺内酯和坎利酮(canrenone)。
α阻断剂可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的α阻断剂为例如：甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate)(卡杜拉(Cardura))、盐酸哌唑嗪(Prazosin hydrochloride)(米尼普斯(Minipress))、哌唑嗪与泊利噻嗪(polythiazide)(米尼扎德(Minizide))、盐酸特拉唑嗪(Terazosin hydrochloride)(海曲因(Hytrin))。文献中描述了各种类别的α阻断剂。
中枢α激动剂可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的中枢α激动剂为例如：盐酸可乐定(Clonidine hydrochloride)(卡塔普斯(Catapres))、盐酸可乐定与氯噻酮(克罗普斯(Clorpres)、科比普斯(Combipres))、乙酸胍那苄(Guanabenz Acetate)(怀特辛(Wytensin))、盐酸胍法辛(Guanfacine hydrochloride)(特尼斯(Tenex))、甲基多巴(Methyldopa)(奥多米特(Aldomet))、甲基多巴与氯噻嗪(奥多查尔(Aldochlor))、甲基多巴与氢氯噻嗪(奥多利(Aldoril))。文献中描述了各种类别的中枢α激动剂。
血管舒张剂可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的血管舒张剂为例如：二硝酸异山梨糖醇酯(Isosorbide dinitrate)(伊索地(Isordil))、奈西立肽(Nesiritide)(那曲克(Natrecor))、肼屈嗪(Hydralazine)(艾普索林(Apresoline))、硝酸盐／硝酸甘油、米诺地尔(Minoxidil)(罗尼坦(Loniten))。文献中描述了各种类别的血管舒张剂。
血液稀释剂可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的血液稀释剂为例如：华法林(Warfarin)((Coumadin))和肝素。文献中描述了各种类别的血液稀释剂。
抗血小板剂可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的抗血小板剂为例如：环加氧酶抑制剂(阿司匹林(Aspirin))、二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂[氯吡格雷(Clopidogrel)(普拉维斯(Plavix))、噻氯匹定(Ticlopidine)(替赛德(Ticlid))]、磷酸二酯酶抑制剂[西洛他唑(Cilostazol)(普列特(Pletal))]、糖蛋白IIB／IIIA抑制剂[阿昔单抗(Abciximab)(雷奥普(ReoPro))、埃替菲巴肽(Eptifibatide)(英替格林(Integrilin))、替罗非班(Tirofiban)(艾格斯特(Aggrastat))、去纤苷(Defibrotide)]、腺苷再摄取抑制剂[双嘧达莫(Dipyridamole)(普萨汀(Persantine))]。文献中描述了各种类别的抗血小板剂。
降脂药可与本发明化合物按协同疗法投予。有用的降脂药为例如：他汀类(Statin)(HMG CoA还原酶抑制剂)、[阿托伐他汀(Atorvastatin)(利普托(Lipitor))、氟伐他汀(Fluvastatin)(勒斯克(Lescol))、洛伐他汀(Lovastatin)(米瓦卡(Mevacor)、奥托普(Altoprev))、普伐他汀(Pravastatin)(普瓦洛(Pravachol))、罗苏伐他汀钙(RosuvastatinCalcium)(科斯托(Crestor))、辛伐他汀(Simvastatin)(唑科(Zocor))]、选择性胆固醇吸收抑制剂[依折麦布(ezetimibe)(折塔(Zetia))]、树脂(胆汁酸隔离剂或胆汁酸结合药物)[考来烯胺(Cholestyramine)(奎曲安(Questran)、奎曲安莱特(QuestranLight)、普瓦莱特(Prevalite)、罗曲勒斯特(Locholest)、罗曲勒斯特莱特(LocholestLight))、考来替泊(Colestipol)(可乐泰(Colestid))、盐酸考来维仑(Colesevelam Hcl)(唯尔琼(WelChol))]、贝特(Fibrates)(纤维酸衍生物)[吉非贝齐(Gemfibrozil)(罗匹德(Lopid))、非诺贝特(Fenofibrate)(安塔拉(Antara)、罗非贝(Lofibra)、曲克(Tricor)和曲格莱德(Triglide))、氯贝特(Clofibrate)(阿曲米德-S(Atromid-S))]、烟酸(Niacin)(尼克酸(Nicotinic acid))。文献中描述了各种类别的降脂药。
本发明化合物可与活化肠中鸟苷酸环化酶受体并使细胞内第二信使或环磷酸鸟苷(cGMP)增多，同时使分泌到肠腔中的氯离子和碳酸氢根增多且伴随体液分泌的肽或肽类似物组合使用。所述肽的实例为利那洛肽(Linaclotide)(MD-1100乙酸酯)、内源激素鸟苷素和尿鸟苷素(uroguanylin)以及热稳定性内毒素家族的肠道细菌肽(ST肽)，和US5140102、US5489670、US5969097、WO2006／001931A2、WO2008／002971A2、WO2008／106429A2、US2008／0227685A1和US7041786中所述的肽，所述专利的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。
本发明化合物可与例如阿米替扎(Amitiza)(鲁比前列酮(Lubiprostone))和US6414016(其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述的其它相关化合物等2型氯离子通道激动剂组合使用。
本发明化合物可与例如EP1196396B1和US6624150(其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述化合物等P2Y2受体激动剂组合使用。
其它药剂包括钠尿肽，例如奈西立肽(nesiritide)，其为脑钠肽(brain-natriureticpeptide，BNP)与心钠肽(atrial-natriuretic peptide，ANP)的重组形式。血管加压素(Vasopressin)受体拈抗剂，例如托伐普坦(tolvaptan)和考尼伐坦(conivaptan)，可与例如雷纳吉(renagel)、雷乐瓦(renleva)、菲奥诺(phoslo)和福斯利诺(fosreno1)等磷酸盐结合剂共投予。其它药剂包括磷酸盐转运抑制剂(如以下专利中所述：美国专利第4,806,532号、第6,355,823号、第6,787,528号、第7,119,120号、第7,109,184号；美国专利公开案第2007／021509号、第2006／0280719号、第2006／0217426号；国际专利公开案WO2001／005398、WO2001／087294、WO2001／082924、WO2002／028353、WO2003／048134、WO2003／057225、WO2003／080630、WO2004／085448、WO2004／085382：欧洲专利第1465638号和第1485391号；以及日本专利第2007131532号)，或磷酸盐转运拈抗剂，例如烟酰胺(Nicotinamide)。
2.胃肠道病症
如先前所述，本文所述化合物可单独使用或与其它药剂组合使用。举例来说，化合物可与镇痛肽或化合物一起投予。所述镇痛肽或化合物可与本文所述化合物共价连接，或其可作为单独药剂与本文所述化合物以组合疗法一起或依序投予。
组合疗法可通过以下方式实现：投予两种或两种以上药剂，例如，本文所述的实质上不能渗透或实质上不能生物利用的NHE抑制性化合物与镇痛肽或化合物，这些药剂可各自调配并单独投予；或以单一调配物形式投予两种或两种以上药剂。其它组合也涵盖于组合疗法中。举例来说，可一起调配两种药剂，并将其与含有第三药剂的单独调配物联合投予。尽管组合疗法中的两种或两种以上药剂可同时投予，但其未必如此。举例来说，第一药剂(或药剂组合)的投予可在投予第二药剂(或药剂组合)之前数分钟、数小时、数天或数周进行。因此，两种或两种以上药剂的投予可彼此相隔数分钟，或彼此相隔1、2、3、6、9、12、15、18或24小时，或彼此相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天，或彼此相隔2、3、4、5、6、7、8、9或数周。在一些情况下，也可能有甚至更长的时间间隔。尽管在许多情况下，需要组合疗法中所用的两种或两种以上药剂同时存在于患者的体内，但事实未必如此。
组合疗法也可包括两次或两次以上投予组合使用的一种或一种以上药剂。举例来说，如果将药剂X与药剂Y组合使用，那么可将其按任何组合依序投予一次或一次以上，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y次序等。
本文所述化合物可与例如镇痛化合物或镇痛肽等镇痛药一起用于组合疗法中。镇痛药可任选与本文所述化合物共价连接。有用的镇痛药为例如：钙通道阻断剂、5HT3激动剂(例如MCK-733)、5HT4激动剂(例如替加罗德(tegaserod)、普鲁卡罗酰胺(prucalopride))和5HT1受体拈抗剂、阿片类受体激动剂(洛哌丁胺(loperamide)、非多托秦(fedotozine)和芬太尼(fentanyl))、NK1受体拈抗剂、CCK受体激动剂(例如氯谷胺(loxiglumide))、NKl受体拈抗剂、NK3受体拈抗剂、去甲肾上腺素-血清素再摄取抑制剂(norepinephrine-serotonin reuptake inhibitor，NSRl)、辣椒素(vanilloid)和大麻素(cannabanoid)受体激动剂，以及唾液肽(sialorphin)。文献中描述了各种类别的镇痛药。
阿片类受体拈抗剂和激动剂可与本发明化合物按协同疗法投予，或者其例如借助共价键与本文所述化合物连接。举例来说，阿片类受体拈抗剂，例如纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、甲基纳洛酮(methyl nalozone)、纳美芬(nalmefene)、塞普地米(cypridime)、β富纳曲胺(beta funaltrexamine)、纳洛肼(naloxonazine)、纳曲吲哚(naltrindole)和去甲拜纳托非(nor-binaltorphimine)，被认为适用于治疗阿片类药物诱发的便秘(OIC)。将此类型的阿片类拈抗剂调配成延缓或持续释放的调配物，以致拈抗剂的初始释放是在中段到远端小肠和／或升结肠中发生是有益的。这些拈抗剂描述于US6,734，l88(WO01／32180A2)中，该案完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。脑啡肽五肽(HOE825；Tyr-D-Lys-G1y-Phe-L-高丝氨酸)是μ-阿片类受体和γ-阿片类受体的激动剂，并且被认为适用于增加肠运动力(欧洲药学杂志(Eur.J.Pharm.)，219：445，1992)，而且这种肽可与本发明化合物联合使用。曲美布丁(trimebutine)也适用，其被认为结合于μ／δ／κ阿片类受体，并活化胃动素(motilin)的释放，且调节胃泌素(gastrin)、血管活性肠肽、胃泌素和胰高血糖素的释放。K-阿片类受体激动剂，例如非多托秦、酮基环唑新(ketocyclazocine)和US2005／0176746(WO03／097051A2；其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述的化合物，可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。此外，还可使用μ-阿片类受体激动剂，例如吗啡、地芬诺酯(diphenyloxylate)、氟雷法胺(frakefamide)(H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2；揭示于WO01／019849A1中，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)和洛哌丁胺。
Tyr-Arg(京都啡肽(kyotorphin))是一种通过刺激甲硫氨酸脑啡肽释放用以引起镇痛作用的二肽(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)262：8165，1987)。京都啡肽可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。CCK受体激动剂，例如来自两栖动物和其它物种的雨蛙素(caerulein)，是可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物的有用镇痛药。
芋螺毒素(Conotoxin)肽是对电压门控钙通道、NMDA受体或烟碱酸受体起作用的一大类镇痛肽。这些肽可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
胸腺九肽(thymulin)的肽类似物(US7,309,690或FR2830451，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)可具有镇痛活性，并且可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
CCK(CCKa或CCKb)受体拈抗剂，包括氯谷胺和右氯谷胺(氯谷胺的R-异构体)(US5,130,474或WO88／05774，，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)，可具有镇痛活性，并且可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
其它有用的镇痛药包括5-HT4激动剂，例如替加罗德／泽诺姆(zelnorm)和利沙必利(lirexapride)。这些激动剂描述于以下专利文献中：EP1321142A1、WO03／053432A1、EP505322A1、EP505322B1、EP507672A1、EP507672B1、美国专利第5，510,353号和美国专利第5,273,983号，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。
钙通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)以及例如EP625162B1、美国专利第5,364,842号、美国专利第5,587,454号、美国专利第5,824,645号、美国专利第5,859,186号、美国专利第5,994,305号、美国专利第6,087,091号、美国专利第6,136,786号、WO93／13128A1、EP1336409A1、EP835126A1、EP835126B1、美国专利第5,795,864号、美国专利第5,891,849号、美国专利第6,054,429号、WO97／01351A1(这些专利文献的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述的相关化合物，可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
NK-1、NK-2和NK-3受体的各种拈抗剂(有关评述，参见吉阿迪那(Giardina)等人，2003，药物(Drugs)6：758)可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
NK1受体拈抗剂，例如阿瑞匹坦(aprepitant)(默克公司(Merck&Co Inc))、沃伏吡坦(vofopitant)、依洛吡坦(ezlopitant)(非泽尔公司(Pfizer，Inc.))、R-673(豪夫迈-La罗氏有限公司(Hoffmann-La Roche Ltd))、SR-14033以及例如EP873753A1、U.S.20010006972A1、U.S.20030109417A1、WO01／52844A1(其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述的相关化合物，可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
NK-2受体拈抗剂，例如奈帕坦特(nepadutant)(美纳尼雷赛彻公司(MenariniRicerche SpA))、沙瑞度坦(saredutant)(萨诺菲-辛拉伯公司(Sanofi-Synthelabo))、SR-144190(萨诺菲-辛拉伯公司)和UK-290795(非泽尔公司(Pfizer，Inc.))，可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
NK3受体拈抗剂，例如奥沙奈坦(osanetant)(萨诺菲-辛拉伯公司(Sanofi-Synthelabo))、泰尼坦(talnetant)以及例如WO02／094187A2、EP876347A1、WO97／21680A1、美国专利第6,277,862号、WO98／11090、WO95／28418、WO97／19927和波顿(Boden)等人(医药化学杂志(J Med.Chem.)39：1664-75、1996)(这些专利文献的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述的相关化合物，可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
去甲肾上腺素-血清素再摄取抑制剂，例如米那普仑(milnacipran)和WO03／077897A1(其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述的相关化合物，可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
辣椒素受体拈抗剂，例如阿瓦尼(arvanil)和WO01／64212A1(其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述的相关化合物，可与本发明化合物一起使用或连接于本发明化合物。
化合物可与磷酸二酯酶抑制剂(此类抑制剂的实例可见于美国专利第6,333,354号中，该案完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)按组合疗法使用。
这些化合物可单独使用或用于组合疗法中以治疗可能导致便秘的与氯离子或碳酸氢根分泌有关的病症，例如囊性纤维化。
化合物也可以或另外单独使用或用于组合疗法中，以治疗钙诱发的便秘效应。便秘常见于老年人，尤其是需服用补钙剂的骨质疏松症患者。经显示，补钙剂有益于骨质疏松症患者恢复骨密度，但顺应性不良，因为其与便秘效应有关。
本发明的化合物可与阿片类药物组合使用。阿片类药物的使用主要涉及减轻疼痛，伴随的显著副作用是胃肠病症，例如便秘。这些药剂通过结合于阿片类受体来起作用，而阿片类受体主要见于中枢神经系统和胃肠道中。这两种器官系统中的受体将介导有益的作用和不合需要的副作用(例如，降低消化道运动力和随后引起便秘)。适于使用的阿片类药物通常属于以下示范性类别中的一种：天然鸦片剂，即罂粟树脂中所含的生物碱，包括吗啡、可待因(codeine)和蒂巴因(thebaine)；由天然阿片类药物制成的半合成鸦片剂，例如氢吗啡酮(hydromorphone)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、地素吗啡(desomorphine)、二乙酰基吗啡(海洛因(Heroin))、尼可吗啡(nicomorphine)、二丙酰基吗啡、苄基吗啡和乙基吗啡；完全合成的阿片类药物，例如芬太尼、哌替啶(pethidine)、美沙酮(methadone)、曲马多(tramadol)和丙氧芬(propoxyphene)；体内天然产生的内源性阿片肽，例如内啡肽(endorphin)、脑啡肽、强啡肽(dynorphin)和内吗啡肽(endomorphin)。
本发明化合物可单独使用或按组合疗法使用以缓解肾脏衰竭(3期到5期)患者所遇到的胃肠病症。便秘是此类患者报导最频繁的第二种症状(穆塔夫(Murtagh)等人，2006；穆塔夫等人，2007a；穆塔夫等人，2007b)。不希望受理论的束缚，相信肾衰竭会伴随刺激肠Na再吸收(海奇(Hatch)和弗雷尔(Freel)，2008)。通过投予本发明化合物完全或部分抑制此类转运可具有治疗益处，从而改善胃肠传输并减轻腹部疼痛。在这种情况下，本发明化合物可与以下各物组合使用。血管紧张素调节剂：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利(ramipril))和血管紧张素II受体拈抗剂疗法(也称为AT1拈抗剂或血管紧张素受体阻断剂，或ARB)；利尿剂，例如亨氏环利尿剂(例如呋塞米、布美他尼)、噻嗪类利尿剂(例如氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪)，和保钾利尿剂：阿米洛利；β阻断剂：比索洛尔、卡维地洛(carvedilol)、奈必洛尔(nebivolol)和延时释放的美托洛尔；正性变力剂(positive inotrope)：地高辛、多巴酚丁胺(dobutamine)；磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农(milrinone)；替代性血管舒张剂：二硝酸异山梨糖醇酯／肼屈嗪的组合；醛固酮受体拈抗剂：螺内酯、依普利酮；钠尿肽：奈西立肽，即脑钠肽(BNP)、心钠肽(ANP)的重组形式；血管加压素受体拈抗剂：托伐普坦和考尼伐坦；磷酸盐结合剂(雷纳吉、雷乐瓦、菲奥诺、福斯利诺)；磷酸盐转运抑制剂，例如US4806532、US6355823、US6787528、WO2001／005398、WO2001／087294、WO2001／082924、WO2002／028353、WO2003／048134、WO2003／057225、US7119120、EP1465638、美国申请案2007／021509、WO2003／080630、US7109184、美国申请案2006／0280719、EP1485391、WO2004／085448、WO2004／085382、美国申请案2006／0217426、JP2007／131532(完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述者，或磷酸盐转运拈抗剂(烟酰胺)。
本发明化合物可与活化肠中鸟苷酸环化酶受体并使细胞内第二信使或环磷酸鸟苷(cGMP)增多，同时使分泌到肠腔中的氯离子和碳酸氢根增多且伴随体液分泌的肽或肽类似物组合使用。此类肽的实例为利那洛肽(MD-1100乙酸酯)、内源激素鸟苷素和尿鸟苷素以及热稳定性内毒素家族的肠道细菌肽(ST肽)，和US5140102、US5489670、US5969097、WO2006／001931A2、WO2008／002971A2、WO2008／106429A2、US2008／0227685A1和US7041786中所述的肽，所述专利的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。
本发明化合物可与例如阿米替扎(鲁比前列酮)和US6414016(其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述的其它相关化合物等2型氯离子通道激动剂组合使用。
本发明化合物可与例如EP1196396B1和US6624150(其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)中所述化合物等P2Y2受体激动剂组合使用。
本发明化合物可与以下各物组合使用：轻泻剂，例如体积膨胀型轻泻剂(例如车前子壳(美达施))、甲基纤维素(西图思)、聚卡波非、膳食纤维、苹果、大便软化剂／表面活性剂(例如多库酯，科拉切、迪奥托)；水合剂(渗透剂)，例如磷酸氢二钠、柠檬酸镁、氢氧化镁(氧化镁乳剂)、硫酸镁(其为泻盐)、磷酸二氢钠、磷酸氢钠；高渗剂：甘油栓剂、山梨糖醇、乳果糖和聚乙二醇(PEG)。本发明化合物还可与刺激消化道蠕动的药剂组合使用，例如比沙可啶片(乐可舒(Dulcolax))、鼠李蒽酚(santhranol)、赛纳(Senna)和芦荟素(Aloin)(来自芦荟(Aloe Vera))。
在一个实施例中，本发明化合物可加速胃肠，更具体点说结肠中的传输，同时不实质上影响在胃中的停留时间，即对胃排空时间无显著影响。再具体点说，本发明化合物可恢复结肠传输，而无与胃排空时间延长有关的副作用，例如恶心。患者体内胃肠和结肠传输的测量是使用以下文献中报导的方法进行：例如布顿(Burton DD)，卡米利尔(Camilleri M)，穆兰(Mullan BP)等人，核医学杂志(J.Nucl.Med.)，1997；38：1807-1810；克雷摩尼(Cremonini F)，穆兰(Mullan BP)，卡米利尔(Camilleri M)等人，营养药理学与治疗学(Aliment.Pharmacol.Ther.)，2002；16：1781-1790；卡米利尔(Camilleri M)，辛斯美特(Zinsmeister AR)，胃肠病学(Gastroenterology)，1992；103：36-42；包拉斯(Bouras EP)，卡米利尔(Camilleri M)，布顿(Burton DD)等人，胃肠病学，2001；120：354-360；康利(Coulie B)，斯扎卡(Szarka LA)，卡米利尔(Camilleri M)等人，胃肠病学，2000；119：41-50；帕瑟尔(Prather CM)，卡米利尔(Camilleri M)，辛斯美特(Zinsmeister AR)等人，胃肠病学，2000；118：463-468；和卡米利尔(Camilleri M)，麦克金泽(McKinzie S)，福克斯(Fox J)等人，临床肠胃病学与肝脏病学(Clin.Gastroenterol.Hepatol.)，2004；2：895-904。
C.聚合物组合疗法
本文所述的NHE抑制性化合物可与体液吸收性聚合物(fluid-absorbing polymer，“FAP”)组合投予有需要的患者。适于根据本发明实施例投予的肠液吸收性聚合物可与不可吸收性NHE抑制剂(例如NHE-3抑制剂)组合经口投予，以吸收由钠转运抑制剂作用所产生的肠液。此类聚合物在结肠中膨胀，并结合体液以赋予大便以患者可接受的坚实度。本文所述的体液吸收性聚合物可选自具有轻泻特性的聚合物，也称为体积膨胀剂(即，在大便中保留部分肠液并赋予大便较高的水合程度且便利传输的聚合物)。体液吸收性聚合物也可任选选自具有抗腹泻功能的医药聚合物，即，使大便保持某种坚实度以避免水状大便和可能发生的失禁的试剂。
聚合物使大便保持一定坚实度以及高体液含量的能力可以其“持水能力”表征。文泽尔(Wenzl)等人(腹泻患者粪便坚实度降低的决定因素(Determinants of decreased fecalconsistency in patients with diarrhea)；胃肠病学(Gastroenterology)，第108卷，第6期，第1729-1738页(1995))研究了控制腹泻患者大便的坚实度的决定因素，并且发现，其与粪便的持水能力密切相关。持水能力是测定为在某一g值离心复水的粪便物之后使指定大便达到某一坚实度水平(对应于“成形大便”的坚实度)的含水量。不希望受任何特定理论的束缚，已经发现，通过摄取某些具有指定体液吸收曲线的聚合物，将增加粪便的持水能力。更具体点说，已经发现，所述聚合物的持水能力与其在加压下的体液吸收能力(AUL)相关；再具体点说，这些聚合物在5kPa静压下，甚至更优选在10kPa静压下的AUL为每克聚合物大于15g等渗液。
本发明的治疗方法中所用的FAP在约5kPa且优选约10kPA静压下的AUL优选为每克聚合物至少约10g、约15g、约20g、约25g或25g以上等渗液，且使用此项技术中一般已知的方式测定的体液吸收能力可为约20g、约25g或25g以上。另外或或者，当粪便中非水溶性固体部分为10％到20％，且以大便重量计，聚合物浓度为1％到5％时，FAP可赋予粪便物最低坚实度，且在一些实施例中，坚实度在下文的测试方法中所述的量级中被评为“软”等级。大便的粪便非水溶性固体部分的测定描述于文兹(Wenz)等人中。聚合物可不带电荷，或者可具有低电荷密度(例如1-2meq／gr)。或者或另外，可以使用已知的传递方法将聚合物直接传递到结肠，以避免其过早在食道中膨胀。
在本发明一个实施例中，FAP是“超强吸收性”聚合物(即，略微交联的部分中和的聚合电解质水凝胶，与婴儿尿布、女性卫生用品、农业添加剂等中使用的聚合物类似)。超强吸收性聚合物可由略微交联的聚丙烯酸酯水凝胶制成。聚合物的膨胀基本上是由两种作用驱动：(i)聚合物主链的水合作用和混合熵以及(ii)由凝胶内的平衡离子(例如Na离子)引起的渗透压。平衡时凝胶的膨胀率是由聚合物网络固有的弹性阻力和浸浴液的化学势所控制，即，凝胶在较高盐浓度下将消除膨胀，这是因为背景电解质会降低聚合物上的表观电荷密度，并且降低凝胶内部与外部驱动渗透压的游离离子浓度的差异。膨胀率SR(g体液／g干燥聚合物，与“体液吸收能力”同义)可由在纯水中的1000下降变为在0.9％NaC1溶液(生理盐水的代用品；即等渗)中的30。SR可随中和程度而增加，并且可随交联密度而降低。SR一般会随施加的压力而减小，且减小的程度视凝胶的强度(即，交联密度)而定。归因于由内部电势引起的道南效应(Donnan effect)，凝胶内的盐浓度与外部溶液相比可能较低。
体液吸收性聚合物可包括作为体液吸收剂的交联聚丙烯酸酯，例如由α，β-烯系不饱和单体，例如单羧酸、聚羧酸、丙烯酰胺和其衍生物制备者。这些聚合物可具有重复单元丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸的金属盐、丙烯酰胺和丙烯酰胺衍生物(例如2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸)，以及呈共聚物形式的这些重复单元的各种组合。这些衍生物包括丙烯酸系聚合物，其包括聚合物的亲水性接枝物，例如聚乙烯醇。适合的聚合物和用于制备所述聚合物的方法(包括凝胶聚合法)的实例揭示于以下专利文献中：美国专利第3,997,484号、第3,926,891号、第3,935,099号、第4,090,013号、第4,093,776号、第4,340,706号、第4,446,261号、第4,683,274号、第4,459,396号、第4,708,997号、第4,076,663号、第4,190,562号、第4,286,082号、第4,857,610号、第4,985,518号、第5,145,906号、第5,629,377号和第6,908,609号(完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)(除此之外，还参见布查霍兹(Buchholz，F.L.)和格拉汉姆(Graham，A.T.)，″现代超强吸收性聚合物技术(Modern Superabsorbent PolymerTechnology)，″约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)(1998)，其也以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的)。与NHE抑制剂组合用于治疗的一类优选聚合物是聚合电解质。
交联程度可视特定聚合物材料而变化极大；然而，在大多数应用中，相关超强吸收性聚合物只略微交联，也就是说，交联程度使得聚合物在生理盐水(即0.9％生理盐水)中仍具有10倍于其重量的吸收能力。举例来说，此类聚合物通常包括低于约0.2mol％的交联剂。
在一些实施例中，用于治疗的FAP为卡波非钙(登记号：9003-97-8，也称为卡波姆EX-83(Carbopol EX-83))和卡波姆934P。
在一些实施例中，体液吸收性聚合物是通过高内相乳液(“HIPE”)法制备。HIPE法可产生具有极大孔隙率的互联大空隙(约100微米)(即开孔结构)的聚合泡沫板。这项技术产生具有优越的吸湿压力和体液吸收能力的柔性且可收缩的泡沫材料(参见美国专利第5,650,222号、第5,763,499号和第6,107,356号，其并入本文中用于所有相关和一致的目的)。这种聚合物具有疏水性，因此表面应经改性成能被水性体液润湿。这可通过用表面活性剂后处理泡沫材料以降低界面张力来实现。需要这些材料对压力具有较低顺应性，即，在静压下消除膨胀的倾向较小。
在一些实施例中，体液吸收性凝胶是通过丙烯酰胺或其衍生物、交联剂(例如亚甲基-双丙烯酰胺)和自由基引发剂氧化还原系统于水中发生水相自由基聚合反应而制得。获得的材料呈板状。通常，交联密度较低(例如，以亚甲基-双丙烯酰胺的重量％表示，2％-4％)的交联聚丙烯酰胺的膨胀率介于25与40之间(霍凯(F.Horkay)，大分子(Macromolecules)，22，第2007-09页(1989))。已经深入研究了这些聚合物的膨胀特性，并且其与交联聚丙烯酸在高盐密度下的膨胀特性基本上相同。在这些条件下，由于存在平衡离子，使得渗透压等于0，且膨胀是由混合的自由能和网络的弹性能控制。换种方式说，交联密度与中和的聚丙烯酸相同的交联聚丙烯酰胺凝胶将展现与交联聚合电解质在高盐含量(例如1M)下的情形相同的膨胀比(即，体液吸收特性)，且相信其在压力下消除膨胀的程度也相同。中性水凝胶的特性(例如膨胀)对盐环境不敏感，只要聚合物保持于良好的溶剂条件中即可。不希望受任何特定理论的束缚，相信凝胶内所含体液的盐组成与周围体液相同(即，归因于道南效应，不存在盐分配)。
可利用的另一小类体液吸收性聚合物是包括N-烷基丙烯酰胺聚合物(例如N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM))的水凝胶材料。相应的水性聚NIPAM水凝胶在约35℃下显示温度转变。高于这一温度，水凝胶可能塌缩。这一机制一般是可逆的，并且当温度回复到室温时，凝胶会再膨胀达到其最初的膨胀比。这允许通过乳液聚合法制造纳米粒子(佩尔顿(R.Pelton)，胶体与界面科学进展(Advances in Colloid and Interface Science)，85，第1-33页，(2000))。已报导过聚NIPAM纳米粒子在低于转变温度下的膨胀特性，且其类似于关于聚NIPAM的块状凝胶所报导，且与关于聚丙烯酰胺所发现的膨胀特性相当(即，30-50g／g)(麦克菲(w.McPhee)，胶体与界面科学进展(Journal of Colloid andInterface Science)，156，第24-30页(1993)；以及，欧(K.Oh)，应用聚合物科学杂志(Journal of Applied Polymet Science)，69,第109-114页(1997))。
在一些实施例中，与NHE抑制剂组合用于治疗的FAP是超大孔凝胶，其可延缓胃排空以治疗肥胖症(陈(J.Chen)，控制释放杂志(Journal of Controlled Release)，65，第73-82页(2000))或传递蛋白质。也可使用具有大孔结构的基于聚丙烯酸酯的SAP。大孔SAP与超大孔凝胶的不同之处在于，超大孔凝胶在干燥状态下的多孔结构大致保持完整，但大孔SAP在干燥后消失。制备方法也不同，但两种方法都使用起泡剂(例如，在聚合反应期间产生CO2气泡的碳酸盐)。超大孔材料的典型膨胀比SR为约10。超大孔凝胶在干燥状态下保持较大的内部孔隙体积。
大分子水凝胶也可使用由非溶剂诱导聚合物相分离的方法形成。聚合物可为聚NIPAM且所用非溶剂可为葡萄糖(例如参见，张(Z.Zhang)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，69，23(2004))或NaC1(例如参见，程(Cheng)等人，生物医学材料研究杂志 -第A部分(Journal of Biomedical Materials Research-Part A)，第67卷，第1期，2003年10月1日，第96-103页)。由于存在NaCl而诱导的相分离导致膨胀比增加。如果在等渗盐溶液中保持这些材料的膨胀比SR，且如果凝胶在加压下不会塌缩，那么这些材料是优选的。应例如通过用无转变温度现象的单体稀释聚合物中的NIPAM，来使“工作”温度变化超过体温。
在一些实施例中，体液吸收性聚合物可选自某些天然存在的聚合物，例如含有碳水化合物部分的聚合物。在优选实施例中，这些含碳水化合物的水凝胶是不可消化的，具有较低的可溶材料分率和较高的凝胶形成材料分率。在一些实施例中，体液吸收性聚合物选自黄原胶、瓜尔胶、文莱胶、半纤维素、烷基纤维素、羟烷基-纤维素、羧基-烷基-纤维素、角叉菜胶、葡聚糖、透明质酸和琼脂糖。在优选实施例中，凝胶形成聚合物是车前子。车前子(或“卵叶车前子(ispaghula)”)是车前(Plantago)属植物数个成员所用的常用名，其种子在工业上用于制造胶水。最优选体液吸收性聚合物是在车前子的凝胶形成部分中，即，阿拉伯糖(25％)与木糖(75％)的天然糖共聚物，如(马利特(J.Marlett)，营养学会会报(Proceedings of the Nutrition Society)，62，第2-7-209页(2003)；和费舍尔(M.Fischer)，碳水化合物研究(Carbohydrate Research)，339，2009-2012(2004))中所表征，且进一步描述于美国专利第6,287,609号、第7,026,303号、第5,126,150号、第5,445,831号、第7,014,862号、第4,766,004号、第4,999,200号(各自并入本文中用于所有相关和一致的目的)中；以及含车前子的非处方药，例如以美达施(波特与盖姆博公司(The Procter and Gamble company))名称销售者。含车前子的剂型优选适于咀嚼，在这种情况下，在吞咽前，咀嚼作用将片剂崩解成较小的个别粒子，而且在口中极少发生胶凝，并且优选其具有患者认为可接受的口感和良好的观感。
含车前子的剂型包括适于人类个体和其它哺乳动物的物理个别单元作为单次剂量，其各自含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性材料(例如，凝胶形成多糖)。适于本发明组合物的固体口服剂型包括片剂、丸剂、胶囊、锭剂、咀嚼片、口含片、扁囊剂、药丸、粉片等。
在一些实施例中，FAP是多糖粒子，其中多糖组分包括木糖和阿拉伯糖。木糖与阿拉伯糖的重量比可为至少约3∶1，如美国专利第6,287,609号、第7,026,303号和第7,014,862号中所述，各专利并入本文中用于所有相关和一致的目的。
本文所述的体液吸收性聚合物可与NHE抑制性化合物或含有这种化合物的医药组合物组合使用。在不背离本发明的范围的情况下，NHE抑制剂和FAP也可与其它药剂(包括标题“组合疗法”下所述者)一起投予。如上文所述，NHE抑制剂可单独投予，而不使用体液吸收性聚合物，由此消除症状，同时不会引起需要共投予体液吸收性聚合物的显著腹泻或粪便体液分泌。
本文所述的体液吸收性聚合物的选择应不会诱导与NHE抑制性化合物或含有这种化合物的医药组合物的任何实质相互作用。本文中使用的“无实质相互作用”一般是指，共投予FAP聚合物不会实质上改变(即，不会实质上降低，也不会实质上增加)单独投予的NHE抑制性化合物的药理学特性。举例来说，含有例如羧酸根、磺酸根等带负电荷官能团的FAP可与带正电荷的NHE抑制剂潜在地以离子方式相互作用，由此阻止抑制剂到达其药理学目标。此外，FAP中官能团的形状和布置也可能充当分子识别元件，且通过识别指定抑制剂中的特定氢键和／或疏水区域经由“主体-客体(host-guest)”相互作用隔离NHE抑制剂。因此，在本发明各种实施例中，所选FAP聚合物可与本发明化合物共投予或一起使用，以确保(i)其不与本发明化合物以离子方式相互作用或结合(例如借助于其中存在的与化合物本身中的部分具有相反电荷的部分)；和／或(ii)其不具有使其能与本发明化合物发生“主体-客体”相互作用(例如借助于其中存在的可充当分子识别元件并隔离NHE抑制剂或化合物的抑制部分的部分)的电荷和／或结构构象(或者形状或布置)。
D.剂量
应注意，本文中使用的本文所揭示化合物的“有效量”(或“医药有效量”)是使利用化合物治疗病状所产生的临床结果优于不进行治疗的情形的量。投予的一种或一种以上化合物的量将视疾病或病状的程度、严重性和类型；所需疗法的量；和医药调配物的释放特性而定。其还取决于个体的健康状况、体格、体重、年龄、性别和药物耐受性。化合物的投予通常持续一段足以获得所需治疗效果的时间。
在NHE抑制剂化合物和体液吸收性聚合物都用于治疗策略中的实施例中，NHE抑制剂和FAP可一起投予或按分开给与和投予这两种治疗剂的“双重方案”投予。当分开给与NHE抑制剂和体液吸收性聚合物时，投予需要NHE抑制剂的个体的典型剂量通常为每天约5mg到每天约5000mg，且在其它实施例中为每天约50mg到每天约1000mg。所述剂量可诱导每天约10mmo1到约250mmo1、每天约20mmo1到约70mmo1或甚至每天约30mmo1到约60mmo1的粪便钠(及其伴随阴离子)排泄量。
体液吸收性聚合物的典型剂量随不可吸收性NHE抑制剂所诱导的粪便分泌量而变化。通常根据排便的频率和大便的坚实度调整剂量。更具体点说，剂量调整应避免液态大便，并使大便坚实度保持为“软”、半成形或成形的。为了达到所需的大便坚实度并使患者的腹部变轻松，欲与NHE抑制剂组合投予的体液吸收性聚合物的典型剂量范围为每天约2g到约50g、每天约5g到约25g，或甚至每天约10g到约20g。当NHE抑制剂与FAP是作为单一剂量方案投予时，每日摄取量可为每天约2g到约50g、每天约5g到约25g或每天约10g到约20g，且NHE抑制剂与体液吸收性聚合物的重量比为约1∶1000到1∶10，或甚至是约1∶500到1∶5，或约1∶100到1∶5。
投予需要治疗的个体的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物当在无FAP情况下单独使用时，其典型剂量可介于每天约0.2mg与每天约2g之间，或介于每天约1mg与约1g之间，或介于约5mg与约500mg之间，或介于每天约10mg与约250mg之间。
本文所述治疗剂的投药频率可在一天一次(QD)到一天两次(BID)或一天三次(TID)等频率间变化，投药的精确频率随例如患者的病状、剂量等而变化。举例来说，在双重方案的情况下，NHE抑制剂可一天服用一次，而体液吸收性聚合物可在每餐时服用(TID)。
E.投药模式
在存在或不存在本文所述体液吸收性聚合物的情况下，本发明的实质上不能渗透或实质上不能全身生物利用的NHE抑制性化合物可按任何适合的途径投予。化合物优选以胶囊、悬浮液、片剂、丸剂、糖衣丸、液体、凝胶、糖浆、浆液等形式经口投予(例如以膳食形式)。此项技术中已知用于囊封组合物(例如囊封于硬明胶或环糊精的涂层中)的方法(贝克尔(Baker)等人，″生物活性剂的控制释放(Controlled Release ofBiological Active Agents)″，约翰威立父子出版公司(John Wiley and Sons)，1986)。化合物可联合作为医药组合物的一部分的可接受的医药载剂投予个体。医药组合物的配方将随所选投药途径而变化。适合的医药载剂可含有不与化合物相互作用的惰性成分。载剂具有生物相容性，即对投药部位无毒、无致炎性、无免疫原性且没有其它不合需要的反应。医药学上可接受的载剂的实例包括例如生理盐水、市售惰性凝胶，或补充有白蛋白、甲基纤维素或胶原蛋白基质的液体。可以使用标准医药调配技术，例如宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa)的默克出版公司(Mack Publishing Company)出版的雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)中所述的技术。
通过将本发明化合物与固体赋形剂组合，必要时，在添加适合的助剂后，任选研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核心，可获得口服医药制剂。具体来说，适合的赋形剂为填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇糖或山梨醇糖；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和／或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要时，可添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或者海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣丸核心可具有适合的包衣。为此，可使用浓糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和／或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以便标识或表征不同活性化合物剂量的组合。
可口服使用的医药制剂包括由例如明胶等适合的材料制成的推入配合型胶囊，以及由例如明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)等适合的材料制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可含有活性成分与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和／或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选使用的稳定剂的混合物。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇等适合的液体中。此外，还可添加稳定剂。经口投予的所有调配物的剂量都应适合于所述投药。
应了解，获得的某些本发明化合物可为不同立体异构体(例如非对映异构体和对映异构体)形式或同位素形式，且本发明包括所揭示化合物的所有异构形式、外消旋混合物和同位素，以及用纯异构体和其混合物(包括外消旋混合物)以及同位素治疗个体的方法。立体异构体可使用例如色谱法等任何适合的方法分开和分离。
F.延缓释放
NHE蛋白在其组织表达模式、膜定位和功能作用方面显示出相当大的多样性。(例如参见，钠-氢交换蛋白一M分子到其对疾病所起作用(The sodium-hydrogen exchanger-From molecule To Its Role In Disease)，卡马泽(Karmazyn，M.)，艾维康(Avkiran，M.)和非列吉尔(Fliegel，L.)编，克鲁维学术出版社(Kluwer Academics)(2003)。)
在哺乳动物中，已经描述了9种不同的NHE基因(NHE-1到NHE-9)。在这9种基因中，有5种(NHE-1到NHE-5)主要在质膜中起作用，而NHE-6、NHE-7和NHE-9在细胞内区室中占优势。
NHE-1广泛表达，且主要负责在细胞溶质酸化后恢复稳态细胞内pH以及维持细胞体积。近期的发现显示，NHE-1对于器官功能和存活至关重要(例如，无NHE-1的小鼠展现运动器官异常、癫痫样疾病发作和断奶前相当高的死亡率)。
相对于在肾元和消化道上皮细胞基底侧表达的NHE-1，NHE-2到NHE-4主要在肾和胃肠道上皮顶面上表达。数条证据证实，NHE-3是肾脏近端小管大量Na+和体液再吸收的主要作用者。肾小管内腔中NHE-3对H+的相关分泌也是约2／3的肾脏HCO3-再吸收所必需的。完全破坏小鼠中NHE-3的功能会引起肾中HCO3-、Na+和体液再吸收的急剧下降，而这与低血容量症和酸中毒一致相关。
在一个实施例中，本发明的新颖化合物拟靶向顶面NHE反向转运蛋白(例如NHE-3、NHE-2和NHE-8)，同时不实质上渗透通过消化道上皮细胞层，和／或不对不主要存在于胃肠道中的NHE实质上起作用。本发明提供的方法可选择性抑制胃肠顶面NHE反向转运蛋白，并提供所需的盐和体液吸收抑制作用，以校正导致便秘状态的异常体液动态平衡。由于所述化合物未全身暴露，使得其不会干扰上文所强调的NHE的其它关键生理作用。举例来说，预期本发明化合物可治疗有需要患者的便秘，同时不会引起不合需要的全身作用，例如盐耗或碳酸氢根损失，由此不会导致低钠血症和酸中毒等病症。
在另一实施例中，将本发明化合物传递到小肠，其与上胃肠，例如胃区室和十二指肠具有极少或无相互作用。申请人发现，化合物在胃或十二指肠中的早期释放可对胃分泌或碳酸氢根分泌(也称为“碳酸氢根倾倒(bicarbonate dump)”)具有不当作用。在本实施例中，化合物被设计成越过十二指肠以活性形式释放。这可通过前药方法或通过特定的药物传递系统实现。
本文中使用的“前药”应理解为指本文详述的化合物的改性形式，这种形式在上胃肠中无活性(或活性明显较低)，但一旦投药且越过例如十二指肠后，这种形式将在体内代谢成活性代谢物。因此，在前药方法中，可用临时保护基掩蔽NHE抑制剂的活性，此类临时保护基将在化合物通过所需胃区室后释放。举例来说，使NHE抑制剂中重要的胍基官能团酰基化或烷基化将使其在生物化学上无活性；然而，利用肠酰胺酶、酯酶、磷酸酶等以及结肠菌丛中存在的酶裂解这些官能团将释放活性母体化合物。前药的设计应能通过小心地优化供特定酶识别的前药结构来利用所述I期代谢酶的相对表达和定位。举例来说，消炎剂柳氮磺吡啶在结肠中通过肠道细菌作用发生重氮键还原而转化成5-氨基水杨酸。
在药物传递方法中，将本发明的NHE抑制剂化合物调配成供经口投予的某些医药组合物，这些医药组合物在胃肠的目标区域(即，空肠、回肠或结肠，或优选远端回肠和结肠，或甚至更优选结肠)中释放活性剂。
所属领域技术人员已知的方法都适用。(例如参见，库玛(Kumar，P.)和米夏(Mishra，B.)，靶向结肠的药物传递系统-综述(Colon Targeted Drug Delivery Systems-AnOverview)，现代药物传递(Curr.Drug Deliv.)，2008，5(3)，l86-198；杰恩(Jain，S.K.)和杰恩(Jain，A.)，针对结肠的目标特异性药物释放(Target-specific Drug Release to theColon.)，有关药物传递的专家观点(Expert Opin.Drug Deliv.)，2008，5(5)，483-498；杨(Yang，L.)，由结肠微生物菌丛活化的结肠特异性传递系统的生物相关性溶解测试(Biorelevant Dissolution Testing of Colon-Specific Delivery Systems Activated by ColonicMicroflora)，控制释放杂志(J.Control Release)，2008，125(2)，77-86；塞普曼(Siepmann，F.)；塞普曼(Siepmann，J.)；瓦瑟(Walther，M.)；麦克雷(MacRae，R.J.)和博德梅尔(Bodmeier，R.)，用于控制释放涂层的聚合物掺合物(Polymer Blends for ControlledRelease Coatings)，控制释放杂志(J.Control Release)2008，125(1)，1-15；帕特(Patel，M.)；夏哈(Shah，T.)和艾米(Amin，A.)，结肠特异性药物传递系统中的治疗机会(Therapeutic Opportunities in Colon-Specific Drug-Delivery Systems),治疗性药物载剂系统的评论综述(Crit.Rev.Ther. Drug Carrier Syst.)，2007，24(2)，147-202；杰恩(Jain，A.)；古朴塔(Gupta，Y.)；杰恩(Jain，S.K.)，用于位点特异性药物传递到结肠的生物可降解天然多糖的展望(Perspectives ofBiodegradable Natural Polysaccharides for Site-specificDrug Delivery to the Colon.)，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)，2007，10(1)，86-128；范登(Van den，M.G)，结肠药物传递(Colon Drug Delivery)，药物传递的专家观点(ExpertOpin.Drug Deliv.)，2006，3(1)，111-125；贝斯特(Basit，A.w.)，结肠药物传递的进展(Advances in Colonic Drug Delivery)，药物(Drugs)2005，65(14)，1991-2007；克拉西亚(Chourasia，M.K.)；杰恩(Jain，S.K.)，用于靶向结肠的药物传递的多糖(Polysaccharides for Colon-Targeted Drug Delivery)，药物传递(Drug Deliv.)2004，11(2)，129-148；夏雷夫(Shareef，M.A.)；克哈(Khar，R.K.)；艾赫雅(Ahuia，A.)；艾哈迈德(Ahmad，F.J.)和拉格哈瓦(Raghava，S.)，结肠药物传递：最新评述(Colonic DrugDelivery：An Updated Review,)美国药学科学家学会药学科学杂志(AAPS Pharm.Sci.)2003，5(2)，E17；克拉西亚(Chourasia，M.K.)；杰恩(Jain，S.K.)，有关靶向结肠的药物传递系统的医药方法(Pharmaceutical Approaches to Colon Targeted Drug DeliverySystems)，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)2003，6(1)，33-66；和辛哈(Sinha，V.R.)；库米亚(Kumria，R.)，结肠药物传递：前药方法(Colonic Drug Delivery：Prodrug Approach)，医药研究(Pharm.Res.)2001，18(5)，557-564。)通常，活性医药成分(activepharmaceutical ingredient，API)是包含在设计成随环境(例如，pH、酶活性、温度等)变化或随时间变化释放所述API的片剂／胶囊中。这种方法的一个实例是EudracolTM(德固赛专用丙烯酸系物生产厂的法玛聚合物生产线(Pharma Polymers Business Line ofDegussa's Specialty Acrylics Business Unit))，其中含API的核心片剂层叠有具有特定溶解曲线的各种聚合物涂层。第一层确保片剂完整通过胃，使其可继续通过小肠。从胃中的酸性环境变为小肠中的碱性环境将引发保护性外层的释放。当所述片剂行进通过结肠时，下一层将在碱度和肠液作用下变得可渗透。这使得体液穿透到内层并释放出活性成分，活性成分由核心扩散到外部，使得其可被肠壁所吸收。在不背离本发明的范围的情况下，也涵盖其它方法。
在另一实例中，本发明医药组合物可与药物载剂(包括果胶和半乳甘露聚糖，二者是可被结肠细菌酶降解的多糖)一起使用。(例如参见美国专利第6,413,494号，其完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。)尽管果胶或半乳甘露聚糖当作为药物载剂单独使用时，易于溶解于模拟胃液和模拟肠液中，但在约7或7以上pH值下制备的这两种多糖的混合物将产生坚固、具有弹性的不溶性凝胶，其在模拟胃液和模拟肠液中不溶解或崩解，由此保护涂覆有所述混合物的药物免于在上胃肠道中释放。当果胶与半乳甘露聚糖的混合物到达结肠中时，其在结肠细菌酶的协同作用下迅速降解。另一方面，本发明组合物可与由果胶和阴离子型多糖(例如果胶酸盐(pectinate／pectate)、海藻酸盐、硫酸软骨素、聚半乳糖醛酸、黄芪胶、阿拉伯胶和其混合物)的复合物构成的医药基质一起使用，这种医药基质可被结肠酶降解(美国专利第6，319，518号)。
在其它实施例中，根据本发明治疗方法投予的体液吸收性聚合物经调配以提供可接受／令人愉快的感官特性，例如口感、味道，和／或避免在口中和食道中过早膨胀／胶凝而引起窒息或阻塞。调配物的设计可按确保FAP在胃肠道中完全水合和膨胀并避免形成小块的方式进行。FAP的口服剂量可呈各种形式，包括例如散剂、颗粒剂、片剂、粉片、饼干等，并且最优选传递到小肠中，同时与上胃肠(例如胃区室和十二指肠)具有极少或无相互作用。
上述方法只是所报导的用于在肠道下段选择性传递活性剂的许多方法中的一部分，且因此不应视为约束或限制本发明的范围。
提供以下非限制性实例以进一步说明本发明。
实例
示范性化合物合成方法
实例1
2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙基膦酸
Figure BDA0000462693850001071
中间物1.1：2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮：向500mL三颈圆底烧瓶中放入l-(3-溴苯基)乙酮(40g，202.02mmol，1.00eq)于乙酸(200mL)中的溶液。之后在60℃下，在搅拌下，逐滴添加Br2(32g，200.00mmol)于乙酸(50mL)中的溶液。在油浴中，在60℃下搅拌所得溶液3小时。真空浓缩所得混合物。由8∶1比率的石油醚：乙酸乙酯再结晶粗产物。由此得到24g(43％)黄色固体状2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮。
Figure BDA0000462693850001072
中间物1.2：1-(3-溴苯基)-2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)乙酮：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的1L三颈圆底烧瓶中放入2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(55g，199.28mmol，1.00eq)于1，4-二噁烷(300mL)中的溶液、TEA(40g，396.04mmol，1.99eq)和(2，4-二氯苯基)-N-甲基甲胺(38g，201.06mmol，1.01eq)。在油浴中，在25℃下搅拌所得溶液2小时。滤出固体，并不经任何进一步纯化即使用滤液。
Figure BDA0000462693850001073
中间物1.3：1-(3-溴苯基)-2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)乙醇：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的1L三颈圆底烧瓶中放入2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-溴苯基)乙酮(77g，198.97mmol，1.00eq，理论产率)于甲醇(300mL)中的溶液。之后在0℃下，分数批添加NaBH4(15g，394.74mmol，1.98eq)。在水／冰浴中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。随后通过添加100mL丙酮淬灭反应。真空浓缩所得混合物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶100)施加于硅胶柱上。由此得到50g(65％)黄色油状的2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-溴苯基)乙醇。
Figure BDA0000462693850001081
中间物1.4：4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉：向500mL三颈圆底烧瓶中放入2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-溴苯基)乙醇(25g，64.27mmol，1.00eq)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。之后在0到5℃下，在搅拌下逐滴添加硫酸(100mL)。在室温下搅拌所得溶液4小时。用冰水稀释所得溶液。利用氢氧化钠将溶液的pH值调到8。用二氯甲烷(3×300mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。由8∶1比率的石油醚：乙酸乙酯再结晶粗产物。由此得到15g(63％)白色固体状4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
Figure BDA0000462693850001082
中间物1.5：4-(3-(苯甲基硫基)苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL三颈圆底烧瓶中放入碳酸钾(930mg，0.50eq)于二甲苯(50mL)中的溶液。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加苯基甲硫醇(2.5g，1.50eq)。在25℃下搅拌所得溶液1小时。在另一吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中添加4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5.0g，1eq)于二甲苯(50mL)中的溶液、Pd2(dba)3(300mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(300mg)。在25℃下搅拌所得溶液30分钟，随后添加到上述反应溶液中。在140℃下搅拌混合物过夜。真空浓缩所得混合物。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶100到1∶50)施加于硅胶柱上。由此得到2.5g(45％)黄色油状的4-(3-(苯甲基硫基)苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
Figure BDA0000462693850001091
中间物1.6：3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯：向250mL三颈圆底烧瓶中放入4-(3-(苯甲基硫基)苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(8g，13.53mmol，1.00eq，70％)于乙酸／水(80／8mL)中的溶液。引入Cl2(气体)并在室温下搅拌所得溶液1小时。真空浓缩所得混合物。由此得到5.0g(90％)浅黄色固体状3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯。
Figure BDA0000462693850001092
中间物1.7：2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮：向500mL圆底烧瓶中放入1，2-二溴乙烷(30g，159.57mmol，2.95eq)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液。之后分数批添加邻苯二甲酰亚胺钾(10g，54.05mmol，1.00eq)。在60℃下搅拌所得溶液24小时。随后通过添加500mL水淬灭反应。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶10)施加于硅胶柱上。由此得到8g(57％)白色固体状2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
Figure BDA0000462693850001093
中间物1.8：2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基膦酸二乙酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(8g，31.50mmol，1.00eq)和亚磷酸三乙酯(6.2g，37.35mmol，1.19eq)。在130℃下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩所得混合物。由乙醚：正己烷(1：2)再结晶粗产物。由此得到5g(48％)白色固体状2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基膦酸二乙酯。
中间物1.9：2-氨基乙基膦酸二乙酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的500mL圆底烧瓶中放入2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基膦酸二乙酯(5g，16.08mmol，1.00eq)于乙醇(200mL)中的溶液和水合肼(8g，160.00mmol，9.95eq)。在室温下搅拌所得溶液12小时。过滤固体并真空浓缩所得混合物。将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷／甲醇(9∶1)洗脱。由此得到1.5g(51％)无色油状的2-氨基乙基膦酸二乙酯。
Figure BDA0000462693850001102
中间物1.10：2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙基膦酸二乙酯：向50mL圆底烧瓶中放入2-氨基乙基膦酸二乙酯(100mg，0.55mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液和TEA(220mg，2.18mmol，3.94eq)。之后分数批添加3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(300mg，0.60mmol，1.08eq，78％)。在室温下搅拌所得溶液2小时。借助LCMS监测反应进展。真空浓缩所得混合物。将残余物用二氯甲烷：甲醇(50∶1)施加到硅胶柱上。由此得到0.07g(24％)无色油状的标题化合物。
Figure BDA0000462693850001111
化合物1：2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙基膦酸：向中间物1.10(70mg，0.13mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加溴代三甲基硅烷(200mg，1.32mmol，10.04eq)。在油浴中，在40℃下搅拌所得溶液过夜。借助LCMS监测反应进展。真空浓缩所得混合物。向上述混合物中添加甲醇。真空浓缩所得混合物。之后添加氢氧化钠(11mg，0.28mmol，2.10eq)于甲醇(2mL)中的溶液。在室温下再搅拌所得溶液1小时。真空浓缩所得混合物。在烘箱中减压干燥固体。由此得到52.3mg(73％)标题化合物的钠盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.82(d，J=7.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.56(m，1H)，7.48(d，J=8.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.88(s，1H)，4.54(s，1H)，3.97(m，2H)，3.17(m，3H)，2.97(m，1H)，2.67(s，3H)，1.68(m，2H)。MS(ES，m／z)：479[M+H]+。
实例2
4-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)苯基膦酸
Figure BDA0000462693850001112
中间物2.1：4-硝基苯基膦酸二乙酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入膦酸二乙酯(3.02g，21.88mmol，1.10eq)于甲苯(10mL)中的溶液、Pd(PPh3)4(1.15g，1.00mmol，0.05eq)、TEA(2.21g，21.88mmol，1.10eq)、1-溴-4-硝基苯(4g，19.90mmol，1.00eq)。在90℃下搅拌所得溶液15小时。滤出固体并真空浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，并用乙酸乙酯／石油醚(1∶2)洗脱。由此得到3.53g(68％)黄色液体状4-硝基苯基膦酸二乙酯。
中间物2.2：4-氨基苯基膦酸二乙酯：向50mL圆底烧瓶中放入4-硝基苯基膦酸二乙酯(1.07g，4.13mmol，1.00eq)、TEA(3mL)的溶液和钯／碳(0.025g)。之后在室温下，在搅拌下逐滴添加甲酸(2mL)。将所得溶液加热到回流，保持3小时。随后通过添加5mL水淬灭反应，并滤出固体。用二氯甲烷(5×10mL)萃取所得滤液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥。由此得到800mg(85％)白色固体状4-氨基苯基膦酸二乙酯。
Figure BDA0000462693850001122
化合物2：4-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基-磺酰胺基)苯基膦酸：按与化合物1类似的方式，使用4-氨基苯基膦酸二乙酯(中间物2.2)作为胺，来制备化合物2。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.86(d，1H)，7.69(m，3H)，7.55(m，3H)，7.21(m，2H)，6.73(s，1H)，4.70(m，2H)，4.48(d，1H)，3.79(m，1H)，3.46(m，1H)，3.09(s，3H)。MS(ES，m／z)：527[M+H]+。
实例3
4-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)苯甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001123
中间物3.1：4-硝基苯甲基膦酸二乙酯：向250mL圆底烧瓶中放入1-(溴甲基)-4-硝基苯(15g，69.77mmol，1.00eq)、亚磷酸三乙酯(70mL)。在油浴中，在110℃下搅拌所得溶液2小时。真空浓缩所得混合物。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶10到1∶1)施加于硅胶柱上。由此得到17g(89％)黄色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001131
中间物3.2：4-氨基苯甲基膦酸二乙酯：向100mL三颈圆底烧瓶中放入4-硝基苯甲基膦酸二乙酯(5g，18.32mmol，1.00eq)于乙醇(50mL)中的溶液，并添加NH4C1(2.9g，54.72mmol，2.99eq)于水(50mL)中的溶液。之后添加Fe(4.1g，73.21mmol，4.00eq)，同时维持回流温度。将所得溶液加热到回流，保持1小时。滤出固体。真空浓缩所得混合物。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥。滤出固体。真空浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，并用乙酸乙酯／石油醚(1：3)洗脱。由此得到2.5g(56％)黄色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001132
化合物3：4-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)苯甲基膦酸：按与化合物1类似的方式，使用4-氨基苯甲基膦酸二乙酯(中间物3.2)作为胺，来制备化合物3。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.89(d，J=7.8Hz，1H)，7.61～7.66(m，1H)，7.52～7.54(m，2H)，7.21～7.20(m，2H)，7.11(s，1H)，6.95(d，J=8.1Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.51～4.59(m，3H)，3.33(s，1H)，3.03～2.89(m，6H)。MS(ES，m／z)：541[M+H]+。
实例4
3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙基膦酸
Figure BDA0000462693850001141
中间物4.1：3-氨基丙基膦酸3-二乙酯：遵循实例1中略述的程序，用二溴丙烷取代二溴乙烷，得到标题化合物。
Figure BDA0000462693850001142
化合物43-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙基膦酸：按与化合物1类似的方式，使用3-氨基丙基膦酸3-二乙酯(中间物4.1)作为胺，来制备化合物4。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.87(d，J=8.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.61～7.66(m，1H)，7.51～7.54(m，2H)，6.88(s，1H)，4.77～4.83(m，1H)，4.65(d，J=16.2Hz，1H)，4.44(d，J=15.6Hz，1H)，3.78～3.84(m，1H)，3.50～3.57(m，1H)，3.08(s，3H)，2.93～2.97(m，2H)，1.61～1.72(m，2H)，1.48～1.59(m，2H)。MS(ES，m／z)：493[M+H]+。
实例5
(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001143
中间物5.1：1,3,5-三苯甲基-1,3,5-三嗪：向100mL三颈圆底烧瓶中放入苯甲胺(10g，93.46mmol，1.00eq)，随后在0-10℃下，在搅拌下逐滴添加甲醛(9.0g，1.20eq，37％)。向沉淀的胶状物中添加3M氢氧化钠水溶液(20mL)，并搅拌混合物。在冰中静置0.3小时后，添加乙醚(30mL)，并搅拌混合物，直到所有沉淀都溶解。分离水相并用乙醚萃取。在真空下去除溶剂，得到12g(36％)无色油状的1，3，5-三苯甲基-1，3，5-三嗪。
Figure BDA0000462693850001151
中间物5.2：(苯甲基氨基)甲基膦酸二乙酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入1，3，5-三苯甲基-1，3，5-三嗪(3.0g，8.40mmol，1.00eq)和亚磷酸二乙酯(3.5g，25.36mmol，3.00eq)。在100℃下搅拌所得溶液3小时。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶20到1∶1)施加于硅胶柱上。由此得到2.0g(90％)无色油状的(苯甲基氨基)甲基膦酸二乙酯。
Figure BDA0000462693850001152
中间物5.3：氨基甲基膦酸二乙酯：用氢气吹拂、冲洗250mL压力罐反应器，并维持氢气氛围，随后添加(苯甲基氨基)甲基膦酸二乙酯(3.5g，13.62mmol，1.00eq)于乙醇(180mL)、乙酸(10mL)中的溶液和钯／碳(0.2g，0.10eq)。在20个大气压下，在50℃下搅拌所得溶液24小时。滤出固体。真空浓缩所得混合物。由此得到2.0g(粗品)褐色油状的标题化合物，不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000462693850001153
化合物5：(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)甲基膦酸：按与化合物1类似的方式，使用氨基甲基膦酸二乙酯(中间物5.3)作为胺，来制备化合物5。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.89(d，J=7.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.63～7.66(m，1H)，7.57～7.61(m，2H)，6.97(s，1H)，4.80～4.89(m，1H)，4.55～4.67(m，2H)，3.83～3.89(m，1H)，3.55～3.66(m，1H)，3.02～3.11(m，5H)。MS(ES，m／z)：465[M+H]+。
实例6
4-((3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)甲基)苯甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001161
中间物6.1：4-(氨基甲基)苯甲基膦酸4-二乙酯：遵循实例1中略述的程序，用1，4-双(溴甲基)苯取代二溴乙烷，得到标题化合物。
化合物64-((3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)甲基)苯甲基膦酸：按与化合物1类似的方式，使用4-(氨基甲基)苯甲基膦酸4-二乙酯(中间物6.1)作为胺，来制备化合物6。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.85～7.88(m，1H)，7.54～7.59(m，2H)，7.37～7.42(m，2H)，7.198～7.22(m，2H)，7.06～7.09(m，1H)，6.77(s，1H)，4.64(m，J=16.2Hz，1H)，4.49～4.53(m，1H)，4.37(m，J=16.5，1H)，4.17(s，2H)，3.45～3.56(m，1H)，3.11～3.27(m，1H)，3.09～3.10(m，4H)，2.96～2.97(m，1H)。MS(ES，m／z)：555[M+H]+。
实例7
3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙烷-1-磺酸
Figure BDA0000462693850001163
化合物7：3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙烷-1-磺酸：向50mL圆底烧瓶中放入3-氨基丙烷-1-磺酸(180mg，1.29mmol，1.00eq)于四氢呋喃／水(10／10mL)中的溶液和碳酸氢钠(430mg，5.12mmol)。之后分数批添加3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(500mg，1.29mmol，0.99eq)。在室温下搅拌所得溶液4小时。借助LCMS监测反应进展。利用1M盐酸将溶液的pH值调到6。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物(500mg)，得到26.7mg标题化合物的TFA盐(4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：10.28(s，1H)，7.53～7.79(m，6H)，6.83(s，1H)，4.74(s，2H)，4.51(s，1H)，3.90(s，1H)，3.06(s，3H)，2.86～2.93(m，2H)，2.33～2.44(m，2H)，1.58～1.63(m，2H)。MS(ES，m／z)：493[M+H]+。
实例8
2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-N-(膦酰甲基)苯磺酰胺基)乙酸
Figure BDA0000462693850001171
中间物8.1：2-(苯甲基((二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)乙酸乙酯：向500mL三颈圆底烧瓶中放入(苯甲基氨基)甲基膦酸二乙酯(中间物5.2)(12g，46.69mmol，1.00eq)于乙腈(150mL)中的溶液和DIEA(12g，2.00eq)。之后在搅拌下，逐滴添加2-溴乙酸乙酯(8.4g，50.30mmol，1.10eq)。在室温下将溶液搅拌30分钟。将所得溶液加热到回流，保持6小时。将所得混合物冷却到室温并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶20到1∶5)施加于硅胶柱上。由此得到8.0g(50％)黄色油状的2-(苯甲基((二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)乙酸乙酯。
Figure BDA0000462693850001172
中间物8.2：2-((二乙氧基磷酰基)甲基氨基)乙酸乙酯用氢气吹拂、冲洗250mL压力罐反应器，并维持氢气氛围，随后添加2-(苯甲基((二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)乙酸乙酯(8.0g，23.32mmol，1.00eq)于乙醇(180mL)、乙酸(10mL)中的溶液和钯／碳(0.9g)。在20个大气压下，在50℃下搅拌所得溶液32小时。滤出固体并真空浓缩所得混合物。由此得到6.0g(82％)褐色固体状2-((二乙氧基磷酰基)甲基氨基)乙酸乙酯的乙酸盐。
Figure BDA0000462693850001181
中间物8.3：2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-N-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯磺酰胺基)乙酸乙酯：向50mL圆底烧瓶中放入2-((二乙氧基磷酰基)甲基氨基)乙酸乙酯(320mg，1.26mmol，1.00eq)于吡啶(10mL)中的溶液。添加3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(500mg，1.28mmol，1.01eq)并在室温下搅拌所得溶液过夜。借助LCMS监测反应进展。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物(400mg)，得到200mg(24％)标题化合物的TFA盐。
Figure BDA0000462693850001182
中间物8.4：(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯磺酰胺基)甲基膦酸：向50mL圆底烧瓶中放入中间物8.3(200mg，0.33mmol，1.00eq)于二氯甲烷(6mL)中的溶液。添加溴代三甲基硅烷(502mg，3.30mmol，10.01eq)，并在油浴中，在40℃下搅拌所得溶液过夜。借助LCMS监测反应进展。真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于10mL甲醇中。真空浓缩所得混合物。由此得到180mg(99％)黄色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001191
化合物8：2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-N-(膦酰甲基)苯磺酰胺基)乙酸：向50mL圆底烧瓶中放入(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯磺酰胺基)甲基膦酸(中间物8.4)(180mg，0.33mmol，1.00eq)于四氢呋喃／水(5／5mL)中的溶液。之后在室温下，分数批添加氢氧化锂(39mg，1.62mmol，4.97eq)。在室温下搅拌所得溶液4小时。借助LCMS监测反应进展。真空浓缩所得混合物。利用1M盐酸将溶液的pH值调到6。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物(150mg)，得到59.2mg(35％)标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO+D2O，ppm)：7.73～7.74(m，1H)，7.67～7.68(m，1H)，7.58～7.62(m，2H)，7.49(s，1H)，7.00(s，1H)，4.71～4.75(m，1H)，4.49(d，J=16.2Hz，1H)，4.33(d，J=15.9Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.62～3.64(m，1H)，3.45～3.54(m，2H)，3.31～3.40(m，1H)，2.88(s，3H)。MS(ES，m／z)：523[M+H]+。
实例9
2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)琥珀酸
Figure BDA0000462693850001192
中间物9.1：2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐：向100mL圆底烧瓶中放入2-氨基琥珀酸(3g，22.56mmol，1.00eq)于甲醇(20mL)中的溶液。之后在0到5℃下，在搅拌下逐滴添加亚硫酰氯(10g，84.75mmol，3.76eq)。在油浴中，将所得溶液加热到回流，保持2小时。真空浓缩所得混合物。由此得到4.2g(95％)白色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001201
中间物9.2：2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)琥珀酸二甲酯向50mL圆底烧瓶中放入2-氨基琥珀酸二甲酯盐酸盐(107mg，0.54mmol，1.00eq)于吡啶(5mL)中的溶液。之后分数批添加3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(300mg，0.69mmol，1.27eq，90％)。室温下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩所得混合物。将残余物用二氯甲烷：甲醇(50∶1)施加到硅胶柱上。由此得到200mg(72％)无色油状的标题化合物。
化合物9：2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)琥珀酸：向50mL圆底烧瓶中放入中间物9.2(100mg，0.19mmol，1.00eq)于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液。之后在室温下，分数批添加LiOH(23mg，0.96mmol，4.93eq)。在室温下搅拌所得溶液2小时。借助LCMS监测反应进展。真空浓缩所得混合物。利用盐酸(1mol／L)将溶液的pH值调到6。通过过滤收集固体。通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)，得到12.1mg(10％)标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.89(d，J=7.2Hz，1H)，7.80(d，J=6.3Hz，1H)，7.64～7.52(m，3H)，6.95(s，1H)，4.78～4.70(m，2H)，4.55～4.50(m，1H)，4.23～4.17(m，1H)，3.87～3.82(m，1H)，3.63～3.57(m，1H)，3.12(s，3H)，2.79～2.65(m，2H)。MS(ES，m／z)：487[M-CF3COOH+H]+。
实例10
2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙基膦酸
Figure BDA0000462693850001211
中间物10.1：2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮：向250mL三颈圆底烧瓶中放入1-(4-溴苯基)乙酮(10.0g，50.25mmo1，1.00eq)于乙酸(50mL)中的溶液。之后在60℃下，在搅拌下，经90分钟逐滴添加溴(8.2g，1.05eq)于乙酸(50mL)中的溶液。在60℃下搅拌所得溶液3小时。真空浓缩所得混合物。由7∶l比率的石油醚／乙酸乙酯再结晶粗产物。由此得到9.3g(67％)黄色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001212
中间物10.2：1-(4-溴苯基)-2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)乙酮：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL三颈圆底烧瓶中放入2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(9.3g，33.45mmol，1.00eq)于二噁烷(100mL)中的溶液、三乙胺(5.0g，1.50eq)和(2，4-二氯苯基)-N-甲基甲胺(6.4g，33.68mmol，1.00eq)。在25℃下搅拌所得溶液2小时。滤出固体。滤液直接用于下一步骤。
Figure BDA0000462693850001213
中间物10.3：2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(4-溴苯基)乙醇：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的500mL三颈圆底烧瓶中放入粗中间物10.2于新鲜甲醇(100mL)中的溶液。之后在0到5℃下，分数批添加硼氢化钠(2.5g，65.79mmol，2.00eq)。在25℃下搅拌所得溶液1小时。随后通过添加饱和NH4C1淬灭反应。真空浓缩所得混合物。用EtOAc(2×100mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且真空浓缩。由7∶1比率的石油醚／乙酸乙酯(60mL)再结晶粗产物。由此得到6.5g(50％)白色固体状标题化合物。MS(ES，m／z)：390[M+H]+。
Figure BDA0000462693850001221
中间物10.4：4-(4-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉：向50mL三颈圆底烧瓶中放入2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(4-溴苯基)乙醇(1.0g，2.57mmol，1.00eq)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。之后在0到5℃下，在搅拌下逐滴添加浓硫酸(2mL)。在20℃下搅拌所得溶液3小时。随后通过添加水／冰淬灭反应。利用氢氧化钠将溶液的pH值调到9。用二氯甲烷(2×30mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。由此得到0.9g标题化合物，不经进一步纯化即使用。MS(ES，m／z)：372[M+H]+。
Figure BDA0000462693850001222
中间物10.5：4-(4-(苯甲基硫基)苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL三颈圆底烧瓶中放入K2CO3(800mg，0.50eq)和二甲苯(50mL)。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加苯基甲硫醇(1.75g，1.00eq)。随后使所得混合物升温到室温，并搅拌1小时。在另一吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL三颈圆底烧瓶中添加溶于二甲苯(30mL)中的4-(4-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.8g，0.80eq)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(200mg，0.08eq)和Pd2(dba)3(200mg，0.08eq)。在室温下搅拌混合物20分钟，并将其转移到先前形成的硫醇钾中。随后用氮气吹拂深色溶液，并加热到130℃，保持15小时。冷却到室温后，减压浓缩混合物。借助硅胶色谱法利用乙酸乙酯／石油醚(1∶80～1∶50)纯化粗产物，得到1.8g(30％)黄色油状的标题化合物。MS(ES，m／z)：414[M+H]+。
Figure BDA0000462693850001231
化合物10.6：4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯：向50mL三颈圆底烧瓶中放入4-(4-(苯甲基硫基)苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(250mg，0.60mmol，1.00eq)于乙酸(8mL)、水(1mL)中的溶液。向上述溶液中引入C12(气体)，并在25℃下搅拌所得溶液30分钟。真空浓缩所得混合物。由此得到200mg(85％)黄色固体状标题化合物。MS(ES，m／z)：390[M-HCl+H]+。
Figure BDA0000462693850001232
化合物10：2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙基膦酸：遵循实例1中略述的程序，将4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物10.6)转化成化合物10。借助制备型HPLC进行纯化，得到白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H-NMR(CD3OD，300MHz，ppm)：7.93(d，J=8.4Hz，2H)，7.58～7.51(m，3H)，6.89(s，1H)，4.89～4.80(m，2H)，4.56～4.51(m，1H)，3.95～3.90(m，1H)，3.69～3.65(m，1H)，3.21～3.10(m，5H)，2.01～1.89(m，2H)。MS(ES，m／z)：479[M+H]+。
实例11
(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001241
化合物11：(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)甲基膦酸：遵循实例1中略述的程序，使用4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物10.6)和氨基甲基膦酸二乙酯(中间物5.3)制备化合物11。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO+D2O，ppm)：7.87(d，J=8.4Hz，2H)，7.68(d，J=1.5Hz，1H)，7.48(d，J=9.4Hz，2H)，6.80(s，1H)，4.74～4.66(m，1H)，4.46～4.40(m，1H)，3.82～3.77(m，1H)，3.69～3.39(m，1H)，3.01(s，3H)，2.91～2.74(m，2H)。MS465[M+H]+。
实例12
3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙基膦酸
Figure BDA0000462693850001242
化合物12：3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙基膦酸：遵循实例1中略述的程序，使用4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物00.6)和3-氨基丙基膦酸3-二乙酯(中间物4.1)制备化合物12。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.90(d，J=8.4，2H)，7.55(s，1H)，7.46(d，J=8.1Hz，2H)，6.88(s，1H)，4.77～4.82(m，1H)，4.71(d，J=16.2Hz，1H)，4.47(d，J=15.9Hz，1H)，3.80～3.86(m，1H)，3.54～3.61(m，1H)，3.11(s，3H)，2.95～2.99(m，2H)，1.53～1.71(m，4H)。MS493[M+H]+。
实例13
(4-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)苯基)甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001251
化合物13：(4-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)苯基)甲基膦酸：遵循实例1中略述的程序，使用4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物10.6)和4-氨基苯甲基膦酸酯(中间物3.2)制备化合物13。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO+D2O，ppm)：7.69(d，J=8.4Hz，2H)，7.46～7.46(m，1H)，7.34(d，J=8.4Hz，2H)，7.07(d，J=7.8Hz，2H)，6.94(d，J=8.1Hz，2H)，6.71～6.71(m，1H)，4.36～4.40(m，1H)，3.65～3.80(m，2H)，2.95～3.01(m，1H)，2.72～2.79(m，3H)，2.41(s，3H)。MS(ES，m/z)：541[M+H]+。
实例14
(4-((4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)甲基)苯基)甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001252
化合物14：(4-((4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)甲基)苯基)甲基膦酸：遵循实例1中略述的程序，使用4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物10.6)和4-(氨基甲基)苯甲基膦酸酯(中间物6.1)制备化合物14。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO+D2O，ppm)：7.71(d，J=8.4Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H)，7.06～7.15(m，4H)，6.86～6.87(m，1H)，4.38～4.40(m，1H)，3.95(s，2H)，3.75(d，J=16.2Hz，1H)，3.53(m，1H)，2.85～2.92(m，3H)，2.69～2.75(m，1H)，2.41(s，3H)。MS(ES，m／z)：555[M+H]+。
实例15
3，3′-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰基氮二基)二丙酸
Figure BDA0000462693850001261
中间物15.1：2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-苯基乙酮：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL三颈圆底烧瓶中放入2-溴-1-苯基乙酮(1g，5.05mmol，1.00eq)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液和(2，4-二氯苯基)-N-甲基甲胺(1.1g，5.82mmol，1.15eq)。在20℃下，在搅拌下逐滴添加三乙胺(2g，19.80mmol，3.92eq)。在油浴中，在20℃下搅拌所得溶液1小时。滤出固体。真空浓缩所得混合物。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶50)施加于硅胶柱上。由此得到1.4g(90％)黄色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001262
中间物15.2：2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-苯基乙醇：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250ml三颈圆底烧瓶中放入2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-苯基乙酮(4.3g，14.01mmol，1.00eq)于甲醇(50mL)中的溶液。之后在0℃下，分数批添加NaBH4(1.5g，39.47mmol，2.82eq)。在水／冰浴中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。随后通过添加20mL丙酮淬灭反应。真空浓缩所得混合物。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶80～1∶20)施加于硅胶柱上。由此得到3.4g(79％)白色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001271
中间物15.3：6,8-二氯-2-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉：向100mL三颈圆底烧瓶中放入2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-苯基乙醇(3.4g，11.00mmol，1.00eq)于二氯甲烷(15mL)中的溶液。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加硫酸(15mL)。在水／冰浴中，在0℃下搅拌所得溶液2小时。利用1M氢氧化钠将溶液的pH值调到7。用乙酸乙酯(3×60mL)萃取所得溶液，并用无水硫酸钠干燥合并的有机层，且真空浓缩。将残余物用石油醚：乙酸乙酯(80：1)施加于硅胶柱上。由此得到1.6g(50％)无色油状的标题化合物。
Figure BDA0000462693850001272
中间物15.4：4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入氯磺酸(4mL)。之后在0℃下，逐滴添加6,8-二氯-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.6g，5.5mmol，1.00eq)于二氯甲烷(30mL)中的溶液。在水／冰浴中，在0℃下搅拌所得溶液1小时，并且在油浴中在25℃下再搅拌1小时。在25℃下，向其中逐滴添加氯磺酸(16mL)。在25℃下再搅拌所得溶液1小时。将所得混合物冷却到0℃，并逐滴添加氨水溶液(120mL)。在油浴中，在90℃下再搅拌所得溶液3小时。真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于20mL水中。用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得溶液，并真空浓缩合并的有机层。将残余物用二氯甲烷／甲醇(100∶1)施加到硅胶柱上。通过制备型HPLC纯化粗产物(0.5g)，得到53mg(3％)标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz,CDCl3，ppm)：7.89(1H，d,J=8.4Hz)，7.35(2H，d,J=8.4Hz)，7.30(1H，m)，6.77(1H，s)，4.87(1H，s)，4.39(1H，s)，3.69(2H，m)，2.98(1H，t)，2.67(1H，dd)，2.55(3H，s)。MS(ES，m／z)：371[M+H]+。
Figure BDA0000462693850001281
中间物15.5：3，3′-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰基氮二基)二丙酸二甲酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL三颈圆底烧瓶中放入4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物15.4，100mg，0.27mmol，1.00eq)于乙腈(5mL)中的溶液。添加丁-3-烯酸甲酯(40mg，0.40mmol，1.48eq)以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，20mg，0.13mmol，0.49eq)。在油浴中，在25℃下搅拌所得溶液过夜。真空下去除溶剂，得到标题化合物，不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000462693850001282
化合物15：3，3′-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰基氮二基)二丙酸：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL三颈圆底烧瓶中放入中间物15.5(140mg，0.26mmol，1.00eq，理论产率)于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液。添加LiOH(20mg，0.83mmol，3.23eq)，并在室温下搅拌所得溶液1小时。真空浓缩所得混合物。将残余物用二氯甲烷／甲醇(100∶1到20∶1)施加到硅胶柱上。由此得到0.015g(11％)白色固体状标题化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.84(d，J=8.1Hz，2H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，7.35(s，1H)，6.84(s，1H)，4.39(t，1H)，3.77(d，1H)，3.67(d，1H)，3.45(m，1H)，3.33(m，4H)，2.69(d，1H)，3.0(m，1H)，2.47(m，6H)。MS(ES，m／z)：515[M+H]+。
实例16
N，N′，N″-(2，2′，2″-氮基三(乙烷-2,1-二基))三(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
化合物16：N，N′，N″-(2，2′，2″-氮基三(乙烷-2,1-二基))三(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：向3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物1.6)(100mg，0.235mmo1)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加TEA(94.94mg，0.94mmol)以及N1，N1-双(2-氨基乙基)乙烷-1，2-二胺(11.45mg，0.0783mmol)于0.1mLDMF中的溶液。搅拌反应40分钟，此时LCMS指示无原料剩余。去除溶剂，并将残余物溶解于50％乙酸的水溶液中，并借助制备型HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐(25.4mg)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59(m，3H)，6.76(s，1H)，4.70(m，1H)，4.38(m，1H)，3.90(br m，8H)，3.26(m，1H)，3.95(s，3H)，2.65(m，2H)。MS(m/z)：1210.01(M+H)。
实例17
N，N′-(2，2′-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001301
化合物17：N，N′-(2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：在0℃下，向2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二乙胺(26.17mg，0.176mmol)于氯仿(0.223mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(DIEA，182mg，1.412mmol)以及3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物1.6)(150mg，0.353mmol)于氯仿(0.706mL)中的溶液。搅拌所得溶液10分钟，此时，去除溶剂并将残余物溶解于50％异丙醇／水混合物中，并借助制备型HPLC纯化。获得标题化合物的TFA盐(44.5mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，1H)，7.78(d，1H)，7.64(t，1H)，7.55(d，1H)，7.51(d，1H)，6.81(s，1H)，4.47(d，1H)，3.83(dd，1H)，3.59(t，1H)，3.43(m，2H)，3.12(s，4H)，3.01(q，2H)。MS(m／z)：857.17(M+H)。
实例18
N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001302
化合物18：N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例17中略述的程序，使用1，4-亚苯基二甲胺作为胺来制备化合物18。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，2H)，7.67(s，2H)，7.52(m，4H)，7.49(d，2H)，7.09(s，4H)，6.82(s，2H)，4.78(m，7H)，4.43(d，2H)，4.00(s，4H)，3.82(dd，2H)，3.51(t，2H)，3.11(s，6H)。MS(m／z)：845.03(M+H)。
实例19
N，N′-(丁烷-1,4-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001311
化合物19：N，N′-(丁烷-1,4-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例17中略述的程序，使用丁烷-1，4-二胺作为胺来制备化合物19。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85(d，2H)，7.80(s，2H)，7.63(t，2H)，7.54(t，4H)，6.82(s，2H)，4.49(d，1H)，3.88(dd，2H)，3.58(t，2H)，3.14(s，6H)，2.81(m，4H)，1.42(m，4H)。MS(m／z)：797.19(M+H)。
实例20
N，N′-(十二烷-1，12-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001312
化合物20：N，N′-(十二烷-1，12-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例17中略述的程序，使用十二烷-1，12-二胺作为胺来制备化合物20。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85(d，2H)，7.71(s，2H)，7.63(t，2H)，7.54(m，4H)，6.81(s，2H)，4.74(m，2H)，4.51(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.29(t，2H)，3.13(s，7H)，2.79(t，4H)，1.39(m，4H)，1.22(m，20H)。MS(m／z)：909.28(M+H)。
实例21
N，N′，N"，N′"-(3，3′，3"，3′"-(丁烷-1,4-二基双(氮三基))四(丙烷-3,1-二基))四(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
化合物21：N，N′，N"，N′"-(3，3′，3"，3′"-(丁烷-1,4-二基双(氮三基))四(丙烷-3,1-二基))四(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：向3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物1.6)(150mg，0.352mmol)于THF／H2O(0.704mL，50％v／v)中的溶液中添加DIEA(181.6mg，1.41mmol)且最后添加N1，N1′-(丁烷-1，4-二基)双(N1-(3-氨基丙基)丙烷-1，3-二胺)(27.94mg，0.08825mmol)。用力搅拌反应混合物1小时，此时去除溶剂。将所得残余物放入50％乙腈／水中，并借助制备型HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐(117mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85(d，2H)，7.78(s，2H)，7.62(t，2H)，7.36(m，4H)，6.79(s，2H)，4.78(m，4H)，4.47(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.55(t，2H)，3.12(s，6H)，2.94(m，4H)，1.90(m，4H)，1.85(m，2H)。MS(m／z)：1732.90(M+H)。
实例22
N，N′-(丁烷-1,4-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001322
化合物22：N，N′-(丁烷-1,4-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：向4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物10.6)(150mg，0.353mmol)于氯仿(0.706mL)中的溶液中添加DIEA(182mg，1.412mmol)以及丁烷-1，4-二胺(15.5mg，0.176mmol)于氯仿(0.176mL)中的溶液。搅拌反应过夜，此时去除溶剂，并将所得残余物放入50％IPA／H2O中。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(18.4mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.86(d，4H)，7.53(s，2H)，7.45(d，4H)，6.84(s，2H)，4.73(m，3H)，4.46(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.57(t，2H)，3.12(s，6H)，2.84(m，4H)，1.41(m，4H)。MS(m/z)：797.15(M+H)。
实例23
N，N′-(十二烷-1，12-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001331
化合物23：N，N′-(十二烷-1，12-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例22中略述的程序，使用十二烷-1，12-二胺作为胺来制备化合物23。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.89(d，4H)，7.54(m，2H)，7.42(m，4H)，6.82(s，2H)，4.85(m，3H)，4.72(d，2H)，3.85(dd，2H)，3.59(t，2H)，3.13(m，8H)，2.85(m，4H)，1.89(m，5H)，1.33(m，23H)。MS(m/z)：909.21(M+H)。
实例24
N，N′，N"-(2，2′，2"-氮基三(乙烷-2,1-二基))三(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001341
化合物24：N，N′，N"-(2，2′，2"-氮基三(乙烷-2,1-二基))三(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：向4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物10.6)(150mg，0.353mmol)于THF／H2O溶液(50％v／v，0.704mL)中的溶液中添加DIEA(182.2mg，1.412mmol)和N1，N1-双(2-氨基乙基)乙烷-1，2-二胺(17.0mg，0.116mmol)。在室温下用力搅拌反应40分钟，此时去除溶剂。将所得残余物溶解于乙腈／水(50％v／v)中，并借助制备型HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐(57.6mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.94(d，6H)，7.51(t，9H)，6.83(s，3H)，4.78(m，6H)，4.45(d，3H)，3.83(dd，3H)，3.49(t，3H)，3.30(m，6H)，3.29(m，21H)，3.12(s，9H)。MS(m／z)：1208.09(M+H)。
实例25
N，N′，N"，N′"-(3，3′，3"，3′"-(丁烷-1,4-二基双(氮三基))四(丙烷-3,1-二基))四(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001351
化合物25：N，N′，N"，N′"-(3，3′，3"，3′"-(丁烷-1,4-二基双(氮三基))四(丙烷-3,1-二基))四(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例24中略述的程序，使用N1，N1′-(丁烷-1，4-二基)双(N1-(3-氨基丙基)丙烷-1，3-二胺)作为胺，制备化合物25。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.88(d，8H)，7.51(s，4H)，7.48(d，8H)，6.81(s，4H)，4.75(m，8H)，4.47(d，4H)，3.85(dd，4H)，3.58(t，4H)，3.13(s，12H)，2.98(t，8H)，1.97(m，8H)，1.88(m，4H)。MS(m／z)：1733.02(M+H)。
实例26
N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001352
化合物26：N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例24中略述的程序，使用1，4-亚苯基二甲胺作为胺来制备化合物26。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.76(d，4H)，7.54(s，2H)，7.39(d，4H)，7.08(s，4H)，6.82(s，2H)，4.72(m，3H)，4.47(d，2H)，4.07(s，4H)，3.88(dd，2H)，3.61(t，2H)，3.16(s，6H)。MS(m／z)：845.07(M+H)。
实例27
N，N′-(2，2′-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850001361
化合物27：N，N′-(2，2′-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例24中略述的程序，使用2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二乙胺作为胺来制备化合物27。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.89(d.4H)，7.52(s，2H)，7.47(d，4H)，6.82(s，2H)，4.77(m，4H)，4.47(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.59(t，2H)，3.43(t，8H)，3.13(s，6H)，3.06(t，4H)。MS(m/z)：857.15(M+H)。
实例28
N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000462693850001362
中间物28.1N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物1.6)(600mg，1.41mmol)于氯仿(2.82mL)中的溶液中添加DIEA(545.7mg，4.24mmol)和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(616.3mg，2.82mmol)。搅拌反应过夜，此时用50mL DCM稀释混合物，并用NaHCO3(50mL)洗涤。用DCM(2×50mL)萃取水层，并用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机部分，并用Na2SO4干燥。去除溶剂，得到油状的标题化合物，不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000462693850001371
化合物28：N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：将N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物28.1)(1.035g，假定为1.41mmol)溶解于10∶1的THF：水溶液(26.5mL)中，并放在N2下。添加PMe3(165mg，2.18mmol)，并搅拌反应过夜。去除溶剂，并将所得残余物放入EtOAc(100mL)中，且用NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，随后去除溶剂，得到446mg油状的标题化合物(两个步骤的产率为58％)。借助制备型HPLC纯化一部分粗产物，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.87(m，1H)，7.73(m，1H)，7.67(t，j＝7.7Hz，1H)，7.54(m，2H)，6.82(s，1H)，4.8-4.6(m，4H)，4.46(m，1H)，3.86(m，1H)，3.69(m，2H)，3.66(s，3H)，3.61(m，2H)，3.55(m，2H)，3.12(m，4H)，3.03(t，j＝5.4Hz，1H)。MS(m／z)：546.18(M+H)。
实例29
N1,N8-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)辛二酰胺
Figure BDA0000462693850001372
化合物29：N1,N8-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)辛二酰胺：向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28)(54.5mg，0.1mmol)于DMF(0.20mL)中的溶液中添加DIEA(15.5mg，0.12mmol)和辛二酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(18.4mg，0.05mmol)。在室温下搅拌反应3小时，此时再添加0.03mmol化合物28。1小时后，去除溶剂，并将所得残余物溶解于乙腈／水(1∶1)中，且借助制备型HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐(17.4mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.89(d，2H)，7.78(s，2H)，7.64(t，2H)，7.52(m，4H)，6.83(s，2H)，4.81(m，4H)，4.45(d，2H)，3.89(dd，2H)，3.61(m，18H)，3.55(m，10H)，3.47(m，5H)，3.33(m，5H)，3.14(s，7H)，3.04(t，4H)，2.16(t，4H)，1.55(m，4H)，1.29(m，4H)。MS(m／z)：1231.87(M+H)。
实例30
2-(N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)乙基膦酸
中间物30.1：1-(4-氨基苯基)乙酮：向100mL三颈圆底烧瓶中放入1-(4-硝基苯基)乙酮(6g，36.36mmol，1.00eq)于乙醇(100mL)、水(15mL)中的溶液。之后分数批添加NH4Cl(3.85g，72.64mmol，2.00eq)。向其中分数批添加Fe(10.18g，181.79mmol，5.00eq)，同时保持回流温度。将所得混合物加热到回流，保持2小时。滤出固体并真空浓缩所得滤液。用50mL水溶解残余物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到3.1g(60％)黄色固体状1-(4-氨基苯基)乙酮。
Figure BDA0000462693850001382
中间物30.2：N-(4-乙酰基苯基)乙酰胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入1-(4-氨基苯基)乙酮(3.1g，22.96mmol，1.00eq)于二氯甲烷(30mL)中的溶液、三乙胺(4.64g，45.94mmol，2.00eq)。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加乙酰氯(1.79g，22.95mmol，1.00eq)。在0℃下搅拌所得溶液30分钟。随后通过添加2mL水淬灭反应。用饱和氯化钠水溶液(3×50mL)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩，得到3.0g(74％)白色固体状N-(4-乙酰基苯基)乙酰胺。
Figure BDA0000462693850001391
中间物30.3：N-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酰胺：向100mL三颈圆底烧瓶中放入N-(4-乙酰基苯基)乙酰胺(1g，5.65mmol，1.00eq)于乙酸(10mL)中的溶液。之后在50℃下，在搅拌下逐滴添加溴(910mg，5.69mmol，1.01eq)于乙酸(2mL)中的溶液。在50℃下搅拌所得溶液1.5小时。随后通过添加100mL水／冰淬灭反应。通过过滤收集固体，并真空干燥。由此得到0.5g(33％)白色固体状N-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酰胺。
Figure BDA0000462693850001392
中间物30.4：N-(4-(2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)乙酰基)苯基)乙酰胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入N-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酰胺(1g，3.91mmol，1.00eq)于1，4-二噁烷(40mL)中的溶液。之后在20℃下，在搅拌下逐滴添加三乙胺(1.58g，15.64mmol，4.00eq)。在20℃下，在搅拌下向其中逐滴添加(2，4-二氯苯基)-N-甲基甲胺(880mg，4.63mmol，1.19eq)。在20℃下搅拌所得溶液4小时。滤出固体。真空浓缩所得混合物，得到1.5g(84％)白色固体状N-(4-(2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)乙酰基)苯基)乙酰胺。
Figure BDA0000462693850001401
中间物30.5：N-(4-(2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙酰胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入N-(4-(2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)乙酰基)苯基)乙酰胺(1.5g，4.11mmol，1.00eq)于甲醇(20mL)中的溶液。之后在0到5℃下，分数批添加NaBH4(300mg，7.89mmol，2.06eq)。在0到5℃下搅拌所得溶液2小时。随后通过添加5mL丙酮淬灭反应。真空浓缩所得混合物。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶10到5∶1)施加于硅胶柱上。由此得到1.2g(76％)黄色油状的N-(4-(2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙酰胺。
Figure BDA0000462693850001402
中间物30.6：N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)乙酰胺：向100mL三颈圆底烧瓶中放入N-(4-(2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙酰胺(500mg，1.36mmol，1.00eq)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加硫酸(3mL)。在0到5℃下搅拌所得溶液5小时。随后通过添加20mL水／冰淬灭反应。利用氢氧化钠将溶液的pH值调到7-8。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶10到5∶1)施加于硅胶柱上。由此得到25mg(5％)白色固体状N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)乙酰胺。1H-NMR(300HMz，CDCl3，ppm)：δ7.46-7.49(2H，d，J=8.4Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.12-7.15(2H，d，J=8.4Hz)，6.80(1H，s)，4.314(1H，s)，3.92(1H，d)，3.58-3.63(1H，d)，3.06(1H，s)，2.61-2.68(1H，m)，2.57(3H，s)，2.20(3H，s)。MS(ES，m／z)：349[M+H]+。
Figure BDA0000462693850001411
中间物30.7：4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)乙酰胺(2g，5.73mmol，1.00eq)于乙醇(20mL)中的溶液。之后分数批添加甲醇钠(5g，92.59mmol，16.16eq)，同时维持回流温度。将混合物加热到回流过夜。随后通过添加50mL水／冰淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且真空浓缩。由此得到1.5g(85％)黄色油状4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ7.42-7.42(1H，d，J=1.5Hz)，6.83-6.86(2H，d，J=8.1Hz)，6.78-6.78(1H，d，J=1.2Hz)，6.48-6.51(2H，d，J=8.4Hz)，4.98(2H，s)，4.02-4.06(1H，m)，3.62-3.67(1H，d，J=16.2Hz)，3.43-3.48(1H，d，J=15.9Hz)，2.80-2.86(1H，m)，2.37(3H，s)。MS(ES，m／z)：307[M+H]+。
Figure BDA0000462693850001412
中间物30.8：2-(氯磺酰基氨基)乙基膦酸二乙酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL圆底烧瓶中放入二氯硫酰(1.1g，8.15mmol，1.47eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加2-氨基乙基膦酸二乙酯(中间物1.9)(1.0g，5.52mmol，1.00eq)和三乙胺(800mg，7.92mmol，1.43eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌所得溶液2小时。随后通过添加冰水淬灭反应。用饱和氯化钠(20mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。由此得到0.5g(粗品)无色油状的标题化合物。
Figure BDA0000462693850001421
中间物30.9：2-(N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)乙基膦酸二乙酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入溶于乙腈(20mL)中的2-(氯磺酰基氨基)乙基膦酸二乙酯(中间物30.8)(670mg，2.40mmol，1.47eq)、4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物30.7)(500mg，1.63mmol，1.00eq)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(400mg，3.10mmol，1.91eq)。在60℃下搅拌所得溶液3小时。真空浓缩所得混合物，并将残余物施加于硅胶柱上，且用二氯甲烷／甲醇(20∶1)洗脱。由此得到150mg(16％)浅黄色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001422
化合物30：2-(N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)乙基膦酸：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入2-(N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)乙基膦酸二乙酯(100mg，0.18mmol，1.00eq)于二氯甲烷(5mL)中的溶液和溴代三甲基硅烷(275mg，1.80mmol，9.89eq)。在39℃下，搅拌所得溶液过夜。真空浓缩所得混合物，并将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中。之后在搅拌下，逐滴添加氢氧化钠(14.5mg，0.36mmol，2.00eq)于甲醇(0.2mL)中的溶液。通过过滤收集固体，并减压干燥。由此得到40mg(40％)白色固体状标题化合物的钠盐。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，ppm)：δ9.78(1H，brs)，7.54(1H，s)，7.47(1H，brs)，7.09-7.17(4H，m)，6.82(1H，s)，4.31(1H，brs)，3.88(2H，brs)，3.13(1H，brs)，3.04(2H，brs)，2.90(1H，brs)，2.58(3H，s)，1.65-1.77(2H，m)。MS(m／z)：494[M+H]+。
实例31
2-(N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)乙基膦酸
Figure BDA0000462693850001431
中间物31.1：2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮：向500mL三颈圆底烧瓶中放入1-(3-硝基苯基)乙酮(50g，303.03mmol，1.00eq)于乙酸(300mL)中的溶液、Br2(53.5g，331.6mmol，1.00eq)。在油浴中，在60℃下搅拌所得溶液2小时。随后通过添加冰来淬灭反应，并通过过滤收集固体。由1∶10比率的乙酸乙酯／石油醚再结晶粗产物。由此得到25g(34％)白色固体状2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮。
Figure BDA0000462693850001432
中间物31.2：2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-硝基苯基)乙酮：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(2g，8.23mmol，1.00eq)、三乙胺(3.4g，4.00eq)、(2，4-二氯苯基)-N-甲基甲胺(1.9g，10.05mmol，1.20eq)、1，4-二噁烷(50mL)的溶液。在室温下搅拌所得溶液2小时，此时，借助LCMS判断反应完成。真空浓缩混合物，并将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶100到1∶50)施加于硅胶柱上。由此得到1.5g(50％)黄色固体状2-((2,4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-硝基苯基)乙酮。
Figure BDA0000462693850001441
中间物31.3:2-((2，4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-硝基苯基)乙醇:向500mL三颈圆底烧瓶中放入2-((2，4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-硝基苯基)乙酮(28g，1.00eq，粗品)于甲醇(280mL)中的溶液、NaBH4(6.38mg，0.17mmol，2.00eq)。在0℃下搅拌所得溶液0.5小时。借助LCMS监测反应进展。随后通过添加10mL丙酮淬灭反应。真空浓缩所得混合物。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶10到1∶5)施加于硅胶柱上。由此得到14g黄色固体状2-((2，4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-硝基苯基)乙醇。
Figure BDA0000462693850001442
中间物31.4:6，8-二氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉:向500mL三颈圆底烧瓶中放入2-((2，4-二氯苯甲基)(甲基)氨基)-1-(3-硝基苯基)乙醇(14g，39.55mmo1，1.00eq)于二氯甲烷(140mL)、硫酸(140mL)中的溶液。室温下搅拌所得溶液过夜。借助LCMS监测反应进展。用100mL冰稀释所得溶液。利用饱和氢氧化钠(100mL)将溶液的pH值调到8-9。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用硫酸钠干燥。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶10到1∶5)施加于硅胶柱上。由此得到7g(51%)黄色固体状6，8-二氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
中间物31.5：3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入6,8-二氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(200mg，0.59mmol，1.00eq)、Fe(360mg，6.43mmol，8.60eq)、盐酸(0.02mL)、乙醇(0.6mL)、水(0.2mL)。在油浴中，在80℃下搅拌所得溶液0.5小时。滤出固体。真空浓缩所得混合物。由此得到0.2g(粗品)黄色油状3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺。
Figure BDA0000462693850001451
化合物31：2-(N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)乙基膦酸：遵循实例30中略述的程序，用3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物31.5)取代4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺，得到标题化合物的钠盐。1H-NMR(300MHz，D2O+DMSO-d6，ppm)：δ7.67(s，1H)，7.33(t，J=8.1Hz，1H)，7.07-7.15(m，2H)，6.81-6.86(m，2H)，4.39-4.66(m，3H)，3.75-3.81(m，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.02-3.08(m，5H)，1.67-1.78(m，2H)。MS(ES，m／z)：494.0[M+H]+。
实例32
3-(N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)丙基膦酸
Figure BDA0000462693850001452
化合物32：3-(N-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)丙基膦酸：遵循实例30中略述的程序，用3-氨基丙基膦酸3-二乙酯(中间物4.1)取代2-氨基乙基膦酸二乙酯，得到标题化合物的钠盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.47(s，1H)，7.28(s，4H)，6.81(s，1H)，4.73-4.77(m，2H)，4.57(m，1H)，3.81(s，1H)，3.66(s，1H)，3.18(s，3H)，3.06(s，2H)，1.74(m，4H)，1.20-1.35(m，1H)。MS(ES，m／z)：508[M+H]+。
实例33
3-(N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)丙基膦酸
化合物33：3-(N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)丙基膦酸：遵循实例30中略述的程序，用3-氨基丙基膦酸3-二乙酯(中间物4.1)取代2-氨基乙基膦酸二乙酯，并用3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物31.5)取代4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺，得到标题化合物的钠盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.54(s，1H)，7.38(s，1H)，7.25(s，1H)，7.11(s，1H)，6.94(m，2H)，4.66(s，1H)，4.55-4.51(m，1H)，3.89(s，1H)，3.65(m，2H)，3.18(s，3H)，3.05(s，2H)，1.71(m，4H)。MS(ES，m／z)：508[M+H]+。
实例34
(2S)-2-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)琥珀酸
Figure BDA0000462693850001462
中间物34.1：2-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)琥珀酸(2S)-二甲酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL三颈圆底烧瓶中放入4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物30.7)(200mg，0.65mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10mL)、三乙胺(1.2mL)中的溶液。之后在0到5℃下，在搅拌下缓慢添加碳酸双(三氯甲基)酯(200mg，0.67mmol，1.03eq)。在室温下搅拌所得溶液1小时。向其中添加三乙胺(1mL)，随后分数批添加2-氨基琥珀酸(S)-二甲酯(200mg，1.24mmol，1.91eq)。在室温下搅拌所得溶液2小时。真空浓缩所得混合物，并将残余物施加于硅胶柱上且用乙酸乙酯／石油醚(1∶10到1∶5)洗脱。由此得到50mg(15％)黄色油状的2-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)琥珀酸(2S)-二甲酯。
Figure BDA0000462693850001471
化合物34：(2S)-2-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)琥珀酸：向50mL圆底烧瓶中放入2-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)琥珀酸(2S)-二甲酯(100mg，0.20mmol，1.00eq)于甲醇(5mL)、水(1mL)中的溶液和氢氧化钠(30mg，0.75mmol，3.71eq)。在室温下搅拌所得溶液3小时，随后真空浓缩。用1N盐酸将溶液的pH值调到3-4。通过过滤收集固体，并冻干残余物。由此得到16mg(16％)白色固体状(2S)-2-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)琥珀酸。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.98(s，1H)，7.66(s，1H)，7.38-7.44(d，J＝17.1Hz，2H)，7.12-7.15(d，J=8.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.60-6.63(s，1H)，4.48-4.54(m，4H)，3.63-3.66(s，2H)，3.00(s，1H)，2.51-2.84(m，2H)。MS(ES，m/z)：466[M+H]+。
实例35
(2S)-2-(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)琥珀酸
Figure BDA0000462693850001481
化合物35：(2S)-2-(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)琥珀酸：遵循实例34中略述的程序，用3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物31.5)取代4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺，借助制备型HPLC纯化后，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.88(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31-7.18(m，3H)，6.83-6.78(m，2H)，6.53-6.51(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，4.29(m，1H)，3.87(m，2H)，3.32(m，2H)，2.76-2.59(m，2H)，2.50(s，3H)。MS466[M+H]+。
实例36
(2S)-2-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)戊二酸
Figure BDA0000462693850001482
化合物36：(2S)-2-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)戊二酸：遵循实例34中略述的程序，用2-氨基戊二酸(S)-二乙酯取代2-氨基琥珀酸(S)-二甲酯，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ12.32(s，2H)，8.63(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30-7.33(d，J=8.1Hz，2H)，7.06-7.09(d，J=5.4Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.45-6.48(d，J=8.1Hz，1H)，4.19-4.20(s，2H)，3.68(s，2H)，2.95(s，1H)，2.68(s，1H)，2.45(s，3H)，2.27-2.30(s，2H)，1.99-2.02(s，1H)，1.76-7.78(s，1H)。MS(ES，m／z)：480[M+H]+。
实例37
(2S)-2-(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)戊二酸
Figure BDA0000462693850001491
化合物37：(2S)-2-(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)戊二酸：遵循实例34中略述的程序，用3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物31.5)取代4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺，并用2-氨基戊二酸(S)-二乙酯取代2-氨基琥珀酸(S)-二甲酯，借助制备型HPLC纯化后，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.74(s，1H)，7.67(s，1H)，7.42(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，6.79(m，2H)，6.52-6.49(m，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.44(m，2H)，4.20-4.16(m，1H)，3.72-3.64(m，2H)，2.99(s，3H)，2.34-2.27(m，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.82-1.77(m，2H)。MS480[M+H]+。
实例38
(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)甲基膦酸
中间物38.1：4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基甲酸4-硝基苯酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物30.7)(300mg，0.98mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。之后在室温下，分数批添加氯甲酸4-硝基苯酯(230mg，1.14mmol，1.20eq)。在室温下搅拌所得溶液3小时。通过过滤收集固体。由此得到0.3g(65％)黄色固体状4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基甲酸4-硝基苯酯。
Figure BDA0000462693850001501
中间物38.2：(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)甲基膦酸二乙酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基甲酸4-硝基苯酯(200mg，0.42mmol，1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液、氨基甲基膦酸二乙酯(144mg，0.63mmol，1.50eq)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液和三乙胺(64mg)。室温下搅拌所得溶液过夜。随后通过添加10mL水淬灭反应。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。由此得到40mg(17％)固体状(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)甲基膦酸二乙酯。
Figure BDA0000462693850001502
化合物38：(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)甲基膦酸：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)甲基膦酸二乙酯(40mg，0.08mmol，1.00eq)于二氯甲烷(5mL)中的溶液和溴代三甲基硅烷(0.15mL)。室温下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩所得混合物。向上述混合物中添加甲醇(5mL)和氢氧化钠(5mg)。在室温下搅拌所得混合物0.5小时。通过过滤收集固体，并冻干残余物。由此得到17.4mg(42％)黄色固体状的标题化合物的钠盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD+DCl，ppm)：δ7.46-7.49(m，3H)，7.20-7.23(d，J=8.7Hz，2H)，6.80(s，1H)，4.77-4.83(d，J＝15.9Hz，1H)，4.65-4.71(m，1H)，4.50-4.55(d，J＝16.2Hz，1H)，3.79-3.85(m，1H)，3.56-3.69(m，3H)，3.32(s，3H)。MS(ES，m／z)：444[M+H]+。
实例39
(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001511
化合物39：(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)甲基膦酸：遵循实例38中略述的程序，用3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物31.5)取代4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺，得到标题化合物的钠盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.47(s，1H)，7.37(m，3H)，6.96(m，1H)，6.82(s，1H)，4.81(m，1H)，4.70(m，1H)，4.54(m，1H)，3.83(m，1H)，3.65(m，3H)，3.19(s，3H)。
实例40
2-(3-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)丙基)丙二酸
Figure BDA0000462693850001512
中间物40.1：3-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)丙酸乙酯：遵循实例34中略述的程序，用3-氨基丙酸乙酯取代2-氨基琥珀酸(S)-二甲酯，得到黄色油状的标题化合物。
Figure BDA0000462693850001521
中间物40.2：3-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)丙酸：向50mL圆底烧瓶中放入3-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)丙酸乙酯(150mg，0.33mmol，1.00eq)于甲醇(10mL)、水(2mL)中的溶液和氢氧化钠(80mg，2.00mmol)。在25℃下搅拌所得溶液2小时，并真空浓缩所得混合物。利用盐酸将溶液的pH值调到7-8。用氯仿(3×10mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用硫酸钠干燥。由此得到31.5mg(22％)白色固体状3-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)丙酸。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.56(1H，s)，7.45(1H，s)，7.29-7.32(2H，d，J=8.1Hz)，7.04-7.07(2H，d，J=8.4Hz)，6.79(1H，s)，6.21(1H，s)，4.16(1H，m)，3.56-3.58(2H，d，J=5.4Hz)，3.27-3.29(2H，d，J=6Hz)，2.82-2.87(1H，m)，2.59(2H，s)，2.38-2.40(4H，m)。MS(ES，m／z)：422[M+H]+。
Figure BDA0000462693850001522
中间物40.3：1-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(3-(2，2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-3-氧代丙基)脲：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入3-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)丙酸(200mg，0.47mmol，1.00eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(136mg，0.71mmol，1.50eq)和4-二甲基氨基吡啶(115mg，0.94mmol，1.99eq)。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加2,2-二甲基-1，3-二噁烷-4,6-二酮(102mg，0.71mmol，1.49eq)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液3小时。用KHSO4(2×10mL)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。由此得到240mg(92％)黄色固体状1-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(3-(2，2-二甲基-4,6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-3-氧代丙基)脲。
Figure BDA0000462693850001531
中间物40.4：1-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(3-(2，2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)丙基)脲：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入1-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(3-(2，2-二甲基-4,6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-3-氧代丙基)脲(150mg，0.27mmol，1.00eq)于二氯甲烷(10mL)和乙酸(1mL)中的溶液。添加硼氢化钠(42mg，1.11mmol，4.04eq)，并在室温下搅拌所得溶液过夜。用饱和氯化钠水溶液(3×10mL)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。由此得到30mg(21％)黄色固体状1-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(3-(2，2-二甲基-4,6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)丙基)脲。
Figure BDA0000462693850001532
化合物40：2-(3-(3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲基)丙基)丙二酸：向50mL圆底烧瓶中放入1-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(3-(2，2-二甲基-4,6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)丙基)脲(100mg，0.19mmol，1.00eq)于2,2,2-三氟乙酸(10mL)和水(2mL)中的溶液。室温下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩所得混合物。将残余物用甲醇：水(60％)施加到硅胶柱上。冻干残余物。由此得到36.3mg(30％)白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.55(s，1H)，7.64(s，1H)，7.39-7.42(d，J=8.7Hz，2H)，7.09-7.12(d，J=8.4Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.23-6.27(m，1H)，4.33-4.50(m，3H)，3.62(s，1H)，3.19(m，1H)，3.08-3.10(d，J=5.7Hz，2H)，2.94(s，3H)，1.70-1.77(d，J=23.1Hz，2H)，1.41-1.46(d，J＝12Hz，2H)。MS(ES，m/z)：494[M+H]+。
实例41
N，N′-(丁烷-1,4-二基)双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]
Figure BDA0000462693850001541
中间物41.12-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯酸(E)-乙酯：在N2下，向无水DMF(50mL)的溶液中分数份依序添加3，4，5-三氟苯甲醛(4.26g，26.6mmol)和2-(三苯基亚正膦基)丙酸乙酯(10.6g，29.3mmol)，同时将溶液保持在室温下。1小时后，TLC(含10％EtOAC的己烷)显示完全转化，并通过旋转蒸发去除溶剂。将所得物质放入50mL甲基叔丁基醚(MBTE)中，并通过过滤去除沉淀，且再用MBTE(3×50mL)洗涤。浓缩后，将所得滤液施加到硅胶柱(含25％EtOAc的己烷)上，得到6.0g白色粉末状标题化合物(93％)。
Figure BDA0000462693850001542
中间物41.23-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯：在N2下，向2-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.1，6.0g，24.56mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加苯酚(2.774g，29.5mmol)和K2CO3(10.2g，73.68mmol)。使所得溶液达到120℃，并搅拌3小时，此时TLC指示完全转化。通过旋转蒸发去除溶剂，并将所得残余物放入EtOAc(200mL)中，且用水(2×200mL)、1N NaOH(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到6.94g(89％)茶色晶体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001551
中间物41.33-(4-(4-(氯磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯：在N2下，向3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.2)(1g，3.14mmol)于DCM(3.14mL)中的溶液中逐滴添加氯磺酸(0.419mL，6.28mmol)。1小时后，再添加0.209mL氯磺酸。再过1小时后，用冰水淬灭反应混合物，并萃取到EtOAc(2×200mL)中。用Na2S04短暂地(<10分钟)干燥合并的有机层，并浓缩，回收得到1.283g黄色油状的标题化合物(98％)。
Figure BDA0000462693850001552
中间物41.4N，N′-(丁烷-1,4-二基)双[4-(2，6-二氟-4-(2-乙氧羰基丙烯基)苯氧基)苯磺酰胺]：向3-(4-(4-(氯磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.3)(104.3mg，0.25mmol)于氯仿(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(0.0869mL，0.5mmol)以及丁烷-1，4-二胺(12.6μL，0.125mmol)和DIEA(0.087mL，0.5mmol)于氯仿(0.125mL)中的溶液。1小时后，去除溶剂，并将所得残余物放入EtOAc(40mL)中，用水(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤并用Na2SO4干燥。去除溶剂，得到118mg标题化合物，不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000462693850001561
中间物41.5：N，N′-(丁烷-1,4-二基)双[4-(2，6-二氟-4-(2-羧基丙烯基)苯氧基)苯磺酰胺]：向中间物41.4(118mg，0.139mmol)于MeOH(1.39mL)中的溶液中添加NaOH(0.3M水溶液，0.278mL，0.835mmol)。将反应物放到N2下，并在60℃加热30分钟。冷却后，用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc(20mL)分配并用HCl酸化。用EtOAc(2×20mL)萃取后，用Na2SO4干燥合并的有机相，并去除溶剂，得到40.7mg标题化合物。
Figure BDA0000462693850001562
化合物41：N，N′-(丁烷-1，4-二基)双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]：将亚硫酰氯(2mL)添加到中间物41.5(40.7mg，0.051mmol)中，并在N2下在80℃下加热。70分钟后，在真空中去除溶剂。将残余物放入甲苯(2mL)中，并且也在真空中去除甲苯。将双-酰氯溶解于DME(0.5mL)中，并添加到溶于DME(1mL)中的胍游离碱(1.4mmo1，制备如下：向盐酸胍(480mg，5.0mmol)的浆液中添加25％NaOMe的甲醇溶液(1.03mL，4.5mmol)。搅拌混合物30分钟，随后过滤。将一部分滤液(0.40mL)浓缩至干。)中。15分钟后，添加水(10mL)并用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。借助制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物的TFA盐(7.8mg)。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.80(d，4H)，7.44(s，2H)，7.30(d，4H)，7.11(d，4H)，2.80(m，4H)，2.18(s，6H)，1.44(m，4H)。MS(m／z)：875.16(M+H)。
实例42
N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]
Figure BDA0000462693850001571
化合物42：N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺])：遵循实例41中略述的程序，使用1，4-亚苯基二甲胺作为胺来制备化合物42。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.87(d，4H)，7.44(s，2H)，7.31(d，4H)，7.06(d，6H)，7.04(s，2H)，4.02(s，4H)，2.19(s，6H)。MS(m／z)：924.21(M+H)
实例43
N，N′-(2，2′-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]
Figure BDA0000462693850001572
中间物43.1N，N′-(2，2′-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((E)-4-(2，6-二氟-4-(2-乙氧羰基丙烯基)苯氧基)苯磺酰胺)：向3-(4-(4-(氯磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.3)(225mg，0.54mmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二乙胺(38mg，0.26mmol)和三乙胺(101mg，1.0mmol)于DCM(2mL)中的溶液。30分钟后，添加1N HCl(10mL)并用DCM(3×15mL)萃取反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩，得到标题化合物(262mg)。
Figure BDA0000462693850001581
中间物43.2N，N′-(2，2′-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((E)-4-(2，6-二氟-4-(2-羧基丙烯基)苯氧基)苯磺酰胺)：在65℃下，加热中间物43.1(262mg，0.29mmol)和3N NaOH(0.6mL，1.8mmol)于甲醇(3mL)中的溶液1小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下去除甲醇，且将1N HCl(3mL，3mmol)添加到残余物中。将产物萃取到DCM(3×15mL)中。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩，得到标题化合物(173mg)。
化合物43：N，N′-(2，2′-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]：将亚硫酰氯(1mL)添加到中间物43.2(63mg，0.074mmol)中，并在80℃下加热。2小时后，在真空中去除溶剂。将双-酰氯溶解于DME(1mL)中，并添加到溶于DME(1mL)中的胍游离碱(1.4mmol，制备如下：向盐酸胍(480mg，5.0mmol)的浆液中添加25％NaOMe的甲醇溶液(1.03mL，4.5mmol)。搅拌混合物30分钟，随后过滤。将一部分滤液(0.40mL)浓缩至干。)中。15分钟后，添加水(10mL)并用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。借助制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物的TFA盐(20mg)。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.83(d，j=8.8Hz，4H)，7.43(s，2H)，7.30(d，j＝8.9Hz，4H)，7.11(d，j＝8.6Hz，4H)，3.42(t，j＝5.5Hz，8H)，3.03(t，j＝5.4Hz，4H)，2.17(s，6H)。MS(m／z)：935.08(M+H)。
实例44
N，N′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]
中间物44.1：3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯：向3-(4-(4-(氯磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.3)(250mg，0.60mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(157mg，0.72mmol)和三乙胺(72mg，0.72mmol)于DCM(2mL)中的溶液。15分钟后，添加水(10mL)并用DCM(2×25mL)萃取反应混合物。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。借助用含50％EtOAc的DCM洗脱的硅胶快速色谱法纯化粗物质，得到标题化合物(169mg)。
Figure BDA0000462693850001592
中间物44.2：3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯：在氮气下，向3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(169mg，0.28mmol)于THF(6ml)和水(0.6mL)中的溶液中添加三甲基膦(26mg，0.34mmol)。搅拌3小时后，减压去除溶剂且。将残余物溶解于水(5mL)中，并用EtOAc(3×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩，得到标题化合物(162mg)。
Figure BDA0000462693850001601
中间物44.3：N，N′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双[4-(2，6-二氟-4-(2-乙氧羰基丙烯基)苯氧基)苯磺酰胺]：搅拌下，向3-(4-(4-(氯磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.3)(71mg，0.17mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(84mg，0.15mmol)和三乙胺(22mg，0.22mmol)于DCM(1mL)中的溶液。30分钟后，添加水(10mL)并将产物萃取到DCM(3×15mL)中。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩，得到标题化合物(177mg)。
Figure BDA0000462693850001602
化合物44N，N′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]：遵循实例43中略述的程序，将中间物44.3转化成双胍，且在借助制备型HPLC纯化后，得到标题化合物的TFA盐(21mg))。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.84(d，j=8.8Hz，4H)，7.44(s，2H)，7.30(d，j＝8.8Hz，4H)，7.10(d，j＝8.8Hz，4H)，3.54(m，4H)，3.48(m，4H)，3.43(t，j＝5.5Hz，4H)，3.04(t，j＝5.5Hz，4H)，2.17(d，j＝1.2Hz，6H)。MS(m／z)：979.05(M+H)。
实例45
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850001611
化合物45：(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺：制备胍游离碱于甲醇中的4.3M溶液。将25％NaOMe的甲醇溶液(1.03mL，4.5mmol)添加到盐酸胍(480mg，5.0mmol)中，并搅拌混合物30分钟。过滤(0.2μ，PTFE)混合物，得到胍游离碱溶液。搅拌下，将一部分(0.3mL，1.3mmol)添加到3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(74mg，0.13mmol)中。15分钟后，添加水(10mL)并用DCM(4×20mL)萃取产物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩。借助制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物的TFA盐(34mg)。1H-NMR(400mHz，d6-DMSO)δ11.14(s，1H)，8.38(br s，4H)，7.78(d，j＝9.0Hz，2H)，7.5(m，3H)，7.45(d，j＝9.1，2H)，7.42(s，1H)，7.19(d，j＝8.8Hz，2H)，3.55(m，6H)，3.44(m，4H)，3.36(m，2H)，2.95(m，2H)，2.87(m，2H)，2.11(s，3H)。MS(m／z)：586.11(M+H)。
实例46
N，N′-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五碳烷-1,25-二基)双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]
Figure BDA0000462693850001621
中间物46.1N，N′-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五碳烷-1,25-二基)双[4-(2，6-二氟-4-(2-乙氧羰基丙烯基)苯氧基)苯磺酰胺]：将羰基二咪唑(16.2mg，0.10mmol)添加到3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物44.2)(125mg，0.22mmol)于DMF(2ml)中的溶液中，并搅拌23小时，此时在真空下去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，用水(4×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(132mg)。
Figure BDA0000462693850001622
化合物46：N，N′-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五碳烷-1,25-二基)双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]：将4.4M胍的甲醇溶液(实例45)(0.5mL，2.2mmo1)添加到中间物46.l(65mg，0.055mmol)于DMF中的溶液中，并搅拌4小时。用50％AcOH水溶液淬灭反应，随后浓缩至干。借助制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(35mg)。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.84(d，j＝8.2Hz，4H)，7.43(d，j＝1.4Hz，2H)，7.30(d，j＝9.0Hz，4H)，7.11(d，j＝9.0Hz，4H)，3.57(m，12H)，3.46(m，12H)，3.26(t，J=5.4Hz，4H)，3.04(t，j＝5.4Hz，4H)，2.17(d，j＝1.3Hz，6H)。MS(m／z)：1197.07(M+H)。
实例47
N，N′-(13,20二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,21-二氮杂三十二碳烷-1,32-二基)双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]
Figure BDA0000462693850001631
化合物47：N，N′-(13,20二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,21-二氮杂三十二碳烷-1,32-二基)双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]：遵循实例46中的程序，用辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)取代羰基二咪唑，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.84(m，，4H)，7.43(m，2H)，7.30(m，4H)，7.11(m，4H)，3.58(m，12H)，3.50(m，8H)，3.32(m，4H)，3.05(t，j＝5.4Hz，4H)，2.18(d，j＝1.6Hz，6H)，2.15(m，4H)，1.56(m，4H)，1.29(m，4H)。MS(m／z)：1309.12(M+H)。
实例48
(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-(4-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850001641
中间物48.1：(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺：向3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(250mg，0.42mmol)中添加4.4M胍的甲醇溶液(如实例45中所述制备)(1.0mL，4.4mmol)，并在室温下搅拌反应。30分钟后，添加水(10mL)并用DCM(4×25mL)萃取混合物。将水相调到pH7，并用DCM(2×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并浓缩，得到标题化合物(245mg)。
Figure BDA0000462693850001642
化合物48：(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-(4-(羟基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺：向(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺(70mg，0.11mmol)和炔丙醇(6.4mg，0.11mmol)于叔丁醇(0.22mL)和水(0.22mL)中的混合物中添加1M抗坏血酸钠(11μL，0.011mmol)和0.3M硫酸铜(3.6μL，0.0011mmol)，并在室温下搅拌反应。14小时后，借助制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物的TFA盐(22mg)。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.84(m，，2H)，7.44(s，1H)，7.30(m，2H)，7.11(m，2H)，4.64(d，j＝0.6Hz，2H)，4.55(t，j＝5.0Hz，2H)，3.86(t，j＝5.0Hz，2H)，3.57(m，4H)，3.52-3.42(m，6H)，3.03(t，j＝5.4Hz，2H)，2.18(d，j＝1.3Hz，3H)。MS(m／z)：668.14(M+H)。
实例49
N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(4，4′-氧基双(亚甲基)双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]
化合物49：N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(4，4′-氧基双(亚甲基)双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双[(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]：遵循实例48中的程序，用炔丙基醚取代炔丙醇，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ8.00(s，2H)，7.83(m，4H)，7.43(s，2H)，7.30(m，4H)，7.10(m，4H)，4.61(s，4H)，4.55(m，4H)，3.86(m，4H)，3.58-3.50(m，8H)，3.50-3.40(m，12H)，3.01(m，4H)，2.17(d，j＝1.3Hz，6H)。MS(m／z)：1317.09(M+H)。
实例50
N，N′-(2，2′-(哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-2,1-二基))二-((E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺)
Figure BDA0000462693850001652
中间物50.1：2，2′-(哌嗪-1，4-二基)二乙腈。向哌嗪(6g，69.77mmol，1.00eq)于乙腈(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(19.2g，139.13mmol，2.00eq)，并搅拌混合物。向其中逐滴添加2-溴乙腈(16.7g，140.34mmol，2.00eq)于乙腈(100mL)中的溶液，并在室温下搅拌悬浮液4小时。滤出固体并真空浓缩所得溶液。通过由甲醇再结晶来纯化粗产物，得到7.75g(68％)白色固体状中间物50.1。
Figure BDA0000462693850001661
中间物50.2：2，2′-(哌嗪-1,4-二基)二乙胺。向冷却到0℃的氢化锂铝(LiAlH4；700mg，18.42mmol，4.30eq)于四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中逐滴添加中间物50.1(700mg，4.27mmol，1.00eq)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物15分钟，并加热到回流，保持3小时。冷却反应物，用氢氧化钾(50％)将pH值调到8-9，并滤出固体。真空浓缩所得混合物，并用己烷洗涤所得固体，得到0.3g(41％)黄色固体状中间物50.2。
Figure BDA0000462693850001662
中间物50.3：N，N′-(2，2′-(哌嗪-1，4-二基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-(苯甲氧基)苯磺酰胺)。向溶于二氯甲烷(10mL)中的中间物50.2(500mg，2.91mmol，1.00eq)中添加三乙胺(1.46g，0.01mmol，2.00eq)和4-(苯甲氧基)苯-1-磺酰氯(2.0g，0.01mmol，2.40eq)，并在室温下搅拌所得溶液2小时。用二氯甲烷稀释反应物，用水(3×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到0.9g(47％)黄色固体状中间物50.3。
Figure BDA0000462693850001663
中间物50.4：N，N′-(2，2′-(哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-羟基苯磺酰胺)。向溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)和乙醇(100mL)中的中间物50.3(3g，4.52mmol，1.00eq)中添加钯／碳(1g)，并在室温下，在氢气下搅拌悬浮液4小时。滤出固体，并真空浓缩所得混合物，得到1.5g(69％)灰白色固体状中间物50.4。
Figure BDA0000462693850001671
中间物50.5：3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸)N，N′-(2，2′-(哌嗪-1，4-二基)双(乙烷-2,1-二基))双((E)-乙酯。向溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的中间物50.4(1g，2.06mmol，1.00eq)中添加Cs2CO3(1.45g，4.45mmol，2.16eq)，并在室温下搅拌所得悬浮液2小时。搅拌下，向其中逐滴添加2-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.1)(1.1g，4.51mmol，2.19eq)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在室温下搅拌反应0.5小时，随后在90℃下搅拌过夜。真空浓缩所得混合物，将残余物施加到硅胶柱上，随后用二氯甲烷：甲醇(100∶1)洗脱，得到390mg(20％)黄色固体状中间物50.5。
Figure BDA0000462693850001672
中间物50.6：N，N′-(2，2′-(哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-2,1-二基))二-((E)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸)。向溶于1∶1甲醇／四氢呋喃(20mL)中的中间物50.5(170mg，0.16mmol，1.00eq，90％)中添加氢氧化锂(4eq，30mg)，并在27℃下搅拌反应2小时。用盐酸水溶液(6mol／L)将溶液的pH值调到1-2，并通过过滤收集固体。用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤残余物，随后真空干燥，得到150mg(94％)白色固体状中间物50.6。
化合物50：N，N′-(2，2′-(哌嗪-1,4-二基)双(乙烷-2,1-二基))二-((E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺)：向中间物50.6(100mg，0.09mmol，1.00eq，80％)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(CDI；58mg，0.36mmol，4.00eq)，并在25℃下搅拌所得溶液1小时。向其中添加胍(2M的甲醇溶液，10ml)，并在30℃下再搅拌所得溶液14小时。真空浓缩所得混合物，将残余物施加于硅胶柱上，并用二氯甲烷：甲醇(10∶1)洗脱。随后借助反相(Cl8)制备型HPLC纯化粗产物(230mg)，得到16mg(17％)白色固体状标题化合物的甲酸盐。1H-NMR(300MHz,CD3OD，ppm)：7.89-7.92(4H,d，J=8.7Hz)，7.50(2H,s)，7.34-7.36(4H,d,J=8.7Hz)，7.16-7.19(4H,d,J=8.7Hz)，2.88-3.16(16H,m)，2.20(6H,s)；MS(ES，m／z)：959[M+H]+
实例51
(E)-4-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)苯基膦酸
Figure BDA0000462693850001682
中间物51.1：(E)-3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙烯酸。向3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.2)(900mg，2.83mmol，1.00eq)于甲醇(20mL)中的溶液中添加2M LiOH的甲醇溶液(50mL)，并搅拌所得溶液2小时。真空浓缩所得混合物，用HCl水溶液(6mol／L)将溶液的pH值调到5-6，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。合并有机层，用氯化钠(饱和；2×10mL)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并浓缩溶液，得到0.7g(85％)白色固体状中间物51.1。
Figure BDA0000462693850001691
中间物51.2：(E)-3-(4-(4-(氯磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸。在0到5℃下，向溶于二氯甲烷(15mL)中的中间物51.1(1g，3.14mmol，1.00eq)中逐滴添加氯磺酸(8.5g，73.28mmol，23.00eq)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在油浴中，在25℃下搅拌反应过夜，随后通过添加200mL水／冰淬灭。用二氯甲烷(4×50mL)萃取混合物，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，得到1.1g(90％)黄色固体状中间物51.2。
Figure BDA0000462693850001692
中间物51.3：(E)-3-(4-(4-(N-(4-(二乙氧基磷酰基)苯基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸。向溶于吡啶(3mL)中的4-氨基苯基膦酸二乙酯(中间物2.2)(150mg，0.66mmol，1.00eq)中分数份添加中间物51.2(300mg，0.77mmol，1.22eq)。在30℃下搅拌混合物3小时，随后浓缩，用HCl水溶液(1mol／L)将溶液的pH值调到3，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，施加到硅胶柱上并用二氯甲烷：甲醇(50∶1)洗脱，得到100mg(26％)浅黄色固体状中间物51.3。
Figure BDA0000462693850001701
中间物51.4：4-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)苯基膦酸(E)-二乙酯。向溶于四氢呋喃(2mL)中的中间物51.3(150mg，0.26mmol，1.00eq)中添加CDI(120mg，0.74mmol，1.40eq)，并在室温下搅拌反应2小时。向其中添加胍(1M的DMF溶液；0.8ml)并在30℃下搅拌反应过夜。真空浓缩所得混合物，并借助反相(C18)制备型HPLC纯化粗产物，得到40mg(25％)白色固体状中间物51.4。
Figure BDA0000462693850001702
化合物51：(E)-4-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)苯基膦酸：搅拌下，向溶于四氢呋喃(2mL)中的中间物51.4(40mg，0.06mmol，l.00eq)中逐滴添加溴代三甲基硅烷(15mg，0.09mmol，1.37eq)，并在40℃下搅拌所得溶液过夜。浓缩所得混合物，用甲醇(2mL)稀释，随后真空浓缩。重复这一操作4次。随后借助反相(C18)制备型HPLC纯化粗产物(75mg)，得到12.5mg白色固体状标题化合物的甲酸盐。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：10.54(s，1H)，7.82-7.79(d，J=8.4Hz，2H)，7.52-7.40(m，5H)，7.18-7.10(m，4H)，2.08(s，3H)；31P-NMR(400MHz，DMSO，ppm)：11.29；MS(ES，m／z)：567[M+H]+
实例52
(E)-4-((4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)甲基)苯甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001711
中间物52.1：4-((4-(苯甲氧基)苯磺酰胺基)甲基)苯甲基-膦酸二乙酯。向溶于二氯甲烷(10mL)、三乙胺(47mg，0.47mmol，2.00eq)中的4-(氨基甲基)苯甲基膦酸4-二乙酯(中间物6.1)(60mg，0.23mmol，1.00eq)中逐滴添加4-(苯甲氧基)苯-1-磺酰氯(72mg，0.26mmol，1.10eq)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，并在25℃下搅拌所得溶液1小时。浓缩反应混合物，将残余物施加于硅胶柱上，随后用乙酸乙酯／石油醚(1：1)洗脱。用正己烷(2×50mL)洗涤分离的产物，得到50mg(43％)白色固体状中间物52.1。
Figure BDA0000462693850001712
中间物52.2：4-((4-羟基苯磺酰胺基)甲基)苯甲基-膦酸二乙酯。向溶于甲醇(20mL)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的中间物52.1(1.2g，2.39mmol，1.00eq)中添加钯／碳(0.9g)，并在30℃下，在氢气氛围下搅拌悬浮液过夜。过滤反应物并真空浓缩，得到1g(91％)褐色油状的中间物52.2。
Figure BDA0000462693850001713
中间物52.3：3-(4-(4-(N-(4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲基)-氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯。向溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的中间物52.2(100mg，0.24mmol，1.00eq)中添加Cs2CO3(160mg，0.49mmol，2.10eq)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。向其中添加2-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.1)(60mg，0.25mmol，1.10eq)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，并在90℃下搅拌反应过夜。滤出固体，并真空浓缩滤液，将残余物施加到硅胶柱上并用二氯甲烷／甲醇(200：1)洗脱，得到50mg(23％)黄色油状中间物52.3。
Figure BDA0000462693850001721
中间物52.4：(E)-3-(4-(4-(N-(4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲基)氨磺酰基)-苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸。向溶于四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中的中间物52.3(700mg，1.10mmol，1.00eq)中添加LiOH(700mg，29.17mmol，30.00eq)，并在25℃下搅拌所得溶液1小时。浓缩反应物，用HCl水溶液(2mol／L)将溶液的pH值调到4-5，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将残余物施加到硅胶柱上，随后用乙酸乙酯／石油醚(1∶1到2∶1)洗脱，得到250mg(35％)白色固体状中间物52.4。
Figure BDA0000462693850001722
化合物52：(E)-4-((4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)甲基)苯甲基膦酸。使用实例5l所述的程序，由中间物52.4制备化合物52，但不需要进行制备型HPLC，由此得到84mg(89％)白色固体。；1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.83-7.80(d，J=8.7Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.38-7.36(d，J=8.7Hz，2H)，7.23-7.20(m，2H)，7.17-7.09(m，4H)，4.06(s，2H)，3.11(s，1H)，3.04(s，1H)，2.23-2.23(s，3H)。MS(ES，m/z)：595[M+H]+。
实例53
(E)-4-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)苯甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001731
化合物53：(E)-4-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)苯甲基膦酸。使用实例52中所述的程序，由4-氨基苯甲基膦酸二乙酯(中间物3.2)制备化合物53，但借助制备型HPLC纯化最终产物。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.77-7.74(d，J=8.7Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.33-7.31(d，J=8.7Hz，2H)，7.21-7.19(m，2H)，7.06-7.11(m，4H)，3.04-2.97(d，J=21.6Hz，2H)，2.19(s，3H)；31P-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：22.49。MS(ES，m／z)：581[M+H]+。
实例54
(E)-3-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)丙基膦酸
Figure BDA0000462693850001732
化合物54：(E)-3-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)丙基膦酸。使用实例51所述的程序，由3-氨基丙基膦酸二乙酯(中间物4.1)制备化合物54。1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)：7.81-7.78(d，J=8.4Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.42-7.39(d，J=9.3Hz，2H)，7.22-7.19(d，J=8.7Hz，2H)，2.75-2.77(q，2H)，2.10(s，3H)，1.59-1.42(m，4H)。MS(ES，m／z)：533[M+H]+
实例55
(E)-2-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)乙基膦酸
Figure BDA0000462693850001741
化合物55：(E)-2-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)乙基膦酸。使用实例51中所述的程序，由2-氨基乙基膦酸二乙酯(中间物1.9)制备化合物55，但不需要借助制备型HPLC纯化最终产物。；1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)：11.02(s，1H)，8.28(s，4H)，7.79-7.82(d，J=9.2Hz，2H)，7.62-7.65(t，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.26-7.24(d，J=8.8Hz，2H)，3.42-3.58(m，2H)，2.15(s，3H)，1.73-1.65(m，2H)；31P-NMR(400MHz，DMSO，ppm)：21.36。MS(ES，m/z)：519[M+H]+
实例56
(E)-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)甲基膦酸
Figure BDA0000462693850001742
化合物56：(E)-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)甲基膦酸。使用实例51中所述的程序，由氨基甲基膦酸二乙酯(中间物5.3)制备化合物56，但借助快速制备型HPLC，利用CH3CN：水(10∶100)纯化最终产物。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ7.84-7.81(d，J=8.1Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.45-7.42(d，J=9.3Hz，3H)，7.18-7.15(d，J=8.4Hz，2H)，3.04-3.01(m，2H)，2.08(s，3H)。MS(ES，m/z)：505[M+H]+。
实例57
(E)-2-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)-N-(膦酰甲基)苯磺酰胺基)乙酸
Figure BDA0000462693850001751
化合物57：(E)-2-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)-N-(膦酰甲基)苯基-磺酰胺基)乙酸。使用实例51所述的程序，由2-((二乙氧基磷酰基)甲基氨基)乙酸乙酯(中间物8.2)制备化合物57。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.33(s，4H)，7.84-7.81(d，J=8.1Hz，2H)，7.52-7.50(d，J=7.8Hz，2H)，7.19-7.16(d，J=8.4Hz，2H)，4.11(s，2H)，2.14(s，3H)；MS(ES，m／z)：563[M+H]+。
实例58
(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(N-(2-甲氧基乙基氨甲酰基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850001752
中间物58.1：(E)-3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸。使用实例58中略述的程序，利用氨水溶液作为胺，将(E)-3-(4-(4-(氯磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(中间物51.2)转化成中间物58.1。获得黄色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001753
中间物58.2：3-(3，5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-甲酯。向50mL圆底烧瓶中放入中间物58.1(2g，5.42mmol，1.00eq)于甲醇(60mL)中的溶液。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加亚硫酰氯(2.5g，21.19mmol，4.00eq)。在50℃下搅拌所得溶液3小时。真空浓缩所得混合物。利用氨(2mol／L)将溶液的pH值调到7。用10mL乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物用石油醚／乙酸乙酯(30∶1到1∶1)施加于硅胶柱上。由此得到2.1g(97％)白色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001761
中间物58.3：3-(4-(4-(N-(乙氧基羰基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-甲酯。向50mL圆底烧瓶中放入中间物58.2(280mg，0.73mmol，1.00eq)于丙酮(20mL)中的溶液。之后添加碳酸钾(200mg，1.45mmol，2.00eq)。在室温下搅拌混合物3小时。向其中添加氯甲酸乙酯(90mg，0.83mmol，1.20eq)。在65℃下搅拌所得溶液6小时。真空浓缩所得混合物。利用盐酸(1mol／L)将溶液的pH值调到2-3。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取所得溶液，并合并有机层。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。由此得到300mg(72％)黄色油状标题化合物。
中间物58.4：3-(3，5-二氟-4-(4-(N-(2-甲氧基乙基氨甲酰基)-氨磺酰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-甲酯。向100mL圆底烧瓶中放入中间物58.3(300mg，0.66mmol，1.00eq)于甲苯(20mL)中的溶液和2-甲氧基乙胺(100mg，1.33mmol，1.10eq)。在110℃下搅拌所得溶液1小时。真空浓缩所得混合物。将残余物用石油醚／乙酸乙酯(1：1)施加于硅胶柱上。由此得到0.3g(92％)黄色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850001763
化合物58：(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(N-(2-甲氧基乙基氨甲酰基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺。使用实例52所述的程序将中间物58.4转化成化合物58。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ10.62(s，1H)，8.33(s，3H)，7.94-7.91(d，J=8.7Hz，2H)，7.55-7.52(d，J=9Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.26-7.22(d，J=9Hz，2H)，6.55(s，1H)，3.37-3.27(m，2H)，3.21(s，3H)，3.15-3.12(m，2H)，2.16(s，3H)。MS(ES，m／z)：512[M+H]+。
实例59
(E)-2-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)琥珀酸
中间物59.1：2-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)琥珀酸(E)-二叔丁酯。使用实例51所述的程序，由2-氨基琥珀酸二叔丁酯制备中间物59.1。
Figure BDA0000462693850001772
化合物59：(E)-2-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)琥珀酸。向50mL圆底烧瓶中放入中间物59.1(100mg，0.16mmol，1.00eq)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。之后在搅拌下逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。真空浓缩所得混合物。由此得到63.6mg(64％)浅黄色固体状的标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ8.26(s，4H)，7.82-7.79(d，J=8.7Hz，2H)，7.49-7.45(m，3H)，7.19-7.16(d，J=8.4Hz，2H)，4.00-3.96(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.13(s，3H)。MS(ES，m／z)：527[M+H]+。
实例60
4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-甲脒
Figure BDA0000462693850001781
中间物60.1：4-(3-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL圆底烧瓶中放入溶于DMSO(50mL)中的碘化亚铜(1.0g，5.26mmol，0.20eq)、L-脯氨酸(930mg，8.09mmol，0.30eq)。在室温下搅拌所得溶液15分钟。随后添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，26.88mmol，1.00eq)、1，3-二溴苯(9.5g，40.25mmol，1.50equ)、碳酸钾(7.4g，53.62mmol，1.99eq)。在90℃下，搅拌所得溶液过夜。随后通过添加100mL水淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶6)施加于硅胶柱上。由此得到2.9g白色固体状4-(3-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
中间物60.2：3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL三颈圆底烧瓶中放入4-(3-溴苯基)哌嗪-l-甲酸叔丁酯(3.8g，11.14mmol，1.00eq)于1∶1甲苯／四氢呋喃(40mL)中的溶液。之后在-70℃下，在搅拌下逐滴添加正丁基锂(4.9mL，2.5M／L)。在-70℃下搅拌所得溶液30分钟。在-70℃下，在搅拌下向其中逐滴添加硼酸三异丙酯(2.5g，13.30mmo1，1.19eq)。将混合物升温到0℃，随后通过添加13mL饱和氯化铵和3.4mL水淬灭反应。添加磷酸(85wt％，1.5g，1.2eq)并搅拌混合物30分钟。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物溶解于20mL甲苯中。通过添加80mL庚烷使产物沉淀。用20mL庚烷洗涤固体，并通过过滤收集。由此得到2.9g(85％)白色固体状3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸。
Figure BDA0000462693850001791
中间物60.3：6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：向500mL三颈圆底烧瓶中放入2-氨基-5-氯苯甲酸(10g，58.48mmol，1.00eq)于水(100mL)中的溶液和乙酸(8g，133.33mmol，2.24eq)。之后添加NaOCN(8.2g，126.15mmol，2.13eq)。在30℃下搅拌混合物30分钟。向其中添加氢氧化钠(86g，2.15mol，37.00eq)。在30℃下，搅拌所得溶液过夜。通过过滤收集固体。将残余物溶解于水中。利用盐酸(12mol／L)将溶液的pH值调到7。通过过滤收集固体。由此得到5g(44％)白色固体状6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0000462693850001792
中间物60.4：2,4,6-三氯喹唑啉：向50mL圆底烧瓶中放入6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.2g，11.22mmol，1.00eq)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液和三氯氧磷(17g，111.84mmol，10.00eq)。在油浴中，在120℃下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩所得混合物。随后通过添加200mL水淬灭反应。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取所得溶液，并合并有机层。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶50)施加于硅胶柱上。由此得到1.8g(69％)白色固体状2,4,6-三氯喹唑啉。
中间物60.5：4-(3-(2，6-二氯喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸(中间物60.2)(960mg，3.14mmol，1.00eq)、2,4,6-三氯喹唑啉(800mg，3.43mmol，1.09eq)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(130mg，0.16mmol，0.05eq)、碳酸钾(860mg，6.23mmol，1.99eq)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。在85℃下搅拌所得溶液3小时。随后通过添加50mL饱和盐水淬灭反应。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1：6)施加于硅胶柱上。由此得到0.45g(31％)黄色固体状4-(3-(2，6-二氯喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0000462693850001801
中间物60.6：2,6-二氯-4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉2,2,2-三氟乙酸盐。向中间物60.5(100mg，0.22mmol，1.00eq)中添加二氯甲烷(10mL)和2,2,2-三氟乙酸(124mg，1.09mmol，5.00eq)，并在40℃下搅拌所得溶液3小时。随后真空浓缩反应物，得到70mg黄色固体状中间物60.6。
Figure BDA0000462693850001802
中间物60.7：(4-(3-(2，6-二氯喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲二亚基二氨基甲酸叔丁酯。向溶于二氯甲烷(10mL)中的中间物60.6(70mg，0.15mmol，1.00eq)中添加N-叔丁氧羰基-N′-叔丁氧羰基-N′′-三氟甲烷磺酰基胍(91mg，0.23mmol，1.57eq)和三乙胺(38mg，0.38mmol，2.54eq)，并在40℃下搅拌所得溶液3小时。随后真空浓缩混合物，将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯／石油醚(1∶8)洗脱，得到70mg(77％)黄色固体状中间物60.7。
Figure BDA0000462693850001811
中间物60.8：(4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲---亚基二氨基甲酸叔丁酯。向溶于NMP(1.5mL)中的中间物60.7(70mg，0.12mmol，1.00eq)中添加胍(0.24mL，2.00eq，1mol／L)和1，4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷(26mg，0.23mmol，1.99eq)，并在25℃下搅拌所得溶液1.5小时。通过添加20mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得溶液。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将残余物施加到硅胶柱上并用二氯甲烷／甲醇(5∶1)洗脱，得到30mg(41％)黄色固体状中间物60.8。
Figure BDA0000462693850001812
化合物60：4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-甲脒。向溶于二氯甲烷(5mL)中的中间物60.8(30mg，0.05mmol，1.00eq)中添加2,2,2-三氟乙酸(0.2mL)，并在30℃下搅拌所得溶液6小时。随后真空浓缩混合物，并冻干残余物，得到20mg(75％)灰白色固体状标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.97-8.08(m，3H)，7.54-7.59(m，1H)，7.28-7.39(m，3H)，3.71(d，J＝4.8Hz，4H)，3.44(d，J=4.8Hz，4H)。MS(ES，m／z)：424.0[M+H]+。
实例61
2-(4-(4-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0000462693850001821
中间物61.1：2,6-二氯-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉盐酸盐。遵循实例60中略述的程序，用1，4-二溴苯取代1，3-二溴苯，获得红色固体状2,6-二氯-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉盐酸盐。
Figure BDA0000462693850001822
中间物61.2：2-(4-(4-(2，6-二氯喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯。向溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-溴乙酸甲酯(116mg，0.76mmol，3.00eq)中添加碳酸钾(140mg，1.01mmol，4.00eq)，随后逐份添加中间物61.1(100mg，0.25mmol，1.00eq)，并在30℃下搅拌反应4小时。真空浓缩混合物，并将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯／石油醚(1∶5)洗脱，得到60mg(55％)黄色固体状中间物61.2。
Figure BDA0000462693850001831
中间物61.3：2-(4-(4-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯。向溶于NMP(5mL)中的中间物61.2(60mg，0.14mmol，1.00eq)中添加1，4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷(DABCO；15mg，0.13mmol，1.00eq)、胍(0.3mL1M的NMP溶液，2.00eq)，并在30℃下搅拌所得溶液2小时。用10mL水稀释反应物，用乙酸乙酯(4×10mL)萃取，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，随后真空浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，并用二氯甲烷／甲醇(50∶1到20∶1)洗脱，得到30mg(47％)黄色固体状中间物61.3。
Figure BDA0000462693850001832
化合物61：2-(4-(4-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸。向溶于甲醇(5mL)中的中间物61.3(20mg，0.04mmol，1.00eq)中添加LiOH(32mg，1.33mmol，30.00eq)于水(1mL)中的溶液，并在25℃下搅拌反应物3小时。真空浓缩溶液，用HCl水溶液(1mol／L)将pH值调到6，并通过过滤收集所得固体，得到15.6mg(80％)黄色固体状化合物61。1H-NMR(300MHz，DMSO ppm)：8.07-8.06(t，1H)，7.96-7.93(t，2H)，7.72-7.69(d，J=8.7Hz，2H)，7.22-7.19(d，J=8.7Hz，2H)，3.58-3.54(m，4H)，3.43-3.36(m，6H)。MS(ES，m／z)：440[M+H]+。
实例62
2-(4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0000462693850001841
化合物62：2-(4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸。使用实例61中所述的程序，由中间物60.6制备化合物62。1H-NMR(300HHz，DMSO-d6，ppm)：7.80-7.86(m，3H)，7.41-7.46(m，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.08-7.10(m，1H)，3.13(brs，4H)，2.71(brs，4H)。MS(ES，m／z)：440[M+H]+；
实例63
2-(6-氯-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己酰基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)胍
Figure BDA0000462693850001842
中间物63.1：(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五乙酰氧基己酸：向50mL三颈圆底烧瓶中放入ZnCl2(0.5g，0.50eq)、乙酸酐(5mL)。在-5℃下，向上述混合物中添加(2S,3R,4S,5R)-2,3，4，5，6-五羟基己酸钠(1.6g，6.97mmol，1.00eq，95％)。在0℃下，引入无水HCl，保持0.5小时。室温下搅拌所得溶液过夜。将反应混合物冷却到0℃。随后通过添加8g冰淬灭反应。在室温下搅拌混合物1小时。用20mL水稀释所得溶液。用二氯甲烷(3×20mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。由此得到1.0g(35％)黄色液体状(2R,3S,4R,5R)-2,3，4，5，6-五乙酰氧基己酸。
Figure BDA0000462693850001843
中间物63.2：五乙酸(2R,3R,4S,5R)-6-氯-6-氧代己烷-1,2,3,4,5-五酯：向50mL三颈圆底烧瓶中放入(2R,3S,4R,5R)-2,3，4，5，6-五乙酰氧基己酸(中间物63.1)(610mg，1.35mmol，1.00eq，90％)于CCl4(30mL)中的溶液。之后在搅拌下逐滴添加草酰氯(3mL)。在油浴中，将所得溶液加热到回流，保持3小时。真空浓缩所得混合物。由此得到0.62g(粗品)黄色油状的中间物63.2。
Figure BDA0000462693850001851
中间物63.3：2-(6-氯-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己酰基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)胍2,2,2-三氟乙酸盐。向溶于二氯甲烷(5mL)中的中间物60.6(150mg，0.32mmol，1.00eq)中添加三乙胺(96mg，0.95mmol，2.99eq)，并将溶液冷却到0℃。随后逐滴添加溶于二氯甲烷(5mL)中的中间物63.2(407mg，0.96mmol，3.02eq)，并在室温下搅拌反应1小时。真空浓缩所得混合物，将残余物施加到硅胶柱上，随后用乙酸乙酯／石油醚(1∶2)洗脱，得到150mg(62％)黄色固体状中间物63.3。
Figure BDA0000462693850001852
中间物63.4：五乙酸(2R,3R,4S,5R)-6-(4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)-喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己烷-1,2,3,4,5-五酯。向溶于NMP(5mL)中的中间物63.3(150mg，0.20mmol，1.00eq)中添加胍(0.8mL1mol／L的NMP溶液；4.0eq)和1，4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷(DABCO；44.8mg，0.40mmol，2.00eq)，并在30℃下搅拌所得溶液1.5小时。通过添加10mL水淬灭反应，随后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，施加到硅胶柱上，随后用二氯甲烷／甲醇(10：1)洗脱，得到30mg(19％)黄色固体状中间物63.4。
Figure BDA0000462693850001861
化合物63：2-(6-氯-4-(3-(4-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己酰基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)胍。向溶于甲醇(5mL)中的中间物63.4(25mg，0.03mmol，1.00eq)中添加LiOH(3.9mg，0.16mmol，5.03eq)于水(0.2mL)中的溶液，并在0℃下搅拌所得溶液0.5小时。用HCl水溶液(5％)将溶液的pH值调到7，真空浓缩所得混合物，随后借助制备型HPLC纯化，得到10mg(45％)黄色固体状的化合物63的TFA盐。LCMS(ES，m／z)：560.0[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.96-8.09(m，3H)，7.52-7.57(m，1H)，7.25-7.39(m，3H)，4.73(d，J=5.1Hz，1H)，4.07-4.09(m，1H)，3.62-3.89(m，8H)。MS(ES，m／z)：560.0[M+H]+
实例64
3-(4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸
Figure BDA0000462693850001862
中间物64.1：3-(4-(3-(2，6-二氯喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯。向溶于四氢呋喃(10mL)中的中间物60.6(200mg，0.51mmol，1.00eq)中添加乙酸乙酯(253mg，2.94mmol，5.81eq)和三乙胺(253mg，2.50mmol，4.95eq)，并在室温下搅拌所得混合物3小时。真空浓缩反应物，将残余物施加到硅胶柱上，随后用乙酸乙酯／石油醚(1∶3)洗脱，得到100mg(44％)黄色固体状中间物64.1。
Figure BDA0000462693850001871
化合物64：3-(4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸。使用实例61中所述的程序，由中间物64.1制备化合物64，得到25mg黄色固体状标题化合物。；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.89-7.92(m，3H)，7.42-7.47(m，1H)，7.35(brs，1H)，7.15-7.24(m，2H)，3.25(brs，4H)，2.63-2.74(m，6H)，2.31-2.35(m，2H)。LCMS(ES，m／z)：454.0[M+H]+
实例65
1-(4-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-氯喹唑啉-2-基)胍
Figure BDA0000462693850001872
化合物65：1-(4-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-氯喹唑啉-2-基)胍。使用与实例61中所略述类似的程序，用中间物60.6和3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯作为原料，制备出标题化合物的盐酸盐。MS(ES，m／z)：439[M+H]+
实例66
4-(4-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-甲脒
Figure BDA0000462693850001881
化合物66：4-(4-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-甲脒。使用实例60中所述的程序，由中间物61.1制备出化合物66的TFA盐。MS(ES，m／z)：424[M+H]+
实例67
2-(4-(3-(4-(3-胍基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-氯喹唑啉-2-基)胍
化合物67：2-(4-(3-(4-(3-胍基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-氯喹唑啉-2-基)胍。使用实例60中略述的程序，由中间物65制备出化合物67的盐酸盐。MS(ES，m／z)：481[M+H]+
实例68
2-(6-氯-4-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)胍
Figure BDA0000462693850001883
化合物68：2-(6-氯-4-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)胍。使用实例61中略述的程序，由化合物60.6和环氧乙烷制备出化合物68的TFA盐。MS(ES，m／z)：426[M+H]+
实例69
2-(6-氯-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)胍
Figure BDA0000462693850001891
化合物69：2-(6-氯-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)胍。使用实例68中所述的程序，由中间物61.1制备出化合物69的TFA盐。MS(ES，m／z)：426[M+H]+
实例70
4-(4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丁酸2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0000462693850001892
化合物70：4-(4-(3-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丁酸。使用实例61所述的程序，由中间物60.6和4-溴丁酸甲酯制备化合物70。借助硅胶柱利用甲醇：水(0到0.04)进行纯化，得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ11.33(s，1H)，8.09-8.19(m，2H)，7.96-7.96(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.25-7.37(m，3H)，4.0(s，4H)，3.16(s，6H)，2.34-2.39(m，2H)，1.92(s，2H)；MS(ES，m／z)：468[M+H]
实例71到104
使用实例1到70中所述的方法，制备实例71到104。有关化合物71到104的特征数据(质谱)提供于表3中。
实例71
(E)-3-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2，6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)丙烷-1-磺酸
Figure BDA0000462693850001901
实例72
2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(膦酰甲基)苯磺酰胺基)乙酸
Figure BDA0000462693850001902
实例73
4-(4-(4-(6-氯-2-(二氨基亚甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丁酸
Figure BDA0000462693850001911
实例74
(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(4-(4-(N-(乙基氨甲酰基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850001912
实例75
(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(4-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850001913
实例76
4-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)苯基膦酸
Figure BDA0000462693850001921
实例77
(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(N-甲基-N-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850001922
实例78
3-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙烷-1-磺酸
Figure BDA0000462693850001923
实例79
2-(4-(4-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-氯喹唑啉-2-基)胍
Figure BDA0000462693850001931
实例80
3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(羟基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
Figure BDA0000462693850001932
实例81
N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(4，4′-氧基双(亚甲基)双(1H-1，2，3-三唑-4，1-二基))双(乙烷-2，1-二基))双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
实例82
N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000462693850001941
实例83
1-(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酸
Figure BDA0000462693850001942
实例84
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850001943
实例85
2-(4-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-氯喹唑啉-2-基)胍
实例86
(E)-3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨甲酰基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850001952
实例87
N1，N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2，3-二羟基琥珀酰胺
实例88
N1，N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2，3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850001961
实例89
1-(4-(4-(4-(3-胍基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-氯喹唑啉-2-基)胍
Figure BDA0000462693850001962
实例90
(E)-2-(4-(2-(4-(4-(3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2，6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)
Figure BDA0000462693850001963
实例91
N-(1-氨基-1-亚氨基-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13-基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000462693850001971
实例92
N-(1-氨基-1-亚氨基-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13-基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000462693850001972
实例93
(E)-1-(3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基烯丙基)胍
Figure BDA0000462693850001973
中间物93.1(E)-3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇：在-78℃下，在N2下经数分钟向3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物41.2)(800mg，2.51mmol)于无水DCM(25mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(8.79mL，1M的DCM溶液)。使反应物经2小时升温到室温。将反应混合物冷却到0℃，用25mL罗谢尔氏盐(Rochelle’s Salt)溶液(10％w／v的水溶液)淬灭，并用力搅拌1小时。用水(20mL)稀释所得悬浮液，并用DCM(3×30mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩。将所得油状物施加于硅胶柱(含50％EtOAc的己烷)上，得到566mg黄色油状的标题化合物(82％)。
Figure BDA0000462693850001981
中间物93.2(E)-2-(3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基烯丙基)异吲哚啉-1,3-二酮：在N2下，向(E)-3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(中间物93.1)(410mg，1.49mmol)于无水甲苯(7.45mL)中的溶液中添加PPh3和邻苯二甲酰亚胺。将所得溶液冷却到0℃，并经数分钟逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.748mL)。使反应物升温到室温，且搅拌过夜。用EtOAc(20mL)稀释后，用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。去除溶剂，之后将所得残余物施加到硅胶柱(含15％EtOAc的己烷)中，得到385mg油状的标题化合物(63％)。
Figure BDA0000462693850001982
中间物93.3(E)-3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-胺：向(E)-2-(3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物93.2；100mg，0.25mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中添加水合肼(25mg，0.5mmol)，并在50℃下搅拌反应过夜。在DCM存在下过滤白色固体，并去除滤液中的溶剂。将残余物放入DCM中，并过滤。重复此操作，直到不再有沉淀形成，得到49.5mg黄色油状标题化合物(71％)，用1N HCl稀释其中一部分(10mg)，并冷冻干燥，得到7.8mg标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.25(s，2H)，7.37(t，2H)，7.20(d，2H)，7.12(t，1H)，6.97(s，1H)，3.57(s，2H)，1.96(s，3H)。MS(m／z)：258.96(M-NH2)。
中间物93.4：(E)-4-(4-(3-氨基-2-甲基丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺：每隔20分钟，向(E)-3-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-胺(中间物93.3；100mg，0.364mmol)的DCM溶液(0.364mL，1M)中分四份逐滴添加氯磺酸(2.91mmol，194.3μL)。再搅拌反应20分钟，随后在0℃的N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(3.78mL)于DCM(12mL)中的溶液中淬灭。使所得溶液升温到室温，并搅拌30分钟。完成后，去除溶剂并将残余物放入1∶1乙腈：水溶液中，并借助制备型HPLC纯化，得到74.5mg标题化合物的TFA盐(31％)。
Figure BDA0000462693850001991
化合物93：(E)-4-(2，6-二氟-4-(3-胍基-2-甲基丙-1-烯基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺：在N2下，向(E)-4-(4-(3-氨基-2-甲基丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺(中间物93.4，39.3mg，0.092mmol)的无水THF溶液(460μL，0.2M)中添加TEA(0.276mmol，27.9mg)和(1H-吡唑-1-基)甲烷二胺盐酸盐(0.102mmol，14.9mg)。搅拌所得溶液1小时，此时LCMS指示完全转化。去除溶剂并将所得残余物放入1∶1ACN：水中，并借助制备型HPLC纯化，得到16.9mg标题化合物的TFA盐(26％)。1H-NMR(400MHz，CD4OD)：δ7.87(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，3.92(s，2H)，3.62(m，2H)，3.29(m，2H)，3.17(t，2H)，2.01(s，6H)，1.91(s，3H)。MS(m／z)：468.12(M+H)+。
实例94
N-(2-(2-(2-(2-(4，5-双(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺
实例95
N-(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺
实例96
N-(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0000462693850002002
实例97
N1，N31-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4，7，10，13，16，19，22，25，28-九氧杂三十一碳烷-1，31-二酰胺
Figure BDA0000462693850002003
实例98
N1，N31-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4，7，10，13，16，19，22，25，28-九氧杂三十一碳烷-1，31-二酰胺
Figure BDA0000462693850002004
实例99
(E)-3-(4-(4-(N-(1-氨基-1-亚氨基-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13-基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850002011
实例100
N，N′-(13-氧代-3，6，9，17，20，23-六氧杂-12，14-二氮杂二十五碳烷-1，25-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
实例101
(E)-N-(二氨基亚甲基)-3-(3，5-二氟-4-(4-(N-(2-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四碳烷-14-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850002013
实例102
N1，N31-双(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2，6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4，7，10，13，16，19，22，25，28-九氧杂三十一碳烷-1，31-二酰胺
Figure BDA0000462693850002014
实例103
N，N′-(13-氧代-3，6，9，17，20，23-六氧杂-12，14-二氮杂二十五碳烷-1，25-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002021
实例104
N1，N4-双(20-(4-(4-((E)-3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2，6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十基)-2，3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002023
Figure BDA0000462693850002031
实例105
4-／3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-聚乙基亚氨基-磺酰胺
Figure BDA0000462693850002032
根据实例1到70中所述的程序，由聚乙基胺制备实例105，其中“x”、“y”、“n”和“m”是由磺酰氯和聚乙基胺的化学计量决定。
实例106
如下文所述，可使用其它聚合亲核试剂，使用实例1到70中所述的程序，制备多价化合物。
实例107
如下文所述，使用聚合亲电子试剂和亲核中间物，使用例如实例68中略述的程序，来制备多价化合物。
Figure BDA0000462693850002041
实例108到147
中间物108.1和中间物108.2与其它单体共聚合的一般程序
Figure BDA0000462693850002042
中间物108.1：N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)丙烯酰胺。中间物108.1(Int108.1)是使用实例1到70中所述的程序由中间物30.7和丙烯酸制备。MS(m／z)：361.1(M+H)
中间物108.2：N-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)乙基)丙烯酰胺。中间物108.2(Int108.2)是使用实例1到70中所述的程序由中间物30.7制备。MS(m／z)：404.1(M+H)
向20mL小瓶中装入中间物108.1或中间物108.2和其它单体共计1g、异丙醇／二甲基甲酰胺溶剂共计9g以及偶氮双异丁腈20mg。使混合物脱气1分钟，并密封于氮气氛围下。每一实例的化学计量显示于表1中。搅拌下，在油浴中将反应混合物加热到70℃。在70℃下8小时后，将反应混合物冷却到环境温度，随后添加10mL水。随后将溶液转移到透析袋(MWCO1000)中以针对去离子水透析2天。冷冻干燥所得溶液，得到共聚物。
Figure BDA0000462693850002051
Figure BDA0000462693850002061
实例148
合成2-甲基-丙烯酸3-三甲基硅烷基-丙-2-炔酯
Figure BDA0000462693850002062
将三甲基硅烷基丙炔-1-醇(1g，7.8mmol)和Et3N(1.4mL，10mmol)于Et20(10mL)中的溶液冷却到-20℃，并经1小时逐滴添加甲基丙烯酰氯(0.9mL，9.3mmol)于Et2O(5mL)中的溶液。在此温度下搅拌混合物30分钟，随后使其升温到环境温度，保持过夜。可通过过滤去除任何沉淀的铵盐，并且可在减压下去除挥发性组分。随后，通过快速色谱法纯化粗产物。
实例149到154
合成聚甲基丙烯酸N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺-共-丙-2-炔酯的一般程序
Figure BDA0000462693850002063
N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺与甲基丙烯酸3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔酯共聚合的一般程序
向装备有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺与甲基丙烯酸3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔酯共计5g、异丙醇／二甲基甲酰胺溶剂混合物45g和偶氮二异丁腈100mg。使混合物脱气1分钟，并在反应期间，保持于氮气氛围下。每一实例的化学计量显示于表5中。搅拌下，在油浴中将反应混合物加热到70℃，并且在8小时后，将反应混合物冷却到环境温度，随后真空蒸发30mL溶剂。随后在250mL Et2O中沉淀所得溶液。收集沉淀，将其再溶解于10mL DMF中，并再次在250mL Et2O中沉淀。真空下干燥所得沉淀，得到共聚物。
去除三甲基硅烷基的一般程序
将三甲基硅烷基保护的聚合物(4g)、乙酸(针对炔-三甲基硅烷基，1.5eq mol／mo1)和200mL THF混合于500mL烧瓶中。在氮气氛围下，将混合物冷却到-20℃，随后经5分钟添加0.20M三水合四正丁基氟化铵(TBAF·3H2O)于THF(针对炔-三甲基硅烷基，1.5eq.mol／mol)中的溶液。在此温度下搅拌溶液30分钟，随后升温到环境温度，再保持8小时。使所得混合物通过短二氧化硅垫，随后在Et2O中沉淀。真空下干燥所得沉淀，得到共聚物。
Figure BDA0000462693850002071
实例154到167
通过[2+3]环加成对实例149到153进行后改性的一般程序
在环境温度下，混合含有0.1mmol炔部分、共计0.1mmol叠氮化合物(中间物28.1，13-叠氮基-2,5，8，11-四氧杂十三碳烷、N-(2-叠氮基乙基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺和1-叠氮基十二烷，相应比例显示于表6中)、0.05mmol二异丙基乙胺的聚合物154(54mg)与1mL DMF，并脱气1分钟。在保持氮气氛围的同时，随后将碘化铜(10mg，0.01mmol)添加到混合物中。在环境温度下搅拌溶液3天，随后使其通过短中性氧化铝垫。用10mL去离子水稀释所得溶液，针对去离子水透析2天并冻干，得到共聚物。
Figure BDA0000462693850002082
实例168
N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002091
中间物168.1，2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：向500ml三颈圆底烧瓶中添加2,3-二羟基琥珀酸(10.0g，66.62mmol，1.00eq)、N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC；30.0g，145.42mmol，2.18eq)和四氢呋喃(THF；100mL)。之后在0到10℃下添加N-羟基琥珀酰亚胺(NHS；16.5g，143.35mmol，2.15eq)于THF(100mL)中的溶液。使所得溶液升温到室温，并搅拌16小时。滤出固体并真空浓缩滤液。由1∶10比率的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)／乙醇再结晶粗产物。由此得到5.2g(22％)白色固体状标题化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ6.70(d，7.8Hz，2H)，4.89(d，J=7.2Hz，2H)，2.89(s，8H)。MS(m／z)：367[M+Na]+。
Figure BDA0000462693850002092
中间物168.2N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向50mL三颈圆底烧瓶中添加2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙胺(3.2g，21.59mmol，21.09eq)和二氯甲烷(DCM；20mL)。之后在搅拌下，逐滴添加3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物1.6)(400mg，1.02mmol，1.00eq)于DMF(5mL)中的溶液。搅拌所得溶液5小时，此时用100mL乙酸乙酯加以稀释。依序用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩。由此得到300mg(58％)黄色油状的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002101
化合物168，N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向50mL圆底烧瓶中放入N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(300mg，0.60mmol，1.00eq)于DMF(5mL)中的溶液、2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(92.5mg，0.27mmol，0.45eq)和三乙胺(TFA；1.0g，9.88mmol，16.55eq)。在室温下搅拌所得溶液过夜，随后真空浓缩。借助制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(300mg)：柱：圣火制备柱C18(SunFire Prep C18)，5um，19*150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(20％CH3CN在5分钟内达到40％，在2分钟内达到100％)；检测器：uv220nm和254nm。由此得到192.4mg(28％)白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ7.92(d，J=7.8Hz，2H)，7.82(m，2H)，7.67(t，J＝7.8Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.55(d，J=6.9Hz，2H)，6.86(m，2H)，4.84(s，2H)，4.79(s，2H)，4.54(d，2H)，4.48(s，2H)，3.92(m，2H)，3.53(m，22H)，3.18(s，6H)，3.07(t，J=5.4Hz，4H)。MS(m／z)：1119[M+H]+。
实例169
N1,N4-双(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002102
中间物169.1，N-(2-氨基乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向用氮气吹拂并维持氮气惰性氛围的50mL三颈圆底烧瓶中放入3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物1.6)(100mg，0.26mmol，1.00eq)于DCM(5mL)中的溶液。之后添加乙烷-1，2-二胺(307mg，5.11mmol，19.96eq)于DCM／DMF(10／1mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液5小时。真空浓缩混合物。用50mL乙酸乙酯稀释所得溶液，并依次用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩，得到90mg(76％)黄色油状N-(2-氨基乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002111
化合物169，N1,N4-双(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入N-(2-氨基乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(250mg，0.60mmol，1.00eq)于DMF(5mL)中的溶液、2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物168.1)(92mg，0.27mmol，0.44eq)和三乙胺(280mg，2.77mmol，4.55eq)，并在室温下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩所得混合物，用100mL乙酸乙酯稀释残余物，随后用水(2×10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩。借助制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物：柱：圣火制备柱C18，5um，19*150mm；流动相：含0.05％TFA的水和CH3CN(25％CH3CN在5分钟内达到35％，在2.5分钟内达到100％)；检测器：uv220nm和254nm。由此得到88.4mg(15％)白色固体状N1,N4-双(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.67(d，J=7.6Hz，2H)，7.61(s，2H)，7.44(t，J=7.6Hz，2H)，7.37(d，J=7.6Hz，2H)，7.25(d，J=2Hz，2H)，6.72(s，2H)，4.33(t，J=6.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，3.64(m，4H)，3.21(s，4H)，2.98(m，2H)，2.90(m，4H)，2.65(m，2H)，2.42(s，6H)。MS(m／z)：943[M+H]+。
实例170
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002121
中间物170.1，3-(6，8-二氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯：使用实例1中略述的制备中间物1.6的程序，用N-(2，4-二氯苯甲基)乙胺取代1-(2，4-二氯苯基)-N-甲基甲胺，制备出标题化合物的盐酸盐。
Figure BDA0000462693850002122
中间物170.2N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向溶于DCM(10mL)中的2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(300mg，1.51mmol，1.00eq)中添加TEA(375mg，3.00eq)，随后逐份添加3-(6，8-二氯-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(500mg，1.23mmol，1.00eq)。在室温下搅拌所得溶液1小时，随后真空浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，并用乙酸乙酯／石油醚(1∶2)洗脱，得到0.4g(41％)黄色油状的N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002131
中间物170.3，N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向100mL圆底烧瓶中放入N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(400mg，0.68mmol，1.00eq)、三苯基膦(400mg，2.20eq)、THF(10mL)和水(1mL)，并在室温下搅拌反应过夜。真空浓缩所得混合物，并施加到制备型薄层色谱(TLC)板上，用DCM：甲醇(5∶1)洗脱。由此得到350mg(73％)黄色油状的N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002132
化合物170，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL三颈圆底烧瓶中放入N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(100mg，0.18mmol，1.00eq)于DMF(3mL)中的溶液、2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物168.1)(25mg，0.07mmol，0.45eq)和三乙胺(75mg，4.50eq)。室温下搅拌所得溶液过夜。借助LCMS监测反应进展。真空浓缩所得混合物。借助快速制备型HPLC，用水：甲醇(1∶10到1∶100)纯化粗产物。由此得到12.1mg(5％)黄色油状的N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ7.70-7.60(m，8H)，7.53-7.49(m，6H)，6.88(s，2H)，5.61-5.59(m，2H)，4.38(m，2H)，4.24-4.22(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.43(m，7H)，3.43-3.40(m，11H)，3.27-3.20(m，5H)，2.91-2.87(m，6H)，2.76-2.70(m，2H)，2.61-2.55(m，3H)，1.04-0.99(m，6H)。MS(m／z)：1235[M+H]+。
实例171
3，3′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6，8-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,2-二基))二苯胺
Figure BDA0000462693850002141
中间物171.1，2-(2，4-二氯苯甲基氨基)-1-(3-硝基苯基)乙酮：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL三颈圆底烧瓶中放入2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(10.0g，41.15mmol，1.00eq)于THF(150mL)中的溶液、(2，4-二氯苯基)甲胺(7.16g，40.91mmol，1.00eq)和三乙胺(5.96g，59.01mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌所得溶液2小时。滤出固体。将滤液浓缩至干，并用于下一步骤中，假定为理论产率。
Figure BDA0000462693850002142
中间物171.2，2-(2，4-二氯苯甲基氨基)-1-(3-硝基苯基)乙醇：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的500mL三颈圆底烧瓶中放入中间物171.1(40.9l mmol，1.00eq)于甲醇(150mL)中的溶液。之后在0℃下，分数批添加NaBH4(2.5g，65.79mmol，1.50eq)。在25℃下搅拌所得溶液2小时。随后通过添加NH4Cl水溶液淬灭反应。真空浓缩所得混合物，并通过过滤收集固体。通过由乙酸乙酯再结晶来纯化粗产物。由此得到3.5g(23％)浅黄色固体状2-(2，4-二氯苯甲基氨基)-l-(3-硝基苯基)乙醇。
Figure BDA0000462693850002151
中间物171.3，6,8-二氯-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉：在0到5℃下，在搅拌下向溶于DCM(10mL)中的2-(2，4-二氯苯甲基氨基)-l-(3-硝基苯基)乙醇(中间物171.2)(500mg，1.47mmol，1.00eq)中逐滴添加浓硫酸(4mL)。在室温下搅拌所得溶液12小时。随后通过添加水／冰淬灭反应。利用氢氧化钠将溶液的pH值调到10。用DCM(2×50mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。由此得到300mg(63％)黄色油状的6,8-二氯-4-(3-硝基苯基)-l，2，3，4-四氢异喹啉。
Figure BDA0000462693850002152
中间物171.4，双(4-甲基苯磺酸)2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基)酯：向250mL三颈圆底烧瓶中放入四乙二醇(10g，51.55mmol，1.00eq)于DCM(100mL)中的溶液。之后在5℃下，在搅拌下逐滴添加4-甲基苯-l-磺酰氯(21.4g，112.63mmol，2.20eq)于DCM(50mL)中的溶液。向其中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(15.7g，128.69mmol，2.50eq)。在室温下搅拌所得溶液2小时，此时用100mL水加以稀释。用DCM(3×100m1)萃取所得溶液，并合并有机层。用盐水(l×100mL)洗涤所得混合物，随后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯／石油醚(1∶2)洗脱，得到11g(43％)白色油状的标题化合物。
Figure BDA0000462693850002153
中间物171.5，2，2′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6，8-二氯-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉：向溶于DMF(2mL)中的6,8-二氯-4-(3-硝基苯基)-l，2，3，4-四氢异喹啉(中间物171.3)(17l mg，0.53mmol，2.50eq)中添加碳酸钾(87mg，0.63mmol，3.00eq)和中间物171.4(106mg，0.21mmol，1.00eq)，并在50℃下搅拌所得溶液。搅拌过夜后，用20ml水稀释所得溶液。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得混合物，并合并有机层，且真空浓缩。借助制备型HPLC，用甲醇：水(1∶1)纯化粗产物。由此得到10mg(2％)浅黄色固体状2，2′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2，1-二基)双(氧基))双(乙烷-2，1-二基))双(6，8-二氯-4-(3-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉)。
化合物171，3，3′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6，8-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,2-二基))二苯胺：在搅拌下，向溶于乙醇(5mL)中的中间物171.5(50mg，0.06mmol，1.00eq)中添加铁(34mg，0.61mmol，9.76eq)，随后逐滴添加盐酸(5mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时，随后在55℃下再搅拌4小时。借助LCMS监测反应进展。滤出固体，并用10mL水稀释所得溶液。真空浓缩所得混合物，并用碳酸钠将溶液的pH值调到9-10。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液，并合并有机层，用50mL盐水洗涤，随后真空浓缩。借助制备型HPLC，用H2O：CH3CN(10：1)纯化粗产物。由此得到5mg(11％)黄色固体状3，3′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙烷-2，1-二基)双(氧基))双(乙烷-2，1-二基))双(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-4,2-二基))二苯胺。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.27(m，2H)，7.06(m，2H)，6.80(s，2H)，6.63(d，2H)，6.54(m，4H)，4.14(m，2H)，4.02(d，2H)，3.65(m，12H)，3.19(m，3H)，2.81(s，4H)，2.71(m，2H)。MS(m／z)：745[M+H]+。
实例172
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
中间物28.1：N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向溶于DCM(20mL)中的2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(1.5g，6.87mmol，1.79eq)中添加三乙胺(1.5g，14.82mmol，3.86eq)和3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(1.5g，3.84mmol，1.00eq)。在室温下搅拌反应过夜，此时真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于100mL乙酸乙酯中，随后用水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。由此得到1.8g(85％)黄色油状的N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002172
中间物28，N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向溶于THF(30mL)中的N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(1.8g，3.26mmol，1.00eq)中添加三苯基膦(2.6g，9.91mmol，3.04eq)。在室温下搅拌所得溶液过夜，随后真空浓缩。借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(5.0g)：柱：硅胶柱；流动相：甲醇：水=1∶9，在30分钟内增加到甲醇：水=9∶1；检测器：UV254nm。获得1.2g产物。由此得到1.2g(64％)黄色油状的N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002181
化合物172，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向溶于DMF(8mL)中的N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28)(1.2g，2.28mmol，1.00eq)中添加2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物168.1)(393mg，1.14mmol，0.50eq)和三乙胺(1.5g，14.82mmol，6.50eq)，并在室温下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩混合物，并借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物：：柱：硅胶柱；流动相：甲醇：水=1∶9，在30分钟内增加到甲醇：水=9∶1；检测器：UV254nm。由此得到59l mg(43％)浅黄色固体状N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.92(d，J=7.8Hz，2H)，7.81(m，2H)，7.67(t，J＝7.8Hz，2H，7.57(m，2H)，7.55(d，J=6.9Hz，2H)，6.85(m，2H)，4.78(s，2H)，4.77(s，2H)，4.54(d，J=40.2Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.92(m，2H)，3.53(m，30H)，3.18(s，6H)，3.07(t，J=5.4Hz，4H)。MS(m／z)：603[1／2M+H]+。
实例173
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002182
中间物173.1，N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的10mL圆底烧瓶中放入4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(中间物1.4)(400mg，1.08mmol，1.00eq)于DMSO(6mL)中的溶液、2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(236.11mg，1.08mmol，1.00eq)、(S)-吡咯烷-2-甲酸(24.79mg，0.21mmol，0.20eq)、碘化亚铜(20.48mg，0.11mmol，0.10eq)和碳酸钾(223.18mg，1.62mmol，1.50eq)。在油浴中，在90℃下搅拌所得溶液，并借助LCMS监测反应进展。搅拌过夜后，用水／冰浴冷却反应混合物，随后用冰水稀释。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得溶液，并合并有机萃取液，且用盐水(2×20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(2∶1)施加于硅胶柱上。由此得到130mg(24％)黄色油状的N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺。
中间物173.2，N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯胺：向50mL圆底烧瓶中放入中间物173.1(350mg，0.69mmol，1.00eq)于THF／水(4／0.4mL)中的溶液和三苯基膦(205mg，0.78mmol，1.20eq)。在油浴中，在40℃下搅拌所得溶液过夜。随后真空浓缩所得混合物。用1N盐酸(10ml)将溶液的pH值调到2-3。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取所得溶液，并合并水层。利用NH3.H2O将溶液的pH值调到11。用DCM(3×30ml)萃取所得溶液，并合并有机层。用30mL盐水洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。由此得到250mg(75％)黄色油状的N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺。
Figure BDA0000462693850002201
化合物173，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向溶于DMF(5mL)中的中间物173.2(240mg，0.50mmol，1.00eq)中添加TEA(233mg，2.31mmol，4.50eq)和2,3-二羟基丁二酸双(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)酯(中间物168.1)(62mg，0.18mmol，0.35eq)，并在室温下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩所得混合物，并借助制备型HPLC，利用甲醇：水(1∶10)纯化粗产物。由此得到140mg(26％)白色固体状N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ7.65(m，4H)，7.11(m，2H)，6.83(m，2H)，6.58(m，2H)，6.41(m，4H)，4.09(m，32H)，3.45(m，17H)，3.43(m，5H)，3.31(m，9H)，2.5l(m，6H)。MS(m／z)：1079[M+H]+。
实例174
N1,N4-双(1-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)-1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13-基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002202
中间物174.1，1-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲：向溶于DMF(5mL)中的3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基甲酸4-硝基苯酯(由实例38中所述的程序制备)(200mg，0.40mmol，1.00eq，95％)中添加TEA(170mg，1.60mmol，4.00eq，95％)和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(90mg，0.39mmol，1.00eq，95％)并搅拌所得溶液2小时。随后真空浓缩混合物，用10mL水稀释，随后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(3×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，随后蒸发。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶5到1∶1)施加于硅胶柱上。由此得到160mg(72％)黄色油状的1-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲。
Figure BDA0000462693850002211
中间物174.2，1-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲：使用针对制备中间物173.2所述的程序，由1-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲(中间物174.1)制备中间物174.2。借助用DCM／甲醇(50：1)洗脱的硅胶色谱法，纯化粗产物。由此得到230mg淡黄色油状的1-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲。
化合物174，N1,N4-双(1-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)-1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13-基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：使用实例172中所述的程序，由1-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)脲(中间物174.2)制备中间物174。借助制备型HPLC，用60：40的甲醇：乙腈纯化粗产物(400mg)。由此得到113mg(23％)白色固体状N1,N4-双(1-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)-1-氧代-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13-基)-2,3-二羟基琥珀酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)：δ8.68(s，2H)，7.68(s，2H)，7.64(t，2H)，7.39(s，2H)，7.24-7.28(m，6H)，6.77-6.78(m，4H)，6.23(s，2H)，4.47(s，4H)，4.23(s，2H)，3.76(s，4H)，3.42-3.69(m，24H)，3.28-3.36(m，4H)，3.20-3.24(m，6H)，3.02(s，6H)。MS(m／z)：583[1／2M+1]+。
实例175
N1,N2-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺
Figure BDA0000462693850002221
中间物175.1，N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向溶于DCM(200mL)中的4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯盐酸盐(中间物10.6)(9g，20.02mmol，1.00eq，95％)中添加2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙胺(15.6g，105.41mmol，5.00eq)和三乙胺(4.26g，42.18mmol，2.00eq)，并在室温下搅拌所得溶液3小时。用100mL DCM稀释反应混合物，随后用盐水(2×50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。将残余物用DCM／甲醇(10：1)施加到硅胶柱上。由此得到3g(28％)褐色油状的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002231
化合物175，N1,N2-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺：向50mL圆底烧瓶中放入N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物175.1)(150mg，0.28mmol，2.50eq，92％)于DMF(5mL)中的溶液、草酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(34mg，0.12mmol，1.00eq)和三乙胺(49mg，0.49mmol，4.00eq)。室温下搅拌所得溶液过夜。借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(10％到100％)纯化粗产物。由此得到97mg(68％)白色固体状的N1,N2-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.90(m，4H)，7.56(s，2H)，7.50(m，4H)，6.85(s，2H)，4.77(m，4H)，4.53(d，2H)，3.90(m，2H)，3.88(m，10H)，3.58(m，12H)，3.31(s，6H)，3.12(m，4H)。MS(m／z)：530[1／2M+1]+。
实例176
N1,N4-双(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
中间物176.1，N-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入2-(2-氨基乙氧基)乙胺二盐酸盐(1.0g，5.65mmol，5.52eq)于DMF(20mL)中的溶液、碳酸钾(2.0g，14.39mmol，14.05eq)和3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物1.6)(400mg，1.02mmol，1.00eq)。在室温下搅拌所得溶液过夜，此时用100mL水加以稀释。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得溶液，并合并有机层，且用硫酸钠干燥，并真空浓缩。由此得到60mg(13％)黄色固体状N-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002241
化合物176，N1,N4-双(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入N-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物176.1)(60mg，0.13mmol，1.00eq)于DMF(3mL)中的溶液、2,3-二羟基丁二酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物168.1)(21mg，0.06mmol，0.47eq)和三乙胺(50mg，0.49mmol，3.77eq)。在室温下搅拌所得溶液过夜，此时真空浓缩混合物。借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(10％到100％)纯化粗产物。由此得到21mg(13％)白色固体状的N1,N4-双(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，7.81(m，2H)，7.67(t，J=7.8Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.55(d，J=6.9Hz，2H)，6.85(m，2H)，4.78(s，2H)，4.77(s，2H)，4.54(d，J=40.2Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.92(m，2H)，3.53(m，10H)，3.18(s，6H)，3.07(t，J=5.4Hz，4H)。MS(m／z)：517[1／2M+1]+。
实例177
N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002251
中间物177.1，琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：向溶于THF(50mL)中的琥珀酸(3.0g，25.42mmol，1.00eq)中添加1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(6.4g，55.65mmol，2.20eq)的溶液。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加DCC(11.5g，55.83mmol，2.20eq)于THF(50mL)中的溶液。室温下搅拌所得溶液过夜。借助LCMS监测反应进展。通过过滤收集固体，并浓缩滤液，得到粗产物。用THF和乙醇洗涤所得固体。由此得到2.4g(27％)白色固体状琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯。
Figure BDA0000462693850002252
化合物177，N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺：使用实例175中所述的程序，用琥珀酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物177.1)取代草酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯来制备化合物177。借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(10％到100％)纯化粗产物。由此得到32.8mg(8％)白色固体状N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.93-7.91(d，J=8.1Hz，4H)，7.57-7.56(d，J=1.8Hz，2H)，7.50-7.47(d，J=8.4Hz，4H)，6.86(s，2H)，4.78-4.73(d，J＝13.5Hz，4H)，4.52(m，2H)，3.85(m，2H)，3.59-3.47(m，18H)，3.15-3.09(m，10H)，2.49(s，4H)。MS(m／z)：544[1／2M+1]+。
实例178
2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)
Figure BDA0000462693850002261
中间物178.1，2，2′-氧基二乙酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：使用实例177中略述的程序，用2,2′-氧基二乙酸取代琥珀酸，来制备中间物178.1。用乙酸乙酯洗涤粗产物。由此得到1.5g(19％)白色固体状中间物178.1。
化合物178，2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)：使用实例175中所述的程序，用2，2′-氧基二乙酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物178.1)取代草酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯来制备化合物178。借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(10％到100％)纯化粗产物。由此得到39.1mg(7％)白色固体状的2,2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.94-7.91(m，4H)，7.57-7.56(m，2H)，7.51-7.48(m，4H)，6.87(m，2H)，4.82-4.76(m，4H)，4.54-4.49(m，2H)，3.93-3.91(s，4H)，3.89-3.87(m，2H)，3.66-3.42(m，22H)，3.17(s，6H)，3.13-3.09(m，4H)。MS(m／z)：552[1／2M+1]+。
实例179
(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
中间物179.1，3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯：向溶于无水THF(70mL)中的三乙二醇(17.6g，117.20mmol，3.00eq)中添加钠(30mg，1.25mmol，0.03eq)。钠溶解后，添加丙烯酸叔丁酯(5.0g，39.01mmol，1.00eq)。在室温下搅拌所得溶液过夜，随后用1.0N盐酸中和。去除溶剂，随后将残余物悬浮于50mL盐水中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后分离出无色油状的3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(9.6g)，不经进一步纯化即将其直接用于下一反应步骤中。
Figure BDA0000462693850002272
中间物179.2，3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL圆底烧瓶中放入3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(中间物179.1)(9.6g，34.49mmol，1.00eq)于无水吡啶(12mL)中的溶液。将混合物冷却到0℃，并分数份缓慢添加4-甲基苯-1-磺酰氯(7.9g，41.44mmol，1.20eq)。在0℃下搅拌所得溶液1到2小时，随后密封含有反应混合物的烧瓶，并放入0℃的冰箱中过夜。将混合物倒入120mL水／冰中，并用DCM(3×50mL)萃取水层。用冷的1.0N盐酸(2×50mL)和饱和盐水洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥。真空下去除溶剂，得到13.4g(90％)淡黄色油状的3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯。
Figure BDA0000462693850002281
中间物179.3，3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的250mL圆底烧瓶中放入3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(13.4g，30.98mmol，1.00eq)于无水DMF(100mL)中的溶液，随后放入邻苯二甲酰亚胺钾(7.5g，40.49mmol，1.31eq)。将所得溶液加热到100℃，并搅拌3小时。借助LCMS监测反应进展。真空下去除DMF，得到褐色油状残余物。向残余物中添加200mL水，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后将残余物用乙酸乙酯／石油醚(0到1：3)施加于硅胶柱上。将含有邻苯二甲酰亚胺的洗脱部分中的溶剂去除，并用20％乙酸乙酯／石油醚洗涤残余物，得到10.1g(78％)淡黄色油状的3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯。
Figure BDA0000462693850002282
中间物179.4，3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的10mL圆底烧瓶中放入3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(中间物179.3)(1.5g，3.68mmol，1.00eq)于纯2,2,2-三氟乙酸(TFA；2.0mL)中的溶液。在环境温度下搅拌所得溶液40分钟。真空下去除过量的TFA，得到淡黄色油状残余物，在硅胶柱上用乙酸乙酯／石油醚(1∶5到1∶2到2∶1)洗脱来加以纯化，得到1.1g(84％)白色固体状3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸。
Figure BDA0000462693850002283
中间物179.5，3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰氯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(700mg，1.99mmol，1.00eq)于无水DCM(30.0mL)中的溶液，随后在室温下逐滴添加草酰氯(0.7mL)。随后添加2滴无水DMF。将所得溶液加热到回流，保持40分钟。真空下去除溶剂，得到750mg淡黄色油状的3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰氯，不经进一步纯化即直接用于下一反应步骤。
Figure BDA0000462693850002291
中间物179.6，N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺：向溶于无水DCM(5.0mL)中的3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯胺(中间物31.5)(600.0mg，1.95mmol，1.00eq)中添加N-乙基-N,N-二异丙胺(DIEA；0.5mL)。随后，在室温下，在搅拌下，逐滴添加3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰氯(中间物179.5)(794mg，2.15mmol，1.10eq)的溶液。在环境温度下搅拌所得溶液2小时，随后真空浓缩。将残余物用DCM／甲醇(100到50∶1)施加到硅胶柱上。由此得到870mg(66％)淡黄色糊浆状N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺。收集其它洗脱部分，并蒸发，又得到200mg不纯的产物。
Figure BDA0000462693850002292
中间物179.7，3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)丙酰胺：向100mL圆底烧瓶中放入N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(2-(2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺(870.0mg，1.36mmol，1.00eq)和1M单水合肼的乙醇溶液(30.0mL，30.0mmo1)。在回流下加热所得溶液1小时。将所得混合物冷却到室温并真空浓缩。用30mL水稀释残留溶液，随后用DCM(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用DCM／甲醇(100到50∶1到10∶1到1∶1)施加到硅胶柱上。由此得到600mg(85％)淡黄色糊浆状3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)丙酰胺。
Figure BDA0000462693850002301
化合物179，(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向溶于无水DMF(5.0mL)中的3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)丙酰胺(中间物179.7)(270mg，0.53mmol，2.00eq)中添加2,3-二羟基琥珀酸(2R,3R)-双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(如实例168中所述由(2R,3R)-酒石酸制备)(91.0mg，0.26mmol，1.00eq)和三乙胺(0.3mL)，并在35℃下搅拌所得溶液2小时。随后真空浓缩所得混合物。借助制备型HPLC纯化残余物，得到170mg(56％)灰白色固体状的(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.92(s，1H)，7.65(s，2H)，7.54(d，1.5Hz，2H)，7.36-7.46(m，4H)，7.02(dd，J=7.5，1.2Hz，2H)，6.90(s，2H)，4.83-4.75(m，2H)，4.65-4.60(m，2H)，4.53(s，1H)，4.46(m，3H)，3.88-3.80(m，6H)，3.64-3.51(m，22H)，3.41-3.35(m，4H)，3.16(s，6H)，2.64(t，J=6.0Hz，4H)。MS(m／z)：1136[M+H]+。
实例180
N1,N2-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺
Figure BDA0000462693850002311
化合物180，N1,N2-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)草酰胺：遵循实例175中略述的程序，由化合物28制备化合物180。借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(400mg)：：柱：C18硅胶柱；流动相：CH3CN／H2O／CF3COOH=39／100／0.05，在分钟内增加到CH3CN／H2O／CF3COOH=39／100／0.05；检测器：UV254nm。由此得到113.4mg(11％)白色固体状的N1,N2-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO+DCl，ppm)：δ7.766(d，J=7.5Hz，2H)，7.683(s，2H)，7.586～7.637(m，4H)，7.537(d，J=7.8Hz，2H)，6.644(s，2H)，4.834～4.889(m，2H)，4.598(d，J＝16.2Hz，2H)，4.446(d，J＝15.0Hz，2H)，3.602～3.763(m，4H)，3.299～3.436(m，24H)，3.224～3.263(m，4H)，2.975(s，6H)，2.825～2.863(m，4H)。MS(m／z)：574[M／2+H]+。
实例181
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002321
化合物181，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺：遵循实例175中略述的程序，由化合物28和琥珀酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯制备化合物181。借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(200mg)：柱：C18硅胶柱；流动相：CH3CN／H2O／CF3COOH=0.05／100／0.05，在19分钟内增加至CH3CN／H2O／CF3COOH=90／100／0.05；检测器：UV254nm。由此得到201mg(78％)白色固体状的N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺的TFA盐。1H-NMR(300MHz，DMSO+DCl，ppm)：δ7.76(d，J=7.5Hz，2H)，7.68(s，2H)，7.63～7.52(m，6H)，6.64(s，1H)，4.88～4.82(m，2H)，4.62～4.42(m，4H)，3.76～3.60(m，4H)，3.43～3.30(m，25H)，3.14～3.10(m，4H)，2.97(s，6H)，2.86～2.82(m，4H)，2.27(s，4H)。MS(m／z)：589[M／2+1]+。
实例182
N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺
Figure BDA0000462693850002331
化合物182，N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺：遵循实例175中略述的程序，由化合物28和2,2-二甲基丙二酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(使用实例168中略述的方法制备)，制备化合物182。借助制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(250mg)：柱：C18硅胶柱；流动相：MeCN／H2O／CF3COOH=39／100／0.05；检测器：UV254nm。由此得到152.3mg(47％)白色固体状的N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CDC13，ppm)：δ7.92～7.89(d，J=8.1Hz，2H)，7.79(s，2H)，7.69～7.64(m，2H)，7.57～7.55(d，J=7.5Hz，4H)，3.68(s，2H)，4.87～4.75(m，4H)，4.54～4.49(m，2H)，3.90～3.88(m，2H)，3.67～3.45(m，20H)，3.39～3.32(m，4H)，3.31(s，6H)，3.17～3.05(m，4H)，1.41(s，1H)。MS(m／z)：1189[M+H]+。
实例183
N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺
Figure BDA0000462693850002341
实例183，N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺：遵循实例175中略述的程序，由化合物175.1和2,2-二甲基丙二酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(使用实例168中略述的方法制备)，制备化合物183。借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(10％到100％)纯化粗产物。由此得到29.5mg(5％)白色固体状的N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.94-7.92(m，4H)，7.57(m，2H)，7.51-7.49(m，4H)，6.87(m，2H)，4.83-4.74(m，4H)，4.55-4.50(m，2H)，3.92-3.87(m，2H)，3.67-3.48(m，8H)，3.40-3.38(m，4H)，3.18(s，6H)，3.14-3.00(m，4H)，1.41(s，6H)。MS(m／z)：551[1／2M+H]+。
实例184
N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(吡啶-2,6-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002342
中间物184.1，4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯：向250mL圆底烧瓶中放入四乙二醇(50g，257.47mmol，9.81eq)于DCM(150mL)中的溶液和三乙胺(8g，79.05mmol，3.0l eq)。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加4-甲基苯-1-磺酰氯(5.0g，26.23mmol，1.00equ)于DCM(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液2小时，此时用200mL盐酸(3N水溶液)加以稀释。用DCM(2×150mL)萃取所得溶液，并用饱和碳酸氢钠(3×150mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥混合物并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯／石油醚(1∶5到乙酸乙酯)施加于硅胶柱上。由此得到7.0g(77％)无色油状的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯。
Figure BDA0000462693850002351
中间物184.2，2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇：向溶于DMF(40mL)中的中间物184.1(2.0g，5.74mmol，1.00eq)中添加叠氮化钠(700mg，10.77mmol，1.88eq)和碳酸氢钠(800mg，9.52mmol，1.66eq)。在80℃下搅拌所得溶液2小时，此时真空浓缩混合物。用100mL水稀释残余物，随后用DCM(3×100mL)萃取。合并有机层，并真空浓缩，得到1.3g浅黄色油状的2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇。
Figure BDA0000462693850002352
中间物184.3，2,6-双(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶：向50mL圆底烧瓶中放入中间物184.2(220mg，1.00mmol，2.38eq)于DMF(10mL)中的溶液和氢氧化钠(40mg，1.00mmol，2.37eq，60％)。在室温下搅拌所得溶液30分钟，此时添加2,6-二溴吡啶(100mg，0.42mmol，1.00eq)。在80℃下再搅拌所得溶液2小时，随后真空浓缩。将残余物用DCM／甲醇(50∶1到30∶1)施加到硅胶柱上。由此得到180mg(83％)浅黄色油状的2,6-双(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶。
Figure BDA0000462693850002361
中间物184.4，2-(2-(2-(2-(6-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺：向溶于THF／水(30／3ml)中的中间物184.3(180mg，0.35mmol，1.00eq)中添加三苯基膦(400mg，1.52mmol，4.35eq)，并在40℃下搅拌所得溶液过夜。冷却到室温后，用DCM(4×50mL)萃取反应混合物，并合并有机层，且用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物用DCM／甲醇(80∶1到20∶1)施加到硅胶柱上。由此得到100mg(62％)浅黄色油状的2-(2-(2-(2-(6-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺。
Figure BDA0000462693850002362
化合物184，N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(吡啶-2,6-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：向溶于DCM(50mL)中的中间物184.4(100mg，0.22mmol，1.00eq)中添加三乙胺(70mg，0.69mmol，3.20eq)和3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(350mg，0.90mmol，4.13eq)。在室温下搅拌所得溶液过夜，随后真空浓缩。借助制备型HPLC，用35％到40％的CH3CN：H2O(0.05％CF3COOH)纯化残余物。由此得到88.4mg(29％)白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.91-7.88(d，2H)，7.78(s，2H)，7.67-7.50(m，7H)，6.86(s，2H)，6.34-6.31(d，2H)，4.90-4.75(m，4H)，4.52-4.46(m，2H)，4.42-4.39(t，4H)，3.90-3.81(m，6H)，3.71-3.43(m，22H)，3.16(s，6H)，3.07-3.03(t，4H)。MS(m／z)：1170[M+H]+
实例185
2，2′-(甲基氮二基)双(N-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)三(2，2，2-三氟乙酸盐)
中间物185.1，2，2′-(甲基氮二基)二乙酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：向溶于THF(30mL)中的2-[(羧甲基)(甲基)氨基]乙酸(2.0g，13.60mmol，1.00eq)中添加DCC(6.2g，30.05mmol，2.21eq)以及NHS(3.5g，30.41mmol，2.24eq)于THF(30mL)中的溶液，并在0到10℃下搅拌反应2小时。使所得溶液升温到室温，并搅拌16小时。随后滤出固体并真空浓缩所得混合物。由1∶10比率的乙酸乙酯／石油醚再结晶粗产物，得到2.0g(2l％)白色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850002372
化合物185，2，2′-(甲基氮二基)双(N-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-乙酰胺)三(2，2，2-三氟乙酸盐)：向溶于DMF(3mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(150mg，0.30mmol，1.00eq)中添加中间物185.1(106mg，0.15mmol，0.50eq，48％)和三乙胺(150mg，1.48mmol，4.97eq)，并搅拌反应过夜。真空浓缩混合物，并借助制备型HPLC，用CH3CN：H2O(0.05％CF3COOH)纯化粗产物，得到26.4mg(12％)白色固体状标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.92(m，4H)，7.5(m，2H)，7.50(m，4H)，6.85(s，2H)，4.81(m，4H)，4.50(m，2H)，4.06(s，4H)，3.89(m，2H)，3.66-3.44(m，22H)，3.32(s，6H)，3.15(m，4H)，3.01(s，3H)。MS(m／z)：559[(M+2H)／2]+
实例186
5-氨基-N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)异邻苯二甲酰胺三(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure BDA0000462693850002381
中间物186.1，5-氨基异邻苯二甲酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：向50mL三颈圆底烧瓶中放入5-氨基异邻苯二甲酸(300mg，1.66mmol，1.00eq)于THF(5mL)中的溶液和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(420mg，3.65mmol，2.20eq)。之后在0℃下，在搅拌下逐滴添加DCC(750mg，3.64mmol，2.20eq)于THF(5mL)中的溶液。室温下搅拌所得溶液过夜。通过过滤取出固体并真空浓缩滤液。通过由乙醇再结晶来纯化粗产物。由此得到70mg(11％)浅黄色固体状标题化合物。
化合物186，5-氨基-N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)异邻苯二甲酰胺三(2，2，2-三氟乙酸盐)：向溶于DMF(5mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(100mg，0.20mmol，1.00eq)中添加中间物186.1(44.8mg，0.12mmol，0.60eq)和三乙胺(60.4mg，0.60mmol，3.00eq)，并搅拌反应过夜。真空浓缩所得混合物，并借助制备型HPLC，用CH3CN：H2O(0.05％CF3COOH)纯化粗产物，得到32.4mg(19％)白色固体状标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.90-7.87(d，J=8.4Hz，4H)，7.60-7.54(3H，m)，7.46-7.44(d，J=8.4Hz，4H)，7.34(d，J=1.2Hz，2H)，6.82(s，2H)，4.89-4.71(m，4H)，4.53-4.48(d，J＝16.2Hz，2H)，3.91-3.85(m，2H)，3.67-3.45(m，22H)，3.33-3.32(m，6H)，3.18-3.01(m，4H)。MS(m／z)：575[(M+2H)／2]+
实例187
2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)
Figure BDA0000462693850002401
化合物187，2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)：向50mL圆底烧瓶中放入N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28)(150mg，0.28mmol，1.00eq)于DMF(5mL)中的溶液、三乙胺(56mg，0.55mmol，2.01eq)和2，2′-氧基二乙酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物178.1)(44mg，0.14mmol，0.49eq)。在室温下搅拌所得溶液过夜，此时真空浓缩混合物。借助制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(150mg)：柱：C18硅胶柱；流动相：甲醇／水=0.05／100，在19分钟内增加到甲醇／水=90／100；检测器：UV254nm。由此得到72.4mg(44％)白色固体状标题化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.79(d，J=7.2Hz，2H)，7.71(s，2H)，7.49～7.58(m，4H)，7.36～7.37(m，2H)，6.82(s，2H)，4.39～4.44(m，2H)，4.06(s，4H)，3.80(d，J＝16.2Hz，2H)，3.65(d，J＝6.2Hz，2H)，3.55～3.61(m，16H)，3.43～3.52(m，12H)，3.02～3.08(m，6H)，2.65～2.70(m，2H)，2.49(s，6H)。MS(m／z)：1190[M+H]+
实例188
5-溴-N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)异邻苯二甲酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure BDA0000462693850002402
中间物188.1，5-溴异邻苯二甲酸：向100mL圆底烧瓶中放入异邻苯二甲酸(10g，60.24mmol，1.00eq)于98％H28O4(60mL)中的溶液。之后在60℃下，经10分钟分数份添加N-溴代琥珀酰亚胺(12.80g，72.32mmol，1.20eq)。在油浴中，在60℃下搅拌所得溶液过夜。将反应物冷却到室温，随后通过添加水／冰淬灭。通过过滤收集固体，并用己烷(2×60mL)洗涤。在烘箱中减压干燥固体。通过由乙酸乙酯再结晶来纯化粗产物，得到3g(20％)白色固体状5-溴异邻苯二甲酸。
Figure BDA0000462693850002411
中间物188.2，5-溴异邻苯二甲酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：在0到5℃下，向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL圆底烧瓶中放入5-溴异邻苯二甲酸(3g，11.76mmol，1.00eq，96％)于THF(20mL)中的溶液，随后添加NHS(3g，26.09mmol，2.20eq)。之后在0到5℃下，在搅拌下逐滴添加DCC(5.6g，27.18mmol，2.20eq)于THF(20mL)中的溶液。室温下搅拌所得溶液过夜。滤出固体并真空浓缩滤液。由1∶10比率的DCM／乙醇再结晶粗产物。由此得到4g(75％)白色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850002421
化合物188，5-溴-N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)异邻苯二甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的50mL圆底烧瓶中放入N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物175.1)(100mg，0.19mmol，2.50eq，95％)于DMF(8mL)中的溶液、中间物188.1(35mg，0.08mmol，1.00eq，98％)和三乙胺(32mg，0.32mmol，4.00eq)。在室温下搅拌所得溶液过夜，随后浓缩至干。借助制备型HPLC，用30％到42％的乙腈：水(0.05％CF3COOH)纯化粗产物。由此得到86mg(75％)白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.26(s，1H)，8.13(s，2H)，7.90(d，J=9Hz，4H)，7.55(s，2H)，7.48(d，J=9Hz，4H)，6.84(s，2H)，4.76(m，4H)，4.54(m，2H)，3.89(m，2H)，3.68(m，18H)，3.53(m，4H)，3.33(s，6H)，3.18(m，4H)。MS(m／z)：609[(M+2H)／2]+
实例189
N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-羟基丙二酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
Figure BDA0000462693850002422
中间物189.1，2-羟基丙二酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：向吹拂氮气并维持氮气惰性氛围的100mL三颈圆底烧瓶中放入2-羟基丙二酸(1.6g，13.32mmol，1.00eq)于THF(30mL)中的溶液和DCC(6.2g，30.05mmol，2.26eq)。之后在0到10℃下，经2小时添加NHS(3.5g，30.41mmol，2.28eq)于THF(30mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液16小时。随后滤出固体并真空浓缩滤液。由乙醇再结晶粗产物，得到0.5g(12％)白色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850002431
化合物189，N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-羟基丙二酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)：向溶于DMF(2mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物175.1)(100mg，0.20mmol，1.00eq)中添加中间物189.1(29mg，0.10mmol，0.45eq)和三乙胺(90mg，4.50eq)，并在30℃下搅拌反应3小时。真空浓缩混合物，并借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(10％到100％)纯化粗产物，得到36.5mg(30％)白色固体状标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.94-7.91(m，4H)，7.57-7.56(m，2H)，7.51-7.48(m，4H)，6.87(m，2H)，4.82-4.76(m，4H)，4.54-4.49(m，2H)，3.93-3.91(s，4H)，3.89-3.87(m，2H)，3.66-3.42(m，22H)，3.17(s，6H)，3.13-3.09(m，4H)。MS(m／z)：546[(M+2H)／2]+
实例190
N1,N2-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺
Figure BDA0000462693850002441
化合物190，N1,N2-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺：向溶于DMF(2mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物168.2)(200mg，0.40mmol，1.00eq)中添加三乙胺(81mg，0.80mmol，2.01eq)和草酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(57mg，0.20mmol，0.50eq)，并搅拌所得溶液过夜。真空浓缩混合物，并借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(200mg)：柱：C18硅胶柱；流动相：甲醇／水=0.05／100，在25分钟内增加到甲醇／水=90／100；检测器：UV254nm。由此得到72.3mg(34％)浅黄色固体状N1,N2-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.77-7.8l(m，2H)，7.72(s，2H)，7.48-7.57(m，4H)，7.35-7.36(m，2H)，6.81-6.82(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)，3.79(d，J＝16.5Hz，2H)，3.65(d，J＝16.2Hz，2H)，3.55-3.60(m，8H)，3.43-3.50(m，12H)，3.02-3.09(m，6H)，2.64-2.71(m，2H)，2.49(s，6H)。MS(m／z)：1059[M+H]+
实例191
N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺
化合物191，N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺：向溶于DMF(2mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物168.2)(150mg，0.30mmol，1.00eq)中添加三乙胺(60mg，0.59mmol，1.98eq)和中间物177.1(47mg，0.15mmol，0.50eq)，并搅拌所得溶液过夜。随后真空浓缩混合物，并借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(150mg)：柱：C18硅胶柱；流动相：甲醇／水=0.05／100，在25分钟内增加到甲醇／水=90／100；检测器：UV254nm。由此得到53.1mg(33％)白色固体状N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.77-7.80(m，2H)，7.7l(s，2H)，7.48-7.57(m，4H)，7.36-7.37(m，2H)，6.82(s，2H)，4.39-4.44(m，2H)，3.79(d，15.9Hz，2H)，3.66(d，16.2Hz，2H)，3.45-3.57(m，16H)，3.35-3.37(m，4H)，3.03-3.08(m，6H)，2.65-2.7l(m，2H)，2.49-2.50(m，10H)。MS(m／z)：1089[M+H]+
实例192
3,5-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基氨甲酰基)苯磺酸
Figure BDA0000462693850002452
中间物192.1，3,5-双((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基)苯磺酸钠：在0℃下，向溶于DMF(10mL)中的3，5-二羧基苯磺酸钠(1g，3.73mmol，1.00eq)和NHS(940mg，8.17mmol，2.20eq)中逐滴添加DCC(1.69g，8.20mmol，2.20eq)于THF(10mL)中的溶液，并搅拌反应过夜。通过过滤去除固体，并真空浓缩滤液，得到500mg(29％)白色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850002461
化合物192，3,5-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基-氨甲酰基)苯磺酸：向溶于DMF(2mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物175.1)(100mg，0.20mmol，1.00eq)中添加中间物192.1(45mg，0.10mmol，0.50eq)和三乙胺(90mg，4.50eq)，并搅拌所得溶液过夜。真空浓缩混合物，并借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(10％到100％)纯化粗产物，得到30.6mg(22％)白色固体状标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.35-8.34(m，3H)，7.84-7.81(m，4H)，7.48(m，2H)，7.41-7.38(m，4H)，6.75(m，2H)，4.87-4.70(m，4H)，4.56-4.50(m，2H)，3.92-3.85(m，2H)，3.70-3.42(m，22H)，3.37-3.32(m，6H)，3.20-3.06(m，4H)。MS(m／z)：608[[(M+2H)／2]+
实例193
N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5-羟基异邻苯二甲酰胺
Figure BDA0000462693850002471
中间物193.1，5-羟基异邻苯二甲酸：向溶于THF(10mL)中的5-羟基异邻苯二甲酸二甲酯(4.0g，19.03mmol，1.00eq)中添加氢氧化锂(20mL，2M的水溶液)，并在40℃下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩混合物，以去除有机溶剂，随后用6N盐酸将溶液的pH值调到约2。通过过滤收集所得固体，并在真空烘箱中干燥，得到2.0g(58％)白色固体状5-羟基异邻苯二甲酸。
Figure BDA0000462693850002472
中间物193.2，5-羟基异邻苯二甲酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：在0℃下，向溶于THF(5mL)中的5-羟基邻苯二甲酸(中间物193.1；1g，5.49mmol，1.00eq)和NHS(1.39g，2.20eq)中逐滴添加DCC(2.4g，2.20eq)于THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜，随后过滤并真空浓缩，得到0.5g(22％)白色固体状标题化合物。
Figure BDA0000462693850002481
化合物193，N1,N3-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5-羟基异邻苯二甲酰胺：向溶于DMF(2mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物l75.1)(100mg，0.20mmol，1.00eq)中添加中间物193.2(34mg，0.09mmol，0.45eq)和三乙胺(90mg，4.50eq)，并搅拌反应过夜。真空浓缩混合物，并借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(10％到100％)纯化粗产物，得到30mg(24％)白色固体状标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.91-7.88(m，4H)，7.71-7.70(m，1H)，7.56-7.55(m，2H)，7.47-7.44(m，4H)，7.37-7.36(m，2H)，6.84(m，2H)，4.87-4.70(m，4H)，4.53-4.48(m，2H)，3.92-3.85(m，2H)，3.67-3.46(m，22H)，3.37-3.32(m，6H)，3.17-3.07(m，4H)。MS(m／z)：576[[(M+2H)／2]+
实例194
(2R,3R)-N1,N4-双(3-((3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙基)(甲基)氨基)丙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
中间物194.1，N-(3-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)丙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：向N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(560mg，3.85mmo1)溶于DCM(20mL)中的溶液中添加三乙胺(300mg，2.96mmo1)和3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(300mg，0.77mmol)。在室温下搅拌所得溶液3小时。去除溶剂后，用EtOAc(50mL)稀释所得残余物，用水(2×10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。借助快速制备型HPLC，用H2O：MeOH(1∶4)纯化粗产物，得到300mg(74％)黄色油状的N-(3-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)丙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。
Figure BDA0000462693850002491
化合物194，(2R,3R)-N1,N4-双(3-((3-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)丙基)(甲基)氨基)丙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向N-(3-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)丙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物194.1；300mg，0.60mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加2,3-二羟基琥珀酸(2R,3R)-双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(如实例168中所述由(2R,3R)-酒石酸制备)(91mg，0.27mmol)和三乙胺(270mg，2.67mmol)，并在室温下搅拌所得溶液2小时，且借助LCMS监测反应进展。反应完成后，真空浓缩混合物，并借助制备型HPLC，用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(20％到29％)纯化粗产物，得到30.9mg(8％)标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.90-7.88(m，2H)，7.80(m，2H)，7.69-7.65(m，2H)，7.58-7.56(m，4H)，6.85(m，2H)，4.87-4.71(m，4H)，4.54-4.44(m，4H)，3.88-3.82(m，2H)，3.62-3.53(m，4H)，3.22(m，6H)，3.13-3.09(m，6H)，3.01-2.97(m，4H)，2.88(m，6H)，2.00-1.96(m，8H)。LCMS(ES，m／z)：1114[M+H]+。
实例195
2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)
化合物195，2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)：向N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(150mg，0.30mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加三乙胺(60mg，0.59mmol)和2,2′-氧基二乙酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物178.1)(49mg，0.15mmol)，并搅拌所得溶液过夜。去除溶剂后，借助快速制备型HPLC(C18硅胶；甲醇／水=0.05／100，在25分钟内增加到甲醇／水=90／100)纯化粗产物(150mg)，得到44.4mg(27％)标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3CD，ppm)：7.79～7.76(m，2H)，7.70(s，2H)，7.57-7.50(m，4H)，7.36(d，J=Hz，2H)，4.89-4.4l(m，2H)，4.06(m，4H)，3.8l-3.62(m，5H)，3.59-3.42(m，11H)，3.33-3.3l(m，8H)，3.07-3.0l(m，6H)，2.7l-2.64(m，2H)，2.48(s，6H)。LCMS(ES，m／z)：1103[M+H]+。
实例196
N1,N3-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺
Figure BDA0000462693850002511
实例196，N1,N3-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺：向溶于DMF(2mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(150mg，0.30mmol)中添加三乙胺(60mg，0.59mmol)和2.2′-二甲基丙二酸双(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)酯(如实例168中所述由2,2-二甲基丙二酸制备)(49mg，0.15mmol)，并搅拌所得溶液过夜。浓缩混合物，随后借助快速制备型HPLC(C18硅胶；甲醇／水=0.05／100，在25分钟内增加到甲醇／水=90／100)纯化，得到75.1mg标题化合物的TFA盐(46％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.80～7.77(m，2H)，7.71(s,2H)，7.57-7.48(m，4H)，7.36-7.35(d，J=2.1Hz，2H)，6.81(d，1.2Hz，2H)，4.43-4.38(m，2H)，3.82-3.62(m，4H)，3.57-～3.31(m，18H)，3.07-3.02(m，6H)，2.71-2.64(m，2H)，2.49(s，6H)，1.41(s，6H)。LC-MS(ES，m／z)：1101[M+H]+。
实例197
N1,N2-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺
Figure BDA0000462693850002521
化合物197，N1,N2-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)草酰胺：在N2下，向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物82)(148mg，0.26mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加草酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(如实例168中所述由草酸制备)(31mg，0.11mmol)和三乙胺(44mg，0.44mmol)，并搅拌所得溶液过夜。借助制备型HPLC，用CH3CN：H2O(0.05％CF3COOH)(28％到35％)纯化粗产物，得到101.8mg(68％)标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300Hz，CD3OD，ppm)：7.94(d，J=9Hz，4H)，7.58(s，2H)，7.50(d，J=9Hz，4H)，6.88(s，2H)，4.80(m，4H)，4.53(m，2H)，3.90(m，2H)，3.59(m，16H)，3.52(m，2H)，3.49(m，12H)，3.13(s，6H)，3.09(m，4H)。LC-MS(ES，m／z)：574[(M+2H)／2]+。
实例198
2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)
Figure BDA0000462693850002531
化合物198，2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)：向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物82)(200mg，0.37mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加2，2′-氧基二乙酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物178.1)(60mg)和三乙胺(184mg)。在室温下搅拌所得溶液2小时，此时LCMS指示完全转化。真空浓缩混合物，并借助制备型HPLC，利用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(25％到35％)纯化粗产物。由此得到79.6mg(31％)标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.94-7.91(m，4H)，7.58-7.57(m，2H)，7.51-7.48(m，4H)，6.88(m，2H)，4.82-4.74(m，4H)，4.52-4.47(m，2H)，4.06(m，4H)，3.90(m，2H)，3.64-3.42(m，34H)，3.15-3.13(s，6H)，3.11-3.09(m，4H)。LC-MS(ES，m／z)：596[(M+2H)／2]+。
实例199
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002541
化合物199，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)琥珀酰胺：在N2下，向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物82)(200mg，0.37mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(中间物177.1)(57.1mg，0.18mmol)和三乙胺(111mg，1.10mmol)。在油浴中，在25℃下搅拌所得溶液4小时，并借助LCMS进行监测。真空浓缩所得混合物，并借助制备型HPLC，利用乙腈：水(0.05％CF3COOH)(28％到35％)纯化粗产物。由此得到113.8mg(45％)标题化合物的TFA盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：7.93-7.91(d，J=8.1Hz，4H)，7.58-7.57(m，2H)，7.50-7.48(m，4H)，6.87(s，2H)，4.88-4.74(m，4H)，4.55-4.49(d，J＝16.2Hz，2H)，3.94-3.88(m，2H)，3.67-3.59(m，14H)，3.55-3.45(m，12H)，3.35-3.09(m，10H)，2.48(s，4H)。LC-MS(ES，m／z)：588[(M+2H)／2]+ 。
实例200
N1,N4-双(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酸酰胺二盐酸盐
中间物200.1，(S或R)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：借助制备型SFC，利用以下条件纯化中间物175.1(3g)：柱：查帕克IA手性柱(Chiralpak IA)，2*25cm，5μm；流动相：CO2(50％)、异丙醇(50％)；检测器：UV254nm。由此得到1g黄色固体状(S或R)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物200.1)。
Figure BDA0000462693850002551
化合物200，N1,N4-双(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺二盐酸盐：向溶于DMF(10mL)中的中间物200.1(280mg，0.56mmol，2.00eq)中添加中间物177.1(87mg，0.28mmol，1.00eq)和三乙胺(94.3mg，0.93mmol，4.00eq)，并搅拌反应过夜。真空浓缩所得混合物，并借助制备型HPLC，利用CH3CN：H2O(35％到55％)纯化粗产物(300mg)。随后将产物溶解于15mL二氯甲烷中，并引入氯化氢气体，持续20分钟，接着真空浓缩混合物。用乙醚(3×10mL)洗涤粗产物，得到222.4mg浅黄色固体状化合物200。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.94-7.92(d，J=8Hz，4H)，7.56-7.52(m，6H)，6.82(s，2H)，4.89-4.84(m，4H)，4.52-4.48(d，J=16.4Hz，2H)，3.91-3.90(d，J=4Hz，2H)，3.62-3.48(m，18H)，3.39-3.32(m，4H)，3.19-3.10(m，10H)，2.57-2.55(d，J=5.2Hz，4H)。LCMS(ES，m／z)：544[M-2HCl]／2+H+。
实例201
2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)二盐酸盐
Figure BDA0000462693850002561
化合物201，2，2′-氧基双(N-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)二盐酸盐：向溶于DMF(3mL)中的中间物200.1(500mg，1.00mmol，1.00eq)中添加中间物178.1(150mg，0.46mmol，0.45eq)和三乙胺(0.4g，4.50eq)，并搅拌所得溶液2小时。借助制备型HPLC，用CH3CN／H2O(0.05％TFA)(28％到34％)纯化粗产物。将产物溶解于15mL二氯甲烷中，随后引入氯化氢气体，持续20分钟。真空浓缩混合物，并用乙醚(3×10mL)洗涤粗产物，得到101.1mg(18％)白色固体状化合物201。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.94-7.92(m，4H)，7.57-7.51(m，6H)，6.84(s，2H)，4.88-4.70(m，4H)，4.50(s，2H)，4.08(s，4H)，3.92-3.91(m，2H)，3.90-3.54(m，9H)，3.50-3.49(m，5H)，3.47-3.44(m，8H)，3.18(s，6H)，3.12-3.10(m，4H)。LCMS(ES，m／z)：552[M-2HCl]／2+H+。
实例202
(S或R)-N，N′-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11，16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(3-((S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)二盐酸盐
Figure BDA0000462693850002562
中间物202.1，(S或R)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)：向溶于二氯甲烷(1000mL)中的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙胺(30.4g，205.41mmol，8.01eq)中添加三乙胺(5.2g，51.49mmol，2.01eq)。之后在10℃下，经1小时分数份添加(S)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯盐酸盐(10g，23.42mmol，1.00eq；由中间物244.1制备且程序如实例1中所述)。在室温下搅拌所得溶液15分钟。用盐水(3×500mL)洗涤所得混合物，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化残余物：柱：C18硅胶柱；流动相：甲醇／水／TFA(4／100／0.0005)，在30分钟内增加到8／10／0.0005；检测器：UV254nm。由此得到7.2g(42％)白色固体状中间物202.1。
Figure BDA0000462693850002571
化合物202，(S或R)-N，N′-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11，16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(3-((S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)二盐酸盐：向溶于DCM(10mL)中的中间物202.1(500mg，0.69mmol，1.00eq)中添加三乙胺(138mg，1.37mmol，1.99eq)，随后分数份添加1，4-二异氰酸基丁烷(48mg，0.34mmol，0.50eq)。在室温下搅拌所得溶液10分钟，随后借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(500mg)：柱：C18硅胶柱；流动相：甲醇／水=0.05／100，在30分钟内增加到90／100；检测器：UV254nm。向产物中添加0.2mL盐酸(2N)并冻干溶液，得到246.7mg(59％)白色固体状化合物202。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.92(d，J=7.2Hz，2H)，7.83(s，2H)，7.69-7.65(m，2H)，7.60-7.55(m，4H)，6.81(s，2H)，4.87-4.83(m，4H)，4.54-4.50(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)，3.69-3.49(m，18H)，3.39-3.32(m，4H)，3.2l-3.15(m，10H)，3.08-3.05(m，4H)，1.57(s，4H)。LCMS(ES，m／z)：1145[M-2HCl+1]+。
实例203
(S或R)-N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(氧代亚甲基)双(氮二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)二盐酸盐
Figure BDA0000462693850002581
化合物203，(S或R)-N,N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双-(氧代亚甲基)双(氮二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)二盐酸盐：向溶于DCM(10mL)中的中间物202.1(400mg，0.55mmol，1.00eq)中添加三乙胺(111mg，1.10mmol，2.00eq)，随后逐份添加1，4-二异氰酸基苯(44mg，0.28mmol，0.50eq)。搅拌所得溶液10分钟，并借助快速制备型HPLC，利用以下条件纯化粗产物(400mg)：柱：C18硅胶柱；流动相：甲醇／水(0.05／100)，在30分钟内增加到90／100；检测器：UV254nm。向产物中添加0.2mL盐酸(2N)并冻干溶液，得到201.7mg(59％)白色固体状化合物203。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.84(d，J=7.6Hz，2H)，7.71(s，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.48-7.45(m，4H)，7.16(s，4H)，6.76(s，2H)，4.70-4.66(m，4H)，4.42-4.38(m，2H)，3.78-3.74(m，2H)，3.53-3.48(m，18H)，3.44-3.26(m，4H)，3.06-2.99(m，10H)。LCMS(ES，m／z)：1163[M-2HCl+1]+。
实例204
N，N′-(丁烷-1，4-二基)双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)乙酰胺基)乙酰胺)
Figure BDA0000462693850002591
中间物204.1，2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)乙酰胺基)乙酸：在0℃下，向4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯盐酸盐(中间物1.6)(283mg，0.66mmol)和三甘氨酸(152mg，0.80mmol)于THF(1.5mL)中的浆液中添加水(1.0mL)，随后添加三乙胺(202mg，2.0mmol)。使反应物升温到室温，并搅拌15小时。减压下去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化残余物，得到中间物204.1的TFA盐(122mg)。
Figure BDA0000462693850002592
化合物204，N，N′-(丁烷-1,4-二基)双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)乙酰胺基)乙酰胺)：将中间物204.1(60mg，0.091mmol)溶解于DMF(0.90mL)中，随后添加N-羟基琥珀酰亚胺(12.6mg，0.11mmol)和1，4-二氨基丁烷(4.0mg，0.045mmol)。添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(21mg，0.11mmol)，并在室温下搅拌反应16小时，此时再添加1，4-二氨基丁烷(1μL)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5mg)。添加后2小时，减压下去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化残余物。获得标题化合物的TFA盐(26mg)。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.90(d，j＝8.6Hz，4H)，7.52(d，j＝l.8Hz，2H)，7.47(d，j＝8.6Hz，4H)，6.84(s，2H)，7.75(m，6H)，4.44(d，J=15.6Hz，2H)，3.86(s，4H)，3.81(s，4H)，3.61(s，4H)，3.54(m，2H)，3.16(m，4H)，3.16(s，6H)，1.49(m，4H)。MS(m／z)：1636.98[M+H]+。
实例205
N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002601
化合物205，N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：向溶于DMF(2.0mL)中的N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物175.1)(110mg，0.22mmol)中添加2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)酯(中间物168.1)(34mg，0.10mmol)，并搅拌反应l0分钟。真空下去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(23mg)。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.81(m，4H)，7.44(s，1H)，7.37(m，2H)，6.75(s，1H)，4.64(m，4H)，4.37(m，4H)，3.72(m，2H)，3.46(m，10H)，3.38(m，12H)，3.02(m，10H)。MS(m／z)：1117.02[M+H]+。
实例206
N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(氮二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002611
中间物206.1，N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙胺)：在室温下，搅拌对苯二甲醛(134mg，1.0mmol)和2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))二乙胺(1.48g，10.0mmol)于DCM(10mL)中的溶液。15分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.0mmol)并搅拌反应1.5小时。随后添加乙酸(600mg，10mmol)。再搅拌1.5小时后，添加乙酸(600mg，10mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.0mmol)，并在室温下继续搅拌。l小时后，再添加一份三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.0mmol)。20小时后，用1N HCl(5mL)淬灭反应并浓缩至干。添加甲醇(10mL)和12N HCl(3滴)，并将混合物浓缩至干。将残余物溶解于水(10mL)中并借助制备型HPLC纯化一部分(1.0mL)，得到标题化合物的TFA盐(25mg)。
Figure BDA0000462693850002612
化合物206，N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(氮二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：向中间物206.1的TFA盐(25mg，0.029mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中依序添加4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(中间物1.6)(25mg，0.06mmol)和三乙胺(24.2mg，0.24mmol)，并在室温下搅拌反应18小时。将反应物浓缩至干，随后借助制备型HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐(8mg)。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.85(m，2H)，7.74(m，2H)，7.62(m，6H)，7.53(m，4H)，6.80(s，1H)，4.74(m，6H)，4.44(m，2H)，4.30(s，4H)，3.83(m，2H)，3.76(m，4H)，3.62(m，8H)，3.50(m，4H)，3.23(m，4H)，3.10(s，6H)，3.02(m，4H)。MS(m／z)：1105.05[M+H]+。
实例207
(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002621
化合物207，(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例205中略述的程序，使用2,3-二羟基琥珀酸(2R,3R)-双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯制备化合物207。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.82(m，4H)，7.45(m，1H)，7.38(m，2H)，6.75(s，1H)，4.64(m，4H)，4.37(m，4H)，3.74(m，2H)，3.46(m，10H)，3.38(m，12H)，3.02(m，10H)。MS(m／z)：1117.07[M+H]+。
实例208
N，N′-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十碳烷-1,32-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002631
化合物208，N，N′-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十碳烷-1,32-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28)的TFA盐(47mg，0.061mmol)于DMF(0.20mL)中的溶液中依次添加1，4-二异氰酸基丁烷(4.0mg，0.03mmol)和二异丙基乙胺(15mg，0.12mmol)。在室温下搅拌30分钟后，借助制备型HPLC纯化反应物，得到标题化合物的TFA盐(31mg)。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.88(m，2H)，7.75(m，2H)，7.63(m，2H)，7.54(m，4H)，6.83(m，2H)，4.74(m，4H)，4.48(m，2H)，3.87(m，2H)，3.62-3.55(m，14H)，3.51-3.43(m，12H)，3.24(m，4H)，3.14(s，6H)，3.05(m，8H)，1.43(m，4H)。MS(m／z)：1230.99[M+H]+。
实例209
N，N′-(1，1′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002632
化合物209，N，N′-(1，1′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用1，4-二异氰酸基苯制备化合物209。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400mHz，CD3OD)δ7.78(m，2H)，7.64(m，2H)，7.53(m，2H)，7.43(m，2H)，7.39(m，2H)，7.10(s，4H)，6.71(s，2H)，4.58(m，4H)，4.39(m，2H)，3.68(m，2H)，3.54(s，8H)，3.50-3.44(m，8H)，3.42(m，6H)，3.35(m，4H)，2.99(s，6H)，2.95(m，4H)。MS(m／z)：1250.98[M+H]+。
实例210
(2R,3R)-N1,N4-双(20-(4-(4-((E)-3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
中间物210.1，3-(4-(4-(N-(20-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯：遵循实例44.2中略述的程序，使用20-叠氮基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十碳烷-1-胺制备中间物210.1。回收得到黄色油状标题化合物，产率64％。
Figure BDA0000462693850002642
中间物210.2，(2R,3R)-N1,N4-双(20-(4-(4-((E)-4-(2-羧基丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十基)-2,3-二羟基琥珀酰胺。遵循实例168中略述的程序，使用2,3-二羟基琥珀酸(2R,3R)-双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(22.4mg，0.065mmol)和3-(4-(4-(N-(20-氨基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(91.5mg，0.13mmol)制备中间物210.2。回收得到澄清半固体状标题化合物，产率60％。
Figure BDA0000462693850002651
化合物210，(2R,3R)-N1,N4-双(20-(4-(4-((E)-3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十基)-2,3-二羟基琥珀酰胺。遵循实例45中略述的程序，使用中间物210.2(59.6mg)制备化合物210。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(10mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.64(d，4H)，7.48(s，1H)，7.32(d，4H)，7.12(d，4H)，3.62-3.58(m，17H)，3.55-3.52(m，9H)，3.48-3.41(m，13H)，3.06(s，3H)，2.72(s，6H)。MS(m／z)：1549.23[M+H]+。
化合物211
(E)-3-(4-(4-(N-(20-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0000462693850002652
化合物211，(E)-3-(4-(4-(N-(20-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-N-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺：遵循实例45中略述的程序，使用3-(4-(4-(N-(20-氨基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十基)氨磺酰基)苯氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯(中间物210.2，13.2mg)制备化合物211。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(8.7mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.84(d，2H)，7.52(s，1H)，7.35(d，2H)，7.12(d，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.69-3.58(m，24H)，3.55-3.5l(m，2H)，3.49-3.46(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)。MS(m／z)：718.28[M+H]+。
实例212
(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002661
中间物212.1，3-(4-(4-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙酯：将化合物44.2(100mg，0.175mmo1)和2,3-二羟基琥珀酸(2R,3R)-双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(30.1mg，0.087mmo1)溶解于含有DIEA(67.7mg，0.525mmol)的DMF(0.35mL)中，并在室温下搅拌2小时。去除溶剂，并使所得物质在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间分配。用饱和NaHCO3(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，并用Na2SO4干燥，得到黄色油状产物(87.7mg)，不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000462693850002662
化合物212，(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(4-((E)-3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例45中略述的程序制备化合物212。借助制备型HPLC进行纯化，得到9.6mg标题化合物的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.86(d，4H)，7.44(s，2H)，7.31(d，4H)，7.11(d，4H)，4.44(s，2H)，3.61-3.53(m，21H)，3.50-3.41(m，15H)，3.05(t，4H)，2.17(s，6H)。MS(m／z)：1286.11[M+H]+。
实例213
2，2′，2"-氮基三(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)
Figure BDA0000462693850002671
化合物213，2，2′，2"-氮基三(N-(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)乙酰胺)：遵循实例168中略述的程序，使用2，2′，2″-氮基三乙酸三(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(75mg，0.156mmo1)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，254mg，0.467mmol)制备化合物213。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(32.0mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88(d，3H)，7.75(s，3H)，7.63(t，3H)，7.54(t，6H)，6.82(s，3H)，4.84-4.75(m，6H)，4.48(d，3H)，3.86(m，3H)，3.85-3.37(m，54H)，3.14(s，9H)，3.02(t，6H)。MS(m／z)：1777.07[M+H]+。
实例214
N-(32-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺
中间物214.1，N-(32-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：在N2下，将32-叠氮基-3，6，9，12，15，18,21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷-1-胺(436.9mg，0.777mmo1)于无水DMF(3.5mL)中的溶液冷却到0℃。逐滴添加3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯(300mg，0.706mmo1)和DIEA(273.2mg，2.118mmol)于DMF(3mL)中的溶液。60分钟后，LCMS指示完全转化，并去除溶剂，得到黄色油状的N-(32-叠氮基-3，6，9，12，15，18，21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(620mg)，不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000462693850002681
化合物214，N-(32-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：在N2下，向N-(32-叠氮基-3，6，9，12，15，18,21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物214.1，620mg，0.706mmol)于THF／H2O(10：1v／v，14.3mL)中的溶液中添加三甲基膦(214.8mg，2.82mmol)。搅拌所得溶液过夜，此时LCMS指示完全转化。去除溶剂，得到819mg橙色油状物，借助制备型HPLC纯化其中一部分，得到标题化合物TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(d，1H)，7.68(s，1H)，7.62(t，1H)，7.55(m，2H)，6.82(s，1H)，3.85(m，1H)，3.78(q，3H)，3.70-3.58(m，55H)，3.52(m，2H)，3.46(t，3H)，3.18(t，3H)，3.11(s，3H)，3.03(t，2H)。MS(m／z)：855.24[M+H]+。
实例215
N1,N3,NS-三(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺
Figure BDA0000462693850002691
化合物215，N1,N3,N5-三(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯-1,3,5-三甲酰胺：向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，75mg，0.0968)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加苯-1，3，5-三甲酸(6.7mg，0.0319mmo1)、DIEA(37.5mg，0.291mmol)且最后添加HATU(40.4mg，0.107mmol)。在室温下搅拌反应60分钟，此时LCMS指示完全转化。用乙腈／水溶液(1：1v／v)稀释所得溶液，并过滤。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(37.7mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(s，3H)，7.84(d，2H(，7.83(s，2H)，7.62(t，2H)，7.51-7.50(m，4H)，6.79(s，2H)，4.83-4.70(m，5H)，4.46(d，2H)，3.86(q，2H)，3.67-3.53(m，27H)，3.45(t，5H)，3.39(t，5H)，3.14(s，7H)，2.98(t，4H)。MS(m／z)：1797.15[M+H]+。
实例216
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺
化合物216，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)对苯二甲酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用对苯二甲酸(10.7mg，0.0646mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，100mg，0.129mmol)制备化合物216。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(46.3mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(m，6H)，7.73(s，2H)，7.59(t，2H)，7.52-7.49(m，4H)m，6.80(s，2H)，4.77-4.69(m，4H)，4.49(d，2H)，3.587(qs，2H)，3.67-3.54(m，27H)，3.45(t，5H)，3.40(t，5H)，3.13(s，7H)，2.99(t，4H)。MS(m／z)：1224.34[M+H]+。
实例217
N1,N31-双(32-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷基)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂三十一碳烷-1,31-二酰胺
Figure BDA0000462693850002701
化合物217，N1,N31-双(32-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷基)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂三十一碳烷-1,31-二酰胺：遵循实例168中略述的程序，使用4,7，10，13，16，19,22,25,28-九氧杂三十一碳烷-1，31-二酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(69.1mg，0.0975mmol)和N-(32-氨基-3，6，9，12，15，18,21,24,27,30-十氧杂三十二碳烷基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物214，166.2mg，0.195mmol)制备化合物217。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(106.3mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88(d，2H)，7.76(s，2H)，7.66(t，2H)，7.56(m，4H)，6.86(s，2H)，3.90(m，2H)，3.82(t，2H)，3.76(m，6H)，3.62-3.41(m，28H)，3.38(m，6H)，3.35-3.28(m，56H)，3.15(s，6H)，3.05(t，4H)，2.43(t，4H)。MS(m／z)：1094.37[(M+2H)／2]+。
实例218
2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：
Figure BDA0000462693850002711
化合物218，(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例168中略述的程序，使用2,3-二羟基琥珀酸(2R,3R)-双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(10.2mg，0.0298mmol)和N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物168.2，30mg，0.0597mmol)制备化合物218。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(5.1mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(d，J=7.8Hz，2H)，7.82(m，2H)，7.67(t，J=7.8Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.55(d，J=6.9Hz，2H0，6.86(m，2H)，4.84(s，2H)，4.79(s，2H)，4.54(d，2H)，4.48(s，2H)，3.92(m，2H)，3.53(m，22H)，3.18(s，6H)，3.07(t，J=5.4Hz，4H)。MS(m／z)：1119.04[M+H]+。
实例219
N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯-1，3-二磺酰胺
化合物219，N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯-1，3-二磺酰胺：在N2下，向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，50mg，0.0917mmo1)和DIEA(35.5mg，0.275mmol)于无水DMF(0.183mL)中的溶液中添加溶于DCM(0.183mL)中的苯-1，3-二磺酰二氯(12.7mg，0.0459mmol)。在室温下搅拌反应混合物60分钟，此时LCMS指示完全转化。去除溶剂，并将所得残余物放入4mLACN／H2O溶液(1∶1)中。过滤并借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(16.6mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.28(s，1H)，8.06(d，1H)，7.85(d，2H)，7.75(d，2H)，7.70(s，1H)，7.63(t，2H)，7.53(m，3H)，6.82(s，1H)，4.52(d，1H)，3.85(d，1H)，3.61-3.46(m，28H)，3.13(s，6H)，3.09-3.03(m，7H)。MS(m／z)：1294.99[M+H]+。
实例220
N4,N4′-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)联苯-4，4′-二磺酰胺
Figure BDA0000462693850002721
化合物220，N4,N4′-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)联苯-4，4′-二磺酰胺：遵循实例219中略述的程序，使用联苯-4，4′-二磺酰二氯(16.1mg，0.0459mmo1)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，50mg，0.0917mmol)制备化合物220。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(16.7mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(d，4H)，7.88-7.85(m，5H)，7.78(s，2H)，7.61(t，2H)，7.47(d，2H)，6.78(s，2H)，4.74-4.69(m，3H)，4.45(d，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.62-3.59(m，2H)，3.55-3.53(m，9H)，3.52-3.43(m，17H)，3.13(s，6H)，3.11-3.03(m，8H)。MS(m／z)：1371.02[M+H]+。
实例221
(14R,15R)-1-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)-14,15-二羟基-13-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十六碳烷-16-酸
Figure BDA0000462693850002731
化合物221，(14R,15R)-1-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)-14,15-二羟基-13-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十六碳烷-16-酸：根据实例168中略述的程序，使用2,3-二羟基琥珀酸(2R,3R)-双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(70.4mg，0.205mmo1)和化合物28(223mg，0.409mmol)，通过分离单加成副产物，来制备化合物221。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(44.4mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.89(d，1H)，7.81(d，1H)，7.63(t，1H)，7.55(s，1H)，7.50(t，1H)，6.84(s，0.5H)，3.88-3.84(m，1H)，3.64-3.34(m，22H)，3.14(s，4H)，3.07(m，2H)。MS(m／z)：677.36[M+H]+。
实例222
(2S,3S)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002732
化合物222，(2S,3S)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(15.5mg，0.103mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，112mg，0.206mmol)制备化合物222。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(39.9mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，2H)，7.77(s，2H)，7.63(t，2H)，7.54-7.50(m，4H)，6.82(s，2H)，4.34(s，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.62-3.30(m，47H)，3.14(m，8H)，3.05(t，4H)。MS(m／z)：1206.95[M+H]+。
实例223
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-((R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
中间物223.1a，(R或S)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺；和中间物223.1b，(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：通过手性相制备型超临界流体色谱法(preparative Supercritical FluidChromatography，Prep-SFC)，利用以下条件将N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物28.1，4.5g，7.88mmol，1.00eq)分开成其对映异构体：柱：查帕克IA手性柱，2*25cm，5tm；流动相：CO2(80％)、甲醇(20％)；检测器：UV254nm。
由此得到1.6l g黄色油状的(R或S)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.711(s，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.36-7.37(m，1H)，6.83(s，1H)，4.40-4.44(m，1H)，3.80(d，J＝16.2Hz，1H)，3.58-3.69(m，9H)，3.40-3.52(m，4H)，3.33-3.38(m，3H)，3.03-3.09(m，3H)，2.66-2.72(m，1H)，2.50(s，3H)。MS(m／z)：572[M+H]+。
还得到1.81g黄色油状的(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.78-7.81(m，1H)，7.71(s，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.36-7.37(m，1H)，6.83(s，1H)，4.40-4.44(m，1H)，3.80(d，J＝15.9Hz，1H)，3.57-3.70(m，9H)，3.44-3.53(m，4H)，3.37-3.40(m，3H)，3.03-3.09(m，3H)，2.66-2.72(m，1H)，2.50(s，3H)。MS(m／z)：572[M+H]+。
Figure BDA0000462693850002751
中间物223.2，(R或S)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：遵循实例170中略述的程序，将中间物223.1a转化成中间物223.2。
化合物223，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-((R或S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例168中略述的程序，使用(R或S)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物223.2，239mg，0.439mmo1)和2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)酯(75.5mg，0.219mmol)制备化合物223。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(135.5mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.89(d，2H)，7.68(s，2H)，7.63(t，2H)，7.54-7.52(m，4H)，6.83(s，2H)，4.83-4.75(m，5H)，4.50-4.48(m，2H)，4.43(d，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.63-3.35(m，34H)，3.14(s，6H)，3.04(t，4H)。MS(m／z)：1208.11[M+H]+。
实例224
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002761
中间物224.1，(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：遵循实例l70中略述的程序，将中间物223.1b转化成中间物224.1。
Figure BDA0000462693850002762
化合物224，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例223中略述的程序，使用(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物224.1，274mg，0.502mmo1)和2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-l-基)酯(86.4mg，0.25lmmol)制备化合物224。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(159mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，2H)，7.77(s，2H)，7.63(t，2H)，6.54-6.5l(m，4H)，6.83(s，2H)，4.84-4.75(m，4H)，4.50-4.43(m，4H)，3.90-3.85(m，4H)，3.62-3.28(m，35H)，3.14(s，6H)，3.04(t，4H)。MS(m／z)：1207.11[M+H]+。
实例225
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002771
中间物225.1a，(R或S)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺；和中间物225.1b，(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：
通过制备型SFC，利用以下条件将N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(5g，8.76mmol，1.00eq)分开成其对映异构体：柱：查帕克IA手性柱，2*25cm，5μm；流动相：CO2(80％)、乙醇(20％)；检测器：UV254nm。
由此得到1.69g褐色油状的(R或S)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.85(d，J=8.4Hz，2H)，7.40(d，J=8.1Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.82(s，1H)，4.43(t，1H)，3.81(m，1H)，3.67(m，9H)，3.48(m，4H)，3.33(m，2H)，3.01(m，1H)，2.71(m，1H)，2.49(s，3H)。MS(m／z)：572[M+H]+。
还分离出1.65g褐色油状的(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.84(d，J=8.4Hz，2H)，7.43(d，J=8.1Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.82(s，1H)，4.42(t，1H)，3.81(m，1H)，3.67(m，10H)，3.59(m，4H)，3.49(m，2H)，3.11(m，2H)，2.72(m，1H)，2.49(s，3H)。MS(m／z)：572[M+H]+。
Figure BDA0000462693850002781
中间物225.2，(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：遵循实例170中略述的程序，将中间物225.1b转化成中间物225.2。
Figure BDA0000462693850002782
化合物225，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例168中略述的程序，使用(S)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物225.2，302.4mg，0.555mmo1)和2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(95.5mg，0.277mmol)制备化合物225。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(97.1mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85(d，4H)，7.54(s，2H)，7.46(d，4H)，6.84(s，2H)，4.88-4.72(m，3H)，4.43-4.42(m，2H)，3.85-3.80(m，1H)，3.63-3.35(m，24H)，3.13(s，5H)，3.08(t，4H)。MS(m／z)：1208.05[M+H]+。
实例226
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((R或S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002791
中间物226.1，(R或S)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：遵循实例170中略述的程序，将中间物225.1a转化成中间物226.1。
Figure BDA0000462693850002792
化合物226，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((R或S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例168中略述的程序，使用(R或S)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物226.1，267.5mg，0.491mmo1)和2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(84.5mg，0.245mmol)制备化合物226。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(145.4mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.89(d，5H)，7.54(s，2H)，7.48(d，4H)，6.84(s，2H)，4.84-4.73(m，4H)，4.50-4.43(d，2H)，4.18(d，2H)，3.85-3.80(m，2H)，3.64-3.40(m，32H)，3.13(s，6H)，3.08(t，3H)。MS(m／z)：1207.10[M+H]+。
实例227
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002801
化合物227，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例168中略述的程序，使用2,3-二羟基琥珀酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(49.6mg，0.144mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物82，157mg，0.288mmo1)制备化合物227。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(34.5mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.89(d，4H)，7.53(s，2H)，7.45(d，4H)，6.83(s，2H)，4.77-4.74(m，6H)，4.46(d，2H)，4.43(t，2H)，3.89-3.84(m，2H)，3.62-3.53(m，19H)，3.49-3.41(m，13H)，3.14(s，6H)，3.08(t，4H)。MS(m／z)：1206.94[M+H]+。
实例228
N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)异邻苯二甲酰胺
Figure BDA0000462693850002811
化合物228，N1,N3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)异邻苯二甲酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用异邻苯二甲酸(8.0mg，0.0484mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，75mg，0.0968mmol)制备化合物228。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(45.6mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，7.92(d，2H)，7.85(d，2H)，7.73(s，2H)，7.58(t，2H)，7.49(m，5H)，6.81(s，2H)，4.83-4.71(m，4H)，4.49(d，2H)，3.87(m，2H)，3.67-3.54(m，28H)，3.45(t，5H)，3.44(q，5H)，3.14(s，7H)，2.99(t，4H)。MS(m／z)：1223.19[M+H]+。
实例229
(2R,3S)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002812
化合物229，(2R,3S)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：将N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，25mg，0.0322mmol)溶解于含有DIEA(12.4mg，0.0966mmol)和(2R,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(2.7mg，0.016lmmol)的DMF(0.16l mL)中。添加苯并三唑-l-基-氧基三(N-吡咯烷基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)(18.4mg，0.0354mmol)，并搅拌所得溶液60分钟，此时LCMS指示完全转化。用乙腈／水(1：1)将反应混合物稀释到2mL，并过滤。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(8.7mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.80(d，2H)，7.69(s，2H)，7.55(t，2H)，7.43(m，4H)，6.75(s，2H)，4.80-4.75(m，3H)，4.39(d，2H)，4.24(d，2H)，3.76(m，2H)，3.64-3.25(m，33H)，3.04(s，7H)，2.95(t，4H)。MS(m／z)：1207.10[M+H]+。
实例230
N1,N2-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)邻苯二甲酰胺
Figure BDA0000462693850002821
化合物230，N1,N2-双(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)邻苯二甲酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用邻苯二甲酸(8.0mg，0.0484mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，75mg，0.0968mmol)制备化合物230。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(35.4mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，2H)，7.76(s，2H)，7.63(t，2H)，7.50(m，8H)，6.79(s，2H)，4.83-4.73(m，4H)，4.65(d，2H()，3.85(q，2H)，3.62-3.39(m，36H)，3.10(s，6H)，3.02(t，4H)。MS(m／z)：1223.00[M+H]+。
实例231
N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺
Figure BDA0000462693850002831
化合物231，N1,N4-双(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-对苯二甲酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用对苯二甲酸(11.4mg，0.0684mmol)和4-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-乙基)苯磺酰胺(化合物175.1，100mg，0.136mmol)制备化合物23l。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(9.8mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.86-7.85(m，9H)，7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.4l(d，4H)，6.80(s，1H)，3.68-3.42(m，26H)，3.34(m，2H)，3.09-3.0l(m，12H)。MS(m／z)：1135.07[M+H]+。
实例232
N，N′-(10-氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11-二氮杂十九碳烷-1，19-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002832
化合物232，N，N′-(10-氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11-二氮杂十九碳烷-1，19-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：在N2下，将N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物175.1，80mg，0.110mmo1)和DIEA(42.1mg，0.330mmol)溶解于无水DCM(0.5mL)中并冷却到0℃。逐滴添加三光气(4.9mg，0.0165mmol)于DCM(0.2mL)中的溶液，并使所得溶液经30分钟升温到室温。去除溶剂，并将所得残余物放入4mL乙腈／水(1：1)溶液中并过滤。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(8.5mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(d，4H)，7.60(s，2H)，7.47(d，4H)，6.84(s，2H)，3.58-3.42(m，24H)，3.12-3.05(m，17H)。MS(m／z)：1031.96[M+H]+。
实例233
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺
Figure BDA0000462693850002841
化合物233，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)对苯二甲酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用对苯二甲酸(10.4mg，0.0628mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物82，97.2mg，0.1255mmol)制备化合物233。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(38.9mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.83(m，10H)，7.85(s，2H)，7.42(d，4H)，6.83(s，1H)，3.66-3.55(m，28H)，3.46-3.39(m，11H)，3.12(s，7H)，3.04(t，4H)。MS(m／z)：1223.14[M+H]+。
实例234
N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺
Figure BDA0000462693850002851
化合物234，N1,N4-双(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-对苯二甲酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用对苯二甲酸(13.8mg，0.0833mmol)和N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物168.2，121.7mg，0.167mmol)制备化合物234。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(60.0mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88(m，6H)，7.72(s，2H)，7.61(t，2H)，7.51(m，4H)，6.80(s，2H)，4.88-4.75(m，4H)，4.75(d，2H)，4.74(m，2H)，3.85-3.42(m，25H)，3.12(s，6H)，2.99(t，4H)。MS(m／z)：1135.11[M+H]+。
实例235
N，N′-(10-氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11-二氮杂十九碳烷-1，19-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002852
化合物235，N，N′-(10-氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11-二氮杂十九碳烷-1，19-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例232中略述的程序，使用N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物168.2，56.6mg，0.0775mmol)制备化合物235。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(25.0mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88(d，2H)，7.75(s，2H，7.65(t，2H)，7.53(m，4H)，6.83(s，2H)，4.89-4.68(m，2H)，3.88(m，2H)，3.62-3.43(m，21H)，3.30-3.27(m，6H)，3.11(s，7H)，3.03(t，4H)。MS(m／z)：1031.07[M+H]+。
实例236
N，N′-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11，16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002861
化合物236，N，N′-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11，16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用1，4-二异氰酸基丁烷(5.24mg，0.0374mmol)和N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物168.2，54.7mg，0.0749mmol)制备化合物236。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(27.5mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88-7.86(d，2H)，7.75(s，2H)，7.63(t，2H)，7.55-7.51(m，4H)，4.48(m，2H)，3.38-3.31(m，1H)，3.61-3.42(m，17H)，3.35-3.30(m，4H)，3.13(s，6H)，3.08-3.02(m，7H)，1.45(m，2H)。MS(m／z)：1145.04[M+H]+。
实例237
N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(氧代亚甲基)双(氮二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002871
化合物237，N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(氧代亚甲基)双(氮二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用1，4-二异氰酸基苯(8.79mg，0.0549mmol)和N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物168.2，80.2mg，0.110mmol)制备化合物237。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(37.6mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88(d，2H)，7.73(s，2H)，7.61(t，2H)，7.52(d，2H)，7.48(d，2H)，7.18(s，5H)，6.78(s，2H)，4.71-4.63(m，6H)，4.45-4.40(m，2H)，3.81-3.77(m，2H)，3.58-3.55(m，6H)，3.53-3.50(m，14H)，3.47-3.44(m，6H)，3.35-3.33(m，6H)，3.09(s，8H)，3.03(t，5H)。MS(m／z)：1165.06[M+H]+。
实例238
N，N′-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11，16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002872
化合物238，N，N′-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11，16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用1，4-二异氰酸基丁烷(5.64mg，0.402mmol)和N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物175.1，58.8mg，0.805mmol)制备化合物238。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(13.8mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.86(d，J=8Hz，2H)，7.72(s，2H)，7.61(t，2H)，7.52(s，2H)，7.47(d，J=7Hz，2H)，7.18(s，5H)，7.78(s，2H)，4.77-4.68(m，5H)，4.48-4.40(m，2H)，3.35-3.28(m，2H)，3.56-3.51(m，16H)，3.45(t，J=5Hz，5H)，3.35-3.32(m，l0H)，3.09(s，6H)，3.03(t，J=5Hz，3H)。MS(m／z)：1145.0l[M+H]+。
实例239
N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(氧代亚甲基)双(氮二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002881
化合物239，N，N′-(2，2′-(2，2′-(2，2′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(氧代亚甲基)双(氮二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用l，4-二异氰酸基苯(12.5mg，0.078mmol)和N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物175.1，113.9mg，0.156mmol)制备化合物239。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(48.9mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，J=8Hz，4H)，7.52(s，2H)，7.40(d，J=8Hz，4H)，7.18(s，4H)，7.69(s，2H)，4.70-4.62(m，3H)，4.48-4.40)(m，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.58-3.43(m，21H)，3.35-3.30(m，4H)，3.11-3.06(m，11H)。MS(m／z)：1165.12[M+H]+。
实例240
(2S,3S)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002891
化合物240，(2S,3S)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例229中略述的程序，使用(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(9.6mg，0.057mmol)和(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物224.1，88.6mg，0.114mmo1)制备化合物240。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(24.5mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.94(t，1H)，7.87(d，2H)，7.77(s，2H)，7.63(t，2H)，7.53-7.50(m，4H)，6.82(s，2H)，4.479-4.45(m，2H)，4.44(s，2H)，3.88-3.84(m，2H)，3.62-3.53(m，22H)，3.50-3.48(m，5H)，3.45-3.40(m，9H)，3.13(s，6H)，3.04(t，4H)。MS(m／z)：1208.02[M+H]+。
实例241
(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002892
化合物241，(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(3-((R或S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例229中略述的程序，使用(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸(8.7mg，0.0519mmo1)和(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物224.1，80.5mg，0.104mmol)制备化合物241。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(25.7)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，3H)，7.76(s，2H)，7.63(t，2H)，7.54-7.51(m，4H)，6.83(s，2H)，4.78-4.73(m，4H)，4.49-4.42(m，4H)，3.89-3.85(m，2H)，3.62-3.53(m，22H)，3.51-48(m，5H)，3.46-3.38(m，9H)，3.14(s，6H)，3.04(t，4H)。MS(m／z)：1208.21[M+H]+。
实例242
(2S,3S)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002901
化合物242，(2S,3S)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例229中略述的程序，使用(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(6.3mg，0.0374mmol)和(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物225.2，58.0mg，0.0749mmol)制备化合物242。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(21.6mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85(d，4H)，7.54(s，2H)，7.45(d，3H)，6.84(s，1H)，4.772-4.69(m，3H)，4.43(s，2H)，3.86-3.81(m，1H)，3.59-3.53(m，16H)，3.49-3.39(m，11H)，3.12(s，5H)，3.08(t，4H)。MS(m／z)：1208.14[M+H]+。
实例243
(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺
化合物243，(2R,3R)-N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺：遵循实例229中略述的程序，使用(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸(8.4mg，0.0.0499mmol)和(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物225.2，77.3mg，0.0999mmol)制备化合物243。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(23.4mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.89(d，4H)，7.53(s，2H)，7.45(d，4H)，6.83(s，2H)，4.81-4.71(m，4H)，4.49-4.41(m，4H)，3.89-3.83(m，2H)，3.60-3.53(m，17H)，3.49-3.38(m，12H)，3.13(s，5H)，3.08(t，4H)。MS(m／z)：1208..09[M+H]+。
实例244
(S或R)-N，N′-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十二碳烷-1,32-二基)双(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002912
中间物244.1，(S或R)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉：向2000mL圆底烧瓶中放入4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-l，2，3，4-四氢异喹啉(中间物1.4；20g，54.20mmol，1.00eq)于乙醇(500mL)中的溶液。之后在45℃下添加D-(+)-二苯甲酰基酒石酸(19g，53.07mmol，0.98eq)、水(160mL)和乙醇(1440mL)。在油浴中，在45℃下搅拌所得溶液30分钟。经24小时冷却到室温，随后通过过滤收集固体。将滤饼溶解于碳酸钾(饱和)中，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。用盐水(2×500mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。由此得到无色油状的(S或R)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
Figure BDA0000462693850002921
中间物224.1(替代性合成法)，(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺：遵循实例1中关于外消旋基质略述的程序和实例170中所述的还原反应，将(S或R)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(中间物244.1)转化成(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物224.1)。
Figure BDA0000462693850002922
化合物244，(S或R)-N，N′-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十二碳烷-1,32-二基)双(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用1，4-二异氰酸基丁烷(6.5mg，0.0471mmol)和(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物224.1，72.9mg，0.0941mmol)制备化合物244。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(34.9mg)。1H-NMR(400MHz，CD30D)：δ7.89(d，2H)，7.75(s，2H)，7.63(t，2H)，7.55-7.51(m，4H)，6.83(s，2H)，4.48(d，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.59-3.55(m，17H)，3.51-3.43(m，14H)，3.31-3.23(m，6H)，3.14(s，7H)，3.04(m，9H)，1.43(m，4H)。MS(m/z)：1232.99[M+H]+。
实例245
(S或R)-N，N′-(1，1′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13,1-二基))双(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002931
化合物245，(S或R)-N,N′-(1，1′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13,1-二基))双(3-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物224.1，79.1mg，0.102mmol)和1，4-二异氰酸基苯(8.2mg，0.0511mmol)制备化合物245。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(43.2mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，2H)，7.72(s，2H)，7.61(t，2H)，7.51-7.46(m，4H)，7.17(s，4H)，6.78(s，2H)，4.44-4.39(m，2H)，3.82-3.77(m，2H)，3.61(s，11H)，3.57-3.53(m，13H)，3.49-3.48(m，6H)，3.44(t，5H)，3.35-3.29(m，6H)，3.09(s，7H)，3.03(t，4H)。MS(m/z)：1253.01[M+H]+。
化合物246
N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-对苯二甲酰胺
Figure BDA0000462693850002941
化合物246，N1,N4-双(2-(2-(2-(2-(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-对苯二甲酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物224.1，65.1mg，0.0841mmol)和对苯二甲酸(6.98mg，0.042mmol)制备化合物246。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(19.3mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.89-7.85(m，6H)，7.52(s，2H)，7.43(d，4H)，6.81(s，2H)，4.73-4.66(m，3H)，4.47-4.42(m，1H)，3.84-3.79(m，2H)，3.64-3.59(m，14H)，3.57-3.54(m，11H)，3.46-3.39(m，8H)，3.12(s，6H)，3.03(t，4H)。MS(m／z)：1233.04[M+H]+。
实例247
N1-(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺
Figure BDA0000462693850002942
化合物247，N1-(2-(2-(2-(2-(3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺：遵循实例215中略述的程序，使用4-氨基-4-氧代丁酸(7.6mg，0.0646mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物28，50mg，0.0646mmol)制备化合物247。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(27.8mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88(d，1H)，7.75(s，1H)，7.64(t，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，1H)，6.84(s，1H)，4.78-4.71(m，2H)，4.55-4.48(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.63-3.55(m，10H)，3.51-4.45(m，5H)，3.44-3.41(m，3H)，3.38-3.31(m，3H)，3.13(s，3H)，3.07-3.02(t，2H)，2.48-2.43(m，4H)。MS(m／z)：645.32[M+H]+。
实例248
N，N′-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十碳烷-1,32-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
化合物248，N，N′-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十碳烷-1,32-二基)双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用1，4-二异氰酸基丁烷(7.64mg，0.545mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物82，84.4mg，0.109mmol)制备化合物248。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(43.6mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.89(d，4H)，7.54(s，2H)，7.45(d，4H)，6.84(s，2H)，4.79-4.71(m，4H)，3.89-3.85(dd，2H)，3.59-3.56(m，17H)，3.49-3.43(m，14H)，3.28-3.23(m，5H)，3.14(s，7H)，3.09-3.04(m，9H)，1.42(s，4H)。MS(m／z)：1233.03[M+H]+。
实例249
N，N′-(1，1′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13,1-二基))双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002961
化合物249，N，N′-(1，1′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13,1-二基))双(4-(6，8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用1，4-二异氰酸基苯(7.95mg，0.0495mmol)和N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(化合物82，76.7mg，0.099mmol)制备化合物249。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(39.6mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，4H)，7.51(s，2H)，7.40(d，4H)，7.16(s，4H)，6.79(s，2H)，4.88-4.83(m，4H)，4.65-4.50(m，2H)，3.81-3.77(m，2H)，3.61-3.59(m，9H)，3.58-3.54(m，11H)，3.53-3.48(m，5H)，3.47-3.42(m，5H)，3.35-3.30(m，4H)，3.11(s，6H)，3.07(t，4H)。MS(m／z)：1253.04[M+H]+。
实例250
(S或R)-N,N′-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五碳烷-1,25-二基)双(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002962
化合物250，(S或R)-N，N′-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五碳烷-1,25-二基)双(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例232中略述的程序，使用(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物225.2，75mg，0.0968mmol)制备化合物250。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(26.0mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88(d，4H)，7.54(s，2H)，7.45(d，4H)，6.84(s，2H)，4.79-4.72(m，5H)，4.48-4.42(m，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.58-3.54(m，17H)，3.49-3.43(m，15H)，3.24-3.22(m，6H)，3.12(s.6H)，3.08(t，4H)。MS(m／z)：1118.96[M+H]+。
实例251
(S或R)-N，N′-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十二碳烷-1,32-二基)双(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002971
化合物251，(S或R)-N，N′-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十二碳烷-1,32-二基)双(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用(S或R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物225.2，88.1mg，0.114mmol)和1，4-二异氰酸基丁烷(7.9mg，0.0569mmol)制备化合物251。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(56.1mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85(d，4H)，7.54(s，2H)，7.45(d，4H)，6.84(s，2H)，4.77-4.74(m，4H)，4.50-4.46(m，2H)，3.89-3.84(m，2H)，3.61-3.56(m，17H)，3.50-3.43(m，14H)，3.26-3.23(m，6H)，3.14(s，7H)，3.09-3.04(m，10H)，1.48(s，4H)。MS(m／z)：1233.01[M+H]+。
实例252
(S或R)-N，N′-(1，1′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13,1-二基))双(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
Figure BDA0000462693850002981
化合物252，(S或R)-N，N′-(1，1′-(1，4-亚苯基双(氮二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三碳烷-13,1-二基))双(4-((S或R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)：遵循实例208中略述的程序，使用(S)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺(中间物225.2，45.2mg，0.0584mmo1)和l，4-二异氰酸基苯(4.7mg，0.0292mmol)制备化合物252。借助制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(20.7mg)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，4H)，7.5l(s，2H)，7.39(d，4H)，7.16(s，4H)，6.79(s，2H)，4.72-4.6l(m，4H)，4.46-3.99(m，1H)，3.8l-3.73(m，1H)，3.62-3.42(m，33H)，3.35-3.33(m，5H)，3.09-3.06(m，13H)。MS(m/z)：1252.95[M+H]+。
拓扑极性表面积数据
本发明代表性化合物的拓扑极性表面积(tPSA)值显示于下表7中。这些tPSA值是使用厄特(Ertl)等人于医药化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)，43：3714-3717(2000)中所述的方法计算得到。
Figure BDA0000462693850002982
Figure BDA0000462693850002991
Figure BDA0000462693850003001
Figure BDA0000462693850003011
Figure BDA0000462693850003021
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药理学数据
1.药理学测试实例l
基于细胞的NHE-3活性分析法。使用最初由钱(Tsien)(美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.)(1984)8l(23)：7436-7440)所报导的pH敏感性染料法的改编方法，测量大鼠NHE-3介导的Na+依赖性H+反向转运。负鼠肾(Opossum kidney，OK)细胞是从ATCC获得，并且根据其说明进行繁殖。经由电穿孔法将大鼠NHE-3基因引入OK细胞中，接种到96孔板中并使其生长过夜。从孔中抽吸出培养基，用NaCl-HEPES缓冲液(100mM NaCl、50mM HEPES、l0mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、l mMMgCl2，pH7.4)洗涤细胞2次，随后在室温下用含有5μM BCECF-AM(英杰公司(Invitrogen))的NH4Cl-HEPES缓冲液(20mM NH4Cl、80mM NaCl、50mM HEPES、5mM KCl、2mM CaCl2、l mM MgCl2，pH7.4)培育30分钟。用不含铵且不含Na+的HEPES(100mM胆碱、50mM HEPES、10mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、l mMMgCl2，pH7.4)洗涤细胞2次，并在室温下于同种缓冲液中培育l0分钟，以降低细胞内pH。通过添加含有5tM乙基异丙基阿米洛利(EIPA，不抑制NHE-3的选择性NHE-l活性拈抗剂)和0-30μM测试化合物的Na-HEPES缓冲液，来起始NHE-3介导的中性细胞内pH值恢复，并监测BCECF荧光(λex505nm，λem538nm)的pH敏感性变化，针对pH不敏感性BCECF荧光(λex439nm，λem538nm)进行归一化。以3到6次重复实验的平均值对初始速率绘图，且使用GraphPad Prism软件估算pIC50值。上述许多实例化合物的抑制数据显示于下表8中。
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1pIC50是IC50值的负对数(IC50值1微摩尔浓度对应于pIC50值6.0)
2.药理学测试实例2
平行人工膜渗透性分析法(PAMPA)。本模型是由涂覆有用于产生人工脂质膜的卵磷脂／磷脂混合物的疏水性过滤材料组成。在室温下，将BD公司的金斯特(Gentest)PAMPA96孔板(目录号353015)加温1小时。制备1mL含20μM对照化合物(汇集的10mM阿替洛尔(atenolol)、雷尼替丁(ranitidine)、拉贝洛尔(labetalol)与普萘洛尔(propranolol)的混合物)的转运缓冲液(含10mM HEPES的HBSS，pH7.4)，以及1mL含20μM测试化合物的转运缓冲液。分离PAMPA板，并一式两份将0.3mL化合物加入顶面(底部／供体板=“AP(apical)”)，并将2mL缓冲液放入基底侧腔室(顶部／接收板=“BL(basolateral)”)中。将BL板放到AP板上，并在37℃恒温箱中培育3小时。此时，从两个板中取出样品，并使用LC／MS分析化合物的浓度。“Pe”(有效渗透性)值是使用下式计算：
Pe＝(-ln[1-CA(t)／Ceq])／[A*(1／VD+1／VA)*t
其中
CA=受体板孔中的浓度，CD=供体板孔中的浓度
VD=供体板的孔体积(mL)，VA=受体板的孔体积(mL)
A=过滤面积=0.3em2，t=转运时间(秒)
Ceq=平衡浓度=[CD(t)*VD+CA(t)*VA]／(VD+VA)
Pe是以cm／sec×10-6为单位报导。
由PAMPA测试得到的结果显示于表9中。
Figure BDA0000462693850003062
Figure BDA0000462693850003071
Figure BDA0000462693850003081
tPSA值的增加通常与渗透性降低有关。图1说明了实例化合物的tPSA与渗透性(Papp，在PAMPA分析法中测量)之间的关系。tPSA值较高的化合物倾向于具有较低渗透性。
3.药理学测试实例3
药效模型：测试化合物对肠区室中体液含量的影响。使7周龄的正常雌性斯普拉格道来(Sprague Dawley)大鼠适应新环境至少2天。在实验中随意喂食这些动物。对各组5只大鼠经口饲喂1.5mL含有阴性对照化合物或测试化合物的水，这些化合物的浓度经调整成产生10mg／kg剂量。给药后6小时，用异氟烷(isofluorane)对大鼠实施安乐死。结扎盲肠和结肠，随后切下。在生理盐水中短暂漂洗并拍干，随后称取各片段的重量。接着打开各片段，且收集内容物，并称重。随后干燥收集的内容物，再次称重。含水量％报导为100×((Ww-Wd)／Ww)，其中Ww是湿内容物的重量，且Wd是干燥后内容物的重量。借助单因素方差分析(one way ANOVA)，利用邦弗朗尼后测(Bonferroni post test)评价各组之间的差异。实例显示于图2A和2B(其中大鼠经口给与10mg／kg化合物(实例或对照)，随后在6小时后，取出盲肠和结肠内容物，称重并干燥，且测定内容物的含水量％：在方差分析中与对照组相比较，*，P<0.05，且***，P<0.01)中。
4.药理学测试实例4
测定化合物Cmax和AUC。对斯普拉格-道来大鼠经口饲喂测试物(2.5mg／kg)并在0.5、1、2和4小时时收集血清。用乙腈处理血清样品，通过离心去除沉淀的蛋白质，并借助LC／MS／MS分析上清液，且针对标准曲线进行比较，以确定化合物的浓度。表10将说明由所选实例化合物的药物动力学曲线得到的数据。所有化合物都是以所示剂量经口给与，且药物动力学参数是如正文中所述加以测定。
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5.药理学测试实例5
NHE-3抑制性化合物在发生Na／H2O潴留的疾病模型中的作用的评价：CRF／ESRD模型。从查理河实验室(Charles River Laboratories)购买在手术时肾脏几乎全部(5／6)切除的重175-200g的7周龄雄性斯普拉格-道来大鼠。使动物适应新环境7天，并随机分组(使用随机数表)，之后进行实验。在适应新环境期间，所有动物都喂食基础饮食HD8728CM。在适应新环境期间以及收集样品之间的时间里，大鼠都圈养在鼠笼(每笼2只)中。收集样品的当天，将大鼠转移到代谢笼中。随意提供食物和水。
通过几乎全部(5／6)肾脏切除(Nx)，随后在肾脏切除术后2周时静脉内(IV)注射每公斤体重3.5mg剂量的阿霉素(adriamycin)(ADR)，来诱导大鼠慢性肾脏衰竭。随后，将动物随机分到对照组和处理组中，每组10只大鼠。未处理组中的大鼠喂以基础饮食，且处理组中的大鼠喂以补充有各种剂量NHE-3抑制剂／体液保持聚合物的相同饲料。所有组都喂养28天。
在注射ADR前一天、ADR处理后第14天和第28天，收集血清样品。在注射ADR前一天、ADR处理后第14天和第28天时，收集24小时尿液和粪便样品，并在-20℃下储存以待稍后分析。在收集尿液的相同时间点，测量体重、食物和水消耗。使用ACE临床化学系统(阿尔法韦士曼诊断技术公司(ALFA WASSER MANN DiagnosticTechnologies，LLC))测定血清和尿液的化学性质(Na、K、Ca、C1)。借助IC测定粪便电解质(Na、K、Ca、Cl)排泄量。还通过用液体(在饮用水中)摄入量减去粪便水量与尿液体积的和来测定体液平衡。实验结束时，采集组织(心脏、肾和小肠)以待稍后进行组织病理学分析。对第三间隙(胸膜液和腹水)体液积聚进行半定量评分，如下：0级，无体液积聚；1级，极少量的体液；2级，明显体液量；3级，两个腔都充满体液；4级，-旦腔室打开，体液就会溢出。由2名研究人员确定体液积聚的每次评分并达成一致。
与未处理组相比较，用NHE-3抑制剂／体液保持聚合物处理的动物的血清醛固酮减少、24小时尿液体积减小和尿液K排泄量减少，且尿液Na排泄量增加。与对照组相比较，处理过的动物的粪便Na和体液排泄量也有所增加。与未处理大鼠显示每天4g的正体液平衡相比较，用NHE-3抑制剂／体液保持聚合物处理过的动物显示每天5g的体液损失。
实验结束时，与未处理组相比较，用NHE-3抑制剂／体液保持聚合物处理CRF大鼠会伴随心脏、肾和小肠组织中水肿减少、心脏肥大程度减小、第三间隙体液积聚减少以及体重减轻。
6.药理学测试实例6
NHE-3抑制性化合物在发生Na／H2O潴留的疾病模型中的作用的评价：充血性心力衰竭模型。对随意食用普通饮食和随意取用含10％乙醇的饮用水的7到8周龄雄性斯普拉格道来大鼠引入CHF，并每日饲喂6.3mg剂量乙酸钴，持续7天。随后，对CHF大鼠每日饲喂4mg剂量呋塞米，持续5天，用以诱导对呋塞米利尿剂作用的抗性。接着将大鼠随机分成2组，即对照组和处理组，且对处理组投予NHE-3抑制剂／体液保持聚合物，持续7天。处理后第0天和第7天，测量血清醛固酮含量、尿液体积、尿液Na和K排泄量。还通过用液体(在饮用水中)摄入量减去粪便体液量与尿液体积的和来测定体液平衡。
与对照组相比较，用NHE-3抑制剂／体液保持聚合物处理的动物的血清醛固酮含量降低、24小时尿液体积和尿液K排泄量减少，且尿液Na排泄量增加。例如，用NHE-3抑制剂／体液保持聚合物处理的动物的粪便Na和体液排泄量增加。与未处理大鼠显示例如每天4g的正体液平衡相比较，处理过的大鼠显示每天5g的体液损失。
7.药理学测试实例7
NHE-3抑制性化合物在发生Na／H2O潴留的疾病模型中的作用的评价：高血压模型。从哈兰特克兰德(Harlan Teklad)获得雄性达赫(Dahl)盐敏感性大鼠。适应新环境后，将动物随机分组，并喂以含有8％NaCl±NHE-3抑制剂／体液保持聚合物的饮食，持续7天。处理后第0天和第7天，测量收缩压、血清醛固酮含量、尿液体积、尿液Na和K排泄量。还通过用液体(在饮用水中)摄入量减去粪便体液量与尿液体积的和来测定体液平衡。
与未处理组相比较，用NHE-3抑制剂／体液保持聚合物处理的动物将显示收缩压、血清醛固酮含量、24小时尿液体积和尿液K排泄量减少，且尿液Na排泄量增加。用NHE-3抑制剂／体液保持聚合物处理的动物也将显示粪便体液排泄量增加。与未处理大鼠显示每天4g的正体液平衡相比较，用NHE-3抑制剂／体液保持聚合物处理过的动物显示每天2g的体液损失。
8.药理学测试实例8
有关结肠组织Na转运抑制的研究。在对大鼠实施安乐死和放血后立即取出整个远端结肠，在冰冷的等渗生理盐水中清洗，并使用钝器解剖法部分剥离浆膜肌层。将组织平板安装在改装过的尤斯灌流室(Ussing chamber)中，且暴露的组织面积为0.64cm2。跨两侧浸于37℃的10ml缓冲生理盐水(pH7.4)中的结肠组织测量跨上皮22Na+通量(位于马萨诸塞州波士顿(Boston，MA)的珀金埃尔默生命科学公司(Perkin Elmer LifeSciences))，并通过用95％O2-5％CO2起泡来使其循环。标准生理盐水含有以下溶质(以mmol／1为单位)：139.4Na+、5.4K、1.2Mg2+、123.2C1-、21.0HCO3 -、1.2Ca2+、0.6H2PO4 -、2.4HPO2-和10葡萄糖。净通量(Jnet Na)的幅值和方向计算为短路条件下，在45分钟控制期(第I期)中以15分钟时间间隔测量的两个单向通量(粘膜到浆膜Jms Na，和浆膜到粘膜Jsm Na)之间的差异。在一些组中，第I期后是第二个45分钟通量期(第II期)，用以确定NHE抑制剂的急性作用。
9.药理学测试实例9
药效模型：测试化合物和FAP对大鼠大便坚实度和形状的影响。给与正常大鼠混入饮食中的递增剂量的NHE-3抑制性化合物和任选使用的体液吸收性或体液保持聚合物。使其随意取用蒸馏水。监测的临床数据为体重、食物摄入量、水摄入量、粪便和尿输出量。借助临床分析仪(维特斯(VetAce)；位于新泽西州西考德韦尔(West Caldwell，NJ)的阿尔法韦士曼诊断技术公司(Alfa Wassermann Diagnostic Technologies，LCC))测量尿Na、K和肌酸酐。在投予每一药物或媒剂后24小时内排出的大便的坚实度报导如下：当粪便不成形(即泥样或水状)时，可将其判断为腹泻，且腹泻百分比报导为产生不成形大便的动物的数量与测试动物数量的比率。每次排泄后立即收集所有粪便，并放入为每一动物准备的密封容器中，以防止粪便干燥。为了研究每一药物活性的持续时间，在测量粪便湿重后，在通风烘箱中在70℃下干燥每8小时时间收集的粪便超过8小时。根据粪便湿重与干重之间的差来计算粪便体液含量。在用酸消化粪便试样后，借助离子色谱法(黛安离子色谱仪(Dionex))分析粪便Na和K。
10.药理学测试实例10
测试化合物和FAP对CKD大鼠的影响。使用雄生斯普拉格-道来大鼠(275-300g；位于印第安那州印第安纳波利斯(Indianapolis，IN)的哈兰公司(Harlan))，并使其总是自由接取水和普瑞纳(Purina)大鼠饲料500l。切除5／6肾脏以产生手术切除术CRF模型并在此程序后6周进行处理研究。在一个对照组中，使CRF大鼠接取普瑞纳大鼠饲料；在处理组中，使CRF大鼠接取混有测试物(即，NHE-3抑制性化合物和任选使用的体液吸收性或体液保持聚合物)的普瑞纳大鼠饲料。处理期为30天。利用尾部血压计(位于马萨诸塞州南那铁(South Natick，MA)的哈佛仪器公司(Harvard Apparatus))监测所有动物的收缩压。通过腹膜内注射戊巴比妥(pentobarbital)(每公斤体重150mg)对所有大鼠实施安乐死，并通过心脏穿刺收集血液以便测定Na+(罗氏日立P800型化学分析仪(Roche Hitachi Modular P800chemistry analyzer)；位于印第安那州印第安纳波利斯(Indianapolis，IN)的罗氏诊断试剂公司(Roche Diagnostics))和肌酸酐(555A试剂盒；位于密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO)的西格玛化学品公司(Sigma Chemical))。钠和肌酸酐也是在实施安乐死后立即在24小时内收集的尿液试样中测定。
11.药理学测试实例11
测试化合物对小鼠乳鼠体内肠液积聚的影响。经口给与2到4天大(2.1±1.0g)的癌症研究协会／哈兰斯普拉格-道来(Institute of Cancer Research／Harlan Sprague-Dawley，ICR-HSD)小鼠乳鼠0.1mL测试溶液(媒剂(1mmol／L HEPES)或溶于媒剂中的NHE抑制剂)。给药后，在室温下保持小鼠3小时，随后将其杀死，测量肠重量和体重，并计算肠重量与剩余体重的比率。0.0875的比率表示1个小鼠活性单位，表明肠中存在大量体液积聚。
12.药理学测试实例12
吸水能力的测定。本测试是设计用于测量聚合物在50g／cm2或5kPa压力下吸收0.9％生理盐水溶液的能力。将超强吸收剂放入以筛网织物为底的塑料圆筒中。将提供所需压力的重物放在顶部。随后将圆筒布置放在液体源上。将超强吸收剂浸泡1小时，并测定吸收能力，以g／g为单位。
本测试的原理描述于欧洲无纺布协会(European Disposables And NonwovensAssociation，EDANA)标准EDANA ERT442-有关加压吸收或加压吸收能力的重量分析测定法(Gravimetric Determination ofAbsorption under Pressure or Absorbency UnderLoad(AUL))中，或描述于美国专利第5,601,542号中第12栏所见的AUL测试中，所述专利文献的完整内容以引用的方式并入本文中用于所有相关和一致的目的。可使用这两种方法中任一种，或下文所述的简化方法。
设备：
●底部胶粘由钢或尼龙制成的筛网织物的塑料圆筒。这种织物的筛孔可为36μm(称为“400目”)或为小于最小测试粒子的任何情形。圆筒的内径可为25.4mm且高度为40mm。也可以使用更大的圆筒，例如EDANA标准ERT442-有关加压吸收的重量分析测定法(Gravimetric Determination ofAbsorption under Pressure)中的仪器。
●直径略小于圆筒内径的塑料塞或圆隔板。对于内径为25.4mm的盖，圆隔板可为25.2mm宽、8mm高，且重约4.4g。
●对超强吸收剂施加50g／cm2压力的重物(与塑料塞组合)。对于25.4mm内径的圆筒(=5.067cm2)和4.4g塑料塞，重物应具有249g质量。
●玻璃或陶瓷滤板(孔隙度=0)。滤板为至少5mm高，且直径大于圆筒。
●直径大于圆筒的滤纸。孔径<25μm。
●皮氏(Petri)培养皿或托盘。
●0.9％NaCl溶液。
程序：
●将玻璃滤板放入皮氏培养皿中，并在顶部放上滤纸。
●在皮氏培养皿中装满0.9％NaCl溶液-达到滤板边缘。
●称取的超强吸收剂样品对应于在圆筒筛网织物上0.032g／cm2的覆盖面积(=0.16g，对于内径为25.4mm的圆筒)。记录样品的确切重量(A)。将样品小心地散布在筛网织物上。
●将塑料塞放在散布的样品的顶部上，并称取圆筒组合件的重量(B)。随后，将重物放在塑料塞上。
●将组合件放在滤纸上，并使超强吸收剂浸泡60分钟。
●去除重物，并称取带有膨胀的超强吸收剂的组合件的重量(C)。
●根据下式计算AUL，以g／g表示：C-B。
13.药理学测试实例13
药效模型：测试化合物对粪便含水量的影响。在进行实验前，使体重为175-200g的7到8周龄正常雌性斯普拉格道来大鼠(位于加利福尼亚州霍利斯特(Hollister，CA)的查理河实验公司(Charles-River laboratories international))适应新环境至少3天。实验期间，对动物随意提供食物(哈兰特克兰德2018c(Harlan Teklad2018c))和水。将动物随机分组，每组6只大鼠。
通过经口给与3mg／kg(体积为10ml／kg)测试化合物来起始实验。饲喂对照组大鼠相同体积的媒剂(水)。给药后，将大鼠放入代谢笼中，喂养16小时(过夜)。监测食物和水消耗。16小时后，收集粪便和尿液。通过称取干燥前后粪便样品的重量来测量粪便含水量百分比。
粪便含水量％的代表性数据显示于表11中(数据是以平均值表示，每个数据点6只动物)。借助单因素方差分析，利用邓尼特后测(Dunnett post test)评价对照组与处理组之间的差异。如果p<0.05，那么结果是显著的。
Figure BDA0000462693850003151
14.药理学测试实例14
药效模型：测试化合物对尿钠含量的影响。预期尿液中钠含量降低将反映肠中钠吸收量的减少。为了测试这一点，重复实例13中的策略，但除收集粪便外，还收集尿液。借助离子色谱法(IC)分析尿钠含量，并且通过测量食物消耗，针对钠摄入量的变化校正尿液中排泄的钠量。此外，投予数种剂量水平的测试化合物以证实剂量-反应关系。如针对实例201、244和260的图3A和3B中所示，在用递增剂量的NHE-3抑制剂处理的大鼠中，当大鼠在尿液中排泄约一半其消耗的钠时，尿液中排泄的钠量会剂量依赖性地显著降低。
15.药理学测试实例15
药效模型：测试化合物对粪便含水量的剂量依赖性影响。如实例13中一般监测大鼠的粪便含水量，并投予数种剂量水平的测试化合物以证实剂量-反应关系。如图4中所示，在用递增剂量的测试的NHE-3抑制剂(即实例87)处理的大鼠中，粪便含水量会剂量依赖性地显著增加。
16.药理学测试实例16
药效模型：饲料中添加体液吸收性聚合物。如实例13中一般监测大鼠的粪便含水量，同时增加第二组，喂以在饮食中添加有1％车前子的饲料。除粪便含水量和尿钠外，还按1-5量级监测粪便形状，其中1为正常团粒，3表示质软且未成形的团粒，且5表示水状粪便。如图5A、5B和5C中所示，补充车前子的饮食使粪便大便形状略有减小，但不影响测试化合物(即实例224)增加粪便含水量或减少尿钠的能力。
17.药理学测试实例17
药效模型：测试化合物对雌性威斯塔大鼠(wistar rat)的急性应力诱发的内脏超敏感性的影响。使重220-250g的雌性威斯塔大鼠准备好进行肌电图检查。使动物麻醉，并在中线侧面3cm处的横纹肌中双侧植入三对镍铬线电极。在颈部的后部上露出电极的自由端，并通过附接于皮肤的玻璃管加以保护。术后5天开始肌电图记录(EMG)。用肌电图仪(Mini VIII肌电图仪；法国巴黎的阿尔瓦(Alvar))记录腹部横纹肌的电活性，使用短时间常数(0.03秒)去除低频信号(<3Hz)。
部分束缚应力(Partial restraint stress，PRS)(一种相对温和的应力)进行如下。简单点说，用乙醚轻微麻醉动物，并用狭窄的纸带缠绕动物的肩膀(freeholder)、上部前肢和胸躯干(thoracic trunk)部分进行束缚，但不妨碍其身体移动，并放入其笼中，保持2小时。麻醉施加假应力的对照动物，但不进行缠绕。PRS是在10:00与12:00AM之间进行。
结直肠扩张(CRD)完成如下：将大鼠放入塑胶孔道中，在孔道中，连续3天期间每天不允许其移动或逃离(每天3小时)，之后进行任何CRD。扩张用球囊为4cm长，且由插入直肠中距肛门1cm处且固定在尾部的乳胶避孕套制成。按15mmHg幅度逐步对连接到恒压器的球囊充气，从0、15mmHg、45mmHg到60mmHg，每步充气持续5分钟。在T+2h15时进行CRD，作为PRS诱发的内脏痛觉过敏±测试化合物或媒剂的量度。为了确定测试化合物对应力诱发的内脏超敏感性的抗伤害性感受作用，在CRD之前1小时，对6组每组8只雌性大鼠投予测试化合物。对于每一研究参数(在直肠扩张期间，每5分钟时间腹部收缩的次数)，数据都表示为平均值±SEM。使用方差分析(ANOVA)、随后邓尼特后测进行不同处理之间的比较。统计学显著性的标准为p<0.05。
图6绘示使用经口给与的10mg／kg实例224所述的化合物进行的测试的结果，并且显示在45mm Hg和60mm Hg下，NHE-3对大鼠的抑制作用意外地降低了对扩张的内脏超敏感性(p<0.05)。
18.药理学测试实例18
药效模型：测试化合物对粪便钠含量的影响。预期粪便中钠含量增加将反映肠中钠吸收量的减少。为测试这一点，重复实例13中的策略。在干燥粪便以测定含水量后，将1M HCl添加到干燥的磨碎的粪便中达到50mg／mL浓度，并在室温下在旋转器上萃取5天。借助离子色谱法(IC)分析钠含量。如针对实例224的图7A和7B中所示，在用NHE-3抑制剂处理的大鼠中，粪便中排泄的钠量相当大(根据t测试，p<0.05)。
19.药理学测试实例19
粪便中残留化合物的测定。经口饲喂斯普拉格-道来大鼠测试物。选择化合物的低剂量(0.1mg／kg)，使粪便中保留固体并且可进行收集。对于实例202和203，对3只大鼠给药，并按照化合物剂量，将大鼠放到代谢笼中，保持72小时。72小时后，回收粪便样品并干燥48小时。将干燥粪便样品研磨成粉末形式，且对于每只大鼠，一式十份，用乙腈萃取50mg样品。通过离心去除不溶物质，并借助LC／MS／MS分析上清液，且针对标准曲线进行比较，以确定化合物的浓度。通过用LC／MS／MS分析给药溶液来确定实际给与的化合物的量。将72小时粪便样品中存在的化合物的总量与给与的化合物的总量相比较，并报导为回收的总剂量的百分比。表12中显示的结果证实在72小时粪便样品中接近定量回收实例202和203。
表12
从72小时粪便样品回收给与的化合物
Figure BDA0000462693850003171
本说明书中提到的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请案、外国专利、外国专利申请案和非专利出版物都是以全文引用的方式并入本文中，引用的程度是与本发明不相矛盾的。
从前述应可以理解，尽管本文中出于说明的目的已经描述了本发明的特定实施例，但在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims (111)

1.一种化合物，或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构(X)：
Figure FDA0000462693840000011
其中：
n为2；
NHE具有以下一种结构：
L是聚烷二醇连接基；且
核心选自由以下组成的群组：
Figure FDA0000462693840000013
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L是聚乙二醇连接基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000462693840000021
Figure FDA0000462693840000031
Figure FDA0000462693840000041
Figure FDA0000462693840000051
Figure FDA0000462693840000061
Figure FDA0000462693840000071
Figure FDA0000462693840000081
Figure FDA0000462693840000091
或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述医药学上可接受的盐选自：
Figure FDA0000462693840000092
Figure FDA0000462693840000101
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0000462693840000102
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述医药学上可接受的盐是
Figure FDA0000462693840000103
7.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或医药学上可接受的盐，或其立体异构体或医药学上可接受的盐，以及医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其进一步包含体液吸收性聚合物。
9.根据权利要求8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是直接传递到结肠。
10.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物在5kPa静压下的体液吸收能力为每克聚合物至少15g等渗液。
11.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物在10kPa静压下的体液吸收能力为每克聚合物至少15g等渗液。
12.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物的特征在于至少10g／g的体液吸收能力。
13.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物的特征在于至少15g／g的体液吸收能力。
14.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是超强吸收剂。
15.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是交联、部分中和的聚合电解质水凝胶。
16.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是交联聚丙烯酸酯。
17.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是聚合电解质。
18.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是卡波非钙。
19.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是通过高内相乳液法制备。
20.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是泡沫状物。
21.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是通过丙烯酰胺或其衍生物、交联剂和自由基引发剂氧化还原系统于水中发生水相自由基聚合反应来制备。
22.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是水凝胶。
23.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是N-烷基丙烯酰胺。
24.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是超大孔凝胶。
25.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是天然存在的。
26.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物选自由以下组成的群组：黄原胶、瓜尔胶、文莱胶、半纤维素、烷基纤维素、羟烷基-纤维素、羧基-烷基-纤维素、角叉菜胶、葡聚糖、透明质酸和琼脂糖。
27.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是车前子。
28.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是多糖，其包括木糖和阿拉伯糖。
29.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中所述体液吸收性聚合物是包括木糖和阿拉伯糖在内的多糖，其中木糖与阿拉伯糖的重量比为至少3∶1。
30.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其进一步包含另一医药学活性剂或化合物。
31.根据权利要求30所述的医药组合物，其中所述组合物进一步包含选自由以下组成的群组的另一医药活性剂或化合物：利尿剂、强心苷、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拈抗剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、α阻断剂、中枢α激动剂、血管舒张剂、血液稀释剂、抗血小板剂、降脂药和过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂。
32.根据权利要求31所述的医药组合物，其中所述利尿剂选自由以下组成的群组：高效能亨氏环利尿剂、苯并噻二嗪利尿剂、保钾利尿剂和渗透压性利尿剂。
33.根据权利要求31所述的医药组合物，其中所述组合物进一步包含选自由镇痛肽或试剂组成的群组的另一医药活性剂或化合物。
34.根据权利要求31所述的医药组合物，其中所述组合物进一步另一医药活性剂或化合物，其中所述医药活性剂或化合物是轻泻剂，其选自体积膨胀型轻泻剂、甲基纤维素、聚卡波非、膳食纤维、苹果、大便软化剂／表面活性剂、水合剂或渗透剂、硫酸镁、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、或高渗剂。
35.根据权利要求34所述的医药组合物，其中所述体积膨胀型轻泻剂是车前子壳或美达施。
36.根据权利要求34所述的医药组合物，其中所述甲基纤维素是西图思。
37.根据权利要求34所述的医药组合物，其中所述大便软化剂／表面活性剂是多库酯、科拉切或迪奥托。
38.根据权利要求34所述的医药组合物，其中所述水合剂或渗透剂是磷酸氢二钠、柠檬酸镁、氢氧化镁或氧化镁乳剂。
39.根据权利要求34所述的医药组合物，其中所述高渗剂是甘油栓剂、山梨糖醇、乳果糖或聚乙二醇。
40.一种医药有效量的根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或医药学上可接受的盐或根据权利要求7至39中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其是用于制备供抑制哺乳动物体内NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运的药物。
41.一种医药有效量的根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或医药学上可接受的盐或根据权利要求7至39中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其是用于制备供治疗哺乳动物与体液潴留或盐超负荷有关的病症的药物。
42.一种医药有效量的根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或医药学上可接受的盐或根据权利要求7至39中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其是用于制备供治疗哺乳动物的选自由心力衰竭、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病和过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂诱发的体液潴留组成的群组的病症的药物。
43.根据权利要求42所述的用途，其中所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
44.一种医药有效量的根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或医药学上可接受的盐或根据权利要求7至39中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其是用于制备供治疗哺乳动物高血压的药物。
45.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是投予所述哺乳动物以增加所述哺乳动物每日粪便中钠和／或体液的输出量。
46.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是投予所述哺乳动物以使所述哺乳动物每日粪便中的钠输出量增加至少30mmol，和／或体液输出量增加至少200ml。
47.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中在所述药物投予所述哺乳动物后，所述哺乳动物的粪便中钠和／或体液输出量增加，同时不会经由离子交换过程以化学计量或接近化学计量的方式引入另一类阳离子。
48.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是与体液吸收性聚合物组合投予所述哺乳动物，以吸收粪便中由使用所述药物而产生的体液，所述药物实质上在胃肠道中起作用以抑制其中NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运。
49.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗高血压。
50.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗与膳食盐摄入量有关的高血压。
51.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中投予所述药物允许所述哺乳动物摄入更可口的饮食。
52.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗体液超负荷。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述体液超负荷与充血性心力衰竭有关。
54.根据权利要求52所述的用途，其中所述体液超负荷与终末期肾脏疾病有关。
55.根据权利要求52所述的用途，其中所述体液超负荷与过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂疗法有关。
56.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗钠超负荷。
57.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于减少ESRD患者的透析间期体重增加。
58.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗水肿。
59.根据权利要求58所述的用途，其中所述水肿是由化疗、经前体液超负荷或子痫前期引起。
60.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是经口、通过直肠栓剂或灌肠剂投予。
61.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂组合投予。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂选自由以下组成的群组：利尿剂、强心苷、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拈抗剂、醛固酮拈抗剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、α阻断剂、中枢α激动剂、血管舒张剂、血液稀释剂、抗血小板剂、降脂药和过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂。
63.根据权利要求62所述的用途，其中所述利尿剂选自由以下组成的群组：高效能亨氏环利尿剂、苯并噻二嗪利尿剂、保钾利尿剂和渗透压性利尿剂。
64.根据权利要求61所述的用途，其中所述药物以及所述一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂是作为单一医药制剂的一部分投予。
65.根据权利要求61所述的用途，其中所述药物以及所述一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂是作为个别医药制剂投予。
66.根据权利要求65所述的用途，其中所述个别医药制剂是依序投予。
67.根据权利要求64所述的用途，其中所述个别医药制剂是同时投予。
68.一种医药有效量的根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或医药学上可接受的盐或根据权利要求7至39中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其是用于制备供治疗哺乳动物胃肠道病症的药物。
69.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是胃肠运动障碍。
70.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是肠易激综合症。
71.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是慢性便秘。
72.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是慢性特发性便秘。
73.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是囊性纤维化患者出现的慢性便秘。
74.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是阿片类药物诱发的便秘。
75.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是功能性胃肠道病症。
76.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症选自由慢性假性肠梗阻和假性结肠梗阻组成的群组。
77.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是克罗恩病。
78.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是溃疡性结肠炎。
79.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是称为炎症性肠病的疾病。
80.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症与4期或5期慢性肾病有关。
81.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是由补钙剂诱发的便秘。
82.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是便秘，且另外其中所述待治疗的便秘与使用治疗剂有关。
83.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是便秘，且另外其中所述待治疗的便秘与神经性病症有关。
84.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是便秘，且另外其中所述待治疗的便秘是术后便秘。
85.根据权利要求84所述的用途，其中所述术后便秘是术后肠梗阻。
86.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是便秘，且另外其中所述待治疗的便秘是特发性便秘。
87.根据权利要求86所述的用途，其中所述特发性便秘是功能性便秘或慢传输型便秘。
88.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是便秘，且另外其中所述待治疗的便秘与神经性、代谢性或内分泌病症有关。
89.根据权利要求88所述的用途，其中所述内分泌病症是糖尿病、肾脏衰竭、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低钙血症、多发性硬化症、帕金森氏病、脊髓损伤、神经纤维瘤病、自主神经病变、查格斯氏病、赫希施普龙氏病或囊性纤维化。
90.根据权利要求68所述的用途，其中所述胃肠道病症是便秘，且另外其中所述待治疗的便秘是由使用选自镇痛药、抗高血压药、抗惊厥药、抗抑郁药、镇痉剂和抗精神病药的药物所致。
91.根据权利要求90所述的用途，其中所述镇痛药是阿片类药物。
92.根据权利要求68至91中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗或减轻与胃肠道病症有关的疼痛。
93.根据权利要求68至91中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗或减轻与胃肠道病症有关的内脏高敏感性。
94.根据权利要求68至91中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗或减轻所述胃肠道的炎症。
95.根据权利要求68至91中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于减少胃肠传输时间。
96.根据权利要求68至91中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是经口或通过直肠栓剂投予。
97.根据权利要求68至91中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是与一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂组合投予。
98.根据权利要求97所述的用途，其中所述一种或一种以上其它医药活性剂或化合物为镇痛肽或试剂。
99.根据权利要求97所述的用途，其中所述一种或一种以上其它医药活性剂或化合物选自由以下组成的群组：轻泻剂，其选自体积膨胀型轻泻剂、甲基纤维素、聚卡波非、膳食纤维、苹果、大便软化剂／表面活性剂、水合剂或渗透剂、硫酸镁、磷酸二氢钠、磷酸氢钠和高渗剂。
100.根据权利要求99所述的医药组合物，其中所述体积膨胀型轻泻剂是车前子壳或美达施。
101.根据权利要求99所述的医药组合物，其中所述甲基纤维素是西图思。
102.根据权利要求99所述的医药组合物，其中所述大便软化剂／表面活性剂是多库酯、科拉切或迪奥托。
103.根据权利要求99所述的医药组合物，其中所述水合剂或渗透剂是磷酸氢二钠、柠檬酸镁、氢氧化镁或氧化镁乳剂。
104.根据权利要求99所述的医药组合物，其中所述高渗剂是甘油栓剂、山梨糖醇、乳果糖和聚乙二醇。
105.根据权利要求97所述的用途，其中所述药物以及所述一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂是作为单一医药制剂的一部分投予。
106.根据权利要求97所述的用途，其中所述药物以及所述一种或一种以上其它医药活性化合物或试剂是作为个别医药制剂投予。
107.根据权利要求106所述的用途，其中所述个别医药制剂是依序投予。
108.根据权利要求106所述的用途，其中所述个别医药制剂是同时投予。
109.一种医药有效量的根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或医药学上可接受的盐或根据权利要求7至39中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其是用于制备供治疗哺乳动物肠易激综合症的药物。
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