CN114702478B - 苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物 - Google Patents

苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114702478B
CN114702478B CN202111552754.4A CN202111552754A CN114702478B CN 114702478 B CN114702478 B CN 114702478B CN 202111552754 A CN202111552754 A CN 202111552754A CN 114702478 B CN114702478 B CN 114702478B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
mmol
compounds
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111552754.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114702478A (zh
Inventor
郭淑春
范珺
吴楠
方志华
施文强
刘洋
彭建彪
郭海兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd, Jiangxi Jemincare Group Co Ltd filed Critical Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Publication of CN114702478A publication Critical patent/CN114702478A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114702478B publication Critical patent/CN114702478B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物，具体地，本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，及其慢性肾病的治疗。

Description

苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
磷酸盐是一种调节信号转导、能量产生、矿物质代谢等多种代谢过程的重要矿物质，主要在小肠中被吸收，并经肾脏过滤，随后经肾小管被重吸收或排泄。因此，尽管每日磷酸盐摄入量存在差异，血清磷酸盐浓度仍维持在一个生理范围内。慢性肾病(chronickidney disease，CKD)晚期的患者，肾脏代谢磷功能基本丧失，导致出现高磷血症。据研究表明，高磷血症与CKD患者的多个不良临床结局相关，其中包括：诱导血管钙化，增加心血管疾病的发生率和死亡风险，继发性甲状旁腺功能亢进症，肾性骨营养不良导致代谢骨病、异位钙化，促进肾功能衰竭和心血管疾病的进展。
目前，高磷血症的主要治疗措施是低磷酸盐饮食、血液透析治疗和随餐服用磷酸盐结合剂类药物。临床经验表明，通过饮食控制磷酸盐摄入量，难度较大；血液透析的效率有限；所以使用磷酸盐结合剂类药物是当前降血磷的重要治疗手段。目前，临床常用的磷酸盐结合剂类药物主要有两类：含金属离子(钙/镁/铁/镧)的磷酸盐结合剂和离子交换树脂型结合剂(司维拉姆或碳酸司维拉姆)。前者含金属离子的磷酸盐结合剂，患者需加强对药物中金属离子的管理，且药物受pH影响磷结合效果较弱，易致腹泻，患者不耐受。后者通过离子交换结合磷，不被胃肠道吸收，减少积蓄，副作用比前者较少。但两者药物使用剂量大，价格高，患者依从性差。
目前已知，肠道对磷酸盐的吸收方式主要有两种：被动的细胞旁路运输和依赖转运蛋白的主动运输，而被动的细胞旁路的磷酸盐转运被认为是人体吸收磷酸盐的主要原因。细胞旁路的磷酸盐转运主要是由磷酸盐的浓度梯度驱动，由细胞间形成的紧密连接合物吸收，有文献表明，这种紧密连接的复合物经信号传导的调控对特定的离子具有渗透特异性。钠-氢质子交换器(Sodium–hydrogen antiporter 3，NHE3/SLC9A3)是一种胃肠道转运蛋白，表达在肠上皮细胞顶端，主要负责维持钠离子的平衡，通过抑制肠道的NHE3活性可以影响肠道的钠吸收，从而改变肠上皮细胞氢离子的浓度进而影响局部pH的变化；降低细胞间形成的紧密连接的复合物对磷酸盐的通透性，减少细胞旁路对磷酸盐的吸收。临床实践中，对于CKD晚期患者的血磷控的需求尚未满足，有必要进一步开发具有不同机制的降血磷药物。
我国上市的药物中，针对CKD患者高磷血症的诊断手段较为单一，因此，有必要进一步研发更有疗效和更加安全的降血清磷水平的药物。
发明内容
在本发明的一方面，本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
其中，
R1选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R7、R8分别独立地选自H；
或者，R7与R1连接在一起形成5-6元环；
或者，R8与R1连接在一起形成5-6元环；
T选自N和CH；
环A选自5-6元杂环烷基、5-6元杂环烯基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
n选自2和3；
L1选自所述/>任选被1、2或3个R取代；
L2选自所述/>任选被1、2或3个R取代；
L3选自单键、所述/>任选被1、2或3个R取代；
L4选自 所述/> 任选被1、2或3个R取代；
X选自单键、O、N、NH、C3-8环烷基、5-10元杂环烷基、C1-6烷基、C5-10螺环基、5-10杂螺环基、C5-10并环基、5-10元杂并环基、C5-10芳基、5-12元杂芳基，所述C3-8环烷基、5-10元杂环烷基、C1-6烷基、C5-10螺环基、5-10杂螺环基、C5-10并环基、5-10元杂并环基、C5-10芳基或5-12元杂芳基任选被1、2或3个Rx取代；
RX分别独立地选自OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、5-6元杂环烷基、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基-O-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、5-6元杂环烷基、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NHC1-6烷基或-NHC(＝O)C1-6烷基-O-C1-3烷基任选被1、2、3、4或5个R取代；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和5-6元杂环烷基，所述NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基或5-6元杂环烷基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3和COOH；
所述4-6元杂环烷基、C1-6杂烷基、5-6元杂环烷基、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基、6-12元杂芳环、5-10杂螺环基和5-10元杂并环基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些实施方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Me、CF3、/>其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述R1选自H、CH3、哌啶基和四氢吡咯基，所述CH3、/>哌啶基或四氢吡咯基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述R1选自H、CH3、 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述环A选自吡咯烷-2-酮基、异噻唑烷-1,1-二氧化物基、1,2-噻嗪烷-1,1-二氧化物基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、5,6-二氢-2H-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物基、吡啶基和吡唑基，所述吡咯烷-2-酮基、异噻唑烷-1,1-二氧化物基、1,2-噻嗪烷-1,1-二氧化物基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、5,6-二氢-2H-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物基、吡啶基或吡唑基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述结构单元选自 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述L1选自其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述L2选自其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述L3选自单键、其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述L4选自 所述任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述L4选自 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述结构单元选自 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述X选自单键、N、NH、O、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-8螺环基、5-8杂螺环基、C5-8并环基、5-8元杂并环基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-8螺环基、5-8杂螺环基、C5-10并环基、5-8元杂并环基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个RX取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述X选自单键、N、NH、O、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、C5-8螺环基、5-8元杂螺环基、C5-8桥杂环基、5-8元桥杂环基、C5-8并环基、5-8元杂并环基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、C5-8螺环基、5-8杂螺环基、C5-8桥杂环基、5-8元桥杂环基、C5-8并环基、5-8元杂并环基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个RX取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述X选自单键、N、NH、O、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基\苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个RX取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述RX选自OH、NH2、 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述X选自单键、N、 其余变量如本发明所定义。
在本发明的再一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备用于抑制NHE-介导的钠离子或氢离子的反向转运的药物的用途。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备用于治疗过敏性肠综合征、心力衰竭、慢性肾病、终末期肾病或肝病的药物的用途。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药效上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药效上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药效上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药效上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药效上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，可以选自/> 等。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
除非另有说明，当基团价键上带有虚线时，例如在/>中，虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如中L1代表单键时表示该结构实际上是/>
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为/>此时/>既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“4-6元环”是指环绕排列4-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C2-6烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-5烷基的实例包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基如正丙基(“n-Pr”)或异丙基(“i-Pr”)、丁基如正丁基(“n-Bu”)、异丁基(“i-Bu”)、仲丁基(“s-Bu”)或叔丁基(“t-Bu”)、戊基、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-6烯基包括C2-4、C2-3、C4、C3和C2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-4烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C1-4烷氧基包括C1-3、C1-2、C2-4、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-4烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C1-4烷氨基包括C1-3、C1-2、C2-4、C4、C3和C2烷氨基等。C1-4烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C3和C2烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-4烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C1-4烷硫基包括C1-3、C1-2、C2-4、C4、C3和C2烷硫基等。C1-4烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
除非另有规定，“C3-9环烷基”指具有3-9个环碳原子、例如具有3-8个环碳原子、例如具有3-6个环碳原子、例如3-4个环碳原子的饱和一价单环或二环烃基。例如，“C3-9环烷基”表示具有3-9个环碳原子的环烷基。类似地，“C3-8环烷基”表示具有3-8个环碳原子的环烷基；“C3-6环烷基”表示具有3-6个环碳原子的环烷基；“C3-4环烷基”表示具有3-4个环碳原子的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
除非另有规定，“C4-6环烷基”表示由4至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C4-6环烷基包括C4-5、C5-6、C4、C5和C6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C4-6环烷基的实例包括，但不限于，环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“C5-10螺环基”指5至10元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：等。
除非另有规定，术语“C5-10并环基”指5至10元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“C5-10并环”的非限制性实例包括：等。
除非另有规定，术语“桥环烷基”指5至10元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至10元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：等。
除非另有规定，术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，其中1～4个是杂原子；优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“5-10杂螺环基”指5至10元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：等。
除非另有规定，术语“5-10元杂并环”指5至10元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至10元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环杂并环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：等。
除非另有规定，术语“桥杂环基”指5至10元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至10元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：等。
除非另有规定，本发明术语“环烯基”是指环状烯基。“C3-7环烯基”包括C3、C4、C5、C6和C7环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
除非另有规定，本发明术语“杂环烯基”是指包含若干个杂原子的环状烯基。“5-6元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。杂环烯基的实例包括但不限于等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至3个杂原子；非限制性实例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”指经由低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组进行的相互转化。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
附图说明
图1是根据本发明实施例的尿磷排出量对照食物磷摄入量的标准化修正值nP；
图2是根据本发明实施例的尿钠排出量对照食物钠摄入量的标准化修正值nNa；
图3是根据本发明实施例的粪便形态评分；
图4是根据本发明实施例的实验过程图；
图5是根据本发明实施例的大鼠血磷浓度；
图6是根据本发明实施例的24h尿磷排出量与食物磷摄入量标准化后的修正值nP；
图7是根据本发明实施例的24h尿钠排出量与食物钠摄入量标准化后的修正值nNa；
图8是根据本发明实施例的粪便形态评分。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例A1的合成
步骤1：化合物A1-2的制备
将化合物A1-1(6.53g,22.0mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(700mg,0.76mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(700mg,1.21mmol),N,N-二异丙基乙胺(3.87g,30.0mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)溶液中，氮气氛围下，将体系升温至70℃，将化合物苄硫醇(2.48g,20.0mmol)滴加到反应体系中，滴加完毕后，将体系于70℃搅拌3h。将反应液冷却到室温(25℃)，用硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-6％)得到化合物A1-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.29–7.23(m,2H),7.13(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),4.27(s,2H),2.18(s,3H).
步骤2：化合物A1-3的制备
将化合物A1-2(12.9g,43.87mmol)溶于乙酸(120mL)和水(30mL)的混合溶液中，室温(25℃)条件下向其中分批加入N-氯代丁二酰亚胺(23.30g,175.5mmol),加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。将反应液低温(<30℃)真空浓缩得到化合物A1-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3：化合物A1-4的制备
将叔丁胺(6.3g，86mmol)和三乙胺(13g,129mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，将体系冷却至0℃，向其中缓慢加入化合物A1-3。加毕，将体系升至室温(25℃)反应2h。向反应液中加水(100mL)，然后进行分液。水相用二氯甲烷(80mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤后，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)得到化合物A1-4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),4.44(s,1H),2.59(d,J＝0.6Hz,3H),1.24(s,9H).
步骤4：化合物A1-5的制备
将化合物A1-4(7g,22.8mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(4.46g,25mmol)和偶氮二异丁腈(370mg，2.28mmol)。加毕，将反应体系升温至80℃搅拌16h。将反应液冷却至室温(25℃)，真空浓缩得到粗品。粗品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)得到化合物A1-5。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),4.92(s,2H),1.29(s,9H).
步骤5：化合物A1-6的制备
将化合物A1-5(5.65g，14.67mmol)，碳酸钾(4g，29.3mmol)，四正丁基碘化铵(1g，3mmol)溶于乙腈(100mL)。加毕，将体系升温至50℃搅拌16h。反应液冷却至室温(25℃)，向其中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-30％)得到化合物A1-6。
MS(ESI)m/z[(M+H)+-56]＝248.0。
步骤6：化合物A1-8的制备
将化合物A1-6(4.07g，13.39mmol)，化合物A1-7(5.54g，15.40mmol)，四(三苯基膦)钯(775mg，0.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。氮气氛围下，将体系升温至100℃反应4h。反应液冷却至室温(25℃)，向其中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-20％)得到化合物A1-8。
MS(ESI)m/z[(M+H)+-56]＝240.0.
步骤7：化合物A1-9的制备
将化合物A1-8(3.54g,12mmol)溶于THF(50ml)和水(20mL)的混合溶液中。0℃条件下，向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(2.13g,12mmol)，加毕，将体系于0℃条件下搅拌1h。将反应液浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-30％)得到化合物A1-9。
MS(ESI)m/z[(M+H)+-56]＝291.9.
步骤8：化合物A1-11的制备
将化合物A1-9(3.5g,10.1mmol),化合物A1-10(1.93g,10.1mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，向其中加入三乙胺(2.05g,20.2mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。将反应液过滤，滤液A1-11直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝455.0。
步骤9：化合物A1-12的制备
将化合物A1-11(步骤8中所得滤液)溶于甲醇(100mL)，0℃条件下，向其中分批加入硼氢化钠(740mg，20mmol),将体系升温至5℃搅拌2h。向体系加入丙酮(5mL)后，真空浓缩。将浓缩得到的残留物用二氯甲烷(50mL)溶解后，用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物A1-12，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝457.1.
步骤10：化合物A1-13的制备
将化合物A1-12(4.5g，9.82mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下，向其中滴加浓硫酸(20mL)，加毕，将体系升温至90℃搅拌1h。将反应液冷却至室温(25℃)后，倒入冰水(200g)中，用2N的氢氧化钠水溶液调节pH至9。用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经分离纯化得到化合物A1-13。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.55(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(qd,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.33–7.20(m,1H),6.72(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),4.51(s,1H),4.34(s,2H),3.66–3.60(m,2H),2.92(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),2.61(dd,J＝11.7,7.4Hz,1H),2.38(s,3H).
类似于中间体A1-13的合成，合成以下中间体A2-13，如下表1所示：
表1：中间体A2-13结构式及其分析数据
步骤11：化合物A1-15的制备
将化合物A1-13(246mg，0.642mmol),A1-14(290mg,0.942mmol),碳酸铯(416mg,1.280mmol)，碘化钠(10mg,0.071mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，将体系升温至60℃搅拌1h。将反应液冷却至室温，过滤，滤液经C18反相硅胶柱层析纯化(乙腈/0.1％碳酸氢铵水溶液(v/v)＝5-65％)得到化合物A1-15。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝614.2.
步骤12：化合物A1-16的制备
将化合物A1-15(240m g，0.390mmol)溶于无水甲醇(3mL)中，向其中加入浓盐酸(2mL),加毕，将体系于室温(25℃)搅拌1h。反应液真空浓缩得到粗品，用二氯甲烷(20mL)溶解，向其中加入水(20mL),用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至9，分液，水相用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物A1-16。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝514.0。
步骤13：化合物A1的制备
将化合物A1-16(165mg，0.320mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中亚胺(20mg,0.128mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌1h。反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:60％-80％12min,流速:30mL/min)得化合物A1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.58(d,J＝1.7Hz,2H),7.44–7.35(m,4H),7.24(d,J＝2.0Hz,2H),6.71(d,J＝2.1Hz,2H),4.45(s,4H),4.32(t,J＝6.3Hz,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,4H),3.60(s,4H),3.58–3.50(m,8H),3.38(dt,J＝15.5,5.1Hz,8H),3.15(t,J＝5.2Hz,4H),3.04(dd,J＝11.8,5.3Hz,2H),3.01–2.91(m,4H),2.82–2.71(m,2H),2.48(d,J＝3.5Hz,6H),1.40–1.27(m,4H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1169.20.
HPLC 100％纯度；保留时间7.680min.
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min,95％8min；流速：1.2mL/min.
类似于实施例A1的合成，从A2-13合成实施例A2，如下表2所示：
表2：实施例A2结构式及其分析数据
实施例B1的合成
步骤1：化合物B1-2的制备
氮气氛围下，将化合物B1-1(8.48g，40mmol)，化合物A1-7(17.32g，48.0mmol)及四三苯基膦钯(2.31g，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，将体系升温至100℃搅拌4h。将反应冷却至室温(25℃)后，加饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和氯化钠(200mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品溶于四氢呋喃(60mL)，向其中加入盐酸水溶液(2N，8mL)，搅拌30min。将体系浓缩，用石油醚打浆，过滤，得化合物B1-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝175.8.
步骤2：化合物B1-3的制备
将化合物B1-2(200mg，1.14mmol)溶于氯仿(30mL)中，向其中滴加液溴(1.21g，7.66mmol)，滴加完毕后，将体系升温至70℃搅拌30min。将反应液过滤，得化合物B1-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝256.0.
步骤3：化合物B1-4的制备
将化合物B1-3(1.4g，5.53mmol)，化合物A1-10(1.25g，5.53mmol)和三乙胺(2.8g，27.65mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，将体系于室温(25℃)反应3h。将反应液浓缩，向其中加水(40mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物B1-4，不经进一步纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝363.0.
步骤4：化合物B1-5的制备
将化合物B1-4(1.4g，3.87mmol)溶于甲醇(20mL)，0℃条件下，向其中分批加入硼氢化钠(300mg，7.74mmol)。加毕，将体系于0℃下反应2h。向体系中加丙酮(5mL)淬灭反应，浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10-1％)，得化合物B1-5.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝365.0.
步骤5：化合物B1-6的制备
将化合物B1-5(1.9g,5.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃条件下，向其中滴加浓硫酸(3mL)。滴加完毕后，将体系升温至室温(25℃)反应5h。将反应液倒入冰水中，用2N的氢氧化钠水溶液调节pH至7-8。用二氯甲烷(80mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得化合物B1-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.54–7.40(m,4H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),4.41(t,J＝5.4Hz,1H),4.34(s,2H),3.73(d,J＝16.2Hz,1H),3.47(d,J＝16.1Hz,1H),2.84(dd,J＝11.6,5.1Hz,1H),2.71–2.62(m,1H),2.36(s,3H).
HPLC 100％.保留时间5.598min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5μm；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速:1.2mL/min.
类似于中间体B1-6的合成，合成以下中间体B2-6-B5-6，如下表3所示：
表3：中间体B2-6-B5-6结构式及其分析数据
步骤6：化合物B1-7的制备
将化合物B1-6(250mg,0.72mmol)，化合物A1-14(335mg,1.08mmol),碳酸铯(585mg,1.8mmol),18-冠醚-6(19mg,0.072mmol)加入乙腈(25ml)中,将体系升温至90℃反应10h。将反应液浓缩，加入水(30mL),用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经C18反相硅胶柱层析纯化(乙腈/水(5％碳酸氢铵水溶液)(v/v)＝30-40％)，得到化合物B1-7。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝578.2。
步骤7：化合物B1-8的制备
室温条件下(25℃)，将化合物B1-7(134mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加盐酸的二氧六环溶液(2mL)，将反应于室温(25℃)搅拌2h。反应液浓缩，粗品溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得化合物B1-8。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝478.0.
步骤8：化合物B1的制备
将化合物B1-8(120mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，0℃条件下向其中加入1,4-二异氰酸酯丁烷(14mg,0.09mmol)，反应于室温条件下(25℃)搅拌0.5h。反应液直接经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱：Welch Xtimate C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:50％-70％12min,流速:30mL/min)得到化合物B1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.48–7.40(m,4H),7.37(d,J＝9.4Hz,2H),7.23(d,J＝1.7Hz,2H),6.76–6.64(m,2H),4.51(s,4H),4.35–4.28(m,2H),3.75–3.61(m,10H),3.54–3.50(m,6H),3.48-3.44(m,4H),3.33(t,J＝5.4Hz,4H),3.09(t,J＝5.3Hz,4H),3.03–2.89(m,6H),2.55(dd,J＝11.7,8.1Hz,2H),2.37(s,6H),1.35(t,J＝4.7Hz,4H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1097.4.
HPLC 100％纯度；保留时间6.908min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min。
实施例B3的合成
步骤1：化合物B3-7的制备
将化合物B3-6(144mg,0.398mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，氩气保护下加入氢化钠(29.6mg，0.74mmol)加毕，将体系于室温(25℃)搅拌0.5h。将18-冠醚-6(101.6mg,0.39mmol)和化合物A1-14(186mg,0.589mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，氩气保护下缓慢加入反应液中，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌16h。反应液经C18反相硅胶柱层析纯化(乙腈/0.1％碳酸氢铵水溶液(v/v)＝5-65％)得到化合物B3-7。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝592.40。
类似于实施例B1的合成，从B2-6-B3-6合成实施例B2-B6，如下表4所示：
表4：实施例B2-B6结构式及其分析数据
/>
/>
实施例C1的合成
步骤1：化合物C1-2的制备
将化合物C1-1(200.0mg,0.548mmol)溶于醋酸(2.50mL)及水(0.25mL)的混合溶剂中，置于10℃水浴降温，向其中加入N-氯代丁二酰亚胺(220.0mg,1.64mmol,3.0equiv)。将反应继续在10℃水浴中搅拌1.0h。反应液中加入饱和食盐水(5.0mL)将反应淬灭，然后用乙酸乙酯(10.0mL×3次)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)，得化合物C1-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.36(s,1H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.44(t,J＝6.7Hz,2H),2.05(s,3H).
步骤2：化合物C1-3的制备
将叔丁胺(44.0mg,0.60mmol,1.1equiv)和三乙胺(83.0mg,0.82mmol,1.5equiv),溶于二氯甲烷(2.50mL)中，置于10℃水浴降温，然后将化合物C1-2(185.0mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并滴加到反应液中。将反应升温至室温(25℃)并继续搅拌2.0h。将反应液直接浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-15％)，得化合物C1-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.33(t,J＝7.6Hz,2H),3.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.07(s,3H),1.27(s,9H).
步骤3：化合物C1-4的制备
将化合物C1-3(150.0mg,0.398mmol)溶于四氢呋喃(0.70mL)、甲醇(0.70mL)及氢氧化锂(34.0mg,1.4mmol,3.5equiv)的水(0.25mL)溶液组成的混合溶剂中，置于室温(25℃)搅拌1.0h。反应液中加入饱和氯化铵的水溶液(5.0mL)将反应淬灭，然后用乙酸乙酯(10.0mL×3次)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(10.0mL×2次)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得化合物C1-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝335.8.
步骤4：化合物C1-5的制备
将化合物C1-4(1.0g,3.0mmol)和三苯基膦(787.0mg,3.0mmol,1.0equiv)溶于二氯甲烷(10.0mL)溶液中，0℃条件下,向其中加入四溴化碳(1.1g,3.3mmol,1.1equiv)的二氯甲烷(5.0mL)溶液，加毕，将体系升温至室温(25℃)搅拌1.0h。将反应液直接浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)，得化合物C1-5。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.20(s,1H),3.65–3.55(m,2H),3.44(t,J＝7.4Hz,2H),1.20(d,J＝2.6Hz,9H).
步骤5：化合物C1-6的制备
将化合物C1-5(8.20g,20.65mmol)和碳酸钾(5.70g,41.3mmol,2.0equiv)加入到N,N-二甲基甲酰胺(100.0mL)溶液中，在室温(25℃)条件下搅拌过夜。将反应液直接浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-5％)，得化合物C1-6。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(dt,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),3.98(ddd,J＝6.8,5.6,1.3Hz,2H),2.90(t,J＝6.2Hz,2H),1.46(d,J＝1.6Hz,9H).
步骤6：化合物C1-7的制备
将化合物C1-6(3.17g,10.0mmol),四三苯基膦钯(3.17g,10.0mmol,0.1equiv)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(5.43g,15.0mmol,1.5equiv)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中，氩气条件下，将体系升温至100℃反应16.0h。将反应液过滤掉残渣并用乙酸乙酯润洗，有机相浓缩得到化合物C1-7，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H-56)+＝253.8.
步骤7：化合物C1-8的制备
将化合物C1-7(309.0mg,1.0mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(134.0mg,1.0mmol,1.0equiv)加入到四氢呋喃(3.0mL)和水(1.0mL)的混合溶液中，在冰浴条件下搅拌1.0h。向反应液中加入饱和氯化铵的水溶液(10.0mL),然后用乙酸乙酯(10.0mL×3次)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(10.0mL×2次)洗涤，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-50％)，得化合物C1-8。
MS(ESI)m/z(M+H-56)+＝259.8.
步骤8：化合物C1-9的制备
将化合物C1-8(3.15g,10.0mmol),化合物A1-10(2.30g,12.0mmol,1.2equiv)和碳酸钾(4.14g,30.0mmol,3.0equiv)加入到乙腈(30.0mL)溶液中，升温至80℃搅拌2.0h。将反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-50％)，得化合物C1-9。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝469.0.
步骤9：化合物C1-10的制备
将化合物C1-9(2.33g,5.0mmol)溶于甲醇(25.0mL)溶液中，降温至0℃后，将硼氢化钠(380.0mg,10.0mmol,2.0equiv)逐步少量地加入至反应液中，继续反应30分钟。向反应液中加入丙酮(2.0mL)淬灭反应，然后将反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-1％)，得化合物C1-10。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝470.8.
步骤10：化合物C1-11的制备
将化合物C1-10(2.0g,4.25mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)溶液中，降温至0℃后，将浓硫酸(10.0mL)逐步少量地滴加至反应液中。加毕，将体系升温至室温(25℃)搅拌反应过夜。将反应液加入到冰水中淬灭反应，然后加入饱和的碳酸钠水溶液调节pH至8-9，最后用二氯甲烷(100.0mL×3次)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品经分离纯化得化合物C1-11。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.62(t,J＝7.9Hz,1H),4.25(t,J＝6.1Hz,1H),3.80(q,J＝6.5Hz,2H),3.66(t,J＝14.3Hz,2H),2.97(t,J＝6.1Hz,3H),2.63(dd,J＝11.7,7.2Hz,1H),2.48(s,3H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝397.0.
类似于实施例A1的合成，从C1-11合成实施例C1，如下表5所示：
表5：实施例C1结构式及其分析数据
实施例D1的合成
将化合物D1-1(1.96g,10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下向其中加入氢氧化钾(1.4g,25mmol)的水(3mL)溶液，随后将四丁基溴化铵(64mg,0.2mmol)及氯甲基三甲基硅乙基醚(2.1mL,12mmol)依次加入，反应于0℃下搅拌1h。反应液经乙酸乙酯(100mL)稀释后，水洗，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝10％)得化合物D1-2。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝326.8.
类似于中间体B1-6的合成，合成中间体D1-7，如下表6所示：
表6：中间体D1-7的结构式及其分析数据
类似于实施例B3的合成，从D1-7合成实施例D1-P1及D1-P2，如下表7所示：
表7
类似于实施例B3的合成，从D1-7-S合成实施例D1-P1-S，如下表8所示：
表8
实施例D2-P1盐酸盐的合成
步骤1：化合物D2-P1的制备
类似于实施例B3的合成，从D1-7合成实施例D2-P1。
步骤2：化合物D2-P1盐酸盐的制备
将D2-P1(113mg,0.1mmol)溶于甲醇(2mL)和水(3mL)的混合溶剂中，室温条件(25℃)下向其中加入浓盐酸(1mL)，将体系于室温超声30min。体系浓缩后冻干得化合物D2-P1盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,T＝60℃)δ12.13(s,2H),8.38(d,J＝0.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝2.1Hz,4H),6.78(s,4H),4.93–4.76(m,2H),4.59(t,J＝5.4Hz,6H),4.50–4.36(m,2H),3.93(t,J＝5.4Hz,4H),3.84–3.71(m,2H),3.64(t,J＝11.9Hz,2H),3.54(dd,J＝5.7,3.3Hz,4H),3.51–3.47(m,4H),3.47–3.42(m,8H),3.35(t,J＝5.9Hz,4H),3.12(t,J＝5.8Hz,4H),3.03–2.90(m,10H),1.37–1.30(m,4H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1155.60.
HPLC保留时间7.417min
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
实施例D2-P2盐酸盐的合成
类似于D2-P1盐酸盐的合成，从D1-7合成实施例D2-P2盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(d,J＝57.8Hz,2H),8.10(s,2H),7.81–7.72(m,4H),7.69–7.62(m,2H),6.91(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),6.75–6.61(m,2H),4.97–4.76(m,2H),4.75–4.51(m,6H),4.51–4.33(m,2H),3.97–3.60(m,8H),3.51–3.42(m,4H),3.42–3.34(m,12H),3.31(t,J＝5.8Hz,4H),3.11(t,J＝5.8Hz,4H),3.05–2.84(m,10H),1.39–1.21(m,4H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1155.6.
HPLC保留时间7.976min
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
实施例E1的合成
步骤1：化合物E1-1的制备
将化合物A1-4(10g,32.8mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(12.85g,72.16mmol)，偶氮二异丁腈(1.08g,6.56mmol)溶于四氯化碳(80mL)中。将反应升温至80℃搅拌18h。反应结束后经硅藻土过滤，水洗，浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)得化合物E1-1。
MS(ESI)m/z(M+Na)+＝482.6。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.58(s,1H),4.67(s,1H),1.27(s,9H).
步骤2：化合物E1-2的制备
将化合物E1-1(10g,21.7mmol)溶于四氢呋喃(75mL)和水(25mL)的混合溶剂中，室温(25℃)条件下向其中加入硝酸银(11.1g，65.1mmol)，将反应升温至80℃搅拌2h。反应液冷却至室温(25℃)，经硅藻土过滤后浓缩至1/3体积，乙酸乙酯(200mL)稀释，水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)得化合物E1-2。
MS(ESI)m/z(M-55)＝264.
步骤3：化合物E1-3的制备
将(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(8.17g，23.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，氩气氛围下，0℃条件下，向其中加入二(三甲基硅基)氨基钠(12mL，23.9mmol，2M)。加毕，将体系于0℃搅拌1h。将反应降温至-78℃，向其中滴加步骤2中化合物E1-2的四氢呋喃溶液(10mL)，将体系缓慢升至室温(25℃)搅拌16h。反应液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-20％)得化合物E1-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.3,2.1,0.6Hz,1H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H),6.96(d,J＝12.8Hz,1H),6.43(d,J＝12.8Hz,1H),4.46(s,1H),3.74(s,3H),1.17(s,9H).
步骤4：化合物E1-4的制备
将化合物E1-3(2.2g,6.3mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，室温(25℃)条件下,向其中加入2N HCl(31mL，63mmol)。加毕，将反应升温至50℃搅拌1h。反应液浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-20％)得化合物E1-4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(dt,J＝2.0,0.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.29–6.24(m,1H),1.62(s,9H).
步骤5：化合物E1-8的制备
类似于化合物B1-5的合成，合成化合物E1-8。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝469.2.
步骤6：化合物E1-9的制备
将化合物E1-8(1.3g,2.8mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，氮气氛围下，向其中加入三氯化铝(1.85g,14mmol)，将反应升温至80℃下继续搅拌0.5h。将体系冷却至室温(25℃)，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，硅藻土过滤，水洗，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-60％)得化合物E1-9。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝395.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.42(t,J＝5.3Hz,1H),3.75(d,J＝16.2Hz,1H),3.45(d,J＝16.2Hz,1H),2.84(dd,J＝11.6,5.0Hz,1H),2.74–2.68(m,1H),2.37(s,3H).
类似于实施例C1的合成，从E1-9合成实施例E1，如下表9所示：
表9
实施例F1的合成
步骤1：化合物F1的制备
将化合物B1-8(91mg，0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入乙二胺四乙酸二酐(19mg,0.07mmol)和三乙胺(57mg，0.57mmol)。加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:60％-80％12min,流速:30mL/min)得化合物F1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.50(d,J＝1.5Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.26(d,J＝2.3Hz,2H),6.69(dd,J＝2.2,1.0Hz,2H),4.51(s,4H),4.45–4.39(m,2H),3.92(d,J＝16.1Hz,2H),3.76–3.63(m,10H),3.57(d,J＝1.5Hz,4H),3.52–3.33(m,18H),3.15(q,J＝5.7Hz,6H),3.03(s,4H),2.77(dd,J＝11.9,8.9Hz,2H),2.52(s,6H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1211.20。
HPLC 100％纯度；保留时间6.180min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
实施例F2的合成
步骤1：化合物F2-2的制备
将化合物B1-6(200mg,0.58mmol),F2-1(410mg,1.15mmol),碳酸铯(563mg,1.73mmol)，18-冠醚-6(15.2mg,0.06mmol)溶于乙腈(1.5mL)中，将体系用氮气流置换，氮气保护下升温至90℃搅拌16h。将反应液冷却至室温，过滤，滤液经C18反相硅胶柱层析纯化(乙腈/0.1％碳酸氢铵水溶液(v/v)＝5-75％)得到化合物F2-2。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝622.0.
步骤2：化合物F2-3的制备
将化合物F2-2(260mg，0.42mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，冰浴下向其中加入三氟乙酸(1mL),将体系升温至室温(25℃)搅拌3h。反应液真空浓缩得到粗品，用二氯甲烷(20mL)溶解，加入水(20mL),用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至9，分液，水相用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物F2-3。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝522.0.
类似于实施例F1的合成，从F2-3合成实施例F2，如下表10所示：
表10：实施例F2结构式及其分析数据
实施例G1的合成
/>
将1,4:3,6-双脱水甘露醇(15mg，0.102mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(52.2mg,0.204mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌1h。向反应液中加入化合物B1-8(108mg,0.226mmol)和三乙胺(30.9mg,0.306mmol)，加毕，将体系于60℃反应16h，反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent10Prep-C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L NH4HCO3)-乙腈；乙腈:60％-90％12min,流速:30mL/min)得化合物G1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.48–7.41(m,4H),7.36(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.22(d,J＝2.0Hz,2H),6.68(d,J＝1.9Hz,2H),4.50(s,6H),4.34–4.27(m,2H),3.85–3.60(m,14H),3.59–3.43(m,12H),3.35(t,J＝5.5Hz,4H),3.08(t,J＝5.4Hz,4H),2.95(dd,J＝11.7,5.6Hz,2H),2.56(dd,J＝11.7,8.2Hz,2H),2.37(s,6H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1155.40。
HPLC 100％纯度；保留时间7.593min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM NH4HCO3)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
实施例H1的合成
将化合物B1-8(110mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入N,N'-羰基二咪唑(44.8mg,0.27mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌1h。取样监测完全转化为活性中间体后，向反应液中加入顺式-1,4-环己二胺(10.5mg,0.092mmol)和三乙胺(81.8mg,0.81mmol)，加毕，将体系于80℃反应16h，反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L NH4HCO3)-乙腈；乙腈:60％-80％12min,流速:30mL/min)得化合物H1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45–7.37(m,6H),7.22(d,J＝2.1Hz,2H),6.69–6.65(d,2H),4.48(s,4H),4.32–4.27(t,2H),3.71–3.62(m,10H),3.54–3.42(m,12H),3.30(t,J＝5.2Hz,4H),3.08(dd,J＝6.5,4.8Hz,4H),2.96–2.89(m,2H),2.53(dd,J＝11.7,8.1Hz,2H),2.36(s,6H),1.56–1.36(m,8H)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1123.40.
HPLC 100％纯度；保留时间7.249min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢钠)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
类似于实施例H1的合成，合成实施例H2，如下表11所示：
表11：实施例H2结构式及其分析数据
实施例I1的合成
步骤1：化合物I1-2的制备
将N,N'-羰基二咪唑(487mg,3.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中，0℃条件下，向其中分批加入化合物I1-1(146mg，1.00mmol)，加毕，将体系缓慢升温至室温(25℃)并搅拌2h。体系不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝429.00
步骤2：化合物I1的制备
将化合物F2-3(80mg，0.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加毕，将体系升温至75℃，向其中滴加化合物I1-2的反应液(0.05mL，0.05mmol)，加毕，将体系于75℃下搅拌17h。反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱：WelchC18 21.2x250mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈：65％-95％9min；流速30mL/min)得化合物I1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.44(m,12H),6.84(d,J＝2.2Hz,3H),5.95(s,6H),4.50(s,6H),4.39(t,J＝5.3Hz,3H),3.73-3.69(m,3H),3.64-3.59(m,12H),3.52–3.46(m,15H),3.46–3.44(m,6H),3.43–3.40(m,6H),3.32-3.31(m,6H),3.14–3.09(m,6H),3.02-3.98(m,6H),2.85-2.82(m,3H),2.68-2.64(m,3H),2.36(s,9H).
MS(ESI)m/z(M+2H)+/2＝897.0。
HPLC 100％纯度；保留时间3.350min。
分离条件：色谱柱：Waters XSelect CSH C18 4.6*100mm,3.5um；柱温：60℃；流动相:水(0.01％三氟乙酸)-乙腈(0.01％三氟乙酸)；乙腈:5％-95％7min；流速：1.2mL/min.
实施例I2的合成
步骤1：化合物I2-3的制备
将化合物I2-1(300mg,1.29mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，0℃条件下，向其中依次加入化合物I2-2(1.26g，4.5mmol)及三乙胺(911mg，9.0mmol)，加毕，将体系缓慢升至室温(25℃)并搅拌1h。体系为化合物I2-3的反应液，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝732.00
步骤2：化合物I2的制备
将化合物F2-3(80mg，0.15mmol)及三乙胺(31mg，0.31mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温(25℃)条件下，向其中滴加化合物I2-3的反应液(0.12mL，0.05mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌3h。反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱：WelchC18 21.2x250mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈：65％-95％9min；流速30mL/min)得化合物I2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,3H),7.50–7.45(m,12H),6.84(d,J＝2.0Hz,3H),4.49(s,6H),4.39(t,J＝5.5Hz,3H),3.71(d,J＝16.2Hz,3H),3.66-3.59(m,12H),3.52-3.48(m,15H),3.45–3.40(m,12H),3.35-3.43(m,6H),3.17-3.13(m,6H),2.85-2.81(m,3H),2.67-2.58(m,9H),2.35(s,9H),2.18(s,6H).
MS(ESI)m/z(M+2H)+/2＝873.4。
HPLC 100％纯度；保留时间9.618min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
实施例I3的合成
步骤1：化合物I3-2的制备
将4-(2-羧乙基)-4-[[(9H-芴-9-甲氧基)羰基]氨基]庚二酸(94mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向其中依次加入N,N-二异丙基乙胺(170mg,1.32mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(384mg,1.0mmol)。加毕将体系于室温(25℃)搅拌10min，向其中加入化合物F2-3(410mg,0.785mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌18h。过滤，滤液经C18反相硅胶柱层析纯化(乙腈/0.1％碳酸氢铵水溶液(v/v)＝5～95％)得到化合物I3-2。
(ESI)m/z(M/2+H)+＝992.0。
步骤2：化合物I3的制备
将化合物I3-2(280mg，0.141mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向其中加入哌啶(120mg,1.41mmol),将体系于室温(25℃)搅拌1h。反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent 10Prep-C18250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L三氟乙酸)-乙腈；乙腈:10％-30％12min,流速:30mL/min)得化合物I3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(t,J＝5.7Hz,3H),7.55–7.42(m,12H),6.84(d,J＝2.0Hz,3H),4.50(s,6H),4.39(t,J＝5.5Hz,3H),3.71(d,J＝16.1Hz,3H),3.65–3.56(m,12H),3.54–3.39(m,27H),3.38–3.27(m,6H),3.15(q,J＝5.8Hz,6H),2.83(dd,J＝11.6,5.1Hz,3H),2.73–2.61(m,3H),2.35(s,9H),2.12(t,J＝8.1Hz,6H),1.67–1.51(m,6H).
MS(ESI)m/z(M/2+H)+＝881.3。
HPLC 98.9％纯度；保留时间5.747min。
分离条件：色谱柱：ZORBAX Extend-C18 4.6*150mm,3.5um；柱温：30℃；流动相:水(10mM/L TFA)-乙腈；乙腈:5％-5％0-8min，5-95％8-15min；流速：1.0mL/min.
实施例I4的合成
步骤1：化合物I4-2的制备
类似于化合物I3的合成，合成中间体I4-3。
(ESI)m/z(M/2+H)+＝814.5。
步骤2：化合物I4-3的制备
将化合物I4-2(90mg，0.055mmol)及三乙胺(33mg，0.33mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中，氮气氛围下，将体系冷却至0℃后向其中加入三光气(49mg，0.165mmol)。向体系中加入乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物I4-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
(ESI)m/z(M/2+H)+＝827.5。
步骤3：化合物I4的制备
将化合物I4-3(91mg，0.055mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温(25℃)条件下，向其中加入化合物I4-4(32mg，0.165mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌1h。反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:65％-95％12min,流速:30mL/min)得化合物I4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(t,J＝5.6Hz,3H),7.54–7.37(m,13H),6.85(d,J＝2.1Hz,3H),5.75(s,1H),5.13(d,J＝4.4Hz,1H),4.55(dd,J＝14.2,5.9Hz,2H),4.51–4.46(m,7H),4.41–4.35(m,4H),3.76–3.55(m,19H),3.54–3.43(m,18H),3.37–3.34(m,5H),3.17–3.08(m,7H),2.83(dd,J＝11.6,5.1Hz,3H),2.76(s,3H),2.67–2.62(m,3H),2.35(s,9H),2.05–1.95(m,6H),1.83–1.71(m,6H).
(ESI)m/z(M/2+H)+＝924.8。
HPLC 100％纯度；保留时间8.367min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
实施例J1的合成
步骤1：化合物J1的制备
步骤1：化合物J1的制备
将化合物F2-3(90mg，0.17mmol)及化合物J1-1(7.7mg，0.06mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温(25℃)条件下，向其中依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(66mg，0.17mmol)及N，N-二异丙基乙胺(45mg，0.34mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。反应液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱：WelchC18 21.2x250mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈：65％-95％9min；流速30mL/min)得化合物J1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(t,J＝5.8Hz,2H),7.51–7.45(m,8H),6.85(d,J＝2.0Hz,2H),4.50(s,4H),4.40(t,J＝5.4Hz,2H),3.92(s,4H),3.72(d,J＝16.2Hz,2H),3.66-3.59(m,8H),3.53-3.48(m,8H),3.47-3.42(m,10H),3.41-3.38(m,4H),3.27-2.22(m,4H),2.87-2.82(m,2H),2.69–2.64(m,2H),2.36(s,6H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1143.4。
HPLC 100％纯度；保留时间7.582min。
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
类似于实施例J1的合成，合成实施例J2-J3，如下表12所示：
表12：实施例J2-J3结构式及其分析数据
/>
实施例J4的合成
步骤1：化合物J4-2的制备
将化合物J4-1(10g，47mmol)溶于甲醇(200mL)中，向其中浓硫酸(2.5mL，47mmol)，加毕，将体系于80℃搅拌3天。冷却至室温，继续搅拌2天，有大量固体析出。将反应液过滤固体用甲醇洗涤三次，固体经干燥得化合物J4-2,不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.92(d,J＝8.0Hz,2H),4.85–4.78(m,2H),4.31(dd,J＝8.0,1.1Hz,2H),3.81–3.74(m,2H),3.64(s,6H).
步骤2：化合物J4-3的制备
将化合物J4-2(500mg，2.1mmol)溶于丙酮(5mL)中，向其中2,2-二甲氧基丙烷(2.6mL，47mmol)和对甲苯磺酸(79mg，0.415mmol)，加毕，将体系于65℃搅拌3h。冷却至室温，反应液旋干得固体，固体加入甲醇，将反应液过滤，固体用甲醇洗涤三次，固体经干燥得化合物J4-3,不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,)δ4.57–4.53(m,2H),4.44–4.39(m,2H),3.71(s,6H),1.38(s,6H),1.33(s,6H).
步骤3：化合物J4-4的制备
将化合物J4-3(500mg，1.57mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中，向其中加入氢氧化钠(100mg，2.5mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)下搅拌16h。向体系中加入3M盐酸溶液调节pH至5，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤后浓缩得固体，固体加入甲醇打浆，将反应液过滤，固体用甲醇洗涤三次，固体经干燥得化合物J4-4,不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,2H),4.46–4.43(m,2H),4.41–4.37(m,2H),1.38(s,6H),1.33(s,6H).
步骤4：化合物J4-5的制备
类似于实施例J1的合成，合成化合物J4-5。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1211.60
步骤5：化合物J4的制备
将化合物J4-5(52mg，0.042mmol)溶于甲醇中(2mL)中，向其中加入浓盐酸(0.5mL)，加毕，将体系置于室温下搅拌5h。将反应液浓缩，加入甲醇(1mL)溶解，加入碳酸氢钠溶液调节pH至8，过滤后滤液经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:65％-95％9min,流速:30mL/min)得化合物J4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(dd,J＝14.8,7.0Hz,4H),7.40(q,J＝3.5,2.9Hz,6H),6.78(d,J＝2.0Hz,2H),5.20(d,J＝7.0Hz,2H),4.45(s,4H),4.35–4.28(m,4H),4.07(d,J＝7.0Hz,2H),3.73(dd,J＝5.8,2.5Hz,2H),3.68–3.54(m,10H),3.47–3.32(m,14H),3.22–3.18(m,2H),3.12(dd,J＝13.3,6.2Hz,2H),2.77(dd,J＝11.6,5.1Hz,2H),2.59(dd,J＝11.6,5.7Hz,2H),2.29(s,6H).
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1131.40
HPLC 100％纯度；保留时间6.968min
分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.
实验例1在瞬时和持久性条件下的基于细胞的NHE3活性分析
负鼠肾细胞(Opossum kindney，OK)是从ATCC获得，并根据其说明进行培养扩增。通过慢病毒感染的方法构建表达Rat NHE3(基因库登记号：M85300)蛋白的OK单克隆稳转细胞株和Human NHE3基因库登记号：NM_004174.1)蛋白的OK单克隆稳转细胞株。
在瞬时条件(瞬时抑制)下在基于细胞的NHE3活性实验大致流程基于最初由钱(Tisen)(美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(1984)81(23):7436-7440)所报道的pH敏感性染料法的改编方法，测量大鼠NHE3介导的Na+依赖性H+反向转运,并根据Molecular Devices公布的说明书《Measuring Intracellular pH With the FLIPR andFLIPR 384Fluorometric Imaging Plate Reader Systems》进行了优化。具体方法是：将Rat NHE3 OK单克隆细胞或Human NHE3 OK单克隆细胞接种到384孔板中并且生长过夜。从孔抽吸培养基，细胞用FLIPR缓冲液(Hank’s BSS 1X,20mM HEPES,1％BSA)洗涤两次，接着在室温下用含有5mM BCECF-AM(Invitrogen)的FLIPR缓冲液(Hank’s BSS 1X,20mM HEPES,1％BSA)培育45min。随后加入5mL的200mM NH4Cl-HEPES缓冲液(Hank’s BSS 1X,20mMHEPES,200mM NH4Cl)在室温下孵育15-20分钟。细胞用20mM NH4Cl-HEPES缓冲液(Hank’sBSS 1X,20mM HEPES,20mM NH4Cl)洗涤两次。通过添加含0.4mM阿米洛利(EIPA)和0-30mM测试化合物或Na-HEPES缓冲液(100mM NaCl,50mM HEPES,10mM glucose,5mM KCl,2mMCaCl2,1mM MgCl2,pH 7.4)，并且分别监测由λex440nm和λex 490nm激发BCECF-AM荧光在λem535nm的荧光来标准化细胞中NHE3介导的pH的敏感性化。设Ratio＝荧光值(λex490nm)/荧光值(λex440nm)，计算复孔间终止时间和起始时间的Ratio差值的平均值，对该平均值和化合物的浓度值进行绘图，使用Graphpad Prism软件估算IC50值。结果如表13：
在持久条件(持久抑制)下在基于细胞的NHE3活性实验大致流程为：将Rat NHE3OK单克隆细胞或Human NHE3 OK单克隆细胞接种到384孔板中并且生长过夜。从孔抽吸培养基，细胞用FLIPR缓冲液(Hank’s BSS 1X,20mM HEPES,1％BSA)洗涤两次，接着添加含有0-30mM测试化合物的Na-HEPES缓冲液(100mM NaCl,50mM HEPES,10mM glucose,5mM KCl,2mMCaCl2,1mM MgCl2,pH 7.4)室温孵育60分钟。从孔抽吸化合物，在室温下用含有5mM BCECF-AM(Invitrogen)的FLIPR缓冲液(Hank’s BSS 1X,20mM HEPES,1％BSA)培育45min。随后加入5mL的200mM NH4Cl-HEPES缓冲液(Hank‘s BSS 1X,20mM HEPES,200mM NH4Cl)在室温下孵育15-20分钟。细胞用20mM NH4Cl-HEPES缓冲液(Hank’s BSS 1X,20mM HEPES,20mM NH4Cl)洗涤两次。通过添加含0.4mM阿米洛利(EIPA，不抑制NHE3的NHE-1活性的选择性拮抗剂)的Na-HEPES缓冲液(100mM NaCl,50mM HEPES,10mM glucose,5mM KCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,pH 7.4)，并且分别监测由λex440nm和λex 490nm激发BCECF荧光在λem 535nm的荧光来标准化细胞中NHE3介导的pH的敏感性化。设Ratio＝荧光值(λex490nm)/荧光值(λex440nm)，计算复孔间终止时间和起始时间的Ratio差值的平均值，对该平均值和化合物的浓度值进行绘图，使用剂量-响应-抑制(四参数)等式通过GraphPadPrism计算EC50。结果如表13及表14：
表13中间体在瞬时条件下的基于负鼠肾细胞的NHE3抑制活性
中间体编号 瞬时条件下的基于细胞的NHE3抑制IC50(uM)
A1-13 0.60
A2-13 1.63
B1-6 0.53
B2-6 0.17
B3-6 0.62
B4-6 0.79
B5-6 1.69
C1-11 1.24
D1-7 1.44
E1-9 3.17
表14化合物在瞬时和持久条件下的基于负鼠肾细胞的NHE3抑制活性
实验例2单次给药抑制大鼠肠道内磷酸盐和钠的吸收
通过测量尿磷、尿钠浓度和粪便形态来评估化合物D1-P1-S
6周龄史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。每笼2只置于SPF级动物房适应约一周。在整个研究期间，动物自由摄取饲料和水，光照循环12h亮灯/12h暗灯。动物分组：溶媒组，n＝5；tenapanor 0.3mg/kg组，n＝5；D1-P1-S0.03mg/kg组，n＝5；D1-P1-S 0.1mg/kg,n＝5；D1-P1-S 0.3mg/kg,n＝5；D1-P1-S1.0mg/kg，n＝5。
实验当天，动物禁食8小时之后，灌胃给药测试化合物或溶媒(0.5％Tween 80+99.5％蒸馏水)。再将动物转移入代谢笼中单笼饲养，恢复饲料。给药16小时后，收集尿液样品并记录耗食量，并且通过两个独立观察结果评估收集漏斗中的粪便形态。粪便形态评分标准：1，正常团粒；2，轻微软粪(由于水分，粘附到收集器侧墙壁团粒)；3，软粪(失去正常团粒形状)；4，松散无定形(完全失去形状，伴随印迹图案)；5，腹泻(水样粪便)。大鼠粪便形态评分(FFS)通过将同一组(n＝5)内所有大鼠的两个独立观察记分平均来测定；溶媒组平均值是1。
尿液在4℃，3220g离心5分钟，测定尿磷浓度(磷钼酸紫外终点比色法)和尿钠浓度(离子选择电极法)。
结果以平均数±标准误差(Means±SEM)表示。大鼠尿磷排出量(或尿钠排出量)对比各自食物摄入的磷(或钠)标准化修正，公式为：尿磷排出量标准化修正值(用nP表示)＝尿磷排出量÷食物磷摄入量；尿钠排出量标准化修正值(用nNa表示)＝尿钠排出量÷食物钠摄入量；采用单因素方差分析；粪便形态评分，采用非参数检验。*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001；****,p<0.0001。
图1至3，显示化合物D1-P1-S单次给药后，对正常大鼠的尿磷、尿钠排出量及粪便形态的影响。这些结果显示化合物D1-P1-S降低尿磷排出量有量效关系，且在0.3mg/kg、1.0mg/kg剂量下可显著减少尿磷排出量。同等剂量(0.3mg/kg)D1-P1-S降低尿磷排出量效果优于Tenapanor。化合物D1-P1-S可显著降低尿钠排出量。大鼠粪便含水量有随着化合物D1-P1-S剂量增高而增加的趋势。
实验例3多次给药对大鼠血磷浓度的影响
通过测量大鼠血清磷浓度，尿磷、尿钠浓度和粪便形态来评估化合物D1-P1-S。
6周龄史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。每笼2只置于SPF级动物房适应约一周。在整个研究期间，动物自由摄取饲料和水，光照循环12h亮灯/12h暗灯。动物分组：溶媒组，n＝5；Tenapanor 0.05mg/kg,n＝5；D1-P1-S0.01mg/kg,n＝5；D1-P1-S 0.05mg/kg,n＝5；D1-P1-S 0.5mg/kg,n＝5；D1-P1-S 1.0mg/kg,n＝5。
实验开始后，以过夜禁食16小时，白天恢复饲料8小时的方式，将大鼠进食节律调整为昼间进食。给药开始后，每天在饲料饲喂期间，灌胃测试化合物或溶媒(0.5％Tween 80+99.5％蒸馏水)2次，间隔4h，连续给药14天。每天测定动物体重及食物消耗量，一周测定1-2次血清磷浓度(含给药前基线值)、24小时尿磷排出量、24小时尿钠排出量，收集漏斗中粪便形态评分(通过两个独立观察结果评估粪便形态)。粪便形态评分标准：1，正常团粒；2，轻微软粪(由于水分，粘附到收集器侧墙壁团粒)；3，软粪(失去正常团粒形状)；4，松散无定形(完全失去形状，伴随印迹图案)；5，腹泻(水样粪便)。大鼠粪便形态评分(FFS)通过将同一组(n＝5)内所有大鼠的两个独立观察记分平均来测定；溶媒组平均值是1。
实验过程如下图4。
血液在室温静置2h后，4℃，4500g离心10分钟；尿液在4℃，3220g离心5分钟，测定血磷浓度和尿磷浓度(磷钼酸紫外终点比色法),尿钠浓度(间接离子电极法)。
结果以平均数±标准误差(Means±SEM)表示,n＝5只/组。大鼠尿磷排出量(或尿钠排出量)对比各自食物摄入的磷(或钠)标准化修正，公式为：尿磷排出量标准化修正值(用nP表示)＝尿磷排出量÷食物磷摄入量；尿钠排出量标准化修正值(用nNa表示)＝尿钠排出量÷食物钠摄入量；采用双因素方差分析；粪便形态评分，采用非参数检验。*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001；****,p<0.0001。
实验结果
血磷浓度
与溶媒对照组大鼠血磷浓度相比，化合物D1-P1-S在0.5mg/kg或1.0mg/kg剂量下治疗4天后，大鼠血磷浓度显著降低；在0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg剂量下治疗10天后，大鼠血磷浓度显著降低；除最高剂量组1.0mg/kg之外其余各组血磷趋于稳定。D1-P1-S在0.01mg/kg剂量降低血磷浓度作用，与Tenapanor在0.05mg/kg剂量作用相似。详见下图5。
尿磷排出量
将各组大鼠的24h nP与溶媒处理组大鼠相比，化合物D1-P1-S在0.01mg/kg，0.05mg/kg，0.5mg/kg及1.0mg/kg剂量下治疗1天后，大鼠nP呈降低趋势，剂量越高nP越低，且在1.0mg/kg剂量下nP显著降低。治疗10天后，在0.01mg/kg，0.05mg/kg，0.5mg/kg及1.0mg/kg剂量下，nP都显著降低；之后至15天大鼠nP趋于稳定，但低剂量组(0.01mg/kg)大鼠nP有上升趋势。D1-P1-S在0.01mg/kg剂量降低大鼠nP作用，与Tenapanor在0.05mg/kg剂量作用相似相似。详见下图6。
尿钠排出量
将各组大鼠的24h nNa，与溶媒对照组大鼠相比，化合物D1-P1-S在0.01mg/kg，0.05mg/kg，0.5mg/kg及1.0mg/kg剂量下治疗1天后，大鼠nNa显著降低。但治疗10天后，在0.01mg/kg及0.05mg/kg剂量下，大鼠nNa呈上升趋势。详见下图7。
粪便形态评分
与溶媒对照组大鼠相比，化合物D1-P1-S在0.05mg/kg，0.5mg/kg及1.0mg/kg剂量下治疗1天后，大鼠粪便形态评分显著上升。高剂量组0.5mg/kg及1.0mg/kg的大鼠稀便情况较为严重，但随着给药的持续，观察到的稀便次数减少。低剂量0.01mg/kg治疗后，没有大鼠出现稀便。详见图8。

Claims (11)

1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
其中，
环A选自吡咯烷-2-酮基、异噻唑烷-1,1-二氧化物基、1,2-噻嗪烷-1,1-二氧化物基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、5,6-二氢-2H-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物基、吡啶基和吡唑基，所述吡咯烷-2-酮基、异噻唑烷-1,1-二氧化物基、1,2-噻嗪烷-1,1-二氧化物基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、5,6-二氢-2H-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物基、吡啶基或吡唑基任选被1、2或3个R取代；
R1选自H、CH3、所述H、CH3、/>任选被1、2或3个R取代；
R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、R7、R8分别独立地选自H；
或者，R7与R1连接在一起形成5-6元环；
或者，R8与R1连接在一起形成5-6元环；
T选自N和CH；
n选自2和3；
L1选自
L2选自
L3选自单键、
L4选自 所述 任选被1、2或3个R取代；
X选自单键、N、NH、O、
R分别独立地选自H、OH、NH2和
2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1选自H、CH3、
3.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元选自
4.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，L4选自
5.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元选自
6.下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
/>
/>
/>
/>
/>
7.权利要求1-6任一项所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备用于抑制NHE-3介导的钠离子或氢离子的反向转运的药物的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗选自过敏性肠综合征、心力衰竭或慢性肾病。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗终末期肾病。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾病的药物的用途。
11.权利要求1-6任一项所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备用于治疗终末期肾病的药物的用途。
CN202111552754.4A 2020-12-18 2021-12-17 苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物 Active CN114702478B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011508096 2020-12-18
CN2020115080964 2020-12-18
CN2021102667452 2021-03-11
CN202110266745 2021-03-11
CN2021115232730 2021-12-13
CN202111523273 2021-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114702478A CN114702478A (zh) 2022-07-05
CN114702478B true CN114702478B (zh) 2024-01-05

Family

ID=82058942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111552754.4A Active CN114702478B (zh) 2020-12-18 2021-12-17 苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240082406A1 (zh)
EP (1) EP4265608A1 (zh)
JP (1) JP2023553732A (zh)
KR (1) KR20230143138A (zh)
CN (1) CN114702478B (zh)
AU (1) AU2021401102B2 (zh)
CA (1) CA3202573A1 (zh)
IL (1) IL303799A (zh)
TW (1) TWI805137B (zh)
WO (1) WO2022127917A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023246732A1 (zh) * 2022-06-20 2023-12-28 上海济煜医药科技有限公司 苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物盐型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1617856A (zh) * 2001-12-05 2005-05-18 安万特医药德国有限公司 取代的4－苯基四氢异喹啉、其制备方法、其用作药物的用途以及含有它们的药物
CN102333759A (zh) * 2008-12-31 2012-01-25 阿德利克斯公司 用于抑制nhe介导的反向转运以治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法
CN104837503A (zh) * 2012-08-21 2015-08-12 阿德利克斯公司 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法
WO2018129556A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN110291082A (zh) * 2017-01-09 2019-09-27 阿德利克斯股份有限公司 Nhe介导的反向转运的抑制剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1617856A (zh) * 2001-12-05 2005-05-18 安万特医药德国有限公司 取代的4－苯基四氢异喹啉、其制备方法、其用作药物的用途以及含有它们的药物
CN102333759A (zh) * 2008-12-31 2012-01-25 阿德利克斯公司 用于抑制nhe介导的反向转运以治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法
CN103819403A (zh) * 2008-12-31 2014-05-28 阿德利克斯公司 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法
CN104837503A (zh) * 2012-08-21 2015-08-12 阿德利克斯公司 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法
WO2018129556A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN110291082A (zh) * 2017-01-09 2019-09-27 阿德利克斯股份有限公司 Nhe介导的反向转运的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA3202573A1 (en) 2022-06-23
TW202233599A (zh) 2022-09-01
CN114702478A (zh) 2022-07-05
AU2021401102A1 (en) 2023-08-03
TWI805137B (zh) 2023-06-11
US20240082406A1 (en) 2024-03-14
AU2021401102B2 (en) 2024-03-07
EP4265608A1 (en) 2023-10-25
IL303799A (en) 2023-08-01
KR20230143138A (ko) 2023-10-11
JP2023553732A (ja) 2023-12-25
WO2022127917A1 (zh) 2022-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109790169B (zh) 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物
CN112300194B (zh) 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
AU2014400628B2 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
ES2878973T3 (es) Derivado de fenilo de imidazopiridinamina y uso del mismo
JP7064512B2 (ja) キナーゼ阻害剤およびその使用
JP2011529952A (ja) ジアザインドール誘導体およびｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用
CN114702478B (zh) 苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物
EP4129996A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
KR20220097455A (ko) Btk 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2019080941A1 (en) NEW TRICYCLIC COMPOUNDS
WO2022221528A2 (en) Kras g12c inhibitors
CN112457308A (zh) 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
CN115066425B (zh) Jak抑制剂在制备治疗jak激酶相关疾病药物中的应用
JPS6169775A (ja) （ピロ−ル−１−イル）−フエニル−ジヒドロピリダジノン及びその製法
CN114716458A (zh) 四氢异喹啉类化合物
CN114805202A (zh) 苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
AU2022227066A1 (en) TRICYCLIC COMPOUND AS HIF2α INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND APPLICATION THEREOF
JPS59101461A (ja) １−アロイル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸およびそれらのエステル
CN106928151B (zh) 甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法
CN118055924A (zh) 含吡啶基的化合物
CN116730984A (zh) 含吡啶基的化合物
WO2023055920A1 (en) Modulators of trpml, their compositions and methods of use
CN113717165A (zh) 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40068464

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant