KR20230143138A - 벤조헤테로사이클로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린계화합물 - Google Patents

벤조헤테로사이클로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린계화합물 Download PDF

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난 우
쥐화 팡
웬치앙 쉬
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하이빙 구오
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Abstract

벤조헤테로사이클로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물, 구체적으로 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 만성 신장 질환의 치료에 있어서의 이의 용도를 제공한다.

Description

벤조헤테로사이클로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다.
출원번호: CN202011508096.4, 출원일: 2020년 12월 18일,
출원번호: CN202110266745.2, 출원일: 2021년 3월 11일,
출원번호: CN202111523273.0, 출원일: 2021년 12월 13일.
본 발명은 의약화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 벤조헤테로사이클로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
인산염은 신호전달, 에너지 생성, 무기질 대사 등 여러 대사과정을 조절하는 중요한 무기질로 주로 소장에서 흡수되고 신장에서 여과된 후 신세뇨관에 의해 재흡수되거나 배설된다. 따라서 1일 인산염의 섭취량이 차이가 있음에도 불구하고 혈청 인산염의 농도는 생리학적 범위 내에서 유지된다. 만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD) 말기 환자는 신장의 인 대사 기능이 기본적으로 상실되어 고인산혈증이 발생한다. 연구에 따르면 고인혈증은 CKD 환자에서 혈관 석회화 유도, 심혈관 질환의 발병률 및 사망 위험의 증가, 이차성 부갑상선기능항진증, 신장 골이영양증으로 인한 대사성 뼈 질환, 이소성 석회화, 신부전 및 심혈관 질환의 진행의 촉진 등을 포함하여 여러 불량한 임상 결과와 관련이 있다.
현재 고인산혈증의 주요 치료 방법은 저인산염 식이요법, 혈액투석 치료 및 인산염 결합제 약물을 식사와 함께 복용하는 것이다. 임상 경험에 따르면 식이요법으로 인산염 섭취를 조절하는 것은 난이도가 크고, 혈액투석의 효율이 제한적이므로 인산염 결합제 약물을 사용하는 것이 현재 혈중 인을 감소시키는 중요한 치료 방법이다. 현재 임상에서 통상적으로 사용되는 인산염 결합제 약물에는 주로 금속 이온(칼슘/마그네슘/철/란탄)을 포함하는 인산염 결합제와 이온 교환 수지형 결합제(세벨라머 또는 세벨라머 탄산염)의 두 가지 유형이 있다. 전자는 금속 이온을 포함한 인산염 결합제로서 환자는 약물 중 금속 이온에 대한 관리를 강화하여야 하며, 약물이 pH의 영향을 받아 인 결합 효과가 약해 설사를 일으키기 쉽고 환자는 불내성이 생긴다. 후자는 이온 교환을 통해 인과 결합하고 위장관에 흡수되지 않으며 축적을 줄이고 전자보다 부작용이 적다. 그러나 두 종류의 약물은 투여량이 크고 가격이 높으며 환자의 순응도가 낮다.
현재 장내 인산염을 흡수하는 방식에는 주로 수동적 세포 주위 수송과 수송 단백질에 의존하는 능동적 수송의 두 가지가 있는 것으로 알려져 있으며, 수동적 세포 주위 인산염 수송은 인간에서 인산염 흡수의 주된 원인으로 간주된다. 세포 주위 인산염 수송은 주로 인산염의 농도 구배에 의해 구동되고 세포 사이에 형성된 밀착 연접 복합체에 의해 흡수되며, 문헌에 따르면 이러한 밀착 연접 복합체는 신호 전달 조절을 통해 특정 이온에 대한 침투 특이성을 갖는다. 나트륨-수소 양성자 교환체(Sodium-hydrogen antiporter 3, NHE3/SLC9A3)는 위장관 수송 단백질로 장 상피 세포 상단에서 발현되며 주로 나트륨 이온의 균형을 유지하는 역할을 하며, 장내 NHE3 활성을 억제하여 장내 나트륨 흡수에 영향을 줄 수 있으므로 장 상피 세포에서 수소 이온의 농도를 변화시켜 국소 pH의 변화에 영향을 미치고, 세포 사이에 형성된 밀착 연접 복합체의 인산염에 대한 투과성을 감소시키고 인산염에 대한 세포 주위의 흡수를 감소시킨다. 임상 실천에서 CKD 말기 환자에 대한 혈중 인 조절 필요성이 충족되지 않았으므로 상이한 기전을 가진 혈중 인 저하 약물을 추가로 개발할 필요가 있다.
중국에서 시판되고 있는 약물 중 CKD 환자의 고인산혈증에 대한 진단법은 비교적 단일하므로 혈청 인 수치를 낮추기 위해 보다 효과적이고 안전한 약물을 추가로 개발할 필요가 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되며, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R7, R8은 각각 독립적으로 H에서 선택되고;
또는 R7은 R1과 함께 연결되어 5원 내지 6원 고리를 형성하고;
또는 R8은 R1과 함께 연결되어 5원 내지 6원 고리를 형성하며;
T는 N 및 CH에서 선택되고;
고리 A는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
n은 2 및 3에서 선택되며;
L1은 에서 선택되고, 상기 는 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
L2는 에서 선택되고, 상기 는 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
L3은 단일 결합, 및 에서 선택되고, 상기 또는 는 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
L4는 , , , , 및 에서 선택되고, 상기 , , , , 또는 는 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며;
X는 단일 결합, O, N, NH, C3-8사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬, C5-10스피로사이클릴, 5원 내지 10원 스피로헤테로사이클릴, C5-10융합 사이클릴, 5원 내지 10원 융합 헤테로사이클릴, C5-10아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C3-8사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬, C5-10스피로사이클릴, 5원 내지 10원 스피로헤테로사이클릴, C5-10융합 사이클릴, 5원 내지 10원 융합 헤테로사이클릴, C5-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 RX에 의해 임의로 치환되고;
RX는 각각 독립적으로 OH, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)N(C1-6알킬)2, -NHC(=O)NHC1-6알킬 및 -NHC(=O)C1-6알킬-O-C1-6알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노, 5원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)N(C1-6알킬)2, -NHC(=O)NHC1-6알킬 또는 -NHC(=O)C1-6알킬-O-C1-3알킬은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, , C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노 및 5원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬에서 선택되고, 상기 NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노 또는 5원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 임의로 치환되고;
R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 및 COOH에서 선택되며;
상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 6원 내지 12원 헤테로아릴 고리, 5원 내지 10원 스피로헤테로사이클릴 및 5원 내지 10원 융합 헤테로사이클릴은 독립적으로 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, COOH, , Me, CF3, , , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, , , , 피페리디닐 및 테트라하이드로피롤릴에서 선택되고, 상기 CH3, , , , 피페리디닐 또는 테트라하이드로피롤릴은 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R2, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, CH3, , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리 A는 피롤리딘-2-온, 이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드, 1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 피페리딘-2-온, 3,4-디하이드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디하이드로-2H-1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 피리디닐 및 피라졸릴에서 선택되고, 상기 피롤리딘-2-온, 이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드, 1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 피페리딘-2-온, 3,4-디하이드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디하이드로-2H-1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 피리디닐 또는 피라졸릴은 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L1은 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L2는 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L3은 단일 결합, 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L4는 , , , , , , , , 및 에서 선택되며, 상기 , , , , , 또는 는 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L4는 , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 X는 단일 결합, N, NH, O, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C5-8스피로사이클릴, 5 내지 8원 스피로헤테로사이클릴, C5-8융합 사이클릴, 5원 내지 8원 융합 헤테로사이클릴, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C5-8스피로사이클릴, 5 내지 8원 스피로헤테로사이클릴, C5-10융합 사이클릴, 5원 내지 8 원 융합 헤테로사이클릴, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 RX에 의해 임의로 치환되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 X는 단일 결합, N, NH, O, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C5-8스피로사이클릴, 5원 내지 8원 스피로헤테로사이클릴, C5-8가교헤테로사이클릴, 5원 내지 8원 가교헤테로사이클릴, C5-8융합 사이클릴, 5원 내지 8원 융합 헤테로사이클릴, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C5-8스피로사이클릴, 5원 내지 8원 헤테로스피로사이클릴, C5-8가교헤테로사이클릴, 5원 내지 8원 가교헤테로사이클릴, C5-8융합 사이클릴, 5원 내지 8원 융합 헤테로사이클릴, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 RX에 의해 임의로 치환되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 X는 단일 결합, N, NH, O, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 RX에 의해 임의로 치환되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 RX는 OH, NH2, , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 X는 단일 결합, N, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 식에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 NHE-매개된 나트륨 이온 또는 수소 이온의 역수송을 억제하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 전술한 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 과민성 대장 증후군, 심부전, 만성 신장 질환, 말기 신장 질환 또는 간 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 전술한 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 포함될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 포함될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하며, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 이러한 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 함유 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상 이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 “호변 이성질체” 또는 “호변 이성질체 형태”는 상이한 관능기를 갖는 이성질체가 실온에서 동적 평형 상태에 있고 신속하게 상호 전환될 수 있음을 지칭한다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형이 달성될 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(프로토트로픽 호변 이성질체라고도 함(prototropic tautomer))는 케토-에놀 이성질화 및 이민-에나민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 이성질체(valence tautomers)는 일부 결합 전자의 재결합을 통한 상호전환을 포함한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질화의 구체적인 예로는 펜탄-2, 4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 두 호변이성질체 사이의 상호전환이다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소화 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 용어 “선택적” 또는 “임의로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 “에 의해 치환된”은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정적인 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 용어 “에 의해 임의로 치환된”은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 두 개 이하의 R에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다. 예를 들어, 는 , , 및 등에서 선택될 수 있다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기의 연결 부위를 나타낸다. 예를 들어, C1-6알킬카르보닐-은 카르보닐을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 C1-6알킬을 지칭한다. 다만 예를 들어 할로겐 치환기와 같은 치환기의 연결 부위가 당업자에게 자명한 경우, "-"를 생략할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 라디칼의 원자가 결합이 점선 “"으로 표시되는 경우, 예를 들어 “"에서 점선은 해당 라디칼과 분자의 다른 부분 사이의 연결점을 나타낸다.
그 중 하나의 변량이 단일 결합에서 선택되는 경우, 두 개의 라디칼이 직접 연결됨을 나타내며, 예를 들어 에서 L1이 단일 결합인 경우 상기 구조는 실제적으로 임을 나타낸다.
나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것임을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리디닐은 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다.
나열된 연결기의 결합 방향을 명시하지 않은 경우 결합방향은 임의적이며, 예를 들어, 에서 연결기 L은 이고, 이때 는 페닐과 사이클로펜틸을 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여 를 구성할 수 있고, 페닐과 사이클로펜틸을 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 구성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, “4원 내지 6원 고리”는 4개 내지 6개의 원자를 둘러싸며 배열된 “고리”를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬은 C1-5, C1-4, C2-6알킬 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-5알킬의 예로는 메틸("Me"), 에틸("Et"), n-프로필("n-Pr") 또는 이소프로필("i-Pr")과 같은 프로필, n-부틸(“n-Bu”), 이소부틸(“i-Bu”), sec-부틸(“s-Bu”) 또는 tert-부틸(“t-Bu”)과 같은 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬은 C1-2 및 C2-3알킬 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-3알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어 n-프로필 및 이소프로필) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “C2-6알케닐”은 직쇄 또는 분지쇄의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기이고, 탄소-탄소 이중 결합은 해당 라디칼의 임의의 곳에 위치할 수 있다. 상기 C2-6알케닐은 C2-4, C2-3, C4, C3 및 C2알케닐 등을 포함하며; 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C2-6알케닐의 예로는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “C2-3알케닐”은 직쇄 또는 분지쇄의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기이고, 탄소-탄소 이중 결합은 해당 라디칼의 임의의 곳에 위치할 수 있다. 상기 C2-3알케닐은 C3 및 C2알케닐을 포함하며; 상기 C2-3알케닐은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C2-3알케닐의 예로는 에테닐, 프로페닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 소정 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단으로 조성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 원자단 또는 이의 조성물을 지칭한다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 다른 일부 실시형태에 있어서, 헤테로 원자단은 -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- 및 -S(=O)N(H)-에서 선택된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 헤테로알킬은 C1-6헤테로알킬이고, 다른 일부 실시형태에 있어서, 상기 헤테로알킬은 C1-3헤테로알킬이다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 해당 알킬이 분자의 나머지 부분에 연결되는 부위를 포함하여 헤테로 알킬의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있지만, 용어 "알콕시"는 하나의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬기를 가리키는 통상적인 표현이다. 헤테로알킬의 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(=O)-CH3, -CH2-CH2-S(=O)2-CH3, 및 -CH2-NH-OCH3와 같이 최대 2개의 헤테로 원자가 연속적일 수 있는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알콕시”는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 나타낸다. 상기 C1-6알콕시는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C3알콕시 등을 포함한다. C1-6알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함), 부톡시( n -부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함), 펜틸옥시(n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 네오펜틸옥시를 포함), 헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-4알콕시”는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-4알콕시는 C1-3, C1-2, C2-4, C4 및 C3알콕시 등을 포함한다. C1-6알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함), 부톡시(n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함), 펜틸옥시(n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 네오펜틸옥시 포함), 헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알콕시”는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시 등을 포함한다. C1-3알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알킬아미노”는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬아미노는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬아미노 등을 포함한다. C1-6알킬아미노의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-4알킬아미노”는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-4알킬아미노는 C1-3, C1-2, C2-4, C4, C3 및 C2알킬아미노 등을 포함한다. C1-4알킬아미노의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬아미노”는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노는 C1-2, C3 및 C2알킬아미노 등을 포함한다. C1-3알킬아미노의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알킬티오”는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬티오는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬티오 등을 포함한다. C1-6알킬티오의 예로는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-4알킬티오”는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-4알킬티오는 C1-3, C1-2, C2-4, C4, C3 및 C2알킬티오 등을 포함한다. C1-4알킬티오의 예로는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬티오”는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬티오는 C1-3, C1-2 및 C3알킬티오 등을 포함한다. C1-3알킬티오의 예로는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일 고리 또는 다중 고리 고리형 탄화수소 치환기를 지칭하며, 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하며(구체적인 점일수 있고, 임의의 두 점으로 구성된 구간일 수도 있으며, 예를 들어 3개, 4개, 5개, 6개의 고리 원자, 4 내지 11개의 고리 원자, 6 내지 12개의 고리 원자 등이다), 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하고, 가장 바람직하게는 3 내지 6개(예를 들어 3개, 4개, 5개 또는 6개)의 탄소 원자를 포함한다. 단일 고리 사이클로알킬의 비제한적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등이 포함되고, 바람직하게는 사이클로알킬이며; 다중 고리 사이클로알킬은 스피로 고리, 축합 고리 및 가교 고리의 사이클로알킬이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-9사이클로알킬"은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 8개의 고리 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 6개의 고리 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 1가 단일 고리 또는 이중 고리 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어, "C3-9사이클로알킬"은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타낸다. 유사하게, "C3-8사이클로알킬”은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고, "C3-6사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고, "C3-4사이클로알킬”은 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타낸다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 시클로부틸기, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C4-6사이클로알킬"은 4 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 의미하며, 이는 단일 고리계 및 이중 고리계이고, 상기 C4-6사이클로알킬에는 C4-5, C5-6, C4, C5 및 C6 사이클로알킬 등이 포함되며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C4-6사이클로알킬의 예로는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C5-10스피로사이클릴”는 5원 내지 10원 단일 고리 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 다중 고리기를 지칭하며, 이는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어느 고리도 완전 공액 π 전자 시스템을 가지고 있지 않는다. 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 고리와 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로사이클로알킬은 단일 스피로사이클로알킬, 이중 스피로사이클로알킬 또는 다중 스피로사이클로알킬로 나뉘고, 바람직하게는 단일 스피로사이클로알킬 및 이중 스피로사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 단일 스피로사이클로알킬이다. 스피로사이클로알킬의 비제한적 예로는 및 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C5-10융합 사이클릴”은 5원 내지 10원인, 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 전체 탄소 다중 고리기를 지칭하며, 이는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할수 있지만, 어느 고리도 완전 공액 π 전자 시스템을 가지고 있지 않는다. 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 구성된 고리 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리 가교 사이클로알킬로 나뉠수 있고, 바람직하게는 이중 고리, 삼중 고리, 또는 사중 고리이며, 보다 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리이다. "C5-10융합사이클릴”의 비제한적 예로는 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "가교 사이클로알킬"은 5원 내지 10원인, 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 전체 탄소 다중 고리기를 지칭하며, 이는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할수 있지만, 어느 고리도 완전 공액 π 전자 시스템을 가지고 있지 않는다. 바람직하게는 6원 내지 10원이고, 보다 바림직하게는 7원 내지 10원이다. 구성된 고리 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리 가교 사이클로알킬로 나뉠수 있고, 바람직하게는 이중 고리, 삼중 고리 또는 사중 고리이며, 보다 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리이다. 가교 사이클로알킬의 비제한적 예로는 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일 고리 또는 다중 고리 고리형 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기서 하나 또는 복수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)의 헤테로 원자에서 선택되나, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하며(구체적인 지점 또는 임의의 2개 지점으로 이루어진 구간일 수도 있으며, 예를 들어, 3개, 4개, 5개, 6개의 고리 원자, 4 내지 11개의 고리 원자, 6 내지 12개의 고리 원자 등이다), 여기서 1 내지 4개는 헤테로 원자이고; 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1 내지 3개는 헤테로 원자이며; 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1 내지 3개는 헤테로 원자이다. 단일 고리 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하며, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐이다. 다중 고리 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 축합 고리 및 가교 고리인 헤테로사이클릴을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”은 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 3 내지 6개의 고리 원자로 구성된 포화 고리기를 나타내며, 이의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로 원자에서 선택되고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일 고리 및 이중 고리계를 포함하고, 그 중 이중 고리계는 스피로 고리, 축합 고리 및 가교 고리를 포함한다. 또한 “3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”의 경우, 헤테로 원자는 분자의 나머지 부분과의 헤테로사이클로알킬의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 5원 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티에닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등 포함), 테트라하이드로피라닐, 피레리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥사닐, 디티아지닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐 또는 호모피페리디닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5 내지 10 스피로헤테로사이클릴"은 5원 내지 10원인 단일 고리 사이에 하나의 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 다중 고리 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 하나 또는 복수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수)에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할수 있지만 어느 고리도 완전 공액 π 전자 시스템을 가지고 있지 않는다. 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 고리와 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로헤테로사이클릴은 단일 스피로헤테로사이클릴, 이중 스피로헤테로사이클릴 또는 다중 스피로헤테로사이클릴로 나뉘고, 바람직하게는 단일 스피로헤테로사이클릴 및 이중 스피로헤테로사이클릴이다. 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 단일 스피로헤테로사이클릴이다. 스피로헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 , 및 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5원 내지 10원 융합 헤테로사이클릴"은 5원 내지 10원인, 시스템에서 각 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접한 한 쌍의 원자를 공유하는 다중 고리 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 하나 또는 복수의 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할수 있고, 여기서 하나 또는 복수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수)에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 6원 내지 10원이고, 보다 바림직하게는 7원 내지 10원이다. 구성된 고리 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리 융합 헤테로사이클릴로 나뉠수 있고, 바람직하게는 이중 고리, 삼중 고리이며, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이중 고리 융합 헤테로사이클릴이다. 융합 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 및 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "가교 헤테로사이클릴"은 5원 내지 10원인, 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 두 개의 원자를 공유하는 다중 고리 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 이는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할수 있지만, 어느 고리도 완전 공액 π 전자 시스템을 가지고 있지 않으며, 여기서 하나 또는 복수의 고리 원자는 질소, 산소, 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수)에서 선택되는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 탄소이다. 바람직하게는 6원 내지 10원이고, 보다 바림직하게는 7원 내지 10원이다. 구성된 고리 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리 가교 헤테로사이클릴로 나뉠수 있고, 바람직하게는 이중 고리, 삼중 고리 또는 사중 고리이며, 보다 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리이다. 가교 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 용어 "사이클로알케닐"은 고리형 알케닐을 지칭한다. "C3-7사이클로알케닐"은 C3, C4, C5, C6 및 C7사이클로알케닐을 포함한다. 사이클로알케닐의 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 여러 헤테로 원자를 포함하는 고리형 알케닐을 지칭한다. “5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐”은 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 5 내지 6개의 고리 원자로 구성된 불포화 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐의 실예는 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개 탄소의 임의의 구체적인 경우를 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하고, n 내지 n+m의 임의의 범위도 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하고; 마찬가지로 n원 내지 n+m원은 고리 상의 원자 수가 n 내지 n+m개임을 나타내며, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하고, n 내지 n+m의 임의의 범위도 포함하며, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 내지 6원 고리, 3원 내지 9원 고리, 5원 내지 6원 고리, 5원 내지 7원 고리, 6원 내지 7원 고리, 6원 내지 8원 고리 및 6원 내지 10원 고리 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로 원자, 5 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 헤테로방향족계를 지칭하며, 여기서 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소에서 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5원 내지 10원이고, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 보다 바람직하게는 5원 내지 6원이고, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 비제한적 예로는 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라지닐 등이다. 상기 헤테로아릴사이클릴은 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 축합될 수 있으며, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 이의 비제한적 예로는 및 등을 포함한다.
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 경우 치환기는 바람직하게는 하나 또는 복수의 다음의 라디칼이며, 이는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클로알킬티오에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
당업자는 일부 식 (I)로 표시되는 화합물은 하나 또는 복수의 카이랄 중심을 포함할수 있으므로 두 개 또는 더 많은 입체 이성질체가 존재할 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별 입체 이성질체(예를 들어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체) 및 라세미체와 같은 임의의 비율의 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있고, 또한 적절한 경우에서 이의 호변 이성질체 및 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
본문에서 사용된 용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학 구성을 가지나 원자 또는 라디칼의 공간적 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 형태 이성질체 등을 포함한다.
본문에서 사용된 용어 "거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본문에서 사용된 용어 "부분입체 이성질체"는 2개 또는 복수의 카이랄 중심을 갖고 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성과 같은 상이한 물리적 특성을 가진다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동과 같은 고분해능 분석 방법과 HPLC와 같은 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
입체화학의 정의 및 관례는 S. P. Parker 편집, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E.와 Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따를 수 있다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 D와 L 또는 R과 S는 카이랄 중심에 대한 분자의 절대 배치를 나타내는데 사용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물 회전 평면 편광의 기호를 나타내는데 사용되며, 여기서 (-) 또는 l은 해당 화합물이 좌회전임을 나타낸다. (+) 또는 d 접두사가 붙은 화합물은 우회전이다. 주어진 화학 구조에 대해 이들이 서로 거울상이라는 점을 제외하면 이들 입체 이성질체는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체라고도 하며, 이러한 이성질체의 혼합물은 일반적으로 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 알려져 있으며, 이는 화학 반응 또는 방법에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성을 갖지 않는 2개의 거울상 이성질체의 등몰 혼합물을 지칭한다.
라세미 혼합물은 이 자체로 사용되거나 개별 이성질체로 분할되어 사용될 수 있다. 분할을 통해 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 또는 복수의 이성질체가 풍부한 혼합물을 수득할 수 있다. 이성질체를 분리하는 방법은 카이랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법을 포함하여 잘 알려져 있다(Allinger n. L. and Eliel E. L., “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971을 참조). 카이랄 형태의 개별 이성질체는 카이랄 전구체로부터 제조될 수 있다. 또는, 개별 이성질체는 카이랄산(예를 들어 10-캄포술폰산, 캄포산, α-브로모캄포산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카르복실산 등의 개별 거울상 이성질체)에 의해 형성된 부분입체 이성질체 염의 혼합물로부터 화학적 분리에 의해 얻어질 수 있으며, 상기 염을 단계적으로 결정화한 다음, 분할된 염기에서 1개 또는 2개를 유리시키고, 선택적으로 이 과정을 반복함으로써 1개 또는 2개의 기본상 다른 이성질체를 포함하지 않는 이성질체 수득할수 있는데, 즉 광학 순도가 중량 기준으로 예를 들어 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%인 필요되는 입체 이성질체이다. 또는, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 라세미체를 카이랄 화합물(보조물)에 공유 결합하여 부분입체 이성질체를 수득할 수 있다.
본문에서 사용된 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(프로토트로픽 호변 이성질체라고도 함)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 결합 호변 이성질체는 일부 결합된 전자의 재조합에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 당업자에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 구체적으로 정의되지 않은 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 기술자들에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 식이 인 섭취량에 대한 소변 인 배출량의 표준화 보정값 nP이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 식이 나트륨 섭취량에 대한 소변 나트륨 배출량의 표준화 보정값 nNa이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 대변 형태 평가 점수이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 실험 과정의 다이어그램이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 랫트의 혈중 인 농도이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 24시간 소변 인 배출량 및 식이 인 섭취량에 대한 표준화된 후의 보정값 nP이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 24시간 소변 나트륨 배출량과 식이 나트륨 섭취량에 대한 표준화된 후의 보정값 nNa이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 대변 형태 평가 점수이다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하나, 본 발명에 그 어떠한 불리한 제한이 있음을 의미하는 것은 아니다. 본문에서는 본원을 상세히 설명하였고 이의 구체적인 실시형태도 개시하였으나, 당업자에게 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 자명할 것이다.
실시예 A1의 합성
단계 1: 화합물 A1-2의 제조
화합물 A1-1(6.53g, 22.0mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(700mg, 0.76mmol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(700mg, 1.21mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.87g, 30.0mmol)을 1,4-다이옥세인(50mL) 용액에 용해시킨 후, 질소 분위기 하에서 반응계를 70℃로 가열하고, 화합물 벤질메르캅탄(2.48g, 20.0mmol)을 반응계에 적가하고, 적가 완료 후, 반응계를 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온(25℃)으로 냉각시킨 후, 규조토로 여과하고 여과액을 진공 농축하여 조질의 생성물을 수득하며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 6%)로 정제하여 화합물 A1-2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
단계 2: 화합물 A1-3의 제조
화합물 A1-2(12.9g, 43.87mmol)를 아세트산(120mL)과 물(30mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 이에 N-클로로숙신이미드(23.30g, 175.5mmol)를 실온(25℃)의 조건 하에 배치로 가한 다음, 반응계를 실온(25℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 저온(<30℃)에서 진공 농축하여 화합물 A1-3을 수득하였고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 A1-4의 제조
tert-부틸아민(6.3g, 86mmol) 및 트리에틸아민(13g, 129mmol)을 무수 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 이에 화합물 A1-3을 천천히 가하였다. 첨가 완료 후, 실온(25℃)으로 반응계를 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(100mL)을 가한 다음 분액하였다. 디클로로메탄(80mL×2)으로 수상을 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 수용액(100mL)으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여과액을 진공 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 10%)로 정제하여 화합물 A1-4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.59 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
단계 4: 화합물 A1-5의 제조
화합물 A1-4(7g, 22.8mmol)를 사염화탄소(100mL)에 용해시키고, 이에 N-브로모숙신이미드(4.46g, 25mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(370mg, 2.28mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 반응계를 80℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온(25℃)으로 냉각시키고, 진공 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 10%)로 정제하여 화합물 A1-5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).
단계 5: 화합물 A1-6의 제조
화합물 A1-5(5.65g, 14.67mmol), 탄산칼륨(4g, 29.3mmol), 요오드화테트라부틸암모늄(1g, 3mmol)을 아세토니트릴(100mL)에 용해시켰다. 첨가 완료 후, 반응계를 50℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온(25℃)으로 냉각시키고, 이에 물(200mL)을 가한 다음, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 30%)로 정제하여 화합물 A1-6을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [(M+ H) + -56]= 248.0.
단계 6: 화합물 A1-8의 제조
화합물 A1-6(4.07g, 13.39mmol), 화합물 A1-7(5.54g, 15.40mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(775mg, 0.67mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시켰다. 질소 분위기 하에서 반응계를 100℃로 승온시키고 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온(25℃)으로 냉각시키고, 이에 물(100mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 20%)로 정제하여 화합물 A1-8을 수득하였다.
MS (ESI) m/z [(M+ H) +-56] = 240.0.
단계 7: 화합물 A1-9의 제조
화합물 A1-8(3.54g, 12mmol)을 THF(50ml)와 물(20mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 0℃의 조건 하에, 이에 N-브로모숙신이미드(2.13g, 12mmol)를 가한 다음, 반응계를 0℃의 조건 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 30%)로 정제하여 화합물 A1-9를 수득하였다.
MS (ESI) m/z [(M+ H) +-56] = 291.9.
단계 8: 화합물 A1-11의 제조
화합물 A1-9(3.5g, 10.1mmol), 화합물 A1-10(1.93g, 10.1mmol)을 1,4-다이옥세인(100mL)에 용해시키고, 이에 트리에틸아민(2.05g, 20.2mmol)을 가하고, 첨가 완료 후, 반응계를 실온(25℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액 A1-11을 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 455.0.
단계 9: 화합물 A1-12의 제조
화합물 A1-11(단계 8에서 수득된 여과액)을 메탄올(100mL)에 용해시키고, 이에 수소화붕소나트륨(740mg, 20mmol)을 0℃의 조건 하에 배치로 가하고 반응계를 5℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응계에 아세톤(5mL)을 가한 후 진공 농축하였다. 농축하여 수득된 잔류물을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 화합물 A1-12를 수득하였고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 457.1.
단계 10: 화합물 A1-13의 제조
화합물 A1-12(4.5g, 9.82mmol)를 무수 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 0℃의 조건 하에, 이에 진한 황산(20mL)을 적가하고, 적가 완료 후, 반응계를 90℃로 승온시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온(25℃)으로 냉각시킨 후, 얼음물(200g)에 붓고, 2N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하였다. 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분리하고 정제하여 화합물 A1-13을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (qd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.34 (s,2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 11.7, 7.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
하기 표 1에 나타낸 바와 같이 중간체 A1-13의 합성과 유사하게, 하기 중간체 A2-13을 합성하였다.
표 1: 중간체 A2-13의 구조식 및 이의 분석 데이터
단계 11: 화합물 A1-15의 제조
화합물 A1-13(246mg, 0.642mmol), A1-14(290mg, 0.942mmol), 탄산세슘(416mg, 1,280mmol), 요오드화나트륨(10mg, 0.071mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해시키고, 반응계를 60℃로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 여과하고 여과액을 C18 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 탄산수소암모늄 수용액(v/v)= 5 내지 65%)로 정제하여 화합물 A1-15를 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 614.2.
단계 12: 화합물 A1-16의 제조
화합물 A1-15(240mg, 0.390mmol)을 무수 메탄올(3mL)에 용해시키고, 이에 진한 염산(2mL)을 가한 후, 실온(25℃)에서 반응계를 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 농축하여 조질의 생성물을 수득하고 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 이에 물(20mL)을 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하였으며, 분액하고 수상을 디클로로메탄(20mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 화합물 A1-16을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 514.0.
단계 13: 화합물 A1의 제조
화합물 A1-16(165mg, 0.320mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 이에 1,4-디이소시아나토부탄(20mg, 0.128mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 60% 내지 80% 12분, 유속: 30mL/분)로 정제하여 화합물 A1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 8H), 3.38 (dt, J = 15.5, 5.1 Hz, 8H), 3.15 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.04 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.48 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 1.40 - 1.27 (m, 4H).
MS (ESI) m/z (M+H)+=1169.20.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간 7.680분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 A1의 합성과 유사하게, A2-13으로부터 실시예 A2를 합성하였다.
표 2: 실시예 A2의 구조식 및 이의 분석 데이터
실시예 B1의 합성
단계 1: 화합물 B1-2의 제조
질소 분위기 하에, 화합물 B1-1(8.48g, 40mmol), 화합물 A1-7(17.32g, 48.0mmol), 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(2.31g, 2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(80mL)에 용해시키고, 반응계를 100℃로 승온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응을 실온(25℃)으로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(200mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(200mL×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨(200mL×2)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 테트라하이드로푸란(60mL)에 용해시키고, 이에 염산 수용액(2N, 8mL)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 반응계를 농축하고 석유에테르로 슬러리화하고 여과하여 화합물 B1-2를 수득하였고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 175.8.
단계 2: 화합물 B1-3의 제조
화합물 B1-2(200mg, 1.14mmol)를 클로로포름(30mL)에 용해시키고, 이에 액상 브롬(1.21g, 7.66mmol)을 적가하고, 적가 완료 후 반응계를 70℃로 승온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 화합물 B1-3을 수득하였고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 256.0.
단계 3: 화합물 B1-4의 제조
화합물 B1-3(1.4g, 5.53mmol), 화합물 A1-10(1.25g, 5.53mmol) 및 트리에틸아민(2.8g, 27.65mmol)을 1,4-다이옥세인(20mL)에 용해시키고, 반응계를 실온(25℃)에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 이에 물(40mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하여 화합물 B1-4를 수득하였으며, 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 363.0.
단계 4: 화합물 B1-5의 제조
화합물 B1-4(1.4g, 3.87mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 0℃의 조건 하에, 이에 수소화붕소나트륨(300mg, 7.74mmol)을 배치로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응계를 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응계에 아세톤(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v)=10 내지 1%)로 정제하여 화합물 B1-5를 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 365.0.
단계 5: 화합물 B1-6의 제조
화합물 B1-5(1.9g, 5.2mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃의 조건 하에, 이에 진한 황산(3mL)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응계를 실온(25℃)으로 승온시키고 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 얼음물(200g)에 붓고, 2N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 디클로로메탄(80mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분리하고 정제하여 화합물 B1-6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
HPLC 100%. 머무름 시간 5.598분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5μm, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분； 유속: 1.2mL/분.
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 중간체 B1-6의 합성과 유사하게 하기 중간체 B2-6 내지 B5-6을 합성하였다.
표 3: 중간체 B2-6 내지 B5-6의 구조식 및 이의 분석 데이터
단계 6: 화합물 B1-7의 제조
화합물 B1-6(250mg, 0.72mmol), 화합물 A1-14(335mg, 1.08mmol), 탄산세슘(585mg, 1.8mmol), 18-크라운-6(19mg, 0.072mmol)을 아세토니트릴(25ml)에 가하고, 반응계를 90℃로 승온시키고 10시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고 물(30mL)을 가하고 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 C18 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(아세토니트릴/물(5% 탄산수소암모늄 수용액)(v/v)= 30 내지 40%)하여 화합물 B1-7을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 578.2.
단계 7: 화합물 B1-8의 제조
실온(25℃)에서 화합물 B1-7(134mg, 0.2mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 이에 염산의 다이옥세인 용액(2mL)을 가하고, 실온(25℃)에서 반응을 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 조질의 생성물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 화합물 B1-8을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 478.0.
단계 8: 화합물 B1의 제조
화합물 B1-8(120mg, 0.25mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시키고, 0℃의 조건 하에 1,4-디이소시아나토부탄(14mg, 0.09mmol)을 가하고, 반응을 실온(25℃)에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate C18 250×21.2mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 50% 내지 70% 12분, 유속: 30mL/분)로 정제하여 화합물 B1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 10H), 3.54 - 3.50 (m, 6H), 3.48-3.44 (m, 4H), 3.33 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.03 - 2.89 (m, 6H), 2.55 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.35 (t, J = 4.7 Hz, 4H).
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 1097.4.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간 6.908분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
실시예 B3의 합성
단계 1: 화합물 B3-7의 제조
화합물 B3-6(144mg, 0.398mmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호 하에 수소화나트륨(29.6mg, 0.74mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 0.5시간 동안 교반하였다. 18-크라운-6(101.6mg, 0.39mmol)과 화합물 A1-14(186mg, 0.589mmol)를 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호 하에 반응계에 천천히 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 C18 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 탄산수소암모늄 수용액(v/v)= 5 내지 65%)로 정제하여 화합물 B3-7을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 592.40.
하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 B1의 합성과 유사하게, B2-6 내지 B3-6으로부터 실시예 B2 내지 B6을 합성하였다.
표 4: 실시예 B2 내지 B6의 구조식 및 이의 분석 데이터
실시예 C1의 합성
단계 1: 화합물 C1-2의 제조
화합물C1-1(200.0mg, 0.548mmol)을 초산(2.50mL)과 물(0.25mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 10℃의 수조에 방치하여 온도를 낮추고, 이에 N-클로로숙신이미드(220.0mg, 1.64mmol, 3.0equiv)를 가하였다. 반응을 10℃의 수조에서 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응액에 포화 식염수(5.0mL)를 가하여 반응을 퀀칭시킨 다음, 에틸아세테이트(10.0mL×3회)로 추출하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 10%)로 정제하여 화합물 C1-2를 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).
단계 2: 화합물 C1-3의 제조
tert-부틸아민(44.0mg, 0.60mmol, 1.1equiv) 및 트리에틸아민(83.0mg, 0.82mmol, 1.5equiv)을 디클로로메탄(2.50mL)에 용해시키고, 10℃의 수조에 방치하여 온도를 낮춘 다음, 화합물 C1-2(185.0mg, 0.54mmol)를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시키고 반응액에 적가하였다. 반응을 실온(25℃)으로 승온시키고 2.0시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응액을 직접 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 15%)로 정제하여 화합물 C1-3을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
단계 3: 화합물 C1-4의 제조
화합물 C1-3(150.0mg, 0.398mmol)을 테트라하이드로푸란(0.70mL), 메탄올(0.70mL) 및 수산화리튬(34.0mg, 1.4mmol, 3.5equiv)의 수(0.25mL)용액으로 구성된 혼합 용매에 용해시키고, 실온(25℃)에 방치하여 1.0시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(5.0mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨 다음, 에틸아세테이트(10.0mL×3회)로 추출하고 유기상을 합병하며, 포화 식염수(10.0mL×2회)로 더 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 화합물 C1-4를 수득하였고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 335.8.
단계 4: 화합물 C1-5의 제조
합물 C1-4(1.0g, 3.0mmol) 및 트리페닐포스핀(787.0mg, 3.0mmol, 1.0equiv)을 디클로로메탄(10.0mL) 용액에 용해시키고, 0℃의 조건 하에 사브롬화탄소(1.1g, 3.3mmol, 1.1equiv)의 디클로로메탄(5.0mL) 용액을 이에 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)으로 가열하고 1.0시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 10%)로 정제하여 화합물 C1-5를 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.44 (t, J = 7.4 Hz , 2H), 1.20 (d, J = 2.6 Hz, 9H).
단계 5: 화합물 C1-6의 제조
화합물 C1-5(8.20g, 20.65mmol) 및 탄산칼륨(5.70g, 41.3mmol, 2.0equiv)을 N,N-디메틸포름아미드(100.0mL) 용액에 가하고, 실온(25℃)의 조건 하에 밤새 교반하였다. 반응액을 직접 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 5%)로 정제하여 화합물 C1-6을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 6.8, 5.6, 1.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 1.6 Hz, 9H).
단계 6: 화합물 C1-7의 제조
화합물 C1-6(3.17g, 10.0mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(3.17g, 10.0mmol, 0.1equiv) 및 트리부틸(1-에톡시에틸렌)주석(5.43g, 15.0mmol, 1.5equiv)을 N,N-디메틸포름아미드(30.0mL) 용액에 가하고, 아른곤 가스의 조건 하에 반응계를 100℃로 승온시켜 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하여 잔류물을 제거하고 에틸아세테이트로 세척하고 유기상을 농축하여 화합물 C1-7을 수득하였고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H-56)+= 253.8.
단계 7: 화합물 C1-8의 제조
화합물 C1-7(309.0mg, 1.0mmol)과 N-클로로숙신이미드(134.0mg, 1.0mmol, 1.0equiv)를 테트라하이드로푸란(3.0mL) 및 물(1.0mL)의 혼합 용액에 가하고, 빙욕의 조건 하에 1.0시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(10.0mL)을 가한 다음, 에틸아세테이트(10.0mL×3회)로 추출하고 유기상을 합병하며, 포화 식염수(10.0mL×2회)로 더 세척하고 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 50%)로 정제하여 화합물 C1-8을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H-56)+= 259.8.
단계 8: 화합물 C1-9의 제조
화합물 C1-8(3.15g, 10.0mmol), 화합물 A1-10(2.30g, 12.0mmol, 1.2equiv) 및 탄산칼륨(4.14g, 30.0mmol, 3.0equiv)을 아세토니트릴(30.0mL) 용액에 가하고, 80℃로 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 50%)로 정제하여 화합물 C1-9를 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 469.0.
단계 9: 화합물 C1-10의 제조
화합물 C1-9(2.33g, 5.0mmol)를 메탄올(25.0mL) 용액에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮춘 후, 수소화붕소나트륨(380.0mg, 10.0mmol, 2.0equiv)을 반응액에 점차적으로 소량으로 가하고, 30분 동안 계속하여 반응시켰다. 반응액에 아세톤(2.0mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨 다음, 반응액을 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄(v/v)= 0 내지 1%)로 정제하여 화합물 C1-10을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 470.8.
단계 10: 화합물 C1-11의 제조
화합물 C1-10(2.0g, 4.25mmol)을 디클로로메탄(20.0mL)용액에 용해시키고, 0℃로 온도를 낮춘 후, 진한 황산(10.0mL)을 반응액에 점차적으로 소량 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응계를 실온(25℃)으로 승온시키고 밤새 교반하고 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 넣어 반응을 퀀칭시킨 다음, 포화 탄산나트륨 수용액을 가하여 pH를 8 내지 9로 조절하고, 마지막으로 디클로로메탄(100.0mL×3회)으로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하며, 조질의 생성물을 분리하고 정제하여 화합물C1-11을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 2.63 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 397.0.
하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 의 합성과 유사하게, C1-11로부터 실시예 C1을 합성하였다.
표 5: 실시예 C1의 구조식 및 이의 분석 데이터
실시예 D1의 합성
화합물 D1-1(1.96g, 10mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 0℃의 조건 하에 수산화칼륨(1.4g, 25mmol)의 수(3mL)용액을 이에 가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드(64mg, 0.2mmol) 및 클로로메틸트리메틸실릴 에틸에테르(2.1mL, 12mmol)를 순차적으로 가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(100mL)로 희석한 후, 물로 세척하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)=10%)로 정제하여 화합물 D1-2를 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 326.8.
하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 중간체 B1-6의 합성과 유사하게, 중간체 D1-7을 합성하였다.
표 6: 중간체 D1-7의 구조식 및 이의 분석 데이터
하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 실시예 B3의 합성과 유사하게, D1-7로부터 실시예 D1-P1 및 D1-P2를 합성하였다.
표7
하기 표 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 B3의 합성과 유사하게, D1-7-S로부터 실시예 D1-P1-S를 합성하였다.
표8
실시예 D2-P1 염산염의 합성
단계 1: 화합물 D2-P1의 제조
실시예 B3의 합성과 유사하게, D1-7로부터 실시예 D2-P1을 합성하였다.
단계 2: 화합물 D2-P1 염산염의 제조
D2-P1(113mg, 0.1mmol)을 메탄올(2mL)과 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 실온(25℃)의 조건 하에 진한 염산(1mL)을 이에 가하고, 반응계를 실온에서 30분 동안 초음파 처리하였다. 반응계를 농축한 후 동결건조시켜 화합물 D2-P1 염산염을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, T=60 ℃) δ 12.13 (s, 2H), 8.38 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 6.78 (s, 4H), 4.93 - 4.76 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.4 Hz, 6H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 4H), 3.51 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 8H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.03 - 2.90 (m, 10H), 1.37 - 1.30 (m, 4H).
MS (ESI) m/z (M+ H)+ = 1155.60.
HPLC 머무름 시간은 7.417 분이다.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
실시예 D2-P2 염산염의 합성
D2-P1 염산염의 합성과 유사하게, D1-7로부터 실시예 D2-P2 염산염을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (d, J = 57.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 4H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.97 - 4.76 (m, 2H), 4.75 - 4.51 (m, 6H), 4.51 - 4.33 (m, 2H), 3.97 - 3.60 (m, 8H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 12H), 3.31 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 10H), 1.39 - 1.21 (m, 4H).
MS (ESI) m/z (M+ H)+ = 1155.6.
HPLC 머무름 시간 7.976분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
실시예 E1의 합성
단계 1: 화합물 E1-1의 제조
화합물 A1-4(10g, 32.8mmol), N-브로모숙신이미드(12.85g, 72.16mmol), 아조비스이소부티로니트릴(1.08g, 6.56mmol)을 사염화탄소(80mL)에 용해시켰다. 반응을 80℃로 승온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 규조토로 여과하고 물로 세척하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 10%)로 정제하여 화합물 E1-1을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+Na)+ = 482.6.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
단계 2: 화합물 E1-2의 제조
화합물 E1-1(10g, 21.7mmol)을 테트라하이드로푸란(75mL)과 물(25mL)의 혼합 용매에 용해시키고 실온(25℃)의 조건 하에 질산은(11.1g, 65.1mmol)을 이에 가하고 반응을 80℃로 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온(25℃)으로 냉각시키고, 규조토로 여과한 후 1/3 체적으로 농축하고, 에틸아세테이트(200mL)로 희석시키고, 물로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 10%)로 정제하여 화합물 E1-2를 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M-55) = 264.
단계 3: 화합물 E1-3의 제조
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(8.17g, 23.9mmol)를 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기에서, 0℃ 조건 하에, 이에 비스(트리메틸실릴)아미드나트륨(12mL, 23.9mmol, 2M)를 가하였다. 첨가 완료 후, 반응계를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 -78℃로 낮추고 단계 2의 화합물 E1-2의 테트라하이드로푸란 용액(10mL)을 이에 적가하고 반응계를 천천히 실온(25℃)으로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v)= 0 내지 20%)로 정제하여 화합물 E1-3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.3, 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
단계 4: 화합물 E1-4의 제조
화합물 E1-3(2.2g, 6.3mmol)을 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시키고 실온(25℃)의 조건 하에, 이에 2N HCl(31mL, 63mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 50℃로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고, 에틸아세테이트(100mL)로 추출하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v) = 0 내지 20%)로 정제하여 화합물 E1-4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.02 (dt, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 1.62 (s, 9H).
단계 5: 화합물 E1-8의 제조
B1-5의 합성과 유사하게 화합물 E1-8을 합성하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 469.2.
단계 6: 화합물 E1-9의 제조
화합물 E1-8(1.3g, 2.8mmol)을 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기 하에 삼염화알루미늄(1.85g, 14mmol)을 이에 가하고, 반응을 80℃로 승온시키고 0.5시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응계를 실온(25℃)으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(200mL)로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 규조토로 여과하고 물로 세척하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v/v) = 0 내지 60%)로 정제하여 화합물 E1-9를 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H)+= 395.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
하기 표 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 C1의 합성과 유사하게, E1-9로부터 실시예 E1을 합성하였다.
표9
실시예 F1의 합성
단계 1: 화합물 F1의 제조
화합물 B1-8(91mg, 0.19mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 이에 에틸렌디아민테트라아세트산 이무수물(19mg, 0.07mmol)과 트리에틸아민(57mg, 0.57mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 반응계를 실온(25℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 60% 내지 80% 12분, 유속: 30mL/분)로 정제하여 화합물 F1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.92 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 10H), 3.57 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 3.52 - 3.33 (m, 18H), 3.15 (q, J = 5.7 Hz, 6H), 3.03 (s, 4H), 2.77 (dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)+=1211.20.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간은 6.180분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
실시예 F2의 합성
단계 1: 화합물 F2-2의 제조
화합물 B1-6(200mg, 0.58mmol), F2-1(410mg, 1.15mmol), 탄산세슘(563mg, 1.73mmol), 18-크라운-6(15.2mg, 0.06mmol)을 아세토니트릴(1.5mL)에 용해시키고, 반응계를 질소 가스 스트림으로 반응계를 치환하고, 질소 가스의 보호 하에 온도를 90℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 여과하고 여과액을 C18 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 탄산수소암모늄 수용액(v/v) = 5 내지 75%)로 정제하여 화합물 F2-2를 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 622.0.
단계 2: 화합물 F2-3의 제조
화합물 F2-2(260mg, 0.42mmol)를 무수 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 트리플루오로아세트산(1mL)을 이에 가하고, 반응계를 실온(25℃)으로 승온시켜 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 농축하여 조질의 생성물을 수득하고 디클로로메탄(20mL)으로 용해시키고 물(20mL)을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하며, 분액하고 수상을 디클로로메탄(20mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 화합물 F2-3을 수득하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 522.0.
하기 표 10에 나타낸 바와 같이, 실시예 F1의 합성과 유사하게, F2-3로부터 실시예 F2를 합성하였다.
표 10: 실시예 F2의 구조식 및 이의 분석 데이터
실시예 G1의 합성
1,4:3,6-비스-안하이드로만니톨(15mg, 0.102mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 이에 N,N'-디숙신이미딜 카보네이트(52.2mg, 0.204mmol)를 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 화합물 B1-8(108mg, 0.226mmol)과 트리에틸아민(30.9mg, 0.306mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 60℃에서 16시간 동안 반응시키고, 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 60% 내지 90% 12분, 유속: 30mL/분)로 정제하여 화합물 G1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.48 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 6H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.85 - 3.60 (m, 14H), 3.59 - 3.43 (m, 12H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.95 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)+=1155.40.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간 7.593분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
실시예 H1의 합성
화합물 B1-8(110mg, 0.23mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 이에 N,N'-카르보닐디이미다졸(44.8mg, 0.27mmol)를 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 시료를 취하여 활성 중간체로 완전히 전환됨을 모니터링한 후, 반응액에 시스-1,4-사이클로헥산디아민(10.5mg, 0.092mmol)과 트리에틸아민(81.8mg, 0.81mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시키고, 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 60% 내지 80% 12분, 유속: 30mL/분)로 정제하여 화합물 H1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.45 - 7.37 (m, 6H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.69 - 6.65 (d, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.32 - 4.27 (t, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 10H), 3.54 - 3.42 (m, 12H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.08 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 4H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.56 - 1.36 (m, 8H).
MS (ESI) m/z (M+H)+=1123.40.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간은 7.249분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
하기 표 11에 나타낸 바와 같이, 실시예 H1의 합성과 유사하게, 실시예 H2를 합성하였다.
표 11: 실시예 H2의 구조식 및 이의 분석 데이터
실시예 I1의 합성
단계 1: 화합물 I1-2의 제조
N,N'-카르보닐디이미다졸(487mg, 3.00mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml)에 용해시키고, 0℃의 조건 하에 화합물 I1-1(146mg, 1.00mmol)을 이에 배치로 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)으로 천천히 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 429.00
단계 2: 화합물 I1의 제조
화합물 F2-3(80mg, 0.15mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 첨가 완료 후, 반응계를 75℃로 승온시키고, 이에 화합물 I1-2 의 반응액(0.05mL, 0.05mmol)을 적가하고, 적가 완료 후 반응계를 75℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate ®C18 21.2x250mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 65% 내지 95% 9분, 유속 30mL/분)로 정제하여 화합물 I1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51-7.44 (m, 12H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 5.95 (s, 6H), 4.50 (s, 6H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.73-3.69 (m, 3H), 3.64-3.59 (m, 12H), 3.52 - 3.46 (m, 15H), 3.46 - 3.44 (m, 6H), 3.43 - 3.40 (m, 6H),3.32- 3.31 (m, 6H), 3.14 - 3.09 (m, 6H), 3.02-3.98 (m, 6H), 2.85-2.82 (m, 3H), 2.68-2.64 (m, 3H), 2.36 (s, 9H).
MS (ESI) m/z (M+2H)+/2=897.0.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간은 3.350분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters Xselect CSH C18 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 60℃, 이동상: 물(0.01% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴(0.01% 트리플루오로아세트산), 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 유속: 1.2mL/분.
실시예 I2의 합성
단계 1: 화합물 I2-3의 제조
화합물 I2-1(300mg, 1.29mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 0℃ 조건 하에, 화합물 I2-2(1.26g, 4.5mmol) 및 트리에틸아민(911mg, 9.0mmol)을 이에 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)으로 천천히 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응계는 화합물 I2-3의 반응액으로, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+ H) + = 732.00
단계 2: 화합물 I2의 제조
화합물 F2-3(80mg, 0.15mmol)과 트리에틸아민(31mg, 0.31mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 실온(25℃)의 조건 하에 화합물 I2-3의 반응액을(0.12mL, 0.05mmol)을 이에 적가하고, 적가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 65% 내지 95% 9분, 유속 30/분)로 정제하여 화합물 I2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (s, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 12H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 4.49 (s, 6H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 3.66-3.59 (m, 12H), 3.52-3.48 (m , 15H), 3.45 - 3.40 (m, 12H), 3.35-3.43 (m, 6H), 3.17-3.13 (m, 6H), 2.85-2.81 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 9H), 2.35 (s, 9H), 2.18 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+2H)+/2= 873.4.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간 9.618분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
실시예 I3의 합성
단계 1: 화합물 I3-2의 제조
4-(2-카르복시에틸)-4-[[(9H-플루오렌-9-메톡시)카르보닐]아미노]헵탄디오산(94mg, 0.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(170mg, 1.32mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(384mg, 1.0mmol)를 이에 가하였다. 첨가 완료 후, 반응계를 실온(25℃)에서 10분 동안 교반하고 화합물 F2-3(410mg, 0.785mmol)을 이에 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 18시간 동안 교반하였다. 여과하고 여과액을 C18 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 탄산수소암모늄 수용액(v/v)= 5 내지 95%)로 정제하여 화합물 I3-2를 수득하였다.
(ESI) m/z (M/2+ H) + = 992.0.
단계 2: 화합물 I3의 제조
화합물 I3-2(280mg, 0.141mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 이에 피페리딘(120mg, 1.41mmol)을 가하고, 반응계를 실온(25℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 고성능 분취 액체(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 10% 내지 30% 12분, 유속: 30mL/분)로 정제하여 화합물 I3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 7.55 - 7.42 (m, 12H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 4.50 (s, 6H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 12H), 3.54 - 3.39 (m, 27H), 3.38 - 3.27 (m, 6H), 3.15 (q, J = 5.8 Hz, 6H), 2.83 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.35 (s, 9H), 2.12 (t, J = 8.1 Hz, 6H), 1.67 - 1.51 (m, 6H).
MS (ESI) m/z (M/2+ H) + = 881.3.
HPLC 98.9% 순도, 머무름 시간 5.747분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: ZORBAX Extend-C18 4.6×150mm, 3.5um, 컬럼 온도: 30℃, 이동상: 물(10mM/L TFA)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 5% 0 내지 8분, 5 내지 95% 8 내지 15분, 유속: 1.0mL/분.
실시예 I4의 합성
단계 1: 화합물 I4-2의 제조
I3의 합성과 유사하게 중간체 I4-3을 합성하였다.
(ESI) m/z (M/2+ H) + = 814.5.
단계 2: 화합물 I4-3의 제조
화합물 I4-2(90mg, 0.055mmol)과 트리에틸아민(33mg, 0.33mmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)과 디클로로메탄(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하에 반응계를 0℃로 냉각시킨 후, 이에 트리포스겐(49mg, 0.165mmol)을 가하였다. 반응계에 에틸아세테이트(100mL)를 가하여 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 화합물 I4-3을 수득하였고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
(ESI) m/z (M/2+ H) + = 827.5.
단계 3: 화합물 I4의 제조
화합물 I4-3(91mg, 0.055mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 실온(25℃)의 조건 하에, 화합물 I4-4(32mg, 0.165mmol)를 이에 첨가한 후, 반응계를 실온(25℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 65% 내지 95% 12분, 유속: 30mL/분)로 정제하여 화합물 I4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 7.54 - 7.37 (m, 13H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 5.75 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 7H), 4.41 - 4.35 (m, 4H), 3.76 - 3.55 (m, 19H), 3.54 - 3.43 (m, 18H), 3.37 - 3.34 (m, 5H), 3.17 - 3.08 (m, 7H), 2.83 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 3H), 2.35 (s, 9H), 2.05 - 1.95 (m, 6H), 1.83 - 1.71 (m, 6H).
(ESI) m/z (M/2+ H) + = 924.8.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간은 8.367분이다.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
실시예 J1의 합성
단계 1: 화합물 J1의 제조
화합물 F2-3(90mg, 0.17mmol)과 화합물 J1-1(7.7mg, 0.06mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 실온(25℃)의 조건 하에 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(66mg, 0.17mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(45mg, 0.34mmol)을 이에 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 65% 내지 95% 9분, 유속 30mL/분)로 정제하여 화합물 J1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 8H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.72 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3.66-3.59 (m, 8H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.47-3.42 (m, 10H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.27-2.22 (m, 4H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.36 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)+=1143.4.
HPLC 100% 순도, 머무름 시간 7.582분.
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
하기 표 12에 나타낸 바와 같이, 실시예 J1의 합성과 유사하게, 실시예 J2 내지 J3을 합성하였다.
표 12: 실시예 J2 내지 J3의 구조식 및 이의 분석 데이터
실시예 J4의 합성
단계 1: 화합물 J4-2의 제조
화합물 J4-1(10g, 47mmol)을 메탄올(200mL)에 용해시키고, 이에 진한 황산(2.5mL, 47mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 2일 동안 계속하여 교반하여 다량의 고체가 석출되었다. 반응액을 여과하여 수득한 고체를 메탄올로 3회 세척하고 고체를 건조시켜 화합물 J4-2를 수득하였으며, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.64 (s, 6H).
단계 2: 화합물 J4-3의 제조
화합물 J4-2(500mg, 2.1mmol)를 아세톤(5mL)에 용해시키고, 이에 2,2-디메톡시프로판(2.6mL, 47mmol)과 p-톨루엔술폰산(79mg, 0.415mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응액을 스핀 건조시켜 고체를 수득하고, 고체에 메탄올을 가하고, 반응액을 여과하고, 고체를 메탄올로 3회 세척하고 고체를 건조시켜 화합물 J4-3을 수득하였으며, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, ) δ 4.57 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
단계 3: 화합물 J4-4의 제조
화합물 J4-3(500mg, 1.57mmol)을 테트라하이드로퓨란(4mL)과 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고 수산화나트륨(100mg, 2.5mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온(25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 3M 염산 용액을 가하여 pH를 5로 조절하고, 반응액을 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조시키고 여과 후 농축하여 고체를 수득하며, 고체에 메탄올을 가하여 슬러리화하고, 반응액을 여과하고 고체를 메탄올로 3회 세척하며, 고체를 건조시켜 화합물 J4-4를 수득하였고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 2H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
단계 4: 화합물 J4-5의 제조
실시예 J1의 합성과 유사하게 화합물 J4-5를 합성하였다.
MS (ESI) m/z (M+H)+=1211.60
단계 5: 화합물 J4의 제조
화합물 J4-5(52mg, 0.042mmol)를 메탄올(2mL)에 용해시키고, 이에 진한 염산(0.5mL)을 가하고, 첨가 완료 후 반응계를 실온에 방치하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 메탄올(1mL)을 가하여 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액을 가하여 pH를 8로 조절하며, 여과 후 여과액을 고성능 분취용 액체 크로마토그래피(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm, 컬럼 온도: 25℃, 이동상: 물(10mM/L 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 65% 내지 95% 9분, 유속: 30mL/분)로 정제하여 화합물 J4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 4H), 7.40 (q, J = 3.5, 2.9 Hz, 6H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.35 - 4.28 (m, 4H), 4.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 10H), 3.47 - 3.32 (m, 14H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)+=1131.40
HPLC 100% 순도, 머무름 시간 6.968분
분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Waters XBridge 4.6×100mm, 3.5um, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴, 아세토니트릴: 5% 내지 95% 7분, 95% 8분, 유속: 1.2mL/분.
실험예 1: 일시적 및 지속적 조건에서 세포 기반 NHE3 활성 분석
주머니쥐 신장 세포(Opossum kindney, OK)를 ATCC로부터 입수하여 이의 지침에 따라 배양하고 증식시켰다. Rat NHE3(유전자 뱅크 등록 번호: M85300) 단백질을 발현하는 OK 단클론 안정 세포주 및 인간 NHE3(Gene Bank 등록 번호: NM_004174.1) 단백질을 발현하는 OK 단클론 안정 세포주를 렌티바이러스 감염에 의해 구축하였다.
일시적인 조건(일시적 억제) 하에 세포 기반 NHE3 활성 실험의 일반적인 절차는 Tisen(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)에 의해 최초로 보고된(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) (1984) 81(23):7436-7440) pH 민감성 염료 방법의 개편적응 방법을 기반으로 랫트 NHE3에 의해 매개된 Na+의존성 H+ 역방향 수송을 측정하고, Molecular Devices에서 게시한 지침 "Measuring Intracellular pH With the FLIPR and FLIPR 384 Fluorometric Imaging Plate Reader Systems"에 따라 최적화되었다. 구체적인 방법은 다음과 같다: 랫트 NHE3 OK 단클론 세포 또는 인간 NHE3 OK 단클론 세포를 384웰 플레이트에 접종하고 밤새 성장시켰다. 배지를 웰로부터 흡인하고 세포를 FLIPR 완충액(Hank's BSS 1X, 20mM HEPES, 1% BSA)으로 2회 세척한 후, 5mM의 BCECF-AM(Invitrogen)을 함유한 FLIPR 완충액(Hank's BSS 1X, 20mM HEPES, 1% BSA)으로 실온에서 45분 동안 배양하였다. 이어서, 5mL의 200mM NH4Cl-HEPES 완충액(Hank's BSS 1X, 20mM HEPES, 200mM NH4Cl)을 가하고 실온에서 15 내지 20분 동안 배양하였다. 20mM의 NH4Cl-HEPES 완충액(Hank's BSS 1X, 20mM HEPES, 20mM NH4Cl)으로 세포를 2회 세척하였다. 0.4mM의 아밀로라이드(EIPA) 및 0 내지 30mM의 시험 화합물 또는 Na-HEPES 완충액(100mM의 NaCl, 50mM의 HEPES, 10mM의 글루코스, 5mM의 KCl, 2mM의 CaCl2, 1mM의 MgCl2, pH 7.4)를 가하고, λem 535nm에서 λex 440nm 및 λex 490nm에 의해 여기된 BCECF-AM 형광을 각각 모니터링하여 세포에서 NHE3에 의해 매개된 pH 민감도를 정상화하였다. Ratio= 형광값(λex 490nm)/형광값(λex 440nm)으로 설정하고, 복제 웰 사이의 종료시점과 시작시점의 Ratio 차이의 평균값을 계산하고, 해당 평균값과 화합물의 농도값에 대한 도면을 그리고, Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 추정하였다. 결과는 표 13에 나타낸 바와 같다.
지속적인 조건(지속적 억제) 하에 세포 기반 NHE3 활성 실험의 일반적인 절차는 다음과 같다. 랫트 NHE3 OK 단클론 세포 또는 인간 NHE3 OK 단클론 세포를 384웰 플레이트에 접종하고 밤새 성장시켰다. 배지를 웰로부터 흡인하고 세포를 FLIPR 완충액(Hank's BSS 1X, 20mM HEPES, 1% BSA)으로 2회 세척한 후, 0 내지 30mM 시험 화합물을 함유한 Na-HEPES 완충액(100mM의 NaCl, 50mM의 HEPES, 10mM의 글루코스, 5mM의 KCl, 2mM의 CaCl2, 1mM의 MgCl2, pH 7.4)을 가하고 실온에서 60분 동안 배양하였다. 화합물을 웰로부터 흡인하고, 실온에서 5mM의 BCECF-AM(Invitrogen)을 함유한 FLIPR 완충액(Hank's BSS 1X, 20mM HEPES, 1% BSA)으로 45분 동안 배양하였다. 이어서, 5mL의 200mM NH4Cl-HEPES 완충액(Hank's BSS 1X, 20mM HEPES, 200mM NH4Cl)을 가하고 실온에서 15 내지 20분 동안 배양하였다. 20mM의 NH4Cl-HEPES 완충액(Hank's BSS 1X, 20mM HEPES, 20mM NH4Cl)으로 세포를 2회 세척하였다. 0.4mM의 아밀로라이드(EIPA, NHE3의 NHE-1 활성을 억제하지 않는 선택적 길항제)를 함유한 Na-HEPES 완충액(100mM의 NaCl, 50mM의 HEPES, 10mM의 글루코스, 5mM의 KCl, 2mM의 CaCl2, 1mM의 MgCl2, pH 7.4)를 가하고, λem 535nm에서 λex 440nm 및 λex 490nm에 의해 여기된 BCECF 형광을 각각 모니터링하여 세포에서 NHE3에 의해 매개된 pH 민감도를 정상화하였다. Ratio=형광값(λex 490nm)/형광값(λex 440nm)으로 설정하고, 복제 웰 사이의 종료시점과 시작시점의 Ratio 차이의 평균값을 계산하고, 해당 평균값과 화합물의 농도값에 대한 도면을 그리고, 용량-반응-억제(4개의 매개변수) 방정식을 사용하여 GraphPadPrism으로 EC50 값을 계산하였다. 결과는 표 13 및 표 14에 나타낸 바와 같다.
표 13 일시적인 조건에서 주머니쥐 신장 세포를 기반으로 한 중간체의 NHE3 억제 활성
표 14 일시적 및 지속적 조건에서 주머니쥐 신장 세포를 기반으로 한 화합물의 NHE3 억제 활성
실험예 2 단일 투여에 의한 랫트의 장내 인산염 및 나트륨의 흡수 억제
소변 인, 소변 나트륨 농도 및 대변 형태를 측정하여 화합물 D1-P1-S를 평가하였다.
6주령의 스프라그 다울리(Sprague-Dawley) 랫트는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였다. 우리당 2마리를 SPF급 동물방에 배치하여 약 1주일 동안 적응시켰다. 전체 연구 기간 동안 동물은 사료와 물을 자유롭게 섭취하며 광 조사는 12시간 밝음/12시간 어두움으로 순환하였다. 동물을 하기의 군으로 나누었다: 용매군, n=5; 0.3mg/kg의 테나파노르(tenapanor) 군, n=5; 0.03mg/kg의 D1-P1-S 군, n=5; 0.1mg/kg의 D1-P1-S 군, n=5; 0.3mg/kg의 D1-P1-S 군, n=5; 1.0mg/kg의 D1-P1-S 군, n=5.
실험 당일 동물을 8시간 금식시킨 후, 시험 화합물 또는 용매(0.5% Tween 80+99.5% 증류수)를 위관 투여하였다. 다음으로 동물을 대사 우리로 옮겨 단일 우리로 사육하고 사료를 회복하였다. 투여 16시간 후, 소변 시료를 수집하고 음식 소비를 기록하고 수집 깔때기의 대변 형태를 두 개의 독립적인 관찰 결과로 평가하였다. 대변 형태 점수 표준: 1, 정상 덩어리; 2, 약간 부드러운 대변(수분으로 인해 수집기의 측벽에 덩어리가 부착됨); 3, 부드러운 대변(덩어리의 정상적인 형태 손실); 4, 느슨하고 무정형(완전히 손실된 형태, 각인 패턴 동반); 5, 설사(묽은 대변). 랫트의 대변 형태 점수(FFS)는 동일한 군(n=5) 내의 모든 랫트에 대해 두 개의 독립적인 관찰 점수를 평균하여 결정하였으며, 용매군의 평균값은 1이었다.
소변을 4℃에서 5분 동안 3220g에서 원심분리하고, 소변 인 농도(인몰리브덴산 UV 종말점 비색 방법) 및 소변 나트륨 농도(이온 선택적 전극 방법)를 측정하였다.
결과는 평균값±표준 오차(Means±SEM)로 표시되었다. 각각의 식이 인(또는 나트륨) 섭취량에 비교한 랫트의 소변 인 배출량(또는 소변 나트륨 배출량)에 대한 표준화 보정 공식은 다음과 같다. 소변 인 배출량의 표준화 보정값(nP로 표시)=소변 인 배출량÷식이 인 섭취량; 소변 나트륨 배출량의 표준화 보정값(nNa로 표시)=소변 나트륨 배출량÷식이 나트륨 섭취량; 단일 요인 분산으로 분석하고; 비모수 검정으로 대변 형태 점수를 평가하였다. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001; ****, p<0.0001.
도 1 내지 도 3은 단일 투여 후 정상 랫트에서 소변 인, 소변 나트륨 배출량 및 대변 형태에 대한 화합물 D1-P1-S의 영향을 보여주었다. 이러한 결과는 화합물 D1-P1-S가 소변 인 배출량 감소에 용량-효과 관계를 가지며, 0.3mg/kg 및 1.0mg/kg의 투여량에서 소변 인 배출량을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여주었다. 동일한 투여량(0.3mg/kg)의 D1-P1-S가 테나파노르(Tenapanor)보다 소변 인 배출량 감소 효과가 더 우수하였다. 화합물 D1-P1-S는 소변 나트륨 배출량을 유의하게 감소시킬 수 있었다. 랫트 대변의 수분 함량은 화합물 D1-P1-S의 투여량이 증가함에 따라 증가하는 경향이 있었다.
실험예 3 랫트의 혈중 인 농도에 대한 다중 투여의 영향
화합물 D1-P1-S는 랫트의 혈청 인 농도, 소변 인, 소변 나트륨 농도 및 대변 형태를 측정함으로써 평가되었다.
6주령의 스프라그 다울리(Sprague-Dawley) 랫트는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였다. 우리당 2마리를 SPF급 동물방에 방치하여 약 1주일 동안 적응시켰다. 전체 연구 기간 동안 동물은 사료와 물을 자유롭게 섭취하였으며 광 조사는 12시간 밝음/12시간 어두움으로 순환하였다. 동물을 하기의 군으로 나누었다: 용매군, n=5; 0.05mg/kg의 테나파노르(Tenapanor) 군, n=5, 0.01mg/kg의 D1-P1-S 군, n=5, 0.05mg/kg의 D1-P1-S 군, n=5, 0.5mg/kg의 D1-P1-S 군, n=5, 1.0mg/kg의 D1-P1-S 군, n=5.
실험 시작 후, 16시간 동안 밤새 금식하고 낮에 8시간 동안 사료를 회복하는 방식으로 랫트의 섭식 리듬을 주간 섭식으로 조정하였다. 투여 시작 후, 매일 사료를 먹이는 기간에 시험 화합물 또는 용매(0.5% Tween 80+99.5% 증류수)를 4시간 간격으로 하루 2회 연속 14일 동안 위관 투여하였다. 동물의 체중 및 음식 소비량을 매일 측정하였고, 혈청 인 농도(투여 전 기준치 포함), 24시간 소변 인 배출량, 24시간 소변 나트륨 배출량을 주 1 내지 2회 측정하고, 수집 깔때기에서 대변 형태 점수를 평가하였다(2개의 독립적인 관찰을 통해 대변 형태를 평가). 대변 형태 점수 평가 표준: 1, 정상 덩어리; 2, 약간 부드러운 대변(수분으로 인해 수집기의 측벽에 덩어리가 부착됨); 3, 부드러운 대변(덩어리의 정상적인 형태 손실); 4, 느슨하고 무정형(완전히 손실된 형태, 각인 패턴 동반); 5, 설사(묽은 대변). 랫트의 대변 형태 점수(FFS)는 동일한 군(n=5) 내의 모든 랫트에 대해 두 개의 독립적인 관찰 점수를 평균하여 측정하였으며, 용매군의 평균값은 1이었다.
실험 과정은 하기 도 4 에 도시된 바와 같다.
혈액을 실온에서 2시간 동안 방치한 후, 4℃에서 10분 동안 4500g에서 원심분리하였다; 4℃에서 소변을 5분 동안 3220g에서 원심분리하여 혈중 인 농도와 소변 인 농도(인몰리브덴산 UV 종말점 비색 방법), 소변 나트륨 농도(간접 이온 전극법)를 측정하였다.
결과는 평균값±표준 오차(Means±SEM)로 표시되며, n=5마리/군이었다. 각각의 식이 인(또는 나트륨) 섭취량에 비교한 랫트의 소변 인 배출량(또는 소변 나트륨 배출량)에 대한 표준화 보정 공식은 다음과 같다. 소변 인 배출량의 표준화 보정값(nP로 표시)=소변 인 배출량÷식이 인 섭취량; 소변 나트륨 배출량의 표준화 보정값(nNa로 표시)=소변 나트륨 배출량÷식이 나트륨 섭취량; 양방향 분산으로 분석하고; 비모수 검정으로 대변 형태 점수를 평가하였다. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001; ****, p<0.0001.
실험 결과:
혈중 인 농도
용매 대조군에서 랫트의 혈중 인 농도와 비교하여, 화합물 D1-P1-S는 4일 동안 0.5mg/kg 또는 1.0mg/kg의 투여량으로 치료한 후, 랫트의 혈중 인 농도를 유의하게 감소시키고; 0.01mg/kg, 0.05mg/kg, 0.5mg/kg, 1.0mg/kg의 투여량으로 10일 동안 치료한 후, 랫트의 혈중 인 농도를 유의하게 감소시키며; 1.0mg/kg의 가장 높은 투여량 군을 제외한 나머지 군의 혈중 인은 안정한 경향을 보였다. 0.01mg/kg의 투여량에서 D1-P1-S가 혈중 인 농도를 감소시키는 효과는 0.05mg/kg의 투여량에서 테나파노르(Tenapanor)의 효과와 유사하였다. 자세한 내용은 하기 도 5에 도시되었다.
소변 인 배출량
각 군의 랫트의 24시간 nP를 용매 처리군의 랫트와 비교하면, 화합물 D1-P1-S는 0.01mg/kg, 0.05mg/kg, 0.5mg/kg 및 1.0mg/kg의 투여량으로 1일 치료한 후, 랫트의 nP를 감소시키는 경향이 있고, 투여량이 높을수록 nP가 낮으며, 1.0mg/kg의 투여량에서 nP를 유의하게 감소시켰다. 10일 치료한 후, 0.01mg/kg, 0.05mg/kg, 0.5mg/kg 및 1.0mg/kg의 투여량에서 nP가 모두 유의하게 감소되고, 랫트의 nP는 15일까지 안정적인 경향을 보였으나, 저투여량군(0.01mg/kg)의 랫트에서는 nP가 증가하는 경향을 보였다. 0.01mg/kg의 투여량에서 D1-P1-S가 랫트의 nP를 감소시키는 효과는 0.05mg/kg의 투여량에서 테나파노르(Tenapanor)의 효과와 유사하였다. 자세한 내용은 하기 도 6에 도시되었다.
소변 나트륨 배출량
각 군의 랫트의 24시간 nNa를 용매 처리군의 랫트와 비교하면, 화합물 D1-P1-S는 0.01mg/kg, 0.05mg/kg, 0.5mg/kg 및 1.0mg/kg의 투여량으로 1일 치료한 후, 랫트의 nNa를 유의하게 감소시켰다. 그러나 10일 치료한 후 0.01mg/kg과 0.05mg/kg의 투여량에서 랫트의 nNa를 상승시키는 경향을 보였다. 자세한 내용은 하기 도 7에 도시되었다.
대변 형태 평가 점수
용매 대조군의 랫트와 비교하여, 랫트의 대변 형태 평가 점수는 화합물 D1-P1-S를 0.05mg/kg, 0.5mg/kg 및 1.0mg/kg의 투여량으로 1일 치료한 후에 유의하게 증가하였다. 0.5mg/kg과 1.0mg/kg의 높은 투여량 군의 랫트는 묽은 변이 더 심했지만, 투여가 계속됨에 따라 관찰되는 묽은 변의 횟수가 감소되었다. 0.01mg/kg의 저투여량으로 치료한 후 묽은 변을 보인 랫트가 없었다. 자세한 내용은 하기 도 8에 도시되었다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    R2, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되며, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    R7, R8은 각각 독립적으로 H에서 선택되고;
    또는 R7은 R1과 함께 연결되어 5원 내지 6원 고리를 형성하고;
    또는 R8은 R1과 함께 연결되어 5원 내지 6원 고리를 형성하며;
    T는 N 및 CH에서 선택되고;
    고리 A는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    n은 2 및 3에서 선택되며;
    L1은 에서 선택되고, 상기 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    L2는 에서 선택되고, 상기 는 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    L3은 단일 결합, 및 에서 선택되고, 상기 또는 는 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    L4는 , , , , 및 에서 선택되고, 상기 , , , , 또는 는 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며;
    X는 단일 결합, O, N, NH, C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬, C5-10아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C3-10사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬, C5-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 Rx에 의해 임의로 치환되고;
    RX는 각각 독립적으로 OH, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)N(C1-6알킬)2, -NHC(=O)NHC1-6알킬 및 -NHC(=O)C1-6알킬-O-C1-6알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노, 5원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)N(C1-6알킬)2, -NHC(=O) NHC1-6알킬 또는 -NHC(=O)C1-6알킬-O-C1-3알킬은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    R은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, , C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노 및 5원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬에서 선택되고, 상기 NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노 또는 5원 내지 6 원 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 임의로 치환되고;
    R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 및 COOH에서 선택되며;
    상기 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6헤테로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 6원 내지 12원 헤테로아릴 고리 및 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, COOH, , Me, CF3, , , , 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H, CH3, , , , 피페리디닐 및 테트라하이드로피롤릴에서 선택되고, 상기 CH3, , , , 피페리디닐 또는 테트라하이드로피롤릴이 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 H, CH3, , , , , 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, CH3, , 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 A가 피롤리딘-2-온, 이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드, 1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 피페리딘-2-온, 3,4-디하이드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디하이드로-2H-1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 피리디닐 및 피라졸릴에서 선택되고, 상기 피롤리딘-2-온, 이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드, 1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 피페리딘-2-온, 3,4-디하이드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디하이드로-2H-1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 피리디닐 또는 피라졸릴이 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    구조 단위 가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L1이 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L2가 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L3이 단일 결합, 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L4가 , , , , , , , , 및 에서 선택되고, 상기 , , , , , 또는 가 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    L4가 , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    구조 단위 가 , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 단일 결합, N, NH, O, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이 1개, 2개, 또는 3개의 Rx에 의해 임의로 치환되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rx가 OH, NH2, , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 단일 결합, N, NH, O, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 하기 식에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
























  18. NHE-매개된 나트륨 이온 또는 수소 이온의 역수송을 억제하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  19. 과민성 대장 증후군, 심부전, 만성 신장 질환, 말기 신장 질환 또는 간 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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