JP2023553732A - ベンゾ複素環置換テトラヒドロイソキノリン系化合物 - Google Patents

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Abstract

ベンゾ複素環置換テトラヒドロイソキノリン系化合物を提供し、具体的には、式(I)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにその慢性腎臓病に対する治療に関する。TIFF2023553732000132.tif57144

Description

本出願は下記の優先権を主張する:
出願番号:CN202011508096.4、出願日:2020年12月18日;
出願番号:CN202110266745.2、出願日:2021年03月11日;
出願番号:CN202111523273.0、出願日:2021年12月13日。
本発明は、医薬化学の分野に関し、具体的には、本発明は、ベンゾ複素環置換テトラヒドロイソキノリン系化合物及びその製造方法と使用に関する。
リン酸は、シグナル伝達、エネルギー生産、ミネラル代謝など、様々な代謝プロセスを調節する重要なミネラルであり、主に小腸で吸収され、腎臓で濾過され、その後、尿細管を介して再吸収又は排泄される。従って、毎日のリン酸塩摂取量に違いがあるにもかかわらず、血清リン酸塩濃度は依然として生理学的範囲内に維持されている。進行した慢性腎臓病(chronic kidney disease、CKD)患者では、腎臓のリン代謝機能が基本的に失われ、高リン血症が引き起こされる。研究によると、高リン血症は、血管石灰化の誘発、心血管疾患の発生率と死亡リスクの増加、二次性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症による代謝性骨疾患、異所性石灰化、腎不全と心血管疾患の進行促進を含む、CKD患者における複数の有害な臨床転帰と関連していることが示されている。
現在、高リン血症の主な治療法は、低リン食、血液透析治療、及び食事時のリン酸塩結合剤系薬物の服用である。臨床経験によれば、食事によるリン酸塩摂取量の制御は困難であり、血液透析の効率には限界があるため、リン酸塩結合剤系薬物の使用は現在の血中リンを減らすための重要な治療法である。現在、臨床で一般的に使用されているリン酸塩結合剤系薬物には、主に金属イオン(カルシウム/マグネシウム/鉄/ランタン)を含むリン酸塩結合剤とイオン交換樹脂タイプの結合剤(セベラマー又は炭酸セベラマー)の2つのタイプがある。前者の金属イオンを含むリン酸塩結合剤の場合、患者は薬物中の金属イオンの管理を強化する必要があり、かつ薬物はpHの影響を受けてリン結合効果が弱いため、下痢を引き起こしやすく、患者が耐えられない。後者はイオン交換によってリンと結合し、胃腸管に吸収されず、蓄積が減少し、前者と比較して副作用が少ない。しかし、両者は薬物の使用量が多く、価格が高く、患者のコンプライアンスも悪い。
現在、腸管でのリン酸塩の吸収には、主に受動的な傍細胞輸送とトランスポーターに依存した能動的な輸送の2つの経路があることが知られており、受動的な傍細胞リン酸塩輸送は人体がリン酸塩を吸収する主な原因であると考えられている。細胞傍経路のリン酸塩輸送は主にリン酸塩の濃度勾配によって駆動され、細胞間に形成される密着結合複合体によって吸収され、この密着結合複合体はシグナル伝達の調節を通じて特定のイオンに対して浸透圧特異的であることが文献で示されている。ナトリウム-水素アンチポーター(Sodium-hydrogen antiporter 3、NHE3/SLC9A3)は、腸上皮細胞の先端に発現する消化管輸送タンパク質であり、主にナトリウムイオンのバランスを維持する役割を担っており、腸管のNHE3活性を阻害することにより、腸管のナトリウム吸収に影響を及ぼし、それによって腸上皮細胞内の水素イオン濃度を変化させ、局所的なpHの変化に影響を及ぼし、細胞間に形成される密着結合複合体のリン酸塩に対する透過性を低下させ、細胞傍経路によるリン酸塩の吸収を減少させる。臨床現場では、進行したCKD患者における血中リン制御のニーズは満たされておらず、異なるメカニズムを備えた血中リン低下薬をさらに開発する必要がある。
中国で販売されている薬物の中では、CKD患者における高リン血症の診断方法は比較的に単一であるため、血清リン濃度を低下させるためのより効果的で安全な薬物をさらに開発する必要がある。
本発明の一態様において、本発明は、式(I)で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及び4~6員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
、R、R、R、Rは、それぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NH、CN、C1-6アルキル及びC1-6ヘテロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル又はC1-6ヘテロアルキルは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
、Rは、それぞれ独立してHから選択され、
或いは、RとRは一緒に連結されて5~6員環を形成し、
或いは、RとRは一緒に連結されて5~6員環を形成し、
Tは、N及びCHから選択され、
環Aは、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルケニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルケニル又は5~6員ヘテロアリールは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
nは、2及び3から選択され、
は、
から選択され、前記
は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
は、
から選択され、前記
は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
は、単結合、
から選択され、前記
は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
は、
から選択され、前記
は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
Xは、単結合、O、N、NH、C3-8シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、C5-10スピロシクリル、5~10員スピロヘテロシクリル、C5-10縮合シクリル、5~10員縮合ヘテロシクリル、C5-10アリール、5~12員ヘテロアリールから選択され、前記C3-8シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、C5-10スピロシクリル、5~10員スピロヘテロシクリル、C5-10縮合シクリル、5~10員縮合ヘテロシクリル、C5-10アリール又は5~12員ヘテロアリールは、1、2又は3個のRxにより任意選択で置換され、
は、それぞれ独立してOH、NH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、5~6員ヘテロシクロアルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NHC1-6アルキル及び-NHC(=O)C1-6アルキル-O-C1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、5~6員ヘテロシクロアルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NHC1-6アルキル又は-NHC(=O)C1-6アルキル-O-C1-3アルキルは、1、2、3、4又は5個のRにより任意選択で置換され、
Rは、それぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NH、CN、
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ及び5~6員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記NH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ又は5~6員ヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR’により任意選択で置換され、
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH、CH及びCOOHから選択され、
前記4~6員ヘテロシクロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルケニル、5~6員ヘテロアリール、6~12員ヘテロアリール、5~10員スピロヘテロシクリル及び5~10員縮合ヘテロシクリルは、独立してO、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)及びNから選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH、COOH、
、Me、CF
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Rは、H、CH
、ピペリジニル及びテトラヒドロピロリルから選択され、前記CH
、ピペリジニル又はテトラヒドロピロリルは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Rは、H、CH
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記R、R、R、R、Rは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NH、CN、CH
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Aは、ピロリジン-2-オン、イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド、1,2-チアジン-1,1-ジオキシド、ピペリジン-2-オン、3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン、5,6-ジヒドロ-2H-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、前記ピロリジン-2-オン、イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド、1,2-チアジン-1,1-ジオキシド、ピペリジン-2-オン、3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン、5,6-ジヒドロ-2H-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド、ピリジニル又はピラゾリルは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Lは、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Lは、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Lは、単結合、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Lは、
から選択され、前記
は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Lは、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Xは、単結合、N、NH、O、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C5-8スピロシクリル、5~8員スピロヘテロシクリル、C5-8縮合シクリル、5~8員縮合ヘテロシクリル、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C5-8スピロシクリル、5~8員スピロヘテロシクリル、C5-10縮合シクリル、5~8員縮合ヘテロシクリル、フェニル及び5~6員ヘテロアリールは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Xは、単結合、N、NH、O、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C5-8スピロシクリル、5~8員スピロヘテロシクリル、C5-8架橋ヘテロシクリル、5~8員架橋ヘテロシクリル、C5-8縮合シクリル、5~8員縮合ヘテロシクリル、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C5-8スピロシクリル、5~8員スピロヘテロシクリル、C5-8架橋ヘテロシクリル、5~8員架橋ヘテロシクリル、C5-8縮合シクリル、5~8員縮合ヘテロシクリル、フェニル及び5~6員ヘテロアリールは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Xは、単結合、N、NH、O、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、5~8員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、5~8員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び5~6員ヘテロアリールは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Rは、OH、NH
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Xは、単結合、N、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
本発明のさらなる態様において、本発明は、下記式から選択される、下記式の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明のさらなる態様において、本発明は、NHE-媒介のナトリウムイオン又は水素イオンの逆輸送を阻害するための医薬の製造における、前述の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
本発明のさらなる態様において、本発明は、過敏性腸症候群、心不全、慢性腎臓病、末期腎疾患又は肝疾患を治療するための薬物の製造における、前述の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に見合ったことを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物の中性形態を十分な量の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン若しくはマグネシウム塩或いは類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物の中性形態を十分な量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸(例えば、アルギニンなど)の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩が含まれ、前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在してもよい。これらの異性体、及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は特異的に存在し得る。別途に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡にあり、急速に相互変換可能であることを指す。互変異性体が可能であれば(例えば、溶液中で)、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体(proton tautomer)(プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる)には、ケト-エノール異性化及びイミン-エノール異性化など、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体(valence tautomer)は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト-エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
本発明の化合物は、化合物を構成する1つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム(H)、ヨウ素-125(125I)、C-14(14C)などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。「任意選択」また「任意選択で」とは、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないこと、及びその記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれることを意味する。
「...により置換された」という用語は、特定の原子価状態が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことを意味し、重水素及び水素の変異体を含むことができる。「...により任意選択で置換された」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能な限り任意である。
変数(例えば、R)のいずれかが化合物の組成又は構造に1回以上出現する場合、その定義はいずれの場合においても独立している。従って、例えば、一つの基が0~2個のRにより置換されている場合、前記基は任意選択で最大2個のRにより置換されていてもよく、かついずれの場合においてもRは独立して選択肢を有する。また、置換基及び/又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、
などから選択できる。
2つの文字又は記号の間にないダッシュ(「-」)は、置換基の結合部位を表す。例えば、C1-6アルキルカルボニル-とは、カルボニルを介して分子の残りの部分に結合したC1-6アルキルを指す。ただし、置換基の結合部位が当業者に明らかな場合、例えばハロゲン置換基の場合には、「-」を省略してもよい。
別途に説明しない限り、基の原子価結合に点線
がある場合、例えば、「
」において、点線は当該基が分子の残りの部分に結合している部位を表す。
変数の1つが単結合である場合、その結合している2つの基が直接結合していることを意味し、例えば、
におけるLが単結合を表す場合、当該構造は実際に
であることを意味する。
列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。
列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Lは
であり、この時
は左から右への読み取る順序と同じ方向にフェニルとシクロペンチルを連結して
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向にフェニルとシクロペンチルを連結して
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び/又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員数として定義され、例えば、「4~6員環」とは、その周りに4~6個の原子が配置された「環」を指す。
別途に説明しない限り、「C1-6アルキル」という用語は、1~6個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記C1-6アルキルにはC1-5、C1-4、C2-6アルキルなどが含まれ、それは1価(例えば、メチル)、2価(例えば、メチレン)又は多価(例えば、メチン)であってもよい。C1-5アルキルの実例は、メチル(「Me」)、エチル(「Et」)、n-プロピル(「n-Pr」)又はイソプロピル(「i-Pr」)などのプロピル、n-ブチル(「n-Bu」)、イソブチル(「i-Bu」)、sec-ブチル(「s-Bu」)又はtert-ブチル(「t-Bu」)などのブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-3アルキル」という用語は、1~3個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記C1-3アルキルにはC1-2及びC2-3アルキルなどが含まれ、それは1価(例えば、メチル)、2価(例えば、メチレン)又は多価(例えば、メチン)であってもよい。C1-3アルキルの実例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C2-6アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む2~6個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表すために使用され、炭素-炭素二重結合は基のどの位置にあってもよい。前記C2-6アルケニルには、C2-4、C2-3、C、C及びCアルケニルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。C2-6アルケニルの実例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C2-3アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む2~3個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表すために使用され、炭素-炭素二重結合は基のどの位置にあってもよい。前記C2-3アルケニルには、C及びCアルケニルが含まれ、前記C2-3アルケニルは一価、二価又は多価であってもよい。C2-3アルケニルの実例は、エテニル、プロペニルなどを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語との組み合わせて、ある数の炭素原子と少なくとも1つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖のアルキル原子団又はそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、B、O、N及びSから選択され、ここで、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化される。いくつかの他の実施形態において、ヘテロ原子団は、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)N(H)-及び-S(=O)N(H)-から選択される。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアルキルはC1-6ヘテロアルキルであり、いくつかの他の実施形態において、前記ヘテロアルキルはC1-3ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキルが分子の残りの部分に結合している位置を含む、ヘテロアルキルの任意の内部位置に配置することができるが、「アルコキシ」という用語は慣用的な表現であり、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルを指す。ヘテロアルキルの実例は、-OCH、-OCHCH、-OCHCHCH、-OCH(CH、-CH-CH-O-CH、-NHCH、-N(CH、-NHCHCH、-N(CH)(CHCH)、-CH-CH-NH-CH、-CH-CH-N(CH)-CH、-SCH、-SCHCH、-SCHCHCH、-SCH(CH、-CH-S-CH-CH、-CH-CH、-S(=O)-CH、-CH-CH-S(=O)-CH、及び最大2個のヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、-CH-NH-OCHを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-6アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している1~6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-6アルコキシは、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C、C、C及びCアルコキシなどが含まれる。C1-6アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(n-プロポキシ及びイソプロポキシを含む)、ブトキシ(n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ及びt-ブトキシを含む)、ペンチルオキシ(n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む)、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-4アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している1~4個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-4アルコキシは、C1-3、C1-2、C2-4、C及びCアルコキシなどが含まれる。C1-6アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(n-プロポキシ及びイソプロポキシを含む)、ブトキシ(n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ及びt-ブトキシを含む)、ペンチルオキシ(n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む)、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-3アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している1~3個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-3アルコキシには、C1-2、C2-3、C及びCアルコキシなどが含まれる。C1-3アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(n-プロポキシ及びイソプロポキシを含む)などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-6アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している1~6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-6アルキルアミノは、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C、C、C、C及びCアルキルアミノなどが含まれる。C1-6アルキルアミノの実例は、-NHCH、-N(CH、-NHCHCH、-N(CH)CHCH、-N(CHCH)(CHCH)、-NHCHCHCH、-NHCH(CH、-NHCHCHCHCHなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-4アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している1~4個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-4アルキルアミノは、C1-3、C1-2、C2-4、C、C及びCアルキルアミノなどが含まれる。C1-4アルキルアミノの実例は、-NHCH、-N(CH、-NHCHCH、-N(CH)CHCH、-N(CHCH)(CHCH)、-NHCHCHCH、-NHCH(CH、-NHCHCHCHCHなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-3アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している1~3個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-3アルキルアミノには、C1-2、C及びCアルキルアミノなどが含まれる。C1-3アルキルアミノの実例は、-NHCH、-N(CH、-NHCHCH、-N(CH)CHCH、-NHCHCHCH、-NHCH(CHなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-6アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している1~6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-6アルキルチオには、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C、C、C、C及びCアルキルチオなどが含まれる。C1-6アルキルチオの実例は、-SCH、-SCHCH、-SCHCHCH、-SCH(CHなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-4アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している1~4個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-4アルキルチオには、C1-3、C1-2、C2-4、C、C及びCアルキルチオなどが含まれる。C1-4アルキルチオの実例は、-SCH、-SCHCH、-SCHCHCH、-SCH(CHなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C1-3アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している1~3個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-3アルキルチオには、C1-3、C1-2及びCアルキルチオなどが含まれる。C1-3アルキルチオの実例は、-SCH、-SCHCH、-SCHCHCH、-SCH(CHなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式環式炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、3~20個の炭素原子を含み、好ましくは3~12個の炭素原子(特定の点、又は任意の2点からなる間隔であってもよく、例えば、3、4、5、6個の環原子、4~11個の環原子、6~12個の環原子など)を含み、より好ましくは3~8個の炭素原子を含み、最も好ましくは3~6個(例えば、3、4、5又は6個)の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれ、好ましくはシクロアルキルであり、多環式シクロアルキルとしては、スピロ環式、縮合環式及び架橋環式シクロアルキルが含まれる。
別途に説明しない限り、「C3-9シクロアルキル」は、3~9個の環炭素原子、例えば、3~8個の環炭素原子、例えば、3~6個の環炭素原子、例えば、3~4個の環炭素原子を有する飽和一価の単環式又は二環式炭化水素基を指す。例えば、「C3-9シクロアルキル」は、3~9個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。同様に、「C3-8シクロアルキル」は、3~8個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味し、「C3-6シクロアルキル」は、3~6個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味し、「C3-4シクロアルキル」は、3~4個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C4-6シクロアルキル」は4~6個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記C4-6シクロアルキルにはC4-5、C5-6、C、C及びCシクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。C4-6シクロアルキルの実例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「C5-10スピロシクリル」という用語は、5員~10員単環式環の間で1つの炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を共有する多環式基を指し、1つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。好ましくは7員~10員である。環間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ビススピロシクロアルキル又はポリスピロシクロアルキルに分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル及びビススピロシクロアルキルである。より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員又は5員/6員モノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
別途に説明しない限り、「C5-10縮合シクリル」という用語は、直接結合していない2つの炭素原子を共有する任意の2つの環を有する5~10員全炭素多環式基を指し、1つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。好ましくは7員~10員である。構成環の数により、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキルに分類でき、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。「C5-10縮合環」の非限定的な例としては、
などが含まれる。
別途に説明しない限り、「架橋シクロアルキル」という用語は、直接結合していない2つの炭素原子を共有する任意の2つの環を有する5~10員全炭素多環式基を指し、1つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。好ましくは6~10員、より好ましくは7~10員である。構成環の数により、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキルに分けられ、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
別途に説明しない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3~20個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式環式炭化水素置換基を指し、そのうちの一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はS(O)m(ここで、mは0~2の整数である)から選択されるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-又は-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは3~12個の環原子(特定の点、又は任意の2点からなる間隔であってもよく、例えば、3、4、5、6個の環原子、4~11個の環原子、6~12個の環原子など)を含み、そのうちの1~4個がヘテロ原子であり、好ましくは3~8個の環原子を含み、そのうちの1~3個がヘテロ原子であり、より好ましくは3~6個の環原子を含み、そのうちの1~3個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが含まれ、好ましくは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環式、縮合環式及び架橋環式ヘテロシクリルが含まれる。
別途に説明しない限り、「3~6員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ3~6個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その1、2、3又は4個の環原子は、独立してO、S及びNから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい(即ちNO及びS(O)p、pは1又は2である)。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「3~6員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記3~6員ヘテロシクロアルキルは、5~6員、4員、5員及び6員ヘテロシクロアルキルなどを含む。4~6員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル(テトラヒドロチオフェン-2-イル及びテトラヒドロチオフェン-3-イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン-2-イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(1-ピペリジニル、2-ピペリジニル及び3-ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(1-ピペラジニル及び2-ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(3-モルホリニル及び4-モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「5~10員スピロヘテロシクリル」という用語は、5~10員単環式環の間で1つの原子(スピロ原子と呼ばれる)を共有する多環式複素環基を指し、そのうちの一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はS(O)(ここで、mは0~2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。1つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。好ましくは7員~10員である。環間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ビススピロヘテロシクリル又はポリスピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル及びビススピロヘテロシクリルである。より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員又は5員/6員モノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
別途に説明しない限り、「5~10員縮合ヘテロシクリル」という用語は、5~10員多環式複素環基を指し、系内の各環は系内の他の環と隣接する一対の原子を共有し、一つ又は複数の環は一つ又は複数の二重結合を含むことができるが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有しておらず、そのうちの一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はS(O)(ここで、mは0~2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは6~10員、より好ましくは7~10員である。構成環の数により、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル分けられ、好ましくは二環式又は三環式、より好ましくは5員/5員又は5員/6員二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
別途に説明しない限り、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、5員~10員多環式複素環基を指し、任意の2つの環が直接連結していない2つの原子を共有し、これは一つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有しておらず、そのうちの一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はS(O)(ここで、mは0~2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは6~10員、より好ましくは7~10員である。構成環の数により、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
別途に説明しない限り、本発明における「シクロアルケニル」という用語は、環状アルケニルを指す。「C3-7シクロアルケニル」には、C、C、C、C及びCシクロアルケニルが含まれる。シクロアルケニルの実例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明における「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、いくつかのヘテロ原子を含む環状アルケニルを指す。「5~6員ヘテロシクロアルケニル」とは、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ5~6個の環原子からなる不飽和環状基を意味し、その1、2、3又は4個の環原子は、独立してO、S及びNから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい(即ちNO及びS(O)p、pは1又は2である)。ヘテロシクロアルケニルの実例は、
などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、Cn-n+m又はC-Cn+mはn~n+m個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、C1-12はC、C、C、C、C、C、C、C、C、C10、C11、及びC12を含み、n~n+mのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、C1-12はC1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12等を含む。同様に、n員~n+m員は環における原子の数がn~n+m個であることを表し、例えば、3~12員環は3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、n~n+mのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、3~12員環は3~6員環、3~9員環、5~6員環、5~7員環、6~7員環、6~8員環、及び6~10員環等を含む。
別途に説明しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、1~4個のヘテロ原子、5~20個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ここで、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリールは、好ましくは1~3個のヘテロ原子を含む5~10員であり、より好ましくは1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員であり、非限定的な例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなどが含まれる。前記ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環に縮合していてもよく、ここで、親構造に結合した環はヘテロアリール環であり、その非限定的な例としては、
などが含まれる。
ヘテロアリールは、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは以下の基の一つ又は複数であり、それは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクロアルキルチオから独立して選択される一つ又は複数の置換基により置換される。
当業者は、一部の式(I)の化合物は一つ又は複数のキラル中心を含み、従って二つ又は複数の立体異性体が存在することを理解すべきである。従って、本発明の化合物は、単一の立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー)及びラセミ体のような任意の割合のそれらの混合物の形態で存在し得、また、適切な状況では、その互変異性体及び幾何異性体の形態で存在し得る。
本明細書で使用する「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、原子又は基の空間的配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びコンフォメーション異性体などが含まれる。
本明細書で使用する「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用する「ジアステレオマー」という用語は、2つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性などの異なる物理的特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動や HPLC などのクロマトグラフィーなどの高分解能分析方法によって分離することができる。
立体化学の定義と慣例は、S. P. Parker編、 McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.とWilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994を参照することができる。多くの有機化合物は光学活性の形で存在する、即ち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を持っている。光学活性化合物を説明する際、接頭辞DとL、又はRとSは、キラル中心に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dとl、又は(+)と(-)は、化合物が平面偏光を回転させる記号を示すために使用され、ここで、(-)又はlは当該化合物が左旋性であることを示す。接頭辞(+)又はdが付いている化合物は右旋性である。特定の化学構造については、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの50:50の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は方法において立体選択性又は立体特異性がない場合に出現することができる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を持たない2つのエナンチオマーの等モル混合物を指す。
ラセミ体混合物は、そのままの形で使用することも、個々の異性体に分割して使用することもできる。分割により、立体化学的に純粋な化合物、又は一つ又は複数の異性体に富む混合物を得ることができる。異性体を分離する方法はよく知られており(Allinger N. L.とEliel E. L., “Topics in Stereochemistry”,第6巻,Wiley Interscience,1971を参照)、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーなどの物理的方法が含まれる。キラル形態の個々の異性体は、キラルな前駆体から製造することができる。或いは、キラル酸(例えば、10-カンファースルホン酸、樟脳酸、α-ブロモ樟脳酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン-5-カルボン酸などの個々のエナンチオマー)とジアステレオマー塩を形成し、混合物から化学的に分離して個々の異性体を得、前記塩を段階的に結晶化させ、その後、分離した塩基のうちの1つ又は2つを遊離させ、任意選択でこの工程を繰り返して、他の異性体を実質的に含まない1つ又は2つの異性体、即ち、例えば、少なくとも91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%又は99.5重量%の光学純度を有する所望の立体異性体を得る。或いは、当業者によく知られているように、ラセミ体をキラル化合物(補助物)に共有結合させて、ジアステレオマーを得ることができる。
本明細書で使用する「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる)には、ケト-エノール異性体やイミン-エナミン異性化など、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。価数結合互変異性体は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。
本発明の化合物は、以下に列挙されている特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される特に定義されていない技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
本発明の実施例による、食物リン摂取量に対する尿中リン排泄量の標準化補正値nPである。 本発明の実施例による、食物ナトリウム摂取量に対する尿中ナトリウム排泄量の標準化補正値nNaである。 本発明の実施例による、糞便形態スコアである。 本発明の実施例による、実験プロセス図である。 本発明の実施例による、ラットの血中リン濃度である。 本発明の実施例による、24時間尿中リン排泄量と食物リン摂取量を標準化した後の補正値nPである。 本発明の実施例による、24時間尿中ナトリウム排泄量と食物ナトリウム摂取量を標準化した後の補正値nNaである。 本発明の実施例による、糞便形態スコアである。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明は本明細書において詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対して様々な変更及び改良を行うことができることは明らかである。
ステップ1:化合物A1-2の製造
化合物A1-1(6.53g、22.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(700mg、0.76mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(700mg、1.21mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.87g、30.0mmol)を1,4-ジオキサン(50mL)溶液に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で反応系を70℃まで昇温させ、化合物ベンジルメルカプタン(2.48g、20.0mmol)を反応系に滴下し、滴下終了後、反応系を70℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温(25℃)まで冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~6%)で精製して、化合物A1-2を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
ステップ2:化合物A1-3の製造
化合物A1-2(12.9g、43.87mmol)を酢酸(120mL)と水(30mL)の混合溶液に溶解させ、室温(25℃)の条件下でそれにN-クロロコハク酸イミド(23.30g、175.5mmol)をバッチで加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で2時間撹拌した。反応溶液を低温(<30℃)で真空濃縮して化合物A1-3を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ステップ3:化合物A1-4の製造
tert-ブチルアミン(6.3g、86mmol)とトリエチルアミン(13g、129mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、反応系を0℃まで冷却させ、それに化合物A1-3をゆっくりと加えた。添加完了後、反応系を室温(25℃)まで昇温させて2時間反応させた。反応溶液に水(100mL)を加え、次に分離させた。水相をジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~10%)で精製して、化合物A1-4を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.59 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
ステップ4:化合物A1-5の製造
化合物A1-4(7g、22.8mmol)を四塩化炭素(100mL)に溶解させ、それにN-ブロモスクシンイミド(4.46g、25mmol)と2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(370mg、2.28mmol)を加えた。添加完了後、反応系を80℃まで昇温させて16時間攪拌した。反応溶液を室温(25℃)まで冷却させ、真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~10%)で精製して、化合物A1-5を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).
ステップ5:化合物A1-6の製造
化合物A1-5(5.65g、14.67mmol)、炭酸カリウム(4g、29.3mmol)、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(1g、3mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解させた。添加完了後、反応系を50℃まで昇温させて16時間攪拌した。反応溶液を室温(25℃)まで冷却させ、それに水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~30%)で精製して、化合物A1-6を得た。
MS (ESI) m/z [(M+ H) -56]= 248.0。
ステップ6:化合物A1-8の製造
化合物A1-6(4.07g、13.39mmol)、化合物A1-7(5.54g、15.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(775mg、0.67mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させた。窒素ガス雰囲気下で、反応系を100℃まで昇温させて4時間反応させた。反応溶液を室温(25℃)まで冷却させ、それに水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~20%)で精製して、化合物A1-8を得た。
MS (ESI) m/z [(M+ H) -56] = 240.0.
ステップ7:化合物A1-9の製造
化合物A1-8(3.54g、12mmol)をTHF(50ml)と水(20mL)の混合溶液に溶解させた。0℃の条件下で、それにN-ブロモスクシンイミド(2.13g、12mmol)を加え、添加完了後、反応系を0℃の条件下で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~30%)で精製して、化合物A1-9を得た。
MS (ESI) m/z [(M+ H) -56] = 291.9.
ステップ8:化合物A1-11の製造
化合物A1-9(3.5g、10.1mmol)、化合物A1-10(1.93g、10.1mmol)を1,4-ジオキサン(100mL)に溶解させ、それにトリエチルアミン(2.05g、20.2mmol)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で2時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液A1-11を次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 455.0。
ステップ9:化合物A1-12の製造
化合物A1-11(ステップ8で得られた濾液)をメタノール(100mL)に溶解させ、0℃の条件下で、それに水素化ホウ素ナトリウム(740mg、20mmol)をバッチで加え、反応系を5℃まで昇温させて2時間攪拌した。反応系にアセトン(5mL)を加えた後、真空濃縮した。濃縮して得られた残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解させた後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物A1-12を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 457.1.
ステップ10:化合物A1-13の製造
化合物A1-12(4.5g、9.82mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃の条件下で、それに濃硫酸(20mL)を滴下し、滴下終了後、反応系を90℃まで昇温させて1時間撹拌した。反応溶液を室温(25℃)まで冷却させた後、氷水(200g)に注ぎ、2Nの水酸化ナトリウム水溶液でpHを9に調節した。ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分離・精製して、化合物A1-13を得た。
H NMR (400 MHz, Methanol-d) δ 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (qd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.34 (s,2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 11.7, 7.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
中間体A1-13の合成と同様に、下記の表1に示されるように下記の中間体A2-13を合成した。
ステップ11:化合物A1-15の製造
化合物A1-13(246mg、0.642mmol)、A1-14(290mg、0.942mmol)、炭酸セシウム(416mg、1.280mmol)、ヨウ化ナトリウム(10mg、0.071mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させ、反応系を60℃まで昇温させて1時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、濾液をC18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/0.1%の炭酸水素アンモニウム水溶液(v/v)=5~65%)で精製して、化合物A1-15を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 614.2.
ステップ12:化合物A1-16の製造
化合物A1-15(240mg、0.390mmol)を無水メタノール(3mL)に溶解させ、それに濃塩酸(2mL)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で1時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン(20mL)で溶解させ、それに水(20mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調節し、分離させ、水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物A1-16を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 514.0。
ステップ13:化合物A1の製造
化合物A1-16(165mg、0.320mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、それに1,4-ジイソシアナトブタン(20mg、0.128mmol)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で1時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:60%~80% 12min、流速:(30mL/min)で精製して、化合物A1を得た。
H NMR (400 MHz, Methanol-d) δ 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 8H), 3.38 (dt, J = 15.5, 5.1 Hz, 8H), 3.15 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.04 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.48 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 1.40 - 1.27 (m, 4H).
MS (ESI) m/z (M+H)=1169.20.
HPLC 純度:100%、保持時間:7.680min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実施例A1の合成と同様に、下記の表2に示すように、A2-13から実施例A2を合成した。
実施例B1の合成
ステップ1:化合物B1-2の製造
窒素ガス雰囲気下で、化合物B1-1(8.48g、40mmol)、化合物A1-7(17.32g、48.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.31g、2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)に溶解させ、反応系を100℃まで昇温させて4時間攪拌した。反応物を室温(25℃)まで冷却させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(200mL×2)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解させ、それに塩酸水溶液(2N、8mL)を加え、30分間撹拌した。反応系を濃縮し、石油エーテルでスラリー化させ、濾過して、化合物B1-2を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 175.8.
ステップ2:化合物B1-3の製造
化合物B1-2(200mg、1.14mmol)をクロロホルム(30mL)に溶解させ、それに液体臭素(1.21g、7.66mmol)を滴下し、滴下終了後、反応系を70℃まで昇温させて30分間攪拌した。反応溶液を濾過して化合物B1-3を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 256.0.
ステップ3:化合物B1-4の製造
化合物B1-3(1.4g、5.53mmol)、化合物A1-10(1.25g、5.53mmol)及びトリエチルアミン(2.8g、27.65mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させ、反応系を室温(25℃)で3時間反応させた。反応溶液を濃縮し、それに水(40mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物B1-4を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 363.0.
ステップ4:化合物B1-5の製造
化合物B1-4(1.4g、3.87mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、0℃の条件下で、それに水素化ホウ素ナトリウム(300mg、7.74mmol)をバッチで加えた。添加完了後、反応系を0℃で2時間反応させた。反応系にアセトン(5mL)を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10~1%)で精製して、化合物B1-5を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 365.0.
ステップ5:化合物B1-6の製造
化合物B1-5(1.9g、5.2mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、0℃の条件下で、それに濃硫酸(3mL)を滴下した。滴下終了後、反応系を室温(25℃)まで昇温させて5時間反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ、2Nの水酸化ナトリウム水溶液でpHを7~8に調節した。ジクロロメタン(80mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分離・精製して、化合物B1-6を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
HPLC:100%、保持時間:5.598min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5μm;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min;流速:1.2mL/min。
中間体B1-6の合成と同様に、下記の表3に示すように、下記の中間体B2-6~B5-6を合成した。
ステップ6:化合物B1-7の製造
化合物B1-6(250mg、0.72mmol)、化合物A1-14(335mg、1.08mmol)、炭酸セシウム(585mg、1.8mmol)、18-クラウン6(19mg、0.072mmol)をアセトニトリル(25ml)に加え、反応系を90℃まで昇温させて10時間反応させた。反応溶液を濃縮し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をC18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水(5%の炭酸水素アンモニウム水溶液)(v/v)=30~40%)で精製して、化合物B1-7を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 578.2。
ステップ7:化合物B1-8の製造
室温条件下(25℃)で、化合物B1-7(134mg、0.2mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、それに塩化水素・1,4-ジオキサン溶液(2mL)を加え、反応物を室温(25℃)で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮して化合物B1-8を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 478.0.
ステップ8:化合物B1の製造
化合物B1-8(120mg、0.25mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解させ、0℃の条件下で、それに1,4-ジイソシアナトブタン(14mg、0.09mmol)を加え、反応系を室温条件下(25℃)で0.5時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Welch Xtimate C18 250×21.2mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:50%~70% 12min、流速:(30mL/min)で直接に精製して、化合物B1を得た。
H NMR (400 MHz, Methanol-d) δ 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 10H), 3.54 - 3.50 (m, 6H), 3.48-3.44 (m, 4H), 3.33 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.03 - 2.89 (m, 6H), 2.55 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.35 (t, J = 4.7 Hz, 4H).
MS (ESI) m/z (M+ H) = 1097.4.
HPLC 純度:100%、保持時間:6.908min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min;流速:1.2mL/min。
実施例B3の合成
ステップ1:化合物B3-7の製造
化合物B3-6(144mg、0.398mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、アルゴンガス保護下で、水素化ナトリウム(29.6mg、0.74mmol)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で0.5時間攪拌した。18-クラウン6(101.6mg、0.39mmol)及び化合物A1-14(186mg、0.589mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、アルゴンガス保護下で、反応溶液にゆっくりと加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で16時間攪拌した。反応溶液をC18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/0.1%の炭酸水素アンモニウム水溶液(v/v)=5~65%)で精製して、化合物B3-7を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 592.40。
実施例B1の合成と同様に、下記の表4に示すように、B2-6~B3-6から実施例B2~B6を合成した。
実施例C1の合成
ステップ1:化合物C1-2の製造
化合物C1-1(200.0mg、0.548mmol)を酢酸(2.50mL)と水(0.25mL)の混合溶媒に溶解させ、10℃の水浴に入れて冷却させ、それにN-クロロコハク酸イミド(220.0mg、1.64mmol、3.0equiv)を加えた。反応物を10℃の水浴中で1.0時間撹拌し続けた。反応溶液に飽和食塩水(5.0mL)を加えて反応をクエンチングさせた後、酢酸エチル(10.0mL×3回)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~10%)で精製して、化合物C1-2を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).
ステップ2:化合物C1-3の製造
tert-ブチルアミン(44.0mg、0.60mmol、1.1equiv)及びトリエチルアミン(83.0mg、0.82mmol、1.5equiv)をジクロロメタン(2.50mL)に溶解させ、10℃の水浴に入れて冷却させ、次に化合物C1-2(185.0mg、0.54mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解させ、反応溶液に滴下した。反応系を室温(25℃)まで昇温させて2.0時間撹拌し続けた。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~15%)で精製して、化合物C1-3を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
ステップ3:化合物C1-4の製造
化合物C1-3(150.0mg、0.398mmol)をテトラヒドロフラン(0.70mL)、メタノール(0.70mL)及び水酸化リチウム(34.0mg、1.4mmol、3.5equiv)の水(0.25mL)溶液からなる混合溶媒に溶解させ、室温(25℃)で1.0時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウムの水溶液(5.0mL)を加えて反応をクエンチングさせた後、酢酸エチル(10.0mL×3回)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10.0mL×2回)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して化合物C1-4を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 335.8.
ステップ4:化合物C1-5の製造
化合物C1-4(1.0g、3.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(787.0mg、3.0mmol、1.0equiv)をジクロロメタン(10.0mL)溶液に溶解させ、0℃の条件下で、それに四臭化炭素(1.1g、3.3mmol、1.1equiv)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)まで昇温させて1.0時間撹拌した。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~10%)で精製して、化合物C1-5を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.44 (t, J = 7.4 Hz , 2H), 1.20 (d, J = 2.6 Hz, 9H).
ステップ5:化合物C1-6の製造
化合物C1-5(8.20g、20.65mmol)及び炭酸カリウム(5.70g、41.3mmol、2.0equiv)をN,N-ジメチルホルムアミド(100.0mL)溶液に加え、室温(25℃)条件下で一晩撹拌した。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~5%)で精製して、化合物C1-6を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 6.8, 5.6, 1.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 1.6 Hz, 9H).
ステップ6:化合物C1-7の製造
化合物C1-6(3.17g、10.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.17g、10.0mmol、0.1equiv)及びトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(5.43g、15.0mmol、1.5equiv)をN,N-ジメチルホルムアミド(30.0mL)溶液に加え、アルゴンガス雰囲気下で、反応系を100℃まで昇温させて16.0時間反応させた。反応溶液を濾過して残渣を除去し、酢酸エチルですすぎ、有機相を濃縮して化合物C1-7を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H-56)= 253.8.
ステップ7:化合物C1-8の製造
化合物C1-7(309.0mg、1.0mmol)及びN-クロロコハク酸イミド(134.0mg、1.0mmol、1.0equiv)をテトラヒドロフラン(3.0mL)及び水(1.0mL)の混合溶液に加え、氷浴条件下で1.0時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウムの水溶液(10.0mL)を加え、次に酢酸エチル(10.0mL×3回)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10.0mL×2回)で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~50%)で精製して、化合物C1-8を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H-56)= 259.8.
ステップ8:化合物C1-9の製造
化合物C1-8(3.15g、10.0mmol)、化合物A1-10(2.30g、12.0mmol、1.2equiv)及び炭酸カリウム(4.14g、30.0mmol、3.0equiv)をアセトニトリル(30.0mL)溶液に加え、80℃まで昇温させて2.0時間撹拌した。反応溶液を直接に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~50%)で精製して、化合物C1-9を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 469.0.
ステップ9:化合物C1-10の製造
化合物C1-9(2.33g、5.0mmol)をメタノール(25.0mL)溶液に溶解させ、0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(380.0mg、10.0mmol、2.0equiv)を反応溶液に少量ずつ徐々に加え、30分間反応を続けた。反応溶液にアセトン(2.0mL)を加えて反応をクエンチングさせた後、反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(v/v)=0~1%)で精製して、化合物C1-10を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 470.8.
ステップ10:化合物C1-11の製造
化合物C1-10(2.0g、4.25mmol)をジクロロメタン(20.0mL)溶液に溶解させ、0℃に冷却させた後、濃硫酸(10.0mL)を反応溶液に少量ずつ徐々に滴下した。添加完了後、反応系を室温(25℃)まで昇温させて一晩撹拌し反応させた。反応溶液を氷水に加えて反応をクエンチングさせ、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを8~9に調節し、最後にジクロロメタン(100.0mL×3回)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を分離・精製して、化合物C1-11を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 2.63 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+ H)= 397.0.
実施例A1の合成と同様に、下記の表5に示すように、C1-11から実施例C1を合成した。
実施例D1の合成
化合物D1-1(1.96g、10mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃の条件下で、それに水酸化カリウム(1.4g、25mmol)の水(3mL)溶液を加え、次にテトラブチルアンモニウムブロミド(64mg、0.2mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(2.1mL、12mmol)を順次に加え、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈した後、水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=10%)で精製して、化合物D1-2を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 326.8.
中間体B1-6の合成と同様に、下記の表6に示すように、中間体D1-7を合成した。
実施例B3の合成と同様に、下記の表7に示すように、D1-7から実施例D1-P1及びD1-P2を合成した。
実施例B3の合成と同様に、下記の表8に示すように、D1-7-Sから実施例D1-P1-Sを合成した。
実施例D2-P1塩酸塩の合成
ステップ1:化合物D2-P1の製造
実施例B3の合成と同様に、D1-7から実施例D2-P1を合成した。
ステップ2:化合物D2-P1塩酸塩の製造
D2-P1(113mg、0.1mmol)をメタノール(2mL)と水(3mL)の混合溶媒に溶解させ、室温(25℃)条件下で、それに濃塩酸(1mL)を加え、反応系を室温で30分間超音波処理した。反応系を濃縮し、凍結乾燥させて化合物D2-P1塩酸塩を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d, T=60 ℃) δ 12.13 (s, 2H), 8.38 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 6.78 (s, 4H), 4.93 - 4.76 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.4 Hz, 6H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 4H), 3.51 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 8H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.03 - 2.90 (m, 10H), 1.37 - 1.30 (m, 4H).
MS (ESI) m/z (M+ H) = 1155.60.
HPLC保持時間:7.417min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実施例D2-P2塩酸塩の合成
D2-P1塩酸塩の合成と同様に、D1-7から実施例D2-P2塩酸塩を合成した。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.22 (d, J = 57.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 4H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.97 - 4.76 (m, 2H), 4.75 - 4.51 (m, 6H), 4.51 - 4.33 (m, 2H), 3.97 - 3.60 (m, 8H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 12H), 3.31 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 10H), 1.39 - 1.21 (m, 4H).
MS (ESI) m/z (M+ H) = 1155.6.
HPLC保持時間:7.976min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実施例E1の合成
ステップ1:化合物E1-1の製造
化合物A1-4(10g、32.8mmol)、N-ブロモスクシンイミド(12.85g、72.16mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(1.08g、6.56mmol)を四塩化炭素(80mL)に溶解させた。反応系を80℃まで昇温させて18時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で濾過し、水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~10%)で精製して、化合物E1-1を得た。
MS (ESI) m/z (M+Na) = 482.6。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
ステップ2:化合物E1-2の製造
化合物E1-1(10g、21.7mmol)をテトラヒドロフラン(75mL)と水(25mL)の混合溶媒に溶解させ、室温(25℃)条件下で、それに硝酸銀(11.1g、65.1mmol)を加え、反応系を80℃まで昇温させて2時間撹拌した。反応溶液を室温(25℃)まで冷却させ、珪藻土で濾過した後、1/3容量まで濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~10%)で精製して、化合物E1-2を得た。
MS (ESI) m/z (M-55) = 264.
ステップ3:化合物E1-3の製造
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(8.17g、23.9mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、アルゴンガス雰囲気下で、0℃の条件下で、それにナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(12mL、23.9mmol、2M)を加えた。添加完了後、反応系を0℃で1時間撹拌した。反応物を-78℃まで冷却させ、それにステップ2の化合物E1-2のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下し、反応系をゆっくりと室温(25℃)まで昇温させて16時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~20%)で精製して、化合物E1-3を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.3, 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
ステップ4:化合物E1-4の製造
化合物E1-3(2.2g、6.3mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、室温(25℃)条件下で、それに2NのHCl(31mL、63mmol)を加えた。添加完了後、反応物を50℃まで昇温させて1時間撹拌した。反応溶液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~20%)で精製して、化合物E1-4を得た。
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.02 (dt, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 1.62 (s, 9H).
ステップ5:化合物E1-8の製造
化合物B1-5の合成と同様に、化合物E1-8を合成した。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 469.2.
ステップ6:化合物E1-9の製造
化合物E1-8(1.3g、2.8mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で、それに三塩化アルミニウム(1.85g、14mmol)を加え、反応物を80℃まで昇温させて0.5時間攪拌し続けた。反応系を室温(25℃)まで冷却させ、酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHをアルカリ性に調節し、珪藻土で濾過し、水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=0~60%)で精製して、化合物E1-9を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H)= 395.2。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 11.12 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
実施例C1の合成と同様に、下記の表9に示すように、E1-9から実施例E1を合成した。
実施例F1の合成
ステップ1:化合物F1の製造
化合物B1-8(91mg、0.19mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、それにエチレンジアミン四酢酸二無水物(19mg、0.07mmol)及びトリエチルアミン(57mg、0.57mmol)を加えた。添加完了後、反応系を室温(25℃)で2時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:60%~80% 12min、流速:(30mL/min)で精製して、化合物F1を得た。
H NMR (400 MHz, Methanol-d) δ 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.92 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 10H), 3.57 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 3.52 - 3.33 (m, 18H), 3.15 (q, J = 5.7 Hz, 6H), 3.03 (s, 4H), 2.77 (dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)=1211.20。
HPLC 純度:100%、保持時間:6.180min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実施例F2の合成
ステップ1:化合物F2-2の製造
化合物B1-6(200mg、0.58mmol)、F2-1(410mg、1.15mmol)、炭酸セシウム(563mg、1.73mmol)、18-クラウン6(15.2mg、0.06mmol)をアセトニトリル(1.5mL)に溶解させ、反応系を窒素気流で置換し、窒素ガス保護下で、90℃まで昇温させて16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、濾液をC18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/0.1%の炭酸水素アンモニウム水溶液(v/v)=5~75%)で精製して、化合物F2-2を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 622.0.
ステップ2:化合物F2-3の製造
化合物F2-2(260mg、0.42mmol)を無水ジクロロメタン(4mL)に溶解させ、氷冷下でそれにトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応系を室温(25℃)まで昇温させて3時間攪拌した。反応溶液を真空濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン(20mL)で溶解させ、水(20mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調節し、分離させ、水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物F2-3を得た。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 522.0.
実施例F1の合成と同様に、下記の表10に示されるように、F2-3から実施例F2を合成した。
実施例G1の合成
1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-マンニトール(15mg、0.102mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、それにN,N’-ジスクシンイミジルカーボネート(52.2mg、0.204mmol)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で1時間攪拌した。反応溶液に化合物B1-8(108mg、0.226mmol)とトリエチルアミン(30.9mg、0.306mmol)を加え、添加完了後、反応系を60℃で16時間反応させ、反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/LのNHHCO)-アセトニトリル;アセトニトリル:60%~90% 12min、流速:(30mL/min)で精製して、化合物G1を得た。
H NMR (400 MHz, Methanol-d) δ 7.48 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 6H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.85 - 3.60 (m, 14H), 3.59 - 3.43 (m, 12H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.95 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)=1155.40。
HPLC 純度:100%、保持時間:7.593min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMのNHHCO)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実施例H1の合成
化合物B1-8(110mg、0.23mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、それにN,N’-カルボニルジイミダゾール(44.8mg、0.27mmol)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で1時間攪拌した。サンプリングして活性中間体への完全な変換をモニターした後、反応溶液にシス-1,4-シクロヘキサンジアミン(10.5mg、0.092mmol)とトリエチルアミン(81.8mg、0.81mmol)を加え、添加完了後、反応系を80℃で16時間反応させ、反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/LのNHHCO)-アセトニトリル;アセトニトリル:60%~80% 12min、流速:(30mL/min)で精製して、化合物H1を得た。
H NMR (400 MHz, Methanol-d) δ 7.45 - 7.37 (m, 6H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.69 - 6.65 (d, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.32 - 4.27 (t, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 10H), 3.54 - 3.42 (m, 12H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.08 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 4H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.56 - 1.36 (m, 8H)。
MS (ESI) m/z (M+H)=1123.40.
HPLC 純度:100%、保持時間:7.249min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素ナトリウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実施例H1の合成と同様に、下記の表11に示されるように、実施例H2を合成した。
実施例I1の合成
ステップ1:化合物I1-2の製造
N,N’-カルボニルジイミダゾール(487mg、3.00mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解させ、0℃の条件下で、それに化合物I1-1(146mg、1.00mmol)をバッチで加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)までゆっくりと昇温させて2時間撹拌した。反応系をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 429.00
ステップ2:化合物I1の製造
化合物F2-3(80mg、0.15mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、添加完了後、反応系を75℃まで昇温させ、それに化合物I1-2の反応溶液(0.05mL、0.05mmol)を滴下し、添加完了後、反応系を75℃で17時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Welch Xtimate(登録商標) C18 21.2×250mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:65%~95% 9min;流速30mL/min)で精製して、化合物I1を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.51-7.44 (m, 12H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 5.95 (s, 6H), 4.50 (s, 6H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.73-3.69 (m, 3H), 3.64-3.59 (m, 12H), 3.52 - 3.46 (m, 15H), 3.46 - 3.44 (m, 6H), 3.43 - 3.40 (m, 6H),3.32- 3.31 (m, 6H), 3.14 - 3.09 (m, 6H), 3.02-3.98 (m, 6H), 2.85-2.82 (m, 3H), 2.68-2.64 (m, 3H), 2.36 (s, 9H).
MS (ESI) m/z (M+2H)/2=897.0。
HPLC 純度:100%、保持時間:3.350min。
分離条件:カラム:Waters XSelect CSH C18 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:60℃;移動相:水(0.01%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル(0.01%のトリフルオロ酢酸);アセトニトリル:5%~95% 7min;流速:1.2mL/min。
実施例I2の合成
ステップ1:化合物I2-3の製造 化合物I2-1(300mg、1.29mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0℃の条件下で、それに化合物I2-2(1.26g、4.5mmol)及びトリエチルアミン(911mg、9.0mmol)を順次に加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)までゆっくりと昇温させて1時間撹拌した。反応系は化合物I2-3の反応溶液であり、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
MS (ESI) m/z (M+ H) = 732.00
ステップ2:化合物I2の製造
化合物F2-3(80mg、0.15mmol)及びトリエチルアミン(31mg、0.31mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、室温(25℃)条件下で、それに化合物I2-3の反応溶液(0.12mL、0.05mmol)を滴下し、添加完了後、反応系を室温(25℃)で3時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Welch Xtimate(登録商標) C18 21.2×250mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:65%~95% 9min;流速30mL/min)で精製して、化合物I2を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.91 (s, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 12H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 4.49 (s, 6H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 3.66-3.59 (m, 12H), 3.52-3.48 (m , 15H), 3.45 - 3.40 (m, 12H), 3.35-3.43 (m, 6H), 3.17-3.13 (m, 6H), 2.85-2.81 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 9H), 2.35 (s, 9H), 2.18 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+2H)/2= 873.4。
HPLC 純度:100%、保持時間:9.618min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実施例I3の合成
ステップ1:化合物I3-2の製造
4-(2-カルボキシエチル)-4-[[(9H-フルオレン-9-メトキシ)カルボニル]アミノ]ヘプタン二酸(4-(2-Carboxyethyl)-4-[[(9H-fluoren-9-methoxy)carbonyl]amino]heptanedioic acid)(94mg、0.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、それにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(170mg、1.32mmol)、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(384mg、1.0mmol)を順次に加えた。添加完了後、反応系を室温(25℃)で10分間撹拌し、それに化合物F2-3(410mg、0.785mmol)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で18時間撹拌した。濾過し、濾液をC18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/0.1%の炭酸水素アンモニウム水溶液(v/v)=5~95%)で精製して、化合物I3-2を得た。
(ESI) m/z (M/2+ H) = 992.0。
ステップ2:化合物I3の製造
化合物I3-2(280mg、0.141mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、それにピペリジン(120mg、1.41mmol)を加え、反応系を室温(25℃)で1時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lのトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル;アセトニトリル:10%~30% 12min、流速:(30mL/min)で精製して、化合物I3を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.97 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 7.55 - 7.42 (m, 12H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 4.50 (s, 6H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 12H), 3.54 - 3.39 (m, 27H), 3.38 - 3.27 (m, 6H), 3.15 (q, J = 5.8 Hz, 6H), 2.83 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.35 (s, 9H), 2.12 (t, J = 8.1 Hz, 6H), 1.67 - 1.51 (m, 6H).
MS (ESI) m/z (M/2+ H) = 881.3。
HPLC 純度:98.9%、保持時間:5.747min。
分離条件:カラム:ZORBAX Extend-C18 4.6×150mm、3.5um;カラム温度:30℃;移動相:水(10mM/LのTFA)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~5% 0~8min、5~95% 8~15min;流速:1.0mL/min。
実施例I4の合成
ステップ1:化合物I4-2の製造
化合物I3の合成と同様に、中間体I4-3を合成した。
(ESI) m/z (M/2+ H) = 814.5。
ステップ2:化合物I4-3の製造
化合物I4-2(90mg、0.055mmol)及びトリエチルアミン(33mg、0.33mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)とジクロロメタン(2mL)の混合溶媒に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で、反応系を0℃まで冷却させた後、それにトリホスゲン(49mg、0.165mmol)を加えた。反応系に酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物I4-3を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
(ESI) m/z (M/2+ H) = 827.5。
ステップ3:化合物I4の製造
化合物I4-3(91mg、0.055mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、室温(25℃)条件下で、それに化合物I4-4(32mg、0.165mmol)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で1時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:65%~95% 12min、流速:(30mL/min)で精製して、化合物I4を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.79 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 7.54 - 7.37 (m, 13H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 5.75 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 7H), 4.41 - 4.35 (m, 4H), 3.76 - 3.55 (m, 19H), 3.54 - 3.43 (m, 18H), 3.37 - 3.34 (m, 5H), 3.17 - 3.08 (m, 7H), 2.83 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 3H), 2.35 (s, 9H), 2.05 - 1.95 (m, 6H), 1.83 - 1.71 (m, 6H).
(ESI) m/z (M/2+ H) = 924.8。
HPLC 純度:100%、保持時間:8.367min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実施例J1の合成
ステップ1:化合物J1の製造
化合物F2-3(90mg、0.17mmol)及び化合物J1-1(7.7mg、0.06mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、室温(25℃)条件下で、それに2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(66mg、0.17mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(45mg、0.34mmol)を順次に加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)で2時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Welch Xtimate(登録商標) C18 21.2×250mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:65%~95% 9min;流速30mL/min)で精製して、化合物J1を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 8H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.72 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3.66-3.59 (m, 8H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.47-3.42 (m, 10H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.27-2.22 (m, 4H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.36 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H) =1143.4。
HPLC 純度:100%、保持時間:7.582min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95%8min;流速:1.2mL/min。
実施例J1の合成と同様に、下記の表12に示されるように、実施例J2~J3を合成した。
実施例J4の合成
ステップ1:化合物J4-2の製造
化合物J4-1(10g、47mmol)をメタノール(200mL)に溶解させ、それに濃硫酸(2.5mL、47mmol)を加え、添加完了後、反応系を80℃で3日間攪拌した。室温まで冷却させ、2日間攪拌し続け、大量の固体が析出した。反応溶液を濾過し、固体をメタノールで3回洗浄し、固体を乾燥させて化合物J4-2を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.64 (s, 6H).
ステップ2:化合物J4-3の製造
化合物J4-2(500mg、2.1mmol)をアセトン(5mL)に溶解させ、それに2,2-ジメトキシプロパン(2.6mL、47mmol)及びp-トルエンスルホン酸(79mg、0.415mmol)を加え、添加完了後、反応系を65℃で3時間攪拌した。室温まで冷却させ、反応溶液をスピン乾燥させて固体を得、固体をメタノールに加え、反応溶液を濾過し、固体をメタノールで3回洗浄し、固体を乾燥させて化合物J4-3を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
H NMR (400 MHz, ) δ 4.57 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
ステップ3:化合物J4-4の製造
化合物J4-3(500mg、1.57mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)と水(1mL)の混合溶媒に溶解させ、それに水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)を加え、添加完了後、反応系を室温(25℃)下で16時間攪拌した。反応系に3Mの塩酸溶液を加えてpHを5に調節し、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得、固体をメタノールに加えてスラリー化させ、反応溶液を濾過し、固体をメタノールで3回洗浄し、固体を乾燥させて化合物J4-4を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 2H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
ステップ4:化合物J4-5の製造
実施例J1の合成と同様に、化合物J4-5を合成した。
MS (ESI) m/z (M+H) =1211.60
ステップ5:化合物J4の製造
化合物J4-5(52mg、0.042mmol)をメタノール(2mL)に溶解させ、それに濃塩酸(0.5mL)を加え、添加完了後、反応系を室温で5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、メタノール(1mL)を加えて溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを8に調節し、濾過した後、ろ液を高速分取液体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm;カラム温度:25℃;移動相:水(10mM/Lの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:65%~95% 9min、流速:(30mL/min)で精製して、化合物J4を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 7.47 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 4H), 7.40 (q, J = 3.5, 2.9 Hz, 6H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.35 - 4.28 (m, 4H), 4.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 10H), 3.47 - 3.32 (m, 14H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)=1131.40
HPLC 純度:100%、保持時間:6.968min。
分離条件:カラム:Waters XBridge 4.6×100mm、3.5um;カラム温度:40℃;移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル;アセトニトリル:5%~95% 7min、95% 8min;流速:1.2mL/min。
実験例1 一過性及び持続的条件下での細胞に基づくNHE3活性解析
オポッサム腎臓細胞(Opossum kindney、OK)はATCCから入手し、その説明に従って培養・増殖させた。ラットNHE3(ジーンバンク登録番号:M85300)タンパク質を発現するOKモノクローナル安定細胞株及びヒトNHE3(ジーンバンク登録番号:NM_004174.1)タンパク質を発現するOKモノクローナル安定細胞株をレンチウイルス感染により構築した。
一過性条件下(一過性阻害)での細胞に基づくNHE3活性実験の一般的な手順は、Tisen『米国科学アカデミー紀要』(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(1984)81(23):7436-7440)によって最初に報告されたpH感受性色素法の適応法によってラットNHE3媒介のNa+依存性H+逆輸送を測定し、かつMolecular Devicesが発行した説明書『Measuring Intracellular pH With the FLIPR and FLIPR 384 Fluorometric Imaging Plate Reader Systems』に従って最適化を実行した。具体的な方法は以下の通りである:ラットNHE3 OKモノクローナル細胞又はヒトNHE3 OKモノクローナル細胞を384ウェルプレートに接種し、一晩増殖させた。ウェルから培地を吸引し、細胞をFLIPR緩衝液(Hank’s BSS 1X、20mMのHEPES、1%のBSA)で2回洗浄し、次に5mMのBCECF-AM(Invitrogen)を含むFLIPR緩衝液(Hank’s BSS 1X、20mMのHEPES、1%のBSA)で室温で45分間培養した。次に、5mLの200mM NHCl-HEPES緩衝液(Hank’s BSS 1X、20mMのHEPES、200mMのNHCl)を加え、室温で15~20分間培養した。細胞を20mMのNHCl-HEPES緩衝液(Hank’s BSS 1X、20mMのHEPES、20mMのNHCl)で2回洗浄した。0.4mMのアミロライド(EIPA)及び0~30mMの被験化合物又はNa-HEPES緩衝液(100mMのNaCl、50mMのHEPES、10mMのグルコース、5mMのKCl、2mMのCaCl、1mMのMgCl、pH:7.4)を加え、かつそれぞれλex440nmとλex490nmで励起されたBCECF-AM蛍光のλem535nmでの蛍光をモニタリングすることによって細胞内のNHE3媒介のpH感受性を正規化した。Ratio=蛍光値(λex490nm)/蛍光値(λex440nm)を設定し、重複ウェル間の終了時間と開始時間のRatio差の平均値を計算し、当該平均値と化合物の濃度値を描画し、Graphpad Prismソフトウェアを使用してIC50値を推定した。結果は表13に示された通りである。
持続的条件下(持続的阻害)での細胞に基づくNHE3活性実験の一般的な手順は以下の通りである:ラットNHE3 OKモノクローナル細胞又はヒトNHE3 OKモノクローナル細胞を384ウェルプレートに接種し、一晩増殖させた。ウェルから培地を吸引し、細胞をFLIPR緩衝液(Hank’s BSS 1X、20mMのHEPES、1%のBSA)で2回洗浄し、次に0~30mMの被験化合物を含むNa-HEPES緩衝液(100mMのNaCl、50mMのHEPES、10mMのグルコース、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl、pH:7.4)を加え、室温で60分間培養した。ウェルから化合物を吸引し、5mMのBCECF-AM(Invitrogen)を含むFLIPR緩衝液(Hank’s BSS 1X、20mMのHEPES、1%のBSA)で室温で45分間培養した。次に、5mLの200mMのNHCl-HEPES緩衝液(Hank’s BSS 1X、20mMのHEPES、200mMのNHCl)を加え、室温で15~20分間培養した。細胞を20mMのNHCl-HEPES緩衝液(Hank’s BSS 1X、20mMのHEPES、20mMのNHCl)で2回洗浄した。0.4mMのアミロライド(EIPA、NHE3のNHE-1活性を阻害しない選択的拮抗薬)を含むNa-HEPES緩衝液(100mMのNaCl、50mMのHEPES、10mMのグルコース、5mMのKCl、2mMのCaCl、1mMのMgCl、pH:7.4)を加え、かつそれぞれλex440nmとλex490nmで励起されたBCECF蛍光のλem535nmでの蛍光をモニタリングすることによって細胞内のNHE3媒介のpH感受性を正規化した。Ratio=蛍光値(λex490nm)/蛍光値(λex440nm)を設定し、重複ウェル間の終了時間と開始時間のRatio差の平均値を計算し、当該平均値と化合物の濃度値を描画し、用量-反応-阻害(4パラメータ)式を使用してGraphPadPrismによりEC50値を計算した。結果は表13及び表14に示された通りである。
実験例2 単回投与によるラットの腸管におけるリン酸及びナトリウム吸収の阻害
尿中リン濃度、尿中ナトリウム濃度及び糞便の形態を測定することにより化合物D1-P1-Sを評価した。
6週齢のSD(Sprague-Dawley)ラットは、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.から購入した。1ケージにつき2匹をSPFクラスの動物飼育室に入れ、約1週間順応させた。全研究期間中、動物には飼料と水を自由に摂取させ、光照射のサイクルは12時間明期/12時間暗期とした。動物の群分け:溶媒群、n=5;テナパノール 0.3mg/kg群、n=5;D1-P1-S 0.03mg/kg群、n=5;D1-P1-S 0.1mg/kg群、n=5;D1-P1-S 0.3mg/kg群、n=5;D1-P1-S 1.0mg/kg群、n=5。
実験当日、動物を8時間絶食させた後、被験化合物又は溶媒(0.5%のTween 80+99.5%の蒸留水)を胃内投与した。次に、動物を単一ケージ給餌用の代謝ケージに移し、飼料を元に戻せた。投与16時間後に尿試料を収集し、食物摂取量を記録し、収集漏斗内の糞便の形態を2つの独立した観察によって評価した。糞便の形態のスコア基準:1、正常なペレット、2、やや軟便(ペレットが湿気のためにコレクターの側壁に付着する)、3、軟便(ペレットの正常な形状を失う)、4、緩くて不定形(完全に形状を失い、しみ模様がある)、5、下痢(水様便)。ラット糞便形態のスコア(FFS)は、同じ群(n=5)内のすべてのラットの2つの独立した観察スコアを平均することによって決定された。溶媒群の平均値は1であった。
尿を4℃で、3220gで5分間遠心分離し、尿中リン濃度(リンモリブデン酸UVエンドポイント比色法)及び尿中ナトリウム濃度(イオン選択性電極法)を測定した。
結果は平均値±標準誤差(Means±SEM)で表した。ラットの尿中リン排泄量(又は尿中ナトリウム排泄量)をそれぞれの食物摂取リン(又はナトリウム)と比較して標準化補正し、式は下記の通りである:尿中リン排泄量の標準化補正値(nPで表す)=尿中リン排泄量÷食物リン摂取量;尿中ナトリウム排泄量の標準化補正値(nNaで表す)=尿中ナトリウム排泄量÷食物ナトリウム摂取量;一元配置分散分析を使用した;糞便の形態スコアはノンパラメトリック検定により検証した。*,p<0.05;**,p<0.01;***,p<0.001;****,p<0.0001。
図1~図3は、単回投与後の正常ラットにおける尿中リン、尿中ナトリウム排泄及び糞便の形態に対する化合物D1-P1-Sの影響を示す。これらの結果は、化合物D1-P1-Sが尿中リン排泄量の減少に用量効果関係を有し、0.3mg/kg及び1.0mg/kgの投与量で有意に尿中リン排泄量を減少させることができることを示している。D1-P1-Sの尿中リン排泄量の減少効果は、同じ投与量(0.3mg/kg)でテナパノールより優れている。化合物D1-P1-Sは、尿中ナトリウム排泄量を有意に減少させることができる。ラットの糞便の水分含有量は、化合物D1-P1-Sの投与量が増加するにつれて増加する傾向がある。
実験例3 ラットの血中リン濃度に対する複数回投与の影響
化合物D1-P1-Sは、ラットの血清リン濃度、尿中リン濃度、尿中ナトリウム濃度及び糞便の形態を測定することにより評価した。
6週齢のSD(Sprague-Dawley)ラットは、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.から購入した。1ケージにつき2匹をSPFクラスの動物飼育室に入れ、約1週間順応させた。全研究期間中、動物には飼料と水を自由に摂取させ、光照射のサイクルは12時間明期/12時間暗期とした。動物の群分け:溶媒群、n=5;テナパノール 0.05mg/kg群、n=5;D1-P1-S 0.01mg/kg群、n=5;D1-P1-S 0.05mg/kg群、n=5;D1-P1-S 0.5mg/kg群、n=5;D1-P1-S 1.0mg/kg群、n=5。
実験開始後、ラットの摂食リズムは、一晩16時間絶食し、日中の8時間摂食を再開するという日中摂食に調整した。投与開始後、被験化合物又は溶媒(0.5%のTween 80+99.5%の蒸留水)を給餌期間中に1日2回、4時間の間隔で連続14日間胃内投与した。動物の体重及び摂食量を毎日測定し、血清リン濃度(投与前のベースライン値を含む)、24時間尿中リン排泄量、24時間尿中ナトリウム排泄量を週1~2回測定し、収集漏斗内の糞便の形態をスコア化した(2つの独立した観察によって糞便の形態を評価した)。糞便の形態のスコア基準:1、正常なペレット、2、やや軟便(ペレットが湿気のためにコレクターの側壁に付着する)、3、軟便(ペレットの正常な形状を失う)、4、緩くて不定形(完全に形状を失い、しみ模様がある)、5、下痢(水様便)。ラット糞便形態のスコア(FFS)は、同じ群(n=5)内のすべてのラットの独立した2つの観察スコアを平均することによって決定された。溶媒群の平均値は1であった。
実験プロセスは下記の図4に示された通りである。
血液を室温で2時間放置した後、4℃、4500gで10分間遠心分離し、尿を4℃で、3220gで5分間遠心分離し、血中リン濃度及び尿中リン濃度(リンモリブデン酸UVエンドポイント比色法)、尿中ナトリウム濃度(間接イオン電極法)を測定した。
結果は平均値±標準誤差(Means±SEM)で表し、n=5匹/群であった。ラットの尿中リン排泄量(又は尿中ナトリウム排泄量)をそれぞれの食物摂取リン(又はナトリウム)と比較して標準化補正し、式は下記の通りである:尿中リン排泄量の標準化補正値(nPで表す)=尿中リン排泄量÷食物リン摂取量;尿中ナトリウム排泄量の標準化補正値(nNaで表す)=尿中ナトリウム排泄量÷食物ナトリウム摂取量;二元配置分散分析を使用した;糞便の形態スコアはノンパラメトリック検定により検証した。*,p<0.05;**,p<0.01;***,p<0.001;****,p<0.0001。
実験結果
血中リン濃度
溶媒対照群のラットの血中リン濃度と比較して、化合物D1-P1-Sは、0.5mg/kg又は1.0mg/kgの投与量で4日間治療した後、ラットの血中リン濃度を有意に減少させた;0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kgの投与量で10日間治療した後、ラットの血中リン濃度を有意に減少させた;1.0mg/kgの最高投与量群を除き、他の群の血中リンは安定する傾向があった。0.01mg/kg投与量のD1-P1-Sの血中リン濃度低下効果は、0.05mg/kg投与量のテナパノールと同様であった。詳細については、下記の図5に示された通りである。
尿中リン排泄量
各群のラットの24時間のnPを溶媒群のラットと比較して、化合物D1-P1-Sを0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.5mg/kg及び1.0mg/kgの投与量で1日治療した後、ラットのnPは減少する傾向があり、投与量が多いほどnPは低下し、かつ1.0mg/kgの投与量でnPは有意に低下した。治療10日後、0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.5mg/kg及び1.0mg/kgの投与量では、nPはいずれも有意に低下し、その後15日間はラットのnPは安定する傾向がみられたが、低投与量群(0.01mg/kg)ではラットのnPは増加する傾向がみられた。0.01mg/kgの投与量でのD1-P1-SのラットのnP低下効果は、0.05mg/kgのテナパノールと同様であった。詳細については、下記の図6に示された通りである。
尿中ナトリウム排泄量
各群のラットの24時間のnNaを溶媒対照群のラットと比較して、化合物D1-P1-Sを0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.5mg/kg及び1.0mg/kgの投与量で1日治療した後、ラットのnNaは有意に低下した。しかし、治療10日後、0.01mg/kg及び0.05mg/kgの投与量では、ラットのnNaは増加する傾向がみられた。詳細については、下記の図7に示された通りである。
糞便の形態スコア
溶媒対照群のラットと比較して、化合物D1-P1-Sを0.05mg/kg、0.5mg/kg及び1.0mg/kgの投与量で1日治療した後、ラットの糞便の形態スコアは有意に増加した。0.5mg/kg及び1.0mg/kgの高投与量群のラットでは、より重度の軟便がみられたが、投与を続けると軟便の観察回数は減少した。0.01mg/kgの低投与量で治療したところ、軟便のあるラットはなかった。詳細については、図8に示された通りである。

Claims (19)

  1. 式(I)で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
    (ただし、
    は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及び4~6員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
    、R、R、R、Rは、それぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NH、CN、C1-6アルキル及びC1-6ヘテロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル又はC1-6ヘテロアルキルは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
    、Rは、それぞれ独立してHから選択され、
    或いは、RとRは一緒に連結されて5~6員環を形成し、
    或いは、RとRは一緒に連結されて5~6員環を形成し、
    Tは、N及びCHから選択され、
    環Aは、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルケニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルケニル又は5~6員ヘテロアリールは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
    nは、2及び3から選択され、
    は、
    から選択され、前記
    は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
    は、
    から選択され、前記
    は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
    は、単結合、
    から選択され、前記
    は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
    は、
    から選択され、前記
    は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換され、
    Xは、単結合、O、N、NH、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、C5-10アリール、5~12員ヘテロアリールから選択され、前記C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、C5-10アリール又は5~12員ヘテロアリールは、1、2又は3個のRxにより任意選択で置換され、
    は、それぞれ独立してOH、NH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、5~6員ヘテロシクロアルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NHC1-6アルキル及び-NHC(=O)C1-6アルキル-O-C1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、5~6員ヘテロシクロアルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NHC1-6アルキル又は-NHC(=O)C1-6アルキル-O-C1-3アルキルは、1、2、3、4又は5個のRにより任意選択で置換され、
    Rは、それぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NH、CN、
    、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ及び5~6員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記NH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ又は5~6員ヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR’により任意選択で置換され、
    R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH、CH及びCOOHから選択され、
    前記4~6員ヘテロシクロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルケニル、5~6員ヘテロアリール、6~12員ヘテロアリール及び5~10員ヘテロシクロアルキルは、独立してO、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)及びNから選択される1、2又は3個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。)
  2. Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH、COOH、
    、Me、CF
    から選択される、請求項1に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  3. は、H、CH
    、ピペリジニル及びテトラヒドロピロリルから選択され、前記CH
    、ピペリジニル又はテトラヒドロピロリルは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  4. は、H、CH
    から選択される、請求項3に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  5. 、R、R、R、Rは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、NH、CN、CH
    から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  6. 環Aは、ピロリジン-2-オン、イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド、1,2-チアジン-1,1-ジオキシド、ピペリジン-2-オン、3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン、5,6-ジヒドロ-2H-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、前記ピロリジン-2-オン、イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド、1,2-チアジン-1,1-ジオキシド、ピペリジン-2-オン、3,4-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン、5,6-ジヒドロ-2H-1,2-チアジン-1,1-ジオキシド、ピリジニル又はピラゾリルは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  7. 構造単位
    は、
    から選択される、請求項6に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  8. は、
    から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  9. は、
    から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  10. は、単結合、
    から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  11. は、
    から選択され、前記
    は、1、2又は3個のRにより任意選択で置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  12. は、
    から選択される、請求項11に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  13. 構造単位
    から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  14. Xは、単結合、N、NH、O、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、5~8員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、5~8員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は5~6員ヘテロアリールは、1、2又は3個のRにより任意選択で置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  15. は、OH、NH
    から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  16. Xは、単結合、N、NH、O、
    から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  17. 下記式から選択される、下記式の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  18. NHE-媒介のナトリウムイオン又は水素イオンの逆輸送を阻害するための医薬の製造における、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用。
  19. 過敏性腸症候群、心不全、慢性腎臓病、末期腎疾患又は肝疾患から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用。
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