CN106928151B - 甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法。对甲氧苄啶环合工序回收品进行液相分析,测出4‑去甲基甲氧苄啶含量;向甲醇和片碱中搅拌下加入甲氧苄啶环合工序回收品,升温回流溶解,浓缩甲醇至干;加水回流,降到室温,过滤得甲氧苄啶;过滤后的母液用醋酸调PH至8,析出结晶,过滤得4‑去甲基甲氧苄啶。本发明科学合理、简单易行、降低成本、节约原料。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法。
背景技术
甲氧苄啶,英文/拉丁名称:Trimethoprim,中文别名:甲氧苄氨嘧啶、甲氧苄嘧啶,是一种亲脂弱碱性乙胺嘧啶类抑菌剂,又称磺胺增效剂、甲氧苄氨嘧啶、抗菌增效剂、甲氧苄胺嘧啶、甲氧苄嘧啶、三甲氧苄胺嘧啶、三甲氧苄啶,常温下为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦,在氯仿中略溶,在乙醇或丙酮中微溶,在水中几乎不溶,在冰醋酸中易溶。抗菌谱和磺胺药相似,但抗菌作用较强,对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、腐生葡萄球菌、多种革兰阳性和阴性细菌有效,但对绿脓杆菌感染无效,最低抑菌浓度常低于10mg/L,单用易引起细菌耐药性,故一般不单独使用,主要与磺胺药组成复方制剂,临床上用于治疗尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、菌痢、肠炎、伤寒、脑膜炎、中耳炎、流脑、败血症及软组织感染等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林,也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。甲氧苄啶的抗菌原理是干扰细菌的叶酸代谢。主要作用机制是选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分,因此本品阻止了细菌核酸和蛋白质的合成,且甲氧苄啶(TMP)与细菌的二氢叶酸还原酶的结合较之对哺乳类动物酶的结合紧密5~6万倍。与磺胺药的合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断,有协同作用,使磺胺药抗菌活性增强,并可使抑菌作用转为杀菌作用,减少耐药菌株。另外本品还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素等)的抗菌作用。
以三甲氧基苯甲醛为原料,先与甲氧基丙腈缩合生成3'4'5'-三甲氧基-2氰基-3甲氧基丙烯,然后在甲醇/甲醇钠中与硝酸胍环合而得。
缩合反应:将甲醇钠和乙酸乙酯迅速倒入干燥无水的四口瓶中,启动搅拌,于38~40℃皂化反应30min,冷却,滴加丙烯腈和甲醇混合液,保温反应1h,加入20g TMB,于20~30℃保温反应13h,冷却至10℃以下,滴加冰水至溶散,滴加完后继续搅拌20min,洗涤至中性,于40℃干燥,即得缩合产品2-甲氧甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(简称“单甲醚”)。熔点:81~83℃,白色晶体。
环合反应:将甲醇钠、无水乙醇和乙酸乙酯按17∶22∶1(体积比)量加入到装有搅拌器、温度计和冷凝器的干燥的四口瓶中,搅拌升温至50~60℃,反应30min后,加入缩合产品“单甲醚”,升温至回流温度79~81℃反应2h,提高温度至84~86℃蒸出醇,再回流3h。加入硝酸胍,于70℃反应2h,蒸出部分醇后,加入异丁醇或乙二醇单甲醚作溶剂,于100℃环化反应4h,冷却至25℃以下,过滤、甲醇洗、水洗至中性,干燥,得TMP粗品。离心母液浓缩后降温、结晶、过滤、洗涤得到TMP环合工序回收品,约占环合收率的4~5%。液相分析发现该回收品在主峰前有一个约3%的杂质,如果直接套用于精制工序将会导致TMP成品中该杂质超过0.1%,从而达不到EP版要求,因而,在套用回收品以前需要对该回收品进行处理。
发明内容
本发明的目的是提供一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法,降低成本、节约原料、工艺简单。
本发明所述的甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法,步骤如下:
(1)对甲氧苄啶环合工序回收品进行液相分析,测出4-去甲基甲氧苄啶含量;
(2)向甲醇和片碱中搅拌下加入甲氧苄啶环合工序回收品,升温回流溶解,浓缩甲醇至干;加水回流,降到室温,过滤得甲氧苄啶;
(3)过滤后的母液用醋酸调PH至8,析出结晶,过滤得4-去甲基甲氧苄啶。
步骤(1)中所述的4-去甲基甲氧苄啶与片碱的摩尔比为1:10-15。
步骤(2)中所述的甲氧苄啶环合工序回收品与甲醇的配比为1:9-11,甲氧苄啶环合工序回收品以g计,甲醇以ml计。
步骤(2)中所述的回流溶解时间为25-35分钟。
步骤(2)中所述的甲氧苄啶环合工序回收品与水的配比为1:9-11,甲氧苄啶环合工序回收品以g计,水以ml计。
步骤(2)中所述的加水回流时间为25-35分钟。
对回收品中的杂质进行研究,用制备液相制得该杂质,然后进行质谱、核磁分析,得到该杂质结构为4-去甲基甲氧苄啶。4位酚羟基可以和液碱成钠盐,进而溶解于水中,就可以除去,从而达到回收品精制的目的。
精制原理:首先对甲氧苄啶环合工序回收品进行液相分析,测出4-去甲基甲氧苄啶含量,根据含量和投料量计算回收品中所含的4-去甲基甲氧苄啶的摩尔数,按1:10~15的比例计算将这些4-去甲基甲氧苄啶完全转化为钠盐所需要的氢氧化钠数量,将该片碱溶于甲醇,加入环合回收品,升温溶解,将其中的4-去甲基甲氧苄啶完全转化为钠盐,使其溶于甲醇或水中,继而达到除去杂质的目的。
本发明与现有技术相比,具有如下有益效果:
现有技术:每生产1吨TMP可以产生环合工序回收品45公斤,该回收品中含有3%左右的4-去甲基甲氧苄啶,无法使用,只能作为废弃物进行焚烧处理。
使用本发明:将该环合工序回收品45公斤使用本技术进行处理后可以得到43公斤TMP,其含量在99.9%以上完全可以作为粗品直接用于生产TMP成品。每公斤TMP粗品成本约为95元,其价值为43*95=4085元,相当于降低TMP生产成本4.085元/公斤,以年产TMP1000吨计,可年创效益408.5万元。
本发明科学合理、简单易行、降低成本、节约原料。
附图说明
图1是实施例1TMP环合回收品液相图谱;其中,4-去甲基甲氧苄啶保留时间3.747,含量3.165%;TMP保留时间5.694,含量96.835%。
图2是实施例1处理后的TMP回收品液相图谱;其中,4-去甲基甲氧苄啶保留时间3.776,含量0.011%;TMP保留时间5.997,含量99.956%。
图3是实施例1的4-去甲基甲氧苄啶色谱图;其中,4-去甲基甲氧苄啶保留时间3.768,含量93.07%;TMP保留时间5.573,含量3.709%。
图4是实施例1的4-去甲基甲氧苄啶质谱图。
图5是实施例1的4-去甲基甲氧苄啶氢谱图。
图6是实施例1的4-去甲基甲氧苄啶碳谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
取TMP环合回收品50克,液相分析4-去甲基甲氧苄啶3%(含该杂质1.5克,0.0054mol)。于1000ml四口反应瓶中加入甲醇500ml、片碱2.2克(0.055mol,与4-去甲基苄啶摩尔比为1:10.185),搅拌下加入TMP环合回收品,升温回流溶解30分钟,浓缩甲醇至干;加水500ml回流半小时,降到室温,过滤得TMP 48克,纯度99.956%,4-去甲基甲氧苄啶含量0.01%;过滤后的母液用醋酸调PH至8,析出结晶,过滤得4-去甲基甲氧苄啶1.6克,含量93.07%,TMP含量3.70%。
实施例2
取TMP环合回收品75克,液相分析4-去甲基甲氧苄啶3%(含该杂质1.5克,0.0054mol)。于1000ml四口反应瓶中加入甲醇750ml、片碱3.3克(0.08mol,与4-去甲基苄啶摩尔比为1:10.185),搅拌下加入TMP环合回收品,升温回流溶解30分钟,浓缩甲醇至干;加水800ml回流半小时,降到室温,过滤得TMP73克,纯度99.962%,4-去甲基甲氧苄啶含量0.01%;过滤后的母液用醋酸调PH至8,析出结晶,过滤得4-去甲基甲氧苄啶2.35克,含量93.2%,TMP含量3.68%。
实施例3
取TMP环合回收品50克,液相分析4-去甲基甲氧苄啶3%(含该杂质1.5克,0.0054mol)。于1000ml四口反应瓶中加入甲醇500ml、片碱3克(0.075mol,与4-去甲基苄啶摩尔比为1:13.889),搅拌下加入TMP环合回收品,升温回流溶解30分钟,浓缩甲醇至干;加水500ml回流半小时,降到室温,过滤得TMP 48克,纯度大于99%,4-去甲基甲氧苄啶含量小于0.1%;过滤后的母液用醋酸调PH至8,析出结晶,过滤得4-去甲基甲氧苄啶1.5克,含量93.5%。
Claims (5)
1.一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法,其特征在于:步骤如下:
(1)对甲氧苄啶环合工序回收品进行液相分析,测出4-去甲基甲氧苄啶含量;
甲氧苄啶环合工序反应式为:
环合工序的离心母液经浓缩后降温、结晶、过滤、洗涤得到甲氧苄啶环合工序回收品,占环合收率的4~5%,液相分析发现该回收品在主峰前有一个3%的杂质,用制备液相制备该杂质,经质谱、核磁确证知其为4-去甲基甲氧苄啶;
(2)根据4-去甲基甲氧苄啶含量和投料量计算回收品中所含的4-去甲基甲氧苄啶的摩尔数,按1:10~15的比例计算将这些4-去甲基甲氧苄啶完全转化为钠盐所需要的片碱的摩尔数,将该片碱溶于甲醇,加入甲氧苄啶环合工序回收品,升温回流溶解,将其中的4-去甲基甲氧苄啶完全转化为钠盐,使其溶于甲醇或水中,浓缩甲醇至干;加水回流,降到室温,过滤得甲氧苄啶;
(3)过滤后的母液用醋酸调pH至8,析出结晶,过滤得4-去甲基甲氧苄啶。
2.根据权利要求1所述的甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法,其特征在于:步骤(2)中所述的甲氧苄啶环合工序回收品与甲醇的配比为1:9-11,甲氧苄啶环合工序回收品以g计, 甲醇以ml计。
3.根据权利要求1所述的甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法,其特征在于:步骤(2)中所述的回流溶解时间为25~35分钟。
4.根据权利要求1所述的甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法,其特征在于:步骤(2)中所述的甲氧苄啶环合工序回收品与水的配比为1:9-11,甲氧苄啶环合工序回收品以g计,水 以ml计。
5.根据权利要求1所述的甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法,其特征在于:步骤(2)中所述的加水回流时间为25~35分钟。
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