JP2016521273A5

JP2016521273A5 -

Info

Publication number: JP2016521273A5
Application number: JP2016509281A
Authority: JP
Filing date: 2014-04-22
Publication date: 2017-04-06
Anticipated expiration: 2034-04-22

Claims

式：

の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩（式中、
Ａは、Ｎ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり；
各Ｗは、独立に−（ＣＨ_２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌは、結合、ＣＨ_２、ＮＲ^１２、ＯまたはＳであり；
Ｓ／Ｄは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、Ｒ^５およびＲ^７は存在せず；
ｍは０または１から４の整数であり；
ｎは０または１から４の整数であり、ここでｎが１より大きい場合、各Ｒ^２は異なり得；
ｐは０または１から２の整数であり、ここでｐが０であり、ｍが０ではない場合、およびｐが１より大きい場合、各Ｒ^６およびＲ^７は異なり得；
Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、−ＣＯＲ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、−ＮＲ^１３ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１３ＣＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよく、ここで（Ｒ^４およびＲ^５）または（Ｒ^４およびＲ^６）または（Ｒ^６およびＲ^７）または（ｐが２である場合のＲ^６およびＲ^６）は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
Ｒ^２は、ハロゲン、アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＲ^１３、−ＣＯＲ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、−ＮＲ^１３ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１３ＣＯ_２Ｒ
^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４であり；
Ｒ^１２は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立に、Ｈ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで（Ｒ^１３およびＲ^１４）および／または（Ｒ^１４およびＲ^１５）は、それらが連結される（１または複数の）原子と一緒になって、それぞれ少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
Ｒ^１６は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２アリール、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’または−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’であり、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで（Ｒ’およびＲ’’）および／または（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。）。
次の１以上の実施形態を含む、請求項１に記載の化合物：
（ａ）Ｓ／Ｄは、二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７は存在しない；
（ｂ）Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい；
（ｃ）ｐは１であり、ｍは０、１または２である；
（ｄ）Ａはフェニルである；
（ｅ）各Ｒ^２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
（ｆ）Ｒ^４およびＲ^６は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する；
（ｇ）Ｒ^４およびＲ^６は、それらが連結される原子と一緒になって、式：

の環（式中、Ｑは−ＣＨ_２−であり；Ｊは−ＣＨ_２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）を形成する；
（ｈ）Ｓ／Ｄは単結合である；および／または
（ｉ）ｐは０であり、Ｒ^６およびＲ^７は存在しない。
（ｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよく；Ｒ^１６が、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｉｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；ｐが１であり、ｍが０、１または２であるか；または
（ｉｉｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ^２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｉｖ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；Ｒ^４およびＲ^６が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成するか；または
（ｖ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；Ｒ^４およびＲ^６が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；Ａがフェニルであり；各Ｒ^２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｖｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；Ｒ^４およびＲ^６が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；ｐが１であり；ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ^２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ^４−Ｒ^６環が、式：

の環（式中、Ｑは−ＣＨ_２−であり；Ｊは−ＣＨ_２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）であるか；または
（ｖｉｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；Ｒ^４およびＲ^６が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；ｐが１であり；ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ^２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ^４−Ｒ^６環が、式：

の環（式中、Ｑは−ＣＨ_２−であり；Ｊは−ＣＨ_２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）であり；Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよいか；または
（ｖｉｉｉ）Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ^２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｉｘ）Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ^２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよく；Ｒ^１６が、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｘ）Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが０であり、Ｒ^６およびＲ^７が存在せず；Ａがフェニルであり；各Ｒ^２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｘｉ）Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが０であり、Ｒ^６およびＲ^７が存在せず；Ａがフェニルであり；各Ｒ^２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも１個の置換基Ｒ^１６で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；ｐが１であり、ｍが、０、１または２であり；Ａがフェニルであるか；または
Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^７が存在せず；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；Ｒ^４およびＲ^６が、それらが連結される原子と一緒になって、式：

の環（式中、Ｑは−ＣＨ_２−であり；Ｊは−ＣＨ_２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）を形成するか；または
Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであるか；または
Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが０であり、Ｒ^６およびＲ^７が存在せず；Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ａがフェニルであり；Ｗが−（ＣＨ_２）−であり；ＬがＯであり；Ｓ／Ｄが単結合であり；ｍが１であり；ｎが０であり；ｐが１であり；Ｒ^１がフェニルであり；Ｒ^２が存在せず；Ｒ^５がＨであり；Ｒ^６およびＲ^７がＨであり；組み合わせ構造：

をつくる、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｎ−含有Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ−含有Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびフェニルであり、それぞれ置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^４が、メチルアミン、アニリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプテニルであり、それぞれ、ベンジル、アシル、アクリロイル、置換アクリロイル、プロピオリルおよび置換プロピオリルから選択される部分でＮ−置換されている、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^４が構造：

から選択される、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^４が、１−アクリロイルピぺリジン−４−イル（化合物２７）であり、以下の構造式

で示される、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^４が、１−アクリロイルピぺリジン−４−イル（化合物２７）の以下の構造のＳ鏡像立体異性体である

、請求項５に記載の化合物。
Ｒ ^４が、１−アクリロイルピぺリジン−４−イル（化合物２７）の以下の構造のＲ鏡像立体異性体である

、請求項５に記載の化合物。
Ｒ ^４が、１−（ブト−２−イノイル）ピペリジン−４−イル（化合物１７６）であり、以下の構造式

で示される、請求項５に記載の化合物。
以下に示される化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩

。
以下に示される化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩

。
以下に示される化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩
Ｂｔｋキナーゼアッセイでの１０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢｔｋ−阻害活性を有する、請求項１から１５の何れかに記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩。
単位剤形中の治療的有効量の、請求項１から１５の何れかに記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩と、１以上の医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
治療的有効量の、請求項１から１５の何れかに記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩と、自己免疫および／または炎症性疾患または癌に対して治療的に活性がある異なる薬剤と、を含む組み合わせ医薬。
望ましくないＢｔｋ活性に関連する疾患の処置のための、請求項１から１５の何れかに記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩、そのＮ−オキシドまたはそのプロドラッグを含有する医薬組成物であって、前記疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患または癌である、前記医薬組成物。
前記疾患が、慢性リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択されるＢ細胞増殖性障害である、請求項１９に記載の医薬組成物。