JP2007523865A - 疼痛治療に有用な新規なアザ複素環アミド類 - Google Patents
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Abstract
Description
X1は、NまたはCR1であり;
X2は、NまたはCR2であり;
X3は、OまたはSであり;
Rは、非存在であるかOであり;
R1は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、RARBNS(O)2−またはRARBN−であり;
R2、R3およびR4は独立に、水素またはハロゲンであり;
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−RCRDN(RARBN)カルボニル−、(RARBN)スルホニル−またはRAS(O)2であり;
R6およびR8は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、またはRARBN−であり;
あるいは、R7およびR6がそれらが結合している原子と一体となって、2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル;2,3−テトラヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソリル;および2,2−ジヒドロ−ベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していることができ;
RAおよびRBは独立に、アルキル、水素、ハロアルキル、または複素環であり;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、または(RARBN)カルボニルであり;
Lは、
−−−は、非存在であるか単結合であり;
R11、R12、R13およびR14は独立に、水素、アルコキシ、アルキル、またはヒドロキシである。
−−−は、単結合であり;
X1は、CR1であり;
X2は、CR2であり;
R1は、水素、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり;
R2、R3、R4およびR6は、水素であり;
R5は、アルキル、水素、ハロゲン、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R7は、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、RCRDN−またはRAS(O)2−であり;
R11、R12、R13およびR14は、水素であり;
RA、RCおよびRDは独立に、水素またはアルキルである。
X1は、NまたはCR1であり;
X5は、NまたはCR5であり;
X6は、結合またはCR6であり;
X7は、NまたはCR7であり;
X8は、NまたはCR8であり;
X9は、NまたはCR9であり;
R1、R5およびR8は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび複素環からなる群から選択され;
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、RCRDN−、(RARBN)カルボニル−、(RARBN)スルホニル−;またはRAS(O)2−であり;
R6およびR8は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、またはRARBN−であり;
RAおよびRBは独立に、アルキル、水素、ハロアルキル、または複素環であり;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、または(NRARB)カルボニルである。
主たる実施形態では、下記一般式(I)の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが開示される。
X1は、NまたはCR1であり;
X2は、NまたはCR2であり;
X3は、OまたはSであり;
Rは、非存在であるかOであり;
R1は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロまたはRARBNS(O)2−もしくはRARBN−であり;
R2、R3およびR4は独立に、水素またはハロゲンであり;
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−RCRDN(RARBN)カルボニル−、(RARBN)スルホニル−またはRAS(O)2であり;
R6およびR8は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはRARBN−であり;
あるいは、R7およびR6がそれらが結合している原子と一体となって、2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル;2,3−テトラヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソリル;および2,2−ジヒドロ−ベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していることができ;
RAおよびRBは独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは(RARBN)カルボニルであり;
Lは、
−−−は、非存在であるか単結合であり;
R11、R12、R13およびR14は独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはヒドロキシである。
−−−は、非存在であるか単結合であり;X1は、NまたはCR1であり;X2は、NまたはCR2であり;R1は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロまたはRARBN−であり;R2、R3およびR4は独立に、水素またはハロゲンであり;R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、RCRDN、(RARBN)カルボニルまたは(RARBN)スルホニルであり;R6およびR8は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはRARBN−であり;RAおよびRBは独立に、水素またはアルキルであり;RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは(RARBN)カルボニルであり;およびR11、R12、R13およびR14は独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはヒドロキシである。
(2)用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は以下に示す意味を有する。
下記の図式および実施例の説明で用いた略称は、:Ac:アセチル;Bu:ブチル;DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DME:1,2−ジメトキシエタン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDCIまたはEDC:1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩;Ph:フェニル;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;およびTf:−S(O)2CF3である。
本発明の化合物を製造することができる手段を示した下記の合成図式および実施例により、本発明の化合物および方法について理解が深まるであろう。さらに、本明細書にける引用文献はいずれも、参照によって本明細書に含まれるものとする。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボン酸1−(1−クロロエチル)4−エチル
1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジンカルボン酸エチル(47g、278mmol)のジクロロエタン(800mL)溶液に、0℃でクロルギ酸α−クロロエチル(50g、350mmol)を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、2時間還流し、放冷して室温とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって(SiO2、酢酸エチル)精製して、標題化合物を得た。
1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジンカルボン酸エチル
3,6−ジヒドロ−1,4(2H)−ピリジンジカルボン酸1−(1−クロロエチル)4−エチル(61.8g、236mmol)のメタノール(500mL)溶液を、30分間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して、標題化合物を得た。
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸
1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジンカルボン酸エチル(44.7g、234mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液をK2CO3水溶液(飽和)で処理し、相を分離した。水層を減圧下に乾燥させ、残留物を塩化メチレンで磨砕し(100mLで3回)、メタノール(100mL)に溶かした。溶液を飽和NaOH(10g、250mmol)のメタノール(250mL)溶液およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M、200mL、100mmol)で処理した。室温で2日間攪拌した後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をメタノールで磨砕し(200mLで5回)、真空乾燥して、標題化合物を得た。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボン酸
1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジンカルボン酸(7.0g、47mmol)および2−ブロモ−3−クロロピリジン(11.0g、57mmol)をDMSO(100mL)中で合わせ、無水K2CO3(8.0g、58mmol)で処理した。混合物を90℃で終夜加熱し、放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物の塩化メチレン(200mL)溶液を冷却して−78℃とし、過剰量のTFA(10mL、130mmol)を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボン酸(120mg、0.35mmol)、4−tert−ブチルアニリン(90.0mg、0.6mmol)およびEDCI(145mg、0.75mmol)を、N2下に塩化メチレン(3mL)中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を水で処理し、層を分離した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって(SiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:4)精製して、標題化合物を得た。
3′−クロロ−N−(4−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−メチルアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−メトキシアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−フルオロアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−クロロアニリン(13.2g、103mmol)、3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボン酸(16.49g、69.1mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(26.5g、138mmol)を塩化メチレン(150mL)中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、水(400mL)、ブライン400mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
N−(4−ブロモフェニル)−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−ブロモアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(トリフルオロメトキシ)アニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(4−フェノキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−フェノキシアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(4−エチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−エチルアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−イソプロピルアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−(3−tert−ブチルフェニル)−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−tert−ブチルアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−1,1′−ビフェニル−4−イル−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて1,1′−ビフェニル−4−イルアミンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(4−プロポキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−プロポキシアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−[4−(メチルチオ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(メチルチオ)アニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−フルオロ−4−メチルアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−(3−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−フルオロアニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えてN,N−ジメチル−1,4−ベンゼンジアミンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えてN,N−ジエチル−1,4−ベンゼンジアミンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(1−ピペリジニル)アニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
3′−クロロ−N−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(4−モルホリニル)アニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−[4−(1−アゼパニル)フェニル]−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(1−アゼパニル)アニリンを用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−ベンジル−5−オキソ−2−ピロリジンカルボン酸メチル
1−ベンジル−5−オキソ−2−ピロリジンカルボン酸(9.69g、44.2mmol)のメタノール(75mL)溶液を硫酸(0.5mL)で処理し、2.5時間還流した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル相を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
1−ベンジル−5−チオキソ−2−ピロリジンカルボン酸メチル
1−ベンジル−5−オキソ−2−ピロリジンカルボン酸メチル(18.15g、77.8mmol)およびローソン試薬(31.5g、77.9mmol)を、脱水テトラヒドロフラン(100mL)中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗い、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって(3:1、ヘキサン:酢酸エチル)精製して、標題化合物を得た。
1−ベンジル−2−(メトキシカルボニル)−5−(メチルチオ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロリウムヨージド
1−ベンジル−5−チオキソ−2−ピロリジンカルボン酸メチル(16.5g、66.2mmol)のヨウ化メチル(70mL)溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
1−ベンジル−5−(ニトロメチレン)−2−ピロリジンカルボン酸メチル
1−ベンジル−2−(メトキシカルボニル)−5−(メチルチオ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロリウムヨージド(25.68g、65.6mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液をニトロメタン(17.8mL、328mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(12.6mL、72.2mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を60℃で5時間加熱し、放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(3:2ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
8−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
1−ベンジル−5−(ニトロメチレン)−2−ピロリジンカルボン酸メチル(9.92g、35.9mmol)および5%白金/活性炭(11.25g)を、メタノール(100mL)中で合わせ、室温で水素雰囲気(約0.41MPa(60psi))下に56時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z:217(M+H)+。
8−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
8−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(5.87g、27.1mmol)の脱水テトラヒドロフラン(40mL)溶液を、1M水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液(81.4mL)で処理し、60℃で2時間加熱し、放冷して室温とし、終夜攪拌した。混合物を冷却して0℃とし、水(4.4mL)、テトラヒドロフラン(200mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(4.4mL)および水(13.3mL)の順で処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z:203(M+H)+。
8−ベンジル−3−(トリフルオロアセチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
8−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(5.18g、25.6mmol)およびトリエチルアミン(17.8mL、128mmol)を、0℃にて脱水塩化メチレン(50mL)中で合わせ、無水トリフルオロ酢酸を1mLずつ加え(8.9mL、64mmol)、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(9:1ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
3−(トリフルオロアセチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル
8−ベンジル−3−(トリフルオロアセチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.95g、6.54mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(2.14g、9.81mmol)を、酢酸エチル(75mL)中で合わせ、室温で48時間攪拌しながら、水素雰囲気(1気圧)下にパールマン触媒(216mg)で処理した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物の酢酸エチル(150mL)溶液をL−アスパラギン酸で処理し、2時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル
3−(トリフルオロアセチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(6.54mmol)のメタノール(85mL)溶液を、水酸化アンモニウム(8.5mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(5%MeOH、0.5%NH4OHのCH2Cl2溶液;次に10%MeOH、1%NH4OHのCH2Cl2溶液)によって精製して、標題化合物を得た。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(435mg、2.26mmol)、2−ブロモ−3−クロロピリジン(400mg、1.88mmol)および炭酸カリウム(390mg、2.83mmol)を、脱水ジメチルホルムアミド(10mL)中で合わせ、120℃で48時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(85:15ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(419mg、1.29mmolの脱水塩化メチレン(5mL)溶液を、トリフルオロ酢酸で処理し、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を1N水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(129mg、577μmol)の脱水塩化メチレン(5mL)溶液を、1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼン(101mg、577μmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(3:1、ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1,2−ジクロロ−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4−フルオロフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−フルオロ−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
N−(4−クロロフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−クロロ−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
N−(4−ブロモフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−ブロモ−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4−ヨードフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−ヨード−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
N−(4−ブチルフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−ブチル−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−4−イソプロピルベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−3,8−ジアザビシクロ)[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼンを用い、実施例23Lに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−8−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキサミド
8−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
3−(トリフルオロアセチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.63g、5.46mmol)のメタノール(50mL)溶液を、水酸化アンモニウム(7.5mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。
8−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチル
8−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(5.46mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.79g、8.20mmol)を、酢酸エチル(25mL)中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル(150mL)に溶かし、L−アスパラギン酸(2.18g、16.4mmol)で処理し、終夜攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチル
8−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチル(5.46mmol、203mg)およびパールマン触媒を、水素雰囲気(1気圧)下にメタノール中で合わせ、室温で終夜攪拌した。窒素でパージし、触媒を濾去し、濾液を濃縮して、黄色液体を得た。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(5%MeOH、0.5%NH4OHのCH2Cl2溶液、次に10%MeOH、1%NH4OHのCH2Cl2溶液)によって精製して、標題化合物を得た。
8−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチル
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチル(454mg、2.36mmol)および2−ブロモ−3−クロロピリジン(418mg、1.97mmol)を、脱水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中で合わせ、炭酸カリウム(408mg、2.95mmol)で処理した。120℃で48時間攪拌した後、混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(4:1、ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
8−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
8−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチル(285mg、880μmol)の脱水塩化メチレン(2mL)溶液をトリフルオロ酢酸(2mL)で処理した。室温で30分間攪拌した後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を1N水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−8−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキサミド
8−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(102mg、456μmol)および1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼン(80mg、456μmol)を、脱水塩化メチレン(4.5mL)中で合わせ、室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(7:3、ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
8−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキサミド
1−tert−ブチル−4−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、実施例34Fに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−(シス)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボキサミド
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸エチル
1−ベンジル−3−オキソ−4−ピペリジンカルボン酸エチル(1.0g、3.8mmol)のジエチルエーテル(50mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(150mg、3.9mmol)で−78℃にて処理した。−78℃で30分間攪拌後、混合物を2時間かけて昇温させて室温とした。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止した。標準的な後処理によって粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:6)によって精製して、標題化合物を得た。MS(EI、M+H)+264。
3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸エチル
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸エチルのエタノール(10mL)溶液を水素雰囲気(1気圧)下にPd(OH)2(20%炭素担持品、50mg)で処理し、5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸エチル
3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸エチル、2−ブロモ−3−クロロピリジン(700mg、3.6mmol)および炭酸カリウム(1.0g、7.2mmol)を90℃で2日間加熱した。標準的な後処理によって標題化合物を得た。
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸エチルの水溶液(水55mL)を、室温にてナトリウムメトキシド(0.5M、8mL、4.0mmol)で処理した。2時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(EI、M+H)+257。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−(シス)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸、tert−ブチルアナリン(analine)(255mg、1.7mmol)およびEDCI(380mg、2.0mmol)を室温で合わせた。混合物を8時間攪拌し、標準的な後処理によって粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、シスおよびトランス類縁体を得た。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−(トランス)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボキサミド
実施例37Eでの精製段階から、標題化合物を単離した。
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−4−ヒドロキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンカルボキサミド
1−ベンジル−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸メチル
1−ベンジル−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボニトリル(30.0g、118mmol)のメタノール(590mL)溶液、濃HCl(590mL)を18時間加熱還流した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:4)によって、生成物を得た。MS(EI、M+H)+250。
4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸メチル
1−ベンジル−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸メチルのメタノール溶液を、水素雰囲気下にPd(OH)2(20%炭素担持品、500mg)で処理した。混合物を室温で12時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸メチル
1−ベンジル−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸メチル(15.0g、77mmol)、2,3−ジクロロピリジン(12.0g、81mmol)および炭酸カリウム(15.0g、108.7mmol)を、DMF(200mL)中で合わせ、90℃で2日間加熱した。混合物を放冷して室温とし、濃縮し、標準的な後処理によって残留物を得た。それをクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:6)によって精製して、標題化合物を得た。MS(EI、M+H)+271。
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸エチルに代えて1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸メチルを用い、実施例37Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−4−ヒドロキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンカルボキサミド
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボン酸、EDCI(525mg、2.7mmol)および4−(トリフルオロメチル)アニリンの塩化メチレン(10mL)溶液を室温で混合し、終夜攪拌した。標準的な後処理によって粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:9)によって精製した。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
(実施例40A)
1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−オン
2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(11.92g、65.7mmol))、K2CO3(19.10g、138mmol)および1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(8.85mL、69.0mmol)を、DMSO(65mL)中で合わせ、100℃で3時間攪拌した。混合物を追加の1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(2.0mL、16mmol)で処理し、2時間攪拌し、追加の1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(1.0mL、7.8mmol)で処理し、1時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、水(250mL)で洗浄し、ブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を濃HCl(25mL)に溶かし、3時間攪拌し、濃NH4OHで塩基性とし、CH2Cl2で抽出し、相を分離した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%から40%ジエチルエーテル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボン酸メチル
リチウムジイソプロピルアミド(37.3mmol)のTHF(75mL)溶液を−78℃で、1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−オン(8.30g、34.0mmol)のTHF(25mL)溶液で処理し、45分間攪拌した。混合物を固体のPhNTf2(14.0g、39.1mmol)で処理し、1時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で希釈し、1N NaOHで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、シリカ層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物、トリエチルアミン(14.2mL、102mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.944g、1.34mmol)を、メタノール(7.00mL、173mmol)およびDMF(100mL)中で合わせ、一酸化炭素ガス(15分間の吹き込み)で飽和させた。混合物を一酸化炭素雰囲気(1気圧)下に80℃で終夜加熱した。混合物を濃縮して体積を半量とし、ジエチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(6%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボン酸
3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボン酸メチル(15mL)のTHF(30mL)溶液を1N NaOH(27mL)で処理し、2時間攪拌した。混合物を追加の1N NaOH(16mL)で処理し、1時間攪拌し、1N NaOH(14.5mL)で処理し、1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。水層を濃HClで酸性とし、CHCl3で抽出した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボン酸(0.300g、1.10mmol)および触媒量のDMFを、CH2Cl2(4.0mL)中で合わせ、(COCl)2(0.14mL、1.6mmol)で処理した。混合物を90分間攪拌し、トルエン(0.5mL)で希釈し、濃縮して乾固させた。残留物をCH2Cl2(4.0mL)に溶かし、ピリジン(0.14mL、1.7mmol)、触媒量のDMAPおよび4−tert−ブチルアニリン(0.21mL、1.3mmol)で処理した。1時間後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2.5%酢酸エチル/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た。
N−(4−クロロフェニル)−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えてを4−クロロアニリン用い、実施例40Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(トリフルオロメトキシ)アニリンを用い、実施例40Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−(トリフルオロメチル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリンを用い、実施例40Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−(トリフルオロメチル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリンを用い、実施例40Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−フルオロ−4−メチルアニリンを用い、実施例40Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
N−(4−クロロフェニル)−1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキサミド
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸
2−クロロピリミジン(0.570g、4.98mmol)および1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジンカルボン酸(1.22g)を、水(7mL)中で合わせ、90℃で加熱した。4時間後、混合物を追加の1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジンカルボン酸(0.52g)で処理し、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。水層を濃HClで酸性とし(pH約3)、CHCl3で抽出した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
N−(4−クロロフェニル)−1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキサミド
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸(55.0mg、0.27mmol)および触媒量のDMFを、CH2Cl2(1.5mL)中で合わせ、(COCl)2(0.033mL、0.38mmol)で処理した。混合物を90分間攪拌し、トルエン(0.5mL)で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物のCH2Cl2(1.5mL)溶液をピリジン(0.033mL、0.41mmol)、触媒量のDMAPおよび4−クロロアニリン(41.0mg、0.32mmol)で処理した。混合物を1時間攪拌し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た。
1−ピリミジン−2−イル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキサミド
4−クロロアニリンに代えて4−[(トリフルオロメチル)チオ]アニリンを用い、実施例46Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキサミド
4−クロロアニリンに代えて4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリンを用い、実施例46Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド
3′−トリフルオロメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2′]ビピリジニル−4−オン
K2CO3(19.10g、138mmol)、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(11.92g、65.7mmol)および1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(8.85mL、69.0mmol)のDMSO(65mL)懸濁液を100℃で3時間攪拌した。追加の1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(2.0mL、16mmol)を加え、さらに2時間攪拌してから、さらに追加量(1.0mL、7.8mmol)を加え、1時間攪拌した。混合物をEt2O(200mL)で希釈し、水(250mL)で洗浄し、ブライン(100mL)で洗浄し、有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を濃HCl(25mL)に溶かし、3時間攪拌し、濃NH4OHで塩基性とし、CH2Cl2で抽出し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(20%から40%Et2O/ヘキサン勾配溶離)によって、置換ピペリドンを黄色固体(8.35g、34.2mmol、52%)として得た。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸メチルエステル
前記ピペリドン(8.30g、34.0mmol)のTHF(25mL)溶液を、LDA(リチウムジイソプロピルアミン)(37.3mmol)のTHF溶液(75mL)に−78℃で加え、45分間攪拌した。固体PhNTf2(14.0g、39.1mmol)を加え、1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、1:1EtOAc:ヘキサンで希釈し、1N NaOHで洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、シリカ層で濾過し、減圧下に濃縮して、赤色油状物14.4gを得た。その残留物およびEt3N(14.2mL、102mmol)およびMeOH(7.00mL、173mmol)をDMF(100mL)に溶かし、CO(15分間吹き込み)で飽和させた。固体のPdCl2(PPh3)2(0.944g、1.34mmol)を加え、混合物をCO(1気圧)下に80℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮して体積を半量とし、Et2Oで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(6%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、メチルエステルを黄色固体として得た(3.90g、13.6mmol、40%)。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸
前記エステルをMeOH(15mL)およびTHF(30mL)に溶かし、1N NaOH(27mL)とともに2時間攪拌した。追加の1N NaOH(16mL)を加え、1時間攪拌し、次に追加量の(14.5mL)を加えて1時間経過させた。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。水層を濃HClで酸性とし、CHCl3で抽出した。有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、13cを黄褐色固体として得た(3.00g、11.0mmol、81%)。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(60.4mg、0.194mmol)およびDMF(触媒量)のCH2Cl2(1mL)懸濁液に、(COCl)2(0.027mL、0.31mmol)を加えた。混合物を90分間攪拌し、PhMe(0.5mL)で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させ、CH2Cl2(1.5mL)溶かした。その溶液に、ピリジン(0.027mL、0.33mmol)、DMAP(触媒量)および4−tert−ブチルアニリン(0.037mL、0.023mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、脱水し(Na2SO4)、フラッシュクロマトグラフィー(7%EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、白色固体(54.2mg、0.123mmol、63%)として得た。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−アゼパン−1−イル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−アゼパン−1−イル−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸
2−クロロピリミジン(0.570g、4.98mmol)およびイソグバシン・ナトリウム塩(1.2g、8.2mmol)の水(7mL)中混合物を加熱して90℃とし、4時間攪拌した。追加のイソグバシン・ナトリウム塩(0.52g、3.3mmol)を加え、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。水層を濃HCl(pH約3)で酸性とし、CHCl3で抽出した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸を白色固体(0.564g、2.75mmol、55%)として得た。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(60.4mg、0.194mmol)およびDMF(触媒量)のCH2Cl2(1mL)懸濁液に、(COCl)2(0.027mL、0.31mmol)を加えた。混合物を90分間攪拌し、PhMe(0.5mL)で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させ、CH2Cl2(1.5mL)に溶かした。その溶液に、ピリジン(0.027mL、0.33mmol)、DMAP(触媒量)および4−tert−ブチルアニリン(0.037mL、0.023mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、脱水し(Na2SO4)、フラッシュクロマトグラフィー(7%EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミドを白色固体(54.2mg、0.123mmol、63%)として得た。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−クロロ−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメトキシ−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメチルスルファニル−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメチルスルホニル−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−ブロモ−3−フルオロ−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−ブロモ−3−メチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−クロロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメトキシ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメチルスルファニル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−ブロモ−3−クロロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−アゼパン−1−イル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−アゼパン−1−イル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−ブロモ−3−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−クロロ−3−フルオロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3,4−ジクロロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−クロロ−3−メチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−クロロ−3−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−ジフルオロメトキシ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−クロロ−4−メチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−ブロモ−4−メチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−トリフルオロメチル−4−メチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて5−クロロ−ピリジン−2−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて5−ヨード−ピリジン−2−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2−クロロ−4−ブロモ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2−フルオロ−4−ブロモ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2−メチル−4−ブロモ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2−フルオロ−4−ヨード−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2−トリフルオロメチル−4−クロロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2−フルオロ−4−クロロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3,4−ジメチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3,4−ジメチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−tert−ブチル−2−フルオロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて6−クロロ−ピリジン−3−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−3−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−tert−ブチル−3−フルオロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−フェニル]−アミド
8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(19.5g、0.156mol)のDCE(500mL)溶液に0℃で、クロルギ酸1−クロロエチル(19.5mL、0.179mol)を5分間かけて加えた。混合物を4時間加熱還流し、濃縮し、シリカ(50%Et2O/ヘキサン)で濾過した。次に、残留物をMeOH(150mL)中で45分間還流し、減圧下に濃縮して、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンを明黄色固体として得た(19.2g、0.130mol、83%)。
4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−フェニルアミン
4−フルオロ−ニトロベンゼン(0.72mL、6.8mmol)、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(1.01g、6.82mmol)およびK2CO3(1.87g、13.5g)のDMSO(7mL)中混合物を加熱して110℃とし、3時間攪拌した。混合物をEt2O(60mL)で希釈し、水(40mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、ヘキサンで磨砕して、黄色固体1.27gを得た。その固体、HCO2NH4(1.45g、23.0mmol)および10%Pd/C(触媒量)のMeOH(20mL)中混合物を終夜攪拌し、濾過し、濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−フェニルアミンを暗色固体として得た。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロ−フェニル]アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロ−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−フルオロ−4−クロロ−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−3−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−フルオロ−4−tert−ブチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
2−メチル−2−{4−[(3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
4−tert−ブチルアニリンに代えて2−(4−アミノ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロ−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロ−フェニルアミンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニルアミンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−アゼパン−1−イル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−アザパン−1−イル−フェニルアミンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−3−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−tert−ブチル−3−フルオロ−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−クロロ−3−フルオロ−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
2−メチル−2−{4−[(1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−プロピオン酸メチルエステル−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェニル]−アミド塩酸塩
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメチル−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−アセチル−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
4−[(3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−安息香酸メチルエステル−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−5′−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−5′−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−シクロプロピル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−シクロプロパン−アニリンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−アセチル−アニリンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
4−[(1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−アミノ−安息香酸メチルエステルを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチルスルファニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−tert−ブチルスルファニル−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソール−5−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチルスルファニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(2−メチル−プロパン−2−スルファニル)−フェニルアミンを用い、実施例52Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(トリフルオロメチル−スルホニル)−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピル)−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3−クロロ−4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3、5−ジフルオロ−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−2−クロロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて2−クロロ−4−tert−ブチル−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−チアゾール−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−アミド
1−チアゾール−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸
2−ブロモオキサゾール(4.98mmol)およびイソグバシン・ナトリウム塩(1.2g、8.2mmol)の水(7mL)中混合物を加熱して90℃とし、4時間攪拌した。追加のイソグバシン・ナトリウム塩(0.52g、3.3mmol)を加え、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。水層を濃HClで酸性とし(pH約3)、CHCl3で抽出した。有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、1−チアゾール−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸を固体として得た。
1−チアゾール−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミンを用い、実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
1−チアゾール−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド
実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−ジメチルスルファモイル−フェニルアミンを用い、実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−(ピペリジン−1−スルホニル4−(ピペリジン−1−スルホニル−フェニルアミンを用い、実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて5−ヨード−ピリジン−2−イルアミンを用い、実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて3,4−ジフルオロ−フェニルアミンを用い、実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−メタンスルホニル−フェニルアミンを用い、実施例49Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−ジメチルスルファモイル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド
2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸ジメチルアミド
Me2NHのTHF溶液(2M、8mL、16mmol)を、3−(2−クロロピリジル)スルホニルクロライド(J. Med. Chem., 1980, 23, 1376)(2.1g、9.9mmol)のTHF(10mL)溶液に加え、10時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、スルホンアミドを赤色油状物として得た。
1−チアゾール−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸
2−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸ジメチルアミド(1.18mmol)およびイソグバシン・ナトリウム塩(2.19mmol)のTHF(0.5mL)および水(2mL)溶液を90℃で22時間攪拌し、TFAで酸性とし(pH約1)、CH2Cl2で抽出した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)および磨砕(Et2O)によって精製して、白色固体として得た。
3′−ジメチルスルファモイル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンを用い、実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−ジメチルスルファモイル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−クロロ−フェニルアミンを用い、実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
3′−ジメチルスルファモイル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
4−tert−ブチルアニリンに代えて4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを用い、実施例52Dに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
(a)in vitroデータ−阻害効力の測定
ダルベッコの調整イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mLのグルコース含有)およびウシ胎仔血清は、ハイクローン・ラボラトリーズ社(Hyclone Laboratories, Inc., Logan, Utah)から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(D−PBS)(1mg/mLのグルコースおよび3.6mg/Lのピルビン酸Naを含有、フェノールレッドを含まない)、L−グルタミン、ハイグロマイシンBおよびリポフェクタミン(商標名)は、ライフテクノロジーズ社(Life Technologies, Grand Island, NY)から入手した。G418硫酸塩は、カルバイオケム−ノババイオケム社(Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, CA)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)は、シグマ−アルドリッチ社(Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO)から入手した。Fluo−4AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン、(アセチルオキシ)メチルエステル)は、モレキュラー・プローブス(Molecular Probes, Eugene, OR)から購入した。
体重20〜25gの成体雄129Jマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME)400匹について実験を行い、体重200〜300gの雄スプレーグ−ドーリーラット(Charles River, Wilmington, MA)を用いた。動物を22℃に維持した施設で飼育し、12時間の明−暗サイクルとし、飼料および飲料水は自由に摂取させた。実験はいずれも、明サイクル中に行った。動物を無作為に、それぞれ動物6匹の別個の群に無作為に分けた。各動物は1回の実験のみで用い、実験終了後ただちに屠殺した。動物の扱いおよび実験手順は全て、IACUC委員会による承認を受けた。
Claims (42)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
Aは
X1は、NまたはCR1であり;
X2は、NまたはCR2であり;
X3は、S、OまたはNであり;
Rは、非存在であるかOであり;
R1は、水素、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、RARBNS(O)2−またはRARBN−であり;
R2、R3およびR4は独立に、水素またはハロゲンであり;
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−RCRDN(RARBN)カルボニル−、(RARBN)スルホニル−またはRAS(O)2であり;
R6およびR8は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、またはRARBN−であり;
あるいは、R7およびR6がそれらが結合している原子と一体となって、2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル;2,3−テトラヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソリル;および2,2−ジヒドロ−ベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していることができ;
RAおよびRBは独立に、アルキル、水素、ハロアルキル、または複素環であり;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、または(NRARB)カルボニルであり;
Lは、
−−−は、非存在であるか単結合であり;
R11、R12、R13およびR14は独立に、水素、アルコキシ、アルキル、またはヒドロキシである。] - −−−が単結合であり;
X1がCR1であり;
X2CR2であり;
R1が、低級ハロアルキル、ハロゲンまたはRARBNS(O)2−であり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R7が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、RCRDN−またはRAS(O)2−であり;
R11、R12、R13およびR14が水素であり;
RCおよびRDが独立に、水素またはアルキルである請求項2に記載の化合物。 - N−(4−tert−ブチルフェニル)−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−(4−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−(4−ブロモフェニル)−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−(4−エチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−(4−プロポキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−[4−(メチルチオ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−(シス)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−(トランス)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボキサミド;
1−(3−クロロ−2−ピリジニル)−4−ヒドロキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−(トリフルオロメチル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−(トリフルオロメチル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3′−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3,4−ジメチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−3−フルオロ−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−3−フルオロ−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェニル]−アミド塩酸塩;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−シクロプロピル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−アミド;
クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピル)−フェニル]−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3,4−ジフルオロフェニル)−アミド;
2−メチル−2−{4−[(3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド;
4−[(3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチルスルファニル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
3′−ジメチルスルファモイル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド;
3′−ジメチルスルファモイル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド;または
3′−ジメチルスルファモイル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
である請求項3に記載の化合物。 - 3′−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミドである請求項3に記載の化合物。
- −−−が単結合であり;
X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
R1が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R7が、アリールまたはアリールオキシであり;
R11、R12、R13およびR14が水素である請求項2に記載の化合物。 - 3′−クロロ−N−(4−フェノキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;または
N−1,1′−ビフェニル−4−イル−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
である請求項6に記載の化合物。 - −−−が単結合であり;
X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
R1が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R7が複素環であり;
R11、R12、R13およびR14が水素である請求項2に記載の化合物。 - 3′−クロロ−N−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−N−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−[4−(1−アゼパニル)フェニル]−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−アゼパン−1−イル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−アゼパン−1−イル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−フェニル]−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロ−フェニル]アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]アミド;または
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド
である請求項8に記載の化合物。 - R7およびR8がそれらが結合している原子と一体となって、2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル;2,3−テトラヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル;2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソリル;および2,2−ジヒドロ−ベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択される環を形成していても良い請求項2に記載の化合物。
- 3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アミド
である請求項10に記載の化合物。 - −−−が単結合であり;
X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
R1が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R6が、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり;
R7、R8、R11、R12、R13およびR14が水素である請求項2に記載の化合物。 - N−(3−tert−ブチルフェニル)−3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド;または
3′−クロロ−N−(3−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミド
である請求項12に記載の化合物。 - −−−が単結合であり;
X1がNであり;
X2がCR2であり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R7が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはRCRDN−であり;
R11、R12、R13およびR14が水素であり;
RCおよびRDが独立に、水素またはアルキルである請求項2に記載の化合物。 - N−(4−クロロフェニル)−1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキサミド;
1−ピリミジン−2−イル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキサミド;
1−ピリミジン−2−イル−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキサミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−3−フルオロ−フェニル)−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド;
2−メチル−2−{4−[(1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド;
4−[(1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチルスルファニル−フェニル)−アミド;または
1−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドである請求項12に記載の化合物。 - −−−が単結合であり;
X1がNであり;
X2がCR2であり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R7が複素環であり;
R11、R12、R13およびR14が水素であり;
RCおよびRDが独立に、水素またはアルキルである請求項2に記載の化合物。 - 1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロ−フェニル]−アミド;
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸[4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;または
1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−アゼパン−1−イル−フェニル)−アミド
である請求項16に記載の化合物。 - 3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−2−クロロ−フェニル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−アミド;または
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド
である請求項18に記載の化合物。 - X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
R1が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R7が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはRCRDN−であり;
R11、R12、R13およびR14が水素であり;
RCおよびRDが独立に、水素またはアルキルである請求項20に記載の化合物。 - N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4−フルオロフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;
N−(4−ブロモフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4−ヨードフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;
N−(4−ブチルフェニル)−3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド;または
3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
である請求項21に記載の化合物。 - X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
R1が、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R6が、低級アルキル、低級ハロアルキルまたはハロゲンであり;
R7、R8、R11、R12、R13およびR14が水素である請求項20に記載の化合物。 - 3−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミドである請求項23に記載の化合物。
- X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
R1が、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R2、R3およびR4が水素であり;
R7が、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲンまたはRCRDN−であり;
R11、R12、R13およびR14が水素であり;
RCおよびRDが独立に、水素またはアルキルである請求項25に記載の化合物。 - N−(4−tert−ブチルフェニル)−8−(3−クロロ−2−ピリジニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキサミド;または
3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキサミド
である請求項26に記載の化合物。 - 下記式(VI)の請求項1に記載の化合物。
X3はSであり;
R2およびR3は独立に、水素またはハロゲンであり;
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、RCRDN−、(RARBN)カルボニル−、(RARBN)スルホニル−またはRAS(O)2−であり;
R6およびR8は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはRARBN−であり;
RAおよびRBは独立に、アルキル、水素、ハロゲン、ハロアルキルまたは複素環である。] - 1−チアゾール−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−アミド;または
1−チアゾール−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド
である請求項28に記載の化合物。 - 下記式(VII)の化合物。
X1は、NまたはCR1であり;
X5は、NまたはCR5であり;
X6は、結合またはCR6であり;
X7は、NまたはCR7であり;
X8は、NまたはCR8であり;
X9は、NまたはCR9であり;
R1、R5およびR9は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび複素環からなる群から選択され;
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、RCRDN−、(RARBN)カルボニル−、(RARBN)スルホニル−またはRAS(O)2−であり;
R6およびR8は独立に、水素、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキニル、低級ハロアルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプトまたはRARBN−であり;
RAおよびRBは独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり;
RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは(NRARB)カルボニルである。] - X1がCR1であり;
X5がCR5であり;
X6がCR6であり;
X7がCR7であり;
X8がCR8であり;
X9が、NまたはCR9であり;
R7およびR8が独立に、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項30に記載の化合物。 - 3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−アミド;または
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−アミド
である請求項31に記載の化合物。 - X1がCR1であり;
X5がCR5であり;
X6がCR6であり;
X7がCR7であり;
X8がNであり;
X9がCR9であり;
R5、R6、R9およびR1が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され;
R7が、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、RCRDN−、(RARBN)カルボニル−、(RARBN)スルホニル−またはRAS(O)2であり;
RAおよびRBが独立に、アルキル、水素、ハロアルキルまたは複素環であり;
RCおよびRDが独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたは(NRARB)カルボニル−である請求項30に記載の化合物。 - 3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−5′−イル)−アミド;
3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(6−アゼパン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミド;または
3′−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド
である請求項33に記載の化合物。 - X1がCR1であり;
X5がCR5であり;
X6が結合であり;
X7がNであり;
X8がNであり;
X9がCR9であり;
R1、R9およびR5が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項30に記載の化合物。 - 3′−クロロ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,2′]ビピリジニル−4−カルボン酸(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミドである請求項35に記載の化合物。
- X1がNであり;
X5がCR5であり;
X6がCR6であり;
X7がCR7であり;
X8がNであり;
X9がCR9であり;
R6、R7、R9およびR5が独立に、水素、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項30に記載の化合物。 - 1−ピリミジン−2−イル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミドである請求項37に記載の化合物。
- 治療上有効量の式(I〜VII)化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 哺乳動物での疼痛の治療方法であって、治療上有効量の式(I〜VII)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- 治療上有効量の3′−(トリフルオロメチル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミドまたは該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 哺乳動物での疼痛の治療方法であって、治療上有効量の3′−(トリフルオロメチル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−1,2′−ビピリジン−4−カルボキサミドまたは該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
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