CN101240027B - 正壬烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以正壬烷基和RGD肽为基本构件，通过羰基、甲氨基及甲氧基组构的靶向阳离子药质体，还公开了其制备方法及其用途。本发明靶向阳离子药质体为通式CH3(CH2)8R1所示的结构，其中R1为羰基、甲氨基及甲氧基修饰的RGD肽。本发明的靶向阳离子药质体除具有优秀的口服抗血栓活性外，还具有优秀的靶向性能和自组装性能，可作为制备微乳、脂质体等药物载体的制剂材料或靶向制剂材料。
Description
技术领域
本发明涉及靶向阳离子药质体，尤其涉及烷基链通过羰基、甲氨基及甲氧基与RGD肽的羧端或氨端缀合而得的靶向阳离子药质体，本发明还涉及该药质体的制备方法以及该药质体作为抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料的应用，属于生物医药领域。
背景技术
在未来的5年到10年基因治疗会有可把基因传送至细胞的理想载体。从生物制剂的立场看，基因转导系统就是药物释放系统(DDS)。有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统受到关注，其中阳离子脂质构成的基因转导系统是关注热点。阳离子脂质在药学领域遍用于构建脂质体运载小分子(包括多肽)药物。与在DDS中一样，在基因转导系统中阳离子脂质体有明显好处，例如可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解、可将DNA高效导入细胞、对DNA的尺寸没有限制、操作简便等。阳离子脂质的基本构造如下：
阳离子脂质的基本构造
包括高级脂肪链构成的疏水臂和亲水的阳离子头。
细胞黏附在细胞黏附性疾病(癌转移、血栓形成、化学致炎和骨质疏松)的发展过程中起关键作用。调节性糖蛋白例如RGD肽与整合素受体有很强的结合能力，可参与细胞黏附过程。例如RGD肽与血小板、肿瘤细胞及骨基表面的GP IIb/IIIa受体特异性结合可干预血栓、癌转移和骨质疏松的发展过程。RGD肽的这种作用赋予了含RGD序列的化合物一种重要性质，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。在这样一个前提下，把RGD肽与高级脂肪链缀合，便可以获得靶向药质体。
发明内容
本发明目的之一是提供一类靶向阳离子药质体。这类靶向阳离子药质体，为通式CH3(CH2)8R1所示，其中R1选自CORGDS、CORGDV、CORGDF、RGDSOCH2、RGDVOCH2、RGDFOCH2、RGDSNHCH2、RGDVNHCH2或RGDFNHCH2；其中所述的R为精氨酸(Arg)的缩写，G为甘氨酸(Gly)的缩写，D为天冬氨酸(Asp)的缩写，V为缬氨酸(Val)的缩写，F为苯丙氨酸(Phe)的缩写，S为丝氨酸(Ser)的缩写。
本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案。把基因传送至细胞的理想载体(基因转导系统)是基因治疗的关键任务之一；从生物制剂的立场看基因转导系统与药物释放系统(DDS)具有等同性；虽然有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统都受到关注但是阳离子脂质构成的基因转导系统应格外给予关注；阳离子脂质体可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解；阳离子脂质体可将DNA高效导入细胞、阳离子脂质体对DNA的尺寸没有限制；血小板、炎症组织、癌细胞和骨基质表明富含可识别RGD序列的细胞黏附受体，含RGD序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。
本发明人基于上述认识，把正壬烷基链通过羰基、甲氨基及甲氧基与RGD肽的羧端或氨端缀合，使制得的分子获得四种性能，即依赖于正九烷基链的疏水性、依赖于RGD肽的胍基和α-氨基质子化形成的阳离子性质和亲水性和依赖于RGD肽对GPIIb/IIIa受体特异亲和作用获得的靶向性。这样一来，把RGD肽与正壬烷基链缀合制得的分子便成为靶向阳离子药质体。
本发明的目的之一是提供一种制备通式CH3(CH2)8R1化合物的方法，其中R1选自-CORGDS、-CORGDV、-CORGDF、RGDSOCH2-、RGDVOCH2-、RGDFOCH2-、RGDSNHCH2-、RGDVNHCH2-或RGDFNHCH2-。
本发明的目的之一是通过以下技术方案来实现的：
(1)按照现有液相接肽技术分别合成RGDS、RGDV和RGDF；
(2)将CH3(CH2)8COOH、CH3(CH2)8CH2OH和CH3(CH2)8CH2NH2分别与保护基保护的RGDS、RGDV和RGDF偶联，脱去保护基，即得。
在大鼠血栓形成模型上的评价表明，本发明靶向阳离子药质体具有优秀的口服抗血栓活性，可作为抗血栓剂应用；在水相和生物相检测了这9种靶向阳离子药质体自组装成为纳米颗粒的性能，试验结果表明，本发明靶向阳离子药质体具有优秀的自组装性能，可作为制备微乳、脂质体等的制剂材料；因为这9种靶向阳离子药质体的口服抗血栓活性来自RGD肽对GP IIb/IIIa受体特异亲和作用，所以这种抗血栓活性又表征了9种靶向阳离子药质体的靶向性，所以本发明靶向阳离子药质体可作为靶向制剂材料。
附图说明
图1RGD肽与高级脂肪链缀合制备靶向阳离子药质体的合成路线.I)DCC、HOBt、NMM和HCl·GlyOMe；II)NaOH水溶液(2N)；III)DCC、HOBt、NMM和HCl·Ser-OBzl或HCl·Val-OBzl或HCl·Phe-Obzl；IV)氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N)；V)DCC、HOBt、NMM；VI)5％钯碳和氢气(0.02Mba).其中AA＝Phe，Val，Ser。
图2本发明的化合物在水相组装的纳米球的扫描电镜图。
图3本发明的化合物在脂相组装的纳米球的扫描电镜图。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1RGDS的制备
1)Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备
将1.600g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-OH溶于20ml无水DMF，冰浴下往得到的溶液中加入0.675g(5mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，并使完全溶解。10分钟后加入1.071g(6mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)。得到反应液(I)，待用。冰浴下把0.627g(5.0mmol)HCl·Gly-OMe(5mmol)悬浮于20ml无水DMF中，然后加入1ml N-甲基吗啉(NMM)，调pH 8-9。搅拌35分钟，得到反应液(II)，待用。冰浴下把反应液(I)加入反应液(II)中，先冰浴下搅拌1h，再室温搅拌12h，TLC(氯仿/甲醇，10∶1)显示Boc-Arg(NO2)-OH消失。滤除二环己基脲(DCU)，滤液吹去DMF。残留物用50ml氯仿溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、5％KHSO4水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗。氯仿层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩至干，得到3.80g(100％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：392[M]+，[α]D 20＝-18.5657(c＝1，CH3OH)。
2)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH的制备
将0.392g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe溶于10ml甲醇。冰浴下将得到的溶液用NaOH(2N)水溶液调pH12并搅拌2h，TLC(氯仿/甲醇，1∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe消失。反应混合物用稀盐酸(2N)调pH7，减压浓缩除甲醇。残留物用稀盐酸(2N)调pH2、用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并的乙酸乙酯相用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至于，得0.339g(90％)标题化合物，为米黄色固体。MS：375.3[M]-，[α]D 20＝-2.1644(c＝1，CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.6075g(5.0mmol)Tos·Ser(Bzl)-OBzl得2.655(99％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：591.4[M]+，[α]D 20＝-13.2108(c＝1，CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
将0.780g(1.491mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl溶解在15ml 4mol/l氯化氢-乙酸乙酯溶液中，室温搅拌2小时，TLC(氯仿/甲醇，3/1)显示原料点消失，减压浓缩除去乙酸乙酯，残留物反复加少量乙醚进行减压浓缩以除去氯化氢气。最后加少量乙醚将残留物研磨成0.570g(95.98％)标题化合物，为固体粉末，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：491.3[M]+，[α]D 20＝-55.4369(c＝1.0，CH3OH)。
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.5795g(3.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得2.165g(85％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：850[M]+，[α]D 20＝-16.3729(c＝1.0，CHCl3)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.849g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得0.712g(95％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：750.1[M]+，[α]D 20＝-58.3196(c＝1.0，CH3OH)。
7)RGDS的制备
将0.750g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl置于50ml茄形瓶中、用乙醇溶解、加200mgPd/C(5％)、通H2(0.02Mba)，室温搅拌至原料点消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干，残留物反复用石油醚研磨，得0.389g(90％)标题化合物，为无色固体粉末。ESI-MS(m/z)：434.4[M]+，[α]20 D＝6.0(c＝1.0，H2O).
实施例2RGDV的制备
1)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.895g(5.0mmol)Tos·Val-OBzl得2.5344g(99％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：513.3[M]+，[α]D 20＝-14.2710(c＝1，CH3OH)
2)HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.763g(1.491mmol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.662g(99％)标题化合物，为固体粉末，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：413.4[M]+，[α]D 20＝-47.8027(c＝1，CH3OH)
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.3455g(3.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl得2.08(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：771.6[M]+，[α]D 20＝-30.9346(c＝1，CH3OH)
4)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.771g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得0.637g(95％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：672.1[M]+，[α]D 20＝-50.8685(c＝1，CH3OH)
5)RGDV的制备
按照RGDS的制备方法，从0.672g(1mmol)HCl Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.382g(85％)标题化合物，为无色固体粉末。ESI-MS(m/z)：446.4[M]+，[α]20 D＝3.0(c＝1.0，H2O).
实施例3RGDF的制备
1)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和2.135g(5.0mmol)Tos·Phe-OBzl得2.77g(99％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：561.4[M]+，[α]D 20＝-15.2842(c＝1，CH3OH)。
2)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.835g(1.491mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得0.703g(95％)标题化合物，为固体粉末，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：461.3[M]+，[α]D 20＝-44.8753(c＝1，CH3OH)。
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.4895g(3.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl得2.16g(88％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：819.5[M]+，[α]D 20＝-20.3583(c＝1，CH3OH)。
4)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.819g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得0.717g(95％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：719.4[M]+，[α]D 20＝-10.6121(c＝1，CH3OH)。
5)RGDF的制备
按照RGDS的制备方法，从0.719g(1mmol)HCl Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-Obzl得0.443g(90％)标题化合物，为无色固体粉末。ESI-MS(m/z)：494.5[M]+，[α]20 D＝4.0(c＝2.0，H2O).
实施例4CH3(CH2)8CORGDS的制备
1)CH3(CH2)8CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.86g(5.0mmol)CH3(CH2)8CO2H和3.9275g(5.0mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得3.616g(80.0％)标题化合物，为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z)：903.0[M]+，[α]D 20＝-13.8662(c＝1，CH3OH)。
2)CH3(CH2)8CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH的制备
按照RGDS的制备方法由0.903g(1mmol)CH3(CH2)8CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得0.412g(70％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：588.0[M]+，[α]D 20＝-1.6660(c＝1，CH3OH)。
实施例5CH3(CH2)8CORGDV的制备
1)CH3(CH2)8CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.86g(5.0mmol)CH3(CH2)8CO2H和3.53g(5.0mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得3.424g(83％)标题化合物，为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z)：825.7[M]+.[α]D 20＝-11.2468(c＝1，CH3OH)。
2)CH3(CH2)8CO-Arg-Gly-Asp-Val-OH的制备
按照RGDS的制备方法由0.825g(1mmol)CH3(CH2)8CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得0.53g(70％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：600.5[M]+，[α]D 20＝-28.4305(c＝1，CH3OH)。
实施例6CH3(CH2)8CORGDF的制备
1)CH3(CH2)8CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.86g(5.0mmol)CH3(CH2)8CO2H和3.77g(5.0mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得3.274g(75％)标题化合物，为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z)：874.4[M]+，[α]D 20＝-18.6314(c＝1，CH3OH)。
2)CH3(CH2)8CO-Arg-Gly-Asp-Phe-OH的制备
按照RGDS的制备方法由0.873g(1mmol)CH3(CH2)8CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得0.505g(78％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：648.4[M]+，[α]D 20＝-26.9667(c＝1，CH3OH)。
实施例7RGDS-OCH2(CH2)8CH3的制备
1)Boc-Ser(BZl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.48g(5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OH和0.791g(5.0mmol)CH3(CH2)8CH2OH制得2.131g(98％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：453.8[M]+
2)HCl·Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.44g(1.0mmol)Boc-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3制得0.372g(100％)标题化合物，为米黄色油状体。ESI-MS(m/z)：336.5[M]+
3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.859g(5.0mmol)HCl·Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3制得2.88g(90％)标题化合物，为米黄色油状物。ESI-MS(m/z)：641.0[M]+，[α]D 20＝-4.1657(c＝1，CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.640g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)OCH2(CH2)8CH3制得0.600g(98％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：541.3[M]+，[α]D 20＝6.1330(c＝1，CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.88g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3制得3.82g(85％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：899.5[M]+，[α]D 20＝-10.1307(c＝1，CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.899g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3制得0.752g(90％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：799.2[M]+[α]D 20＝5.2994(c＝1，CH3OH)
7)RGDS-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.799g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)8CH3制得0.516g(90％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：574.1[M]+，[α]D 20＝-4.9656(c＝1，CH3OH)。
实施例8RGDV-OCH2(CH2)8CH3的制备
1)Boc-Val-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.085g(5mmol)Boc-Val-OH和0.79g(5.0mmol)CH3(CH2)8CH2OH制得1.751g(98％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：357.8[M]+
2)HCl·Val-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.357g(1.0mmol)Boc-Val-OCH2(CH2)8CH3制得0.264g(90％)标题化合物，为无色油状。ESI-MS(m/z)：258.2[M]+
3)Boc-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.605g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.469g(5.0mmol)HCl·Val-OCH2(CH2)8CH3制得2.671g(95％)标题化合物，为米黄色油状物。ESI-MS(m/z)：562.8[M]+[α]D 20＝-20.9643(c＝1，CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)8H3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.562g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)8CH3制得0.508g(95％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：463.2[M]+[α]D 20＝2.7329(c＝1，CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.67g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)8CH3制得3.489g(85％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：821.2[M]+.[α]D 20＝-33.2186(c＝1，CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.821g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)8CH3制得0.682g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：721.2[M]+[α]D 20＝-23.3658(c＝1，CH3OH)
7)RGDV-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.757g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)8CH3制得0.497g(80％)标题化合物，为百色固体。ESI-MS(m/z)：586.1[M]+.[α]D 20＝-10.8984(c＝1，CH3OH)。
实施例9RGDF-OCH2(CH2)8CH3的制备
1)Boc-Phe-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.325g(5mmol)Boc-Phe-OH和0.79g(5.0mmol)CH3(CH2)8CH2OH制得1.926g(95％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：406.2[M]+
2)HCl·Phe-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.405g(1.0mmol)Boc-Phe-OCH2(CH2)8CH3制得0.307g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：306.5[M]+[α]D 20＝3.3989(c＝1，CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.605g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.71g(5.0mmol)HCl·Phe-OCH2(CH2)8CH3制得2.90g(90％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/z)：611.1[M]+[α]D 20＝-6.7323(c＝1，CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.61g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)8CH3制得0.582g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：510.8[M]+[α]D 20＝1.2327(c＝1，CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.57g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)8CH3制得3.478g(80％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：869.6[M]+，[α]D 20＝-23.5342(c＝1，CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.869g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)8CH3制得0.725g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：769.2[M]+
7)RGDF-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.806g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)8CH3制得0.538g(85％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：634.1[M]+，[α]D 20＝3.8313(c＝1，CH3OH)
实施例10RGDS-NHCH2(CH2)8CH3的制备
1)Boc-Ser(BZl)-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.48g(5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OH和0.79g(5.0mmol)CH3(CH2)8CH2NH2制得2.131g(98％))标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：435.1[M]+[α]D 20＝0.9996(c＝1，CH3OH)
2)HCl·Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.44g(1.0mmol)Boc-Ser(Bzl)-NH2CH2(CH2)8CH3制得0.330g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：335.6[M]+[α]D 20＝3.3663(c＝1，CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.859g(5.0mmol)HCl·Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)8CH3制得2.88g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：639.9[M]+，[α]D 20＝25.9904(c＝1，CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.640g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)8CH3制得0.600g(98％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：540.2[M]+，[α]D 20＝-1.6662(c＝1，CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.88g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)8CH3制得3.82g(85％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：898.2[M]+，[α]D 20＝-1.4657(c＝1，CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.899g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)8CH3制得0.752g(90％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：798.6[M]+
7)RGDS-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.799g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-NHCH2(CH2)8CH3制得0.516g(90％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：573.1[M]+，[α]D 20＝-1.1660(c＝1，CH3OH)
实施例11RGDV-NHCH2(CH2)8CH3的制备
1)Boc-Val-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.085g(5mmol)Boc-Val-OH和0.79g(5.0mmol)CH3(CH2)8CH2NH2制得1.751g(98％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：357.2M]+[α]D 20＝-13.8605(c＝1，CH3OH)
2)HCl·Val-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.357g(1.0mmol)Boc-Val-NHCH2(CH2)8CH3制得0.264g(90％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：257.3+[α]D 20＝-16.3025(c＝1，CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)8H3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.5(5.0mmol)HCl·Val-NHCH2(CH2)8H3制得2.6g(96％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：562.1[M]+[α]D 20＝-4.6000(c＝1，CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)8H3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.561g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)8CH3制得0.473g(95％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：462.2[M]+[α]D 20＝-0.8998(c＝1，CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.67g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)8CH3制得3.489g(85％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：820.3[M]+.[α]D 20＝-30.4176(c＝1，CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.821g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)8CH3制得0.682g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：721.0[M]+[α]D 20＝-15.2368(c＝1，CH3OH)
7)RGDV-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.757g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)8CH3制得0.497g(80％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：585.2[M]+.[α]D 20＝-11.7965(c＝1，CH3OH)
实施例12RGDF-NHCH2(CH2)8CH3的制备
11)Boc-Phe-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.325g(5mmol)Boc-Phe-OH和0.79g(5.0mmol)CH3(CH2)8CH2NH2制得1.926g(95％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：405.2[M]+[α]D 20＝0.5665(c＝1，CH3OH)
2)HCl·Phe-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.405g(1.0mmol)Boc-Phe-NHCH2(CH2)8CH3制得0.307g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：305.1[M]+[α]D 20＝12.5629(c＝1，CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.605g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.71g(5.0mmol)HCl·Phe-NHCH2(CH2)8CH3制得2.90g(90％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：609.9[M]+[α]D 20＝-24.2604(c＝1，CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.61g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)8CH3制得0.582g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：510.1[M]+[α]D 20＝2.4994(c＝1，CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.57g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)8CH3制得3.478g(80％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/z)：868.3[M]+，[α]D 20＝-16.3988(c＝1，CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法，从0.869g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)8CH3制得0.725g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：768.9[M]+
7)RGDF-NHCH2(CH2)8CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.806g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)8CH3制得0.538g(85％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：633.0[M]+，[α]D 20＝5.6989(c＝1，CH3OH)。
试验例1本发明化合物口服给药的抗血栓活性试验
1)大鼠手术与器械
SD大鼠(雄性，220～230g)按10nmol·kg-1剂量口服本发明的化合物，30min后按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管，分三段，中段为聚乙烯胶管，长60.0mm，内径3.5mm；两端为相同的聚乙烯管，管长100.0mm，内径1.0mm，外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径为1.0mm。将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm长的黑色手术线，称重；然后取出丝线，按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹，用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1)，然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉，将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药溶液
药品：生理盐水(3ml·kg-1，口服给予)、阿斯匹林(剂量为30mg/kg，按试验例1的方法静脉给予)的生理盐水溶液、本发明化合物(剂量为10nmol/kg，口服给予)的生理盐水溶液。
4)血栓称重
计时开始15分钟后，剪断动静脉插管，停止循环，用眼科镊小心取出丝线，在滤纸上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的青霉素小瓶中，精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复11次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD)，并做t检验。
5)结果
经口服给药，本发明的化合物都具有很好的抗栓活性。结果列入表2。
表1.本发明的化合物经口服给药的抗血栓活性
| 化合物 | 血栓湿重(X±SDmg) |
| 生理盐水 | 17.88±0.95 |
| 阿斯匹林 | 5.36±1.74a |
| CH3(CH2)8CORGDS | 7.27±3.45a |
| CH3(CH2)8CORGDV | 8.57±3.58a |
| CH3(CH2)8CORGDF | 9.18±1.93a |
| RGDS-OCH2(CH2)8CH3 | 3.70±2.50a |
| RGDV-OCH2(CH2)8CH3 | 6.28±3.60a |
| RGDF-OCH2(CH2)8CH3 | 7.40±3.23a |
| RGDS-NHCH2(CH2)8CH3 | 5.16±1.73a |
| RGDV-NHCH2(CH2)8CH3 | 8.78±2.34a |
| RGDF-NHCH2(CH2)8CH3 | 7.50±3.19a |
n＝10；NS＝生理盐水；a.与生理盐水相比，P＜0.01。
试验例2本发明化合物RGDS-OCH2(CH2)8CH3口服给药的量效关系
1)大鼠手术与器械
SD大鼠(雄性，220～230g)按10nmol·kg-1，0.1nmol·kg-1和0.001nmol·kg-1剂量口服RGDF-NHCH2(CH2)14CH3，30min后按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管，分三段，中段为聚乙烯胶管，长60.0mm，内径3.5mm；两端为相同的聚乙烯管，管长100.0mm，内径1.0mm，外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径为1.0mm。将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm长的黑色手术线，称重；然后取出丝线，按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹，用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1)，然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉，将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药溶液
药品：将RGDS-OCH2(CH2)8CH3按10nmol·kg-1，0.1nmol·kg-1和0.001nmol·kg-1剂量配置生理盐水溶液，供口服给药。
4)血栓称重
计时开始15分钟后，剪断动静脉插管，停止循环，用眼科镊小心取出丝线，在滤纸上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的青霉素小瓶中，精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复11次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD)，并做t检验。
5)结果
经口服给药，在10nmol·kg-1，0.1nmol·kg-1，0.00l nmol·kg-1和0.0001 nmol·kg-1剂量下，RGDS-OCH2(CH2)8CH3剂量依赖地发挥抗血栓作用。结果列入表3。
表2.口服给予RGDF-NHCH2(CH2)14CH3的量效关系
| 剂量 | 血栓湿重(X±SDmg) |
| 10nmol/Kg/3ml | 3.70±2.50a |
| 0.1nmol/Kg/3ml | 11.27±3.36b |
| 0.001nmol/Kg/3ml | 16.81±2.48c |
a.与0.1nmol·kg-1，0.001nmol·kg-1，p＜0.05；c：与NS，p＞0.05
试验例3本发明的化合物在水相中组装成为纳米球试验
1)本发明的9种阳离子药质体按照0.5mg/ml的浓度配置成为水溶液，在激光散射粒度仪(型号)上连续测定8天，观察粒径及粒径变化，结果见表4。得到的数据表明，这9种阳离子药质体在水相中可以自组装成为稳定的纳米球，因而是优秀的微乳和脂质体药物的制备材料。
表4本发明的9种阳离子药质体在水中自组装成为稳定的纳米球的粒经
| 样品 | 粒径nm |
| CH3(CH2)8CORGDS | 186.3 |
| CH3(CH2)8CORGDV | 556.0 |
| CH3(CH2)8CORGDF | 164.3 |
| RGDS-OCH2(CH2)8CH3 | 186.3 |
| RGDV-OCH2(CH2)8CH3 | 377.3 |
| RGDF-OCH2(CH2)8CH3 | 447.7 |
| RGDS-NHCH2(CH2)8CH3 | 711.9 |
| RGDV-NHCH2(CH2)8CH3 | 756.3 |
| RGDF-NHCH2(CH2)8CH3 | 230.6 |
2)按照扫描电镜的测定要求，配置9种阳离子药质体的水溶液，置于铜网上挥发干后测定本发明的化合物在水相组装的纳米球的图。结果表明，由这9种阳离子药质体组装的纳米球在扫描电镜下可以看到均匀的粒状态。这里给出的是代表性化合物RGDS-OCH2(CH2)8CH3的扫描电镜图(图2)。
试验例4本发明的化合物在脂相中组装成为纳米球试验
1)选择正辛醇为脂相，将本发明的9种阳离子药质体按照0.5mg/ml的浓度配置成为正辛醇溶液，在激光散射粒度仪(型号)上连续测定8天，观察粒径及粒径变化，结果见表5。得到的数据表明，这9种阳离子药质体在脂相中可以自组装成为稳定的纳米球，因而是优秀的微乳和脂质体药物的制备材料。
表5本发明的9种阳离子药质体在正辛醇中自组装成为稳定的纳米球的粒经
| 样品 | 粒径nm |
| CH3(CH2)8CORGDS | 425.3 |
| CH3(CH2)8CORGDV | 123.1 |
| CH3(CH2)8CORGDF | 177.8 |
| RGDS-OCH2(CH2)8CH3 | 319.9 |
| RGDV-OCH2(CH2)8CH3 | 43.82 |
| RGDF-OCH2(CH2)8CH3 | 173.4 |
| RGDS-NHCH2(CH2)8CH3 | 220.2 |
| RGDV-NHCH2(CH2)8CH3 | 91.28 |
| RGDF-NHCH2(CH2)8CH3 | 870.2 |
3)按照扫描电镜的测定要求，配置9种阳离子药质体的正辛醇溶液，置于铜网上挥发干后测定本发明的化合物在脂相组装的纳米球的图。结果表明，由这9种阳离子药质体组装的纳米球在扫描电镜下可以看到均匀的粒状态。这里给出的是代表性化合物RGDS-OCH2(CH2)8CH3的扫描电镜图(图3)。
Claims (4)
1.靶向阳离子药质体，其选自(1)-(9)所述化合物中的任意一种：
(1)CH3(CH2)8CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH；(2)CH3(CH2)8CO-Arg-Gly-Asp-Val-OH；
(3)CH3(CH2)8CO-Arg-Gly-Asp-Phe-OH；(4)Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)8CH3；
(5)Arg-Gly-Asp-Val-OCH2(CH2)8CH3；(6)Arg-Gly-Asp-Phe-OCH2(CH2)8CH3；
(7)Arg-Gly-Asp-Ser-NHCH2(CH2)8CH3；(8)Arg-Gly-Asp-Val-NHCH2(CH2)8CH3；
(9)Arg-Gly-Asp-Phe-NHCH2(CH2)8CH3。
2.权利要求1的靶向阳离子药质体在制备抗血栓药物中的用途。
3.权利要求1的靶向阳离子药质体制备微乳或脂质体药物载体的制剂材料中的用途。
4.权利要求1的靶向阳离子药质体制备微乳、脂质体药物载体的靶向制剂材料中的用途。
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Citations (1)
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| US5120829A (en) * | 1989-03-20 | 1992-06-09 | La Jolla Cancer Research Foundation | Hydrophobic attachment site for adhesion peptides |
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2007
- 2007-02-07 CN CN2007100636680A patent/CN101240027B/zh not_active Expired - Fee Related
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