CN101899091B - 脂肪烷基五肽缀合物及其制备方法和在医学中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了脂肪烷基五肽缀合物及其制备方法和在医学中的应用。本发明缀合物的通式为Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-X，Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-Y或Z-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys；其中X为CH3(CH2)nCH2OH，Y为CH3(CH2)nCH2NH2，Z为CH3(CH2)nCO2H；n＝6，8，10，12，14或16。本发明缀合物除具有优秀的抗血栓活性外，还具有优秀自组装性能，可作为制备微乳、脂质体等药物载体的制剂材料。

Description

脂肪烷基五肽缀合物及其制备方法和在医学中的应用
技术领域
本发明涉及一类缀合物，尤其涉及脂肪烷基链通过羰基、甲氨基及甲氧基与YIGSK肽的羧端或氨端缀合而得的靶向阳离子药质体，本发明还涉及该缀合物的制备方法以及该缀合物作为抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料的应用，属于生物医药领域。
背景技术
在未来的5年到10年基因治疗会有可能把基因传送至细胞的理想载体。从生物制剂的立场看，基因转导系统就是药物释放系统(DDS)。有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统受到关注，其中阳离子脂质构成的基因转导系统是关注热点。阳离子脂质在药学领域遍用于构建脂质体运载小分子(包括多肽)药物。与在DDS中一样，在基因转导系统中阳离子脂质体有明显好处，例如可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解、可将DNA高效导入细胞、对DNA的尺寸没有限制、操作简便等。阳离子脂质的基本构造包括高级脂肪链构成的疏水臂和亲水的阳离子头。
细胞黏附在细胞黏附性疾病(癌转移、血栓形成、化学致炎和骨质疏松)的发展过程中起关键作用，来源于层粘连蛋白B1链的五肽YIGSK是一类典型的黏附多肽，它并不像RGD那样与细胞受体的整合素家族有关，而是与67kDa层粘连结合蛋白有关(LBP)。当它被移植到玻璃上时，发现促进黏附和大量细胞迁移，包括血管内皮细胞，成纤维细胞和平滑肌细胞。YIGSK五肽的这种作用赋予了含YIGSK序列的化合物一种重要性质，即可向血栓、癌和骨质疏松的患病部位富集。在这样一个前提下，把YIGSK肽与高级脂肪链缀合便可以获得靶向药质体。
发明内容
本发明目的之一是将YIGSK肽与高级脂肪链缀合以获得具有抗血栓活性并具有靶向性的一类缀合物；
本发明目的之二是提供一种制备上述缀合物的方法；
本发明目的之三是将上述缀合物应用于抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料；
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一类脂肪烷基五肽缀合物，该缀合物的通式为Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-X，Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-Y，Z-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys，其中X为CH3(CH2)nCH2OH，Y为CH3(CH2)nCH2NH2，Z为CH3(CH2)nCO2H；其中n＝6，8，10，12，14或16。
一种制备上述脂肪烷基五肽缀合物的方法，包括以下步骤：
(1)合成Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys；
(2)将CH3(CH2)nCO2H、CH3(CH2)nCH2OH或CH3(CH2)nCH2NH2分别与保护基保护的Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys的羧端或氨端缀合，脱去保护基，即得；其中n＝6，8，10，12，14或16。
本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案：把基因传送至细胞的理想载体(基因转导系统)是基因治疗的关键任务之一；从生物制剂的立场看基因转导系统与药物释放系统(DDS)具有等同性；虽然有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统都受到关注但是阳离子脂质体构成的基因转导系统应格外给予关注；阳离子脂质体可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解；阳离子脂质体可将DNA高效导入细胞、阳离子脂质体对DNA的尺寸没有限制；含Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。
本发明人基于上述认识，把脂肪烷基链通过羰基、甲氨基或甲氧基与Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys五肽的羧端或氨端缀合，使制得的分子获得四种性能，即依赖于脂肪烷基链的疏水性、依赖于YIGSK肽的氨基侧链基和α-氨基质子化形成的阳离子性质和亲水性和依赖于Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys五肽对67kDa层粘连结合蛋白受体特异亲和作用获得的靶向性。这样一来，把Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys肽与脂肪烷基链缀合制得的分子便成为靶向阳离子药质体。
本发明的又一目的是提供一种含有本发明上述通式化合物的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明缀合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成；即：将有效量的本发明缀合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明缀合物。
在大鼠血栓形成模型上的评价表明，本发明缀合物具有优秀的抗血栓活性，可作为抗血栓剂应用；在水相和生物相它们可自组装成为纳米颗粒，可作为制备微乳和脂质体的制剂材料。
附图说明
图1本发明缀合物的合成路线图。
图2激光粒度分析仪测定的本发明化合物在水相组装的纳米球的稳定性。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1  制备CH3(CH2)6COYIGSK
1)制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
将0.34g(1.15mmol)Boc-Ser(Bzl)溶解在6ml无水THF中，0℃下加入0.155g(1.14mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)和0.26g(1.20 mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)。搅拌10分钟后加入0.37g(1.00mmol)Lys(Z)-OBzl的无水THF溶液。反应混合物用N-甲基吗啉(NMM)调节pH8-9，0℃搅拌24小时停止反应。过滤除去沉淀出的二环己基脲(DCU)。滤液减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液、5％KHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥。滤除NaSO4，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯。残留物用柱层析分离(CHCl3∶CH3OH，80∶1)，得到0.59g(91％)目标化合物。ESI-MS(m/z)648[M+H]+。
2)制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
将0.52g(1.00mmol)Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl溶解在50ml 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液中，室温搅拌3小时，TLC检测原料点消失，减压抽去乙酸乙酯，反复加少量乙醚进行减压抽气以除去产品中的酸气。最后加少量乙醚将产品研磨成固体粉末，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)548[M+H]+。
3)制备Boc-Ile-Gly-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.3g(1.29mmol)Boc-Ile和0.194g(1.17mmol)Tos·Gly-OBzl为原料，得到0.32g(73％)目标化合物。ESI-MS(m/z)378[M+H]+。
4)制备Ile-GlyOBzl
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.37g(1.0mmol)Boc-Ile-Gly-OMe为原料，得到目标物。ESI-MS(m/z)278[M+H]+。
5)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.428g(1.52mmol)Boc-Tyr和0.38g(1.36mmol)HCl·Ile-Gly-OBzl为原料，得到0.64g(86％)目标化合物。ESI-MS(m/z)542[M+H]+。
6)制备Boc-Tyr-Ile-Gly
将0.31g Boc-Tyr-Ile-Gly-OBzl溶解在20ml甲醇中，0℃下加入2N NaOH水溶液，调节pH值11，搅拌2hr，TLC检测反应结束。加饱和KHSO4调节pH值到6～7，滤除析出的盐，滤液减压蒸馏除去全部甲醇，残留水溶液继续用KHSO4调节pH值到2，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层合并，用饱和NaCl萃洗三次，无水NaSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯，得到0.23g(89％)目标化合物。ESI-MS(m/z)451[M-H]+。
7)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.49g(1.1mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly和0.55g(1.00mmol)HCl·Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl为原料，得到0.88g(89.8％)目标化合物。ESI-MS(m/z)981[M+H]+。
8)制备Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.49g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl为原料得到目标物ESI-MS(m/z)881[M+H]+。
9)制备CH3(CH2)6CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.21g(1.5mmol)CH3(CH2)8-CO2H和0.88g(1.0mml)HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl为原料获得0.85g(85％)目标物。ESI-MS(m/z)1008[M+H]+。
10)制备CH3(CH2)6CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys[CH3(CH2)6COYIGSK]
将250mg CH3(CH2)6CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴下搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到150mg(87％)目标化合物。ESI-MS(m/z)693[M+H]+。[α]D 25＝-6.23(c＝1.01甲醇)，Mp：154.5～155.0℃。
实施例2  制备CH3(CH2)8COYIGSK
1)制备CH3(CH2)8CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.24g(1.4mmol)CH3(CH2)8-CO2H和0.89g(1.0mml)HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl为原料获得0.92g(88.46％)目标物。ESI-MS(m/z)1032[M+H]+。
2)制备CH3(CH2)8CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-OBzl[CH3(CH2)8COYIGSK]
将250mg CH3(CH2)8CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴下搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到110mg(78％)目标化合物。ESI-MS(m/z)721[M+H]+。[α]D 25＝-12.3(c＝1.01甲醇)，Mp：198.0～199.0℃。
实施例3  制备CH3(CH2)10COYIGSK
1)制备CH3(CH2)10CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
用与制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl相同的方法，以0.28g(1.4mmol)CH3(CH2)8-CO2H和0.89g(1.0mml)Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl为原料获得0.89g(89.0％)目标物。ESI-MS(m/z)1063[M+H]+。
2)制备CH3(CH2)10CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-OBzl[CH3(CH2)10COYIGSK]
将250mg CH3(CH2)10CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到120mg(68％)目标化合物。ESI-MS(m/z)749[M+H]+。[α]D 25＝-12.6(c＝1.01甲醇)，Mp：184.2～185.1℃。
实施例4  制备CH3(CH2)12COYIGSK
1)制备CH3(CH2)12CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.27g(1.2mmol)CH3(CH2)12-CO2H和0.89g(1.0mml)Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl为原料获得0.89g(80.90％)目标物。ESI-MS(m/z)1091[M+H]+。
2)制备CH3(CH2)12CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys[CH3(CH2)12COYIGSK]
将250mg CH3(CH2)12CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴下搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到150mg(84％)目标化合物。ESI-MS(m/z)777[M+H]+。[α]D 25＝-18.7(c＝1.02甲醇)，Mp：190.5～191.0℃。
实施例5  制备CH3(CH2)14COYIGSK
1)制备CH3(CH2)14CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.27g(1.05mmol)CH3(CH2)14-CO2H和0.89g(1.0mml)Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl为原料获得0.91g(81％)目标物。ESI-MS(m/z)1119[M+H]+。
2)制备CH3(CH2)14CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys[CH3(CH2)14COYIGSK]
将200mgCH3(CH2)14CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴下搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到120mg(84％)目标化合物。ESI-MS(m/z)805[M+H]+。[α]D 25-17.7(c＝1.03甲醇)，Mp：168.5～169.0℃。
实施例6  制备CH3(CH2)16COYIGSK
1)制备CH3(CH2)16CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以0.29g(1.05mmol)CH3(CH2)16-CO2H和0.89g(1.0mml)Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl为原料获得0.95g(83％)目标物。ESI-MS(m/z)1147[M+H]+。
2)制备CH3(CH2)16CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys[CH3(CH2)CO16YIGSK]
将200mg CH3(CH2)16CO-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到110mg(76％)目标化合物。ESI-MS(m/z)833[M+H]+。[α]D 25＝-11.9(c＝1.03甲醇)，Mp：198.1～199.0℃。
实施例7  制备YIGSKN(CH2)7CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)7CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2g(5.0mmol)Boc-Lys(Z)和1.05ml(6.0mmol)CH3(CH2)7NH2为原料获得2.2g(85.27％)目标物。ESI-MS(m/z)492[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-NH-(CH2)7CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2g(4.0mmol)Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)7CH3为原料获得2.0g(91％)目标物。ESI-MS(m/z)392[M+H]+。
5)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.49g(5.5mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly和1.69g(5.2mmol)Ser(Bzl)-OBzl为原料，得到3.70g(88％)目标化合物。ESI-MS(m/z)719[M+H]+。
6)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)
用制备Boc-Tyr-Ile-Gly的方法，以3.70g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-OBzl为原料获得2.95g(91％)目标化合物。ESI-MS(m/z)628[M+H]+。
7)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)7CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.49g(3.96mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和1.48g(3.77mmol)Lys(Z)-NH-(CH2)7CH3为原料，得到3.10g(83.7％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1003[M+H]+。
8)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-NH-(CH2)7CH3[YIGSKNH(CH2)7CH3]
将230mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)7CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到130mg(84％)目标化合物。ESI-MS(m/z)678[M+H]+。[α]D 25＝-15.5(c＝1.05甲醇)，Mp：167.0～168.0℃。
实施例8  制备YIGSKNH(CH2)9CH3
1)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-OBzl
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.075g(4.6mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly和0.966g(4.18mmol)Ser-OBzl为原料，得到2.80g(90％)目标化合物。ESI-MS(m/z)628[M+H]+。
2)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser
用制备Boc-Tyr-Ile-Gly的方法，以2.80g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-OBzl为原料获得2.10g(88％)目标化合物。ESI-MS(m/z)538[M+H]+。
3)制备Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)9CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2g(5.4mmol)Boc-Lys(Z)和0.86g(5.67mmol)CH3(CH2)9NH2为原料获得2.5g(93％)目标物。ESI-MS(m/z)520[M+H]+。
4)制备Lys(Z)-NH-(CH2)9CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2g(3.8mmol)Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)9CH3为原料获得1.5g(94％)目标物。ESI-MS(m/z)420[M+H]+。
5)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)9CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.49g(4.6mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser和1.48g(4.4mmol)Lys(Z)-NH-(CH2)9CH3为原料，得到2.70g(82％)目标化合物。ESI-MS(m/z)940[M+H]+。
6)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-NH-(CH2)9CH3
先将0.72g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-NH-(CH2)9CH3溶于20ml甲醇，再加入140mg Pd/C(20％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌三天，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1+3d冰醋酸)显示化合物大部分消失，停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得0.41g(76％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)807[M+H]+。
7)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-NH-(CH2)9CH3[YIGSKNH(CH2)9CH3]
将410mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-NH-(CH2)9CH3溶于4ml三氟醋酸中，冰浴搅拌0.5小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，得到330mg(92％)目标化合物。ESI-MS(m/z)707[M+H]+。[α]D 25＝-11.36(c＝1.01甲醇)，Mp：122.0～123.0℃。
实施例9  制备YIGSKNH(CH2)11CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)11CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.5g(4.0 mmol)Boc-Lys(Z)和0.80g(4.40mmol)CH3(CH2)11NH2为原料获得2.17g(92％)目标物。ESI-MS(m/z)548[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-NH-(CH2)11CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2g(3.6mmol)Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)11CH3为原料获得1.40g(86％)目标物。ESI-MS(m/z)448[M+H]+。
2)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)11CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.49g(3.96mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和1.69g(3.8mmol)Lys(Z)-NH-(CH2)11CH3为原料，得到3.10g(78.08％)目标化合物。
3)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-NH-(CH2)11CH3[YIGSKNH(CH2)11CH3]
将230mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)11CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到140mg(88％)目标化合物。ESI-MS(m/z)734[M+H]+。[α]D 25＝-12.00(c＝1.01甲醇)，Mp：169.0～170.0℃。
实施例10  制备YIGSKNH(CH2)13CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)13CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.5g(4.0mmol)Boc-Lys(Z)和0.92g(4.4mmol)CH3(CH2)13NH2为原料获得2.20g(97％)目标物。ESI-MS(m/z)576[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-NH-(CH2)13CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.2g(3.8mmol)Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)13CH3为原料获得1.7g(94％)目标物。ESI-MS(m/z)476[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)13CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.49g(3.96mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和1.80g(3.8mmol)Lys(Z)-NH-(CH2)13CH3为原料，得到3.50g(86％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1086[M+H]+。
4)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-NH-(CH2)13CH3[YIGSKNH(CH2)13CH3]
将230 mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)13CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的体粉末使用Sephadex G 10进行提纯，得到140mg(89％)目标化合物。ESI-MS(m/z)763[M+H]+。[α]D 25＝-10.56(c＝1.02甲醇)，Mp：167.0～168.0℃。
实施例11  制备YIGSKNH(CH2)15CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)15CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.5g(4.0mmol)Boc-Lys(Z)和1.14g(4.80mmol)CH3(CH2)15NH2为原料获得2.20g(93％)目标物。ESI-MS(m/z)604[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-NH-(CH2)15CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.2g(3.6mmol)Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)715CH3为原料获得1.6g(87％)目标物。ESI-MS(m/z)504[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)15CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.49g(3.96 mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和1.91g(3.8mmol)Lys(Z)-NH-(CH2)15CH3为原料，得到3.60g(86％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1114[M+H]+。
4)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-NH-(CH2)15CH3[YIGSKNH(CH2)15CH3]
将240mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-NH-(CH2)15CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到140mg(82％)目标化合物。ESI-MS(m/z)791[M+H]+。[α]D 25＝-19.16(c＝1.02甲醇)，Mp：191.0～192.0℃。
实施例12  制备YIGSKNH(CH2)17CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)17CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.5g(4.0mmol)Boc-Lys(Z)和1.28g(4.8mmol)CH3(CH2)17NH2为原料获得2.28g(92％)目标物。ESI-MS(m/z)632[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-NH-(CH2)17CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.2g(3.5mmol)Boc-Lys(Z)-NH-(CH2)17CH3为原料获得1.6g(87％)目标物。ESI-MS(m/z)532[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-NH-(CH2)17CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.69g(3.14mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser和1.60g(3.0mmol)Lys(Z)-NH-(CH2)17CH3为原料，得到2.5g(79％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1052[M+H]+。
4)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-NH-(CH2)17CH3[BocYIGSKNH(CH2)17CH3]
用制备BocYIGSKNH(CH2)9CH3的方法，以2g(1.9mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-NH-(CH2)17CH3为原料获得1.50g(86％)目标物。ESI-MS(m/z)919[M+H]+。
5)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-NH-(CH2)17CH3[YIGSKN(CH2)17CH3]
将720mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-NH-(CH2)9CH3溶于7ml三氟醋酸中，冰浴搅拌0.5小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，得到610mg(95％)目标化合物。ESI-MS(m/z)819[M+H]+。[α]D 25＝-8.50(c＝1.02甲醇)，Mp：158.0～159.0℃。
实施例13  制备YIGSKO(CH2)7CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-O(CH2)7CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以3.0g(7.9mmol)Boc-Lys(Z)和1.60ml(10.3mmol)CH3(CH2)7为原料获得3.5g(92％)目标物。ESI-MS(m/z)493[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-O(CH2)7CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2g(4.0mmol)Boc-Lys(Z)-O-(CH2)7CH3为原料获得1.4g(88.05％)目标物。ESI-MS(m/z)393[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)7CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.49g(3.96mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和1.48g(3.77mmol)Lys(Z)-O-(CH2)7CH3为原料，得到3.10g(84％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1003[M+H]+。
4)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-O(CH2)7CH3[YIGSKO(CH2)7CH3]将230mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)7CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末使用Sephadex G 10进行提纯，得到140mg(90％)目标化合物。ESI-MS(m/z)679[M+H]+。[α]D 25＝-12.00(c＝1.01甲醇)，Mp：110.7.0～111.2℃。
实施例14  制备YIGSKO(CH2)9CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-O-(CH2)9CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.0g(5.2mmol)Boc-Lys(Z)和1.0ml(5.2mmol)CH3(CH2)9为原料获得2.5g(92％)目标物。ESI-MS(m/z)521[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-O(CH2)9CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2g(3.8mmol)Boc-Lys(Z)-O(CH2)9CH3为原料获得1.43g(89％)目标物。ESI-MS(m/z)421[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)9CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.49g(3.96mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和1.51g(3.60mmol)Lys(Z)-O(CH2)9CH3为原料，得到3.50g(95％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1031[M+H]+。
4)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-O(CH2)9CH3[YIGSKO(CH2)9CH3]将230mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)9CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到140mg(89％)目标化合物。ESI-MS(m/z)707[M+H]+。[α]D 25＝-8.53(c＝1.01甲醇)，Mp：102.0～103.0℃。
实施例15  制备YIGSKO(CH2)11CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-O(CH2)11CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.0g(5.2mmol)Boc-Lys(Z)和1.08g(5.7mmol)CH3(CH2)11OH为原料获得2.5g(91％)目标物。ESI-MS(m/z)549[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-O(CH2)11CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.8g(3.16mmol)Boc-Lys(Z)-O(CH2)11CH3为原料获得1.20g(81％)目标物。ESI-MS(m/z)449[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)11CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.2g(1.9mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和0.78g(1.7mmol)Lys(Z)-NH-(CH2)11CH3为原料，得到1.90g(89％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1059[M+H]+。
4)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-O(CH2)11CH3[YIGSKO(CH2)11CH3]
将230mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)11CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G10进行提纯，得到135mg(85％)目标化合物。ESI-MS(m/z)735[M+H]+。[α]D 25＝-6.80(c＝1.01甲醇)，Mp：129.0～130.0℃。
实施例16  制备YIGSKO(CH2)13CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-O(CH2)13CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.0g(5.2mmol)Boc-Lys(Z)和1.24g(5.7mmol)CH3(CH2)13OH为原料获得2.6g(86％)目标物。ESI-MS(m/z)577[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-O(CH2)13CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.9g(3.29mmol)Boc-Lys(Z)-O(CH2)13CH3为原料获得1.27g(81％)目标物。ESI-MS(m/z)477[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)13CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.3g(2.0mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-OH和0.89g(1.8mmol)Lys(Z)-NH-(CH2)13CH3为原料，得到1.90g(94％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1087[M+H]+。
4)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-O(CH2)13CH3[YIGSKO(CH2)13CH3]
将230mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)13CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到145mg(90％)目标化合物。ESI-MS(m/z)763[M+H]+。[α]D 25＝-10.70(c＝1.02甲醇)，Mp：131.0～132.0℃。
实施例17  制备YIGSKO(CH2)15CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-O(CH2)15CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.0g(5.2mmol)Boc-Lys(Z)和1.39g(5.7mmol)CH3(CH2)15OH为原料获得2.8g(88％)目标物。ESI-MS(m/z)605[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-O(CH2)15CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.7g(2.8mmol)Boc-Lys(Z)-O(CH2)15CH3为原料获得1.31g(92.90％)目标物。ESI-MS(m/z)505[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)15CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.3g(2.0mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和1.15g(2.2mmol)Lys(Z)-O(CH2)15CH3为原料，得到2.1g(91％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1115[M+H]+。
4)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-O(CH2)15CH3[YIGSKO(CH2)15CH3]
将230mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)15CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到149mg(91％)目标化合物。ESI-MS(m/z)791[M+H]+。[α]D 25＝-10.50(c＝1.02甲醇)，Mp：92.0～93.0℃。
实施例18制备YIGSKO(CH2)17CH3
1)制备Boc-Lys(Z)-O(CH2)17CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.0g(5.2mmol)Boc-Lys(Z)和1.56g(5.7mmol)CH3(CH2)17OH为原料获得2.9g(88％)目标物。ESI-MS(m/z)633[M+H]+。
2)制备Lys(Z)-O(CH2)17CH3
用制备Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以2.0g(3.2mmol)Boc-Lys(Z)-O(CH2)17CH3为原料获得1.48g(88％)目标物。ESI-MS(m/z)533[M+H]+。
3)制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)17CH3
用制备Boc-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl的方法，以1.3g(2.0mmol)Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)和1.60g(2.2mmol)Lys(Z)-O(CH2)15CH3为原料，得到2.02g(86％)目标化合物。ESI-MS(m/z)1143[M+H]+。
4)制备Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-O(CH2)17CH3[YIGSKO(CH2)17CH3]
将230mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-O(CH2)17CH3溶于4ml三氟醋酸中，加入1ml三氟甲磺酸和1ml苯甲醚，冰浴搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入100ml乙醚，析出的粉末用Sephadex G 10进行提纯，得到151mg(92％)目标化合物。ESI-MS(m/z)819[M+H]+。[α]D 25＝-12.13(c＝1.02甲醇)，Mp：99.0～100.0℃。
试验例1  本发明化合物静脉给药的抗血栓试验
1)大鼠手术与器械
SD大鼠(雄性，220～230g)按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管，分三段，中段为聚乙烯胶管，长60.0mm，内径3.5mm；两端为相同的聚乙烯管，管长100.0mm，内径1.0mm，外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径为1.0mm。将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm长的黑色手术线，称重；然后取出丝线，按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹，用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1)，然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉，将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药
药品：生理盐水(3ml/kg)、阿斯匹林(剂量为30mg/kg)的生理盐水溶液、本发明的化合物(剂量为10nmol/kg)的生理盐水溶液。
夹闭大鼠右侧颈动脉夹，拔下插管静脉端的注射器，将吸有计算量的药品水溶的药液注射器插入插管的静脉端，打开大鼠右侧颈动脉夹，将药品缓缓推入大鼠体内。夹闭右侧颈动脉夹，将茶馆的静脉端插入分离好的大鼠左侧颈静脉，打开动脉夹，使血液开始循环。并同时开始计时。此过程中插管中央的粗管中的丝线上会因为血液循环而产生血栓。
4)血栓称重
计时开始15分钟后，剪断动静脉插管，停止循环，用眼科镊小心取出丝线，在滤纸上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的青霉素小瓶中，精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复12次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD)，并做t检验。
5)结果
经静脉给药，本发明的化合物都具有很好的抗血栓活性。结果见表1。
表1  本发明化合物经静脉给药的抗血栓活性
化合物(10nmol/kg)  血栓湿重(x±SDmg)
YIGSKO(CH2)7CH3  20.17±5.40a
YIGSKO(CH2)9CH3  19.95±3.55a
YIGSKO(CH2)11CH3  20.31±4.80a
YIGSKO(CH2)13CH3  20.69±5.96a
YIGSKO(CH2)15CH3  16.21±3.71a
YIGSKO(CH2)17CH3  19.14±4.07a
YIGSKNH(CH2)7CH3  18.61±5.22a
YIGSKNH(CH2)9CH3  18.69±5.62a
YIGSKNH(CH2)11CH3  21.71±5.69a
YIGSKNH(CH2)13CH3  22.34±4.49b
YIGSKNH(CH2)15CH3  15.82±4.18a
YIGSKNH(CH2)17CH3  17.88±3.66a
CH3(CH2)6COYIGSK  21.38±5.86a
CH3(CH2)8COYIGSK  19.96±4.77a
CH3(CH2)10COYIGSK  18.84±5.88a
CH3(CH2)12COYIGSK  19.53±4.22a
CH3(CH2)14COYIGSK  20.03±3.81a
CH3(CH2)16COYIGSK  17.37±5.70a
YIGSK  19.17±6.34a
生理盐水  28.66±5.04
阿司匹林  14.50±3.52a
n＝12；a.与生理盐水相比，P＜0.01.b与生理盐水相比，P＜0.05.
试验例2  本发明化合物YIGSKNH(CH2)15CH3口服给药的量效关系
1)大鼠手术与器械
SD大鼠(雄性，220～230g)按10nmol·kg-1，1nmol·kg-1和0.1nmol·kg-1剂量口服YIGSKNC16，30min后按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管，分三段，中段为聚乙烯胶管，长60.0mm，内径3.5mm；两端为相同的聚乙烯管，管长100.0mm，内径1.0mm，外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径为1.0mm。将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm长的黑色手术线，称重；然后取出丝线，按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹，用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1)，然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉，将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药溶液
药品：将YIGSKNH(CH2)15CH3按10nmol·kg-1，1nmol·kg-1和0.1nmol·kg-1剂量配置生理盐水溶液，供口服给药。
4)血栓称重
计时开始15分钟后，剪断动静脉插管，停止循环，用眼科镊小心取出丝线，在滤纸上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的青霉素小瓶中，精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复11次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD)，并做t检验。
5)结果
经口服给药，在10nmol·kg-1，1nmol·kg-1和0.1nmol·kg-1剂量下，YIGSKNH(CH2)15CH3剂量依赖地发挥抗血栓作用。结果见表2。
表2.口服给予YIGSKNH(CH2)15CH3的量效关系
剂量     血栓湿重(
Figure G200910085072XD00012
±SDmg)
10nmol/Kg     14.51±2.75a
1nmol/Kg     18.45±3.77b
0.1nmol/Kg     25.16±1.38
a)与1nmol/kg组比p＜0.05；b)与0.1nmol/kg组比p＜0.05
试验例3  本发明化合物在水相中组装成为纳米球试验
1)本发明实施例所制备的9种化合物按照mg/ml的浓度配置成为水溶液，在激光散射粒度仪(型号)上连续测定8天，观察粒径及粒径变化，结果见表3。得到的数据表明，这9种化合物在水相中可以自组装成为稳定的纳米球，因而是优秀的微乳和脂质体药物的制备材料，并考察了YIGSKO(CH2)17CH3分别包水溶性的阿霉素和脂溶性的紫杉醇的粒径稳定性。
表3  本发明的部分阳离子药质体(10-5M)在水中自组装成为稳定的纳米球的粒径
                        第1
化合物                         第2天  第3天  第4天  第5天  第6天  第7天  第8天
                        天
YIGSKO(CH2)7CH3         121    89     82     154    121    97     85     71
YIGSKO(CH2)13CH3        128    131    142    284    178    142    121    102
YIGSKO(CH2)17CH3        786    613    732    710    497    458    486    510
YIGSKNH(CH2)7CH3        268    220    225    356    210    245    356    256
YIGSKNH(CH2)13CH3       316    335    297    267    297    334    430    363
YIGSKNH(CH2)17CH3       366    519    466    745    401    531    689    589
CH3(CH2)6COYIGSK        356    489    410    356    410    231    346    419
CH3(CH2)12COYIGSK       528    449    479    589    612    542    510    654
CH3(CH2)16COYIGSK       785    874    889    760    845    987    810    789
YIGSKO(CH2)17CH3阿霉素  230    200    256    312    289    451    356    258
YIGSKO(CH2)17CH3紫杉醇  528    638    302    326    411    386    289    386

Claims (5)

1.脂肪烷基五肽缀合物，该缀合物的通式为Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-X，Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys-Y或Z-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys；其中X为CH3(CH2)nCH2O-，Y为CH3(CH2)nCH2NH-，Z为CH3(CH2)nCO-；n＝6，8，10，12，14或16。
2.一种制备权利要求1所述脂肪烷基五肽缀合物的方法，包括以下步骤：
(1)合成Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys；
(2)将CH3(CH2)nCO2H、CH3(CH2)nCH2OH或CH3(CH2)nCH2NH2分别与保护基保护的Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys的羧端或氨端缀合，脱去保护基，即得；其中n＝6，8，10，12，14或16。
3.一种药物组合物，其特征在于：由治疗或预防上有效量的权利要求1所述的脂肪烷基五肽缀合物和药学上可接受的载体或辅料所组成。
4.权利要求1所述的脂肪烷基五肽缀合物在制备抗血栓药物中的用途。
5.权利要求1所述的脂肪烷基五肽缀合物在作为制备微乳或脂质体药物载体中的用途。
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