CN101240030B - 正十一烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 - Google Patents
正十一烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101240030B CN101240030B CN2007100636746A CN200710063674A CN101240030B CN 101240030 B CN101240030 B CN 101240030B CN 2007100636746 A CN2007100636746 A CN 2007100636746A CN 200710063674 A CN200710063674 A CN 200710063674A CN 101240030 B CN101240030 B CN 101240030B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- obzl
- preparation
- gly
- boc
- asp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 title abstract description 19
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 title abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 155
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- -1 n-undecyl Chemical group 0.000 abstract description 19
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 2
- 239000013077 target material Substances 0.000 abstract 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- 101000829980 Homo sapiens Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 description 14
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 8
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011807 nanoball Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 3
- 241000702660 Rice gall dwarf virus Species 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 235000020281 long black Nutrition 0.000 description 3
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- OZSSOVRIEPAIMP-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-[amino(nitramido)methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O OZSSOVRIEPAIMP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了以正十一烷基和RGD肽为基本构件,通过羰基、甲氨基及甲氧基组构的靶向阳离子药质体,公开了其制备方法及其用途。本发明的靶向阳离子药质体为通式CH3(CH2)10R1所示的结构。其中R1为羰基、甲氨基及甲氧基修饰的RGD肽。本发明的靶向阳离子药质体除具有优秀的静脉和口服抗血栓活性外,还具有优秀的靶向性能和自组装性能,可作为制备微乳、脂质体等药物载体的制剂材料或靶向制剂材料。
Description
技术领域
本发明涉及正十一烷基链通过羰基、甲氨基及甲氧基与RGD肽的羧端或氨端缀合而得的靶向阳离子药质体,本发明还涉及该药质体的制备方法以及该药质体作为抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料的应用,属于生物医药领域。
背景技术
在未来的5年到10年基因治疗会有可把基因传送至细胞的理想载体。从生物制剂的立场看,基因转导系统就是药物释放系统(DDS)。有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统受到关注,其中阳离子脂质构成的基因转导系统是关注热点。阳离子脂质在药学领域遍用于构建脂质体运载小分子(包括多肽)药物。与在DDS中一样,在基因转导系统中阳离子脂质体有明显好处,例如可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解、可将DNA高效导入细胞、对DNA的尺寸没有限制、操作简便等。阳离子脂质的基本构造如下:
阳离子脂质的基本构造
包括高级脂肪链构成的疏水臂和亲水的阳离子头。
细胞黏附在细胞黏附性疾病(癌转移、血栓形成、化学致炎和骨质疏松)的发展过程中起关键作用。调节性糖蛋白例如RGD肽与整合素受体有很强的结合能力,可参与细胞黏附过程。例如RGD肽与血小板、肿瘤细胞及骨基表面的GP IIb/IIIa受体特异性结合可干预血栓、癌转移和骨质疏松的发展过程。RGD肽的这种作用赋予了含RGD序列的化合物一种重要性质,即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。在这样一个前提下,把RGD肽与高级脂肪链缀合,便可以获得靶向药质体。
发明内容
本发明目的之一是提供一类靶向阳离子药质体。这类靶向阳离子药质体,为通式CH3(CH2)10R1所示,其中R1选自CORGDS、CORGDV、CORGDF、RGDSOCH2、RGDVOCH2、RGDFOCH2、RGDSNHCH2、RGDVNHCH2或RGDFNHCH2;其中所述的R为精氨酸(Arg)的缩写,G为甘氨酸(Gly)的缩写,D为天冬氨酸(Asp)的缩写,V为缬氨酸(Val)的缩写,F为苯丙氨酸(Phe)的缩写,S为丝氨酸(Ser)的缩写。
本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案。把基因传送至细胞的理想载体(基因转导系统)是基因治疗的关键任务之一;从生物制剂的立场看基因转导系统与药物释放系统(DDS)具有等同性;虽然有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统都受到关注但是阳离子脂质构成的基因转导系统应格外给予关注;阳离子脂质体可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解;阳离子脂质体可将DNA高效导入细胞、阳离子脂质体对DNA的尺寸没有限制;血小板、炎症组织、癌细胞和骨基质表明富含可识别RGD序列的细胞黏附受体,含RGD序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。
本发明人基于上述认识,把正十一烷基链通过羰基、甲氨基及甲氧基与RGD肽的羧端或氨端缀合,使制得的分子获得四种性能,即依赖于正十一烷基链的疏水性、依赖于RGD肽的胍基和α-氨基质子化形成的阳离子性质和亲水性和依赖于RGD肽对GP IIb/IIIa受体特异亲和作用获得的靶向性。这样一来,把RGD肽与正十一烷基链缀合制得的分子便成为靶向阳离子药质体。
本发明的目的之一是提供一种制备通式CH3(CH2)10R1化合物的方法,其中R1选自-CORGDS、-CORGDV、-CORGDF、RGDSOCH2-、RGDVOCH2-、RGDFOCH2-、RGDSNHCH2-、RGDVNHCH2-或RGDFNHCH2-。
本发明的目的之一是通过以下技术方案来实现的:
(1)按照现有液相接肽技术分别合成RGDS、RGDV和RGDF;
(2)将CH3(CH2)10COOH、CH3(CH2)10CH2OH和CH3(CH2)10CH2NH2分别与保护基保护的RGDS、RGDV和RGDF偶联,脱去保护基,即得。
在大鼠血栓形成模型上的评价表明,本发明靶向阳离子药质体具有优秀的静脉和口服抗血栓活性,可作为抗血栓剂应用;在水相和生物相检测了这9种靶向阳离子药质体自组装成为纳米颗粒的性能,试验结果表明,本发明靶向阳离子药质体具有优秀的自组装性能,可作为制备微乳、脂质体等的制剂材料;因为这9种靶向阳离子药质体的静脉和口服抗血栓活性来自RGD肽对GP IIb/IIIa受体特异亲和作用,所以这种抗血栓活性又表征了9种靶向阳离子药质体的靶向性,所以本发明靶向阳离子药质体可作为靶向制剂材料。
附图说明
图1正十一烷基和RGD肽通过羰基、甲氨基及甲氧基缀合制备靶向阳离子药质体的合成路线。I)DCC、HOBt、NMM和HCl·GlyOMe;II)NaOH水溶液(2N);III)DCC、HOBt、NMM和HCl·Ser-OBzl或HCl·Val-OBzl或HCl·Phe-OBzl;IV)氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N);V)DCC、HOBt、NMM;VI)5%钯碳和氢气(0.02Mba).其中AA=Phe,Val,Ser。
图2由扫描电镜描述的本发明的代表性化合物在水相组装的纳米球。
图3由扫描电镜描述的本发明的代表性化合物在脂相组装的纳米球。
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1RGDS的制备
1)Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备
将1.600g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-OH溶于20ml无水DMF,冰浴下往得到的溶液中加入0.675g(5mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt),并使完全溶解。10分钟后加入1.071g(6mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)。得到反应液(I),待用。冰浴下把0.627g(5.0mmol)HCl·Gly-OMe(5mmol)悬浮于20ml无水DMF中,然后加入1ml N-甲基吗啉(NMM),调pH 8-9。搅拌35分钟,得到反应液(II),待用。冰浴下把反应液(I)加入反应液(II)中,先冰浴下搅拌1h,再室温搅拌12h,TLC(氯仿/甲醇,10∶1)显示Boc-Arg(NO2)-OH消失。滤除二环己基脲(DCU),滤液吹去DMF。残留物用50ml氯仿溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、5%KHSO4水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗。氯仿层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩至干,得到3.80g(100%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):392[M]+,[α]D 20=-18.5657(c=1,CH3OH)。
2)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH的制备
将0.392g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe溶于10ml甲醇。冰浴下将得到的溶液用NaOH(2N)水溶液调pH12并搅拌2h,TLC(氯仿/甲醇,1∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe消失。反应混合物用稀盐酸(2N)调pH7,减压浓缩除甲醇。残留物用稀盐酸(2N)调pH2、用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并的乙酸乙酯相用饱和NaCl水溶液洗至中性,无水Na2SO4干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得0.339g(90%)标题化合物,为米黄色固体。MS:375.3[M]-,[α]D 20=-2.1644(c=1,CH3OH)3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.6075g(5.0mmol)Tos·Ser(Bzl)-OBzl得2.655(99%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):591.4[M]+,[α]D 20=-13.2108(c=1,CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
将0.780g(1.491mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl溶解在15ml 4mol/l氯化氢-乙酸乙酯溶液中,室温搅拌2小时,TLC(氯仿/甲醇,3/1)显示原料点消失,减压浓缩除去乙酸乙酯,残留物反复加少量乙醚进行减压浓缩以除去氯化氢气。最后加少量乙醚将残留物研磨成0.570g(95.98%)标题化合物,为固体粉末,直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):491.3[M]+,[α]D 20=-55.4369(c=1.0,CH3OH)。
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.5795g(3.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl得2.165g(85%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):850[M]+,[α]D 20=-16.3729(c=1.0,CHCl3)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.849g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得0.712g(95%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):750.1[M]+,[α]D 20=-58.3196(c=1.0,CH3OH)。
7)RGDS的制备
将0.750g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl置于50ml茄形瓶中、用乙醇溶解、加200mgPd/C(5%)、通H2(0.02Mba),室温搅拌至原料点消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干,残留物反复用石油醚研磨,得0.389g(90%)标题化合物,为无色固体粉末。ESI-MS(m/z):434.4[M]+,[α]20 D=6.0(c=1.0,H2O).
实施例2RGDV的制备
1)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.895g(5.0mmol)Tos·Val-OBzl得2.5344g(99%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):513.3[M]+,[α]D 20=-14.2710(c=1,CH3OH)
2)HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.763g(1.491mmol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.662g(99%)标题化合物,为固体粉末,直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):413.4[M]+,[α]D 20=-47.8027(c=1,CH3OH)
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.3455g(3.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl得2.08(90%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):771.6[M]+,[α]D 20=-30.9346(c=1,CH3OH)
4)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.771g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得0.637g(95%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):672.1[M]+,[α]D 20=-50.8685(c=1,CH3OH)
5)RGDV的制备
按照RGDS的制备方法,从0.672g(1mmol)HCl Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得0.382g(85%)标题化合物,为无色固体粉末。ESI-MS(m/z):446.4[M]+,[α]20 D=3.0(c=1.0,H2O)。
实施例3RGDF的制备
1)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.620g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和2.135g(5.0mmol)Tos·Phe-OBzl得2.77g(99%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):561.4[M]+,[α]D 20=-15.2842(c=1,CH3OH)
2)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.835g(1.491mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得0.703g(95%)标题化合物,为固体粉末,直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):461.3[M]+,[α]D 20=-44.8753(c=1,CH3OH)。
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由0.831g(3.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.4895g(3.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl得2.16g(88%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):819.5[M]+,[α]D 20=-20.3583(c=1,CH3OH).
4)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.819g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得0.717g(95%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):719.4[M]+,[α]D 20=-10.6121(c=1,CH3OH).
5)RGDF的制备
按照RGDS的制备方法,从0.719g(1mmol)HCl Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得0.443g(90%)标题化合物,为无色固体粉末。ESI-MS(m/z):494.5[Mp]+,[α]20 D=4.0(c=2.0,H2O)。
实施例4CH3(CH2)10CORGDS的制备
1)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)10CO2H和3.9275g(5.0mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得3.85g(85.6%)标题化合物,为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z):968.6[M]+,[α]D 20=-2.4296(c=1,CH3OH)
2)CH3(CH2)10CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH的制备
按照RGDS的制备方法由0.931g(1mmol)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl制得0.37g(64%)标题化合物,为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z):464.5[M]+,[α]D 20=21.3659(c=1,CH3OH)
实施例5CH3(CH2)10CORGDV的制备
1)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)10CO2H和3.53g(5.0mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得3.27g(82%)标题化合物,为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z):854.3[M]+.[α]D 20=-27.0(c=1,CH3OH)
2)CH3(CH2)10CO-Arg-Gly-Asp-Val-OH的制备
按照RGDS的制备方法由0.853g(1mmol)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl制得0.52g(83%)标题化合物,为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z):628.4[M]+,[α]D 20=-21.3565(c=1,CH3OH)
实施例6CH3(CH2)10CORGDF的制备
1)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)10CO2H和3.77g(5.0mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得3.28g(73%)标题化合物,为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z):901.8[M]+,[α]D 20=-15.5506(c=1,CH3OH)
2)CH3(CH2)10CO-Arg-Gly-Asp-Phe-OH的制备
按照RGDS的制备方法由0.901g(1mmol)CH3(CH2)10CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl制得0.404g(60%)标题化合物,为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/z):676.5[M]+,[α]D 20=-18.3613(c=1,CH3OH)
实施例76)RGDS-OCH2(CH2)10CH3的制备
1)Boc-Ser(BZl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.48g(5mmol)Boc-Ser(BZl)-OH和1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2OH制得2.25g(98%)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z):464.3[M]+,[α]D 20=-3.2934(c=1,CH3OH)
2)HCl·Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.46g(1.0mmol)Boc-Ser(BZl)-OCH2(CH2)10CH3制得0.342g(95%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):364.7[M]+,[α]D 20=-3.5926(c=1,CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.98(5.0mmol)HCl·Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3制得2.83g(85%)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z):668.6[M]+,[α]D 20=-8.1186(c=1,CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.67g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)O2CH2(CH2)12CH3制得0.542g(90%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):568.7[M]+,[α]D 20=-14.9701(c=1,CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和3.02g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3制得3.83g(83%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):949.4[M]+,[α]D 20=-17.0320(c=1,CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.924g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)10CH3制得0.77g(93%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):827.7[M]+,[α]D 20=5.7936(c=1,CH3OH)
7)RGDS-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.85g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OCH2(CH2)12CH3制得0.54g(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):602.3[M]+,[α]D 20=1.4969(c=1,CH3OH)。
实施例8RGDV-OCH2(CH2)10CH3的制备
1)Boc-Val-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.085g(5mmol)Boc-Val-OH和0.93g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2OH制得1.91g(99%)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z):386.4[M]+,[α]D 20=-17.0653(c=1,CH3OH)
2)HCl·Val-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.384g(1.0mmol)Boc-Val-OCH2(CH2)10CH3制得0.288g(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):286.4[M]+,[α]D 20=-39.3172(c=1,CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.605g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.6g(5.0mmol)HCl·Val-OCH2(CH2)12CH3制得2.56g(87%)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z):592.3[M]+,[α]D 20=-25.9139(c=1,CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.589g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)10CH3制得0.477g(91%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):491.3[M]+,[α]D 20=-0.3327(c=1,CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.605g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)10CH3制得3.604g(85%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):850[M]+.[α]D 20=-20.379(c=1,CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.848g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)12CH3制得0.688g(92%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):750.1[M]+,[α]D 20=-10.8887(c=1,CH3OH)
7)RGDV-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.78g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OCH2(CH2)12CH3制得0.55g(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):614.3[M]+.[α]D 20=-4.5572(c=1,CH3OH)
实施例9RGDF-OCH2(CH2)10CH3的制备
1)Boc-Phe-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.325g(5mmol)Boc-Phe-OH和0.93g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2OH制得2.09g(97%)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z):434.6[M]+,[α]D 20=-9.7805(c=1,CH3OH)
2)HCl·Phe-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.432g(1.0mmol)Boc-Phe-OCH2(CH2)10CH3制得0.35g(95%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):334.6[M]+.[α]D 20=5.2892(c=1,CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.605g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.84g(5.0mmol)HCl·Phe-OCH2(CH2)10CH3制得2.87g(89%)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z):639.8[M]+,[α]D 20=-12.2085(c=1,CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.64g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3制得0.49g(85%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):539.6[M]+,[α]D 20=17.3986(c=1,CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.8725g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3制得3.8g(88%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):898[M]+,[α]D 20=-6.0878(c=1,CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.897g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3制得0.75g(90%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):797.6[M]+,[α]D 20=6.0604(c=1,CH3OH)
7)RGDF-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.83g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)12CH3制得?g(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):662.3[M]+,[α]D 20=-6.2535(c=1,CH3OH)。
实施例10RGDS-NHCH2(CH2)10CH3的制备
1)Boc-Ser(BZl)-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.48g(5mmol)Boc-Ser(BZl)-OH和0.93g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2NH2制得2.25g(98%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):464.2[M]+.[α]D 20=-5.0234(c=1,CH3OH)
2)HCl·Ser(BZl)-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.46g(1.0mmol)Boc-Ser(BZl)-NH2CH2(CH2)10CH3制得0.36g(92%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):364[M]+.[α]D 20=-9.5809
3)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和0.925g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2NH2制得3.19g(96%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):667.8[M]+.[α]D 20=-7.4510(c=1,CH3OH).
4)HCl·Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.67g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3制得0.57g(95%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):567.8[M]+.[α]D 20=-2.5283(c=1,CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和3g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3制得3.93g(85%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):947.8[M+Na].[α]D 20=-13.3195(c=1,CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.925g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)NHCH2(CH2)10CH3制得0.77g(90%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):826.7[M]+.[α]D 20=-5.8267(c=1,CH3OH)
7)RGDS-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.825g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(BZl)O2CH2(CH2)10CH3制得0.54g(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):601.0[M]+.[α]D 20=-17.0653(c=1,CH3OH)。
实施例11RGDV-NHCH2(CH2)10CH3的制备
1)Boc-Val-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.085g(5mmol)Boc-Val-OH和0.925g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2NH2制得1.9g(99%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):385.2[M]+.[α]D 20=-17.7021(c=1,CH3OH)
2)HCl·Val-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.384g(1.0mmol)Boc-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得0.31g(97%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):285.6[M]+.[α]D 20=8.6555(c=1,CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.6g(5.0mmol)HCl·Val-NHCH2(CH2)10CH3制得2.88g(98%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):591.3[M]+[α]D 20=-8.4507(c=1,CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.589g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得0.47g(89%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):490[M]+.[α]D 20=-7.4188(c=1,CH3OH)
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.62g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得3.48g(82%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):848.9[M]+.[α]D 20=-28.4754(c=1,CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.848g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得0.71g(90%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):748.6[M]+.[α]D 20=-8.6241(c=1,CH3OH)
7)RGDV-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.785g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-NHCH2(CH2)10CH3制得0.55g(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):613.7[M]+.[α]D 20=-9.5472(c=1,CH3OH)。
实施例12RGDF-NHCH2(CH2)10CH3的制备
1)Boc-Phe-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.325g(5mmol)Boc-Phe-OH和0.925g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2NH制得2.13g(99%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):433.4[M]+.[α]D 20=-5.0248(c=1,CH3OH)
2)HCl·Phe-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.43g(1.0mmol)Boc-Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得0.36g(99%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):333.6[M]+.[α]D 20=21.3573(c=1,CH3OH)
3)Boc-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.615g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和1.84g(5.0mmol)HCl·Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得2.4g(85%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):638.5[M]+.[α]D 20=-23.1196(c=1,CH3OH)
4)HCl·Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.637g(1.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得0.52g(90%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):538.8[M]+.[α]D 20=4.1918(c=1,CH3OH)5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OMe的制备方法由1.885g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和2.87g(5.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得3.8g(85%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):896.7[M]+[α]D 20=-21.1894(c=1,CH3OH)
6)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备方法,从0.896g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-NHCH2(CH2)10CH3制得0.79g(95%)标题化合物,为米黄色固体。ESI-MS(m/z):796.6[M]+.[α]D 20=-13.9522(c=1,CH3OH)
7)RGDF-NHCH2(CH2)10CH3的制备
按照RGDS的制备方法由0.83g(1mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OCH2(CH2)10CH3制得0.59g(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):661.6[M]+.689.7[M+Na],[α]D 20=19.8589(c=1,CH3OH)。
试验例1本发明化合物静脉给药的抗血栓活性试验
1)大鼠手术与器械
SD大鼠(雄性,220~230g)按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定,分离右颈总动脉,于近心端夹动脉夹,近心端和远心端分别穿入手术线,将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧,准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管,分三段,中段为聚乙烯胶管,长60.0mm,内径3.5mm;两端为相同的聚乙烯管,管长100.0mm,内径1.0mm,外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉),外径为1.0mm。将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm长的黑色手术线,称重;然后取出丝线,按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹,用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1),然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉,将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药
药品:生理盐水(3ml·kg-1)、阿斯匹林(剂量为30mg/kg)的生理盐水溶液、本发明的化合物(剂量为5μmol/kg)的生理盐水溶液。
夹闭大鼠右侧颈动脉夹,拔下插管静脉端的注射器,将吸有计算量的药品水溶的药液注射器插入插管的静脉端,打开大鼠右侧颈动脉夹,将药品缓缓推入大鼠体内。夹闭右侧颈动脉夹,将茶馆的静脉端插入分离好的大鼠左侧颈静脉,打开动脉夹,使血液开始循环。并同时开始计时。此过程中插管中央的粗管中的丝线上会因为血液循环而产生血栓。
4)血栓称重
计时开始15分钟后,剪断动静脉插管,停止循环,用眼科镊小心取出丝线,在滤纸上轻轻蘸掉血滴,放入事先称重好的青霉素小瓶中,精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复11次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD),并做t检验。
5)结果
经静脉给药,本发明的化合物都具有很好的抗栓活性。结果列入表1。
表1本发明化合物经静脉给药的抗血栓活性
化合物 | 血栓湿重(X±SDmg) |
生理盐水 | 20.97±3.18 |
阿斯匹林 | 10.10±3.01a |
CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CORGDS | 10.67±4.63<sup>a</sup> |
CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CORGDV | 9.5±4.15<sup>a</sup> |
CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CORGDF | 9.66±3.96<sup>a</sup> |
RGDS-OCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 13.2±3.79<sup>a</sup> |
RGDV-OCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 11.24±4.05<sup>a</sup> |
RGDF-OCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 10.67±4.25<sup>a</sup> |
RGDS-NHCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 11.93±5.65<sup>a</sup> |
RGDV-NHCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 12.32±5.10<sup>a</sup> |
RGDF-NHCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 11.29±4.25<sup>a</sup> |
n=11;NS=生理盐水;a.与生理盐水相比,P<0.01。
试验例2本发明化合物口服给药的抗血栓活性试验
1)大鼠手术与器械
SD大鼠(雄性,220~230g)按10nmol·kg-1剂量口服本发明的化合物,30min后按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定,分离右颈总动脉,于近心端夹动脉夹,近心端和远心端分别穿入手术线,将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧,准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管,分三段,中段为聚乙烯胶管,长60.0mm,内径3.5mm;两端为相同的聚乙烯管,管长100.0mm,内径1.0mm,外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉),外径为1.0mm。将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm长的黑色手术线,称重;然后取出丝线,按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹,用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1),然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉,将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药溶液
药品:生理盐水(3ml·kg-1,口服给予)、阿斯匹林(剂量为30mg/kg,按试验例1的方法静脉给予)的生理盐水溶液、本发明化合物(剂量为10nmol/kg,口服给予)的生理盐水溶液。
4)血栓称重
计时开始15分钟后,剪断动静脉插管,停止循环,用眼科镊小心取出丝线,在滤纸上轻轻蘸掉血滴,放入事先称重好的青霉素小瓶中,精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复11次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD),并做t检验。
5)结果
经口服给药,本发明的化合物都具有很好的抗栓活性。结果列入表2。
表2.本发明的化合物经口服给药的抗血栓活性
化合物 | 血栓湿重(X±SD mg) |
生理盐水 | 28.03±1.40 |
阿斯匹林 | 8.50±0.75<sup>a</sup> |
CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CORGDS | 7.76±2.640<sup>a</sup> |
CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CORGDV | 10.66±2.88<sup>a</sup> |
CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CORGDF | 10.53±4.45<sup>a</sup> |
RGDS-OCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 17.82±2.69<sup>a</sup> |
RGDV-OCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 16.5±4.84<sup>a</sup> |
RGDF-OCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 11.02±3.49<sup>a</sup> |
RGDS-NHCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 14.85±3.90<sup>a</sup> |
RGDV-NHCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 16.15±4.76<sup>a</sup> |
RGDF-NHCH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>CH<sub>3</sub> | 15.88±3.23<sup>a</sup> |
n=10;NS=生理盐水;a.与生理盐水相比,P<0.01。
试验例3本发明化合物CH3(CH2)10CORGDS口服给药的量效关系
1)大鼠手术与器械
SD大鼠(雄性,220~230g)按10nmol·kg-1,0.1nmol·kg-1和0.001nmol·kg-1剂量口服CH3(CH2)10CORGDS,30min后按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定,分离右颈总动脉,于近心端夹动脉夹,近心端和远心端分别穿入手术线,将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧,准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管,分三段,中段为聚乙烯胶管,长60.0mm,内径3.5mm;两端为相同的聚乙烯管,管长100.0mm,内径1.0mm,外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉),外径为1.0mm。将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm长的黑色手术线,称重;然后取出丝线,按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹,用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1),然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉,将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药溶液
药品:将CH3(CH2)10CORGDS按10nmol·kg-1,0.1nmol·kg-1和0.001nmol·kg-1剂量配置生理盐水溶液,供口服给药。
4)血栓称重
计时开始15分钟后,剪断动静脉插管,停止循环,用眼科镊小心取出丝线,在滤纸上轻轻蘸掉血滴,放入事先称重好的青霉素小瓶中,精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复11次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD),并做t检验。
5)结果
经口服给药,在10nmol·kg-1,0.1nmol·kg-1,0.001nmol·kg-1和0.0001nmol·kg-1剂量下,CH3(CH2)10CORGDS剂量依赖地发挥抗血栓作用。结果列入表3。
表3.口服给予CH3(CH2)10CORGDS的量效关系
剂量 | 血栓湿重(X±SDmg) |
10nmol/Kg/3ml | 7.76±2.640<sup>a</sup> |
0.1nmol/Kg/3ml | 12.80±3.52<sup>b</sup> |
0.001nmol/Kg/3ml | 13.21±2.94<sup>b</sup> |
0.0001nmol/Kg/3ml | 19.33±3.62 |
a.与0.1nmol·kg-1,0.001nmol·kg-1和0.0001nmol·kg-1组比,p<0.05;
b.与0.001nmol·kg-1和0.0001nmol·kg-1组比,p<0.05.
试验例4本发明的化合物在水相中组装成为纳米球试验
1)本发明的9种阳离子药质体按照mg/ml的浓度配置成为水溶液,在激光散射粒度仪(型号)上连续测定8天,观察粒径及粒径变化,结果见表4。得到的数据表明,这9种阳离子药质体在水相中可以自组装成为稳定的纳米球,因而是优秀的微乳和脂质体药物的制备材料。
表4本发明的9种阳离子药质体在水中自组装成为稳定的纳米球的粒经
2)按照扫描电镜的测定要求,配置9种阳离子药质体的水溶液,置于铜网上挥发干后测定本发明的化合物在水相组装的纳米球的图。结果表明,由这9种阳离子药质体组装的纳米球在扫描电镜下可以看到均匀的粒状态。这里给出的是代表性化合物的扫描电镜图(图2)。
试验例5本发明的化合物在脂相中组装成为纳米球试验
1)选择正辛醇为脂相,将本发明的9种阳离子药质体按照mg/ml的浓度配置成为正辛醇溶液,在激光散射粒度仪(型号)上连续测定8天,观察粒径及粒径变化,结果见表5。得到的数据表明,这9种阳离子药质体在脂相中可以自组装成为稳定的纳米球,因而是优秀的微乳和脂质体药物的制备材料。
表5本发明的9种阳离子药质体在正辛醇中自组装成为稳定的纳米球的粒经
2)按照扫描电镜的测定要求,配置9种阳离子药质体的正辛醇溶液,置于铜网上挥发干后测定本发明的化合物在脂相组装的纳米球的图。结果表明,由这9种阳离子药质体组装的纳米球在扫描电镜下可以看到均匀的粒状态。这里给出的是代表性化合物的扫描电镜图(图3)。
Claims (4)
1.靶向阳离子药质体,其特征在于,选自以下(1)-(9)中的任意一种化合物:(1)CH3(CH2)10CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH、(2)CH3(CH2)10CO-Arg-Gly-Asp-Val-OH、(3)CH3(CH2)10CO-Arg-Gly-Asp-Phe-OH、(4)Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)10CH3、(5)Arg-Gly-Asp-Val-OCH2(CH2)10CH3、(6)Arg-Gly-Asp-Phe-OCH2(CH2)10CH3、(7)Arg-Gly-Asp-Ser-NHCH2(CH2)10CH3、(8)Arg-Gly-Asp-Val-NHCH2(CH2)10CH3、(9)Arg-Gly-Asp-Phe-NHCH2(CH2)10CH3。
2.权利要求1的靶向阳离子药质体在制备抗血栓药物中的用途。
3.权利要求1的靶向阳离子药质体在制备微乳或脂质体的制剂材料中的用途。
4.权利要求1的靶向阳离子药质体在制备微乳、脂质体的靶向制剂材料中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100636746A CN101240030B (zh) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | 正十一烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100636746A CN101240030B (zh) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | 正十一烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101240030A CN101240030A (zh) | 2008-08-13 |
CN101240030B true CN101240030B (zh) | 2010-08-11 |
Family
ID=39931888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007100636746A Expired - Fee Related CN101240030B (zh) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | 正十一烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101240030B (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101891800B (zh) * | 2009-05-22 | 2012-09-12 | 首都医科大学 | 饱和脂肪链醇rgd五肽酯化合物及其合成方法和用途 |
CN101891801B (zh) * | 2009-05-22 | 2012-09-05 | 首都医科大学 | 饱和脂肪链醇rgd五肽双酯化合物及其合成方法和应用 |
CN101899090B (zh) * | 2009-05-26 | 2012-05-23 | 首都医科大学 | 饱和脂肪链醇His-Gly-AA三肽酯及其合成方法和应用 |
CN101899086B (zh) * | 2009-05-26 | 2012-05-23 | 首都医科大学 | 饱和脂肪链酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺及其合成方法和应用 |
CN101899087B (zh) * | 2009-05-26 | 2012-05-23 | 首都医科大学 | 饱和脂肪链胺Glu-Asp-Gly三肽酰胺及其合成方法和应用 |
CN101899091B (zh) * | 2009-05-31 | 2012-09-05 | 首都医科大学 | 脂肪烷基五肽缀合物及其制备方法和在医学中的应用 |
CN101906140B (zh) * | 2009-06-02 | 2012-09-05 | 首都医科大学 | 脂肪链和yigsr五肽缀合物及其合成方法和应用 |
CN101906145B (zh) * | 2009-06-03 | 2014-08-13 | 首都医科大学 | 两根Arg-Gly-Asp-Val链通过Lys与一根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
CN101906146B (zh) * | 2009-06-03 | 2012-01-25 | 首都医科大学 | 一根Arg-Gly-Asp-Ser链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
CN101906147B (zh) * | 2009-06-03 | 2012-06-27 | 首都医科大学 | 两根Arg-Gly-Asp-Ser链通过Lys与一根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
CN103275178B (zh) * | 2013-05-21 | 2015-04-29 | 首都医科大学 | 正十二酸-rgd-正十四醇介导利尼法尼靶向脂质体的制备及抗肿瘤活性评价 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5120829A (en) * | 1989-03-20 | 1992-06-09 | La Jolla Cancer Research Foundation | Hydrophobic attachment site for adhesion peptides |
CN1370778A (zh) * | 2001-12-20 | 2002-09-25 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | β-四氢咔啉羧酸及其RGD缀合物,它们的合成及其在医学上的应用 |
CN1606566A (zh) * | 2001-10-22 | 2005-04-13 | 斯克里普斯研究学院 | 整联蛋白靶向化合物 |
-
2007
- 2007-02-07 CN CN2007100636746A patent/CN101240030B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5120829A (en) * | 1989-03-20 | 1992-06-09 | La Jolla Cancer Research Foundation | Hydrophobic attachment site for adhesion peptides |
CN1606566A (zh) * | 2001-10-22 | 2005-04-13 | 斯克里普斯研究学院 | 整联蛋白靶向化合物 |
CN1370778A (zh) * | 2001-12-20 | 2002-09-25 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | β-四氢咔啉羧酸及其RGD缀合物,它们的合成及其在医学上的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101240030A (zh) | 2008-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101240030B (zh) | 正十一烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 | |
CN101240029B (zh) | 正庚烷基和rgd肽构建的缀合物、其合成方法和应用 | |
CN101240027B (zh) | 正壬烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 | |
CN101240026B (zh) | 正十三烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 | |
CN101190940B (zh) | 具有靶向抗血栓活性的多肽、其制备方法和应用 | |
CN101906140B (zh) | 脂肪链和yigsr五肽缀合物及其合成方法和应用 | |
MX2015002848A (es) | Compuesto novedoso con efectos de trombolisis, depuracion de radical libre y direccionamiento de trombo asi como su metodo de preparacion y uso. | |
CN101899091B (zh) | 脂肪烷基五肽缀合物及其制备方法和在医学中的应用 | |
CN101240028B (zh) | 正十五烷基和rgd肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用 | |
CN101240031B (zh) | 正十七烷基和rgd肽构建的缀合物、其制备方法及应用 | |
CN103044523A (zh) | 地塞米松-rgd多肽缀合物,其制备方法及应用 | |
CN101891800B (zh) | 饱和脂肪链醇rgd五肽酯化合物及其合成方法和用途 | |
WO2012161497A2 (ko) | 보습능이 우수한 펩타이드 유도체 및 이의 용도 | |
CN102199195B (zh) | 一类半程电荷匹配两亲性自组装短肽及其用作纳米止血材料及疏水性药物载体 | |
CN103012554B (zh) | 氢化可的松-rgd多肽缀合物,其制备方法及应用 | |
CN101597322A (zh) | Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg的17种类似物,其合成及在医学中的应用 | |
CN101906146B (zh) | 一根Arg-Gly-Asp-Ser链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 | |
CN101891801B (zh) | 饱和脂肪链醇rgd五肽双酯化合物及其合成方法和应用 | |
CN102702312A (zh) | 具有靶向抗血栓活性的rgdvyigsk、制备和应用 | |
CN102702317A (zh) | 具有靶向抗血栓活性的rgdsyigsr、制备和应用 | |
CN101906143B (zh) | 两根Arg-Gly-Asp链通过Lys与一根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 | |
CN101906137B (zh) | 一根Arg-Gly-Asp链与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 | |
CN101906145B (zh) | 两根Arg-Gly-Asp-Val链通过Lys与一根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 | |
CN102702313A (zh) | 具有靶向抗血栓活性的rgdvyigsr、制备和应用 | |
CN101906147B (zh) | 两根Arg-Gly-Asp-Ser链通过Lys与一根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100811 Termination date: 20140207 |